NL1016435C1 - Kristallijne base van Citalopram. - Google Patents

Kristallijne base van Citalopram. Download PDF

Info

Publication number
NL1016435C1
NL1016435C1 NL1016435A NL1016435A NL1016435C1 NL 1016435 C1 NL1016435 C1 NL 1016435C1 NL 1016435 A NL1016435 A NL 1016435A NL 1016435 A NL1016435 A NL 1016435A NL 1016435 C1 NL1016435 C1 NL 1016435C1
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
citalopram
base
salt
hydrobromide
hydrochloride
Prior art date
Application number
NL1016435A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Peter Bogeso
Hans Petersen
Per Holm
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8159320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1016435(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Application granted granted Critical
Publication of NL1016435C1 publication Critical patent/NL1016435C1/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

P54471NL00
Titel: Kristallijne base van Citalopram
Gebied van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op de kristallijne base van het bekende antidepressie-geneesmiddel citalopram, l-[3-(dimethylamino)-5 propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile; formuleringen van deze base; een werkwijze voor de bereiding van zouten van citalopram, zoals het hydrobromide, waarbij de base wordt gebruikt; en de verkregen gezuiverde zouten.
10 Achtergrond van de uitvinding
Citalopram is een bekend antidepressie-geneesmiddel dat nu sinds enkele jaren op de markt is en de structuur van de formule op het formuleblad heeft.
15
Het is een selectieve, centraal werkende remmer van heropname van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), die bijgevolg antidepressieve activiteiten heeft. De antidepressieve activiteit van de verbinding is in verscheidene publicaties gerapporteerd, bijv. J. Hyttel, Prog. Neuro-20 Psychopharmacol. & Biol. Psyehiat., 1982, 6, 277-295 en A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75,478-486. Verder is over de verbinding vermeld dat zij effecten vertoont in de behandeling van dementie en cerebro-vasculaire ziekten, EP-A-474580.
25 Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2,657,271, overeenkomend met US 4,136,193. Deze octrooipublicatie beschrijft de bereiding van citalopram volgens één methode en omschrijft een verdere methode die voor de bereiding van citalopram kan worden gebruikt. Het bereide citalopram werd resp. als het oxalaat-, het hydrobromide- en het hydrochloride zout 30 geïsoleerd. Verder werd de citalopram base verkregen in de vorm van een olie (kpt. 175 °C/0,03 mmHg). Citalopram wordt als het hydrobromide resp.
101 6435 2 het hydrochloride op de markt gebracht. Er zijn geen andere vormen van citalopram beschreven dan de hierboven genoemde vormen.
Er zijn een aantal werkwijzen voor de bereiding van citalopram beschreven. 5 In vele hiervan is de laatste stap van de werkwijze een conversie van een andere groep dan cyaan op de 5-positie van het directe analogon van citalopram in een 5-cyaangroep. Aldus is citalopram bereid door:
Uitwisseling van 5-halogeen door cyaan (DE 2,657,271 en de mede-aanhangige PCT/DK 9900643 en PCT/DK 9900640) 10 - Conversie van een 5-amido- of 5-estergroep in een 5-cyaangroep (WO 9819513)
Conversie van een 5-aminogroep in een 5-cyaangroep (WO 9819512) Conversie van een 5-formylgroep in een 5-cyaangroep (WO 9900548) Conversie van een 5-oxazolinyl- of 5-thiazolinylgroep in een 5-cyaan-15 groep (mede-aanhangige PCT /DK 990576)
Andere werkwijzen voor de bereiding van citalopram omvatten uitwisseling van de 5-broomgroep van l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuran-bromide door 5-cyaan gevolgd door alkylering met een 3-(N,N-dimethyl-20 amino)propylhalogenide (DE 2,657,271 en WO 9819511).
Vele van de hierboven genoemde werkwijzen hebben het nadeel dat het lastig is om de tijdens het proces gevormde tussenproducten (de hierboven genoemde tussenproducten of eerdere tussenproducten) af te scheiden van 25 het eindproduct en als gevolg daarvan zijn uitgebreide zuiveringsprocedures noodzakelijk om de benodigde kwaliteit van het eindproduct te bereiken.
Thans is gevonden dat de base van citalopram als een zeer fraai en zuiver kristallijn product kan worden verkregen, dat gemakkelijk hanteerbaar is 30 en op geschikte wijze tot tabletten en andere farmaceutische vormen kan worden geformuleerd. Voorts is verrassenderwijze gevonden dat een zeer goede en efficiënte zuivering van citalopram tijdens de bereiding van citalopram (bijv. van het hydrobromide- of het hydrochloridezout) wordt verkregen door de base vrij te maken en uit te kristalliseren.
