CZ2001890A3 - Způsob výroby a čiątění citalopramu - Google Patents
Způsob výroby a čiątění citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2001890A3 CZ2001890A3 CZ2001890A CZ2001890A CZ2001890A3 CZ 2001890 A3 CZ2001890 A3 CZ 2001890A3 CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 2001890 A CZ2001890 A CZ 2001890A CZ 2001890 A3 CZ2001890 A3 CZ 2001890A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- citalopram
- amide
- group
- cyanide
- process according
- Prior art date
Links
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N (1r)-1-(4-fluorophenyl)-1-[3-(methylamino)propyl]-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCNC)=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- -1 5-thiazolinyl Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N Demethylcitalopram Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=C(F)C=C1 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(O)=O BXWLVQXAFBWKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)OC(=O)C2=C1 GHZPDRVHYHFILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 • » ι · "N loo^ -
Způsob výroby a čištění citalopramu Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino)propyl]--1-(4-fluorfeny1)-1,3-dihydro-5~isobenzofurankarbonitri-lu, zvláště v čisté formě.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává několik let a je možno ji vyjádřit následující strukturou I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptam'inu, 5-HT) , o němž bylo prokázáno, že má příznivé účinky při léčbě demence a cerebrovaskulárních poruch, jak bylo popsáno například v EP-A-474580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. V těchto dokumentech jsou popsány způsoby výroby citalopramu z odpovídajícího 5-bromovaného • · · 2 derivátu reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle. Další příprava citalopramu záměnou atomu halogenu v poloze 5 nebo skupiny CF3- (CF2) n-S02-0-, kde n znamená 0 až 8, za kyanoskupinu byla popsána v dokumentech WO 0011926 a WO 0013648.
Další postupy zahrnují následující reakce: - přeměnu 5-amidoskupinu nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513, - přeměnu 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819512, - přeměnu 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9900548, - přeměnu 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.
Bylo zjištěno, že je obtížné připravit citalopram s požadovanou kvalitou. Způsoby, popsané v DE 2657013, WO 0011926 a WO 0013648, které spočívají v náhradě 5-halogenu kyanoskupínou, vedou k získání produktu, který obsahuje některé nečistoty s vysokou molekulovou hmotností včetně dimerních reakčních produktů v nepřijatelném množství. Tyto nečistoty se velmi těžko odstraňují běžným zpracováním, takže je nezbytné použít dlouhé a nákladné způsoby čištění.
Bylo by tedy zapotřebí mít k dispozici způsob výroby citalopramu, při němž by byly odstraněny nečistoty, vytvořené v průběhu zavádění kyanidové skupiny, to znamená při výměně 5-halogenu za 5-kyanoskupinu tak, aby bylo možno připravit citalopram v uspokojivé kvalitě.
Nyni bylo zjištěno, desmethylcitalopram jako nečistotu je možno odstranit reakci se skupinou, vytvářející amid nebo s podobnými skupinami. Vytvořený amid je pak možno odstranit běžným zpracováním.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I
při němž se ve sloučenině obecného vzorce II
(H) kde Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3- (CF2) n-S02-0-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, podrobí výměně skupiny Z za kyanidovou skupinu reakcí se zdrojem kyanidu a výsledný surový citalopram se 4 l 4 l • · • · ···· • « · • « · • · · · • · · · po případném počátečním čištění podrobí působení skupiny pro vytvoření amidu nebo podobné skupiny, činidlo se volí ze skupiny (a), (b) nebo (c) : Y II R-CO—X Hap-^W-R" R»<—sOj—Hal (a) (b) (c) kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R', Hal znamená atom halogenu, Y znamená 0 nebo S, W znamená 0, N nebo S a R, R', R'' a R''' se nezávisle volí z atomu vodíku, alkylové skupiny, popřípadě substituované arylové skupiny nebo aralkylové skupiny, reakční směs se pak promyje kyselinou a baží a/nebo se citalopram nechá krystalizovat a překrystalovat k odstranění amidů, vytvořeného ze surového citalopramu, výsledný produkt se pak popřípadě dále čistí, zpracovává a/nebo izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
Součást podstaty vynálezu tvoří také svrchu uvedený postup, při němž se sloučenina vzorce II užije ve formě S-enanciomeru a získaný produkt je S-citalopram.
Podle dalšího provedení se vynález týká farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, získaný způsobem podle vynálezu.
