ES2195554T5 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
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Abstract
Método para la preparación de citalopram. La presente invención se refiere a un método para la preparación del fármaco antidepresivo bien conocido, citalopram, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación del antidepresivo bien conocido
citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-
dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que se viene comercializando durante algunos años y tiene
la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
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Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
la serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT), de acción central, que tiene por consiguiente
actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del
compuesto se ha descrito en varias publicaciones, por ejemplo,
Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol.
Psychiat., 1982, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta
Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. También se ha
descrito que el compuesto muestra efectos en el tratamiento de
demencia y trastornos cerebrovasculares, documento
EP-A 474580.
El citalopram se describió por primera vez en el
documento DE 2,657,271, que corresponde al documento US 4,136,193.
Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram
por un procedimiento y explica un procedimiento adicional que se
puede usar para preparar citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se
hace reaccionar el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
correspondiente con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de
meturo de metilsulfinilo como agente de condensación. El material
de partida se preparó a partir del derivado 5-bromo
correspondiente por reacción con cianuro cuproso.
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De acuerdo con el procedimiento, que únicamente
se explica en términos generales, se puede obtener citalopram
cerrando el anillo del compuesto:
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en presencia de un agente
deshidratante y posterior intercambio del grupo
5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida
de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida
por dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con cloruro de
4-fluorofenil magnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropil magnesio,
respectivamente.
En la patente de Estados Unidos nº 4.650.884 se
describieron un nuevo y sorprendente procedimiento y un intermedio
para la preparación de citalopram, de acuerdo con el cual se somete
un intermedio de la fórmula
a una reacción de cierre del anillo
por deshidratación con ácido sulfúrico fuerte con el fin de obtener
citalopram. El intermedio de Fórmula III se preparó a partir de
5-cianoftalida por dos reacciones de Grignard
sucesivas, es decir, con halogenuro de 4-fluorofenil
magnesio y halogenuro de N,N-dimetilaminopropil
magnesio,
respectivamente.
Se describen otros procedimientos en las
solicitudes internacionales de patente números WO 98019511, WO
98019512 y WO 98019513. Los documentos WO 98019512 y WO 98019513 se
refieren a procedimientos en los que una 5-amino-,
5-carboxi- o
5-(sec-aminocarbonil)ftalida es sometida a
dos reacciones de Grignard sucesivas, cierre del anillo y
conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano
resultante en el compuesto de 5-ciano
correspondiente, es decir, citalopram. La solicitud internacional
de patente número WO 98019511 describe un procedimiento para la
fabricación de citalopram en el que se somete un compuesto de
2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol
4-sustituido a cierre del anillo y el
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
5-sustituido resultante se convierte en el derivado
de 5-ciano correspondiente que se alquila con un
halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el
fin de obtener citalopram.
Finalmente, en la patente de Estados Unidos nº
4.943.590 se describen métodos de preparación de los enantiómeros
individuales de citalopram, a partir de los cuales también parece
que se puede llevar a cabo el cierre del anillo del intermedio de
Fórmula III a través de un éster lábil con una base.
De forma sorprendente, se ha encontrado ahora
que se puede fabricar citalopram por un nuevo procedimiento seguro
y favorable usando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram, que
comprende las etapas de:
a) someter un compuesto de fórmula IV
en donde R
es
- \bullet
- un grupo
- en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o R1 y R2 están unidos y juntos representan una cadena de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N, o
- \bullet
- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 y/o 5 con uno o más grupos alquilo inferior, arilo o heteroarilo a hidrólisis reductora, y
b) convertir el compuesto
5-formilado resultante de fórmula V
en el correspondiente compuesto
5-ciano, es decir,
citalopram
que se aísla como la base o como
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el nuevo intermedio de Fórmula IV.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al nuevo intermedio para la preparación de citalopram, que tiene la
fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es un
grupo
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R1 y R2 se seleccionan
independientemente de alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o R1 y
R2 están unidos y juntos representan una cadena de 4 o 5 miembros
que comprende opcionalmente un átomo de S, O o
N.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
al procedimiento anterior en el que el compuesto de fórmula IV es
el enantiómero S.