35 101 6435 3
Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding verschaft de kristallijne base van de verbinding met de formule van het formuleblad.
5
In een tweede aspect verschaft de uitvinding een werkwijze voor de bereiding van een zout van citalopram, bij voorkeur het hydrobromide of hydrochloride, waarbij de vrije base van citalopram in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd en dan in een farmaceutisch aanvaardbaar zout van 10 citalopram wordt omgezet.
In een verder aspect verschaft de uitvinding het zuivere kristallijne zout, bij voorkeur het hydrobromide of hydrochloride, bereid met de werkwijze volgens de uitvinding.
15
In weer een ander aspect wordt voorzien in een farmaceutische formulering van de vrije base. Bij voorkeur is de formulering voor orale toediening.
De kristallijne base van citalopram is bij voorkeur meer dan 99,8% w/w 20 zuiver, liefst meer dan 99,9% w/w (piekoppervlak). Het smeltpunt is bij voorkeur een traject binnen (DSC; begin, open capsule) 90-93°C, liefst 91-92°C of ligt tussen 92 en 94°C, bij voorkeur tussen 92,5 en 93,5°C (DSC; begin, dichte capsule). In het bijzonder gaat het om de kristallijne base van het racemische mengsel van citalopram.
25
De base kan worden vrijgemaakt uit een ruw zout of uit een ruw mengsel dat de vrije base omvat. Het ruwe zout kan elk geschikt zout zijn, zoals het hydrobromide, hydrochloride, sulfaat, oxalaat, fosfaat, nitraat of elk ander geschikt zout, bij voorkeur het hydrobromide- of hydrochloridezout. Andere 30 zouten zijn zouten van organische zuren.
De termen ruw zout en ruw mengsel duiden op het feit dat het zout resp. het mengsel verontreinigingen bevat, die verwijderd moeten worden of waarvan de verwijdering gewenst is. Het ruwe zout kan een direct uit het reactie-35 mengsel afgescheiden zout zijn, of kan aan enige initiële of gelijktijdige '016435 4 zuivering zijn onderworpen, bijv. één herkristallisatie, behandeling met geactiveerde kool of silicagel. Dit zout kan bereid zijn met een van de bovenvermelde werkwijzen en kan direct door de reactie zijn verkregen of kan later door behandeling met een zuur zijn gevormd. Het zout kan door 5 precipitatie zijn geïsoleerd of kan in een oplosmiddel aanwezig zijn, bijv. in het mengsel dat direct bij de synthese van de verbinding wordt verkregen. Evenzo kan het citaloprambase omvattende ruwe mengsel direct bij de synthese van de verbinding volgens een van de hierboven genoemde werkwijzen zijn verkregen of enige initiële of gelijktijdige zuivering hebben 10 ondergaan, bijv. één herkristallisatie, behandeling met geactiveerde kool of silicagel.
De base van citalopram kan uit het ruwe zout worden vrijgemaakt door het ruwe zout op te lossen in een mengsel van water en een organisch oplos-15 middel en dan een base toe te voegen. Alternatief kan zij worden geïsoleerd uit een ruw mengsel van de base door zuivering en extractie. Het organische oplosmiddel kan tolueen, ethylacetaat of elk ander geschikt oplosmiddel zijn en de base kan elke geschikte base zijn, bij voorkeur NaOH of NH3. De base van citalopram wordt verzameld door afscheiding van de organische fase, 20 verdamping van het oplosmiddel om de base hoogstwaarschijnlijk als een olie te verkrijgen en dan kristallisatie van de base uit een aprotisch oplosmiddel, zoals een alkaan, incl. n-heptaan, hexaan en isooctaan, en hoog- en laagkokende petroleumethers en gesubstitueerde aromaten, incl. tolueen en xylenen.
25
Het farmaceutisch aanvaardbare zout van citalopram, zoals het hydrobromide of hydrochloride, kan volgens op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid. Aldus kan de base worden omgezet hetzij met de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of 30 ethanol, met daaropvolgende isolatie van het zout door concentratie en afkoeling, hetzij met een overmaat van het zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ethylether, ethylacetaat of dichloormethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt. Het met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen hydrobromide of hydrochloride van citalopram heeft 35 een zeer hoge zuiverheid, bij voorkeur meer dan 99,8% zuiver, liefst meer tol 6435 5 dan 99,9 % zuiverheid. Andere zouten van citalopram, bijv. het oxalaat, kunnen eveneens met deze werkwijze in een zeer zuivere vorm worden verkregen.
