HRP20020756A2 - Crystalline base of citalopram - Google Patents
Crystalline base of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20020756A2 HRP20020756A2 HRP20020756A HRP20020756A2 HR P20020756 A2 HRP20020756 A2 HR P20020756A2 HR P20020756 A HRP20020756 A HR P20020756A HR P20020756 A2 HRP20020756 A2 HR P20020756A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- citalopram
- base
- salt
- hydrobromide
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims description 106
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims description 105
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N [5-(4-bromophenyl)furan-2-yl]methanamine Chemical compound O1C(CN)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XAJMJYPAJNLKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- UXQPRXPNOJXOQO-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;hydrobromide Chemical compound Br.OS(O)(=O)=O UXQPRXPNOJXOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- -1 hydrobromide Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical group C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N palladium dihydride Chemical compound [PdH2] WXHIJDCHNDBCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGAQVPGHJGLNPO-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-thiazol-5-ylium Chemical group C1[CH+]SCN1 AGAQVPGHJGLNPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class O1CC2=CC=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 CGVBIXZVEMXIQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021585 Nickel(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide Chemical compound [Ni+2].[Br-].[Br-] IPLJNQFXJUCRNH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
Ovaj se izum odnosi na kristalnu bazu dobro poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila, na formula-cije navedene baze, na postupak za pripravu pročišćenih soli citaloprama, poput hidrobromida, pomoću baze, te na soli dobivene rečenim postupkom i formulacije koje sadrže takve soli.
Prethodno stanje struke
Citalopram je dobro poznat antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptamina; 5-HT) koji, prema tome, ima antidepresivno djelovanje. Antidepresivno djelovanje tog spoja opisano je u nekoliko publikacija, npr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982., 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr.Scand., 1987., 75, 478-486. Nadalje se otkrilo da taj spoj ima učinka u liječenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A-474580.
Citalopram je prvi put opisan u DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta patentna objava opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje daljnji način koji se može koristiti za proizvodnju citaloprama. Pripravljeni citalopram izoliran je kao sol oksalata, hidrobromida odnosno hidroklorida. Nadalje, baza citaloprama dobivena je u obliku ulja (B.P. 175 C/0,03 mmHg). Citalopram na tržište dolazi kao hidrobromid odnosno hidroklorid.
Opisani su brojni postupci za pripravu citaloprama. U mnogima od njih posljednja faza postupka je konverzija grupe različite od cijano na položaju 5 izravnog analoga citaloprama u cijano grupu. Tako se citalopram može pripraviti:
Zamjenom 5-halogena, ili 5-CF3-(CF2)n-SO2-O-, s cijano grupom (DE 2,657013 te WO 0011926 i WO 1113648 koje su još u postupku)
Konverzijom 5-amido ili 5-ester grupe u cijano grupu (WO 9819513)
Konverzijom 5-amino grupe u 5-cijano grupu (WO 9819512)
Konverzijom 5-formilne grupe u 5-cijano grupu (WO 9900548)
Konverzijom 5-oksazolinske ili 5-tiazolinske grupe u 5-cijano grupu (WO 0023431)
Drugi postupci za pripravu citaloprama uključuju zamjenu 5-bromo grupe 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuranbromida s 5-cijano grupom te zatim alkilaciju s 3-(N,N-dimetilamino)propil-halogenidom (DE 2,657,013 i WO 9819511).
Mana mnogih od gore spomenutih postupaka je ta da se od konačnog proizvoda teško separiraju intermedieri koji nastaju tijekom postupka (gore spomenute intermedieri ili raniji intermedieri), što zahtijeva opsežne postupke pročišćavanja, kod kojih dolazi do gubitka citaloprama, kako bi se postigla potrebna kakvoća krajnjeg proizvoda.
Sad je otkriveno da se baza citaloprama može dobiti kao vrli lijep i čist kristalni proizvod, s kojim je lako rukovati i koji se lako može formulirati u tablete i druge farmaceutske oblike. Osim toga se, iznenada, otkrilo da se vrlo dobro i učinkovito pročišćenje citaloprama može postići tijekom njegove proizvodnje (npr. iz soli hidrobromida ili hidroklorida) kristalizacijom baze, a zatim opcionalno stvaranjem soli iz baze.
Taj je postupak pročišćenja posebno koristan kod odstranjivanja intermediera koji su po strukturi slični citalopramu, posebno spojevi koji se od citaloprama razlikuju samo po supstituentu smještenom na položaj 5 na izobenzofuranskom prstenu te intermedieri koji imaju fizikalno-kemijska svojstva slična citalopramu, npr. 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-izobenzofurani koji imaju halogen (posebno bromid i klorid), amid ili ester na položaju 5 izobenzofuranskog prstena ili 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuranbromid ili -klorid.
Sažetak izuma
Ovaj izum predstavlja kristalnu bazu spoja
[image]
U drugom aspektu, ovaj izum predstavlja postupak za dobivanje soli citaloprama, preferirano hidrobromida ili hidroklorida u kojemu se slobodna baza citaloprama taloži u kristalnom obliku, opcionalno rekristalizira jednom ili više puta, a zatim pretvori u farmaceutsaki prihvatljivu sol citaloprama.
U daljnjem se aspektu ovaj izum odnosi na čistu kristalnu sol, preferirano hidrobromid ili hidroklorid pripravljen na način prema ovom izumu.
Posebno, ovaj se izum odnosi na postupak za dobivanje soli citaloprama naznačen time da se baza citaloprama oslobađa i taloži u kristalnom obliku, opcionalno rekristalizira jednom ili više puta, a zatim pretvori u njegovu sol.