Todavía en un aspecto más, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que
comprende citalopram fabricado por el procedimiento de la
invención.
En toda la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones, alquilo inferior se refiere a un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de
carbono inclusive, tal como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y
2-metil-1-propilo.
El término arilo se refiere a un grupo aromático
carbocíclico mono- o bicíclico, tal como fenilo y naftilo, en
particular fenilo.
El término heteroarilo se refiere a un grupo
aromático heterocíclico mono- o bicíclico, tal como indolilo,
tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo, y
furanilo, en particular pirimidilo, indolilo, y tienilo.
El término halógeno se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo.
Hidrólisis reductora significa reducción del
grupo R seguida de tratamiento con H_{2}O con lo que se forma un
grupo aldehído.
Cuando R1 y R2 están unidos y juntos representan
una cadena de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente un átomo
de S, O o N, R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos
forman un anillo de 5 o 6 miembros que tiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de O, S y N además del átomo de N al que
R1 y R2 están unidos. Ejemplos de tales grupos son morfolino,
piperidilo, etc.
En una realización preferida de la invención, R
es morfolinocarbonilo, di(alquil
inferior)aminocarbonilo, lo más preferiblemente
morfolinocarbonilo o dimetilaminocarbonilo.
En una realización preferida de la invención el
intermedio de fórmula IV se prepara por cierre de anillo del
correspondiente compuesto de fórmula VI:
Preferiblemente el compuesto de fórmula VI se
obtiene a partir del correspondiente derivado de ftalida
5-R-sustituido por dos reacciones de
Grignard sucesivas, es decir con un reactivo de Grignard de
4-halógeno-fluorofenil y un reactivo
de Grignard de
3-halógeno-N,N-dimetil-propilamina,
respectivamente. Cuando R es un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo
opcionalmente sustituido el compuesto de fórmula VI se puede
preparar alternativamente a partir de
4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-butan-1-ona
por reacción de Grignard con un derivado de halogenuro de
2-(hidroximetil)-4-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)-fenil
magnesio adecuadamente protegido.
La hidrólisis reductora del compuesto de fórmula
IV se efectúa convenientemente por reducción de un compuesto de
fórmula IV con un agente reductor adecuado tal como un agente que
contiene aluminio o boro, convenientemente Dibal-H,
superhidruro, LiAlH_{4}, BH_{4}^{-} (Li^{+}, Na^{+} o
K^{+}), etc., seguida de la adición de H_{2}O. Cuando R es un
grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo,
la reacción se puede efectuar por alquilación con un agente
alquilante apropiado, tal como Mel, un sulfato de dialquilo o
similar, seguida de reducción e hidrólisis como se ha indicado
antes. En todos los casos, la reducción se efectúa en condiciones
estrictamente controladas, preferiblemente aproximadamente a
0ºC.
La conversión de compuesto
5-formilado de fórmula V en citalopram se lleva a
cabo por conversión del grupo formilo en un grupo oxima o similar
por reacción con un reactivo
3-X-NH_{2} en donde R3 es
hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo y X es O, N o S,
seguida de deshidratación con un agente deshidratante común, por
ejemplo cloruro de tionilo, anhídrido acético/piridina,
piridina/HCl o pentacloruro de fósforo. Los reactivos
R3-X-NH_{2} preferidos son
hidroxilamina y compuestos en donde R3 es alquilo o arilo y X es N
o O.
El cierre de anillo del compuesto de fórmula VI
se puede efectuar con un ácido o vía un éster lábil con una base.
El cierre de anillo con un ácido se efectúa usando un ácido
inorgánico, tal como ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido
orgánico, tal como ácido metilsulfónico,
p-toluenosulfónico o trifluoroacético. El cierre de
anillo en medio básico se efectúa vía un éster lábil, tal como el
éster de metanosulfonilo, p-tolueno sulfonilo,
10-canforsulfonilo, trifluoroacetilo o
trifluorometanosulfonilo con adición de una base, tal como
trietilamina, dimetilanilina, piridina, etc. La reacción se efectúa
en un disolvente inerte, preferiblemente con enfriamiento, en
particular a unos 0ºC y preferiblemente se lleva a cabo por un
procedimiento en un solo recipiente, es decir, con esterificación y
adición simultánea de la base. Antes de la reacción adicional, el
intermedio de fórmula VI se puede separar en sus enantiómeros,
obteniéndose así el enantiómero que da
S-citalopram.
