ES2149141T4 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método para la preparación de citalopram, que comprende las etapas de: <br /><br />a) reducir un compuesto de **fórmula** en la que R1 es CN, alquil C1-6-oxicarbonilo o alquil C1-6-aminocarbonilo; <br /><br />b) efectuar el cierre del compuesto resultante de **fórmula** en la que R1 se define como antes, obteniéndose un compuesto de **fórmula** en la que R1 se define como antes, <br /><br />c) después, si R1 es ciano, utilizar el compuesto de **fórmula** directamente en la siguiente etapa y si R1 es alquil C1-6-oxicarbonilo, o alquil C1-6-aminocarbonilo, convertir el compuesto de **fórmula** en el compuesto correspondiente, en el que R1 es ciano; y <br /><br />d) alquilar el compuesto 5-ciano resultante de **fórmula** (R1=CN) con halogenuro de 3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo cual se obtiene citalopram, que se aísla como la base o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación del bien conocido fármaco antidepresivo citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.
El citalopram es un fármaco antidepresivo muy
conocido que se comercializa desde hace algunos años y tiene la
siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo, centralmente activo,
de la reabsorción de serotonina
(5-hidroxitriptamina; 5-HT),
teniendo, por consiguiente, actividades antidepresivas. La
actividad antidepresiva del compuesto fue dada a conocer en varias
publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog.
Neuro-Psychopharmacol, & Biol. Psychiat.,
1982, 6, 277- 295 y A. Gravem, Acta Psychiatr.
Scand., 1987, 75, 478-486. Además
se ha descrito que el compuesto presenta efectos en el tratamiento
de la demencia y de trastornos cerebrovasculares, patente europea
EP-A-474580.
El citalopram fue dado a conocer por primera vez
en la patente DE 2.657.013, correspondiente a la patente de EE.UU.
Nº 4.136.193. Esta publicación de patente describe la preparación
del citalopram por un método y además, esboza un método adicional
que puede ser utilizado para preparar el citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, se hace
reaccionar el correspondiente
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino)propilo,
en presencia de metilsulfinilmetiluro como agente condensante. El
material de partida se preparó a partir del correspondiente
derivado 5-bromado por reacción con cianuro
cuproso.
De acuerdo con el método, que se encuentra sólo
esbozado en términos generales, el citalopram puede obtenerse por
cierre de anillo del compuesto:
en presencia de un agente deshidratante y
posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro
cuproso. El material de partida de fórmula II se obtiene a partir
de 5-bromoftalida por dos reacciones sucesivas de
Grignard, es decir, con cloruro de
4-fluorofenilmagnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
Un método nuevo y sorprendente y un compuesto
intermedio para la preparación del citalopram se describe en la
patente de EE.UU. Nº 4.650.884, de acuerdo con la cual un compuesto
intermedio de la fórmula
se somete a una reacción de cierre de anillo por
deshidratación con ácido sulfúrico fuerte a fin de obtener
citalopram. El intermediario de fórmula III se preparó a partir de
5-cianoftalida, por dos reacciones sucesivas de
Grignard, es decir, con halogenuro de
4-fluorofenilmagnesio y halogenuro de
N,N-dimetilaminopropil-magnesio,
respectivamente.
En Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica,
1977-12, nº 3, p. 289-295, se
describe un procedimiento para la preparación de citalopram, según
el cual se tratan ftalidas con un reactivo de Grignard para dar una
2-(hidroximetil)benzofenona sustituida, que se somete a
reducción y posterior cierre de anillo para dormar un
1-fenilftalán sustituido, seguido de reacción con
cloruro de 3-(dimetilamino)propilo.
Finalmente, se describen métodos para preparar
los enantiómeros individuales del citalopram en la patente de
EE.UU. Nº 4.943.590, de lo cual también es obvio que el cierre de
anillo del compuesto intermedio de fórmula III, puede realizarse
utilizando un éster lábil con una base.