5 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen op elke geschikte wijze en in elke geschikte vorm worden toegediend, bijv. oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.
10 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen met conventionele methoden worden bereid. Bijv. kunnen tabletten worden vervaardigd door de actieve ingrediënt te mengen met gewone adjuvantia en/of verdunningsmiddelen en vervolgens het mengsel in een conventionele tabletteermachine te comprimeren. Voorbeelden van adjuvantia of 15 verdunningsmiddelen omvatten: maïszetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen, en dergelijke. Elk ander adjuvans of additieve kleurstoffen, aroma, conserveringsmiddelen, etc., kunnen worden gebruikt, mits ze met de actieve ingrediënten compatibel zijn.
20
Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door de actieve ingrediënt en eventuele additieven op te lossen in een deel van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, de oplossing op het gewenste volume in te stellen, sterilisatie van de oplossing en vullen van geschikte ampullen of 25 flesjes. Elk geschikt conventioneel toegepast additief kan worden toegevoegd, zoals toniciteitregelende middelen, conserveringsmiddelen, antioxidanten, etc.
Volgens de onderhavige uitvinding is gevonden dat de base van citalopram 30 kristallijn is met stabiele en fraaie witte kristallen en is gevonden dat de base gemakkelijk in een zeer zuivere vorm kan worden uitgekristalliseerd. Aldus werd bijv. meer dan 99,8% w/w zuivere citalopram base verkregen door kristallisatie uit een tot 95% zuiver hydrobromide zonder verdere zuivering. Derhalve is gevonden dat de werkwijze volgens de uitvinding 35 voor de bereiding van zouten van citalopram de zouten op levert als zeer >01 6435 6 zuivere producten van farmaceutisch aanvaardbare kwaliteit. Derhalve kan de citalopramopbrengst tijdens de bereiding van citalopram aanzienlijk worden verbeterd door een of meer conventionele herkristallisatiestappen te vermijden.
5
Tenslotte is gevonden dat de base in zeer goede en stabiele vaste formuleringen met goede afgifte-eigenschappen kan worden geformuleerd.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht.
10
Voorbeeld 1
Kristallisatie van R,S-Citalopram als de vrije base.
l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4’-fluorfenyl)-l,3-dihydrobenzofuran-5-carbo-15 nitrile.
l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4’-fluorfenyl)-l,3-dihydrobenzofuran-5-carbo-nitrile hydrobromide (101 gram, 0,25 mol) wordt in water (500 ml) en tolueen (500 ml) gesuspendeerd. NaOH (60 ml, 5 N (aq)) wordt toegevoegd 20 en het mengsel (pH>10) wordt gedurende 15 min geroerd voordat de fasen worden gescheiden. De organische fase wordt met water (2x100 ml) gewassen en gefiltreerd door een kussen van filterhulpmateriaal. De vluchtige stoffen worden in vacuo verwijderd en de titelverbinding wordt verkregen als een olie. n-Heptaan (400 ml) wordt toegevoegd en het mengsel 25 wordt op 70°C verwarmd. Bij afkoeling vormen zich kristallen. De witte kristallen van de titelverbinding worden afgefiltreerd en overnacht in vacuo bij kamertemperatuur gedroogd.
Opbrengst: 75,4 gram (93%). DSC(begin, open capsule): 91,3-91,8°C DSC (begin, dichte capsule): 92,8°C. Purity: (> 99,8% (piekoppervlak)).
30 Anal. Berekend voor C20H21N2F1O1; C, 74,04; H, 6,54; N, 8,64. Gevonden C, 74,01; H, 6,49; N, 8,59.
Ή-NMR (DMSO-d6,500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4 H, m), 5,15 (1H, d J=12,5 Hz), 5,22 (1H, d J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J=l,2 Hz), 7,76 (1H, d J= 8.5 Hz), 7,79 35 (1H, d J=8,5 Hz), 7,80 (1H, s).
lol 6435 7 13C-NMR (DMS0-d6,125 MHz): 21,8, 38,3, 45,0, 58,8, 71,0, 90,7, 110,5, 115,1 (d J=22 Hz), 118,8, 123,1, 125,1, 127,0 (d J=8 Hz), 132,0, 140,0 (d J=3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d J=245Hz).
5 Voorbeeld 2 a) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. Het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram 10 base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. De zeer zuivere vrije base van citalopram wordt door afkoeling geprecipiteerd.
b) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen 15 geëxtraheerd. Het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt opgelost in methanol. Het mengsel wordt met geactiveerde kool behandeld en gefiltreerd en het oplosmiddel wordt afgedampt. De gezuiverde vrije base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. Vervolgens wordt de zeer zuivere vrije base van citalopram door afkoeling 20 geprecipiteerd.
c) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. De tolueenfase wordt met silicagel behandeld, het tolueen 25 wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt bij verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. De zeer zuivere vrije base van citalopram wordt door afkoeling geprecipiteerd.
d) Een ruw mengsel van Citalopram en zwavelzuur wordt door toevoeging 30 van NaOH basisch gemaakt en de citalopram base wordt met tolueen geëxtraheerd. De tolueenfase wordt met silicagel behandeld, het tolueen wordt afgedampt en de verkregen citalopram base wordt in methanol opgelost. Het mengsel wordt met geactiveerde kool behandeld en gefiltreerd en het oplosmiddel wordt afgedampt. De gezuiverde vrije base wordt bij 101 6435 8 verhoogde temperatuur in n-heptaan opgelost. Daarna wordt de extreem zuivere vrije base van citalopram door afkoeling geprecipiteerd.
Voorbeeld 3 5 Natte granulering en vervaardiging van tabletten
De grootte van de partij was 200 g en de granulering werd uitgevoerd in een kleinschalige laboratoriummenger met hoge afschuifwerking (Micromixer).
10 Citalopram base werd door een zeefopening van 0,3 mm gezeefd. De ingrediënten van de intragranulaire fase (1 - 4 in Tabel 1) werden bij 600 rpm gemengd. In 30 sec werd 25 ml gezuiverd water (5) toegevoegd en de granulering werd na een totale behandelingsduur van 3 min beëindigd. Het granulaat werd nat gezeefd door een 0,7 mm zeefopening en in 30 min bij 15 40°C gedroogd tot een relatieve vochtigheidsevenwicht van 32%. Het gedroogde granulaat werd tenslotte door een 0,7 mm zeefopening gezeefd.
Het gedroogde granulaat werd gedurende 3 minuten met de extragranulaire fase (6 - 7) gemengd in een Turbula menger en tenslotte gedurende 30 sec 20 met het smeermiddel (8) gemengd.
Tabel 1. Samenstelling van de tabletten.
Materialen__%_
Citalopram (base)__16,00_
Kollidon VA64__2,32_
Lactose 350 mesh__38,98_
Maïszetmeel__20,00_
Gezuiverd water__25_
Avicel PH 200 (Microkristallijne cellulose)__20,00_
Ac-Pi-Sol (Croscarmelose natrium)__2,00_
Magnesiumstearaat__0/7_ 25 Tabletten werden geproduceerd op een éénstempelige tabletteermachine
Korsch ΕΚ0. De eigenschappen van de tabletten worden in Tabel 2 getoond.
lol 6435 9
Tabel 2. Tableteigenschappen.
Parameter_Waarden
Tabletsterkte, mg__20_
Nominaal tabletgewicht, mg__125_
Tabletdiameter, mm__7_
Tabletvorm Filmgecoate, convexe tablet met dubbele __straalvormige kegel_
Gemiddelde desintegratietijd, min__1,77_
Gemiddelde vergruizingssterkte, N 69,1___
Gemiddeld tabletgewicht, mg__125,4 __ RSD tabletgewicht, %_ 0,42
Brosheid, %__0^3_
De geproduceerde tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen. 5
Voorbeeld 4 Smeltgranulering
De grootte van de partij was 200 g. Citalopram base werd door een zeef-10 opening van 0,3 mm gezeefd.
De granulering werd uitgevoerd in een kleinschalige laboratoriummenger met hoge afschuifwerking (Micromixer).
15 De ingrediënten van de intra-granulaire fase (1 - 3 in Tabel 3) werden gemengd bij 1200 rpm. De manteltemperatuur was 80°C. Het granulerings-proces werd na 3,5 min beëindigd. Het granulaat werd door een zeefopening van 1,0 mm gezeefd en gedurende 3 min met de extra-granulaire fase (4, 5) en gedurende 30 sec met het smeermiddel (6) gemengd.
20 1016435 10
Tabel 3. Samenstelling van de tablet.
Materialen__%_
Citalopram (base)__16,00_
Polyethyleenglycol 6000__9,14_
Lactose 350 mesh__38,98_
Avicel PH 200 (Microkristallijne cellulose) 30,00_
Kollidon CL (Gecrosslinkte povidon)__4,00_
Magnesiumstearaat__0/7_ 5 Tabletten werden op een éénstempelige tabletteermachine Korsch ΕΚ0 geproduceerd. De eigenschappen van de tabletten staan in Tabel 4.
Tabel 4. Tableteigenschappen
Parameter__Waarden_
Tabletsterkte, 20 mg__20_
Nominaal tabletgewicht, mg__125_
Tabletdiameter, mm__7_
Tabletvorm Filmgecoate, convexe tablet met dubbele ___straalvormige kegel
Gemiddelde desintegratietijd, min__1,0 _
Gemiddelde vergruizingssterkte, N__55,5_
Gemiddeld tabletgewicht, mg__125,6 _ RSD tabletgewicht, %__0^5_
Brosheid, %__0/i_ 10
De geproduceerde tabletten hadden bevredigende technische eigenschappen.
>ü1 6435

