FI109022B

FI109022B - Sitalopraamin kiteinen emäs

Info

Publication number: FI109022B
Application number: FI20010225A
Authority: FI
Inventors: Klaus Peter Boegesoe; Hans Petersen; Per Holm
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-02-07
Publication date: 2002-05-15
Also published as: ATE250050T1; JP2003527383A; CN1258530C; CA2411732A1; EP1169314B1; EP1227088B1; GR1003796B; BE1013210A3; CZ2001808A3; HU0100450D0; DE60100022D1; DE60100022T3; MXPA02008793A; ES2180471T1; BG107065A; US20060247451A1; EP1227088A1; AU3725201A; SE526022C2; DE20007303U1

Description

109022

Sitalopraamin kiteinen emäs Tämä keksintö koskee hyvin tunnetun masennuksenvastaisen lääkkeen sitalopraamin, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihyd-ro-5-isobentsofuraanikarbonitriilin, kiteistä emästä, mainitun emäksen formu-5 laatioita, menetelmää sitalopraamin puhdistettujen suolojen, kuten vetybromi-din, valmistamiseksi käyttäen emästä, mainitulla menetelmällä saatuja suoloja ja tällaisia suoloja sisältäviä formulaatioita.

Keksinnön tausta

Sitalopraami on hyvin tunnettu masennuksenvastainen lääke, joka 10 on nyt ollut markkinoilla joitakin vuosia ja jolla on seuraavanlainen rakenne: LX/ ' 15 ö F (l)

Se on selektiivinen, keskushermostoon vaikuttava serotoniinin (5-hydroksitryptamiini; 5-HT) takaisinottoinhibiittori, jolla on siten masennuksen-20 vastaisia aktiivisuuksia. Yhdisteen masennuksenvastaisesta aktiivisuudesta on raportoitu useissa julkaisuissa, esim. julkaisuissa J. Hyttel, Prog. Neuro-: Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 ja A. Gravem, Acta

Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 - 486. Yhdisteellä on edelleen esitetty olevan :' ·. · vaikutuksia dementian ja aivoverisuonten häiriöiden hoidossa, EP-A 474 580.

:···; 25 Sitalopraami esitettiin ensimmäiseksi julkaisussa DE 2 657 013, jo- ka vastaa julkaisua US 4 136 193. Tässä patenttijulkaisussa kuvataan sitalo-, · · ·, praamin valmistus yhdellä menetelmällä ja esitetään pääpiirteittäin toinen me netelmä, jota voidaan käyttää sitalopraamin valmistukseen. Valmistettu sitalopraami eristettiin oksalaatti-, vetybromidi- ja vastaavasti vetykloridisuolana. Li-30 säksi saatiin sitalopraamiemäs öljynä (kp. 175 °C / 0,03 mmHg). Sitalopraamia myydään vetybromidina ja vastaavasti vetykloridina.

Sitalopraamin valmistamiseksi on esitetty useita menetelmiä. Monis-sa näistä menetelmän viimeinen vaihe on sitalopraamin suoran analogin 5-ase-massa olevan muun ryhmän kuin syaaniryhmän muuttaminen 5-syaaniryh-‘ ‘ 35 mäksi. Siten sitalopraamia on valmistettu seuraavasti: 2 109022 vaihtamalla 5-halogeeni tai 5-CF3-(CF2)n-S020- syaaniin (DE 2 657 013 ja samanaikaisesti vireillä oleva WO 0 011 926 ja WO 0 013 648), muuttamalla 5-amido- tai 5-esteriryhmä 5-syaaniryhmäksi (WO 98 19 513), muuttamalla 5-aminoryhmä 5-syaaniryhmäksi (WO 98 19 512), 5 muuttamalla 5-formyyliryhmä 5-syaaniryhmäksi (WO 99 00 548), muuttamalla 5-oksatsolinyyli- tai 5-tiatsolinyyliryhmä 5-syaaniryhmäksi (WO 0 023 431).

Muut menetelmät sitalopraamin valmistamiseksi käsittävät 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanibromidin 5-bromiryhmän vaihta-10 misen 5-syaaniryhmään, minkä jälkeen alkyloidaan 3-(N,N-dimetyyliamino)propyylihalogenidilla (DE 2 657 013 ja WO 98 19 511).

Monissa edellä mainituista menetelmistä on se haittapuoli, että menetelmän aikana muodostuneita välituotteita (edellä mainittuja välituotteita tai aikaisempia välituotteita) on vaikea erottaa lopputuotteesta ja siten tarvitaan 15 laajoja puhdistusmenetelmiä, joihin liittyy sitalopraamin häviötä, jotta lopputuotteelle voidaan aikaansaada vaadittava laatu.

Nyt on todettu, että sitalopraamin emäs voidaan saada erittäin hyvänä ja puhtaana kiteisenä tuotteena, jota on helppo käsitellä ja joka voidaan sopivasti formuloida tableteiksi ja muiksi farmaseuttisiksi muodoiksi.

' ; 20 Lisäksi on yllättäen todettu, että sitalopraamin erittäin hyvä ja tehokas puhdistus voidaan aikaansaada sitalopraamin (esim. vetybromidi- tai ’> *: vetykloridisuolan) valmistuksen aikana kiteyttämällä emäs ja sen jälkeen ·...·' mahdollisesti muodostamalla suola tästä emäksestä.