Posebno, ovaj se izum odnosi na postupak za dobivanje soli citaloprama naznačen time da se baza citaloprama oslobađa iz sirove soli ili sirove mješavine citaloprama.
Još značajnije, ovaj se izum odnosi na postupak za dobivanje baze ili soli citaloprama naznačen time da se jedna ili više nečistoća formule
[image]
u kojoj je Z halogen, -O-SO2-(CF2)n-CF3, pri čemu je n 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, pri čemu su R2 i R3 odabrani iz vodika, alkila, opcionalno supstituiranog arila ili aralkila, a R1 je vodik ili alkilkarbonil, odstranjuju iz sirove mješavine citaloprama ili tvore sirovu sol citaloprama, taloženjem baze citaloprama u kristalnom obliku, opcionalnom rekristalizacijom rečene baze jednom ili više puta i/ili pretvaranjem rečene baze u njegovu sol.
Sirova mješavina citaloprama koja sadrži spoj formule II kao nečistoću može se pripraviti podvrgavanjem spoja formule II reakciji zamjene cijanida s izvorom cijanida ili podvrgavanjem 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuranhalogenida,posebno bromida, reakciji zamjene cijanida te potom alkilaciji s 3-(N,N-dimetilamino)propil-halogenidom.
U posebnoj izvedbi ovog izuma, Z je halogen, posebno bromid ili klorid.
U posebno preferiranoj izvedbi ovog izuma, pripravljena sol je hidrobromidna ili hidrokloridna sol citaloprama.
Sirova sol može biti bilo koja prikladna sol, poput hidrobromida, hidroklorida, sulfata, oksalata, fosfata, nitrata ili bilo koje druge prikladne soli. Druge soli su soli organskih kiselina.
U preferiranoj izvedbi ovog izuma, sirova sol je sulfatna, hidrobromidna ili hidrokloridna sol.
Ovaj se izum odnosi i na hidrokloridnu ili hidrobromidnu sol citaloprama pripravljenu na način prema ovom izumu. Posebno se ovaj izum odnosi na hidrokloridnu i hidrobromidnu sol citaloprama koja ima čistoću višu od 99,8% w/w, preferirano višu od 99,9% w/w.
U drugom aspektu, predstavlja se farmaceutska formulacija slobodne baze citaloprama, ili hidrobromid ili hidroklorid pripravljen iz rečene baze. Preferirana formulacija je za oralnu primjenu.
Formulacije prema ovom izumu mogu se pripraviti izravnim komprimiranjem citaloprama u primjesi s konvencionalnim pomoćnim tvarima ili razrjeđivačima. Alternativno se za komprimiranje tableta može rabiti mokri ili rastopljeni granulat citaloprama, opcionalno u primjesi s konvencionalnim pomoćnim tvarima ili razrjeđivačima.
Posebno, farmaceutska smjesa prema ovom izumu sadrži racemičnu mješavinu baze citaloprama, citalopram hidroklorid ili citalopram hidrobromid.
Kristalna baza citaloprama preferirano je čišća od 99,8% w/w, još bolje čišća od 99,9% w/w (vršno područje). Preferirano talište kreće se između 90 - 93°C, najbolje 91-92°C (DSC; početak, otvorena kapsula) ili između 92 i 94°C, preferirano 92,5 i 93, 5°C (DSC, početak, zatvorena kapsula). Kristalna baza citaloprama preferirano je u racemičnom obliku.
Izrazi "sirova sol" i " sirova mješavina" odnose se na činjenicu da sol odnosno mješavina sadrže nečistoće, posebno nečitosće formule II koje valja odstraniti ili za koje je poželjno da budu odstranjene.
Sirova sol može biti sol separirana izravno iz reakcijske mješavine ili je možda sirova reakcijska mješavina bila podvrgnuta nekom početnom pročišćavanju, npr. jednoj rekristalizaciji i/ili tretmanu s aktivnim ugljikom ili silika gelom, a zatim je nastala sol tretiranjem s kiselinom na načine poznate u struci. Sol može biti izolirana taloženjem ili se može nalaziti u otapalu, npr. u mješavini koja proizlazi izravno iz sinteze soli.
Slično tome, sirova mješavina koja sadrži citalopram može se dobiti izravno iz sinteze spoja prema bilo kojem od gore spomenutih postupaka ili je možda bila podvrgnuta nekom početnom ili istovremenom pročišćavanju, npr. jednoj rekristalizaciji, tretiranju s aktivnim ugljenom ili silika gelom.
Baza citaloprama može biti oslobođena iz sirove soli otapanjem sirove soli u mješavini vode i organskog otapala te potom dodavanjem baze. Organsko otapalo može biti toluen, etil acetat ili bilo koje drugo prikladno otapalo, a baza može biti bilo koja prikladna baza, preferirano NaOH ili NH3. Isto tako, baza citaloprama može, po potrebi, tretiranjem s bazom biti oslobođena iz sirove mješavine koja sadrži citalopram.
Sirove mješavine koje sadrže bazu citaloprama mogu biti podvrgnute daljnjem pročišćavanju i ekstrakciji prije no što se baza istaloži u kristalnom obliku. Baza citaloprama može biti izolirana separacijom organske faze, uparavanjem otapala radi dobivanja baze najvjerojatnije u obliku ulja, te zatim kristalizacijom baze iz aprotičkog otapala, poput alkana, uključujući n-heptan, heksan i izooktan, te naftne etere niskog i visokog vrelišta i supstituirane aromate, uključujući toluen i ksilene. Kristalna baza citaloprama može se rekristalizirati iz istih otapala.
