ITMI20002425A1 - Base cristallina di citalopram - Google Patents
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Description
TESTO DELLA DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda la base cristallina del ben noto farmaco antidepressivo citalopram 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile,
formulazioni di detta base, un procedimento per la preparazione di sali di citalopram come l'idrobromuro, usando la base e i sali purificati ottenuti.
Il citalopram è un ben noto farmaco antidepressivo che è sul mercato da alcuni anni e ha la seguente struttura
Esso è un inibitore selettivo ad azione centrale della ripresa della serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT), e di conseguenza ha attività antidepressive. L'attività antidepressiva del composto è stata riportata in diverse pubblicazioni, per esempio J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 e A. Gravem. Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Il composto è stato inoltre descritto per avere effetti nel trattamento della demenza e di disturbi cerebrovascolari, vedere il documento EP-A-474.580.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nel documento DE-2.657.271 corrispondente al documento US 4.136.193. Questa pubblicazione brevettuale descrive la preparazione di citalopram mediante un metodo e delinea un ulteriore metodo che può essere usato per<' >la preparazione di citalopram. Il citalopram preparato viene isolato rispettivamente come ossalato, il sale idrobromuro e il sale idrocloruro. Inoltre la base di citalopram viene ottenuta sottoforma di olio (punto di ebollizione 175°C/0,03 min Hg). Il citalopram viene messo in commercio rispettivamente come idrobromuro ed idrocloruro. Nessuna ulteriore forma di citalopram oltre a quelle sopra menzionate è stata descritta.
E' stato descritto un certo numero di procedimenti per la preparazione di citalopram. In molti di essi l'ultima fase del procedimento è una conversione di un gruppo diverso da ciano nella posizione 5 dell'analogo diretto di citalopram in un gruppo 5-ciano. Così citalopram è stato preparato mediante:
Scambio del 5-alogeno con ciano (documenti DE-2.657.271 e domande internazionali in corso PCT/DK 9900643 e PCT/DK 9900640); conversione di un gruppo 5-amido o 5-estere in un gruppo 5-ciano (documento WO 9819513); conversione di un gruppo 5-amino in un gruppo 5-ciano (documento WO 9819512); conversione di un gruppo 5-formile in un gruppo 5-ciano (documento WO 9900548); conversione di un gruppo 5-ossazolinile o 5-tiazolinile in un gruppo 5-ciano (domanda internazionale in corso PCT/DK 990576).
Altri procedimenti per la preparazione di citalopram comprendono lo scambio del gruppo 5-bromo di 1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranbromuro con 5-ciano seguito da alchilazione con un 3-(N,N^dimetilamino)propìl-alogenuro (documenti DE-2.657.271 e WO 9819511). ■
Molti dei procedimenti menzionati sopra hanno lo svantaggio che è difficile separare gli intermedi formatisi durante il processo (gli intermedi menzionati sopra o intermedi precedenti) dal prodotto finale e di conseguenza sono necessarie estese procedure di purificazione allo scopo di ottenere la qualità necessaria del prodotto finale.
E' stato ora trovato che la base di citalopram può essere ottenuta -come prodotto cristallino molto buono e puro che può essere trattato facilmente e formulato convenientemente in compresse e altre forme farmaceutiche. Inoltre è stato sorprendentemente trovato che una purificazione molto buona ed efficace del citalopram viene ottenuta durante la produzione di citalopram (per esempio del sale idrobromuro od idrocloruro) liberando la base e cristallizzandola.
La presente invenzione fornisce la base cristallina del composto
In un secondo aspetto l'invenzione fornisce un procedimento per la produzione di un sale di citalopram, preferibilmente 1'idrobromuro od .idrocloruro in cui la base .libera di citalopram viene precipitata in forma cristallina e quindi trasferita ad un sale farmaceuticamente accettabile di citalopram.
In un ulteriore aspetto l'invenzione riguarda il sale cristallino puro, preferibilmente 1'idrobromuoro od idrocloruro preparati mediante il processo dell'invenzione.
In ancora un altro aspetto viene fornita la formulazione farmaceutica delia base libera. Preferibilmente la formulazione è per la somministrazione orale.