Claims (12)

1. Een kristallijne base van de verbinding citalopram, l-[3-(dimethyl-amino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, met de formule van het formuleblad.
2. De kristallijne base volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat hij 5 de base van het racemische mengsel van citalopram is.
3. De kristallijne base volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat hij een smeltpunt heeft van 90-93°C, liefst 91-92°C.
4. De kristallijne base volgens een of meer van de conclusies 1-3, met het kenmerk, dat hij een zuiverheid van meer dan 99,8% w/w, bij voorkeur 10 meer dan 99,9% w/w heeft.
5. Een werkwijze voor de bereiding van een zout van citalopram, met het kenmerk, dat de base van citalopram wordt vrijgemaakt en in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd en dan in het zout wordt omgezet.
6. De werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van een zout 15 van citalopram, met het kenmerk, dat de base van citalopram wordt vrijgemaakt uit een ruw zout van citalopram en in kristallijne vorm wordt geprecipiteerd en dan in het zout wordt omgezet.
7. De werkwijze volgens conclusie 5 of 6, met het kenmerk, dat het zout dat bereid wordt, het citalopram hydrobromide- of hydrochloride zout is.
8. De werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het ruwe zout een hydrobromide-, hydrochloride-, sulfaat-, oxalaat-, fosfaat- of nitraatzout, bij voorkeur het sulfaat-, hydrobromide- of hydrochloride zout is.
9. De werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de base van citalopram wordt vrijgemaakt uit een ruwe oplossing van citalopram 25 base of zout.
10. Het hydrochloride- of hydrobromidezout van citalopram, bereid met de werkwijze volgens conclusie 5, 6, 7, 8 of 9.
11. Het hydrochloride- of hydrobromidezout van citalopram volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat het een zuiverheid heeft van meer dan 30 99,8% w/w, bij voorkeur meer dan 99,9% w/w. lol 6435
12. Een farmaceutische formulering van de vrije base van citalopram volgens een of meer van de conclusies 1-4, bij voorkeur tabletten of een smeltgranulaat. 1016435
NL1016435A 2000-03-13 2000-10-18 Kristallijne base van Citalopram. NL1016435C1 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000402 2000-03-13
DK200000402 2000-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL1016435C1 true NL1016435C1 (nl) 2000-11-06

