BE1013213A6

BE1013213A6 - Procede de preparation de citalopram pur.

Info

Publication number: BE1013213A6
Application number: BE2001/0435A
Authority: BE
Inventors: Marco Villa; Federico Sbrogio; Robert Dancer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-06-26
Publication date: 2001-10-02
Also published as: ES2170732B2; ITMI20010602A1; IL147226A; EP1181713A2; BR0106272A; ES2228824T3; FI20011577A0; DE60105926T2; BG106203A; PL353398A1; EP1462447A3; CN1366525A; HK1048812A1; WO2001045483A2; IS5883A; NO20011271A; AU2001100405A4; CN1282648C; SG167655A1; KR20020065345A

Abstract

Procédé de préparation et de purification de citalopram, dans lequel un composé de formule: dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n valant 0,1,2,3,4,5,6,7 ou 8, est soumis à une réaction d'échange au cyanure avec une source de cyanure; le produit de citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et ensuite traité par un agent de formation d'amide, le mélange réactionnel est alors soumis à un lavage à l'acide/base et/ou une cristallisation et une recristallisation de citalopram afin d'éliminer les amides formés du mélange de citalopram brut, et le produit de citalopram résultant est éventuellement à nouveau purifié, traité et isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Procédé de préparation de citalopram pur 
La présente invention est relative à un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu le citalopram, à savoir   le 1-[3- (diméthylamino) propyl]-1- (4-fluorophényl) -1,   3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile, en particulier à un procédé de préparation de citalopram pur par un échange avec du cyanure. 



   Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui est à présent sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : 
 EMI1.1 
 
C'est un inhibiteur de refixation de la sérotonine (5-hydroxytryptamine ; 5-HT), qui a également été décrit comme montrant des effets dans le traitement de la démence et des affections cérébro-vasculaires, cf. la demande de brevet EP-A-474580. 

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   Le citalopram a d'abord été décrit dans le brevet
DE 2.657. 013, correspondant au brevet US 4. 136.193. Cette publication de brevet décrit, entre autres, un procédé de préparation de citalopram à partir du dérivé 5-bromo correspondant par la réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié. D'autres procédés de préparation de citalopram par échange de 5-halogène ou   S-CFgCF-SOs-O-avec   du cyano sont décrits dans les demandes de brevet WO 0011926 et
WO 0013648. 



   D'autres procédés impliquent : la conversion d'un groupe 5-amido ou 5-ester en un groupe
5-cyano (WO 9819513), la conversion d'un groupe 5-amino en un groupe 5-cyano (WO 9819512), la conversion d'un groupe 5-formyl en un groupe 5-cyano (WO   9900548),   la conversion d'un groupe   5-oxazolinyle   ou   5-thiazolinyle   en un groupe 5-cyano (WO 0023431). 



   Il est apparu qu'il était difficile de fabriquer du citalopram de la qualité requise. On a constaté que les procédés de publication de brevet DE 2. 657.013, WO 0011926 et WO 0013648 comprenant un échange de 5-halogène avec du cyano comme décrit ci-dessus donnaient le dérivé de citalopram déméthylé en quantités inacceptables. Cette impureté est difficile à éliminer par des processus de traitement usuels conduisant à des procédés de purification intensifs et coûteux. 



   C'est ainsi qu'un procédé d'enlèvement des impuretés formées au cours de la préparation de citalopram par une réaction d'échange avec du cyanure, c'est-à-dire l'échange de 5-halogène ou analogue avec du 5-cyano, est nécessaire pour obtenir une fabrication de citalopram industriellement attrayante. 

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   On a à présent constaté que l'impureté de citalopram déméthylé pouvait être éliminée par la réaction avec un groupe de formation d'amide ou un groupe similaire. L'amide formé peut être séparé du produit final par des processus de traitement conventionnels. 



