SK285528B6 - Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu - Google Patents
Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285528B6 SK285528B6 SK1313-2002A SK13132002A SK285528B6 SK 285528 B6 SK285528 B6 SK 285528B6 SK 13132002 A SK13132002 A SK 13132002A SK 285528 B6 SK285528 B6 SK 285528B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- citalopram
- base
- salt
- crude
- hydrobromide
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- -1 hydrobromide Chemical class 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 5
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical group [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Abstract
V spôsobe výroby solí citalopramu sa báza citalopramu izoluje a vyzráža v kryštalickej forme, ďalejsa môže raz alebo viackrát rekryštalizovať a potom sa konvertuje na jej soľ.
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby čistených solí citalopramu, ako je hydrobromid, kryštalickej bázy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu-l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-I,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov, nasledujúceho vzorca
NC
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotoninu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresivna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A 474580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,013 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. Tento patent opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a načrtáva spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu. Pripravený citalopram sa izoloval ako oxalátová, ako hydrobromidová, prípadne ako hydrochloridová soľ. Okrem toho sa citalopramová báza získala ako olej (B.P. 175 C/0,03 mmHg). Citalopram sa predáva ako hydrobromidová pripadne hydrochloridová soľ.
Bolo už opísaných veľa spôsobov na prípravu citalopramu. Vo veľkom počte z nich je posledným krokom spôsobu konverzia skupiny inej ako kyanoskupina v polohe 5 priameho analógu citalopramu na 5-kyanoskupinu. V týchto spôsoboch bol citaloram pripravený nasledovne:
- výmenou 5-halogénu alebo 5-CF3-(CF3)n-SO2-O- kyanoskupinou (DE 2,657,013 a tiež v konaní WO 0011926 a WO 0013648),
- konverziou 5-amidoskupiny alebo 5-esterovej skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9819513),
- konverziou 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9819512),
- konverziou 5-formylovej skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 9900548),
- konverziou 5-oxazolinyl alebo 5-tiazolinylovej skupiny na 5-kyanoskupinu (WO 0023431).
Ďalšie spôsoby prípravy citalopramu obsahujú výmenu 5-brómskupiny 1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránbromidu 5-kyanoskupinou, po ktorej nasleduje alkylácia s 3-(.V,V'-dimetylamino)propylhalogenidom (DE 2 657 013 aWO 9819511).
Veľa uvedených spôsobov má tú nevýhodu, že je ťažké oddeliť medziprodukty tvorené počas spôsobu (medziprodukty uvedené vyššie alebo skoršie medziprodukty) z konečného produktu, a preto na účely získania požadovanej kvality konečného produktu sú potrebné rozsiahle čistiace procedúry, pri ktorých však dochádza k strate citalopramu.
Teraz sa zistilo, že báza citalopramu sa môže získať ako veľmi jemný a čistý kryštalický produkt, s ktorým sa môže ľahko manipulovať a môže byť bežne spracovaný na tablety a iné ťarmaceutické formy. Okrem toho sa neočakávane zistilo, že veľmi dobrá a účinná purifikácia citalopramu sa môže dosiahnuť počas prípravy citalopramu (napríklad hydrobromidovej alebo hydrochloridovej soli) vykryštalizovaním bázy a následne voliteľne tvorbou soli z bázy.
Tento purifikačný spôsob je prospešný najmä na oddelenie medziproduktov, ktoré sú štruktúrne blízke citalopramu, najmä zlúčenín, ktoré sa líšia od citalopramu substituentom situovaným v polohe 5 izobenzofuránového kruhu a medziproduktov s fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ktoré sú blízke citalopramu, ako je napríklad 1 -[3-(dimetylamino)-propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán, ktorý má v polohe 5 izobenzofuránového kruhu halogén (najmä bróm a chlór), amid alebo ester, alebo l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránbromid alebo -chlorid.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby solí citalopramu, výhodne hydrobromidu alebo hydrochloridu, v ktorom sa báza citalopramu izoluje a vyzráža v kryštalickej forme, ďalej sa môže raz alebo viackrát rekryštalizovať a potom sa konvertuje na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje tiež kryštalickú bázu citalopramu vzorca (J)
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje čistú kryštalickú soľ, výhodne hydrobromid alebo hydrochlorid pripravený spôsobom podľa vynálezu.
Vynález sa týka najmä spôsobu výroby soli citalopramu, v ktorom sa báza citalopramu izoluje a vyzráža v kryštalickej forme, ďalej sa môže raz alebo viackrát rekryštalizovať a potom sa konvertuje na jej soľ.
Výhodne vynález poskytuje spôsob výroby soli citalopramu, v ktorom sa báza citalopramu izoluje zo surovej soli alebo surovej zmesi citalopramu.
