CZ2001808A3 - Způsob výroby soli citalopramu - Google Patents

Způsob výroby soli citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ2001808A3
CZ2001808A3 CZ2001808A CZ2001808A CZ2001808A3 CZ 2001808 A3 CZ2001808 A3 CZ 2001808A3 CZ 2001808 A CZ2001808 A CZ 2001808A CZ 2001808 A CZ2001808 A CZ 2001808A CZ 2001808 A3 CZ2001808 A3 CZ 2001808A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
citalopram
free
salt
hydrobromide
hydrochloride
Prior art date
Application number
CZ2001808A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ292077B6 (cs
Inventor
Hans Petersen
Klaus Peter Bogeso
Per Holm
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ2001808(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ2001808A3 publication Critical patent/CZ2001808A3/cs
Publication of CZ292077B6 publication Critical patent/CZ292077B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby krystalické soli citalopramu, jde o dobře známou antidepresivní látku, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, která se v současné době běžně užívá.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se dodává již řadu let a je možno ji vyjádřit vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), který má antidepresivní účinnost. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277295 a A. Graven, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Podle EP-A-474580 má tato látka také příznivý vliv na demenci a cerebrovaskulární poruchy.
• · • · • · · ·
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Uvedený patentový spis popisuje jeden z možných způsobů výroby citalopramu a navrhuje i další postup. Připravovaný citalopram byl isolován ve formě oxalátu, hydrobromidu a hydrochloridu. Mimo to byl získán volný citalopram ve formě oleje s teplotou varu 175 °C při tlaku 0,4 Pa. Citalopram se běžně dodává ve formě hydrobromidu a hydrochloridu.
Byla popsána řada způsobů výroby citalopramu. V řadě těchto postupů je posledním stupněm přeměna skupiny v poloze 5 přímého analogu citalopramu, odlišná od kyanoskupiny na tuto kyanoskupinu. Citalopram je tedy možno připravit:
- záměnou 5-halogenu nebo 5-CF3-(CF2) n-SO2-O- za kyanoskupinu podle (DE 2657013 a také WO 0011926 a WO 001364^,
- přeměnou 5-amidoskupiny nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513,
- přeměnou 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819512,
- přeměnou 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9900548,
- přeměnou 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.
Další postupy pro výrobu citalopramu zahrnují výměnu atomu bromu v poloze 5 ve 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromidu za kyanoskupinu s následnou alkylací působením 3-(N,N-dimethylamino)propylhalogenidu podle DE 2657013 a WO 9819511.
Řada svrchu uvedených způsobů má tu nevýhodu, že je obtížné oddělit meziprodukty, které se v průběhu postupu tvoří. Může jít o svrchu uvedené meziprodukty nebo o dříve ♦ · * · · · ···· ····· ·· · ·· · 3 ·· ··· ·· ·· ·· ··· vznikající meziprodukty, které se obtížně oddělují od výsledného produktu. Z tohoto důvodu je nutno uskutečnit rozsáhlé čisticí postupy tak, aby bylo možno zajistit požadovanou kvalitu výsledné látky.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit jako čistý krystalický produkt, který je možno snadno zpracovat na tablety a další farmaceutické formy. Mimo to bylo také zjištěno, že je v průběhu výroby možno citalopram dobře a účinně čistit krystalizací baze, například z hydrobromidu nebo hydrochloridu s následnou tvorbou soli v případě potřeby.
Čistící postup uvedeným způsobem je zvláště vhodný k odstranění meziproduktů, které jsou strukturně blízce příbuzné citalopramu, jde zvláště o sloučeniny, které se od citalopramu liší pouze substituentem v poloze 5 isobenzofuranového kruhu a také o meziprodukty, jejichž fyzikální a chemické vlastnosti jsou velmi blízké vlastnostem citalopramu, jde například o l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofurany, které obsahují halogeny, zvláště atom bromu nebo chloru, amidovou skupinu nebo esterovou skupinu v poloze 5 isobenzofuranového kruhu nebo o 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid nebo -chlorid.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří krystalická baze sloučeniny vzorce I • · • ·
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby soli citalopramu, s výhodou hydrobromidu nebo hydrochloridu tak, že se volná baze citalopramu vysráží v krystalické formě, popřípadě se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát a pak se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.
Součást podstaty vynálezu tvoří také čistá krystalická sůl, s výhodou hydrobromid nebo hydrochlorid, připravený způsobem podle vynálezu.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby soli citalopramu, který spočívá v tom, že se volný citalopram vysráží v krystalické formě, popřípadě se jednou nebo vícekrát překrystaluje a pak se převede na sůl.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby soli citalopramu, při němž se citalopram uvolní ze surové soli nebo surové směsi s obsahem citalopramu.
Vynález se zvláště týká způsobu výroby volného citalopramu nebo soli citalopramu, který spočívá v tom, že se ze surové směsi s obsahem citalopramu nebo ze surové soli citalopramu odstraní jedna nebo větší počet nečistot obecného vzorce II
(II) kde Z znamená atom halogenu, skupinu -O-SO2- (CF2) n-CF3, kde n znamená 0 až 8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, kde R2 a R3 se voli ze skupiny atom vodíku, alkyl, případně substituovaný aryl nebo aralkyl a R1 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl, vysrážením volného citalopramu v krystalické formě s případným překrystalováním jednou nebo vícekrát a/nebo s převedením volné látky na sůl.