Los reactivos de Grignard de
4-halógeno-fluorofenilo que se
pueden usar en la preparación de un compuesto de fórmula VI son los
halogenuros de magnesio, tales como el cloruro, bromuro o yoduro.
Preferiblemente se usa el bromuro de magnesio. Los reactivos de
Grignard de
3-halogeno-N,N-dimetilpropilamina
que se pueden usar son los halogenuros de magnesio, tales como el
cloruro, bromuro o yoduro, preferiblemente el cloruro de magnesio.
Preferiblemente las dos reacciones se efectúan sucesivamente sin
aislamiento del intermedio.
Otras condiciones de reacción, disolventes,
etc., son condiciones convencionales para tales reacciones y pueden
ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica.
Los materiales de partida ftalida
5-R-sustituida usados en las
reacciones de Grignard se pueden preparar a partir de
5-clorocarbonilftalida por reacción con los
compuestos amina correspondientes.
La 5-clorocarbonilftalida se
puede preparar nuevamente a partir de
5-carboxiftalida por reacción con cloruro de
tionilo. La 5-carboxiftalida está disponible en el
mercado y se puede preparar por procedimientos bien conocidos
(Tirouflet, J.; Bull.Soc.Sci. Bretagne 26, 1959,35).
El compuesto de Fórmula General 1 se puede usar
como la base libre o como una de sus sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable. Como sales de adición de ácidos, se
pueden usar tales sales formadas con ácidos orgánicos o
inorgánicos. Son ejemplos de tales sales orgánicas aquellas formadas
con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico,
oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico,
acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico,
láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico,
esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilin-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales
inorgánicas aquellas formadas con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica. La
base se hace reaccionar con la cantidad calculada de ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con el
aislamiento posterior de la sal por concentración y enfriamiento, o
con un exceso del ácido en disolvente miscible en agua, tal como
éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, separándose de
forma espontánea la sal.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de un modo adecuado y en cualquier forma
adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de
soluciones estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo
posteriormente la mezcla en una máquina de formación de comprimidos
convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden:
almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio,
gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro
adyuvante o aditivo, colorante, aroma, conservante o similar con la
condición de que éstos sean compatibles con los ingredientes
activos.
Se pueden preparar disoluciones para inyección
disolviendo el principio activo y los posibles aditivos en una
parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril,
ajustando la disolución al volumen deseado, esterilizando la
disolución y rellenando con ella ampollas o viales adecuados. Se
puede añadir cualquier aditivo adecuado usado convencionalmente en
la técnica, tal como agentes de tonicidad, conservantes,
antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además por los
siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
5-clorocarbonilftalida (39 g, 0,2 mol) en THF (400
ml) a una solución de morfolina (22 g, 0,25 mole) y trietilamina
(26 g, 0,25 mole) en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla de agita durante
1 hora y se deja calentar a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vierte después en agua con hielo (500 ml). El THF se
separa por evaporación a vacío y el pH de la solución se ajusta a
pH=2. La solución se enfría a 5ºC y los cristales precipitados se
separan por filtración y se lavan con agua (100 ml).
Rendimiento 38,0 g, 78%. DSC inicio: 83ºC y
107ºC. Pureza: 99,6% (hplc, área del pico). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 250 MHz): 3,2-3,7
(8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92
(1H, d, J=7,5 Hz). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6}, 62,9
MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0, 121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2,
147,7, 168,0, 170,1.
Anál. teórico para
C_{13}H_{13}O_{4}N_{1}; C, 63,15: H, 5,30: N, 5,66.
