JP2003517484A - 純粋なシタロプラムの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉで表されるシタロプラムの製造方法において、式ＩＩ［式中、Ｚはヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−（式中、ｎは０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）である。］で表わされる化合物をシアニド供給源とシアニド交換反応させ、生じた粗製シタロプラム生成物を場合により予め何らかの精製に付し、アミド基又はアミド様基形成剤で処理し、ついで粗製シタロプラム混合物から生じたアミド類を除去するために反応混合物を酸／塩基洗浄し及び（又は）シタロプラムを結晶化し、再結晶させ、得られたシタロプラム生成物を、場合により更に精製し、後処理して、その塩基又は薬学的に許容し得る塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法、特にシアニド交換によって純粋なシタロプ
ラムを製造する方法に関する。 発明の背景 シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００２】

【化４】

【０００３】 これは選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシトリプタミン; 5-HT)
再取り込み阻害剤であり、さらに痴呆症及び脳血管障害の治療に効果を示すこと
がヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている。

【０００４】 シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,013 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この明細書には特に適当な溶剤中でアン化第一
銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体からシタロプラムを製造する方法の
概要が述べられている。５−ハロゲン又は５−ＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −
Ｏ−をシアノで交換することによってシタロプラムを製造する別の方法は、国際
特許出願公開（ＷＯ）第００１１９２６号及び第００１３６４８号明細書に記載
されている。

【０００５】 その他の方法が含まれる： ５−アミド基又は５−エステル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９８１９５１３）
。 ５−アミノ基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９８１９５１２）。 ５−ホルミル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ９９００５４８）。 ５−オキサゾリルニル基又は５−チアゾリニル基を５−シアノ基に変換（ＷＯ０
０２３４３１）。

【０００６】 必要な品質でシタロプラムを製造することは困難であることが分かった。上述
したように５−ハロゲンをシアノと交換することからなるドイツ特許第２６５７
０１３号明細書、ＷＯ００１１９２６及びＷＯ００１３６４８の方法よれば、受
け入れられない量で二量体反応生成物を含むいくつかの高分子量の不純物を生じ
ることが見出された。これらの不純物は通常な後処理操作によって除去するのが
困難でありので、大規模で費用のかかる精製処理が必要となる。

【０００７】 したがってシアニド交換反応、すなわち５−ハロゲン等と５−シアノの交換の
間に生じる不純物が除去される方法が、商業的規模で有利なシタロプラムの製造
法を得るために要求される。

【０００８】 本発明者はデスメチル−シタロプラム不純物をアミド形成基又は類似の基との
反応によって除去することができることを見出した。形成されたアミドを通常の
後処理操作によって最終生成物から分離することができる。

【０００９】 発明の要旨 したがって、本発明は、式Ｉ

【００１０】

【化５】

【００１１】 で表されるシタロプラムの新規製造方法において、式ＩＩ

【００１２】

【化６】

【００１３】 ［式中、Ｚはヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−（ 式中、ｎは０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）である。］ で表わされる化合物を、シアニド供給源とシアニド交換反応させて、 生じた粗製シタロプラム生成物を場合により予め何らかの精製に付し、 ついで式（ａ），（ｂ）又は（ｃ）

【００１４】

【化７】

【００１５】 （式中、Ｘはハロゲン、基Ｏ−ＣＯ−Ｒ’であり、Ｈａｌはハロゲンであり、 ＹはＯ又はＳであり、ＷはＯ，Ｎ又はＳであり、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”及びＲ''' は 相互に独立して水素、アルキル及び場合により置換されたアリール又はアラル キルよりなる群から選ばれる。） で表わされる試剤から選ばれたアミド基又はアミド様基形成剤で処理し、 ついで粗製シタロプラム混合物から生じたアミド類を除去するために反応混合物
を酸／塩基洗浄し及び（又は）シタロプラムを結晶化し、再結晶させ、 得られたシタロプラム生成物を、場合により更に精製し、後処理するか及び( 又
は) その塩基又は薬学的に許容し得る塩として単離することを特徴とする、上記
シタロプラムの製造方法に関する。

【００１６】 他の観点において、本発明は式ＩＩで表わされる化合物がＳ−対掌体の形であ
り、そして得られた生成物がシタロプラムである、上記方法に関する。

【００１７】 またもう一つの観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタ
ロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。

【００１８】 本発明の方法にしたがって、式ＩＩＩ

【００１９】

【化８】

【００２０】 で表されるデスメチルシタロプラム不純物を式（ａ），（ｂ）又は（ｃ）で表わ
されるアミド基又はアミド様基形成剤と反応させ、式ＩＶ

【００２１】

【化９】

【００２２】 ［式中、Ａは基Ｒ−ＣＯ−、Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ”−Ｗ−ＣＹ−又はＲ''' −Ｓ Ｏ₂ −（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ''' 、Ｗ及びＹは上述の意味を有する。