Se ha encontrado, sorprendentemente, que el
citalopram puede fabricarse por un procedimiento favorable y seguro
usando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que
comprende las etapas de:
a) reducir un compuesto de fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} es CN o alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo,
b) efectuar el cierre de anillo del compuesto
resultante de fórmula V
en la que R^{1} se define como antes,
obteniéndose un compuesto de fórmula
VI
en la que R^{1} se define como
antes,
c) después, si R^{1} es ciano, utilizar el
compuesto de fórmula VI directamente en la siguiente etapa y si
R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, convertir
el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente, en el
que R^{1} es ciano; y
d) alquilar el compuesto 5-ciano
resultante de fórmula VI (R^{1} = CN) con halogenuro de
3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo
cual se obtiene citalopram,
que se aísla como la base o como una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos intermedios nuevos de fórmula V.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al compuesto intermedio nuevo para la preparación de citalopram de
fórmula VI en la que R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo.
En toda la memoria y en las reivindicaciones,
alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de
carbono inclusive, tales como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo,
y
2-metil-1-propilo.
El halogenuro de
3-dimetilaminopropilo utilizado puede ser cloruro,
bromuro o yoduro, preferentemente cloruro.
La reducción del compuesto de fórmula IV puede
realizarse con cualquier agente reductor conveniente,
preferentemente con NaBH_{4}, en un alcohol, tal como etanol o
metanol en condiciones básicas o con zinc en ácido acético
acuoso.
El cierre de anillo del compuesto de fórmula V
puede efectuarse con un ácido o vía un éster lábil con una base. El
cierre de anillo utilizando un ácido se realiza con un ácido
inorgánico, tal como ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido
orgánico, tal como ácido metilsulfónico,
p-toluensulfónico o trifluoracético. El cierre de
anillo utilizando una base se realiza vía un éster lábil, tal como
éster de metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo,
10-alcanforsulfonilo, trifluoroacetilo o
trifluorometanosulfonilo con adición de una base, tal como
trietilamina, dimetilanilina, piridina, etc. La reacción. básica se
desarrolla en un disolvente inerte, preferentemente con
enfriamiento, en particular aproximadamente 0ºC y se realiza
preferentemente por un procedimiento en un sólo recipiente, es
decir, con esterificación y adición simultánea de la base.
Cuando R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo,
la conversión en ciano se puede realizar preferentemente por
síntesis convencional de nitrilo. Así, la amida de fórmula VI, en
la que R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo se convierte
preferentemente en el compuesto ciano, es decir, citalopram, por
reacción con un agente deshidratante, más preferentemente cloruro de
tionilo o pentacloruro de fósforo.
Cuando R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo, la
conversión en ciano se realiza preferentemente vía el
correspondiente grupo amido, que se convierte después en el grupo
ciano de la misma manera que los compuestos de la fórmula VI, en la
que R^{1} es un grupo alquilaminocarbonilo.
La reacción del grupo alquiloxicarbonilo para
producir la amida, se realiza por hidrólisis con un ácido o una
base y posterior conversión en cloruro ácido y amidación por
reacción con amoníaco o alquilamina, preferentemente
t-butilamina. La hidrólisis ácida puede realizarse por el uso de un ácido adecuado, tal como HBr, HCl, HBr/ácido acético. La hidrólisis básica puede realizarse con cualquier base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, NaOH y KOH, etc. La conversión en amida puede producirse también por reacción del éster (R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo) con amoníaco o con una alquilamina bajo presión y calefacción. La amida obtenida se convierte en el grupo ciano, según se ha descrito más arriba.
t-butilamina. La hidrólisis ácida puede realizarse por el uso de un ácido adecuado, tal como HBr, HCl, HBr/ácido acético. La hidrólisis básica puede realizarse con cualquier base adecuada, tal como K_{2}CO_{3}, NaOH y KOH, etc. La conversión en amida puede producirse también por reacción del éster (R^{1} es un grupo alquiloxicarbonilo) con amoníaco o con una alquilamina bajo presión y calefacción. La amida obtenida se convierte en el grupo ciano, según se ha descrito más arriba.
Alternativamente, un éster, es decir, un
compuesto de fórmula VI en la que R^{1} es un grupo
alquiloxicarbonilo puede hidrolizarse y después hacerse reaccionar
con isocianato de clorosulfonilo a fin de formar el nitrilo.