Farmaceutski prihvatljiva sol citaloprama, poput hidrobromida ili hidroklorida, može se pripraviti na načine poznate u struci. Tako se na bazu može reagirati bilo s izračunatom količinom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput acetona ili etanola, uz daljnju izolaciju soli koncentracijom i hlađenjem, bilo sa suviškom kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, poput etiletera, etilacetata ili diklorometana, pri čemu se sol separira sama od sebe. Hidrobromid ili hidroklorid citaloprama dobiven na način prema ovom izumu ima vrlo visoku čistoću, preferirano višu od 99,8%, još bolje višu od 99,9%. Druge soli citaloprama, npr. oksalat, također se tim postupkom mogu dobiti u vrlo čistom obliku.
Gore spomenute reakcije zamjene cijanida mogu se provesti prema naprijed navedenim patentnim prijavama.
Posebno, kad je Z halogen ili CF3-(CF2)n-SO2-O-, pri čemu je n cijeli broj u nizu od 0 do uključivo 8, konverzija u cijano grupu može se provesti reakcijom s izvorom cijanida, npr. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ili (R4)4NCN, pri čemu R4 označava četiri grupe koje mogu biti jednake ili različite, a odabrane su iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila, uz prisutnost paladijevog katalizatora i katalitičke količine Cu+ ili Zn2+, ili s Zn(CN)2 uz prisutnost paladijevog katalizatora.
Izvor cijanida upotrebljava se u stehiometrijskoj količini ili u suvišku, preferirano se rabe 1-2 ekvivalenta po ekvivalentu polazne supstance. R4N+ mogu prikladno biti (Bu)4N+. Cijanidni spoj preferirano je NaCN ili KCN ili Zn(CN)2.
Paladijev katalizator može biti bilo koji prikladni katalizator koji sadrži Pd(0) ili Pd(II), poput Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 itd. Pd katalizator prikladno se rabi u količini od 1-10, preferirano 2-6, najbolje oko 4-5 mol%.
Katalitičke količine Cu+ odnosno Zn2+ znači substehiometrijske količine poput 0,1 - 5, preferirano 1 - 3%. Prikladno se rabi oko 1⁄2 ekvivalenta po ekvivalentu Pd. Može se koristiti bilo koji prikladan izvor Cu+ i Zn++. Cu+ se preferirano rabi u obliku CuI, a Zn2+ se prikladno upotrebljava kao sol Zn(CN)2.
Kad Z predstavlja Br ili I, konverzija u cijano grupu može se provesti i reakcijom s Cu(CN) bez katalizatora. U preferiranoj izvedbi, reakcija se provodi na povišenoj temperaturi.
U drugom aspektu izuma, reakcija se provodi u ionskoj tekućini opće formule (R5)4N+, X-, u kojoj su R5 alkilne grupe ili dvije R5 grupe zajedno tvore prsten, a X- je indikator iona. U jednoj izvedbi ovog izuma, (R5)4N+X- predstavlja
[image]
U drugom posebnom aspektu reakcija se provodi u apolarnim otapalima poput benzena, ksilena ili mesitilena te pod utjecajem mikrovalova pomoću uređaja Sinthewave 1000TM proizvođača Prolabo. U posebnom aspektu, reakcija se provodi bez dodavanja otapala.
Temperatura ovisi o vrsti reakcije. Ako nema katalizatora, preferirane temperature kreću se od 100-200°C. Međutim, ako se reakcija provodi pod utjecajem mikrovalova, temperatura se u reakcijskoj mješavini može podići iznad 300°C. Preferiranije temperature kreću se između 120-170°C. Najpreferiranije temperature su od 130-150°C. Ako je katalizator prisutan, preferirana temperatura kreće se između 0 i 100°C. Još preferiranije su temperature između 40-90°C. Najpreferiranije temperature kreću se između 60-90°C.
Drugi uvjeti reakcija, otapala itd. su uvjeti uobičajeni za takve reakcije i stručnjak ih lako može odrediti.
Kad Z predstavlja Cl ili Br konverzija u cijano grupu može se također provesti reakcijom s izvorom cijanida, npr. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 ili (R4)4NCN, pri čemu (R4)4 označava četiri grupe koje mogu biti jednake ili različite, a odabrane su iz vodika i ravnog lanca ili razgranatog alkila, uz prisutnost nikaljnog katalizatora.
Nikaljni katalizator može biti bilo koji prikladni kompleks koji sadrži Ni(0) ili Ni(II), a djeluje kao katalizator, poput Ni(PPh3)3, (σ-aril)-Ni(PPh3)2Cl itd. Nikaljni katalizatori i njihova priprava opisani su u WO 96/11906, EP-A-613720 ili EP-A-384392.
U jednoj izvedbi ovog izuma reakcija se provodi uz prisutnost katalitičke količine Cu+ ili Zn2+.
U posebno preferiranoj izvedbi, kompleks nikalj(0) pripravlja se in situ prije reakcije cija-nacije redukcijom izvora niklja (II) poput NiCl2 ili NiBr2 metalom poput cinka, magnezija ili mangana, uz prisutnost suviška kompleksnih liganda, preferirano trifenilfosfina.
Ni-katalizator prikladno se rabi u količini od 0,5-10, preferirano 2-6, najbolje oko 4-5 mol%.
Katalitičke količine Cu+ odnosno Zn2+ znači substehiometrijske količine poput 0,1 –5, preferirano 1 - 3 %. Može se rabiti bilo koji prikladni izvor Cu+ i Zn2+. Cu+ se preferirano rabi u obliku CuI, a Zn2+ se prikladno rabi kao sol Zn(CN)2 ili se dobiva in situ redukcijom spoja niklja(II) pomoću cinka.