La base cristallina di citalopram è preferibilmente pura a più del 99,8% peso/peso, più<' >preferibilmente più del 99,9% peso/peso (area di picco)<’>. Il punto di fusione è preferibilmente una gamma (DSC; inizio<’ >capsula aperta) entro 90-93°C, più preferibilmente 91-92°C -oppure è tra 92 e 94°C, preferibilmente 92,5 e 93,5°C (DSC; inizio capsula chiusa). In particolare essa è la base cristallina della miscela racemica del citalopram.
La base può essere liberata da un sale grezzo o da una miscela, grezza comprendente la base libera. Il sale grezzo può essere qualsiasi sale conveniente, come idrobromuro, idrocloruro, solfato, 'ossalato, fosfato, nitrato o ■qualsiasi altro sale conveniente, preferibilmente il sale idrobromuro od idrocloruro. Altri sali sono sali'di acidi organici.
Il termine sale grezzo e miscela grezza si riferisce al fatto che il salè e rispettivamente la miscela comprendono impurità che devono essere rimòsse o che si desidera rimuovere. Il sale grezzo può essere un sale separato direttamente dalla miscela di reazione o può essere stato sottoposto a qualche purificazione iniziale o simultanea; per esempio una ricristallizzazione, trattamento con carbone attivo o gel di silice. Questo sale può essere preparato mediante uno qualsiasi dei processi sopra menzionati e può essere ottenuto direttamente mediante la reazione o può essere formato successivamente mediante trattamento· con un acido. Il sale può essere isolato <'>per precipitazione o può esistere in un solvente, per esempio nella miscela risultante direttamente dalla sintesi del composto. In modo simile la miscela grezza comprendente la base di citalopram può essere ottenuta direttamente dalla sintesi del composto in conformità di uno qualsiasi dei procedimenti sopra menzionati o può essere stata sottoposta a qualche purificazione iniziale , o simultanea, per .esempio una ■ ricristallizzazione, trattamento con carbone attivo o gel di silice.
La base di citalopram può essere liberata dal sale grezzo dissolvendo il sale grezzo in una miscela di acqua e di un solvente organico e quindi aggiungendo una base. Alternativamente essa può essere isolata da una miscela grezza della base mediante purificazione ed estrazione. Il solvente organico può essere toluene, .etilacetato o qualsiasi altro solvente adatto e la base può essere qualsiasi base conveniente preferibilmente NaOH o NH3. La base di citalopram viene raccolta mediante separazione della fase organica, evaporazione del solvente allo scopo di ottenere la base più probabilmente come olio e quindi cristallizzazione della base da un solvente<1 >aprotico, come un alcano, inclusi n-eptano, esano ed isoottano, e èteri di petrolio ad alto e basso -punto di ebollizione ed aromatici sostituiti inclusi toluene e xileni.
Il sale -farmaceuticamente accettabile di citalopram come idrobromuro od idrocloruro, può essere preparato mediante metodi noti nella,tecnica. Così la base può essere fatta reagire o con la quantità calcolata di acido in solvente miscibile in acqua come acetone od etanolo, con successivo isolamento del sale per concentrazione e raffreddamento, oppure con un eccesso dell'acido in un solvente immiscibile in acqua come etiletere, etilacetato o diclorometano, con il sale che si separa spontaneamente. L'idrobromuro od idrocloruro di citalopram ottenuti mediante il metodo della. presente invenzione hanno una purezza molto elevata, preferibilmente più del 99,8% di purezza, più preferibilmente ancora più del 99,9% di purezza. Altri sali di citalopram come per esempio 1'ossalato, possono anche essere ottenuti in una forma molto pura mediante questo processo.
Le composizioni farmaceutiche dell'invenzione possono es'sere somministrate in qualsiasi maniera adatta e in qualsiasi forma adatta, per esempio oralmente sottoforma di compresse, capsule, polveri, o sciroppi oppure parenteralmente sottoforma di usuali soluzioni sterili per iniezione.
Le formulazioni farmaceutiche dell'invenzione possono essere preparate mediante metodi convenzionali nella tecnica. Per esempio le compresse possono essere preparate mescolando l'ingrediente attivo con ordinari adiuvanti e/o diluenti e successivamente comprimendo la miscela in una convenzionale macchina comprimitrice. Esempi di adiuvanti o diluenti comprendono: amido di mais,<■ >amido di patate, talco, stearato di magnesio, gelatina, lattosio, gomme e simili. Qualsiasi altro adiuvante o additivi, coloranti, aromi, conservanti e così via possono essere usati purché essi siano compatibili con gli ingredienti attivi.