Surová směs s obsahem citalopramu, obsahující sloučeniny obecného vzorce II jako nečistoty může být připravena tak, že se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci se zdrojem kyanidu k zavedení kyanidové skupiny nebo tak, že se do 1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuranhalogenidu, zvláště bromidu, zavede kyanidová skupina, s následnou alkylaci působením 3-(N,N-dimethylamino)propylhalogenidu.
V jednom z výhodných provedení vynálezu znamená Z atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru.
Ve zvláště výhodném provedeni vynálezu je připravovanou solí citalopramu hydrobromid nebo hydrochlorid.
• · · · ζ · · · · · · · · · ·
Surovou soli může být jakákoliv běžná sůl, jako hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, oxalát, fosfát, nitrát a jakákoliv další sůl včetně solí organických kyselin.
Ve výhodném provedení vynálezu je surovou solí sulfát, hydrobromid nebo hydrochlorid.
Vynález se týká také hydrochloridu nebo hydrobromidu citalopramu, připraveného způsobem podle vynálezu. Vynález se zvláště týká hydrochloridu nebo hydrobromidu citalopramu s čistotou vyšší než 99,8 a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje volný citalopram nebo jeho hydrobromid nebo hydrochlorid, připravený z volné látky. Farmaceutický prostředek je s výhodou určen pro perorální podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit přímým slisováním směsi citalopramu a běžných pomocných látek nebo ředidel. Je také možno připravit za vlhka granulát nebo taveninu granulátu s obsahem citalopramu a popřípadě pomocných látek nebo ředidel a tuto směs použít k výrobě tablet lisováním.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu zvláště obsahuje racemickou směs volného citalopramu, jeho hydrochloridu nebo jeho hydrobromidu.
Krystalická baze citalopramu má s výhodou čistotu vyšší než 99,8 a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních (plocha pod • · ···· ·· ···· ·· • * ·· ·«·· křivkou). Teplota táni je s výhodou v rozmezí 90 až 93 °C a zvláště 91 až 92 °C (diferenciální kalorimetrie DSC, začátek, otevřená kapsle) nebo v rozmezí 92 až 94, s výhodou 92,5 až
93,5 °C (DSC, začátek, uzavřená kapsle). S výhodou je volný krystalický citalopram v racemické formě.
Pod pojmem „surová sůl a „surová směs se rozumí, že sůl a směs obsahují nečistoty, zvláště nečistoty obecného vzorce II, které je nutno odstranit nebo které je žádoucí odstranit.
Surová sůl může být sůl, oddělená přímo z reakční směsi nebo může být surová reakční směs podrobena určitému počátečnímu čištění, například jedné krystalizaci a/nebo působením aktivovaného uhlí nebo silikagelu a sůl se pak vytvoří působením kyseliny známým způsobem.
Vytvořenou sůl je pak možno izolovat vysrážením nebo je možno použít sůl v roztoku, například ve směsi, která je výsledkem přípravy uvedené soli.
Podobně surovou směs s obsahem citalopramu je možno získat přímo ze syntézy výsledné látky podle některého ze svrchu uvedených postupů nebo může být směs podrobena určitému počátečnímu čištění, například jedné krystalizaci nebo čištění pomocí aktivního uhlí nebo silikagelu.
Volný citalopram je možno uvolnit ze surové soli tak, že se surová sůl rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla a pak se přidá baze. Organickým rozpouštědlem může být toluen, ethylacetát nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo, jako bázi je možno použít jakoukoliv běžnou bázi, s výhodou hydroxid sodný nebo amoniak. Volný citalopram • « « · < · · · · · ····· ·· · ·· je v případě potřeby možno ze surové směsi uvolnit působením baze.
Surové směsi s obsahem cítalopramu ve volné formě je možno podrobit dalšímu čištění a extrakci dříve než se volná látka vysráží v krystalické formě. Volný citalopram je možno izolovat oddělením organické fáze, odpařením rozpouštědla k získání volné látky ve formě oleje a pak krystalizací této látky z apratického rozpouštědla, například alkanu včetně n-heptanu, hexanu a isooktanu, petroletheru s vysokou i nízkou teplotou varu a substituovaných aromatických látek včetně toluenu a xylenů. Krystalický volný citalopram je možno překrystalovat ze stejných rozpouštědel.
Farmaceuticky přijatelnou sůl cítalopramu, například jeho hydrobromid nebo hydrochlorid je možno připravit známými postupy. Je například možno uvést volnou látku do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu s následnou izolací výsledné soli zahuštěním a zchlazením, nebo se baze nechá reagovat s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu za samovolného oddělení vzniklé soli. Hydrobromid nebo hydrochlorid cítalopramu, získaný způsobem podle vynálezu má vysokou čistotu, s výhodou vyšší než 99,8 % a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních. Jiné soli cítalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem rovněž možno připravit s vysokou čistotou.
Zavedení kyanidové skupiny svrchu uvedeným způsobem je možno uskutečnit způsobem, který byl popsán ve svrchu zmíněných dokumentech.