【００２３】 ）である。］ で表わされるアミド又はアミド様化合物を生じさせる。式ＩＶで表わされる反応
生成物を酸／塩基洗浄又は結晶化で除去し、そして廃棄することができ、シタロ
プラムが医療専門家の要求を満足させる純粋な生成物として得ることができる。
更に反応を通常の条件下で実施することができる。

【００２４】 本明細書及び特許請求の範囲を通して、ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意
味する。

【００２５】 “アルキル”なる用語は分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エ
チル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２
−プロピル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００２６】 “アリール”なる用語は炭素環状芳香族基、たとえばフェニルを示す。アラル
キル基はアリール−アルキル基を示し、この際アリール基及びアルキル基は上述
の意味を有する。アリール基及びアラルキル基は場合によりたとえばアルキル基
で置換されていよく、たとえばトリル基を形成する。

【００２７】 シアニド交換反応は式ＩＩで表わされる化合物中の置換基Ｚをシアノ基と交換
する反応である。そのシアニド交換反応は次ぎのように実施することができる： ・ＺがＢｒである場合、米国特許第４１３６１９３号明細書に記載されているよ うに適当な溶剤中でシアン化第一銅との反応によって行う。 ・Ｚがヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−（式中、ｎ は０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）である場合、ＷＯ００１ ３６４８に記載されているようにパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ ²⁺の存在下にシアニド供給源との反応によって行う。好ましいシアニド供給源 はＫＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ^a ₄ Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ^a ₄ は同一か又は異なっ ていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた４つの基を示す 。）である。あるいは反応をパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）₂ を用い て行うことができる。

【００２８】 パラジウム触媒はすべての適当なＰｄ（Ｏ）又はＰｄ（ＩＩ）含有触媒、た とえばＰｄ（ＰＰｈ₃ ）₄ 、Ｐｄ₂ （ｄｂａ）₃ 又はＰｄ（ＰＰｈ）₂ Ｃｌ₂ 等であることができる。更に触媒、反応条件、Ｃｕ⁺ 又はＺｎ²⁺供給源等はＷ Ｏ００１３６４８に記載されている。

【００２９】 ＺがＢｒである場合、パラジウム触媒による方法が特に好都合である。 ・ＺがＣｌ又はＢｒであり、シアニド供給源を用いてニッケル触媒の存在下にＷ Ｏ００１１９２６に記載されているように行う。好ましいシアニド供給源はＫ ＣＮ、ＮａＣＮ又は（Ｒ^a ₄ Ｎ）ＣＮ（式中、Ｒ^a ₄ は同一か又は異なってい てよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた４つの基を示す。） である。反応を場合により触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺の存在下に行うことがで きる。

【００３０】 ニッケル触媒は触媒として作用するすべての適当なＮｉ（Ｏ）又はＮｉ（Ｉ Ｉ）含有複合体、たとえばＮｉ（ＰＰｈ₃ ）₃ 、（α−アリール）−Ｎｉ（Ｐ Ｐｈ₃ ）₂ Ｃｌ等であることができ、その場で製造するのが好ましい。ニッケ ル触媒及び反応条件は更にＷＯ００１１９２６に記載されている。

【００３１】 ＺがＣｌである場合、ニッケル触媒による方法が特に好都合である。

【００３２】 式ＩＩで表わされる中間体（式中、Ｚは臭素又は塩素である。）をブロモフタ
リド及びクロロフタリドそれぞれから、ドイツ特許第２，６５７、０１３号明細
書に記載されているように製造することができる。Ｚがヨウ素であるか又はＺが
ＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−である化合物をＷＯ００１３６４８に記載
されているように製造することができる。好ましくは中間体（ＺはＢｒである。
）を使用する。

【００３３】 本発明で使用されるアミド基又はアミド様基形成剤は、好ましくは式（ａ）で
表わされる化合物、更に好ましくは酸無水物又は酸ハロゲニド、最も好ましくは
無水酢酸又はアセチルクロライドである。この剤は式（ＩＩＩ）で表わされるデ
スメチル不純物の含量に依存して、シタロプラムの量に対して１０モル／モル％
までの量で使用される。

【００３４】 シアニド交換反応から生じた粗製シタロプラム生成物を、シタロプラム生成物
をアミド基又はアミド様基形成剤と反応させる前に金属塩を除去するために予め
何らかの精製、たとえば抽出、結晶化、水性溶剤及び有機溶剤の混合物での洗浄
に付すことができる。

