BG107065A - Кристална форма на циталопрам - Google Patents
Кристална форма на циталопрам Download PDFInfo
- Publication number
- BG107065A BG107065A BG107065A BG10706502A BG107065A BG 107065 A BG107065 A BG 107065A BG 107065 A BG107065 A BG 107065A BG 10706502 A BG10706502 A BG 10706502A BG 107065 A BG107065 A BG 107065A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- citalopram
- base
- salt
- hydrobromide
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 107
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- -1 hydrobromide Chemical class 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032963 Capsule physical issue Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до кристалната база на известния антидепресант циталопрам, 1-[3- (диметиламино)-пропил] -1-(4-флуорофенил) -1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил, до препарати, които я съдържат, до метод за получаване на пречистени соли нациталопрам, например хидробромид, при използване на базата, до соли, получени по метода, както и допрепарати, съдържащи такива соли.
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до кристалната база на добре известния антидепресант циталопрам, 1-[3-(диметиламино)-пропил]-1(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил, до препарати със споменатата база, метод за получаване на пречистени соли на циталопрам, като например хидробромид, при използване на базата, на солите, получени по споменатия метод и до препарати, съдържащи такива соли.
Предшестващо състояние на техниката
Циталопрам е добре известен антидепресант, който се намира на пазара от няколко години и притежава следната структурна формула:
(I)
Той е селективен, централно действащ инхибитор на повторно усвояване на серотонин (5-хидрокситриптамин; 5-НТ), съответно притежаващ антидепресивна активност. За антидепресивната активност на съединението се докладва в редица публикации, например J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 и A. Gravem Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Разкрито е също така, че
съединението показва ефект при лечението на деменция и мозъчно, съдови смущения, ЕР-А-474580.
. Циталопрам е разкрит най-напред в DE 2,657,013, съответстващ на U.S. Pat No. 4,136,193. Тази патентна публикация описва получаването на циталопрам по един метод и представя друг метод, който може да се използва за получаването на циталопрам. Полученият циталопрам се изолира като оксалат, хидробромид и хидрохлорид, респективно. Освен това циталопрамовата база се получава като масло (В.Р. 175 С/0.03 mm Hg). На пазара циталопрам се намира като хидробромид и респективно като хидрохлорид.
Описани са редица методи за получаване на циталопрам. В много от тях, последният етап от метода представлява превръщане на група различна от циано в 5-та позиция на непосредствения циталопрамов аналог в 5-цианогрупа. Така циталопрам се получава чрез:
Замяна на 5-халоген, или 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- с циано (DE 2,657,013 и съпътстваща висяща заявка WO 0011926 и WO 0013648) Превръщане на 5-амидо или 5-естерна група в 5-цианогрупа (WO 9819513).
Превръщане на 5-амидогрупа или 5-естерна група в 5-цианогрупа (WO 9819513).
Превръщане на 5-аминогрупа в 5-цианогрупа (WO 9819512).
Превръщане на 5-формилова група в 5-цианогрупа (WO 9900548) Превръщане на 5-оксазолинилова или 5-тиазолинилова група в 5цианогрупа (WO 0023431).
Други методи за получаване на циталопрам включват замяна на 5бромогрупата на 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранбромид с 5-циано, последвано от алкилиране с 3-(Л,П-диметиламино)пропил-халогенид (DE 2,657,013 и WO 9819511).
Много от методите, споменати по-горе имат недостатъка, че междинните продукти, образувани по време на процеса се отделят трудно (споменатите по-горе междинни продукти или по-ранни междинни продукти) от крайния продукт и съответно, са необходими продължителни методи на пречистване, включващи загуба на циталопрам за да се получи краен продукт с необходимото качество.
Понастоящем бе открито, че циталопрамовата база може да се получи като много хубав чист кристален продукт, който лесно може да се обработва и удобно да се приготвя под формата на таблетки и други фармацевтични форми. Освен това, неочаквано беше открито, че едно добро и ефективно пречистване на циталопрам може да се постигне в процеса на получаване на циталопрам (напр. на хидробромид или хидрохлорид) чрез кристализация на базата, и след това евентуално образуване на сол от базата.
Този метод на пречистване е особено полезен за отстраняване на междинни съединения, които са структурно сродни с циталопрам, особено на съединения, които се отличават от циталопрам само по заместителя, намиращ се в 5-та позиция на изобензофурановия пръстен, и междинни съединения, които имат близки до циталопрам физикохимични свойства, например 1-[3-(диметиламино)пропил]-1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-изобензофурани, които имат халоген (поспециално бромид и хлорид), амид или естер в 5-та позиция на изобензофурановия пръстен, или 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранбромид, или -хлорид.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение осигурява кристална база на съединение
F (I)
В един втори вариант, изобретението осигурява метод за получаване на сол на циталопрам, предимно хидробромид или хидрохлорид, при който свободната база на циталопрам се утаява в кристална форма, евентуално се прекристализира един или повече пъти и след това се превръща във фармацевтично приемлива сол на циталопрам.
В един друг вариант, изобретението се отнася до чистата кристална сол, предимно хидробромид или хидрохлорид, получена съгласно метода на изобретението.
По-специално, изобретението се отнася до метод за получаване на сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че се получава свободната база на циталопрам и се утаява в кристална форма, евентуално се прекристализира един или повече пъти, и след това се превръща в негова сол.