La alquilación de la etapa d) se realiza por
adición de halogenuro de 3-dimetilaminopropilo al
compuesto de fórmula VI (R^{1} = CN) en un disolvente adecuado,
tal como un éter, preferentemente 1,2-dimetoxietano
(DME), THF, diglima, o éter dietílico, en presencia de una base,
preferentemente diisopropilamiduro de litio (LDA).
El procedimiento de la invención puede realizarse
con o sin aislamiento de los compuestos intermedios. Otras
condiciones de reacción, disolventes, etc. son condiciones
convencionales para dichas reacciones y pueden determinarse
fácilmente por los expertos en la técnica.
Los materiales de partida de la fórmula IV,
puedan prepararse a partir del correspondiente compuesto de ftalida
por reacción con un reactivo de Grignard de
4-halógeno-fluorofenilo, según se
ejemplifica con el halogenuro de magnesio en el siguiente esquema
de reacción:
en la que R^{1} se define como
antes.
Cuando R^{1} es un grupo ciano, los materiales
de partida de fórmula VII pueden prepararse, según se describe en
Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Otros materiales de partida de fórmula IV pueden
prepararse a partir de 5-carboxiftalida por reacción
con cloruro de tionilo, y después alcanol C_{1-6},
o alquil C_{1-6}-amina. La
5-carboxiftalida está comercialmente disponible y
puede prepararse por procedimientos bien conocidos (Tirouflet, J.;
Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35).
En una realización preferida de la invención
R^{1} es ciano.
En otra realización de la invención, R^{1} es
alquil C_{1-6}-oxicarbonilo,
siendo el grupo alquilo C_{1-6}, preferentemente
etilo, propilo, o butilo preferentemente etilo,
2-propilo, o t-butilo.
Aún en otra realización de la invención, R^{1}
es alquil C_{1-6}-aminocarbonilo,
siendo el grupo alquilo preferentemente etilo, propilo, o butilo,
preferentemente etilo, 2-propilo o
t-butilo, lo más preferentemente
t-butilo.
El compuesto de la fórmula general I, puede
utilizarse como base libre o como sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo. Como sales de adición de
ácido, se pueden utilizar dichas sales formadas con ácidos
orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de dichas sales orgánicas son
aquéllas con los siguientes ácidos: maleico, fumárico, benzoico,
ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfórico y
teofilina-acético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo,
8-bromoteofilina. Ejemplos de dichas sales
inorgánicas son aquellas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica. La base se
hace reaccionar, ya sea con la cantidad calculada de ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con
aislamiento subsiguiente de la sal por concentración y
enfriamiento, o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible
en agua, tal como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano,
separándose espontáneamente la sal.
Las composiciones farmacéuticas de citalopram
pueden administrarse de cualquier manera adecuada y en cualquier
forma adecuada, por ejemplo, por vía oral en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes o por vía parenteral en forma de
soluciones ésteriles habituales para inyectar.
Las formulaciones farmacéuticas de citalopram
pueden prepararse por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente
activo con adyuvantes y/o diluyentes habituales y posteriormente
prensando la mezcla en una máquina convencional para hacer
comprimidos. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden; almidón
de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina,
lactosa, gomas y similares. Cualquier otro adyuvante o aditivo
colorante, aromatizante, conservante, etc. puede utilizarse siempre
y cuando los mismos sean compatibles con los ingredientes
activos.
Las soluciones para inyectar pueden prepararse
disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte
del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril,
ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución
y rellenado en ampollas o frascos adecuados. Se puede agregar
cualquier aditivo convencionalmente adecuado usado en la técnica,
tal como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes,
etc.
La invención se ilustra además por los siguientes
Ejemplos.
Una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio preparada a partir de
4-fluorbromobenceno (605 g, 3,45 mol) y limaduras de
magnesio (107 g, 4,4 mol) en THF anhidro (1200 ml), se añade gota a
gota a una suspensión de
5-cianoftalida (500 g, 3,14 mol) en THF anhidro (3000 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
5-cianoftalida (500 g, 3,14 mol) en THF anhidro (3000 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Se añade etanol (4500 ml) a la mezcla de reacción
y se añade NaBH_{4} (238 g, 6,30 mol) a la mezcla en porciones de
50 gramos y se agita durante la noche a temperatura ambiente.