【００３５】 酸／塩基洗浄は次のように行うことができる： ・式ＩＶで表わされるアミド又はアミド様生成物を含有する粗製シタロプラム 生成物を適当な溶剤、たとえばトルエンに溶解させ、 ・ついでこの混合物が酸性になるまで（たとえばｐＨが約０．５〜３、更に好 ましくは約１になるまで）酸水溶液を添加し、シタロプラムを含有する水相 を分離し、 ・式ＩＶで表わされるアミド又はアミド様生成物を含有する有機相を廃棄し、 ・ついで塩基の添加によって水相を塩基性にし、その混合物を有機溶剤に溶解 させ、 ・ついでこの有機相を集める。

【００３６】 粗製シタロプラムはすべての通常の溶剤、好ましくはトルエンに溶解させるこ
とができる。

【００３７】 使用される酸は、すべての鉱酸、たとえばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ₂ ＳＯ₄ 又はＨ ₃ ＰＯ₄ 又はカルボン酸、たとえば酢酸であってよく、そして使用される塩基は
すべての通常の塩基、好ましくはＮＨ₃ 又はＮａＯＨであってよい。第二有機溶
剤はすべての適当な溶剤、好ましくは酸／塩基洗浄の第一段階で使用されたのと
同一の溶剤であってよい。

【００３８】 式ＩＶで表わされるアミド又はアミド様生成物及びその他の不純物の別の除去
は必要ならばシタロプラム塩基の結晶化及び( 又は) 再結晶によって（オランダ
特許第１０１６４３５号明細書参照）及び( 又は) シタロプラムの薬学的に許容
し得る塩の結晶化及び( 又は) 再結晶によって行うことができる。

【００３９】 本発明のある好ましい実施態様によれば、 ・５−ブロモシタロプラムを上述のようにシアニド供給源と反応させる； ・生じた粗製シタロプラムを油状物の形で塩基として単離する； ・反応混合物を水性溶剤及び有機溶剤の混合物、たとえばＨ₂ Ｏ／エチレンジア ミン及びトルエンの混合物又は水性ＥＤＴＡ溶液及びトルエンの混合物で、（ シアニド供給源に由来する）金属塩を除去するために洗浄する； ・１０モル／モル％までの無水酢酸を添加する； ・無水酢酸とデスメチルシタロプラム不純物の間の反応はそのまま（neat) 又は 溶剤中で行うことができる； ・反応混合物を塩酸の添加によって酸性化する； ・シタロプラム生成物を含有する水性相を式ＩＶで表わされるアセトアミド不純 物（Ａ＝アセチル）を含有する有機相から分離する； ・有機相を廃棄する； ・水性相をＮＨ₃ 又はＮａＯＨの添加によって塩基性にし、有機溶剤を添加する ； ・有機相を集め、遊離塩基を結晶化する； ・その後シタロプラムの薬学的に容認された塩、たとえば臭化水素酸塩又は塩酸 塩を当該技術において公知の方法で製造することができる。

【００４０】 したがって、結晶質塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノ
ール中で計算量の酸と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又
は水と混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメ
タン中で過剰の酸と反応させ、塩を自発的に単離させることができる。本発明の
方法によって得られるシタロプラムの臭化水素酸塩又は塩酸塩は極めて高純度、
好ましくは９９．７％より高い純度、最も好ましくは９９．８％より高い純度を
有する。シタロプラムのその他の塩、たとえばシュウ酸塩もこの方法によって極
めて純粋な形で得ることができる。

【００４１】 本発明の薬学的調製物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００４２】 本発明の薬学的調製物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００４３】 注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００４４】 最後に、本発明者は、この塩基を良好な放出性質を有する極めて良好かつ安定
な固形製剤に調製することができることを見出した（オランダ特許第１０１６４
３５号明細書参照）。

【００４５】 実施例 更に、本発明を次の例によって説明する。

【００４６】 例１： 粗製シタロプラム塩基（1 −［3 −（ジメチルアミノ）プロピル］−1 −( ４
−フルオロフエニル) −１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフタランカルボニト
リル) の製造。

【００４７】 Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ（１９７ｇ、２．２モル）をスルホラン（２５０ｍｌ）中に（
1-［3-（ジメチルアミノ）プロピル］−1 −( ４−フルオロフエニル) −１，３
−ジヒドロ−５−イソベンゾフタラン（７２０ｇ、１．９モル）を有する溶液に
添加する。反応混合物を５時間かけて１５０℃に加熱した後、スルホラン（５０
０ｍｌ）を添加する。反応混合物を８０℃に冷却し、その際エチレンジアミン（
５０％ｗ／ｖ水溶液）を添加する。トルエン（２Ｌ）を添加し、相を分離する。
有機相を更にＥＤＴＡ（５００ｍｌ、５％ｗ／ｖ水溶液）、ついで水（２×５０
０ｍｌ）で洗浄する。有機相から揮発性材料を減圧で除去する。 粗製シタロプラム塩基５４０ｇを油状物として単離する。純度：約８５％（ＨＰ
ＬＣ、ピーク面積）。