По-специално, изобретението се отнася до метод за получаване на сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че се свободната база на циталопрам се получава от суровата сол или суровата смес на циталопрам.
По-специално, настоящето изобретението се отнася до метод за получаване на циталопрамова база или сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че едно или повече онечиствания с формулата
(II) в която Z е халоген, -O-SO2-(CF2)n-CF3, където η е 0-8, -СНО, -NHR1, COOR2, -CONR2R3, в която R2 и R3 са избрани от водород, алкил, евентуално заместен арил или аралкил и R1 е водород или алкилкарбонил, се отделят от суровата смес на циталопрам или от суровата сол на циталопрам, чрез утаяване на циталопрамова база в кристална форма, евентуално прекристализиране на споменатата база един или повече пъти и/или превръщане на споменатата база в нейна сол.
Суровата смес на циталопрам, съдържаща съединенията с формула II като онечистване може да се получи когато съединение с формула II се подложи на цианидна обменна реакция с източник на цианид, или като се подложи 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранхалогенид, по-специално бромид, на цианидна обменна реакция, последвано от алкилиране с 3-(М,Т4-диметиламино)пропил-халогенид.
L, В едно специално изпълнение на изобретението, Z е халоген, поспециално бромид или хлорид.
В едно особено предпочитано изпълнение на изобретението, получената сол е хидробромид или хидрохлорид на циталопрам.
Суровата сол може да бъде всяка подходяща сол, като например хидробромид, хидрохлорид, сулфат, оксалат, фосфат, нитрат или всяка друга подходяща сол. Други соли са солите с органичните киселини.
В едно предпочитано изпълнение на изобретението, суровата сол е сулфат, хидробромид или хидрохлорид.
с^.
Изобретението се отнася също до хидрохлорид или хидробромид на циталопрам, получен по метода на изобретението. По-специално, изобретението се отнася до хидрохлорид или хидробромид на циталопрам с чистота по-висока от 99.8 % тегло/тегло, за предпочитане по-висока от 99.9 % тегло/тегло.
В един друг вариант, се получава фармацевтичен препарат на свободната база на циталопрам, или хидробромид или хидрохлорид, получен от спомената база. За предпочитане препаратът е за орално приложение.
Препаратите съгласно изобретението могат да се получат чрез директно пресоване на циталопрам в смес с конвенционални адюванти или разредители. Алтернативно за пресоване на таблетките може да се използва влажен гранулат или стопилка от гранулат на циталопрам, евентуално в смес с обичайни адюванти или разредители.
По-специално, фармацевтичният състав на изобретението съдържа рацемична смес от циталопрамова база, циталопрам хидрохлорид или циталопрам хидробромид.
Кристалната база на циталопрам е за предпочитане с чистота по-висока от 99.8% тегло/тегло, най-много се предпочита чистота по-висока от
J®*®* w 99.9% тегло/тегло (площ на пика). Точката на топене е предимно в областта 90 - 93 °C, най-много се предпочита 91 - 92 °C (DSC; начало, отворена капсула) или е между 92 и 94 °C, за предпочитане 92.5 и 93.5 °C (DSC; onset, затворена капсула). Предпочита се кристалната база на циталопрам да е в рацемична форма.
Понятията сурова сол и сурова смес се отнасят до факта, че солта и сместа респективно включват онечиствания, по-специално онечиствания с формула II, които трябва да се отстранят или които е желателно да се отстранят.
Суровата сол може да бъде сол, директно отделена от реакционната смес, или суровата реакционна смес може да бъде подложена на начално пречистване, напр прекристализация, и/или обработка с активен въглен или силикагел, и солта да се образува след това чрез обработка с киселина като се използват известни в областта методи. Солта може да се изолира чрез утаяване или може да съществува в разтворител, напр. в сместа, резултираща директно от синтеза на солта.
По подобен начин, суровата смес, съдържаща циталопрам може да се получи директно от синтеза на съединение съгласно кой да е от по-горе споменатите методи или тя може да се подложи на първоначално или едновременно пречистване, напр. прекристализация, обработка с активен въглен или силикагел.
Базата на циталопрам може да се получи от суровата сол чрез разтваряне на суровата сол в смес от вода и органичен разтворител и след това добавяне на база. Органичният разтворител може да бъде толуен, етилацетат или всеки друг подходящ разтворител и базата може да бъде всяка подходяща база, за предпочитане NaOH или NH3. По същия начин, базата на циталопрам може, ако е необходимо да се получи от суровата смес, съдържаща циталопрам чрез обработка с база.
Сурови смеси, съдържащи циталопрамова база могат да се подложат на допълнително пречистване и екстракция, преди утаяване на базата в кристална форма. Базата на циталопрам може да се отдели чрез отделяне на органичната фаза, изпаряване на разтворителя за да се получи база най-вероятно като масло и след това кристализация на базата от неполярен разтворител, като например алкан, включващ пхептан, хексан и изооктан, и високо и ниско кипящи петролеви етери и заместени ароматни съединения, вкл. толуен и ксилени. Кристалната циталопрамова база може да се прекристализира от същите разтворители.