   Par conséquent, la présente invention prévoit un nouveau procédé de préparation de citalopram de formule : 
 EMI3.1 
 dans lequel un composé de formule Il : 
 EMI3.2 
 dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou   CFgCF-SO-O-,   n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, est soumis à une réaction d'échange au cyanure avec une source de cyanure ; le produit de citalopram brut résultant est éventuellement soumis à une certaine purification initiale et ensuite traité avec un agent de formation d'amide ou de groupe du type amide choisi parmi les agents de formules (a), (b) et (c) :

   

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 EMI4.1 
 dans lesquelles X est un halogène ou un groupe O-CO-R',   Hal   est un halogène, Y est 0 ou S,   West 0,   N ou S et R, R',   R"et R'"   sont chacun choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle et les groupes aryle et aralkyl éventuellement substitués ; le mélange de réaction est ensuite soumis à un lavage à   l'acide/base   et/ou une cristallisation et recristallisation de citalopram afin d'éliminer les amides formés du citalopram brut ; et le produit de citalopram résultant est éventuellement à nouveau purifié, traité et/ou isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci. 



   Suivant un autre aspect, l'invention est relative au procédé précité dans lequel le composé de   formule Il   est l'énantiomère S et le produit obtenu est le S-citalopram. 



   Suivant encore un autre aspect, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique antidépressive comprenant du citalopram fabriqué par le procédé de l'invention. 



   Suivant le procédé de l'invention, on fait réagir l'impureté de citalopram déméthylé de formule   t) t   : 
 EMI4.2 
 

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 avec le réactif de formation d'amide ou de groupe du type amide de formule (a), (b) ou (c) pour former un composé d'amide ou du type amide de formule   IV   : 
 EMI5.1 
 dans laquelle A est un groupe R-CO-, R'-C-CO-,   R"-W-CY ou     R'" -502-,   où R, R', R"et R"', W et Y sont tels que définis précédemment.
Le produit de réaction de formule   IV   peut être séparé par un lavage à   l'acide/base   ou une cristallisation et écarté, et le citalopram peut être obtenu sous la forme d'un produit pur satisfaisant aux exigences des autorités en matière de santé.

   De plus, la réaction peut être réalisée sous des conditions appropriées. 



   Tout au long de la présente description et des revendications, halogène signifie chloro, bromo ou iodo. 



   Le terme alkyle désigne un groupe alkyle ramifié ou non ramifié, tel que méthyle, éthyle,   1-propyl,     2-propyl,     1-butyl,     2-butyl,     2-méthyl-2-propyle   et   2-méthyl-1-propyle.   



   Le terme aryle désigne un groupe aromatique carbocyclique, tel que phényle. Aralkyl désigne un groupe aryl-alkyle dans lequel aryle et alkyle sont tels que définis précédemment. Les groupes aryle et aralkyl peuvent éventuellement être substitués, par exemple avec des groupes alkyle, pour former par exemple un groupe tolyle. 



   La réaction d'échange au cyanure est une réaction dans laquelle le substituant Z dans le composé de formule Il est échangé avec un groupe cyano. La réaction d'échange au cyanure peut être réalisée : 

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 Lorsque Z est Br, par la réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique   n  4.   136.193. 



    . Lorsque 2   est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O-, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, par la réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au palladium et d'une 
 EMI6.1 
 21 quantité catalytique de Cu+ ou 2n2+, comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. Des sources de cyanure avantageuses sont
KCN, NaCN ou (   (RJCN   où   (Ra) 4   désigne quatre groupes qui peu- vent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydro- gène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés. Ou bien, la réaction peut être réalisée avec Zn (CN)   s en   présence d'un catalyseur au palladium. 



   Le catalyseur au palladium peut être n'importe quel catalyseur contenant du Pd (O) ou Pd   (il), tel   que Pd   (PPh3, Pd2   (dba)   3,  
Pd (PPh) 2CI2CI2, etc. Les catalyseurs, les conditions réactionnelles, les sources de Cu+ et Zn++, etc., sont de plus décrits dans la demande de brevet WO 0013648. 



  Le procédé catalysé au palladium convient particulièrement bien lorsque Z est Br. 