Family

ID=8159320

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1016435A NL1016435C1 (nl) 2000-03-13 2000-10-18 Kristallijne base van Citalopram.
NL1017413A NL1017413C1 (nl) 2000-03-13 2001-02-21 Kristallijne base van Citalopram.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1017413A NL1017413C1 (nl) 2000-03-13 2001-02-21 Kristallijne base van Citalopram.

Country Status (42)

Country Link
US (7) US20010031784A1 (nl)
EP (2) EP1169314B2 (nl)
JP (1) JP2003527383A (nl)
KR (1) KR20020080486A (nl)
CN (2) CN1258530C (nl)
AR (1) AR029811A1 (nl)
AT (3) ATE250050T1 (nl)
AU (2) AU746664B2 (nl)
BE (1) BE1013210A3 (nl)
BG (1) BG107065A (nl)
BR (1) BR0109373A (nl)
CA (2) CA2360287C (nl)
CH (2) CH691477A5 (nl)
CZ (1) CZ292077B6 (nl)
DE (7) DE20007303U1 (nl)
DK (3) DK173903B1 (nl)
EA (1) EA200200972A1 (nl)
ES (3) ES2180471T3 (nl)
FI (2) FI20010156A0 (nl)
FR (1) FR2806086B1 (nl)
GB (2) GB2357762B (nl)
GR (1) GR1003796B (nl)
HK (1) HK1054750A1 (nl)
HR (1) HRP20020756A2 (nl)
HU (3) HU0001581D0 (nl)
IE (1) IES20010109A2 (nl)
IL (2) IL147339A (nl)
IS (1) IS5841A (nl)
IT (2) IT1319645B1 (nl)
MX (1) MXPA02008793A (nl)
NL (2) NL1016435C1 (nl)
NO (2) NO312031B1 (nl)
PL (1) PL360158A1 (nl)
PT (2) PT1169314E (nl)
SE (2) SE517136C2 (nl)
SI (2) SI1169314T2 (nl)
SK (1) SK285528B6 (nl)
TR (1) TR200202185T2 (nl)
UA (1) UA74360C2 (nl)
WO (1) WO2001068627A1 (nl)
YU (1) YU68802A (nl)
ZA (1) ZA200207148B (nl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1462447A3 (en) * 2000-12-22 2004-11-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142926C (zh) * 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US7708749B2 (en) 2000-12-20 2010-05-04 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
US7713279B2 (en) 2000-12-20 2010-05-11 Fox Hollow Technologies, Inc. Method and devices for cutting tissue
US8328829B2 (en) 1999-08-19 2012-12-11 Covidien Lp High capacity debulking catheter with razor edge cutting window
US7771444B2 (en) 2000-12-20 2010-08-10 Fox Hollow Technologies, Inc. Methods and devices for removing material from a body lumen
US6299622B1 (en) 1999-08-19 2001-10-09 Fox Hollow Technologies, Inc. Atherectomy catheter with aligned imager
US7887556B2 (en) 2000-12-20 2011-02-15 Fox Hollow Technologies, Inc. Debulking catheters and methods
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CA2353693C (en) * 2000-08-10 2003-07-22 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition containing citalopram
GB2376233B (en) * 2000-08-10 2003-09-10 Lundbeck & Co As H Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
IL159326A0 (en) 2001-07-31 2004-06-01 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2386118A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Citalopram
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2386119A (en) * 2002-02-27 2003-09-10 Cipla Ltd Purification of citalopram
GB0206708D0 (en) * 2002-03-21 2002-05-01 Cipla Ltd Pharmaceutical salts
EP1346989A1 (en) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
WO2004094399A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Natco Pharma Ltd An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide
US8246640B2 (en) 2003-04-22 2012-08-21 Tyco Healthcare Group Lp Methods and devices for cutting tissue at a vascular location
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
GB0317475D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