Фармацевтично приемливата сол на циталопрам, като напр. хидробромидът или хидрохлоридът, могат да се получат по известни в областта методи. Така базата може да взаимодейства или с изчислено количество киселина в смесващ се с водата разтворител, като ацетон или етанол, с последващо изолиране на сол чрез концентриране и охлаждане, или с излишък на киселина в разтворител, който не се смесва с вода, като етилов етер, етилацетат или дихлорометан, при непосредствено отделяне на солта. Хидробромидът или хидрохлоридът на циталопрам, получен по метода на изобретението има висока степен на чистота, за предпочитане по-висока от 99,8% чистота, най-много се предпочита по-висока от 99,9 % чистота. По този метод, могат също да се получат други соли на циталопрам, напр. оксалат в много чиста форма.
Обменните реакции с цианиди, споменати по-горе могат да се проведат както е описано в патентните заявки, споменати по-горе.
По-специално, когато Z е халоген, или CF3-(CF2)n-SO2-O- в която η е цяло число в границите 0-8 включително, превръщането в цианогрупа може да се проведе чрез взаимодействие с източник на цианид, например KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 или (R4)4NCN, където R4 означава четири групи, които могат да са еднакви или различни и са избрани от водород и алкил с права верига или с разклонена верига, в присъствието на паладиев катализатор и каталитично количество Си+ или Zn , или с Zn(CN)2 в присъствието на паладиев катализатор.
Източникът на цианид се използва в стехиометрично количество или в излишък, за предпочитане се използват 1-2 еквивалента на еквивалент изходно вещество. R4N4 може да бъде за удобство (Bu)4N+. Цианидното съединение е за предпочитане NaCN или KCN или Zn(CN)2.
Паладиевият катализатор може да бъде всеки подходящ съдържащ Pd (0) или Pd (II) катализатор, като например Pd (PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2C12, и т.н.. Pd катализатор се използва подходящо в количество от 1-10, предимно 2-6, за предпочитане около 4-5 mol%.
Каталитични количества Си и Zn , респективно, означават субстехиометрични количества като 0.1-5, предимно 1-3 %. Подходящо е използването на около 1/2 еквивалент на еквивалент Pd. Може да се използва кой да е подходящ източник на Си+ и Zn++. Cu+ се използва предимно под формата на Cui, a Zn2+ се използва предимно като Zn(CN)2.
Когато Z е Вг или I, превръщането в цианогрупа може да се проведе също така чрез взаимодействие с Cu(CN) без катализатор. В един предпочитан вариант, реакцията се провежда за предпочитане при повишена температура.
В един друг вариант на изобретението, реакцията се провежда в йонна течност с общата формула (R5)4N+X_, където R5 са алкилови групи или две групи R образуват заедно пръстен, a X' е противойон. В един вариант на изобретението, (R5)4N+X‘ представлява
СН3
I J
В един друг специален вариант, реакцията се провежда с неполярни разтворители като бензен, ксилен или мезитилен и под влияние на микровълни като се използва например Synthewave 1000™ Prolabo. В един специален вариант, реакцията се провежда без добавяне на разтворител.
Температурните области зависят от типа на реакцията. Ако не присъства, катализатор, предпочитаните температури са в областта от 100-200 °C. Обаче, когато реакцията се провежда под влияние на микровълни, температурата в реакционната смес може да се повиши до около 300 °C. Повече се предпочитат температури между 120-170 °C. Най-предпочитани са 130-150 °C.
Ако присъства катализатор, предпочитаната температурна област е между 0 и 100 °C. Повече се предпочита температури между 40-90 °C. Най-предпочитани са температури между 60-90 °C.
Реакционните условия, разтворителите и така нататък, използвани при описаните по-горе реакции са конвенционални за такива реакции и могат лесно да се определят от специалист в областта.
Когато Z е С1 или Вг, превръщането в цианогрупа може също така да се проведе с цианиден източник, например KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 или (R4)4NCN, където (R4)4 означава четири групи, които могат да са еднакви или различни и са избрани от водород и линеен или разклонен алкил, в присъствието на никелов катализатор.
Никеловият катализатор може да бъде всеки подходящ комплекс, съдържащ Ni (0) или Ni (II), който действа като катализатор, като Ni (PPh3)3, (п-арил)-№ (PPh3)2Cl, и т.н.. Никеловите катализатори и техните получавания са описани във WO 96/11906, ЕР-А-613720 или ЕР-А384392.
В един вариант на изобретението, реакцията се провежда в присъствието на каталитично количество Си+ или Zn2+.
В един особено предпочитан вариант, никел (0) комплекс се получава in situ преди реакцията с цианид чрез редукция на никел (II) прекурсор като N1CI2 или NiBr2 с метал, като цинк, магнезий или манган в присъствието на излишък от комплексни лиганди, предимно трифенилфосфин.
Подходящо е използването на Ni-катализатор в количество от 0.5-10, предимно 2-6, най-много се предпочита от около 4-5 mol %.
Каталитични количества от Си+ и Zn2+ респективно, означава субстехиометрични количества като 0.1-5, предимно 1-3 %. Може да се използва всеки подходящ източник на Си+ и Zn2+. Cu+ се използва предимно под формата на Cui, a Zn се използва предимно като сол Zn(CN)2 или се образува in situ при редукция на никел (II) съединения като се използва цинк.