  Lorsque Z est Clou Br, avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, comme décrit dans la demande de brevet WO 0011926. Des sources de cyanure avantageuses sont KCN, NaCN ou (   (R) CN   où   (Ra) 4 désigne   quatre groupes qui peuvent être identiques ou différents et qui sont choisis parmi l'hydrogène et les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiés. La réaction peut éventuel-   lement   être réalisée en présence d'une quantité catalytique de Cu+ ou   Zen2+.   



  Le catalyseur au nickel peut être un complexe contenant du   Ni (0)   ou Ni   (li)   approprié quelconque qui agit à la manière d'un catalyseur, tel 

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 que Ni (PPh3) 3,   (o-aryl-Ni- (PPh3) 2CI,   etc., et il est avantageusement préparé in situ. Les catalyseurs au nickel et les conditions réactionnelles sont également décrits dans la demande de brevet WO 0011926. 
 EMI7.1 
 



  Le procédé catalysé au nickel convient particulièrement lorsque Z est CI. 



   Le produit intermédiaire de formule Il dans laquelle Z représente un groupe bromo ou chloro peut être préparé respectivement à partir du bromo-et chlorophtalide, comme décrit dans le brevet DE 2.657. 013. Le composé dans lequel Z est un groupe iodo ou Z est   CFsCFn-SO-O-peut   être préparé comme décrit dans la demande de brevet WO 0013648. Avantageusement, on utilise le produit intermédiaire dans lequel Z est Br. 



   L'agent de formation d'amide ou de groupe du type amide utilisé dans le procédé de l'invention est avantageusement un composé de formule (a), plus avantageusement un anhydride d'acide ou halogénure d'acide, le plus avantageusement de l'anhydride acétique ou du chlorure d'acétyle. Cet agent est utilisé en une quantité allant jusqu'à 10   moles/mole   % de la quantité de citalopram en fonction de la teneur en impureté de composé déméthylé de formule   ttt.   



   Le produit de citalopram brut résultant de la réaction d'échange au cyanure peut être soumis à une certaine purification initiale avant de faire réagir le produit de citalopram avec un agent de formation d'amide ou de formation de groupe du type amide, par exemple une extraction, une cristallisation, un lavage avec un mélange d'un solvant aqueux et organique afin d'éliminer les sels métalliques. 



   Le lavage acide/base peut être réalisé de la façon suivante : Dissoudre le produit de citalopram brut comprenant le produit d'amide ou de type amide de formule   IV   dans un solvant approprié, par exemple du toluène, 

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 ensuite ajouter un acide aqueux jusqu'à ce que le mélange soit acide (par exemple jusqu'à ce que le pH soit d'environ 0,5-3, plus avantageusement d'environ 1) et séparer la phase aqueuse conte- nant le citalopram, écarter la phase organique comprenant le produit d'amide ou du type amide de formule IV, et 'ensuite rendre la phase aqueuse basique par l'addition d'une base et dissoudre le mélange dans un solvant organique, ensuite recueillir la phase organique. 



   Le citalopram brut peut être dissous dans un solvant approprié quelconque, avantageusement du toluène. 



   L'acide utilisé peut être un acide minéral quelconque, par exemple HCI, HBr, H2S04 ou H3PO4 ou un acide carboxylique tel que l'acide acétique, et la base utilisée peut être une base appropriée quelconque, avantageusement NH3 ou NaOH. Le second solvant organique peut être un solvant approprié quelconque, avantageusement le même que celui utilisé dans la première étape du lavage à l'acide/base. 



   Une séparation ultérieure du produit d'amide ou du type amide de formule IV et des autres impuretés peut, en fonction des nécessités, être réalisée par cristallisation et/ou recristallisation de la base de citalopram (cf. brevet hollandais   n  1016435)   et/ou une cristallisation et une recristallisation d'un sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable. 