' Tämä puhdistusmenetelmä on erityisen käyttökelpoinen pois- : 25 tettaessa välituotteita, jotka ovat rakenteellisesti sitalopraamille läheisiä, erityi sesti yhdisteitä, jotka eroavat sitalopraamista vain isobentsofuraanirenkaan 5-asemassa sijaitsevan substituentin suhteen, ja välituotteita, joilla on fysikaali-sia/kemiallisia ominaisuuksia, jotka ovat lähellä sitalopraamin ominaisuuksia, ' ‘ ] esim. 1-[3-(dimetyylilamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydroisobentso- i 30 furaaneja, joiden isobentsofuraanirenkaan 5-asemassa on halogeeni (erityi-sesti bromidi tai kloridi), amidi tai esteri, tai 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-: ,· . isobentsofuraanibromidi tai-kloridi.

Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö menetelmää koskee sitalopraamin suolan, edullisesti 35 vetybromidin tai vetykloridin, valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että sitalopraamin emäs vapautetaan sitalopraamin raakatuotesuolasta tai 3 109022 raakatuoteseoksesta ja saostetaan sitten kiteisessä muodossa liuottimesta ja erotetaan liuottimesta ja mahdollisesti uudelleenkiteytetään yhden tai useamman kerran ja sitten muutetaan suolakseen.

Tämä keksintö koskee myös menetelmää sitalopraamiemäksen tai 5 sitalopraamin suolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että yksi tai useampia epäpuhtauksia, joilla on kaava 10 ό P (II) jossa Z on halogeeni, -0-SC>2-(CF2)n-CF3, jossa n on 0 - 8, -CHO, -NHR1, 15 -COOR2, -CONR2R3, jolloin R2 ja R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, alkyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli ja aralkyyli, ja R1 on vety tai alkyylikarbonyyli, poistetaan sitalopraamin raakatuoteseoksesta tai sitalopraamin raakatuotesuolasta vapauttamalla vapaa emäs mainitusta raaketuoteseoksesta tai mainitusta raakatuotesuolasta, minkä jälkeen . ’ ·' 20 sitalopraamiemäs saostetaan kiteisessä muodossa liuottimesta ja erotetaan ; ; liuottimesta, ja emäs mahdollisesti uudelleenkiteytetään yhden tai useamman ';, / kerran ja/tai emäs muutetaan suolakseen.

'··· Sitalopraamin raakatuoteseos, joka sisältää kaavan II mukaista : yhdistettä epäpuhtautena, voidaan valmistaa suorittamalla kaavan il 25 mukaiselle yhdisteelle syanidivaihtoreaktio syanidilähteen kanssa tai suorittamalla 1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanihalogenidille, eri-tyisesti -bromidille, syanidivaihtoreaktio ja sen jälkeen alkyloimalla 3-(N,N- I · .··; dimetyyliamino)-propyylihalogenidilla.

Keksinnön erityisessä suoritusmuodossa Z on halogeeni, erityisesti ‘ ’ 30 bromidi tai kloridi.

:: Keksinnön erityisen edullisessa suoritusmuodossa valmistettu suola • on sitalopraamin vetybromidi- tai vetykloridisuola.

4 109022

Raakatuotesuola voi olla mikä tahansa sopiva suola, kuten vetybromidi-, vetykloridi-, sulfaatti-, oksalaatti-, fosfaatti-, nitraatti tai mikä tahansa muu sopiva suola. Muita suoloja ovat orgaanisten happojen suolat.

Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa raakatuotesuola on 5 sulfaatti-, vetybromidi- tai vetykloridisuola.

| Keksintö koskee myös keksinnön mukaisilla menetelmillä j valmistettua sitalopraamin vetykloridi- tai vetybromidisuolaa. Erityisesti I keksintö koskee sitalopraamin vetykloridi- tai vetybromidisuolaa, jonka puhtaus i j on yli 99,8 %, paino/paino, edullisesti yli 99,9 %, paino/paino.

10 Vielä eräässä aspektissa tarjotaan sitalopraamin vapaan emäksen tai mainitusta emäksestä valmistetun vetybromidin tai vetykloridin farmaseuttinen formulaatio. Formulaatio on edullisesti tarkoitettu oraaliseen antamiseen.

Keksinnön mukaiset formulaatiot voidaan valmistaa suoraan 15 puristamalla sitalopraami, joka on seoksena tavanomaisten adjuvanttien tai laimentimien kanssa. Vaihtoehtoisesti tablettien puristamiseen voidaan käyttää sitalopraamin märkägranulaattia tai sulagranulaattia, mahdollisesti seoksena tavanomaisten adjuvanttien tai laimentimien kanssa.

Erityisesti keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus sisältää ' 20 sitalopraamiemäksen, sitalopraamivetykloridin tai sitalopraamivetybromidin raseemisen seoksen.

, ! Sitalopraamin kiteinen emäs on edullisesti yli 99,8-%:isen ; (paino/paino) puhdas, edullisemmin yli 99,9-%:isen (paino/paino) puhdas (piikkipinta-ala). Sulamispiste on edullisesti välillä 90 - 93 °C, edullisimmin 91 -25 92 °C (DSC; alku, avoin kapseli), tai se on välillä 92 - 94 °C, edullisesti 92,5 - 93,5 °C (DSC; alku, suljettu kapseli). Sitalopraamin kiteinen emäs on edullisesti :, _: raseemisessa muodossa.