Ni katalizatori su Ni(0), Pd(0) ili Pd(II) katalizatori prema opisu u Sakakibara i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990 (1988.). Preferirani katalizatori su Ni(PPh3)3 ili Pd(PPh3)4 ili Pd(PPh)2Cl2.
Reakcije se mogu provoditi u bilo kojem odgovarajućem otapalu prema opisu u Sakakibara i sur. u Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990 (1988.). Preferirana otapala su acetonitril, etilacetat, THF, DMF ili NMP.
Kad Z predstavlja CHO, konverzija u cijano grupu može se provesti konverzijom formilne grupe u oksim ili sličnu grupu reakcijom s reagensom R6-V-NH2, gdje je R6 vodik, opcionalno supstituirani alkil, aril ili heteroaril, a V je O, N ili S, nakon čega slijedi dehidracija s običnim dehidrirajućim agensom, na primjer tionilkloridom, octenim anhidridom/piridinom, piridinom/HCl ili fosfornim pentakloridom. Preferirani reagensi R6-V-NH2 su hidroksilamin i spojevi u kojima je R6 alkil ili aril, a V je N ili O.
Kad Z predstavlja -COOH, komverzija u cijano grupu može se provesti preko odgovarajućeg kiselog klorida, estera ili amida.
Kiseli se klorid prikladno dobiva tretiranjem kiseline s POCl3, PCl5 ili SOCl2 na suho ili u odgovarajućem otapalu, poput toluena ili toluena koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida. Ester se dobiva tretiranjem kiseline alkoholom, uz prisutnost kiseline, preferirano mineralne kiseline ili Lewisove kiseline poput HCl, H2SO4, POCl3, PCl5 ili SOCl2. Alternativno, ester se može dobiti iz kiselog klorida reakcijom s alkoholom. Ester ili kiseli klorid potom se konvertira u amid ili amidacijom s amonijakom ili alkilaminom, preferirano t-butil aminom.
Konverzija u amid može se postići i reakcijom estera s amonijakom ili alkilaminom pod tlakom i uz grijanje.
Amidna grupa potom se dehidracijom konvertira u cijano grupu. Dehidrirajući agens može biti bilo koji dehidrirajući agens, a stručnjak može lako odrediti optimalni agens. Primjeri prikladnih dehidrirajućih agensa su SOCl2, POCl3 i PCl5, preferirano SOCl2.
U posebno preferiranoj izvedbi, na karboksilnu kiselinu reagira se s alkoholom, preferirano etanolom, uz prisutnost POCl3, kako bi se dobio odgovarajući ester, na koji se zatim reagira s amonijakom i time dobiva odgovarajući amid, na koji se potom reagira sa SOCl2 u toluenu koji sadrži katalitičku količinu N,N-dimetilformamida.
Alternativno, na spoj u kojemu Z predstavlja -COOH može se reagirati s klorosulfonil izocijanatom radi stvaranja nitrila ili se spoj može tretirati dehidrirajućim agensom i sulfonamidom.
Kad Z predstavlja –NHR1, pri čemu je R1 vodik, konverzija u cijano se preferirano provodi diazotacijom i potom reakcijom s CN-. Najradije se rabe NaNO2 i CuCN i/ili NaCN. Kad je R1 alkilkarbonil, najprije se podvrgava hidrolizi, čime se dobiva odgovarajući spoj u kojemu R1 znači H koji se zatim konvertira prema gornjem opisu. Hidroliza se može provoditi u kiselom ili lužnatom okolišu.
Spojevi formule (II) mogu se pripraviti prema opisu u DE 2,657,013, WO 0011926 i WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 i WO 9900548.
U ovoj specifikaciji i patentnim zahtjevima halogen znači klor, brom i jod.
Izraz alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila i 2-metil-1-propila.
Izraz aril odnosi se na karbocikličku aromatsku grupu, posebno fenil. Aralkil se odnosi na arilalkilnu grupu u kojoj su aril i alkil prema gornjoj definiciji. Arilna i aralkilna grupa mogu se opcionalno supstituirati, npr. s alkilnim grupama i tako dati npr. tolil.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način i u bilo kojem prikladnom obliku, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje. Preferirano se farmaceutske smjese prema ovom izumu primjenjuju oralno.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripravljati na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripravljati miješanjem aktivne tvari s običnim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima te potom komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirovo škrobno brašno, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Mogu se rabiti bilo koja druga pomoćna sredstva ili aditivi, boje, aroma, konzervansi itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnom tvari.
Posebno se formulacije prema ovom izumu mogu pripravljati izravnom kompresijom citaloprama u primjesi s uobičajenim pomoćnim tvarima ili razrjeđivačima. Alternativno se za komprimiranje tableta može rabiti mokar ili rastopljeni granulat citaloprama, opcionalno u primjesi s uobičajenim pomoćnim tvarima ili razrjeđivačima.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripravljati otapanjem aktivne tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju i punjenje otopine u prikladne ampule ili bočice. Može se dodati bilo koji aditiv koji rabi struka, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.
Prema ovom izumu, baza citaloprama otkriva se u obliku stabilnih i lijepih bijelih kristala, a pokazalo se da se baza može i rekristalizirati u vrlo čistom obliku. Tako je, na primjer, kristalizacijom iz do 95% čistog hidrobromida bez daljnjeg pročišćavanja dobiveno više od 99,8% w/w čistog citaloprama. Iz toga je vidljivo da postupak za pripravu soli citaloprama, prema ovom izumu, daje soli kao vrlo čiste proizvode farmaceutski prihvatljive kakvoće. Zato se iskorištenje tijekom proizvodnje citaloprama može znatno popraviti.
Konačno, otkriveno je da se kristalna baza citaloprama može formulirati u vrlo dobre i stabilne krute formulacije s dobrim svojstvima oslobađanja.