   Suivant une forme de réalisation avantageuse de   l'invention :   On fait réagir du 5-bromo citalopram avec une source de cyanure comme décrit ci-dessus ;   'on isole le citalopram   brut résultant comme base sous la forme d'une huile ; 

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 on lave le mélange réactionnel avec un mélange d'un solvant aqueux et d'un solvant organique, par exemple un mélange   d'H2O/éthylène-   diamine et de toluène ou une   solution d'EDTA   aqueuse et du toluène, pour enlever les sels métalliques (provenant de la source de cyanure) ; on ajoute jusqu'à 10   moles/mole   % d'anhydride acétique ; . on laisse se faire la réaction entre l'anhydride acétique et l'impureté de citalopram déméthylé, sans solvant ou dans un solvant ;

   on acidifie le mélange réactionnel par l'addition d'acide chlor- hydrique ; 
 EMI9.1 
 on sépare la phase aqueuse contenant le produit de citalopram de la phase organique contenant l'impureté d'acétamide de formule   IV   (A=acétyle) ;   on écarte) a   phase organique ; 
 EMI9.2 
 on rend la phase aqueuse basique par l'addition de NH3 ou NaOH et on ajoute un solvant organique ; on recueille la phase organique et on cristallise la base libre ; ensuite, on peut préparer un sel de citalopram pharmaceutiquement acceptable, tel que le bromhydrate ou le chlorhydrate, par des méthodes connues en pratique. 



   C'est ainsi que l'on peut faire réagir la base cristalline avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible à l'eau, tel que l'acétone ou   l'éthanol,   et on isole ensuite le sel par concentration et refroidissement, ou avec un excès de l'acide dans un solvant non 
 EMI9.3 
 miscible à l'eau, tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Le bromhydrate ou chlorhydrate de citalopram obtenu par le procédé de l'invention a une pureté très élevée, avantageusement une pureté de plus de 99,7%, le plus avantageusement une pureté de plus de 99,8%. D'autres sels de 

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 citalopram, par exemple l'oxalate, peuvent également être obtenus sous une forme très pure par ce procédé. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées par une voie appropriée quelconque et sous une forme appropriée quelconque, par exemple oralement sous la forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou parentéralement sous la forme de solutions stériles pour injection usuelles. 



   Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles en pratique. Par exemple, on peut préparer des comprimés en mélangeant l'ingrédient actif avec des adjuvants et/ou des diluants ordinaires et ensuite en comprimant le mélange dans une machine à fabriquer des comprimés conventionnelle. Des exemples d'adjuvants ou de diluants sont l'amidon de maïs, l'amidon de pomme de terre, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, le lactose, les gommes et analogues. On peut utiliser d'autres adjuvants ou additifs, agents colorants, agent aromatisant, agents de conservation, etc., pour autant qu'ils soient compatibles avec les ingrédients actifs. 



   On peut préparer des solutions pour injection en dissolvant l'ingrédient actif et les additifs éventuels dans une partie du solvant pour injection, avantageusement de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume désiré, en stérilisant la solution et en la versant dans des ampoules ou fioles appropriées. On peut ajouter tout additif approprié habituellement utilisé en pratique, tel que des agents de tonicité, des agents de conservation, des antioxydants, etc. 



   Finalement, on a constaté que la base pouvait être formulée sous la forme de formulations solides très bonnes et stables avec des bonnes propriétés de libération (cf. brevet hollandais n    1016435).   



   L'invention est de plus illustrée par les Exemples suivants. 

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   Exemple 1
Préparation de base de citalopram brut   (1-[3- (diméthylamino) propyl) -1-     (4-fIuorophényl) -1. 3-dihydro-5-isobenzofuranne carbonitrile)  
On ajoute du Cu (I) CN (197 g ; 2,2 moles) à une solution de   1- [3- (diméthylamino) propyl]-1- (4-fluorophényl)-1, 3-dihydro-5-bromo-iso-   benzofuranne (720 g ; 1,9 mole) dans du sulfolan (250 ml). Après avoir chauffé le mélange réactionnel à   150 C   pendant une période de
5 heures, on ajoute du sulfolan (500 ml). On refroidit le mélange jusqu'à   80 C,   moment où on ajoute de l'éthylènediamine (solution aqueuse à
50% en poids/volume). On ajoute du toluène (2 litres) et on sépare les phases. 



   La phase organique est alors lavée avec de l'EDTA (500 ml, solution aqueuse à 5% en poids/volume) et de l'eau (2x500 ml). Les matières volatiles de la phase organique sont chassées sous vide. 