Podle vynálezu se postupuje tak, že se jedna z nečistot, desmethylcitalopram vzorce III 5
·Μ· ·
CH
m nechá reagovat s reakčnim činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, užije se reakční činidlo (a) , (b) nebo
(IV)
(c) , čímž vznikne amid nebo IV ccdobná látka obecného vzorce R' -CO-, R' '-W-CY- nebo ly mají svrchu uvedený význam, zcrce IV je možno odstranit nebo krystalizací a odložit, aiopram jako čistý produkt s možno provádět za běžných kde A znamená skupinu R-CC R'''-S02-, kde obecné symop Reakční produkt obecného promytim kyselinou a baží čímž se získá výsledný ci dobrou kvalitou. Reakci j podmínek.
I I Μ·· 6 • · ι » I Μ • « · • * · • · · ·· ·Μ V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.
Alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl--1-propyl.
Pod pojmem „aryl" se rozumí aromatická skupina s uhlíkovým kruhem, například fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu s arylovou a alkylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Arylové a arylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.
Kyanace je reakce, při níž dochází k záměně substituentů Z ve sloučenině obecného vzorce II za kyanoskupinu. Zavedení kyanidové skupiny výměnou za jinou skupinu je možno uskutečnit následujícími způsoby: - v případě, že Z znamená atom bromu, působí se kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle podle US 4136193, - v případě, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3-(CF2) n_S02-0-, kde n znamená 0 až 8, působí se zdrojem kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství měďného iontu nebo zinečnatého iontu podle W0 0013648. Výhodným zdrojem kyanidu je KCN, NaCN nebo ( (Ra) 4N) CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je také možno uskutečnit působením kyanidu zinečnatého v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia. 7
Jako katalyzátor na bázi paládia je možno použít jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové nebo dvojmocné paladium, například Pd(PPh3)4, Pd(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobně. Katalyzátory, reakční podmínky, zdroje Cu+ a Zn++ a další podmínky provedení této reakce jsou podrobně popsány ve WO 0013648.
Použití katalyzátoru na bázi paladia je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom bromu. V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu a zdroj kyanidové skupiny se užije v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu podle WO 0011926, je výhodným zdrojem kyanidové skupiny KCN, NaCN nebo ( (Ra) 4N) CN, kde (Ra)4 znamená čtyři skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku nebo alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být kovový nikl nebo sloučenina dvojmocného niklu, popřípadě ve formě komplexu, například Ni(PPh3)3, (sigma-aryl)-Ni (PPh3) 2C1 a podobně, komplex se s výhodou připravuje přímo v reakční směsi. Katalyzátory na bázi niklu a další reakční podmínky jsou podrobněji popsány v WO 0011926.
Použití katalyzátoru na bázi niklu je zvláště vhodné v případě, že Z znamená atom chloru.
Meziprodukt obecného vzorce II, v němž Z znamená atom bromu nebo chloru, je možno připravit z bromftalidu nebo chlorftalidu způsobem podle DE 2657013. Sloučeninu, v niž Z znamená atom jodu nebo skupinu CF3- (CF2) n-SO2-0-je možno připravit podle WO 0013648. S výhodou se užije meziprodukt, v němž Z znamená atom bromu. Činidlo pro tvorbu amidové skupiny nebo podobné skupiny je s výhodou sloučenina vzorce (a), s výhodou anhydrid kyseliny nebo halogenid kyseliny a zvláště anhydrid kyseliny octové nebo acetylchlorid. Tato látka se užije v množství až 10 % molárnich, vztaženo na množství citalopramu a v závislosti na obsahu desmethylové nečistoty vzorce III.
Surový citalopram, který je produktem kyanace, je možno podrobit počátečnímu čištění před reakcí citalopramu s činidlem pro tvorbu amidu nebo podobné skupiny, může jít například o extrakci, krystalizaci, promytím směsí vodného a organického rozpouštědla k odstranění kovových solí a podobně.
Promytí kyselinou a baží je možno uskutečnit následujícím způsobem: - surový citalopram se rozpustí spolu se sloučeninou obecného vzorce IV v rozpouštědle, například toluenu, - přidá se vodná kyselina až do okyselení směsi například na pH 0,5 až 3, s výhodou přibližně 1 a vodná fáze s obsahem citalopramu se oddělí, - organická fáze s obsahem amidu nebo podobného produktu vzorce IV se odloží, načež se - organická fáze alkalizuje přidáním baze a směs se rozpustí v organickém rozpouštědle, - organická fáze se oddělí. 9 « · ·
Surový citaloprara je možno rozpustit v jakémkoliv běžném rozpouštědle, s výhodou v toluenu.
Jako kyselinu je možno použit jakoukoliv anorganickou kyselinu, například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou nebo fosforečnou nebo také karboxylovou kyselinu, jako kyselinu octovou, použitou baží může být jakákoliv běžná baze, s výhodou amoniak nebo hydroxid sodný. Druhým organickým rozpouštědlem může být jakékoliv vhodné rozpouštědlo, s výhodou se užije totéž rozpouštědlo jako v prvním stupni promývání kyselinou a zásadou.