Aproximadamente 2/3 de los disolventes se extraen a vacío y se
añade agua (4000 ml) a la mezcla de reacción. La solución
resultante se extrae con EtOAc
\hbox{(2 x 500 ml).} La
evaporación de los disolventes da el compuesto bruto del título
(780 g) en forma de aceite, que se considera suficientemente puro
para una reacción posterior.
Se obtiene una muestra pura después de la
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
EtOAc/n-Heptano (1/1) como eluyente. El compuesto
del título se obtiene como cristales, después de la evaporación del
eluyente. Temperatura de descomposición por calorimetría
diferencial de barrido (DSC): 116,5ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J=13 Hz,
J=5Hz); 4,53 (1H, dd J=13Hz, J=5 Hz); 5,45 (1 H, t J=5 Hz); 5,98 (1
H, d J=3 Hz); 6,14 (1 H, d J=3 Hz); 7,15 (2H, t J=10 Hz), 7,35 (2H,
m), 7,74 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,77
(1H, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s).
(1H, J=8,5 Hz), 7,83 (1H, s).
Análisis calculado para
C_{15}H_{12}N_{1}F_{1}O_{2}; C, 70,02; H, 4,71; N, 5,45.
Encontrado: C, 70,01; H, 4,71; N, 5,51.
Se disuelve
(4-ciano-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
bruto (700 g) en H_{3}PO_{4} (60%, 3000 ml) y la solución se
calienta a 80ºC durante 3 horas. Se añade tolueno (1000 ml) y las
fases se separan. La fase acuosa se vuelve a extraer con tolueno
(1000 ml). Las fases de tolueno se unen y los disolventes se
separan a vacío. Los cristales resultantes se recristalizan en EtOH
(99%). Rendimiento 219 g (29%). Temperatura de descomposición (DSC):
97ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=12,5 Hz);
5,32 (1H, d J=12,5Hz); 6,27 (1H, s); 7,21 (2H, t J=10 Hz); 7,25
(1H, d J=8,5 Hz); 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,90 (1H,
s).
Análisis calculado para
C_{15}H_{10}N_{1}F_{1}O_{1}; C, 75,30; H, 4,22; N, 5,86.
Encontrado: C, 75,01; H, 4,22; N, 5,83.
Se añade n-BuLi (1,6 N en hexano,
320 ml) a diisopropilamina (55 g, 0,5 mol) disuelta en DME (150 ml)
a -50ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se disuelve
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano-5-carbonitrilo
(62 g, 0,26 mol), se disuelve en DME (500 ml) y se añade gota a
gota, mientras la temperatura se mantiene por debajo de -40ºC.
Después de la adición (45 min.), la solución de color rojo oscuro
se agita por un período adicional de 20 minutos. Se añade cloruro
de 3-dimetilpropilo (100 g, 0,82 mol), en una
porción a -50ºC y se separa la refrigeración. Después de 60
minutos, la solución se calienta a 50ºC durante 120 minutos. La
mezcla de la reacción se vierte en agua helada (1 l) y se extrae
con tolueno (2 x 500 ml). La fase orgánica se extrae con HCl (4N,
500 ml). La solución ácida se torna alcalina (pH = 10) con NaOH (10
N) y se extrae con tolueno (500 ml), que se lava con agua (3 x 200
ml). La fase de tolueno se seca con Na_{2}SO_{4} (50g) anhidro,
se trata con carbono activado y se separan los disolventes a vacío.
Se obtiene el compuesto del título (64-71 g,
76-84%) en forma de aceite.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,20 (1H, m); 1,30 (1H, m);
2,00 (6H, s); 2,10-2,20 (4H, m); 5,12 (1H, d J=13,5
Hz); 5,20 (1H, d J=13,5 Hz); 7,13 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,58 (2H, dt,
J=1,2 Hz J=8,5 Hz); 7,70-7,78 (3H, m).
La sal de ácido oxálico se cristaliza en acetona.
Temperatura de descomposición (DSC): 156ºC. Análisis calculado para
C_{22}H_{23}N_{2}F_{1}O_{5}; C, 63,75; H, 5,60; N, 6,76.