Termit "raakatuotesuola" ja "raakatuoteseos" viittaavat siihen ·;·· tosiasiaan, että suola ja vastaavasti seos sisältävät epäpuhtauksia, erityisesti .··*. 30 kaavan II mukaisia epäpuhtauksia, jotka täytyy poistaa tai jotka on toivottavaa ,· \ poistaa.

'· '·' Raakatuotesuola voi olla suola, joka on erotettu suoraan reak- ':: tioseoksesta, tai raakatuotereaktioseokselle voi olla suoritettu joku alkupuhdis- ;' ; tus, esim. yksi uudelleenkiteytys, ja/tai käsittely aktiivihiilellä tai silikageelillä, ja 35 suola on muodostettu seuraavaksi käsittelemällä hapolla käyttäen alalla tun- 5 109022 nettuja menetelmiä. Suola voidaan erottaa saostamalla, tai se voi olla liuotti-messa, esim. seoksessa, joka on saatu suoraan suolan synteesistä.

Samalla tavalla raakatuoteseos, joka käsittää sitalopraamin, voidaan saada suoraan yhdisteen synteesistä minkä tahansa edellä mainitun 5 menetelmän mukaisesti, tai sille on voitu suorittaa joku alku- tai samanaikainen puhdistus, esim. yksi uudelleenkiteytys, käsittely aktiivihiilellä tai silikageelillä.

Sitalopraamin emäs voidaan vapauttaa raakatuotesuolasta liuottamalla raakatuotesuola veden ja orgaanisen liuottimen seokseen ja sitten 10 lisäämällä emästä. Orgaaninen liuotin voi olla tolueeni, etyyliasetaatti tai mikä tahansa sopiva liuotin, ja emäs voi olla mikä tahansa sopiva emäs, edullisesti NaOH tai NH3. Samalla tavalla sitalopraamin emäs voidaan tarvittaessa vapauttaa raakatuoteseoksesta, joka sisältää sitalopraamia, käsittelemällä emäksellä.

15 Raakatuoteseoksille, jotka sisältävät sitalopraamia, voidaan suorittaa jatkopuhdistus ja uutto, ennen kuin emäs saostetaan kiteisessä muodossa. Sitalopraamin emäs voidaan erottaa erottamalla orgaaninen faasi, haihduttamalla liuotin, jotta saadaan emäs todennäköisimmin öljynä, ja sitten kiteyttämällä emäs aproottisesta liuottimesta, kuten alkaanista, n-heptaani, 20 heksaani ja iso-oktaani mukaan lukien, ja korkean ja alhaisen kiehumispisteen omaavista petrolieettereistä ja substituoiduista aromaattisista aineista, jotka : käsittävät tolueenin ja ksyleenit. Kiteinen sitalopraamiemäs voidaan i uudelleenkiteyttää samoista liuottimista.

* * ·

Sitalopraamin farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kuten vetybromidi *···[ 25 tai vetykloridi, voidaan valmistaa alalla tunnetuilla menetelmillä. Siten emäs • ‘ voidaan saattaa reagoimaan joko lasketun määrän kanssa happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, jolloin suola seuraavaksi erotetaan väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai hapon ylimäärän ’.··*: kanssa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, 30 etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti.

Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaadulla sitalopraamin vety- • bromidilla tai vetykloridilla on hyvin suuri puhtaus, edullisesti se on yli 99,8-%:isen puhdasta, edullisimmin yli 99,9-%:isen puhdasta. Muita :T: sitalopraamin suoloja, esim. oksalaattia, voidaan myös aikaansaada hyvin • ·; 35 puhtaassa muodossa tällä menetelmällä.

i 6 109022

Edellä mainitut syanidivaihtoreaktiot voidaan toteuttaa, kuten edellä mainituissa patenttihakemuksissa on kuvattu.

Erityisesti, kun Z on halogeeni tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on kokonaisluku väliltä 0 - 8 nämä mukaan lukien, syaaniryhmän konversio 5 voidaan toteuttaa reaktiolla syanidilähteen kanssa, esimerkiksi KCN:n, NaCN:n,

CuCN:n, Zn(CN)2:n tai (R4)4NCN:n kanssa, jossa R4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka muodostavat vety ja haarautumaton tai haarautunut alkyyli, niin että läsnä on palladiumkatalyytti ja katalyyttinen määrä Cu+:a tai Zn2+:a, tai Zn(CN)2:n 10 kanssa palladiumkatalyytin läsnä ollessa.

Syanidilähdettä käytetään stoikiometrisenä määränä tai ylimääränä, edullisesti käytetään 1 - 2 ekvivalenttia lähtöaineen ekvivalenttia kohti. R4N+ voi sopivasti olla (Bu)4N+. Syanidiyhdiste on edullisesti NaCN tai KCN tai Zn(CN)2.

Palladiumkatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Pd(0)- tai Pd(ll)-15 pitoinen katalyytti, kuten Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 jne. Pd-katalyyttiä käytetään sopivasti määränä, joka on 1 -10, edullisesti 2-6, edullisimmin noin 4 - 5 mol-%.