Ovaj izum u nastavku ilustriraju sljedeći primjeri.
Primjer 1
Kristalizacija R,S-Citaloprama kao slobodne baze
1-(3-Dimetilaminopropil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril
Napravljena je suspenzija 1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4'-fluorofenil)-1,3-dihidrobenzofu-ran-5-karbonitril hidrobromida (101 gram, 0,25 mol), pripravljenog iz 1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofuranbromida, u vodi (500 ml) i toluenu (500 ml). Dodan je NaOH (60 ml, 5 N (aq)) i mješavina (pH>10) je 15 min miješana prije separacije faza. Organska faza je isprana vodom (2x100 ml) i profiltrirana. Hlapive tvari su odstranjene in vacuo i dobiven je naslovni spoj u obliku ulja. Dodan je n-heptan (400 ml) i mješavina je zagrijana na 70°C. Pri hlađenju se stvaraju kristali. Bijeli kristali naslovnog spoja isfiltrirani su i preko noći hlađeni na sobnoj temperaturi in vacuo. Iskorištenje: 75,4 grama (93%). DSC (početak, otvorena kapsula): 91,3-91,8°C. DSC (početak, otvorena kapsula): 92,8°C. Čistoća: (>99,8% (vršno područje)).
Analit. izračun za C20H21N2F1O1: C 74,04; H 6,54; N 8,64. Nađeno: C 74,01; H 6,49; N 8,59. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m); 1,29 (1H, m); 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m); 5,15 (1H, d J=12,5 Hz); 5,22 (1H d J=12,5 Hz); 7,16 (2H, t J=8,5 Hz); 7,60 (2H, dt J=1,2 Hz); 7,76 (1H d J=8,5 Hz), 7,79(1H, d J=8,5 Hz); 7,80 (1H, s). 13C-MNR (DMSO-d6, 125 MHz): 21,8; 38,3; 45,0; 58,8; 71,0; 90,7; 110,5; 115,1 (d J=22Hz); 118,8; 123,1; 125,1; 127,0 (d J=8 Hz); 132,0; 140,0 (d J=3 Hz); 140,5; 149,5; 161,3(d J=245 Hz)
Primjer 2
a) Sirova mješavina citaloprama i sumporne kiseline učini se lužnatom dodavanjem NaOH i s toluenom se ekstrahira baza citaloprama. Toluen se upari, a dobivena baza citaloprama otopi se u n-heptanu na povišenoj temperaturi. Hlađenjem se istaloži vrlo čista slobodna baza citaloprama.
b) Sirova mješavina citaloprama i sumporne kiseline učini se lužnatom dodavanjem NaOH i s toluenom se ekstrahira baza citaloprama. Toluen se upari, a dobivena baza citaloprama otopi se u metanolu. Mješavina se tretira aktivnim ugljenom i filtrira, a otapalo upari. Pročišćena slobodna baza otopi se u n-heptanu na povišenoj temperaturi. Hlađenjem se istaloži vrlo čista slobodna baza citaloprama.
c) Sirova mješavina citaloprama i sumporne kiseline učini se lužnatom dodavanjem NaOH i s toluenom se ekstrahira baza citaloprama. Toluenska faza tretira se silika gelom, toluen se upari, a dobivena baza citaloprama otopi se u n-heptanu na povišenoj temperaturi. Hlađenjem se istaloži vrlo čista slobodna baza citaloprama.
d) Sirova mješavina citaloprama i sumporne kiseline učini se lužnatom dodavanjem NaOH i s toluenom se ekstrahira baza citaloprama. Toluenska faza tretira se silika gelom, toluen se upari, a dobivena baza citaloprama otopi se u metanolu. Mješavina se tretira aktivnim ugljenom i filtrira, a otapalo se upari. Pročišćena slobodna baza otopi se u n-heptanu na povišenoj temperaturi. Zatim se hlađenjem istaloži do skrajnosti čista slobodna baza citaloprama.
Primjer 3
Mokra granulacija i priprava tableta
Količina jedne šarže bila je 200 g, a granulacija je provedena u visokodisperzionoj miješalici za male laboratorije (Micromixer).
Baza citaloprama prosijana je kroz sito s otvorima od 0,3 mm. Sastojci intragranularne faze (1 - 4 u tablici 1) miješani su uz 600 o/min, nakon 30 sec dodano je 25 ml pročišćene vode (5) i granulacija je završena nakon ukupnog trajanja postupka od 3 min. Granulat je na mokro prosijan kroz sito s otvorima od 0,7 mm i 30 min sušen na 40°C do postizanja relativne vlažnosti od 32%. Osušeni granulat konačno je prosijan kroz sito s otvorima od 0,7 mm.
Suhi granulat 3 min je miješan s ekstragranularnom fazom (6 - 7) u Turbula miješalici i konačno 8 sekundi miješan s lubrifikantnim sredstvom (8).
Materijali %
1 Citalopram (baza) 16,00
2 Kollidon VA64 2,32
3 Laktoza 350 mesh 38,98
4 Kukuruzni škrob 20,00
5 Pročišćena voda 25
6 Avicel PH 200 (mikrokristalna celuloza) 20,00
7 Ac-Di-Sol (Croscarmelose natrij) 2,00
8 Magnezijev stearat 0,7
Tablica 1. Sastav tableta
Tablete su proizvedene na stroju za pojedinačno formiranje tableta Korsch EK0. Svojstva tableta prikazana su u tablici 2.