Soluzioni per iniezioni possono essere preparate sciogliendo l'ingrediente attivo ed eventuali additivi in una parte del solvente per iniezioni, preferibilmente acqua sterile, regolando la soluzione al volume desiderato, sterilizzando la soluzione e riempendo in adatte fiale od ampolle. Qualsiasi additivo adatto usato convenzionalmente nella tecnica può essere aggiunto, come agenti di tonicità, conservanti, antiossidanti e così via.
In conformità della presente invenzione la base di citalopram è stata trovata essere cristallina con cristalli bianchi stabili e belli ed è stato trovato che la base può essere cristallizzata facilmente in una forma molto pura. Così per esempio si ottiene base di citalopram pura più del 99,8% peso/peso mediante cristallizzazione dall'idrobromuro puro fino al 95% senza ulteriore purificazione. Di conseguenza il procedimento dell'invenzione per preparare i sali di citalopram è stato trovato dare i sali come prodotti molto puri di qualità farmaceuticamente accettabile. Di conseguenza la resa, del citalopram può essere migliorata sostanzialmente durante la produzione di citalopram evitando una o più’ fasi convenzionali di ricristallizzazione. Infine è stato trovato che la base può essere formulata in formulazioni solide molto buone e stabili con buone proprietà di rilascio.
L'invenzione viene ulteriormente illustrata dai seguenti esempi.
Esempio 1
Cristallizzazione di R,S-citalopram come base libera.
1- (3-dimetilaminopropil}-1-(4'-fluorofenil)-1,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrile .
1- (3-dimetilaminopropil)-1-(4'-fluorofeniì)-1,3-diidrobenzofuran-5-carbonitrile idrobromuro (101 g, 0,25 moli) viene sospeso in acqua (500 mi) e toluene (500 mi). Si aggiunge NaOH (60 mi, 5 N (acquoso)) e la miscela (pH >10) viene agitata per 15 minuti prima che le fasi si separino. La fase organica viene lavata con acqua (2x100 mi) e filtrata attraverso un tampone di ausilio di filtro. I volatili vengono rimossi sottovuoto e si ottiene il composto del titolo sottoforma di olio. Si aggiunge neptano (400 mi) e la miscela viene riscaldata a 70°C. Al raffreddamento si formano i cristalli. I cristalli bianchi del composto del titolo vengono filtrati via ed essiccati a temperatura ambiente per una notte sottovuoto. Resa: 75/4 g (93%). DSC (inizio capsula aperta): 91,3-91,8°C DSC (inizio capsula chiusa) 92,8°C. Purezza: (>99,8% (area dì picco).
Analisi calcolata per C20H21N2F1O1; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64; trovata C, 74,Ό1; H, 6,49, N, 8,59. 1H.NMR (DMSO-d6, 500 MHs); 1,21 (IH, m), 1,29 (IH, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4 H, m), 5,15 (IH, dj=12,5 Hz), 5,22 (IH, dj=12,5 Hz), 7,16 (2H, tJ=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J=l,2Hz), 7,76 (IH, d J=8,5 Hz), 7,79 (IH, dJ=8,5 Hz), 7,80 (IH, s), 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz); 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (dj=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (dJ=8 Hz9, 132,0, 140,0 (dJ=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (dJ=245 Hz).
Esempio 2
a) Una miscela grezza di citalopram ed acido solforico viene resa basica aggiungendo NaOH e la base di citalopram viene estratta con toluene. Il toluene viene evaporato e la base di citalopram ottenuta viene disciolta in n-eptano a temperatura elevata. La base libera molto pura di citalopram viene precipitata per raffreddamento.
b) Una miscela grezza di citalopram ed acido solforico viene resa basica aggiungendo NaOH e la base di citalopram viene estratta con toluene. Il toluene viene evaporato e la base di citalopram ottenuta viene disciolta in metanolo. La miscela viene trattata con carbone attivo e filtrata e il solvente viene evaporato. La base libera purificata viene disciolta in n-eptano a temperatura elevata. Quindi la base libera molto pura di citalopram viene precipitata per raffreddamento.
c) Una miscela grezza di citalopram ed acido solforico viene resa basica aggiungendo NaOH e la base di citalopram viene estratta con toluene: La fase toluene viene trattata con -gel di silice, il toluene viene evaporato e la base di citalopram ottenuta viene disciolta in n-eptano a temperatura elevata. La base libera molto pura di citalopram viene precipitata per raffreddamento .