Predkladaný vynález poskytuje najmä spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu, v ktorom jedna alebo viac nečistôt všeobecného vzorca (II)
kde
Z je halogén, -O-SO2-(CF2)„-CF3, kde n je 0 až 8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, kde R2 a R3 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo aralky] a R1 je vodík alebo alkylkarbonyl, sú odstránené zo surovej zmesi citalopramu alebo zo surovej soli citalopramu vyzrážaním bázy citalopramu v kryštalickej forme, prípadne rekryštalizovaním uvedenej bázy raz alebo viackrát, a/alebo konvertovaním uvedenej bázy na jej soľ.
Surová zmes citalopramu, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II) ako nečistotu, sa môže pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (II) pôsobí kyanidovou výmennou reakciou s kyanidovým zdrojom alebo tak, že sa na l-(4-fluófenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurán2 halogenid, najmä bromid pôsobí kyanidovou výmennou reakciou, po ktorej nasleduje alkylácia s 3-(N,V-dimetylaminojpropylhalogenidom.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je Z halogén, výhodne bróm alebo chlór.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu je pripravenou soľou hydrobromid alebo hydrochlorid citalopramu.
Surová soľ môže byť výhodne soľ, ako je napríklad hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, oxalát, fosfát, nitrát alebo akékoľvek ďalšie soli. Ďalšie soli sú soli s organickými kyselinami.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je surovou soľou sulfátová, hydrobromidová alebo hydrochloridová soľ.
Vynález tiež poskytuje hydrochloridovú alebo hydrobromidovú soľ citalopramu pripravenú spôsobom podľa vynálezu. Výhodne vynález poskytuje hydrochloridovú alebo hydrobromidovú soľ citalopramu s čistotou viac ako 99,8 % hmotnostných, výhodne viac ako 99,9 % hmotnostných.
Ďalej vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje voľnú bázu citalopramu alebo hydrobromidovú, alebo hydrochloridovú soľ pripravenú z uvedenej bázy. Výhodným prostriedkom je prostriedok na orálne podanie.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu pripraviť priamym stlačením citalopramu v zmesi s bežnými adjuvans alebo riedidlami. Alternatívne sa na stlačenie do tabliet môže použiť vlhký granulát alebo roztavený granulát citalopramu, voliteľne v zmesi s bežnými adjuvans alebo riedidlami.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú najmä racemické zmesi citalopramovej bázy, hydrochloridu citalopramu alebo hydrobromidu citalopramu.
Kryštalická báza citalopramu je výhodne viac ako 99,8 % čistá, najvýhodnejšie viac ako 99,9 % čistá (piková plocha). Teplota topenia je výhodne v rozsahu 90 až 93 °C, najvýhodnejšie 91 až 92 °C (DSC, začiatok, otvorená kapsula) alebo medzi 92 až 94 °C, výhodne 92,5 až 93,5 °C (DSC, začiatok, zatvorená kapsula). Kryštalická báza citalopramu je výhodne v racemickej forme.
Výraz „surová soľ“ a „surová zmes“ sa odvoláva na skutočnosť, že soľ prípadne zmes obsahuje nečistoty, najmä nečistoty všeobecného vzorca (II), ktoré musia byť odstránené alebo ktoré chceme odstrániť.
Surová soľ môže byť soľ izolovaná priamo z reakčnej zmesi alebo surová reakčná zmes mohla byť podrobená počiatočnej purifikácii, napríklad jednej rekryštalizácií a/alebo sa na ňu pôsobilo aktívnym uhlím alebo silikagélom a soľ je vytvorená následne pôsobením kyseliny použitím spôsobov známych v danej oblasti techniky. Soľ sa môže izolovať vyzrážaním alebo môže byť prítomná v rozpúšťadle, napríklad v zmesi získanej priamo zo syntézy soli.
Podobne surová zmes obsahujúca citalopram sa môže získať priamo syntézou zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z uvedených spôsobov alebo môže byť podrobená počiatočnej lebo súčasne prebiehajúcej purifikácii, napríklad jednej rekryštalizácií, pôsobeniu aktívnym uhlím alebo silikagélom.
Báza citalopramu môže byť izolovaná zo surovej soli rozpustením surovej soli v zmesi vody a organického rozpúšťadla a potom pridaním bázy. Organickým rozpúšťadlom môže byť toluén, etylacetát alebo akékoľvek iné vhodné rozpúšťadlo a báza môže byť akákoľvek vhodná báza, napríklad NaOH alebo NH3. Podobne ak je to nevyhnutné, sa báza citalopramu môže izolovať zo surovej zmesi obsahujúcej citalopram pôsobením bázy.
Surová zmes obsahujúca citalopram sa môže podrobiť ďalšej purifikácii a extrakcii predtým, ako sa báza vyzráža v kryštalickej forme. Báza citalopramu sa môže izolovať oddelením organickej fázy, odparením rozpúšťadla na účely získania bázy najpravdepodobnejšie vo forme oleja a potom kryštalizáciou bázy z aprotického rozpúšťadla, ako je alkán, zahrnujúci n-heptán, hexán a izooktán, a vysoko a nízko vriace petrolétery a substituované aromáty, zahrnujúce toluén a xylén. Kryštalická báza citalopramu sa môže rekryštalizovať z rovnakého rozpúšťadla.