Další odstraněni amidu a podobných produktů vzorce IV a dalších nečistot je popřípadě možno uskutečnit krystalizací a/nebo překrystalováním volného citalopramu podle nizozemského patentového spisu 1016435 a/nebo krystalizací a překrystalováním farmaceuticky přijatelné soli citalopramu.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se postupuje tak, že se: - 5-bromcitalopram nechá reagovat se zdrojem kyanidové skupiny svrchu popsaným způsobem, - výsledná surový citalopram se izoluje ve volné formě jako olej, - reakční směs se promyje směsi vodného rozpouštědla a organického rozpouštědla, užije se například směs vody a ethylendiaminu a toluenu nebo směs vodného roztoku EDTA a toluenu k odstranění kovových solí, pocházejících ze zdroje kyanidové skupiny, • · • · · · • · · • · 0 0 0 0·· 000 • · · · · · · ·» ·· ·· ··· - přidá se až 10 % molárních anhydridu kyseliny octové, - nechá se probíhat reakce mezi anhydridem kyseliny octové a desmethylcitalopramem bez rozpouštědla nebo v rozpouštědle, - reakční směs se okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové, - vodná fáze, obsahující výsledný citalopram, se oddělí od organické fáze, která obsahuje acetamidovou nečistotu obecného vzorce IV, v němž A znamená acetyl, - organická fáze se odloží, - vodná fáze se alkalizuje přidáním amoniaku nebo hydroxidu sodného a přidá se organické rozpouštědlo, - organická fáze se oddělí a volný citalopram se nechá krystalizovat, - vytvoří se popřípadě farmaceuticky přijatelná sůl citalopramu, jako hydrobromid nebo hydrochlorid známým způsobem.
Krystalická baze může být uvedena do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a zchlazením, nebo se užije přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, takže se sůl samovolně vyloučí. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalopramu, získaný uvedeným způsobem, má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,7 a zvláště vyšší než 99,8 %. Další soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem také možno získat ve velmi čisté formě.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, prášků, 11 ·· · t · ···· · « • · · · ·« · » « • · · · » · · • · · l · I ·· ···· ··· ·· · · »· kapslí nebo sirupů nebo parenterálně ve formě běžných sterilních roztoků pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety lze připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný a bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno užít i jakoukoliv jinou pomocnou látku nebo přísadu, barvivo, aromatickou látku, konzervační prostředek a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná látka a případné přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat běžné přísady, jako látky pro úpravu osmatického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Konečně bylo prokázáno, že volnou výslednou látku je možno zpracovat na velmi dobré a stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka snadno uvolňuje podle nizozemského patentového spisu 1016435.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Přiklad 1 Příprava surového volného citalopramu, 1-[3-dimethyl-amino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5--isobenzofurankarbonitrilu 197 g, 2,2 mol kyanidu měďného se přidá k roztoku 720 g, 1,9 mol 1-[3-dimethylamino)propyl]-1-(4--fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-bromoisobenzofuranu ve 250 ml sulfolanu. Reakčni směs se zahřívá 5 hodin na 150 °C, načež se přidá 500 ml sulfolanu. Reakčni směs se zchladí na 80 °C a přidá se 50% vodný roztok ethylendiaminu. Pak se přidají ještě 2 litry toluenu a fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 500 ml roztoku EDTA ve vodě s koncentrací 5 % hmotnostních a pak ještě 2 x 500 ml vody. Těkavé materiály z organické fáze se odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 540 g surového volného citalopramu ve formě oleje. Čistota je přibližně 85 % při sledování pomocí HPLC (plocha pod křivkou). Příklad 2 Čištění surového citalopramu odstraněním l-[3--(methylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5--isobenzofurankarbonitrilu ve formě acetamidu 324 g, 1 mol surového citalopramu ve volné formě z příkladu 1 s obsahem přibližně 2,5 % molárních 1— [3— -(methylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu se rozpustí v 1,5 litru toluenu. Přidá se 10 g, 0,1 mol anhydridu kyseliny octové a reakčni směs se 30 minut zahřívá na teplotu 60 °C. * · ♦ · 13 • · · · · • · • · ι· » - (methylamino) propyl] -1- (4-f luorfenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu se rozpustí v 1,5 litru toluenu. Přidá se 10 g, 0,1 mol anhydridu kyseliny octové a reakční směs se 30 minut zahřívá na teplotu 60 °C. Přidají se 2 litry vody a pH se upraví na 1 přidáním 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a fáze se oddělí. Organická fáze se odloží a pH vodné fáze se upraví na 9 přidáním vodného roztoku amoniaku s koncentrací 25 % hmotnostních. Přidá se 1,5 litru toluenu a fáze se oddělí. Vodná fáze se odloží a z organické fáze se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Tímto způsobem se získá 330 gramů oleje, který obsahuje surový volný citalopram v toluenu. Obsah 1-[3-(methylamino)propyl]-1-(4--fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitrilu je nižší než 0,1 % molární.