• · - ·· · ···· ····· · · · ·· »
V případě, že Z znamená atom halogenu nebo skupinu CF3- (CF2)n-SO2-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, je možno kyanoskupinu zavést reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, například s KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R4) 4NCN, kde R4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia a katalytického množství mědhého nebo zinečnatého iontu, nebo je možno působit Zn(CN)2 v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia.
Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se užijí jeden až dva ekvivalenty zdroje kyanidových skupin na jeden ekvivalent výchozího materiálu. R4N+ s výhodou znamená (Bu)4N+. Zdrojem kyanidové skupiny je s výhodou NaCN nebo KCN nebo Zn(CN)2.
Katalyzátorem na bázi paladia může být jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové paladium nebo dvojmocné paladium, například Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobně. Katalyzátor na bázi paladia se obvykle užívá v množství 1 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molárních.
Katalytické množství měďných a zinečnatých iontů znamená nižší než stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 %. Obvykle se užívá přibližně 1/2 ekvivalentu na jeden ekvivalent Pd. Přitom je možno použít jakýkoliv běžný zdroj mědhých a zinečnatých iontů, s výhodou se užije Cul a Zn(CN)2.
·· ··» · ·· ··*· »te • · · · · · ♦ • · · · · · · ··
V případě, že Z znamená atom bromu nebo jodu, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu reakcí s Cu(CN) bez katalyzátorů. Ve výhodném provedení se reakce uskuteční při zvýšené teplotě.
Podle dalšího možného provedení vynálezu se reakce provádí v iontovém kapalném prostředí obecného vzorce (R5) 4N+.X, kde R5 jsou alkylové skupiny nebo tvoří dvě skupiny R5 společně kruh a X' je ion pro vyrovnání náboje. V jednom z možných provedení vynálezu je uvedené iontové prostředí představováno sloučeninou vzorce
V dalším možném provedení se reakce provádí při použití apolárního rozpouštědla, například benzenu, xylenu nebo mesitylenu pod působením mikrovln, například s použitím zařízení Synthewave 1000R (Prolabo). Ve výhodném provedení se reakce provádí bez použití rozpouštědla.
Teplotní rozmezí závisí na použitém typu reakce. V případě, že se neužije žádný katalyzátor, je výhodné teplotní rozmezí 100 až 200 °C. Avšak v případě, že se reakce provádí za současného působení mikrovln, může být užita až teplota vyšší než 300 ’C. Výhodné teplotní rozmezí je 120 až 170 a zvláště 130 až 150 °C. V případě použití katalyzátoru je výhodné teplotní rozmezí 0 až 100 °C, velmi výhodné rozmezí je 40 až 90 a zvláště 60 až 90 °C.
• 999 • · » ·
Další reakční podmínky, například použitá rozpouštědla, jsou běžnými podmínkami pro takové reakce a může je snadno určit každý odborník.
V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu, je možno kyanoskupinu rovněž zavést reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 nebo (R4)4NCN, kde R4 znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu.
Katalyzátorem na bázi niklu může být jakýkoliv komplex, obsahující kovový nebo dvojmocný nikl, působící jako katalyzátor, například Ni(PPh3)3, (σ-aryl) -Ni (PPh3) 2C1 a podobně. Katalyzátory na bázi niklu a způsob jejich výroby jsou popsány v publikacích WO 96/11906, EP-A-613720 nebo EP-A-384392.
V jednom z možných provedení vynálezu se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství mědhých nebo zinečnatých iontů.
Ve zvláště výhodném provedení se komplex kovového niklu připravuje přímo v reakční směsi před kyanací redukcí prekursoru dvojmocného niklu, například NiCl2 nebo NiBr2 působením kovu, například zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexních ligandů, s výhodou trifenylfosfinu.
Katalyzátory na bázi niklu se s výhodou užiji v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molárnich.
Katalytické množství mědhých a zinečnatých iontů znamená nižší než stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 %. Obvykle se užívá přibližně J-/2 ekvivalentu na jeden ekvivalent Pd. Přitom je možno použít jakýkoliv běžný zdroj mědhých a zinečnatých iontů, s výhodou se užije Cul a Zn(CN)2.
Katalyzátorem na bázi niklu jsou Ni(0), Pd(0) nebo Pd(II), které byly popsány v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, 1988. Výhodnými katalyzátory jsou Ni(PPh3)3 nebo Pd(PPh3)4 nebo Pd(PPh)2C12·
Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, tak jak je uvedeno v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, 1988. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát, THF, DMF nebo NMP.
V případě, že Z znamená CHO, je možno kyanoskupinu zavést přeměnou formylové skupiny na oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem R6-V-NH2, kde R6 znamená atom vodíku, případně substituovaný alkyl, aryl nebo heteroaryl a V znamená O, N nebo S s následnou dehydratací působením běžného dehydratačního činidla, například thionylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodným reakčním činidlem uvedeného obecného vzorce je hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R6 znamená alkyl nebo aryl a V znamená N nebo O.
·> · • · · · ·*·*
V případě, že Z znamená -COOH, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu přes odpovídající chlorid, ester nebo amid kyseliny.
Chlorid kyseliny je možno snadno připravit tak, že se na kyselinu působí POC13, PC15 nebo SOC12, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu nebo toluenu s obsahem katalytického množství N,N-dimethylformamidu. Ester je možno připravit tak, že se na kyselinu působí alkoholem v přítomnosti kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například HC1, H2SO4, POCI3, PCI5 nebo SOC12. Ester je také možno připravit z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester chloridu kyseliny se pak převede na amid nebo amidací působením amoniaku nebo alkylaminu, s výhodou terč.butylaminu.