Farmaceutický prijateľná soľ citalopramu, napríklad hydrobromid alebo hydrochlorid sa môže pripraviť známymi spôsobmi v danej oblasti techniky. Takže báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentrovaním a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so spontánnym oddelením soli. Hydrobromid alebo hydrochlorid citalopramu získaný spôsobom podľa vynálezu má veľmi vysokú čistotu, výhodne viac ako 99,8 % čistotu, najvýhodnejšie 99,9 % čistotu. Týmto spôsobom sa môžu získať aj iné soli citalopramu s veľmi vysokou čistotou, napríklad oxalát.
Uvedené kyanidové výmenné reakcie sa môžu uskutočniť spôsobmi opísanými v uvedených patentových prihláškach.
Výhodne, ak Z je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je celé číslo 0 až 8, vrátane, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R4)4NCN, kde R4 znamená 4 skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+ alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora.
Kyanidový zdroj je použitý v stechiomctrickom množstve alebo v nadbytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na jeden ekvivalent východiskového materiálu. R4N+ môže byť výhodne (Bu)4N+. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN, alebo Zn(CN)2.
Paládiový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný katalyzátor obsahujúci Pd(0) alebo Pd(II), napríklad Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 a podobne. Pd katalyzátor je výhodne použitý v množstve 1 až 10, výhodne 2 až 6, najvýhodnejšie približne 4 až 5 % mólových.
Katalytické množstvá Cu+ alebo Zn2+ znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 %. Výhodne sa použije približne ’/2 ekvivalentu na 1 ekvivalent Pd. Môže byť použitý akýkoľvek vhodný zdroj Cu+ a Zn2+. Cu+ je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+ je výhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ.
Ak Z je Br alebo I, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s Cu(CN) bez katalyzátora. Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa reakcia uskutočňuje v iónovej kvapaline všeobecného vzorca (R5)4N+,X', kde R5 sú alkylové skupiny alebo dve z R5 skupín spolu vytvárajú kruh a X je protiión. V jednom uskutočnení vynálezu (R5)4N'X’ znamená
V ďalšom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje v nepolámom rozpúšťadle, ako je benzén, xylén alebo mesitylén a pod vplyvom mikrovĺn použitím napríklad Synthewave
1000™ od Prolabo. Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje bez pridaného rozpúšťadla.
Teplotný rozsah je závislý od typu reakcie. Ak nie je použitý katalyzátor, výhodné teploty sú v rozsahu 100 až 200 °C. Ale ak sa reakcia uskutočňuje pod vplyvom mikrovĺn, teplota v reakčnej zmesi sa môže zvýšiť na 300 °C. Výhodnejší teplotný rozsah je medzi 120 až 170 °C. Najvýhodnejšie je teplotný rozsah medzi 130 až 150 °C.
Ak je katalyzátor prítomný, výhodný teplotný rozsah je medzi 0 až 100 °C. Výhodnejšie je teplotný rozsah medzi 40 až 90 °C. Najvýhodnejšie je teplotný rozsah v rozmedzí 60 až 90 DC.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne sú bežné podmienky na takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Ak Z je Cl alebo Br, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, ako je napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R4)4NCN, kde (R4)4 znamená 4 skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a ncrozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti niklového katalyzátora.
Niklový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný Ní(0) alebo Ni(II) obsahujúci komplex, ktorý sa chová ako katalyzátor, ako je napríklad Ni(PPh3)3, (CT-aryl)-Ni(PPh3)2Cl a podobne. Niklové katalyzátory a ich príprava sú opísané vo WO 96/11906, EP-A-613720 alebo EP-A-384392.
V jednom uskutočnení podľa vynálezu sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sa nikel(0) komplex pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou nikel(II) prekurzora, ako je napríklad NiCl2 alebo NiBr2 s použitím kovu, ako jc zinok, horčík alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov, výhodne trifenylfosfínu.
Niklový katalyzátor sa výhodne použije v množstve 0,5 až 10, výhodnejšie 2 až 6, najvýhodnejšie 4 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ alebo Zn2+ znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 %. Môžu byť použité akékoľvek vhodné zdroje Cu+ a Zn2+. Cu+ je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+ je výhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ alebo je pripravený in situ redukciou nikel(II) zlúčeniny použitím zinku.
Ni katalyzátory sú napríklad Ni(0), Pd(0) alebo Pd(II) katalyzátory sú opísané Sakakibara a ďalší v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 až 1990. Výhodné katalyzátory sú Ni(PPh3)3 alebo Pd(PPh3)4, alebo Pd(PPh)2Cl2.
Reakcie sa môžu uskutočniť v akýchkoľvek vhodných rozpúšťadlách opísaných Sakakibara a ďalší v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 až 1990. Výhodné rozpúšťadlá sú acetonitril, etylacetát, THF, DMF alebo NMP.