Parametar Vrijednosti
Čvrstoća tablete, mg 20
Nominalna težina tablete, mg 125
Promjer tablete, mm 7
Izgled tablete Film (specijalni zaštitni sloj)
Srednje vrijeme raspadanja, min 1,77
Srednja čvrstoća drobljenja, N 69,1
Srednja težina tablete, mg 125,4
RSD težina tablete, % 0,42
Rahlost, % 0,3
Tablica 2. Svojstva tableta
Proizvedene tablete imale su zadovoljavajuća tehnička svojstva.
Primjer 4
Rastopljena granulacija
Količina jedne šarže bila je 200 g. Baza citaloprama prosijana je kroz sito s otvorima od 0,3 mm. Granulacija je provedena u visokodisperzionoj miješalici za male laboratorije (Micromixer).
Sastojci intragranularne faze (1 - 3 u tablici 3) miješani su pri 1200 o/min. Temperatura oblaganja bila je 80°C. Postupak granulacije završen je nakon 3,5 min. Granulat je prosijan kroz sito s otvorima od 1,0 mm i 3 min miješan s ekstragranulanom fazom (4, 5) te 30 sekundi s lubrifikantnim sredstvom (6).
Materijali %
1 Citalopram (baza) 16,00
2 Polietilenglikol 6000 9,14
3 Laktoza 350 mesh 38,98
4 Avicel PH 200 (mikrokristalna celuloza) 30,00
5 Kollidon CL (umreženi povidon) 4,00
6 Magnezijev stearat 0,7
Tablica 3. Sastav tablete
Tablete su proizvedene na stroju za pojedinačno formiranje tableta Korsch EK0. Svojstva tableta prikazana su u tablici 4.
Parametar Vrijednosti
Čvrstoća tablete, 20 mg 20
Nominalna težina tablete, mg 125
Promjer tablete, mm 7
Izgled tablete Film (specijalni zaštitni sloj)
Srednje vrijeme raspadanja, min 1,0
Srednja čvrstoća drobljenja, N 55,5
Srednja težina tablete, mg 125,6
RSD težina tablete, % 0,5
Rahlost, % 0,4
Tablica 4. Svojstva tableta
Proizvedene tablete imale su zadovoljavajuća tehnička svojstva.
Claims (16)
1. Postupak za dobivanje soli citaloprama, naznačen time da se baza citaloprama oslobađa i taloži u kristalnom obliku, opcionalno rekristalizira jednom ili više puta, a zatim pretvara u svoju sol.
2. Postupak prema patentnom zahtjevu 1 za dobivanje soli citaloprama, naznačen time da se baza citaloprama oslobađa iz sirove soli ili sirove mješavine citaloprama.
3. Postupak dobivanja baze ili soli citaloprama, naznačen time da se jedna ili više nečistoća formule
[image]
u kojoj je Z halogen, -O-SO2-(CF2)n-CF3, pri čemu je n 0-8, -CHO, -NHR1, -COOR2, -CONR2R3, pri čemu su R2 i R3 odabrani iz vodika, alkila, opcionalno supstituiranog arila ili aralkila, a R1 je vodik ili alkilkarbonil, odstranjuju iz sirove mješavine citaloprama ili iz sirove soli citaloprama taloženjem baze citaloprama u obliku kristala, opcionalno rekristaliziranjem rečene baze jednom ili više puta i/ili pretvaranjem rečene baze u njezinu sol.
4. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da se sirova mješavina citaloprama koja sadrži spoj formule II kao nečistoću pripravlja podvrgavanjem spoja formule II reakciji zamjene cijanida s izvorom cijanida.
5. Postupak prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da je Z halogen, posebno bromid ili klorid.
6. Postupak prema patentnim zahtjevima 3 do 5, naznačen time da se sirova mješavina citaloprama početno pročišćava prije taloženja baze citaloprama u obliku kristala.
7. Postupak prema patentnim zahtjevima 3 do 5, naznačen time da se sirova mješavina citaloprama početno pročišćava prije stvaranja sirove soli iz rečene sirove mješavine.
8. Postupak prema patentnom zahtjevu 3 do 7, naznačen time da se baza citaloprama oslobađa iz sirove soli ili sirove mješavine citaloprama tretiranjem s bazom i opcionalnim daljnjim pročišćavanjem prije taloženja baze citaloprama u obliku kristala.
9. Postupak prema bilo kojemu od patentnih zahtjeva 1 do 8, naznačen time da se baza citaloprama pretvara u hidrobromidnu ili hidrokloridnu sol citaloprama.
10. Postupak prema bilo kojemu od patentnim zahtjeva 2-3, naznačen time da je sirova sol hidrobromidna, hidrokloridna, sulfatna, oksalatna, fosfatna ili nitratna sol, preferirano sol sulfatnog hidrobromida ili hidroklorida.
11. Kristalna baza citaloprama ili hidrokloridna ili hidrobromidna sol citaloprama, naznačena time da ima čistoću višu od 99,8 % w/w, preferirano višu od 99,9 & w/w.
12. Kristalna baza citaloprama ili hidrokloridna ili hidrobromidna sol citaloprama, naznačena time da je pripremljena na način prema bilo kojemu od patentnih zahtjeva 1-10.
13. Baza, hidrokloridna ili hidrobromidna sol prema patentnom zahtjevu 12, naznačena time da ima čistoću višu od 99,8 % w/w, preferirano višu od 99,9 % w/w.
14. Farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži hidrokloridnu ili hidrobromidnu sol citaloprama prema patentnim zahtjevima 11 ili 13 ili kristalnu bazu citaloprama.
15. Farmaceutska smjesa prema patentnom zahtjevu 14, naznačena time da je to tableta pripravljena
a) izravnim komprimiranjem citaloprama, opcionalno u primjesi s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima;
b) komprimiranjem mokrog granulata citaloprama, opcionalno u primjesi s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima ili
c) komprimiranjem rastopljenog granulata citaloprama, opcionalno u primjesi s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima.