JP4025735B2 (ja) * 2003-08-21 2007-12-26 ローム アンド ハース カンパニー 水性系を処理する方法
GB0320312D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Novartis Ag Purification process
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
ITTO20050301A1 (it) * 2005-05-05 2006-11-06 Errekappa Euroterapici Spa Formulazioni liquide orali contenenti citalopram
WO2006123243A2 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
EP1896002A4 (en) * 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US20070276419A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Fox Hollow Technologies, Inc. Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter
US8784440B2 (en) 2008-02-25 2014-07-22 Covidien Lp Methods and devices for cutting tissue
KR101645754B1 (ko) 2008-10-13 2016-08-04 코비디엔 엘피 카테테르 샤프트를 조작하는 장치 및 방법
JP5579830B2 (ja) 2009-04-29 2014-08-27 コヴィディエン リミテッド パートナーシップ 組織を切断および研磨する方法および装置
KR101323514B1 (ko) 2009-05-14 2013-10-29 코비디엔 엘피 세척이 용이한 죽상반 절제 카테터 및 사용 방법
CA2781046C (en) 2009-12-02 2014-09-16 Tyco Healthcare Group Lp Methods and devices for cutting tissue
US20110144673A1 (en) 2009-12-11 2011-06-16 Fox Hollow Technologies, Inc. Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use
EP2742881B1 (en) 2010-06-14 2015-10-07 Covidien LP Material removal device
US8920450B2 (en) 2010-10-28 2014-12-30 Covidien Lp Material removal device and method of use
KR20150020240A (ko) 2010-11-11 2015-02-25 코비디엔 엘피 촬영용 가요성 디벌킹 카테터와, 사용 및 제조 방법
WO2013033426A2 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Covidien Lp Catheter with helical drive shaft and methods of manufacture
US9579157B2 (en) 2012-09-13 2017-02-28 Covidien Lp Cleaning device for medical instrument and method of use
US9943329B2 (en) 2012-11-08 2018-04-17 Covidien Lp Tissue-removing catheter with rotatable cutter
WO2015200702A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Covidien Lp Cleaning device for catheter and catheter including the same
US10314667B2 (en) 2015-03-25 2019-06-11 Covidien Lp Cleaning device for cleaning medical instrument
US10292721B2 (en) 2015-07-20 2019-05-21 Covidien Lp Tissue-removing catheter including movable distal tip
US10314664B2 (en) 2015-10-07 2019-06-11 Covidien Lp Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2233970A (en) * 1941-03-04 Quinoline compound and process of
US2584429A (en) * 1950-12-29 1952-02-05 Rohm & Haas 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols
GB1143702A (nl) * 1965-03-18
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
GB1526331A (en) 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
CA2120874E (en) * 1994-04-08 2002-01-08 Keshava Murthy Form of form 1 ranitidine
DE1015416T1 (de) * 1997-07-08 2000-10-05 Lundbeck A S Kobenhavn Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2000023431A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CN1142926C (zh) 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US6977306B2 (en) * 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1462447A3 (en) * 2000-12-22 2004-11-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
ATE250050T1 (de) 2003-10-15
JP2003527383A (ja) 2003-09-16
CN1258530C (zh) 2006-06-07
CA2411732A1 (en) 2001-09-20
EP1169314B1 (en) 2002-09-04
EP1227088B1 (en) 2003-09-17
GR1003796B (el) 2002-02-08
BE1013210A3 (fr) 2001-10-02
CZ2001808A3 (cs) 2002-01-16
HU0100450D0 (en) 2001-04-28
DE60100022D1 (de) 2002-10-10
DE60100022T3 (de) 2011-11-17
MXPA02008793A (es) 2003-02-12