Ak Z je CHO, konverzia na kyanoskupinu sa uskutoční konverziou formylovej skupiny na oxím alebo podobnú skupinu reakciou s reakčným činidlom R6-V-NH2, kde R6 je vodík, nesubstituovaný alebo substituovaný alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, po ktorej nasleduje dehydratácia použitím bežného dehydratačného činidla, napríklad tionylchloridu, acetanhydrid/pyridínu, pyridín/HCl alebo chloridu fosforečného. Výhodnými reakčnými činidlami vzorca všeobecného R6-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, kde R6 je alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Ak Z je -COOH, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť cez príslušný chlorid kyseliny, ester alebo amid.
Chlorid kyseliny sa výhodne získa pôsobením POC13, PC15 alebo SOC12 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo V.V-dimetylformamidu. Ester sa získa pôsobením alkoholu na kyselinu, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je HCI, H2SO4, POC13, PCI5 alebo SOC12. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne terc-butylaminom.
Konverzia na amid sa môže uskutočniť reakciou estcru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a pri zahrievaní.
Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu dehydratáciou. Dehydratačné činidlo môže byť vhodné dehydratačné činidlo, a optimálne činidlo môže ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOC12, POC13 a PC1S, výhodne SOC12.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu karboxylová kyselina reaguje s alkoholom, výhodne etanolom, v prítomnosti POC13, čím sa získa zodpovedajúci ester, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku zodpovedajúceho amidu, ktorý hneď potom reaguje s SOC12 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo A/ŤV-dimetylformamidu.
Alternatívne, zlúčenina, kde Z je -COOH, môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za vzniku nitrilu, alebo sa môže na ňu pôsobiť dchydratačným činidlom a sulfónamidom.
Ak Z je -NHR1, kde R1 je vodík, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená pomocou diazotácie a následnou reakciou s CN. Najvýhodnejšie je použitý NaNO2 a CuCN a/alebo NaCN. Ak R1 je C^alkylkarbonyl, ten sa spočiatku podrobí hydrolýze na účely získania zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R1 je H, ktorá sa potom konvertuje ako je opísané. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom, alebo zásaditom prostredí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v DE 2,657,013, WO 0011926 a WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 a WO 9900548.
V opise, kde sa požaduje halogén, znamená chlór, bróm alebo jód.
Výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl a 2-metyl- 1-propyl.
Výraz aryl znamená karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovú skupinu, kde aryl a alkyl sú určené. Arylové a aralkylové skupiny môžu byť voliteľne substituované, napríklad alkylovou skupinou za vytvorenia napríklad tolylu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať vhodným spôsobom a vo vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov a sirupov alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekcie. Výhodne je farmaceutický prostriedok podľa vynálezu podávaný orálne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady, ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Výhodne sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu pripraviť priamym stlačením citalopramu v zmesi s bežnými adjuvans alebo riedidlami. Alternatívne sa na stlačenie do tabliet môže použiť vlhký granulát alebo roztavený granulát citalopramu, voliteľne v zmesi s bežnými adjuvans alebo riedidlami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo lickoviek. Možno pridať akékoľvek vhodné prísady, napríklad tonikum, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
Podľa predkladaného vynálezu sa zistilo, že báza citalopramu môže byť kryštalická so stabilnými a jemnými bielymi kryštálmi a tiež sa zistilo, že báza môže ľahko vykryštalizovať vo veľmi čistej forme. Tak napríklad kryštalizáciou z už 95 % čistého hydrobromidu sa získala viac ako 99,8 % čistota (hmotnostné %) bázy citalopramu bez ďalšej purifikácie. Podľa toho sa tiež zistilo, že spôsob podľa vynálezu na prípravu solí citalopramu poskytuje soli ako veľmi čisté produkty farmaceutický prijateľnej kvality. Výťažok môže byť značne zlepšený počas prípravy citalopramu.
Nakoniec sa zistilo, že kryštalická báza citalopramu sa môže spracovať na veľmi dobrý a stabilný tuhý prostriedok s dobrými vlastnosťami na uvoľnenie liečiva.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kryštalizácia 7?,S-citalopramu ako voľnej bázy
-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-1,3 -dihydrobenzofurán-5-karbonitril
Hydrobromid 1 -(3 -dimctylaminopropyl)-1 -(4'-fluórfenyl)-l,3-dihydrobenzo-furán-5-karbonitrilu (101 g, 0,25 mol) pripravený z l-(3-dimetylaminopropyl)-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuránbromidu sa dispergoval vo vode (500 ml) a toluéne (500 ml). Pridal sa NaOH (60 ml, 5N (vodný)) a zmes (pH >10) sa miešala 15 minút pred oddelením fáz. Organická fáza sa premyla vodou (2 x 100 ml) a filtrovala cez filtračnú vrstvu. Prchavé zložky sa odparili vo vákuu a v nadpise uvedená zlúčenina sa získala vo forme oleja. Potom sa pridal n-heptán (400 ml) a zmes sa zahrievala na 70 °C. Po ochladení sa vytvorili kryštály. Biele kryštály v nadpise uvedenej zlúčeniny sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu pri okolitej teplote cez noc. Výťažok: 75,4 g (93 %). DSC (začiatok, otvorená kapsula): 91,3 až 91,8 °C, DSC (začiatok, zatvorená kapsula): 92,8 °C. Čistota: (<99,8 % (piková plocha)).