Ni катализатори са например Ni (0), Pd (0) или Pd (II) катализатори както е описано от Sakakibara et. al. в Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Предпочитани катализатори caNi (PPh3)3 или Pd (PPh3)4, или Pd(PPh)2Cl2.
W Реакциите могат да се проведат в кой да е подходящ разтворител, както е описано в Sakakibara et. al. в Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985-1990. Предпочитани разтворители са ацетонитрил, етилацетат, THF, DMF или NMP.
Когато Z е СНО, превръщането в цианогрупа може да се проведе чрез превръщане на формиловата група в оксим или подобна група чрез взаимодействие с реагент R6 -V-NH2, където R6 е водород, евентуално заместен алкил, арил или хетероарил, a V е Ο, N или S, последвано от дехидратация с обичайно дехидратиращо средство, например тионилхлорид, оцетен анхидрид/пиридин, пиридин/HCl или фосфорен пентахлорид. Предпочитани реагенти R6 -V-NH2 са хидроксиламин и съединения, в които R6 е алкил или арил и V е N или О.
Когато Z е -СООН, превръщането в цианогрупа може да се проведе през съответния киселинен хлорид, естер или амид.
Киселинният хлорид се получава обикновено чрез обработка на киселината с РОС1з, РС15 или SOC12 без или в подходящ разтворител, като толуен или толуен, съдържащ каталитично количество Ν,Νдиметилформамид. Естерът се получава чрез третиране на киселината с алкохол в присъствието на киселина, предимно минерална киселина или киселина на Lewis, като HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 или SOC12. Алтернативно, естерът може да се получи от киселинен хлорид чрез взаимодействие с алкохол. Естерът или киселинният хлорид след това се превръща в амид чрез амидиране с амоняк или алкиламин, предимно трет-бутиламин.
Превръщането в амид може да се проведе чрез взаимодействие на естера с амоняк или алкиламин под налягане и загряване.
Амидната група след това се превръща в цианогрупа чрез дехидратация. Дехидратиращото средство може да бъде всяко подходящо дехидратиращо средство, и оптималното средство може да се определи лесно от специалист в областта. Примери на подходящи дехидратиращи средства са SOC12, POCI3 и PCI5, предимно SOC12.
В един особено предпочитан вариант, карбоксилната киселина взаимодейства с алкохол, предимно етанол, в присъствието на POCI3, за да се получи съответния естер, който след това взаимодейства с амоняк, като при това се получава съответният амид, който от своя страна взаимодейства с SOC12 в толуен, съдържащ каталитично количество Ν,Ν-диметилформамид.
Алтернативно, съединение, в което Z е -СООН може да взаимодейства с хлоросулфонилизоцианат за да се получи нитрил, или се третира с дехидратиращо средство и сулфонамид
Когато Z е -NHR1, където R1 е водород, превръщането в циано се провежда предимно чрез диазотиране и последвано от взаимодействие с CN-. Повече се предпочита да се използват NaNO2 и CuCN и/или NaCN.
Когато R1 е алкилкарбонил, той първоначално се подлага на хидролиза, като при това се получава съответното съединение, в което R1 е Н, което след това се превръща както е описано по-горе. Хидролизата може да се проведе или в киселинна или основна среда.
Съединенията с формула (II) мога да се получат съгласно описанието в DE 2,657,013, WO 0011926 и WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 и WO 9900548.
В заявката и претенциите халоген означава хлоро, бромо или йодо.
Понятието алкил се отнася до разклонена или неразклонена алкилова група като метил, етил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил2-пропил и 2- метил-1-пропил.
Понятието арил се отнася до карбоциклена ароматна група, особено фенил. Аралкил се отнася до арил-алкил, където арил и алкил са дефинирани както по-горе. Ариловите и аралкиловите групи могат да бъдат евентуално заместени, напр. с алкилови групи, образуващи например толил.
Фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани по всеки подходящ начин и във всяка удобна форма, например орално под формата на таблетки, капсули, прахове или сиропи, или ч» парентерално - под формата на обичайните стерилни разтвори за инжектиране. Предпочитат се фармацевтичните състави съгласно изобретението да се прилагат орално.
Фармацевтичните препарати от изобретението могат да се получат по конвенционалните методи в областта. Например таблетки могат да се получат чрез смесване на активния компонент с обичайните помощни средства и/или разредители и последващо пресоване на сместа в конвенционални таблетиращи машини. Примери за адюванти или разредители включват: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев стеарат, желатина, лактоза, смоли и др. Могат да се използват всякакви други адюванти или добавка, оцветители, ароматизатори, консерванти и др. при условие, че са съвместими с активните компоненти.
По-специално препаратите съгласно изобретението могат да се получат чрез директно пресоване на циталопрам в смес с конвенционални адюванти или разредители. Алтернативно за пресоване на таблетките може да се използва влажен гранулат или стопилка от гранулат на циталопрам, евентуално в смес с обичайни адюванти или разредители.
Разтвори за инжектиране могат да се получат чрез разтваряне на активния компонент и евентуални добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилна вода, допълване на разтвора до w желания обем, стерилизиране на разтвора и напълването му в подходящи ампули или флакони. Могат да се добавят всякакви подходящи добавки, използвани обикновено в областта, като средства за тоничност, консерванти, антиоксиданти, и др.