   On isole 540   9   de base de citalopram brut sous la forme d'huile. Pureté approximative : 85% par CLHP (aire de pic). 



  Exemple 2 Préparation de base de citalopram brut par séparation du 1-[-3-(méthyl-   amino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranne   carbonitrile sous la forme de son acétamide
On dissous la base de citalopram brut de l'Exemple 1 (324 g ; 1 mole) ayant une teneur d'approximativement 2, 5   moles/mole   % de (1- [3-(méthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-bromo-isobenzofuranne carbonitrile dans du toluène (1, 5 litre). On ajoute de l'anhydride acétique   (10 g ;   0, 1 mole) et on chauffe le mélange de réaction à   60 C   pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau (2 litres), on ajuste le pH à 1 par l'addition d'HCI concentré (aqueux, 12 M) et on sépare les phases.

   La phase organique est écartée et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9 avec l'addition d'ammoniac (aqueux, 25% en 

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 poids/volume). On ajoute du toluène (1,5 litre) et on sépare les phases. La phase aqueuse est écartée et les solvants sont chassés de la phase organique sous vide. On isole une production de 330 g d'une huile contenant de la base de citalopram libre brut et du toluène. La teneur en   1-[3-(méthylamino)propyl]-1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5-bromo-iso-   benzofuranne carbonitrile est < 0,1   mole/mole   %.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de citalopram purifié de formule : EMI13.1 par la séparation de desméthyl citalopram ayant la formule : EMI13.2 consistant éventuellement à soumettre un produit de citalopram brut contenant l'impureté desméthyl citalopram à une certaine purification initiale et ensuite à traiter le produit brut avec un agent de formation d'amide ou de groupe du type amide choisi parmi les agents de formules (a), (b) et (c) : EMI13.3 <Desc/Clms Page number 14> dans lesquelles X est un halogène ou un groupe O-CO-R', Hal est un halogène, Y est 0 ou S, West A, N ou S et R, R', R"et R"'sont chacun choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle et les groupes aryle et aralkyl éventuellement substitués ;

le mélange de réaction est ensuite soumis à un lavage à l'acidelbase et/ou une cristallisation et recristallisation de citalopram afin d'éliminer les amides formés du mélange de citalopram brut ; et le produit de citalopram résultant est éventuellement à nouveau purifié, traité et/ou isolé sous la forme de la base ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci.
2. Procédé de préparation de citalopram suivant la revendication 1, dans lequel le produit de citalopram brut est préparé en faisant réagir un composé de formule Il : EMI14.1 dans laquelle Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CFaCFn-SO-O-, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, que l'on soumet à une réaction d'échange au cyanure avec une source de cyanure.
3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'agent de formation d'amide ou de groupe de type amide est un agent de formule R-CO-X, dans laquelle R et X sont tels que définis dans la revendication 1. <Desc/Clms Page number 15>
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent de formation d'amide ou de groupe du type amide est un anhydride d'acide carboxylique ou un halogénure d'acyle.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de formation d'amide ou de groupe du type amide est de l'anhydride d'acide acétique.
6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent de formation d'amide ou de groupe du type amide est un chlorure d'acyle, avantageusement le chlorure d'acétyle.
7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est Br et la réaction au cyanure est réalisée par réaction avec du cyanure cuivreux dans un solvant approprié.
8. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CF3-(CF2)n-SO2-O, n étant égal à 0,1, 2,3, 4,5, 6,7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée par réaction avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au palladium et d'une EMI15.1 21 quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+.
9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est un groupe iodo, bromo, chloro ou CFgCFn-SO-O-, n étant égal à 0,1, 2,3, 4, 5, 6, 7 ou 8, et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée avec du Zn (CN) 2 en présence d'un catalyseur au palladium.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que Z est Br.
11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que Z est CI ou Br et en ce que la réaction d'échange au cyanure est réalisée avec une source de cyanure en présence d'un catalyseur au nickel, éventuellement en présence d'une EMI15.2 21 quantité catalytique de Cu+ ou Zn2+. <Desc/Clms Page number 16>
12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que Z est CI.