Cu+:n ja vastaavasti Zn2+:n katalyyttiset määrät tarkoittavat pienempiä kuin stoikiometrisiä määriä, kuten 0,1 - 5, edullisesti 1-3 %.

20 Sopivasti käytetään noin A ekv. Pd-ekvivalenttia kohti. Mitä tahansa sopivaa Cu+:n ja Zn++:n lähdettä voidaan käyttää. Cu+:a käytetään edullisesti Cul:n ’ · ’ muodossa ja Zn2+:a käytetään sopivasti Zn(CN)2-suolana.

; ; Kun Z on B tai I, konversio syaaniryhmäksi voidaan myös toteuttaa reaktiolla Cu(CN):n kanssa ilman katalyyttiä. Edullisessa suoritusmuodossa • » '···' 25 reaktio suoritetaan korotetussa lämpötilassa.

Vielä eräässä keksinnön aspektissa reaktio suoritetaan ionisessa nesteessä, jolla on yleinen kaava (R5)4N+,X', jossa R5:t ovat alkyyliryhmiä tai kaksi R5-ryhmää muodostaa yhdessä renkaan ja X‘ on vastaioni. Keksinnön •: · · eräässä suoritusmuodossa (R5)4N+X‘ on 30 a ö pfs- 35 Vielä eräässä erityisessä aspektissa reaktio toteutetaan käyttäen apolaarisia liuottimia, kuten bentseeniä, ksyleeniä tai mesityleeniä, ja mikroaal- 7 109022 tojen vaikutuksen alaisena käyttäen so. Prolabon Synthewave 1000™ -laitetta. Erityisessä aspektissa reaktio suoritetaan ilman lisättyä liuotinta.

Lämpötila-alueet riippuvat reaktiotyypistä. Jos läsnä ei ole katalyyttiä, edulliset lämpötilat ovat välillä 100 - 200 °C. Kun reaktio kuitenkin toteutetaan 5 mikroaaltojen vaikutuksen alaisena, reaktioseoksen lämpötila saattaa nousta yli 300 °C:seen. Edullisemmat lämpötila-alueet ovat välillä 120- 170 °C.

Edullisin alue on 130- 150 °C. Jos läsnä on katalyyttiä, edullinen lämpötila-alue on välillä 0- 100 °C. Edullisempia ovat lämpötila-alueet 40- 90 °C. Edullisimmat lämpötila-alueet ovat välillä 60 - 90 °C.

10 Muut reaktio-olosuhteet, liuottimet jne. ovat tällaisille reaktioille tavanomaisia olosuhteita ja alan ammattimies pystyy ne helposti määrittämään.

Kun Z on Cl tai Br, syaaniryhmän konversio voidaan myös toteuttaa reaktiolla syanidilähteen kanssa, esimerkiksi KCN:n, NaCN.n, CuCN:n, Zn(CN)2:n 15 tai (R4)4NCN:n kanssa, jolloin (R4)4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samat tai erilaiset ja jotka on valittu joukosta, jonka muodostavat vety ja haarautumattoman ketjun omaava tai haarautunut alkyyli, nikkelikatalyytin läsnä ollessa.

Nikkelikatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Ni(0)- tai Ni(ll)-pitoinen 20 kompleksi, joka toimii katalyyttinä, kuten Ni(PPh3)3, (a-aryyli)-Ni(PPh3)2CI jne. Nikkelikatalyyttejä ja niiden valmistus on kuvattu julkaisuissa WO 96/11 906, ! ' ·': ! EP-A-613 720 tai EP-A-384 392.

I » * · ; *. Keksinnön eräässä suoritusmuodossa reaktio toteutetaan niin, että ’;,: läsnä on katalyyttinen määrä Cu+:a tai Zn2+:a.

• * '·** 25 Erityisen edullisessa suoritusmuodossa nikkeli(0)kompleksi valmis- tetaan in situ ennen syanointireaktiota pelkistämällä nikkeli(ll)prekursori, kuten NiCI2 tai NiBr2, metallilla, kuten sinkillä, magnesiumilla tai mangaanilla, niin että läsnä on ylimäärä kompleksiligandeja, edullisesti trifenyylifosfiinia.

·;··: Ni-katalyyttiä käytetään sopivasti määränä, joka on 0,5 - 10, · ’' ‘; 30 edullisesti 2-6, edullisimmin noin 4-5 mol-%.

Cu+:n ja vastaavasti Zn2+:n katalyyttiset määrät tarkoittavat pienempiä kuin stoikiometrisiä määriä, kuten 0,1-5, edullisesti 1-3 %. Mitä tahansa sopivaa Cu+:n ja Zn2+:n lähdettä voidaan käyttää. Cu+:a käytetään edullisesti Cul.n muodossa ja Zn2+:a käytetään sopivasti Zn(CN)2-suolana tai ...35 se muodostetaan in situ pelkistämällä nikkeli(ll)yhdisteet sinkkiä käyttäen.

8 109022

Ni-katalyyttejä ovat so. Ni(0)-, Pd(0)- tai Pd(ll)-katalyytit, jotka on kuvattu julkaisussa Sakakibara et ai., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985 - 1990 (1988). Edullisia katalyyttejä ovat Ni(PPIi3)3 tai Pd(PPh3)4 tai Pd(PPh)2CI2.