Съгласно настоящето изобретението е открито, че базата на циталопрам е кристална със стабилни хубави, бели кристали и, че базата може лесно да кристализира в много чист вид. Така например беше получена циталопрамова база с по-висока чистота от 99.8% тегло/тегло чрез кристализация на до 95% чист хидробромид без допълнително пречистване. Съответно беше открито, че методът на изобретението за получаване на соли на циталопрам води до получаване на соли във вид на много чисти продукти с фармацевтично приемливо качество. Съответно, добивът в процес на получаването на циталопрам може да се подобри значително.
В заключение, беше открито, че кристалната циталопрамова база може да се формулира в много добри и стабилни твърди препарати с подходящи свойства на освобождаване.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се илюстрира по-подробно със следните примери.
Пример 1
Кристализация на Я^-циталопрам като свободна база.
-(3-диметиламинопропил)-1 -(4'-флуорофенил)-1,3-дихидробензофуран5-карбонитрил.
-(З-Диметиламинопропил)-1 -(4'-флуорофенил)-1,3-дихидробензофуран-5-карбонитрил хидробромид (101 gr, 0.25 mol), получен от 1-(3диметиламинопропил)-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранбромид, се суспендира във вода (500 ml) и толуен (500 ml). NaOH (60 ml, 5 N (aq)) се добавя и сместа (рН>10) се бърка в продължение на 15 минути преди разделянето на фазите. Органичната фаза се измива с вода (2x100 ml) и филтрува през филтърен слой. Летливите компоненти се отделят под вакуум и съединението от заглавието се получава като масло. Добавя се п-хептан (400 ml) и сместа се загрява до 70 °C. При охлаждане се образуват кристали. Белите кристали на съединението от заглавието се филтруват и се сушат при стайна температура под вакуум една нощ. Добив: 75.4 gr (93%). DSC(onset, отворена капсула): 91.3-91.8 DEG С DSC (onset, затворена капсула): 92.8 °C. Чистота: (> 99.8 % (площ на пика). Анализ, изчислено за C20H21N2F1O1; С, 74.04; Н, 6.54; N, 8.64. Намерено С, 74.01; Н, 6.49; N, 8.59. 1H-NMR (DMSO-d6 , 500 MHz): 1.21 (1Н, m), 1.29 (1H, m), 2.02 (6H, s), 2.09-2.23 (4 H, m), 5.15 (1H, d J=12.5 Hz), 5.22 (1H, d J=12.5 Hz), 7.16 (2H, t J=8.5 Hz), 7.60 (2H, dt J=8.5 Hz J=1.2 Hz), 7.76 (Ш, d J= 8.5 Hz), 7.79 (1H, d J=8.5 Hz), 7.80 (1H, s). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21.8, 38.3, 45.0, 58.8, 71.0, 90.7, 110.5, 115.1 (dJ=22Hz), 118.8, 123.1, 125.1, 127.0 (dJ=8 Hz), 132.0, 140.0 (d J=3 Hz), 140.5, 149.5, 161.3 (d J=245Hz).
Пример 2
a) А сурова смес от циталопрам и сярна киселина се прави основна чрез добавяне на NaOH и циталопрамовата база се екстрахира с толуен. Толуенът се изпарява и получената циталопрамова база се разтваря в пхептан при повишена температура. Много чистата свободна база на циталопрам се утаява при охлаждане.
b) Сурова смес на циталопрам и сярна киселина се прави основна чрез добавяне на NaOH и циталопрамовата база се екстрахира с толуен.
Толуенът се изпарява и получената циталопрамова база се разтваря в метанол. Сместа се третира с активен въглен и се филтрува и разтворителят се изпарява. Пречистената свободна база се разтваря в пхептан при повишена температура. След това много чистата свободна база на циталопрам се утаява при охлаждане.
c) Сурова смес на циталопрам и сярна киселина се прави основна чрез добавяне на NaOH и циталопрамовата база се екстрахира с толуен. Толуеновата фаза се третира със силикагел, толуенът се изпарява и получената циталопрамова база се разтваря в n-хептан при повишена температура. Много чистата свободна база на циталопрам е утаява при охлаждане.
d) Сурова смес на циталопрам и сярна киселина се прави основна чрез добавяне на NaOH и циталопрамовата база се екстрахира с толуен. Толуеновата фаза се третира със силикагел, толуенът се изпарява и получената циталопрамова база се разтваря в метанол. Сместа се третира с активен въглен и се филтрува и разтворителят се изпарява. Пречистената свободна база се разтваря в n-хептан при повишена температура. След това изключително чистата свободна база на циталопрам се утаява при охлаждане.
Пример 3
Влажно гранулиране и получаване на таблетки
Размерът на пробата е 200 g и гранулирането се провежда в малък лабораторен миксер с високи сили на срязване (Micromixer).
Циталопрамовата база се пресява през сито 0.3 mm. Компонентите на вътрешногранулната фаза (1 - 4 в таблица 1) се смесват при 600 об/мин. за 30 секунди се добавят 25 ml пречистена вода (5) и гранулирането приключва за общо 3 минути. Гранулатът се прекарва влажен през сито с отвори 0.7 mm и се суши при 40 °C за 30 минути до равновесна относителна влажност от 32 %. Сухият гранулат се пресява накрая през сито с отвори 0.7 mm.