Analýza pre C20H21N2F1O1: vypočítané: C 74,4, H 6,54, N 8,64; nájdené: C 74,01, H 6,49, N 8,59.
'H NMR (DMSO-d(„ 500 MHz): 1,21 (IH, m), 1,29 (IH, m), 2,02 (6H, s), 2,09 - 2,23 (4H, m), 5,15 (IH, d J = 12,5 Hz), 5,22 (IH, d J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J = 8,5 Hz, J = 1,2 Hz), 7,76 (IH, d J = 8,5 Hz), 7,79 (IH, d J = 8,5 Hz), 7,80 (IH, s).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0,90,7, 110,5, 115,1 (d J = 22 Hz), 118,8,123,1, 125,1, 127,0 (d J = 8 Hz), 132,0, 140,0 (d J = 3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J = 245 Hz).
Príklad 2
a) Surová zmes citalopramu a kyseliny sírovej sa zalkalizuje pridaním NaOH a báza citalopramu sa vylúči pomocou toluénu. Toluén sa potom odparí a získaná báza citalopramu sa rozpustí v n-heptáne pri zvýšenej teplote. Ochladením sa vyzráža veľmi čistá voľná báza citalopramu.
b) Surová zmes citalopramu a kyseliny sírovej sa zalkalizuje pridaním NaOH a báza citalopramu sa vylúči pomocou toluénu. Toluén sa potom odparí a získaná báza citalopramu sa rozpustí v metanole. Na zmes sa pôsobí aktívnym uhlím, potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Vyčistená báza sa rozpustí v n-heptáne pri zvýšenej teplote. Ochladením sa vyzráža veľmi čistá voľná báza citalopramu.
c) Surová zmes citalopramu a kyseliny sírovej sa zalkalizuje pridaním NaOH a báza citalopramu sa vylúči pomocou toluénu. Na toluénovú fázu sa pôsobí silikagélom, potom sa toluén odparí a získaná báza citalopramu sa rozpustí v n-heptáne pri zvýšenej teplote. Ochladením sa vyzráža veľmi čistá voľná báza citalopramu.
d) Surová zmes citalopramu a kyseliny sírovej sa zalkalizuje pridaním NaOH a báza citalopramu sa vylúči pomocou toluénu. Na toluénovú fázu sa pôsobí silikagélom, potom sa toluén odparí a získaná báza citalopramu sa rozpustí v metanole. Na zmes sa potom pôsobí aktívnym uhlím, potom sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Vyčistená báza sa rozpustí v n-heptáne pri zvýšenej teplote. Ochladením sa vyzráža veľmi čistá voľná báza citalopramu.
Príklad 3
Granulácia za vlhka a príprava tabliet
Várka mala veľkosť 200 g a granulácia sa uskutočnila v malom laboratórnom mixéri s vysokým strihom (Micromixer).
Báza citalopramu sa preosiala cez sito s otvormi 0,3 mm. Zložky intragranulámej fázy (1 až 4 v tabuľke 1) sa zmiešali pri 600 otáčkach/minútu. Počas 30 s sa pridalo 25 ml čistenej vody (5) a granulácia sa ukončila po celkovom čase spracovania 3 min. Granulát sa prepasíroval za vlhka cez sito s veľkosťou otvorov 0,7 mm a vysušil sa počas 30 minút pri 40 °C až do rovnovážnej relatívnej vlhkosti 32 %. Vysušený granulát sa nakoniec preosial cez sito s veľkosťou otvorov 0,7 mm.
Vysušený granulát sa zmiešal počas 3 minút s extragranulámou fázou (6 a 7) v Turbula mixéri a nakoniec sa zmiešal s lubrikantom (8) počas 30 s.
Tabuľka 1 - Zloženie tabliet
| Materiál | % | |
| 1 | Citalopram (báza) | 16,00 |
| 2 | Kollidon VA64 | 2,32 |
| 3 | Laktóza 350 mesh | 38,98 |
| 4 | Kukuričný škrob | 20,00 |
| 5 | Čistená voda | 25 |
| 6 | Avicel PH 200 (mikrokryštalická celulóza) | 20,00 |
| 7 | Ac-Di-Sol (sodná soľ kroskarmelózy) | 2,00 |
| 8 | Stearan horečnatý | 0,7 |
Tablety sa vyrobili na jednoduchom razníkovom tabletovacom stroji Korsch EK0. Charakteristiky tabliet sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2 - Charakteristiky tabliet
| Parameter | Hodnoty |
| sila tablety, mg | 20 |
| nominálna hmotnosť tablety, mg | 125 |
| priemer tablety, mm | 7 |
| tabletová forma | filmový povlak (špeciálne rozrušovaný) |
| priemerný čas rozkladu, min. | 1,77 |
| priemerná sila na rozdrvenie, N | 69,1 |
| Parameter | Hodnoty |
| priemerná hmotnosť tablety, mg | 125,4 |
| RSD hmotnosť tablety, % | 0,42 |
| drobivosť, % | 0,3 |
Vyrobené tablety mali vyhovujúce technické parametre.