Zastupuje:
Claims (12)
14
• · *· · · ··· TV 2 o θ'] - ? 9 o PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob výroby čištěného citalopramu vzorce I
vyznačující se tím, že se surový citalopram s obsahem desmethylcitalopramu jako nečistoty podrobí počátečnímu čištění, načež se na surový produkt působí amidem nebo činidlem s obsahem skupiny, podobné amidu ze skupiny (a) , (b) nebo (c) : Y R-CO—X R"’—S02—Hal (Á> (b) (c) 15 • ·
• * Μ • · f • * · · t • * * » · * · · · Μ · 9
kde X znamená atom halogenu nebo skupinu O-CO-R', Hal znamená atom halogenu, Y znamená atom kyslíku nebo síry, W znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry a R, R', R' ' a R' ’’ se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl a případně substituovaný arvl nebo aralkyl, reakční směs se promyje kyselinou a baží a/nebo se cítalopram nechá krystalizovat překrvstalovat k odstranění amidů, vytvořených ze surové směsi citalopramu, výsledný cítalopram se popřípadě dále čistí, zpracovává a izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné solí.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se t x m, ze Se zpracovává surový cítalopram, získaný kyanacx sloučeniny obecného vzorce II
(Π) chloru nebo skupinu CF3-2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8, kde Z znamená atom jodu, bromu, - (Cr 2) n-SCn-c- a n znamená 0, 1, reakci se zdrojem kyanidu.
3. Zpuscc podle nároků 1 až 2, vyznačuj ící 3 e L- - ti, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije činidlo obecného vzorce R-CO-X, kde R a X maží význam, uvedený v nároku 1. s e
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ici tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid karboxylové kyseliny nebo acylhalogenid.
5. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije anhydrid kyseliny octové.
6. Způsob podle nároku 4,vyznačující se tím, že se jako činidlo pro tvorbu amidové nebo podobné skupiny užije acylchlorid, s výhodou acetylchlorid.
7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu a kyanace se provádí reakcí s kyanidem měďným ve vhodném rozpouštědle.
8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až G, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3- (CF2) n-S02-0-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a zavedení kyanidové skupiny se uskuteční reakcí se zdrojem kyanidu v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství měďnatých nebo zinečnatých iontů.
9. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom jodu, bromu, chloru nebo skupinu CF3- (CF2) n-SC>2-0-, kde n znamená 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 a zavedení 17 17 ·· ···· · ·· ·4 • · ♦ • I · # * « * * - • * * ·· Μ kyanidové skupiny se uskutečni reakci s kyanidem zinečnatým v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že Z znamená atom bromu.
11. Způsob podle některého z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru nebo bromu a kyanace se provádí působením zdroje kyanidové skupiny v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství měďných nebo zinečnatých iontů.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že Z znamená atom chloru. Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001890A3 true CZ2001890A3 (cs) | 2002-08-14 |
| CZ292200B6 CZ292200B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001890A CZ292200B6 (cs) | 2000-12-22 | 2001-03-12 | Způsob výroby čištěného citalopramu |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-03-09 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| KR20020073489A (ko) | 1999-12-28 | 2002-09-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| EA004055B1 (ru) | 1999-12-30 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| UA72569C2 (uk) | 2000-01-14 | 2005-03-15 | Х. Луннбек А/С | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AU2001242298A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-24 | H Lunbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| WO2001068630A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402869A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AU3920201A (en) | 2000-12-28 | 2001-07-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| WO2002072565A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| PL368452A1 (en) * | 2001-11-08 | 2005-03-21 | Sepracor, Inc. | Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram |
| WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| US20060030726A1 (en) * | 2002-11-15 | 2006-02-09 | Akzo Nobel N.V. | Purification decolorization treatment for fatty nitriles |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| AU4655597A (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| CZ291440B6 (cs) * | 1997-07-08 | 2003-03-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| HUP0002953A3 (en) * | 1997-11-11 | 2002-12-28 | Lundbeck & Co As H | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them |
| ATE230738T1 (de) * | 1998-10-20 | 2003-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ES2195644T3 (es) | 1998-12-23 | 2003-12-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| WO2000012044A2 (en) | 1999-10-25 | 2000-03-09 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AU3920201A (en) | 2000-12-28 | 2001-07-09 | H. Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2001890A3 (cs) | Způsob výroby a čiątění citalopramu | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| JP3447267B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| CZ2001808A3 (cs) | Způsob výroby soli citalopramu | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110312 |