ES2180471T1 (es) 2003-02-16
BG107065A (bg) 2003-05-30
US20060247451A1 (en) 2006-11-02
EP1227088A1 (en) 2002-07-31
AU3725201A (en) 2001-09-13
SE526022C2 (sv) 2005-06-14
DE20007303U1 (de) 2000-07-27
ES2173054T3 (es) 2002-12-16
PT1227088E (pt) 2003-12-31
US20040167210A1 (en) 2004-08-26
CA2360287A1 (en) 2001-09-20
DE10164687B4 (de) 2006-04-27
CN1429220A (zh) 2003-07-09
SE517136C2 (sv) 2002-04-16
DE60100786D1 (de) 2003-10-23
NL1017413C1 (nl) 2001-09-13
DE60100786T2 (de) 2004-07-15
SI1169314T2 (sl) 2011-08-31
FI20010225A0 (fi) 2001-02-07
SI1169314T1 (en) 2002-12-31
FR2806086B1 (fr) 2003-05-09
US20040132808A1 (en) 2004-07-08
ITMI20002425A1 (it) 2002-05-09
NO20020356L (no) 2001-09-14
DK1169314T3 (da) 2002-10-14
ATE223396T1 (de) 2002-09-15
ES2159491B1 (es) 2002-05-01
ES2173054T1 (es) 2002-10-16
IL147339A0 (en) 2002-08-14
ES2159491A1 (es) 2001-10-01
SI1227088T1 (en) 2003-12-31
CH691537A5 (de) 2001-08-15
SE0200730L (sv) 2002-08-29
NO20020356D0 (no) 2002-01-23
CA2360287C (en) 2003-09-09
AU2001100197A4 (en) 2001-09-20
HRP20020756A2 (en) 2004-12-31
AU2001100197B4 (en) 2001-12-06
GB0102797D0 (en) 2001-03-21
NO315851B1 (no) 2003-11-03
WO2001068627A1 (en) 2001-09-20
DE10108042A1 (de) 2001-10-18
FI20010156A0 (fi) 2001-01-25
GB2357762B (en) 2002-01-30
IL158072A0 (en) 2004-03-28
IT1319645B1 (it) 2003-10-23
FR2806086A1 (fr) 2001-09-14
PT1169314E (pt) 2002-11-29
HUP0100531A2 (hu) 2002-01-28
HK1054750A1 (en) 2003-12-12
EP1169314A1 (en) 2002-01-09
KR20020080486A (ko) 2002-10-23
NO20010619L (no) 2001-09-14
CH691477A5 (de) 2001-07-31
PL360158A1 (en) 2004-09-06
SK285528B6 (sk) 2007-03-01
DE1227088T1 (de) 2003-02-06
DE60100022T2 (de) 2003-03-06
YU68802A (sh) 2005-11-28
SK13132002A3 (sk) 2003-01-09
US20050165244A1 (en) 2005-07-28
SE0103046L (sv) 2001-11-14
DK1227088T3 (da) 2003-12-22
UA74360C2 (uk) 2005-12-15
US20050165092A1 (en) 2005-07-28
CN1680350A (zh) 2005-10-12
HU0001581D0 (en) 2000-06-28
ITMI20010406A1 (it) 2002-08-28
GB0105982D0 (en) 2001-05-02
HUP0100531A3 (en) 2004-04-28
AU746664B2 (en) 2002-05-02
FI20010225A (fi) 2001-09-14
EP1169314B2 (en) 2011-06-01
IS5841A (is) 2001-09-14
BR0109373A (pt) 2002-12-24
DK173903B1 (da) 2002-02-11
IES20010109A2 (en) 2002-02-20
HU0100531D0 (en) 2001-03-28
US20030078442A1 (en) 2003-04-24
DE20121240U1 (de) 2002-07-04
EA200200972A1 (ru) 2003-02-27
SE0103046D0 (sv) 2001-09-14
IL147339A (en) 2004-09-27
ZA200207148B (en) 2003-04-23
CZ292077B6 (cs) 2003-07-16
FI109022B (fi) 2002-05-15
SE0200730D0 (sv) 2002-03-12
GB2357762A (en) 2001-07-04
NO20010619D0 (no) 2001-02-06
US20010031784A1 (en) 2001-10-18
TR200202185T2 (tr) 2002-12-23
ES2180471T3 (es) 2004-05-01
NO312031B1 (no) 2002-03-04
AR029811A1 (es) 2003-07-16
AT4364U1 (de) 2001-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1016435C1 (nl) Kristallijne base van Citalopram.
US20060229459A1 (en) Crystalline base of citalopram
US7723533B2 (en) Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
AU2006261452B2 (en) Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base

Legal Events

Date Code Title Description
RD1N Patents in respect of which a request for novelty search has been filed

Free format text: MR.IR. A.W. PRINS

RD1A Patents in respect of which a request for advice has been filed [in relation to nullification]
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20020905

VD2 Discontinued due to expiration of the term of protection

Effective date: 20061018