Reaktiot voidaan suorittaa missä tahansa sopivassa liuottimessa, 5 kuten on kuvattu julkaisussa Sakakibara et ai., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985- 1990 (1988). Edullisia liuottimia ovat asetonitriili, etyyliasetaatti, THF, DMF tai NMP.

Kun Z on CHO, konversio syaaniryhmäksi voidaan toteuttaa formyyliryhmän konversiolla oksiimiksi tai samankaltaiseksi ryhmäksi reaktiolla 10 reagenssin R6-V-NH2 kanssa, jossa R6 on vety, mahdollisesti substituoitu alkyyli, aryyli tai heteroaryyli ja V on O, N tai S, minkä jälkeen dehydratoidaan käyttäen tavallista dehydratointiainetta, esimerkiksi tionyylikloridia, etikka-happoanhydridiä/pyridiiniä, pyridiiniä/HCI:a tai fosforipentakloridia. Edullisia reagensseja R6-V-NH2 ovat hydroksyyliamiini ja yhdisteet, joissa R6 on alkyyli 15 tai aryyli ja V on N tai O.

Kun Z on -COOH, syaaniryhmän konversio voidaan toteuttaa vastaavan happokloridin, esterin tai amidin kautta.

Happokloridi saadaan sopivasti käsittelemällä happoa POChdla, j PCI5:lla tai SOCI2:lla puhtaana tai sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa tai 20 tolueenissa, joka sisältää katalyyttisen määrän Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Esteri saadaan käsittelemällä happoa alkoholilla, niin että läsnä on happo, edullisesti ‘ mineraalihappo tai Lewis-happo, kuten HCI, H2SC>4, POCb, PCI5 tai SOCI2.

; ! Vaihtoehtoisesti esteri voidaan saada happokloridista reaktiolla alkoholin kanssa. Esteri tai happokloridi muutetaan sitten amidiksi amidoimalla ’···] 25 ammoniakilla tai alkyyliamiinilla, edullisesti t-butyyliamiinilla.

‘ * Konversio amidiksi voidaan myös aikaansaada esterin reaktiolla :...: ammoniakin tai alkyyliamiinin kanssa käyttäen painetta ja kuumennusta.

Sen jälkeen amidiryhmä muutetaan syaaniryhmäksi dehydra-·:··: toimalla. Dehydratointiaine voi olla mikä tahansa sopiva dehydratointiaine, ja 30 alan ammattimies pystyy helposti määrittämään optimaalisen aineen.

. Esimerkkejä sopivista dehydratointiaineista ovat SOCI2, POCI3 ja PCI5) • edullisesti SOCI2.

Erityisen edullisessa suoritusmuodossa karboksyylihappo saatetaan :T: reagoimaan alkoholin kanssa, edullisesti etanolin kanssa, POCbin läsnä olles- ;··: 35 sa, jotta saadaan vastaava esteri, joka sitten saatetaan reagoimaan ammonia kin kanssa, jolloin saadaan vastaava amidi, joka puolestaan saatetaan rea- 9 109022 goimaan SOCI2:n kanssa tolueenissa, joka sisältää katalyyttisen määrän N,N-dimetyyliformamidia.

Vaihtoehtoisesti yhdiste, jossa Z on -COOH, voidaan saattaa reagoimaan kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa, jotta muodostuu nitriili, tai käsi-5 teliä dehydratointiaineella ja sulfonamidilla.

Kun Z on -NHR1, jossa R1 on vety, konversio syaaniksi suoritetaan edullisesti diatsotoinnilla ja sen jälkeen reaktiolla CN':n kanssa. Edullisimmin käytetään NaN02:a ja CuCN:a ja/tai NaCN:a. Kun R1 on alkyylikarbonyyli, sille suoritetaan aluksi hydrolyysi, jolloin saadaan vastaava yhdiste, jossa R1 on H 10 ja jolle suoritetaan konversio, kuten edellä on kuvattu. Hydrolyysi voidaan suorittaa joko happamassa tai emäksisessä ympäristössä.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa, kuten julkaisuissa DE 2 657 013, WOO 011 926 ja WO 0 013 648, WO 98 19 513, WO 98 19 512 ja WO 99 00 548 on kuvattu.

15 Koko tässä selityksessä sekä patenttivaatimuksissa halogeeni tarkoittaa klooria, bromia tai jodia.

Termi alkyyli viittaa haarautuneeseen tai haarautumattomaan alkyyliryhmään, kuten metyyliin, etyyliin, 1-propyyliin, 2-propyyliin, 1-butyyliin, } 2-butyyliin, 2-metyyli-2-propyyliin ja 2-metyyli-1-propyyliin.

20 Termi aryyli viittaa karbosykliseen aromaattiseen ryhmään, .·. erityisesti fenyyliin. Aralkyyli viittaa aryylialkyyliryhmään, jossa aryyli ja alkyyli : ovat edellä määritellyt. Aryyli- ja aralkyyliryhmät voivat mahdollisesti olla j substituoituja, esim. alkyyliryhmillä, muodostaen esimerkiksi tolyylin.

I I »

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa 25 millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, ‘ ' esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapselien, jauheiden tai siirappien muodossa, :... · tai parenteraalisesti tavallisten injektointia varten tarkoitettujen steriilien liuosten muodossa. Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset *: * ·: annetaan edullisesti oraalisesti.