Přeměnu na amid je možno uskutečnit také reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za zvýšeného tlaku a současného zahřívání.
Pak se amidová skupina převede na kyanoskupinu dehydratací. Jako dehydratační činidlo je možno použít jakékoliv vhodné činidlo, které pro danou reakci snadno určí každý odborník. Jako příklad vhodných dehydratačních činidel je možno uvést SOC12, POC13 a PCI5, s výhodou SOC12.
Ve zvláště výhodném provedení se karboxylová kyselina nechá reagovat s alkoholem, s výhodou ethanolem v přítomnosti POCI3 za vzniku odpovídajícího esteru, který se pak nechá reagovat s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, který se nechá reagovat s SOC12 v toluenu, který obsahuje katalytické množství N,N-dimethylformamidu.
·· ···· *· ···· ·· * fc · · · ·· * ·# ·« · ♦ » · · · * * • · · φ · · · ř ·
Sloučeninu, v níž Z znamená -COOH, je také možno nechat reagovat s chlorsulfonylisokyanátem, čímž se získá odpovídající nitril, nebo je možno na tuto látku působit dehydratačním činidlem a sulfonamidem.
V případě, že Z znamená -NHR1, kde R1 znamená atom vodíku, je možno přeměnu na kyanoskupinu s výhodou uskutečnit diazotací s následnou reakcí s CN~. S výhodou se užije NaNO2 a CuCN a/nebo NaCN. V případě, že R1 znamená alkylkarbonyl, podrobí se sloučenina nejprve hydrolýze, čímž se získá odpovídající sloučenina, v níž R1 znamená atom vodíku a ta se pak zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Hydrolýzu je možno uskutečnit v kyselém nebo alkalickém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsobem podle DE 2657013, WO 0011926, WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 a WO 9900548.
V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.
Alkyl znamená v průběhu přihlášky alkýlovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl,
1- propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a
2- methyl-l-propyl.
Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, zvláště fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu, v níž mají arylová a alkylová část svchu uvedený význam. Arylové a aralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.
·· ···· ·· ···· ·· • · » ·· ··· ····· 9 9 9 9 9
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapsli, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekční podání. S výhodou se však farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají perorálně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se slisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno přidávat jakékoliv další běžné látky nebo přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační činidla a podobně, za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je zvláště možno připravit přímým slisováním směsi citalopramu a běžných pomocných látek nebo ředidel. Je také možno připravit zvlhčený granulát nebo roztavený granulát citalopramu, popřípadě ve směsi s běžnými přísadami nebo ředidly a takovou směs použít k lisování na tablety.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. I v tomto případě je možno přidávat jakékoliv • · • · ··» ·· ··· • · · · · ·· · · * • · ···· ···» 16 ····· ···· ·· běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Bylo prokázáno, že způsobem podle vynálezu je možno připravit krystalický volný citalopram ve formě bílých krystalků a ve velmi čisté formě. Například je možno připravit citalopram s čistotou vyšší než 99,8 % hmotnostních krystalizací z hydrobromídu s čistotou až 95 % hmotnostních bez dalšího čištění. Způsobem podle vynálezu je možno získat soli citalopramu jako vysoce čisté látky s farmaceuticky přijatelnou kvalitou. Tímto způsobem je tedy možno podstatně zlepšit také výtěžek těchto látek při výrobě citalopramu.
Takto získaný volný krystalický citalopram je možno snadno zpracovat na stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka dobře uvolňuje.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Kystalizace R, S-citalopramu ve volné formě
1-(3-^imehylaminopropyl)-1-(4'-fluorfenyl)-1,3dihydrobenzofuran-5-karbonitril
A
1-(3-^ime^ylaminopropyl)-1-(4' -fluorfenyl)-1,3dihydrobenzofuran-5-karbonitrilhydrobromid (101 g, 0,25 mol), připravený z 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-(4-fluorfenyl)-1,3
-dihydro-5-isobenzofuranbromidu se uvede do suspenze v 500 ml vody a 500 ml toluenu, přidá se 60 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a směs, jejíž pH je vyšší než 10 se 15 minut míchá a pak se fáze oddělí. Organická fáze se promyje 2 x 100 ml vody a pak se zfiltruje přes vrstvu pomocného prostředku pro filtraci. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve formě oleje. Přidá se 400 ml n-heptanu a směs se zahřeje na 70 °C. Při chladnutí se vytvoří krystalky. Bílé krystalky výsledné látky se odfiltrují a suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti. Ve výtěžku 93 % se získá 75,4 g výsledné látky. DSC (začátek,
otevřená kapsle): 91,3 až 91,8 °C, DSC (začátek, uzavřená
kapsle): 92,8 °C. Čistota křivkou). Analýza pro C20H21N2F1O1 je vyšší než 99,8 % (plocha pod
vypočteno C 74,04 H 6,54 N 8,64 %
nalezeno C 74,01 H 6,49 N 8,59 %
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m) , 1,29 (1H, m), 2,02
(6H, s), 2,09-2,23 (4H, m) , 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz
J=l,2 Hz), 7,76 (1H, d J=8,5 Hz), 7,79 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s) . 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8,
71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1,
127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245 Hz).