Сухият гранулат се смесва в продължение на 3 минути с външната гранулна фаза (6 - 7) в миксер Turbula mixer и накрая се смесва със смазващо вещество (8) в продължение на 30 секунди.
| материали | % | |
| 1 | циталопрам (база) | 16.00 |
| 2 | колидон VA64 | 2.32 |
| 3 | лактоза 350 меша | 38.98 |
| 4 | царевично нишесте | 20.00 |
| 5 | пречистена вода | 25 |
| 6 | Avicel PH 200 (микрокристална целулоза) | 20.00 |
| 7 | Ac-Di-Sol (натриева кроскармелоза) | 2.00 |
| 8 | магнезиев стеарат | 0.7 |
Таблица 1. Състав на таблетките
Таблетките се приготвят на таблетираща машина Korsch ЕКО с единичен поансон. Характеристиките на таблетките са представени в таблица 2.
| параметър | стойност |
| здравина на таблетката, mg | 20 |
| номинално тегло на таблетка, mg | 125 |
| диаметър на таблетка, mm | 7 |
| форма на таблетка | филмово покритие |
| средно време за разпадане, минути | 1.77 |
| средна сила за разтрошаване, N | 69.1 |
| средно тегло на таблетка, mg | 125.4 |
| RSD тегло на таблетка, % | 0.42 |
| трошливост, % | 0.3 |
Таблица 2. Характеристики на таблетка
Получените таблетки имат задоволителни технически свойства.
Пример 4
Гранулация на стопилка
Размерът на пробата е 200 g. Циталопрамовата база се пресява през сито 0.3 mm. Гранулирането се провежда в малък лабораторен миксер с високи сили на срязване (Micromixer).
Компонентите на вътрешната гранулна фаза (1 - 3 в таблица 3) се смесват при 1200 об/мин. Температурата на кожуха е 80 °C. Гранулирането приключва за 3.5 минути. Гранулатът се пресява през сито с отвори 1.0 mm и се смесва в продължение на 3 минути с външната гранулна фаза (4- 5 ) и със смазващо вещество (6) в продължение на 30 секунди.
| материали | % | |
| 1 | циталопрам (база) | 16.00 |
| 2 | полиетиленгликол 6000 | 9.14 |
| 3 | лактоза 350 меша | 38.98 |
| 4 | Avicel PH 200 (микрокристална целулоза) | 30.00 |
| 7 | колидон CL (омрежен повидон) | 4.00 |
| 8 | магнезиев стеарат | 0.7 |
Таблица 3. Състав на таблетките
Таблетките се приготвят на таблетираща машина Korsch ΕΚ0 с единичен поансон. Характеристиките на таблетките са представени в таблица 4.
| параметър | стойност |
| здравина на таблетката, mg | 20 |
| номинално тегло на таблетка, mg | 125 |
| диаметър на таблетка, mm | 7 |
| форма на таблетка | филмово покритие |
| средно време за разпадане, минути | 1.0 |
| средна сила за разтрошаване, N | 55.5 |
| средно тегло на таблетка, mg | 125.6 |
| RSD тегло на таблетка, % | 0.5 |
| трошливост, % | 0.4 |
Таблица 4. Характеристики на таблетка
Получените таблетки имат задоволителни технически свойства.
Claims (16)
1. Метод за получаване на сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че се получава свободната база на циталопрам и се утаява в кристална форма, евентуално се прекристализира един или повече пъти и след това се превръща в нейна сол.
2. Методът съгласно претенция 1 за получаване на сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че база на циталопрам се получава от сурова сол или сурова смес на циталопрам.
3. Метод за получаване на циталопрамова база или сол на циталопрам, характеризиращ се с това, че едно или повече онечиствания с формулата в която Z е халоген, -O-SO2-(CF2)n-CF3, където η е 0-8, -СНО, -NHR1, COOR , -CONR R , в която R и R са избрани от водород, алкил, евентуално заместен арил или аралкил и R1 е водород или алкилкарбонил, се отделят от суровата смес на циталопрам или от суровата сол на циталопрам, чрез утаяване на циталопрамова база в кристална форма, евентуално прекристализиране на споменатата база един или повече пъти и/или превръщане на споменатата база в нейна сол.
4. Методът съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че суровата смес на циталопрам, съдържаща съединението с формула II като онечистване, се получава като съединение с формула II се подложи на цианидна обменна реакция с източник на цианид.
5. Методът съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че Z е халоген, по-специално бромид или хлорид.
•
6. Методът съгласно претенции 3 до 5, характеризиращ се с това, че суровата смес на циталопрам се подлага на първоначално пречистване преди циталопрамовата база да се утаи в кристална форма.
7. Методът съгласно претенции 3 до 5, характеризиращ се с това, че суровата смес на циталопрам се подлага на първоначално пречистване преди от споменатата сурова смес да се образува сурова сол.
8. Методът съгласно претенции 3 до 7, характеризиращ се с това, че базата на циталопрам се получава от сурова сол или сурова смес на циталопрам чрез обработка с база и евентуално се подлага на допълнително пречистване преди циталопрамовата база да се утаи в кристална форма.
9. Методът съгласно коя да е от претенции 1 до 8, характеризиращ се с това, че базата на циталопрам се превръща в хидробромид или хидрохлорид на циталопрам.