【００４８】 例２： 1 −［3 −（ジメチルアミノ）プロピル］−1 −( ４−フルオロフエニル) −
１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフタランカルボニトリルをそのアセトアミド
として除去することによる粗製シタロプラムの精製 約２．５％モル／モルの1 −［3 −（ジメチルアミノ）プロピル］−1 −( ４
−フルオロフエニル) −１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフタランカルボニト
リル含量を有する、例１からの粗製シタロプラム塩基（３２４ｇ、１モル）をト
ルエン（１．５Ｌ）に溶解させる。無水酢酸（１０ｇ、０．１モル）を添加し、
反応混合物を６０℃に３０分間加熱する。水（２Ｌ）を添加し、ｐＨを濃塩酸（
１２Ｍ水溶液）の添加によって１に調整し、相を分離する。有機相を廃棄し、水
相のｐＨをアンモニア（２５％ｗ／ｖ）の添加によって９に調整する。トルエン
（１．５Ｌ）を添加し、相を分離する。水相を廃棄し、溶剤を減圧で有機相から
除去する。シタロプラムの粗製遊離塩基及びトルエンを含有する油状物の収量：
３３０ｇを単離する。

【００４９】 1 −［3 −（ジメチルアミノ）プロピル］−1 −( ４−フルオロフエニル) −
１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフタランカルボニトリルの含量は＜０．１％
モル／モルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ダンサー・ロベルト デンマーク国、フェデリクスベルグ・ツェ ー、ヨット・エム・ティーレスヴェイ、 ８、エス・テー・テー・ハー Ｆターム(参考） 4H039 CA70 CD20

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ 【化１】 で表されるシタロプラムの製造方法において、式ＩＩ 【化２】 ［式中、Ｚはヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −Ｏ−（ 式中、ｎは０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）である。］ で表わされる化合物を、シアニド供給源とシアニド交換反応させて、 生じた粗製シタロプラム生成物を場合により予め何らかの精製に付し、 ついで式（ａ），（ｂ）又は（ｃ） 【化３】 （式中、Ｘはハロゲン、基Ｏ−ＣＯ−Ｒ’であり、Ｈａｌはハロゲンであり、 ＹはＯ又はＳであり、ＷはＯ，Ｎ又はＳであり、Ｒ，Ｒ’，Ｒ”及びＲ''' は 水素、アルキル及び場合により置換されたアリール又はアラルキルよりなる群 からそれぞれ選ばれる。） で表わされる試剤から選ばれたアミド基又はアミド様基形成剤で処理し、 ついで粗製シタロプラム混合物から生じたアミド類を除去するために反応混合物
   を酸／塩基洗浄し及び（又は）シタロプラムを結晶化し、再結晶させ、 得られたシタロプラム生成物を、場合により更に精製し、後処理して、その塩基
   又は薬学的に許容し得る塩として単離することを特徴とする、上記シタロプラム
   の製造方法。
2. 【請求項２】アミド基又はアミド様基形成剤が式Ｒ−ＣＯ−Ｘ（式中、Ｒ及
   びＸは請求項１に記載した意味を有する。）で表わされる試剤である、請求項１
   記載の方法。
3. 【請求項３】アミド基又はアミド様基形成剤が無水カルボン酸又はアシルハ
   ロゲニドである、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】アミド基又はアミド様基形成剤が無水酢酸である、請求項３記
   載の方法。
5. 【請求項５】アミド基又はアミド様基形成剤がアシルクロライド、好ましく
   はアセチルクロライドである、請求項３記載の方法。
6. 【請求項６】Ｚが臭素であり、シアニド反応を適当な溶剤中でシアン化第一
   銅との反応によって行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】Ｚがヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −
   Ｏ−（式中、ｎは０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）であり、シ
   アニド交換反応をパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺の存在下にシア
   ニド供給源との反応によって行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
8. 【請求項８】Ｚがヨウ素、臭素、塩素又はＣＦ₃ −（ＣＦ₂ ）ｎ−ＳＯ₂ −
   Ｏ−（式中、ｎは０、１、２，３，４，５，６、７又は８である。）であり、シ
   アニド交換反応をパラジウム触媒の存在下にＺｎ（ＣＮ）₂ を用いて行う、請求
   項１〜５のいずれかに記載の方法。
9. 【請求項９】ＺがＢｒである、請求項８記載の方法。
10. 【請求項１０】ＺがＣｌ又はＢｒであり、シアニド交換反応をニッケル触媒
    の存在下に場合により触媒量のＣｕ⁺ 又はＺｎ²⁺の存在下にシアニド供給源を用
    いて行う、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
11. 【請求項１１】 ＺがＣｌである、請求項１０記載の方法。