Příklad 2
a) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a citalopram ve volné formě se ·· ···· ·· ···· ·· « • · f ·· · ···· ····· ·· · · · · extrahuje toluenem. Pak se toluen odpaří a získaná volná látka se rozpustí v n-heptanu při vyšší teplotě. Volný citalopram se vysráží při chladnutí ve velmi čisté formě.
b) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluen se odpaří a volný citalopram se rozpustí v methanolu. Směs se zpracovává působením aktivního uhlí a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Čištěná volná baze se v
rozpustífn-heptanu při vyšší teplotě. Volný citalopram ve velmi čisté formě se vysráží při chladnutí směsi.
c) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se zpracovává působením silikagelu, toluen se odpaří a volný citalopram se získá v roztoku v n-heptanu při vyšší teplotě. Velmi čistý volný citalopram se sráží při chladnutí směsi.
d) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se zpracovává působením silikagelu, toluen se odpaří a volný citalopram se získá v roztoku v methanolu. Ke směsi se přidá aktivní uhlí, směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Čištěná volná látka se rozpustí v n-heptanu při zvýšené teplotě. Při chladnutí směsi se vysráží velmi čistý volný citalopram.
Příklad 3
Granulace za vlhka a příprava tablet
Bylo použito 200 g vsázky a granulace byla prováděna na malém laboratorním mísícím zařízení se střihovým namáháním (Micromixer).
Volný citalopram se nechá projít sítem s průměrem otvorů 0,3 mm. Složky intragranulární fáze (1 až 4 v tabulce 1) se smísí při 600 otáčkách za minutu. Přidá se 25 ml čištěné vody, (složka 5) v průběhu 30 sekund a granulace se ukončí po celkové době 3 minuty.' Granulár se nechá za vlhka projít sítem s průměrem otvorů 0,7 mm a pak se suší 30 minut při teplotě 40 °C až do rovnovážného stavu při obsahu vlhkosti 32 %. Suchý granulát se ještě jednou nechá projít sítem s průměrem otvoru 0,7 mm.
Suchý granulát se mísí 3 minuty s extragranulární fází (složky 6 a 7) v mísícím zařízení (Turbula) a nakonec se mísí celkem 30 sekund s kluznou látkou (složka 8).
Tabulka 1. Složení tablet
Materiály o. o
1 Volný citalopram 16,00
2 Kollidon VA64 2,32
3 Laktóza 350 mesh 38,98
4 Kukuřičný škrob 20,00
5 Čištěná voda 25
6 Avicel PH 200 (mikrokrystalická celulóza) 20,00
7 Ac-Di-Sol (sodná sůl zesítěné karmelózy) 2,00
8 Stearan hořečnatý 0,7
Tablety byly připraveny na tabletovacím stroji s jedinou raznici Korsch EKO. Vlastnosti připravených tablet jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2. Vlastnosti tablet
Parametr Hodnota
Obsah účinné látky, mg 20
Nominální hmotnost tablet, mg 125
Průměr tablet, mm 7
Tvar tablet opatřené povlakem
Střední doba rozpadu, min 1,77
Střední rázová pevnost, N 69,1
Střední hmotnost tablety, mg 125, 4
RSD hmotnost tablet, % 0,42
Lomívost, % 0,3
Je zřejmé, že připravené tablety měly přijatelné technické vlastnosti.
Příklad 4
Roztavený granulát
Hmotnost vsázky byla 200 g. Volný citalopram se nechal projít sítem s průměrem otvorů 0,3 mm. Granulace byla prováděna v malém laboratorním mísícím zařízeni se střihovým namáháním (Micromixer).
Složky intragranulární fáze (složky 1 až 3 v tabulce 3) byly míšeny při 1200 otáčkách za minutu. Teplota manžety byla 80 °C. Granulace byla ukončena po době 3,5 minut. Granulát se nechal projít sítem s průměrem ok 1,0 mm a byl smí sen s extragranulární fází (složky 4 a 5) po dobu 3 minut a s kluznou látkou (složka 6) po dobu 30 sekund.
Tabulka 3. Složení tablety
Materiály 0, 0
1 Volný citalopram 16,00
2 Polyethylenglykol 6000 9,14
3 Laktóza 350 mesh 38,98
4 Avicel PH 200 (mikrokrystalická celulóza) 30,00
5 Kollidon CL (zesítěný polyvinylpyrrolidon) 4,00
6 Stearan horečnatý 0,7
Tablety byly připraveny na tabletovacím stroji s jedinou raznici Korsch ΕΚ0. Vlastnosti připravených tablet j sou uvedeny v tabulce 4.
• · · · • · · · •v
Tabulka 4. Vlastnosti tablet
Parametr Hodnota
Obsah účinné látky, mg 20
Nominální hmotnost tablet, mg 125
Průměr tablet, mm 7
Tvar tablet opatřené povlakem
Střední doba rozpadu, min 1,0
Střední rázová pevnost, N 55,5
Střední hmotnost tablety, mg 125, 6
RSD hmotnost tablet, % 0,5
Lomivost, % 0,4
Je zřejmé, že připravené tablety měly přijatelné technické vlastnosti.