16. Farmaceutska smjesa prema patentnim zahtjevima 14 do 15, naznačena time da sadrži racemičnu mješavinu baze citaloprama, hidroklorid citaloprama ili hidrobromid citaloprama.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000402 | 2000-03-13 | ||
| DKPCT/DK00/00183 | 2000-04-13 | ||
| PCT/DK2001/000137 WO2001068627A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-02-28 | Crystalline base of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20020756A2 true HRP20020756A2 (en) | 2004-12-31 |
Family
ID=8159320
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HRP20020756 HRP20020756A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-09-18 | Crystalline base of citalopram |
Country Status (42)
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US7713279B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-11 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Method and devices for cutting tissue |
| US7887556B2 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-15 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US7708749B2 (en) | 2000-12-20 | 2010-05-04 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheters and methods |
| US6299622B1 (en) | 1999-08-19 | 2001-10-09 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Atherectomy catheter with aligned imager |
| US8328829B2 (en) | 1999-08-19 | 2012-12-11 | Covidien Lp | High capacity debulking catheter with razor edge cutting window |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| GB2376233B (en) * | 2000-08-10 | 2003-09-10 | Lundbeck & Co As H | Crystals of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram wherein the median size of the crystals is at least 40 microns |
| EP1345542B1 (en) | 2000-12-20 | 2011-02-23 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Debulking catheter |
| DK1181713T3 (da) * | 2000-12-22 | 2005-01-31 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| MXPA04000849A (es) | 2001-07-31 | 2004-05-14 | Lundbeck & Co As H | Composicion cristalina que contiene escitalopram. |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| GB0204607D0 (en) | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2386119A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Purification of citalopram |
| GB2387844B (en) * | 2002-02-27 | 2005-05-11 | Matrix Lab Ltd | Separation of impurities from a crude mixture of citalopram |
| GB2386118A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-10 | Cipla Ltd | Citalopram |
| GB0206708D0 (en) * | 2002-03-21 | 2002-05-01 | Cipla Ltd | Pharmaceutical salts |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| WO2004094399A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Natco Pharma Ltd | An improved process for the preparation of citalopram hydrobromide |
| US8246640B2 (en) | 2003-04-22 | 2012-08-21 | Tyco Healthcare Group Lp | Methods and devices for cutting tissue at a vascular location |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| JP4025735B2 (ja) * | 2003-08-21 | 2007-12-26 | ローム アンド ハース カンパニー | 水性系を処理する方法 |
| GB0320312D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Novartis Ag | Purification process |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
| US20110196032A1 (en) * | 2005-05-20 | 2011-08-11 | Ashish Gogia | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| AU2006261788B2 (en) * | 2005-06-27 | 2012-05-31 | Valeant International Bermuda | Modified-release formulations of a bupropion salt |
| US20070276419A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Methods and devices for rotating an active element and an energy emitter on a catheter |
| US8784440B2 (en) | 2008-02-25 | 2014-07-22 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting tissue |
| EP3275383A1 (en) | 2008-10-13 | 2018-01-31 | Covidien LP | Devices and methods for manipulating a catheter shaft |
| US9687266B2 (en) | 2009-04-29 | 2017-06-27 | Covidien Lp | Methods and devices for cutting and abrading tissue |
| JP5281195B2 (ja) | 2009-05-14 | 2013-09-04 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 簡単に清掃され得るアテレクトミー用カテーテルおよび使用の方法 |
| CN104490454A (zh) | 2009-12-02 | 2015-04-08 | 泰科保健集团有限合伙公司 | 用于切割组织的方法和装置 |
| WO2011072149A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Fox Hollow Technologies, Inc. | Material removal device having improved material capture efficiency and methods of use |
| US9119662B2 (en) | 2010-06-14 | 2015-09-01 | Covidien Lp | Material removal device and method of use |
| US8920450B2 (en) | 2010-10-28 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Material removal device and method of use |
| JP5688160B2 (ja) | 2010-11-11 | 2015-03-25 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 撮像を伴う可撓性減量カテーテル、および、その使用および製造方法 |
| JP5806407B2 (ja) | 2011-09-01 | 2015-11-10 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | 螺旋駆動軸を有するカテーテルおよび製造方法 |
| US9579157B2 (en) | 2012-09-13 | 2017-02-28 | Covidien Lp | Cleaning device for medical instrument and method of use |
| US9943329B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-04-17 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter with rotatable cutter |
| WO2015200702A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Covidien Lp | Cleaning device for catheter and catheter including the same |
| US10314667B2 (en) | 2015-03-25 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Cleaning device for cleaning medical instrument |
| US10292721B2 (en) | 2015-07-20 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter including movable distal tip |
| US10314664B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-06-11 | Covidien Lp | Tissue-removing catheter and tissue-removing element with depth stop |
| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2233970A (en) * | 1941-03-04 | Quinoline compound and process of | ||
| US2584429A (en) * | 1950-12-29 | 1952-02-05 | Rohm & Haas | 1,1-diphenyl-4-tert.-amino-2-butyne-1-ols |
| GB1143702A (hr) * | 1965-03-18 | |||
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| IL63968A (en) * | 1980-10-01 | 1985-10-31 | Glaxo Group Ltd | Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US4535186A (en) * | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) * | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| EP1015416B1 (en) * | 1997-07-08 | 2001-09-19 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| CN1286687A (zh) * | 1997-11-11 | 2001-03-07 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| DK1123284T3 (da) | 1998-10-20 | 2003-04-28 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| ES2195554T5 (es) | 1999-04-14 | 2010-02-02 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