Encontrado C, 62,94: H, 5,52: N, 5,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade una solución de
5-clorocarbonilftalida (32 g, 0,16 mol) en THF (300
ml) a dimetilamina (40% v/v en agua, 300 ml) y hielo (100 g). La
mezcla se agita durante 1 hora. El THF se separa por evaporación a
vacío y los cristales precipitados se separan por filtración a 5ºC
y se lavan con agua (100 ml).
Rendimiento 30,0 g, 90%. DSC inicio: 154ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 250 MHz): 2,9 (3H, s),
3,03 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,57 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,70 (1H, s),
7,90 (1H, d, J=7,5 Hz). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6},
62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1,
147,6, 169,0, 170,1.
Anál. teórico para
C_{11}H_{11}O_{3}N_{1}; C, 64,38: H, 5,40: N, 6,83.
Encontrado C, 64,17: H, 5,44: N, 6,61.
\vskip1.000000\baselineskip
Método A): Se añade una solución de
5-clorocarbonilftalida (39 g, 0,2 mol) en THF (400
ml) a una solución de
2-amino-2-metilpropan-1-ol
(22,3 g, 0,25 mol) y trietil-amina (26 g, 0,25 mol)
en THF (200 ml) a 0ºC. La mezcla de agita durante 1 hora y se deja
calentar a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción
se vierte en agua con hielo (500 ml). El THF se separa por
evaporación a vacío y el pH de la solución se ajusta a pH=2. La
solución se enfría a 5ºC y se deja estar durante una noche. Los
cristales precipitados se separan por filtración y se lavan con agua
fría (100 ml).
Rendimiento 34,0 g, 68%. DSC inicio: 165ºC .
Pureza: 99,7% (hplc, área del pico). ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 250 MHz): 1,33 (6H, s), 3,54 (2H, s),
5,47 (2H, s), 7,84 (1H,s), 7,90 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,97 (1H, d,
J=7,5 Hz), 8,03 (1H, s). ^{13}C NMR (DMSO-d_{6},
62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3,
141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Anál. teórico para
C_{13}H_{15}O_{4}N_{1}; C, 62,64: H, 6,07: N, 5,62.
Encontrado C, 62,37: H, 6,13: N, 5,53.
Método B): Se añade
5-etoxicarbonilftalida (82 g, 0,4 mol) a una
solución de
2-amino-2-metilpropan-1-ol
(44,6 g, 0,5 mol) en tolueno (100 ml). La mezcla se calienta a
temperatura de reflujo durante 24 horas. Una vez enfriado, el
compuesto del título se separa por filtración y se recristaliza en
tolueno caliente.
Rendimiento 85,0 g, 85%. Pureza: 95,0% (hplc,
área del pico).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de
4-fluorobromobenceno (31 g, 0,17 mol) y limaduras de
magnesio (6 g, 0,24 mol) en THF seco (100 ml), a una suspensión de
5-(4-morfoliicarbonil)ftalida (36 g, 0,15
mol) en THF seco (150 ml). La temperatura se mantiene por debajo de
5ºC. Una vez terminada la adición, la mezcla de reacción se agita
durante 1,5 horas a temperatura ambiente.
Se añade una segunda solución de Grignard
preparada a partir de cloruro de
3-dimetilaminopropilo (22,3 g, 0,17 mol) y limaduras
de magnesio (6 g, 0,24 mol) en THF seco (150 ml) a la mezcla de
reacción. La temperatura se mantiene por debajo de 10ºC durante la
adición. La reacción se deja estar durante una noche a temperatura
ambiente con agitación.
La mezcla de reacción se vierte en agua con
hielo (300 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (100
ml). El THF se separa por evaporación a vacío. Se añade
diclorometano (300 ml) y la fase orgánica se separa y se lava con
agua (2x100 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se extrae con
HCl 2 M (2x 100 ml). A la fase acuosa se añade NaOH 4 M (100 ml)
para dar un pH final de 9 o más alto. La capa acuosa se extrae con
DCM (400 ml) y la fase orgánica se lava con agua (100 ml), salmuera
(50 ml) y se seca con MgSO_{4} (20 g).