•" *: 30 Keksinnön mukaiset farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa . . alalla tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tabletit voidaan valmistaa se- ’ ; koittamalla aktiivinen aineosa tavallisten adjuvanttien ja/tai laimentimien kanssa ja seuraavaksi puristamalla seos tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esi-merkkejä adjuvanteista tai laimentimista ovat: maissitärkkelys, peruna- 35 tärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja niiden kaltai set. Mitä tahansa muuta adjuvanttia tai lisäväriaineita, aromiaineita, säilöntäai- 10 109022 neita jne. voidaan käyttää, edellyttäen, että ne ovat aktiivisten aineosien kanssa yhteensopivia.

Erityisesti keksinnön mukaiset formulaatiot voidaan valmistaa suoraan puristamalla sitalopraami seoksena tavallisten adjuvanttien tai 5 laimentimien kanssa. Vaihtoehtoisesti tablettien puristamiseen voidaan käyttää sitalopraamin märkägranulaattia tai sulagranulaattia, mahdollisesti seoksena tavallisten adjuvanttien tai laimentimien kanssa.

Injektioita varten tarkoitetut liuokset voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injektointia varten 10 tarkoitetusta liuottimesta, joka on edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloimalla liuos ja täyttämällä sillä sopivat ampullit tai viaalit. Voidaan lisätä mitä tahansa alalla tavallisesti käytettyä sopivaa lisäainetta, kuten tonisuusaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja jne.

Tämän keksinnön mukaisesti sitalopraamin emäksen on todettu 15 olevan kiteinen niin, että siinä on stabiilit ja hyvät valkoiset kiteet, ja on todettu, että emäs voidaan helposti kiteyttää hyvin puhtaassa muodossa. Siten saatiin esimerkiksi yli 99,8-%:isen (paino/paino) puhdasta sitalopraamiemästä kiteyttämällä enintään 95-%:isen puhtaasta vetybromidista ilman jatkopuhdistusta. Sen mukaisesti keksinnön mukaisella menetelmällä 20 sitalopraamin suolojen valmistamiseksi on todettu saatavan suoloja .·. farmaseuttisesti hyväksyttävän laadun omaavina hyvin puhtaina tuotteina.

, , · Siten saantoa voidaan parantaa oleellisesti sitalopraamin valmistuksen aikana.

; Lopuksi on todettu, että kiteinen sitalopraamiemäs voidaan ; / formuloida erittäin hyviksi ja stabiileiksi kiinteiksi formulaatioiksi, joilla on hyvät ··*’ 25 vapautumisominaisuudet.

‘ * Tätä keksintöä valaistaan edelleen seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 R,S-sitalopraamin kiteyttäminen vapaana emäksenä 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4,-fluorifenyyli)-1>3-dihydrobentsofuraani-30 5-karbonitriili 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4'-fluorifenyyli)-1,3-| dihydrobentsofuraani-5-karbonitriilivetybromidi (101 grammaa, 0,25 moolia), : joka on valmistettu 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro- 5-isobentsofuraanibromidista, suspendoidaan veteen (500 ml) ja tolueeniin 11 109022 (500 ml). Lisätään NaOH:a [60 ml, 5 N (aq)] ja seosta (pH >10) sekoitetaan 15 minuuttia, ennen kuin faasit erotetaan. Orgaaninen faasi pestään vedellä (2 x 100 ml) ja suodatetaan suodatusapuainekerroksen läpi. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä ja otsikon yhdiste saadaan öljynä. Lisätään n-heptaania 5 (400 ml) ja seos kuumennetaan 70 °C:seen. Jäähdytettäessä muodostuu kitei tä. Otsikon yhdisteen valkoiset kiteet suodatetaan ja kuivataan ympäristön lämpötilassa yön yli tyhjössä. Saanto: 75,4 grammaa (93 %). DSC (alku, avoin kapseli): 91,3- 91,8 °C DSC (alku, suljettu kapseli): 92,8 °C. Puhtaus: [> 99,8 % (piikkipinta-ala)].

10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H21N2F1O1: C 74,04; H 6,54; N

8,64. Todettu: C 74,01; H 6,49; N 8,59.

1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09- 2,23 (4H, m), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, dt, J = 8,5 Hz, J = 1,2 Hz), 7,76 15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, | 125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,00, 90,7, 110,5, 115,1 (d, J = 22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d, J = 8 Hz), 132,0, 140,0 (d, J = 3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d, J = 245 Hz).

Esimerkki 2 20 a) Sitalopraamin ja rikkihapon raakatuoteseos tehdään emäksiseksi lisäämällä NaOH:a, ja sitalopraamiemäs uutetaan tolueenilla. Tolueeni ; ; haihdutetaan ja saatu sitalopraamiemäs liuotetaan n-heptaaniin korotetussa / lämpötilassa. Sitalopraamin hyvin puhdas vapaa emäs saostetaan jäähdyttämällä.

j : 25 b) Sitalopraamin ja rikkihapon raakatuoteseos tehdään emäksiseksi lisäämällä NaOH.a, ja sitalopraamiemäs uutetaan tolueenilla. Tolueeni haihdutetaan ja saatu sitalopraamiemäs liuotetaan metanoliin. Seosta • käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Puhdistettu , ·. vapaa emäs liuotetaan n-heptaaniin korotetussa lämpötilassa. Sen jälkeen 30 sitalopraamin hyvin puhdas vapaa emäs saostetaan jäähdyttämällä.