Príklad 4
Granulácia tavením
Várka mala veľkosť 200 g. Báza citalopramu sa preosiala cez sito s veľkosťou otvorov 0,3 mm. Granulácia sa uskutočnila v malom laboratórnom mixéri s vysokým strihom (Mícromixer).
Zložky intragranulámej fázy (1 až 3 v tabuľke 3) sa zmiešali pri 1200 otáčkach/minútu. Teplota plášťa bola 80 °C. Granulačný proces sa skončil po 3,5 minútach. Granulát sa prepasíroval cez sito s veľkosťou otvorov 1,0 mm a zmiešal sa s extragranulámou fázou (4 a 5) počas 3 minút a s lubrikantom (6) počas 30 s.
Tabuľka 3 - Zloženie tabliet
| Materiál | % | |
| 1 | Citalopram (báza) | 16,00 |
| 2 | Polyetylénglykol 6000 | 9,14 |
| 3 | Laktóza 350 mesh | 38,98 |
| 4 | Avicel PH 200 (mikrokryštalická celulóza) | 30,00 |
| 5 | Kollidon CL (zosietený povidón) | 4,00 |
| 6 | Stearan horečnatý | 0,7 |
Tablety sa vyrobili na jednoduchom razníkovom tabletovacom stroji Korsch EK0. Charakteristiky tabliet sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4 - Charakteristiky tabliet
| Parameter | Hodnoty |
| sila tablety, mg | 20 |
| nominálna hmotnosť tablety, mg | 125 |
| priemer tablety, mm | 7 |
| tabletová forma | filmový povlak (špeciálne rozrušovaný) |
| priemerný čas rozkladu, min. | 1,0 |
| priemerná sila na rozdrvenie, N | 55,5 |
| priemerná hmotnosť tablety, mg | 125,6 |
| RSD hmotnosť tablety, % | 0,5 |
| drobivosť, % | 0,4 |
Vyrobené tablety mali vyhovujúce technické parametre.
kde
Z je halogén, -O-SO2-(CF2)n-CF3, kde n je 0 až 8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R}, kde R2 a R3 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo aralkyl a R1 je vodík alebo alkylkarbonyl, sú odstránené zo surovej zmesi citalopramu alebo zo surovej soli citalopramu vyzrážaním bázy citalopramu v kryštalickej forme, prípadne rekryštalizovaním uvedenej bázy raz alebo viackrát a/alebo konvertovaním uvedenej bázy na jej soľ.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že surová zmes citalopramu obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (II) ako nečistotu sa pripraví tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) podrobí kyanidovej výmennej reakcii s kyanidovým zdrojom.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že Z je halogén, výhodne bróm alebo chlór.
6. Spôsob podľa nárokov 3až5, vyznačujúci sa tým, že surová zmes citalopramu sa podrobí počiatočnej purifikácii predtým, ako sa báza citalopramu vyzráža v kryštalickej forme.
7. Spôsob podľa nárokov 3až5, vyznačujúci sa tým, že surová zmes citalopramu sa podrobí počiatočnej purifikácii predtým, ako sa vytvorí surová soľ z uvedenej surovej zmesi.
8. Spôsob podľa nárokov 3 až. 7, vyznačujúci sa tým, že báza citalopramu sa izoluje zo surovej soli alebo surovej zmesi citalopramu pôsobením bázou a pripadne sa podrobí ďalšej purifikácii predtým, ako sa báza citalopramu vyzráža v kryštalickej forme.
9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že báza citalopramu sa konvertuje na hydrobromidovú alebo hydrochloridová soľ citalopramu.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že surovou soľou je hydrobromidová, hydrochloridová, sulfátová, oxalátová, fosfátová alebo nitrátová soľ, výhodne sulfátová, hydrobromidová alebo hydrochloridová soľ.
Koniec dokumentu
Claims (3)
1. Spôsob výroby soli citalopramu, vyznačujúci sa tým, že báza citalopramu sa izoluje a vyzráža z roztoku v kryštalickej forme, pričom následne sa z rozpúšťadla odstráni a ďalej sa môže raz alebo viackrát rekryštaiizovať a potom sa konvertuje na jej soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že báza citalopramu sa izoluje zo surovej soli alebo zo surovej zmesi citalopramu.
3. Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu, vyznačujúci sa tým, že jedna alebo viaceré nečistoty všeobecného vzorca (II)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000402 | 2000-03-13 | ||
| DKPCT/DK00/00183 | 2000-04-13 | ||
| PCT/DK2001/000137 WO2001068627A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-02-28 | Crystalline base of citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13132002A3 SK13132002A3 (sk) | 2003-01-09 |
| SK285528B6 true SK285528B6 (sk) | 2007-03-01 |
Family
ID=8159320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1313-2002A SK285528B6 (sk) | 2000-03-13 | 2001-02-28 | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu |
Country Status (42)
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE237604T1 (de) * | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US7708749B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-04 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US8328829B2 (en) | 1999-08-19 | 2012-12-11 | Covidien Lp | High capacity debulking catheter with razor edge cutting window |
| US7713279B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-11 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Method and devices for cutting tissue |
| US6299622B1 (en) | 1999-08-19 | 2001-10-09 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Atherectomy catheter with aligned imager |
| US7887556B2 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-15 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| GB2376233B (en) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | Lundbeck & Co As H | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns |
| ES2436668T3 (es) | 2000-12-20 | 2014-01-03 | Covidien Lp | Catéter para retirar material oclusivo ateromatoso o trombótico |
| IL147226A (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-10 | Lundbeck & Co As H | Process for the preparation of pure cithalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| IL158031A0 (en) * | 2001-05-01 | 2004-03-28 | Lundbeck & Co As H | The use of enantiomeric pure escitalopram |
| DE60217932T2 (de) | 2001-07-31 | 2007-08-30 | H. Lundbeck A/S, Valby | Kristalline Zusammensetzung enthaltend Escitalopram |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB2386118A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Citalopram |
| GB0204607D0 (en) | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2387596B (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-11 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| AU2003238676A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-19 | Podile Khadgapathi | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US8246640B2 (en) | 2003-04-22 | 2012-08-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Methods and devices for cutting tissue at a vascular location |
| US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| JP4025735B2 (ja) * | 2003-08-21 | 2007-12-26 | ローム アンド ハース カンパニー | 水性系を処理する方法 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
| WO2006123243A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP2502621A1 (en) | 2005-06-27 | 2012-09-26 | Valeant International (Barbados) SRL | Crystalline forms of bupropion HBr |
| US20070276419A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter |
| US8784440B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting tissue |
| US8414604B2 (en) | 2008-10-13 | 2013-04-09 | Covidien Lp | Devices and methods for manipulating a catheter shaft |
| BRPI1014721A2 (pt) | 2009-04-29 | 2016-04-12 | Tyco Healthcare | métodos e dispositivos para cortar e raspar tecido |
| JP5281195B2 (ja) | 2009-05-14 | 2013-09-04 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 簡単に清掃され得るアテレクトミー用カテーテルおよび使用の方法 |
| KR20120079479A (ko) | 2009-12-02 | 2012-07-12 | 타이코 헬스케어 그룹 엘피 | 조직 절단 장치 및 방법 |
| US20110144673A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
| EP2742881B1 (en) | 2010-06-14 | 2015-10-07 | Covidien LP | Material removal device |
| US8920450B2 (en) | 2010-10-28 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Material removal device and method of use |
| KR101518151B1 (ko) | 2010-11-11 | 2015-05-06 | 코비디엔 엘피 | 촬영용 가요성 디벌킹 카테터와, 사용 및 제조 방법 |
| US8992717B2 (en) | 2011-09-01 | 2015-03-31 | Covidien Lp | Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture |
| US9532844B2 (en) | 2012-09-13 | 2017-01-03 | Covidien Lp | Cleaning device for medical instrument and method of use |
| US9943329B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter with rotatable cutter |
| WO2015200702A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Covidien Lp | Cleaning device for catheter and catheter including the same |
| US10314667B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Cleaning device for cleaning medical instrument |
| US10292721B2 (en) | 2015-07-20 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter including movable distal tip |
| US10314664B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop |
| BR112022000992A2 (pt) | 2019-07-19 | 2022-06-14 | Arx Llc | Regimes de tratamento de dexmedetomidina não sedantes |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
| US2584429A (en) * | 1950-12-29 | 1952-02-05 | Rohm & Haas | 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols |
| GB1143702A (sk) * | 1965-03-18 | |||
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| JP3526581B2 (ja) * | 1997-07-08 | 2004-05-17 | ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ | シタロプラムの製造方法 |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CZ292911B6 (cs) * | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| ATE237604T1 (de) | 1999-04-14 | 2003-05-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
-
2000