10. Методът съгласно коя да е от претенциите 2-3, характеризиращ се с това, че суровата сол е хидробромид, хидрохлорид, сулфат, оксалат, фосфат или нитрат, за предпочитане сулфат, хидробромид или f'· w хидрохлорид.
11. Кристална база на циталопрам, или хидрохлорид или хидробромид на циталопрам, които имат чистота по-висока от 99.8% тегло/тегло, за предпочитане по-висока от 99.9 % тегло/тегло.
12. Кристалната база на циталопрам, или хидрохлорид или хидробромид на циталопрам, получени по метода на коя да е от претенции 1-10.
13. Базата, хидрохлоридът или хидробромидът съгласно претенция 12 се характеризира с чистота по-висока от 99.8% тегло/тегло, за предпочитане по-висока от 99.9 % тегло/тегло.
14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа хидрохлоридът или хидробромидът на циталопрам съгласно претенции 11 до 13 или кристалната база на циталопрам.
15. Фармацевтичен състав съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че представлява таблетка, получена чрез
a) директно пресоване на циталопрам, евентуално в смес с фармацевтично приемливи адюванти;
b) чрез пресоване на влажен гранулат на циталопрам, евентуално в смес с фармацевтично приемливи адюванти; или чрез пресоване на стопилка от гранулат на циталопрам, евентуално в смес с фармацевтично приемливи адюванти.
16. Фармацевтичен състав съгласно претенции 14 до 15, характеризиращ се с това, че съдържа рацемичната смес на циталопрамова база, циталопрам хидрохлорид или циталопрам хидробромид.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000402 | 2000-03-13 | ||
| DKPCT/DK00/00183 | 2000-04-13 | ||
| PCT/DK2001/000137 WO2001068627A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-02-28 | Crystalline base of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG107065A true BG107065A (bg) | 2003-05-30 |
Family
ID=8159320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG107065A BG107065A (bg) | 2000-03-13 | 2002-09-05 | Кристална форма на циталопрам |
Country Status (42)
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6299622B1 (en) | 1999-08-19 | 2001-10-09 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Atherectomy catheter with aligned imager |
| US8328829B2 (en) | 1999-08-19 | 2012-12-11 | Covidien Lp | High capacity debulking catheter with razor edge cutting window |
| US7708749B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-04 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7887556B2 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-15 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7713279B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-11 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Method and devices for cutting tissue |
| US7771444B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-08-10 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for removing material from a body lumen |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| GB2376233B (en) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | Lundbeck & Co As H | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns |
| EA003581B1 (ru) * | 2000-12-22 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| EA200301195A1 (ru) * | 2001-05-01 | 2004-04-29 | Х. Лундбекк А/С | Применение энантиомерно чистого эсциталопрама |
| EA006213B1 (ru) | 2001-07-31 | 2005-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB2386118A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Citalopram |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US8246640B2 (en) | 2003-04-22 | 2012-08-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Methods and devices for cutting tissue at a vascular location |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| JP4025735B2 (ja) * | 2003-08-21 | 2007-12-26 | ローム アンド ハース カンパニー | 水性系を処理する方法 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
| WO2006123243A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| EP1896002A4 (en) | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| US20070276419A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter |
| US8784440B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting tissue |
| US8414604B2 (en) | 2008-10-13 | 2013-04-09 | Covidien Lp | Devices and methods for manipulating a catheter shaft |
| ES2532407T3 (es) | 2009-04-29 | 2015-03-26 | Covidien Lp | Dispositivos para cortar y raspar tejido |
| CN102458276B (zh) | 2009-05-14 | 2014-05-21 | 泰科保健集团有限合伙公司 | 粥样斑块切除导管 |
| BR112012013389A2 (pt) | 2009-12-02 | 2018-03-06 | Tyco Healthcare | métodos e dispositivos para o corte de um tecido |
| WO2011072149A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
| BR112012031907A2 (pt) | 2010-06-14 | 2020-08-04 | Covidien Lp | dispositivo de remoção de material. |
| JP5636114B2 (ja) | 2010-10-28 | 2014-12-03 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 物質除去デバイスおよび使用方法 |
| WO2012064966A2 (en) | 2010-11-11 | 2012-05-18 | Tyco Healthcare Group Lp | Flexible debulking catheters with imaging and methods of use and manufacture |
| US8992717B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-03-31 | Covidien Lp | Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture |
| US9579157B2 (en) | 2012-09-13 | 2017-02-28 | Covidien Lp | Cleaning device for medical instrument and method of use |
| US9943329B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter with rotatable cutter |
| WO2015200702A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Covidien Lp | Cleaning device for catheter and catheter including the same |
| US10314667B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Cleaning device for cleaning medical instrument |
| US10292721B2 (en) | 2015-07-20 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter including movable distal tip |
| US10314664B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop |
| WO2021016112A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
| US2584429A (en) * | 1950-12-29 | 1952-02-05 | Rohm & Haas | 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols |
| GB1143703A (bg) * | 1965-03-18 | |||