': c) Sitalopraamin ja rikkihapon raakatuoteseos tehdään emäksiseksi ; : lisäämällä NaOH:a, ja sitalopraamiemäs uutetaan tolueenilla. Tolueenifaasia käsitellään silikageelillä, tolueeni haihdutetaan ja saatu sitalopraamiemäs liuotetaan n-heptaaniin korotetussa lämpötilassa. Sitalopraamin hyvin puhdas 35 vapaa emäs saostetaan jäähdyttämällä.

12 109022 d) Sitalopraamin ja rikkihapon raakatuoteseos tehdään emäksiseksi lisäämällä NaOH:a, ja sitalopraamiemäs uutetaan tolueenilla. Tolueenifaasia käsitellään silikageelillä, tolueeni haihdutetaan ja saatu sitalopraamiemäs liuotetaan metanoliin. Seosta käsitellään aktiivihiilellä ja suodatetaan ja liuotin haih-5 dutetaan. Puhdistettu vapaa emäs liuotetaan n-heptaaniin korotetussa lämpötilassa. Sen jälkeen sitalopraamin äärimmäisen puhdas vapaa emäs saostetaan jäähdyttämällä.

Esimerkki 3 Märkägranulointi ja tablettien valmistus 10 Eräkoko oli 200 g ja granulointi suoritettiin pienen mittakaavan laboratorion suuren leikkausvoiman sekoittimessa (Micromixer).

Sitalopraamiemäs seulottiin 0,3 mm:n seulareikien läpi. Intragranulaarisen faasin aineosat (1-4 taulukossa 1) sekoitettiin 600 rpnrdlä.

Lisättiin 25 ml puhdistettua vettä (5) 30 sekunnissa ja granulointi lopetettiin 3 15 minuutin kokonaisprosessiajan jälkeen. Granulaatti märkäseulottiin 0,7 mm:n seulareikien läpi ja kuivattiin 40 °C:ssa 30 minuutissa 32 %:n suhteelliseen tasapainokosteuteen. Lopuksi kuivattu granulaatti seulottiin 0,7 mm:n seulareikien läpi.

Kuivattua granulaattia sekoitettiin 3 minuuttia ekstragranulaarisen *' ; 20 faasin (6- 7) kanssa Turbula-sekoittimessa ja lopuksi sekoitettiin | '·: muottiliukuaineen (8) kanssa 30 sekuntia.

j _Aineet_%_ J_Sitalopraami (emäs)___16,00 t‘: 2 Kollidon VA64_2,32 3_Laktoosi, 350 mesh_38,98 ·· 4_Maissitärkkelys_20,00 5_Puhdistettu vesi_25 , , 6_Avicel PH 200 (Mikrokiteinen selluloosa)_20,00 ! ; 7_Ac-Di-Sol (Croscarmelose-natrium)_2,00 8 Magnesiumstearaatti_0,7 13 109022

Taulukko 1. Tablettien koostumus

Tabletit valmistettiin yksittäisreikätabletointikoneella Korsch EKO.

Tablettien ominaisuudet on esitetty taulukossa 2.

Parametri_Arvot_

Tabletin vahvuus, mg_20_

Tabletin nimellispaino, mg__125_

Tabletin halkaisija, mm_7__

Tabletin muoto_Kalvopinnoite (erityisarvosteltu)

Hajoamisajan keskiarvo, min__1,77_

Murskautumislujuuden keskiarvo, N 69,1_

Tabletin painon keskiarvo, mg__125,4_ RSD, tabletin paino, %_0,42_

Murenevuus, %_[^3_ 5 Tabletti 2. Tabletin ominaisuudet.

Valmistetuilla tableteilla oli tyydyttävät tekniset ominaisuudet.

Esimerkki 4 ; Sulagranulointi ; ; Eräkoko oli 200 g. Sitalopraamiemäs seulottiin 0,3 mm:n I · ; io seulareikien läpi. Granulointi suoritettiin pienen mittakaavan laboratorion '···' suuren leikkausvoiman sekoittimessa (Micromixer).

Intragranulaarisen faasin aineosat (1-3 taulukossa 3) sekoitettiin , 1 200 rpnrllä. Haudelämpötila oli 80 °C. Granulointiprosessi lopetettiin 3,5 minuutin kuluttua. Granulaatti seulottiin 1,0 mm:n seulareikien läpi ja ·:··· 15 sekoitettiin ekstragranulaarisen faasin (4, 5) kanssa 3 minuuttia ja . muottiliukuaineen (6) kanssa 30 sekuntia.

> · » • · · 14 109022 _Aineet_%_ J_Sitalopraami (emäs)__16,00 2_Polyetyleeniglykoli 6000_9,14 | 3_Laktoosi, 350 mesh_38,98 4 _Avicel PH 200 (mikrokiteinen selluloosa) 30,00 5 _Kollidon CL (silloitettu povidoni)_4,00 6 Magnesiumstearaatti_0,7

Taulukko 3. Tabletin koostumus

Tabletit valmistettiin yksittäisreikätabletointikoneella Korsch EKO.