- 2000-04-13 GB GB0105982A patent/GB2357762B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 HU HU0001581A patent/HU0001581D0/hu unknown
- 2000-04-20 DE DE20007303U patent/DE20007303U1/de not_active Ceased
- 2000-10-18 NL NL1016435A patent/NL1016435C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 IT IT2000MI002425A patent/IT1319645B1/it active
- 2000-12-05 US US09/730,490 patent/US20010031784A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-01-25 FI FI20010156A patent/FI20010156A0/fi unknown
- 2001-01-26 HU HU0100450A patent/HU0100450D0/hu unknown
- 2001-02-05 DK DK200100183A patent/DK173903B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 HU HU0100531A patent/HUP0100531A3/hu unknown
- 2001-02-05 IS IS5841A patent/IS5841A/is unknown
- 2001-02-05 GB GBGB0102797.8A patent/GB0102797D0/en not_active Ceased
- 2001-02-06 NO NO20010619A patent/NO312031B1/no active IP Right Review Request
- 2001-02-07 FI FI20010225A patent/FI109022B/fi active
- 2001-02-07 IE IE20010109A patent/IES20010109A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 GR GR20010100074A patent/GR1003796B/el unknown
- 2001-02-20 DE DE10164687A patent/DE10164687B4/de not_active Revoked
- 2001-02-20 DE DE20121240U patent/DE20121240U1/de not_active Ceased
- 2001-02-20 DE DE10108042A patent/DE10108042A1/de not_active Withdrawn
- 2001-02-21 NL NL1017413A patent/NL1017413C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102340A patent/FR2806086B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 CH CH00321/01A patent/CH691477A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CH CH00580/01A patent/CH691537A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 AT AT02009350T patent/ATE250050T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CN CNA2005100091603A patent/CN1680350A/zh active Pending
- 2001-02-28 ES ES01909568T patent/ES2173054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 UA UA2002097314A patent/UA74360C2/uk unknown
- 2001-02-28 DE DE60100786T patent/DE60100786T2/de not_active Revoked
- 2001-02-28 DK DK02009350T patent/DK1227088T3/da active
- 2001-02-28 YU YU68802A patent/YU68802A/sh unknown
- 2001-02-28 CA CA002360287A patent/CA2360287C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 PL PL36015801A patent/PL360158A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 DK DK01909568T patent/DK1169314T3/da active
- 2001-02-28 EP EP02009350A patent/EP1227088B1/en not_active Revoked
- 2001-02-28 CN CNB018093418A patent/CN1258530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 BR BR0109373-8A patent/BR0109373A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 PT PT02009350T patent/PT1227088E/pt unknown
- 2001-02-28 ES ES02009350T patent/ES2180471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 BE BE2001/0136A patent/BE1013210A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 SK SK1313-2002A patent/SK285528B6/sk unknown
- 2001-02-28 PT PT01909568T patent/PT1169314E/pt unknown
- 2001-02-28 MX MXPA02008793A patent/MXPA02008793A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 KR KR1020027012048A patent/KR20020080486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 DE DE1227088T patent/DE1227088T1/de active Pending
- 2001-02-28 DE DE60100022T patent/DE60100022T3/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 EA EA200200972A patent/EA200200972A1/ru unknown
- 2001-02-28 SI SI200130031T patent/SI1227088T1/xx unknown
- 2001-02-28 SI SI200130001T patent/SI1169314T2/sl unknown
- 2001-02-28 EP EP01909568A patent/EP1169314B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 JP JP2001567719A patent/JP2003527383A/ja active Pending
- 2001-02-28 WO PCT/DK2001/000137 patent/WO2001068627A1/en active Application Filing
- 2001-02-28 TR TR2002/02185T patent/TR200202185T2/xx unknown
- 2001-02-28 IL IL14733901A patent/IL147339A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 AR ARP010100934A patent/AR029811A1/es unknown
- 2001-02-28 AU AU37252/01A patent/AU746664B2/en not_active Ceased
- 2001-02-28 IT IT2001MI000406A patent/ITMI20010406A1/it unknown
- 2001-02-28 IL IL15807201A patent/IL158072A0/xx unknown
- 2001-02-28 AT AT01909568T patent/ATE223396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 CA CA002411732A patent/CA2411732A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-05 CZ CZ2001808A patent/CZ292077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT0016601U patent/AT4364U1/de unknown
- 2001-03-09 ES ES200100548A patent/ES2159491B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001100197A patent/AU2001100197B4/en not_active Expired
- 2001-09-14 SE SE0103046A patent/SE517136C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020356A patent/NO315851B1/no unknown
- 2002-03-12 SE SE0200730A patent/SE526022C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 BG BG107065A patent/BG107065A/bg unknown
- 2002-09-05 ZA ZA200207148A patent/ZA200207148B/en unknown
- 2002-09-12 US US10/245,824 patent/US20030078442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-18 HR HRP20020756 patent/HRP20020756A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-02 HK HK03107120A patent/HK1054750A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 US US10/741,553 patent/US20040132808A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 US US10/750,049 patent/US20040167210A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 US US11/090,337 patent/US20050165244A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 US US11/090,336 patent/US20050165092A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-20 US US11/425,321 patent/US20060247451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285528B6 (sk) | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu | |
| US20060229459A1 (en) | Crystalline base of citalopram | |
| US20020120005A1 (en) | Method for the preparation of pure citalopram |