Se añade trietilamina (20 g, 0,2 mol) a la fase
orgánica y la solución se enfría a 5ºC. Se añade gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (12 g, 0,11 mol) en DCM (100 ml) y
después de la adición la mezcla de reacción se deja estar durante
una hora con agitación. La mezcla de reacción se lava con NaOH 0,1
M (2x100 ml) y la fase orgánica se seca (MgSO_{4}, 10 g) y el
disolvente se evapora a vacío. El material así obtenido se disuelve
en acetona (100 ml) y se trata con ácido oxálico anhidro (13,5 g,
0,15 mol) disuelto en acetona (100 ml). La mezcla se deja estar a
temperatura ambiente durante una noche y el oxalato precipitado se
separa por filtración.
Rendimiento: 19 g, 26%. DSC inicio 166ºC.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 250 MHz):
1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H,
s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13
(1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz),
7,32 (2H, s+d, J=1,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5
Hz J=1,2 Hz).
Anál. teórico para
C_{24}H_{29}N_{1}F_{1}O_{3}. 1,1 C_{2}H_{2}O_{4}; C,
61,52: H, 6,15: N, 5,48. Encontrado C, 61,53: H, 6,22: N, 5,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade gota a gota una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de
-fluorobromobenceno (16.5 g, 0,09 mol) y limaduras de magnesio (3
g, 0,12 mol) en THF seco (50 ml), a una suspensión de
5-(N,N-dimetilcarbamilftalida (16,5 g, 0,08 mol) en
THF seco (50 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Una
vez terminada la adición, la mezcla de reacción se agita durante 1,5
horas a temperatura ambiente.
Se añade una segunda solución de Grignard
preparada a partir de cloruro de
3-dimetilaminopropilo (12 g, 0,09 mol) y limaduras
de magnesio (3 g, 0,12 mol) en THF seco (50 ml) a la mezcla de
reacción. La temperatura se mantiene por debajo de 10ºC durante la
adición. La reacción dura 2 horas a temperatura ambiente con
agitación.
La mezcla de reacción se vierte en agua con
hielo (100 ml) y una solución saturada de cloruro de amonio (50
ml). El THF se separa por evaporación a vacío. Se añade
diclorometano (100 ml) y la fase orgánica se separa y se lava con
agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se extrae con
HCl 2 M (2x 100 ml). A la fase acuosa se añade NaOH 4 M (100 ml)
para dar un pH final de 9 o más alto. La capa acuosa se extrae con
diclorometano (200 ml) y la fase orgánica se lava con agua (50 ml),
salmuera (50 ml) y se seca con MgSO_{4} (20 g). El diclorometano
se separa por evaporación a vacío. Al material así obtenido se
añade DCM (250 ml) y trietilamina (20 g, 0,2 mol). La solución se
enfría a 5ºC. Se añade gota a gota cloruro de metanosulfonilo (18
g, 0,16 mol)) y después de la adición la mezcla de reacción se deja
estar durante una hora con agitación. La mezcla de reacción se lava
con NaOH 0,1 M (2x100 ml) y la fase orgánica se seca (MgSO_{4},
10 g) y el disolvente se evapora a vacío. Rendimiento: 16,5 g. 69%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 250 MHz):
1,35-1,58 (2H, m), 2,23 (2H, t, J=8 Hz), 2,50 (6H,
s), 2,83 (2H, t, J=8 Hz), 2,89 (3H, s), 2,97 (3H, s), 5,13 3 (1H,
d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz),
7,30-7,38 (2H, s+d, J=7,5 Hz),
7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J=6 Hz J=7,5 Hz).
La sal oxalato se precipita en acetona.
\vskip1.000000\baselineskip
La amida del Ejemplo 4 (0,025 mol) se disuelve
en tolueno (100 ml). La solución se enfría a 0ºC. Se añade gota a
gota dibal-H (30 ml, solución 1 M en tolueno, 0,03
mol) mientras la temperatura se mantiene a 0ºC. Se retira el
enfriamiento y la solución se agita durante 2 horas más. Se añade
cuidadosamente agua con hielo (5 g) y se deja estar con agitación
durante 30 min. Se añade K_{2}CO_{3} (20 g) y se continúa la
agitación durante 10 min. La suspensión se filtra y la fase orgánica
se lava con agua (30 ml). El tolueno se separa por evaporación a
vacío y el compuesto del título (forma de base libre) se obtiene
como un aceite claro. Rendimiento: 7 g, 88%.