Zastupuje:

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby soli citalopramu, vyznačuj ící se t i m, že se uvolní volný citalopram a vysráží se v krystalické formě, popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překrystalovat a pak se převede na sůl.
  2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se volný citalopram uvolní ze surové soli nebo ze surové směsi s obsahem citalopramu.
  3. 3. Způsob výroby volného citalopramu nebo solí citalopramu, vyznačující se tím, že se ze surové směsi s obsahem citalopramu nebo ze surové soli citalopramu odstraní jedna nebo větší počet nečistot obecného vzorce II (II) kde Z znamená atom halogenu, skupinu -0-S02- (CF2) n-CF3, kde n znamená 0 až 8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, kde R2 a R3 se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, případně substituovaný aryl nebo aralkyl a R1 znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl, • · * ·
    24 .....
    vysráženim volného citalopramu v krystalické formě s případným překrystalovánim jednou nebo vícekrát a/nebo s převedením volné látky na sůl.
  4. 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že se surová směs s obsahem citalopramu, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce II jako nečistotu, připraví tak, že se sloučenina vzorce II podrobí zavedení kyanidové skupiny působením zdroje této skupiny.
  5. 5. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že Z znamená atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru.
  6. 6. Způsob podle nároku 3 až 5,vyznačuj ící se tím, že se před srážením volného citalopramu v krystalické formě surová směs s obsahem citalopramu podrobí počátečnímu čištění.
  7. 7. Způsob podle nároku 3 až 5,vyznačuj ící se tím, že se surová směs s obsahem citalopramu podrobí počátečnímu čištění před tvorbou surové soli z této surové směsi.
  8. 8. Způsob podle nároků 3 až 7,vyznačující se tím, že se volný citalopram uvolní ze surové soli nebo ze surové směsi s obsahem citalopramu působením baze a popřípadě se podrobí dalšímu čištění před vysráženim volného citalopramu v krystalické formě.
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se t i m, že se volný citalopram převede na hydrobromid nebo hydrochlorid.
  10. 10. Způsob podle některého z nároků 2a 3, vyznačující se tím, že surovou solí je hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, oxalát, fosfát nebo nitrát, s výhodou sulfát, hydrobromid nebo hydrochlorid.
  11. 11. Krystalický volný citalopram nebo jeho hydrochlorid nebo hydrobromid s čistotou vyšší než 99,8, s výhodou vyšší než 99,9 % hmotnostních.
  12. 12. Krystalický volný citalopram nebo jeho hydrochlorid nebo hydrobromid, připravený způsobem podle některého z nároků 1 až 10.
  13. 13. Volný citalopram nebo jeho hydrochlorid nebo hydrobromid podle nároku 12 s čistotou vyšší než 99,8, s výhodou vyšší než 99,9 % hmotnostních.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje hydrochlorid nebo hydrobromid citalopramu podle nároků 11 až 13 nebo krystalický volný citalopram.
  15. 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že má formu tablety, připravené
    a) přímým slisováním citalopramu, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami,
    b) slisováním vlhkého granulátu citalopramu, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami nebo
    c) slisováním roztaveného granulátu citalopramu, popřípadě ve směsi s farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
  16. 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje racemickou směs volného citalopramu, hydrochlorid citalopramu nebo hydrobromid citalopramu.
CZ2001808A 2000-03-13 2001-03-05 Způsob výroby soli citalopramu CZ292077B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000402 2000-03-13
DKPCT/DK00/00183 2000-04-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001808A3 true CZ2001808A3 (cs) 2002-01-16
CZ292077B6 CZ292077B6 (cs) 2003-07-16

Family

ID=8159320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001808A CZ292077B6 (cs) 2000-03-13 2001-03-05 Způsob výroby soli citalopramu

Country Status (41)

Country Link
US (7) US20010031784A1 (cs)
EP (2) EP1227088B1 (cs)
JP (1) JP2003527383A (cs)
KR (1) KR20020080486A (cs)
CN (2) CN1680350A (cs)
AR (1) AR029811A1 (cs)
AT (3) ATE250050T1 (cs)
AU (2) AU746664B2 (cs)
BE (1) BE1013210A3 (cs)
BG (1) BG107065A (cs)
BR (1) BR0109373A (cs)
CA (2) CA2411732A1 (cs)
CH (2) CH691537A5 (cs)
CZ (1) CZ292077B6 (cs)
DE (7) DE20007303U1 (cs)
DK (3) DK173903B1 (cs)
EA (1) EA200200972A1 (cs)
ES (3) ES2173054T3 (cs)
FI (2) FI20010156A0 (cs)
FR (1) FR2806086B1 (cs)
GB (2) GB2357762B (cs)
GR (1) GR1003796B (cs)
HR (1) HRP20020756A2 (cs)
HU (3) HU0001581D0 (cs)
IE (1) IES20010109A2 (cs)
IL (2) IL147339A (cs)
IS (1) IS5841A (cs)
IT (2) IT1319645B1 (cs)
MX (1) MXPA02008793A (cs)
NL (2) NL1016435C1 (cs)
NO (2) NO312031B1 (cs)
PL (1) PL360158A1 (cs)
PT (2) PT1227088E (cs)
SE (2) SE517136C2 (cs)
SI (2) SI1227088T1 (cs)
SK (1) SK285528B6 (cs)
TR (1) TR200202185T2 (cs)
UA (1) UA74360C2 (cs)
WO (1) WO2001068627A1 (cs)
YU (1) YU68802A (cs)
ZA (1) ZA200207148B (cs)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01010134A (es) 1999-04-14 2002-04-15 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US7887556B2 (en) 2000-12-20 2011-02-15 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
US7708749B2 (en) 2000-12-20 2010-05-04 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
US7713279B2 (en) 2000-12-20 2010-05-11 Fox Hollow Technologies, Inc. Method and devices for cutting tissue
US6299622B1 (en) 1999-08-19 2001-10-09 Fox Hollow Technologies, Inc. Atherectomy catheter with aligned imager
US8328829B2 (en) 1999-08-19 2012-12-11 Covidien Lp High capacity debulking catheter with razor edge cutting window
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2353693C (en) * 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram
GB2376233B (en) * 2000-08-10 2003-09-10 Lundbeck & Co As H Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns
ES2436668T3 (es) 2000-12-20 2014-01-03 Covidien Lp Catéter para retirar material oclusivo ateromatoso o trombótico
ES2228824T3 (es) * 2000-12-22 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo de preparacion de citalopram puro.