-
2000
- 2000-04-13 GB GB0105982A patent/GB2357762B/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-18 HU HU0001581A patent/HU0001581D0/hu unknown
- 2000-04-20 DE DE20007303U patent/DE20007303U1/de not_active Ceased
- 2000-10-18 NL NL1016435A patent/NL1016435C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 IT IT2000MI002425A patent/IT1319645B1/it active
- 2000-12-05 US US09/730,490 patent/US20010031784A1/en not_active Abandoned
-
2001
- 2001-01-25 FI FI20010156A patent/FI20010156A0/fi unknown
- 2001-01-26 HU HU0100450A patent/HU0100450D0/hu unknown
- 2001-02-05 DK DK200100183A patent/DK173903B1/da not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 GB GBGB0102797.8A patent/GB0102797D0/en not_active Ceased
- 2001-02-05 HU HU0100531A patent/HUP0100531A3/hu unknown
- 2001-02-05 IS IS5841A patent/IS5841A/is unknown
- 2001-02-06 NO NO20010619A patent/NO312031B1/no active IP Right Review Request
- 2001-02-07 IE IE20010109A patent/IES20010109A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 FI FI20010225A patent/FI109022B/fi active
- 2001-02-12 GR GR20010100074A patent/GR1003796B/el unknown
- 2001-02-20 DE DE10108042A patent/DE10108042A1/de not_active Withdrawn
- 2001-02-20 DE DE20121240U patent/DE20121240U1/de not_active Ceased
- 2001-02-20 DE DE10164687A patent/DE10164687B4/de not_active Revoked
- 2001-02-21 NL NL1017413A patent/NL1017413C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102340A patent/FR2806086B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 CH CH00321/01A patent/CH691477A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 CH CH00580/01A patent/CH691537A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 ES ES01909568T patent/ES2173054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DK DK02009350T patent/DK1227088T3/da active
- 2001-02-28 JP JP2001567719A patent/JP2003527383A/ja active Pending
- 2001-02-28 AR ARP010100934A patent/AR029811A1/es unknown
- 2001-02-28 AT AT02009350T patent/ATE250050T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 DK DK01909568T patent/DK1169314T3/da active
- 2001-02-28 WO PCT/DK2001/000137 patent/WO2001068627A1/en active Application Filing
- 2001-02-28 UA UA2002097314A patent/UA74360C2/uk unknown
- 2001-02-28 CN CNA2005100091603A patent/CN1680350A/zh active Pending
- 2001-02-28 AU AU37252/01A patent/AU746664B2/en not_active Ceased
- 2001-02-28 YU YU68802A patent/YU68802A/sh unknown
- 2001-02-28 AT AT01909568T patent/ATE223396T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 TR TR2002/02185T patent/TR200202185T2/xx unknown
- 2001-02-28 BR BR0109373-8A patent/BR0109373A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 MX MXPA02008793A patent/MXPA02008793A/es active IP Right Grant
- 2001-02-28 SK SK1313-2002A patent/SK285528B6/sk unknown
- 2001-02-28 DE DE60100786T patent/DE60100786T2/de not_active Revoked
- 2001-02-28 DE DE60100022T patent/DE60100022T3/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 PL PL36015801A patent/PL360158A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 IT IT2001MI000406A patent/ITMI20010406A1/it unknown
- 2001-02-28 PT PT02009350T patent/PT1227088E/pt unknown
- 2001-02-28 CN CNB018093418A patent/CN1258530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-28 SI SI200130001T patent/SI1169314T2/sl unknown
- 2001-02-28 CA CA002360287A patent/CA2360287C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 DE DE1227088T patent/DE1227088T1/de active Pending
- 2001-02-28 IL IL14733901A patent/IL147339A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 SI SI200130031T patent/SI1227088T1/xx unknown
- 2001-02-28 EA EA200200972A patent/EA200200972A1/ru unknown
- 2001-02-28 EP EP01909568A patent/EP1169314B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 BE BE2001/0136A patent/BE1013210A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 IL IL15807201A patent/IL158072A0/xx unknown
- 2001-02-28 PT PT01909568T patent/PT1169314E/pt unknown
- 2001-02-28 EP EP02009350A patent/EP1227088B1/en not_active Revoked
- 2001-02-28 CA CA002411732A patent/CA2411732A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-28 ES ES02009350T patent/ES2180471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-28 KR KR1020027012048A patent/KR20020080486A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-05 CZ CZ2001808A patent/CZ292077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AT AT0016601U patent/AT4364U1/de unknown
- 2001-03-09 ES ES200100548A patent/ES2159491B1/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 AU AU2001100197A patent/AU2001100197B4/en not_active Expired
- 2001-09-14 SE SE0103046A patent/SE517136C2/sv not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-23 NO NO20020356A patent/NO315851B1/no unknown
- 2002-03-12 SE SE0200730A patent/SE526022C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 ZA ZA200207148A patent/ZA200207148B/en unknown
- 2002-09-05 BG BG107065A patent/BG107065A/bg unknown
- 2002-09-12 US US10/245,824 patent/US20030078442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-18 HR HRP20020756 patent/HRP20020756A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-10-02 HK HK03107120A patent/HK1054750A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-12-19 US US10/741,553 patent/US20040132808A1/en not_active Abandoned
- 2003-12-30 US US10/750,049 patent/US20040167210A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-24 US US11/090,337 patent/US20050165244A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-24 US US11/090,336 patent/US20050165092A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-06-20 US US11/425,321 patent/US20060247451A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20020756A2 (en) | Crystalline base of citalopram | |
| US20060229459A1 (en) | Crystalline base of citalopram | |
| WO2001062754A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| AU2001258239B2 (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20070108 Year of fee payment: 7 |