d) Una miscela grezza di citalopram ed acido solforico viene resa basica aggiungendo NaOH e la base di citalopram viene estratta con toluene.·La fase toluene viene trattata con gel di silice, il toluene viene evaporato e la base di citalopram ottenuta viene disciolta in metanolo. La miscela viene trattata con carbone attivo e filtrata e il solvente viene evaporato. La base libera purificata, viene disciolta in n-eptano a temperatura elevata. Quindi la base libera estremamente pura di citalopram viene precipiatata per raffreddamento.
Esempio 3
Granulazione ad umido e preparazione di compresse.
La dimensione della carica è 200 g e la granulazione viene effettuata in un mescolatore ad elevata forza di taglio da laboratorio su piccola scala (micromixer).
La base di citalopram viene setacciata attraverso una apertura di setaccio di 0,3 miti. Gli ingredienti della fase intragranulare (1-4 nella Tabella 1) vengono mescolati a 600 giri al minuto. Si aggiungono 25 mi di acqua purificata (5) in 30 secondi e la granulazione termina dopo un tempo di trattamento totale di tre minuti. Il granulato viene setacciato ad umido attraverso un'apertura di setaccio da 0,7 mm ed essiccato a 40°C in 30 minuti ad umidità relativa di equilibrio del 32%. Il granulato secco viene infine setacciato attraverso un'apertura di setaccio da 0,7 mm.
Il granulato essiccato viene mescolato per 3 minuti con la fase extragranulare 6-7 in un mescolatore Turbula e infine mescolato con il lubrificante 8 per 30 secondi.
Tabella 1 composizione delle compresse
Le compresse vengono prodotte su una macchina compressatrice a singolo punzone Korsch EKO. Le caratteristiche delle compresse vengono riportate nella Tabella 2.
Tabella 2 caratteristiche delle compresse
Le compresse prodotte hanno proprietà tecniche soddisfacenti. Esempio 4
Granulazione per fusione
La dimensione della carica è 200. g. La base di citalopram viene setacciata attraverso un'apertura di setaccio di 0,3 mm.
La granulazione viene effettuata in un mescolatore ad elevata forza di taglio da laboratorio su piccola scala (micromixer).
Gli ingredienti della fase intragranulare (1-3 nella Tabella 3) vengono mescolati a 1200 giri al minuto. La temperatura della camicia è di 80°C. Il processo di granulazione viene terminato dopo 3,5 minuti. Il granulato viene setacciato attraverso un'apertura di setaccio di 1,0 mm e mescolato con la fase extragranulare (4 o 5) per tre minuti e con il lubrificante (6) per 30 secondi.
Tabella 3 Composizione della compressa
Le compresse vengono prodotte su una macchina compressatrice a singolo punzone Korsch EKO. Le caratteristiche delle compresse vengono mostrate in Tabella 4.
Tabella 4 caratteristiche della compressa
Le compresse prodotte hanno proprietà tecniche soddisfacenti.
Claims (12)
- RIVENDICAZIONI 1. Base cristallina del composto citalopram, l-[3-(dimetilamino)propil]-1- {4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile, avente la formula
- 2. Base cristallina secondo la rivendicazione 1 caratterizzata dal fatto di essere la base della miscela racemica di citalopram.
- 3. Base cristallina secondo la rivendicazione 1 oppure 2 caratterizzata dal fatto di avere un punto di fusione di 90-93°C, più preferibilmente 91-92°C.
- 4. Base cristallina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, caratterizzata dal fatto di avere una purezza di più del 99,8% peso/peso, preferibilmente più del 99,9% peso/peso.
- 5. Procedimento per la produzione di un sale di citalopram caratterizzato dal fatto che la base di citalopram viene liberata e precipitata in forma cristallina e quindi trasferita al sale.
- 6. Procedimento della rivendicazione 5 per la produzione di un sale di citalopram caratterizzato dal fatto che la base di citalopram viene liberata da un sale grezzo di citalopram e precipitata in forma cristallina e quindi trasferita al sale.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 5 oppure 6 caratterizzato dal fatto che il sale preparato è il sale idrobromuro od idrocloruro di citalopram.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che il sale grezzo è un idrobromuro, idrocloruro, solfato, ossalato, fosfato o sali nitrato, preferibilmente il sale solfato, idrobromuro od idrocloruro.