La sal oxalato se forma a partir de acetona: DSC
inicio: 128ºC. ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 250 MHz):
1,35-1,65 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H,
s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13
Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5Hz J=6Hz), 7,75 (1
H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1 H,s), 7,88 (1 H, d, J=7,5Hz).
Anál. teórico para
C_{20}H_{22}N_{1}F_{1}O_{2}. 1,2 C_{2}H_{2}O_{4}; C,
61,79: H, 5,65: N, 3,22. Encontrado C, 61,62: H, 5,86: N, 3,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
5-formil-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
(33 g, 0,1 mol) en
EtOH (150 ml). Se añade hidroxilamina, HCl (14 g, 0,2 mol) en agua (150 ml) y el pH se ajusta a pH=10 usando NaOH (28% aq). La mezcla se deja con agitación durante 14 horas. Se separa el EtOH a vacío y se añade EtOAc (200 ml) y agua (100 ml) y se separan las fases. La evaporación de los disolventes de la fase orgánica deja la oxima como un aceite. Rendimiento: 33 g. 96%.
EtOH (150 ml). Se añade hidroxilamina, HCl (14 g, 0,2 mol) en agua (150 ml) y el pH se ajusta a pH=10 usando NaOH (28% aq). La mezcla se deja con agitación durante 14 horas. Se separa el EtOH a vacío y se añade EtOAc (200 ml) y agua (100 ml) y se separan las fases. La evaporación de los disolventes de la fase orgánica deja la oxima como un aceite. Rendimiento: 33 g. 96%.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6}, 250
MHz): 1,15-1,43 (2H, m), 2,02 (6H, s), 2,15 (4H,
t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz),
7,10-7,30 (4H, m), 7,50-7,63 (3H,
m), 8,19 (1 H, s), 11,34 (1 H, s).
El oxalato del compuesto del título se
cristaliza en acetona. DSC: inicio de la reacción. ^{1}H NMR
(DMSO-d_{6}, 250 MHz): 1,36-1,63
(2H, m), 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz),
5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t,
J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s)
9,35-10,05 (2H, pico ancho).
Anál. teórico para
C_{20}H_{23}N_{2}O_{2}F_{1}. 1,05 C_{2}H_{2}O_{4};
C, 60,75: H, 5,79: N, 6,41. Encontrado C, 60,55: H, 6,06: N,
5,93.
\vskip1.000000\baselineskip
Método A): La oxima de
5-formil-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
o su sal oxalato, (12 g) se disuelve en anhídrido acético (20 ml) y
piridina (80 ml). La solución se calienta a temperatura de reflujo
durante 2 horas. La materia volátil se separa por evaporación a
vacío y lo queda se evapora conjuntamente con tolueno (2x100 ml).
El material así obtenido se disuelve en acetona y se añade ácido
oxálico (5 g). La solución se deja a 0ºC durante 14 horas. La
filtración da el compuesto del título como la sal de
hidrógeno-oxalato. Rendimiento: 9,6 g. 66%. DSC
inicio: 155ºC.
Método B): La sal oxalato de la oxima de
5-formil-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano
(1,0 g) se suspende en tolueno (10 ml). Se añade SOCl_{2} (2 ml)
y la mezcla se calienta a la temperatura de reflujo durante 15 min.
La evaporación de los disolventes volátiles a vacío da un aceite. El
aceite se recoge en tolueno (10 ml) y se lava con NaOH 2 N (5 ml,
aq) y agua (5 ml). La evaporación de la fase de tolueno da el
compuesto del título (base libre) como un aceite. Rendimiento =
0,62 g. 83%, Pureza: 008,0% (hplc, área del pico).