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
BR0208283A (pt) * 2001-05-01 2004-03-09 Lundbeck & Co As H Uso de escitaloprama, e, composição farmacêutica
CN1660074A (zh) 2001-07-31 2005-08-31 H·隆德贝克有限公司 含有依他普仑的晶体组合物
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2386119A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Purification of citalopram
GB2386118A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Citalopram
GB2387844B (en) * 2002-02-27 2005-05-11 Matrix Lab Ltd Separation of impurities from a crude mixture of citalopram
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
EP1346989A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide
GB0206708D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Cipla Ltd Pharmaceutical salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
WO2004094399A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide
US8246640B2 (en) 2003-04-22 2012-08-21 Tyco Healthcare Group Lp Methods and devices for cutting tissue at a vascular location
EP1486492A3 (en) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
GB0317475D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
JP4025735B2 (ja) * 2003-08-21 2007-12-26 ローム アンド ハース カンパニー 水性系を処理する方法
GB0320312D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Novartis Ag Purification process
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
ITTO20050301A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Errekappa Euroterapici Spa Formulazioni liquide orali contenenti citalopram
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) * 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US20070276419A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Fox Hollow Technologies, Inc. Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter
US8784440B2 (en) 2008-02-25 2014-07-22 Covidien Lp Methods and devices for cutting tissue
AU2009303501B2 (en) 2008-10-13 2013-11-21 Covidien Lp Devices and methods for manipulating a catheter shaft
CN102625673B (zh) 2009-04-29 2014-12-24 泰科保健集团有限合伙公司 用于切割和研磨组织的方法及装置
CN102458276B (zh) 2009-05-14 2014-05-21 泰科保健集团有限合伙公司 粥样斑块切除导管
US8496677B2 (en) 2009-12-02 2013-07-30 Covidien Lp Methods and devices for cutting tissue
JP5511107B2 (ja) 2009-12-11 2014-06-04 コヴィディエン リミテッド パートナーシップ 改良された物質捕捉能率を有する物質除去デバイスおよび方法
WO2011159697A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Tyco Healthcare Group Lp Material removal device
WO2012058438A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Tyco Healthcare Group Lp Material removal device and method of use
KR101518151B1 (ko) 2010-11-11 2015-05-06 코비디엔 엘피 촬영용 가요성 디벌킹 카테터와, 사용 및 제조 방법
WO2013033426A2 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Covidien Lp Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture
US9579157B2 (en) 2012-09-13 2017-02-28 Covidien Lp Cleaning device for medical instrument and method of use
US9943329B2 (en) 2012-11-08 2018-04-17 Covidien Lp Tissue-removing catheter with rotatable cutter
WO2015200702A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Covidien Lp Cleaning device for catheter and catheter including the same
US10314667B2 (en) 2015-03-25 2019-06-11 Covidien Lp Cleaning device for cleaning medical instrument
US10292721B2 (en) 2015-07-20 2019-05-21 Covidien Lp Tissue-removing catheter including movable distal tip
US10314664B2 (en) 2015-10-07 2019-06-11 Covidien Lp Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop
EP3999058A4 (en) 2019-07-19 2023-05-03 Bioxcel Therapeutics, Inc. NON-SEDATIVE DEXMEDETOMIDINE-BASED TREATMENT REGIMEN
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2233970A (en) * 1941-03-04 Quinoline compound and process of
US2584429A (en) * 1950-12-29 1952-02-05 Rohm & Haas 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols
GB1143703A (cs) * 1965-03-18
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
CA2120874E (en) * 1994-04-08 2002-01-08 Keshava Murthy Form of form 1 ranitidine