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| DK1015416T3 (da) * | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EA002770B1 (ru) * | 1997-11-11 | 2002-08-29 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| KR100411505B1 (ko) | 1998-10-20 | 2003-12-18 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
-
2000
- 2000-04-13 GB GB0105982A patent/GB2357762B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 HU HU0001581A patent/HU0001581D0/hu unknown
- 2000-04-20 DE DE20007303U patent/DE20007303U1/de not_active Ceased
- 2000-10-18 NL NL1016435A patent/NL1016435C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 IT IT2000MI002425A patent/IT1319645B1/it active
- 2000-12-05 US US09/730,490 patent/US20010031784A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-01-25 FI FI20010156A patent/FI20010156A0/fi unknown
- 2001-01-26 HU HU0100450A patent/HU0100450D0/hu unknown
- 2001-02-05 DK DK200100183A patent/DK173903B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 GB GBGB0102797.8A patent/GB0102797D0/en not_active Ceased
- 2001-02-05 IS IS5841A patent/IS5841A/is unknown
- 2001-02-05 HU HU0100531A patent/HUP0100531A3/hu unknown
- 2001-02-06 NO NO20010619A patent/NO312031B1/no active IP Right Review Request
- 2001-02-07 IE IE20010109A patent/IES20010109A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 FI FI20010225A patent/FI109022B/fi active
- 2001-02-12 GR GR20010100074A patent/GR1003796B/el unknown
- 2001-02-20 DE DE10164687A patent/DE10164687B4/de not_active Revoked
- 2001-02-20 DE DE20121240U patent/DE20121240U1/de not_active Ceased
- 2001-02-20 DE DE10108042A patent/DE10108042A1/de not_active Withdrawn
- 2001-02-21 NL NL1017413A patent/NL1017413C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102340A patent/FR2806086B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 CH CH00321/01A patent/CH691477A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CH CH00580/01A patent/CH691537A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CN CNA2005100091603A patent/CN1680350A/zh active Pending
- 2001-02-28 DK DK02009350T patent/DK1227088T3/da active
- 2001-02-28 JP JP2001567719A patent/JP2003527383A/ja active Pending
- 2001-02-28 BE BE2001/0136A patent/BE1013210A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 SI SI200130001T patent/SI1169314T2/sl unknown
- 2001-02-28 SK SK1313-2002A patent/SK285528B6/sk unknown
- 2001-02-28 CN CNB018093418A patent/CN1258530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 YU YU68802A patent/YU68802A/sh unknown
- 2001-02-28 SI SI200130031T patent/SI1227088T1/xx unknown
- 2001-02-28 ES ES02009350T patent/ES2180471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 PL PL36015801A patent/PL360158A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 EP EP01909568A patent/EP1169314B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 TR TR2002/02185T patent/TR200202185T2/xx unknown
- 2001-02-28 DE DE1227088T patent/DE1227088T1/de active Pending
- 2001-02-28 BR BR0109373-8A patent/BR0109373A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 KR KR1020027012048A patent/KR20020080486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 AR ARP010100934A patent/AR029811A1/es unknown
- 2001-02-28 AU AU37252/01A patent/AU746664B2/en not_active Ceased
- 2001-02-28 CA CA002360287A patent/CA2360287C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 IL IL14733901A patent/IL147339A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 EP EP02009350A patent/EP1227088B1/en not_active Revoked
- 2001-02-28 WO PCT/DK2001/000137 patent/WO2001068627A1/en active Application Filing
- 2001-02-28 EA EA200200972A patent/EA200200972A1/ru unknown
- 2001-02-28 UA UA2002097314A patent/UA74360C2/uk unknown
- 2001-02-28 PT PT02009350T patent/PT1227088E/pt unknown
- 2001-02-28 DK DK01909568T patent/DK1169314T3/da active
- 2001-02-28 AT AT01909568T patent/ATE223396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CA CA002411732A patent/CA2411732A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 MX MXPA02008793A patent/MXPA02008793A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 IT IT2001MI000406A patent/ITMI20010406A1/it unknown
- 2001-02-28 IL IL15807201A patent/IL158072A0/xx unknown
- 2001-02-28 PT PT01909568T patent/PT1169314E/pt unknown
- 2001-02-28 ES ES01909568T patent/ES2173054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DE DE60100022T patent/DE60100022T3/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 AT AT02009350T patent/ATE250050T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 DE DE60100786T patent/DE60100786T2/de not_active Revoked
- 2001-03-05 CZ CZ2001808A patent/CZ292077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT0016601U patent/AT4364U1/de unknown
- 2001-03-09 ES ES200100548A patent/ES2159491B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001100197A patent/AU2001100197B4/en not_active Expired
- 2001-09-14 SE SE0103046A patent/SE517136C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020356A patent/NO315851B1/no unknown
- 2002-03-12 SE SE0200730A patent/SE526022C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 BG BG107065A patent/BG107065A/bg unknown
- 2002-09-05 ZA ZA200207148A patent/ZA200207148B/en unknown
- 2002-09-12 US US10/245,824 patent/US20030078442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-18 HR HRP20020756 patent/HRP20020756A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-02 HK HK03107120A patent/HK1054750A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 US US10/741,553 patent/US20040132808A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 US US10/750,049 patent/US20040167210A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 US US11/090,336 patent/US20050165092A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 US US11/090,337 patent/US20050165244A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-20 US US11/425,321 patent/US20060247451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1227088B1 (en) | Crystalline base of citalopram and hydrochoride or hydrobromide salt thereof | |
| US20060229459A1 (en) | Crystalline base of citalopram | |
| AU738526B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CA2291129C (en) | Method for the preparation of citalopram |