Claims (18)
1. Un método para la preparación de citalopram
que comprende las etapas de:
a) someter un compuesto de fórmula IV
en donde R
es
- \bullet
- un grupo
- en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o R1 y R2 están unidos y juntos representan una cadena de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente un átomo de S, O o N,
- \bullet
- 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo opcionalmente sustituido en la posición 4 y/o 5 con uno o más grupos alquilo inferior, arilo o heteroarilo a hidrólisis reductora, y
b) convertir el compuesto
5-formilado resultante de fórmula V
en el correspondiente
5-ciano-compuesto,
citalopram
que se aísla como la base o como
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El método de la reivindicación 1 en donde la
conversión del 5-formil compuesto de fórmula V en
citalopram se efectúa por conversión del grupo formilo por reacción
con un reactivo R3-X-NH_{2} en
donde R3 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo o heteroarilo y X es
O, N o S, seguida de deshidratación con un agente deshidratante.
3. El método de la reivindicación 1 o 2 en
donde R es un grupo
\vskip1.000000\baselineskip
4. El método de la reivindicación 3 en donde R1
y R2 son alquilo inferior o R1 y R2 están unidos entre sí y
representan una cadena de 4- o 5-miembros que
comprende opcionalmente un átomo de S, O o N.
5. El método de la reivindicación 4 en donde R1
y R2 son ambos metilo o R1 y R2 junto con el átomo de N al que
están unidos forman un grupo morfolino.
6. El método de la reivindicación 1 o 2 en
donde R es un grupo
4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo
opcionalmente sustituido.
7. El método de la reivindicación 6 en donde R
es
4,5-dihidro-4,4-dimetil-1,3-oxazol-2-ilo.
8. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-7 caracterizado por que
el intermedio de fórmula IV se prepara por cierre de anillo del
correspondiente compuesto de fórmula VI:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R se define como en la
reivindicación
1.
9. El método de la reivindicación 8
caracterizado por que el compuesto de fórmula VI se obtiene
a partir del correspondiente derivado de ftalida
5-sustituida por dos reacciones de Grignard
sucesivas, es decir, con un reactivo de Grignard de
4-halógeno-fluorofenilo y un
reactivo de Grignard de
3-halógeno-N,N-dimetil-propilamina,
respectivamente.
10. El método de la reivindicación 6 y 8
caracterizado por que el compuesto de fórmula VI se prepara
a partir de
4-dimetilamino-1-(4-fluorofenil)-butan-1-ona
por reacción de Grignard con un derivado de halogenuro de
2-(hidroximetil)-4-(1,3-oxazol-2-il)-fenil
magnesio adecuadamente protegido.
11. El método de la reivindicación
8-10 en donde el cierre de anillo del compuesto de
fórmula VI se efectúa por cierre de anillo en medio ácido con un
ácido inorgánico, tal como un ácido sulfúrico o fosfórico, o un
ácido orgánico, tal como ácido metilsulfónico,
p-toluenosulfónico o trifluoroacético.
12. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 8-10 en donde el cierre de anillo
del compuesto de fórmula VI se efectúa por un cierre de anillo en
medio básico vía un éster lábil preferiblemente con esterificación
y adición de base simultánea.
13. El método de la reivindicación 12 en donde
el éster lábil es el éster de metano sulfonilo,
p-tolueno sulfonilo,
10-camforsulfonilo, trifluoroacetilo o
trifluorometanosulfonilo y la base es trietilamina, dimetilanilina o
piridina.
14. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 11-13 en donde, antes de una
reacción adicional, el intermedio de fórmula VI se separa en sus
enantiómeros, con lo que se obtiene el enantiómero que da
S-citalopram.
15. Un intermedio para la preparación de
citalopram que tiene la fórmula V
16. Un intermedio para la preparación de
citalopram que tiene la fórmula IV
en donde R es un
grupo
en donde R1 y R2 se seleccionan
independientemente de alquilo inferior, arilo y heteroarilo, o R1 y
R2 están unidos y juntos representan una cadena de 4 o 5 miembros
que comprende opcionalmente un átomo de S, O o
N.
17. Uso de un intermedio de la reivindicación
15 para la preparación de citalopram.
18. Uso de un intermedio de la reivindicación
16 para la preparación de citalopram.
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