KR100357975B1 (ko) * 1997-07-08 2002-10-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프램의 제조방법
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DK1042310T3 (da) * 1997-11-11 2002-12-02 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
CA2291134C (en) 1998-10-20 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
MXPA01010134A (es) 1999-04-14 2002-04-15 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ES2173054T1 (es) 2002-10-16
CH691537A5 (de) 2001-08-15
IES20010109A2 (en) 2002-02-20
NO315851B1 (no) 2003-11-03
WO2001068627A1 (en) 2001-09-20
DK1227088T3 (da) 2003-12-22
GB0105982D0 (en) 2001-05-02
DE10164687B4 (de) 2006-04-27
CA2360287C (en) 2003-09-09
SE0103046D0 (sv) 2001-09-14
SI1169314T1 (en) 2002-12-31
US20030078442A1 (en) 2003-04-24
GR1003796B (el) 2002-02-08
SK285528B6 (sk) 2007-03-01
DE20121240U1 (de) 2002-07-04
SE0200730L (sv) 2002-08-29
SE0200730D0 (sv) 2002-03-12
EP1169314A1 (en) 2002-01-09
YU68802A (sh) 2005-11-28
SI1227088T1 (en) 2003-12-31
SE526022C2 (sv) 2005-06-14
AU2001100197A4 (en) 2001-09-20
DE60100786D1 (de) 2003-10-23
FI20010225A0 (fi) 2001-02-07
HUP0100531A2 (hu) 2002-01-28
US20060247451A1 (en) 2006-11-02
NO20010619L (no) 2001-09-14
EA200200972A1 (ru) 2003-02-27
DK1169314T3 (da) 2002-10-14
BR0109373A (pt) 2002-12-24
SK13132002A3 (sk) 2003-01-09
EP1227088B1 (en) 2003-09-17
AU746664B2 (en) 2002-05-02
HU0001581D0 (en) 2000-06-28
ES2173054T3 (es) 2002-12-16
HU0100450D0 (en) 2001-04-28
MXPA02008793A (es) 2003-02-12
ES2180471T1 (es) 2003-02-16
AT4364U1 (de) 2001-06-25
IS5841A (is) 2001-09-14
HU0100531D0 (en) 2001-03-28
BE1013210A3 (fr) 2001-10-02
ES2159491A1 (es) 2001-10-01
UA74360C2 (uk) 2005-12-15
US20050165092A1 (en) 2005-07-28
GB2357762A (en) 2001-07-04
CA2411732A1 (en) 2001-09-20
ZA200207148B (en) 2003-04-23
FI20010225L (fi) 2001-09-14
ES2159491B1 (es) 2002-05-01
GB0102797D0 (en) 2001-03-21
FR2806086A1 (fr) 2001-09-14
DE60100022T2 (de) 2003-03-06
NO20020356D0 (no) 2002-01-23
CN1429220A (zh) 2003-07-09
ITMI20002425A1 (it) 2002-05-09
DE60100022T3 (de) 2011-11-17
EP1169314B2 (en) 2011-06-01
FI20010156A0 (fi) 2001-01-25
NO20020356L (no) 2001-09-14
DE10108042A1 (de) 2001-10-18
TR200202185T2 (tr) 2002-12-23
IT1319645B1 (it) 2003-10-23
ITMI20010406A1 (it) 2002-08-28
DE60100022D1 (de) 2002-10-10
EP1169314B1 (en) 2002-09-04
CH691477A5 (de) 2001-07-31
EP1227088A1 (en) 2002-07-31
FR2806086B1 (fr) 2003-05-09
AU2001100197B4 (en) 2001-12-06
CA2360287A1 (en) 2001-09-20
HK1054750A1 (en) 2003-12-12
NL1017413C1 (nl) 2001-09-13
PL360158A1 (en) 2004-09-06
IL147339A0 (en) 2002-08-14
CN1680350A (zh) 2005-10-12
JP2003527383A (ja) 2003-09-16
US20040167210A1 (en) 2004-08-26
DE20007303U1 (de) 2000-07-27
DE1227088T1 (de) 2003-02-06
BG107065A (bg) 2003-05-30
GB2357762B (en) 2002-01-30
PT1169314E (pt) 2002-11-29
US20010031784A1 (en) 2001-10-18
CN1258530C (zh) 2006-06-07
DE60100786T2 (de) 2004-07-15
HRP20020756A2 (en) 2004-12-31
SE0103046L (sv) 2001-11-14
FI109022B (fi) 2002-05-15
SE517136C2 (sv) 2002-04-16
AU3725201A (en) 2001-09-13
ATE250050T1 (de) 2003-10-15
AR029811A1 (es) 2003-07-16
US20040132808A1 (en) 2004-07-08
SI1169314T2 (sl) 2011-08-31
KR20020080486A (ko) 2002-10-23
NL1016435C1 (nl) 2000-11-06
HUP0100531A3 (en) 2004-04-28
ES2180471T3 (es) 2004-05-01
IL147339A (en) 2004-09-27
CZ292077B6 (cs) 2003-07-16
ATE223396T1 (de) 2002-09-15
NO20010619D0 (no) 2001-02-06
IL158072A0 (en) 2004-03-28
NO312031B1 (no) 2002-03-04
PT1227088E (pt) 2003-12-31
US20050165244A1 (en) 2005-07-28
DK173903B1 (da) 2002-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2001808A3 (cs) Způsob výroby soli citalopramu
US20060229459A1 (en) Crystalline base of citalopram
JP2002526386A (ja) シタロプラムの製造方法
CZ2001890A3 (cs) Způsob výroby a čiątění citalopramu
HK1054750B (en) Crystalline base of citalopram
HK1084104A (en) Crystalline base of citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090305