Tablettien ominaisuudet on esitetty taulukossa 4.

5 __

Parametri_Arvot_.

Tabletin vahvuus, 20 mg_20_

Tabletin nimellispaino, mg__125_

Tabletin halkaisija, mm_7_

Tabletin muoto_Kalvopinnoite, erityisarvosteltu

Hajoamisajan keskiarvo, min_JL0_

Murskautumislujuuden keskiarvo, N 55,5_ : i Tabletin painon keskiarvo, mg_125,6_ RSD, tabletin paino, %_^5_

Murenevuus, %_[0j4_

Taulukko 4. Tabletin ominaisuudet.

, *. Valmistetuilla tableteilla oli tyydyttävät tekniset ominaisuudet.

Claims

109022 Patentti vaati m u kset

1. Menetelmä sitalopraamin suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sitalopraamin emäs vapautetaan sitalopraamin raakatuotesuolasta tai raakatuoteseoksesta ja saostetaan sitten kiteisessä muodossa liuottimesta, 5 erotetaan liuottimesta ja mahdollisesti uudelleenkiteytetään yhden tai useamman kerran ja sitten muutetaan suolakseen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä sitalopraamin suo lan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sitalopraamin emäs vapautetaan sitalopraamin raakatuotesuolasta tai raakatuoteseoksesta käsittelemällä mai-10 nittua raakatuotesuolaa emäksellä orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa tai käsittelemällä mainittua raakatuoteseosta emäksellä.

3. Menetelmä sitalopraamiemäksen tai sitalopraamin suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yksi tai useampia epäpuhtauksia, joilla on 15 kaava YY> i VSU/Ns 20 l (»o I I I jossa Z on halogeeni, -0-S02-(CF2)n-CF3, jossa n on 0- 8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, jolloin R2 ja R3 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat . . 25 vety, alkyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli ja aralkyyli, ja R1 on vety tai * * · alkyylikarbonyyli, poistetaan sitalopraamin raakatuoteseoksesta tai sitalopraamin raakatuotesuolasta vapauttamalla vapaa emäs mainitusta raaketuoteseoksesta tai mainitusta raakatuotesuolasta, minkä jälkeen . · *. sitalopraamiemäs saostetaan kiteisessä muodossa liuottimesta ja erotetaan . : ’ 30 liuottimesta, ja emäs mahdollisesti uudelleenkiteytetään yhden tai useamman :;j : kerran ja/tai emäs muutetaan suolakseen.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitalopraamin raakatuoteseos, joka sisältää kaavan II mukaista yhdistettä epäpuhtautena, valmistetaan suorittamalla kaavan II mukaiselle yhdisteelle 35 syanidivaihtoreaktio syanidilähteen kanssa. 109022

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on halogeeni, erityisesti bromidi tai kloridi.

6. Patenttivaatimusten 3 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitalopraamin raakatuoteseokselle suoritetaan alkupuhdistus, ennen 5 kuin sitalopraamin emäs saostetaan kiteisessä muodossa.

7. Patenttivaatimusten 3 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sitalopraamin raakatuoteseokselle suoritetaan alkupuhdistus, ennen kuin mainitusta raakatuoteseoksesta muodostetaan raakatuotesuola.

8. Patenttivaatimusten 3-7 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että sitalopraamin emäs vapautetaan sitalopraamin raakatuotesuolasta tai raakatuoteseoksesta käsittelemällä emäksellä ja mahdollisesti suoritetaan jatkopuhdistus, ennen kuin sitalopraamin emäs saostetaan kiteisessä muodossa.

9. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu 15 siitä, että sitalopraamiemäs muutetaan sitalopraamin vetybromidi- tai vetykloridisuolaksi.

10. Jonkin patenttivaatimuksen 2 - 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että raakatuotesuola on vetybromidi-, vetykloridi-, sulfaatti-, oksalaatti-, fosfaatti- tai nitraattisuola, edullisesti sulfaatti-, vetybromidi- tai ·’ j 20 vetykloridisuola.

11. Sitalopraamin kiteinen emäs tai sitalopraamin vetykloridi- tai vetybromidisuola, joka on valmistettu jonkin patenttivaatimuksen 1-10 ···[ mukaisella menetelmällä.

12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen emäs, vetykloridi- tai 25 vetybromidisuola, tunnettu siitä, että sen puhtaus on yli 99,8%, paino/paino, edullisesti yli 99,9 %, paino/paino. : . I 13. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää ·": patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukaista sitalopraamin vetykloridi- tai vetybromidisuolaa tai sitalopraamin kiteistä emästä.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen farmaseuttinen koostumus, joka on tabletti, tunnettu siitä, että se on valmistettu : a) suoraan puristamalla sitalopraami, mahdollisesti seoksena : ; farmaseuttisesti hyväksyttävien adjuvanttien kanssa; b) puristamalla sitalopraamin märkägranulaatti, mahdollisesti 35 seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien adjuvanttien kanssa; tai 109022 c) puristamalla sitalopraamin sulagranulaatti, mahdollisesti seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävien adjuvanttien kanssa.

15. Patenttivaatimuksen 13 tai 14 mukainen farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää sitalopraamiemäksen, 5 sitalopraamivetykloridin tai sitalopraamivetybromidin raseemisen seoksen. 109022