- 9. Procedimento della rivendicazione 5 caratterizzato dal fatto che la base<' >di citalopram viene liberata da una soluzione grezza di base o sale di citalopram.
- 10. Sale idrocloruro od idrobromuro di citalopram preparato mediante il procedimento della rivendicazione 5, 6, 7, 8 o 9.
- 11. Sale idrocloruro od idrobromuro di citalopram della rivendicazione 10 caratterizzato dal fatto di avere una purezza di più del 99,8% peso/peso, preferibilmente più del 99,9% peso/peso.
- 12. Formulazione farmaceutica della base libera di citalopram secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, preferibilmente in forma di compresse o granulato fuso.
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|---|---|---|---|---|
| CA2291129C (en) * | 1999-04-14 | 2002-10-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6299622B1 (en) | 1999-08-19 | 2001-10-09 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Atherectomy catheter with aligned imager |
| US8328829B2 (en) | 1999-08-19 | 2012-12-11 | Covidien Lp | High capacity debulking catheter with razor edge cutting window |
| US7887556B2 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-15 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7708749B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-04 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7713279B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-11 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Method and devices for cutting tissue |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IES20010693A2 (en) * | 2000-08-10 | 2002-07-10 | Lundbeck & Co As H | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| GB2376233B (en) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | Lundbeck & Co As H | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns |
| EP2353526B1 (en) | 2000-12-20 | 2013-09-04 | Covidien LP | Catheter for removing atheromatous or thrombotic occlusive material |
| CA2360303C (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| CZ20033267A3 (en) * | 2001-05-01 | 2004-06-16 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| DE60217932T2 (de) | 2001-07-31 | 2007-08-30 | H. Lundbeck A/S, Valby | Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram |
| WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2386118A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Citalopram |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US8246640B2 (en) | 2003-04-22 | 2012-08-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Methods and devices for cutting tissue at a vascular location |
| US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| JP4025735B2 (ja) * | 2003-08-21 | 2007-12-26 | ローム アンド ハース カンパニー | 水性系を処理する方法 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
| WO2006123243A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| NZ561375A (en) | 2005-06-27 | 2011-06-30 | Biovail Lab Int Srl | Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound |
| US20070276419A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter |
| US8784440B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting tissue |
| EP2358282B1 (en) | 2008-10-13 | 2017-12-06 | Covidien LP | Devices for manipulating a catheter shaft |
| JP5579830B2 (ja) | 2009-04-29 | 2014-08-27 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 組織を切断および研磨する方法および装置 |
| BRPI1010595A2 (pt) | 2009-05-14 | 2017-05-16 | Tyco Healthcare | cateteres de aterectomia facilmente limpaveis e metodos para uso |
| RU2526915C2 (ru) | 2009-12-02 | 2014-08-27 | ТАЙКО ХЕЛСКЕА ГРУП эЛПи | Способы и устройства для срезания ткани |
| WO2011072149A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
| WO2011159697A1 (en) | 2010-06-14 | 2011-12-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Material removal device |
| BR112013009835A2 (pt) | 2010-10-28 | 2016-07-26 | Covidien Lp | dispositivo para a remoção de material e método de uso |
| CN103281964B (zh) | 2010-11-11 | 2015-09-30 | 科维蒂恩有限合伙公司 | 具备成像能力的柔性减灭导管及制造导管的方法 |
| US8992717B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-03-31 | Covidien Lp | Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture |
| US9579157B2 (en) | 2012-09-13 | 2017-02-28 | Covidien Lp | Cleaning device for medical instrument and method of use |
| US9943329B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter with rotatable cutter |
| WO2015200702A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Covidien Lp | Cleaning device for catheter and catheter including the same |
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| US10292721B2 (en) | 2015-07-20 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter including movable distal tip |
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| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
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Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
| US2584429A (en) * | 1950-12-29 | 1952-02-05 | Rohm & Haas | 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols |
| GB1143703A (it) * | 1965-03-18 | |||
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| DE69801764T2 (de) * | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| ES2149734T3 (es) * | 1997-11-11 | 2003-02-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| US6365747B1 (en) | 1998-10-20 | 2002-04-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2291129C (en) | 1999-04-14 | 2002-10-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
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