Encontrado C, 61,60; H, 5,62; N, 6,63.
Una solución de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, preparada a partir de
4-fluorobromobenceno (21 g, 0,12 mol) y limaduras de
magnesio (3,4 g, 0,14 mol) en THF anhidro (150 ml), se añade gota a
gota a una suspensión de
5-etoxicarbonilftalida (20,6 g, 0,1 mol) en THF anhidro (150 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade etanol (300 ml) a una mezcla de reacción y se añade NaBH_{4} (7,6 g, 0,2 mol) a la mezcla en porciones de aproximadamente 1 gramo y se agita durante cuatro horas a temperatura ambiente. Los disolventes se extraen a vacío y se añade cloruro de amonio (sat. ac., 300 ml) al aceite restante. El pH de la solución resultante se ajusta a 7,2 con HCl 4N acuoso y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). La evaporación de los disolventes da un compuesto del título en forma de aceite
(30 g), que se considera suficientemente puro para una reacción posterior.
5-etoxicarbonilftalida (20,6 g, 0,1 mol) en THF anhidro (150 ml). La temperatura se mantiene por debajo de 5ºC. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se añade etanol (300 ml) a una mezcla de reacción y se añade NaBH_{4} (7,6 g, 0,2 mol) a la mezcla en porciones de aproximadamente 1 gramo y se agita durante cuatro horas a temperatura ambiente. Los disolventes se extraen a vacío y se añade cloruro de amonio (sat. ac., 300 ml) al aceite restante. El pH de la solución resultante se ajusta a 7,2 con HCl 4N acuoso y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml). La evaporación de los disolventes da un compuesto del título en forma de aceite
(30 g), que se considera suficientemente puro para una reacción posterior.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3
(2H, d, J=7 Hz); 4,35-4,5 (2H, m);
4,55-4,65 (2H, m); 5,35 (1 H, t, J=3 Hz); 5,95 (1 H,
d, J=3 Hz), 6,05 (1 H, d, J=3 Hz); 7,13 (2H, t, J=10 Hz), 7,33 (2H,
m); 7,64 (1H,
d J=8,5 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,10 (1 H, s).
d J=8,5 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,10 (1 H, s).
Se disuelve
(4-etoxicarbonil-2-hidroximetilfenil)(4-fluorofenil)metanol
bruto (30 g) en H_{3}PO_{4} (60%, 250 ml) y la solución se
calienta a 80ºC durante 1,5 horas. Se añade agua (300 ml) y EtOAc
(100ml) y las fases se separan. La fase acuosa después se extrae
con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas se unen y los disolventes
se separan a vacío. El rendimiento del aceite impuro restante es de
30 g.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J=7 Hz); 4,3
(2H, d, J=7 Hz); 5,17 (1 H, d, J=13 Hz); 5,35 (1 H, d, J=13 Hz),
6,25 (1 H, s); 7,20 (3H, d+t d, J=8,5 Hz J=10 Hz); 7,41 (2H, m);
7,86 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,97 (1H, s).
Se disuelve
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxilato
de etilo bruto (30 g) en EtOH (96%, 150 ml) y NaOH 2N (150 ml)
acuoso. La solución refluye durante una hora. La mitad del volumen
se separa a vacío. La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 100 ml).
La fase acuosa después se acidula (pH=1, HCl conc.) y después de
enfriarse a una temperatura de 5ºC, los cristales blancos se
separan filtrando. El rendimiento es de 16 g. Todo el rendimiento es
66%, comenzando a partir de
5-etoxicarbonil-ftalida. Punto de
fusión 187-190ºC.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J=13 Hz); 5,33
(1H, d, J=13 Hz); 6,23 (1H, s); 7,18 (3H, d+tJ=8,5 Hz J=10 Hz);
7,40 (2H, m); 7,84 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,94 (1H, s); 12,95 (1H,
bs).
Después se convierte el compuesto obtenido al
correspondiente compuesto ciano, que nuevamente se alquila, según se
describe en el Ejemplo 1.
Claims (23)
1. Un método para la preparación de citalopram,
que comprende las etapas de:
a) reducir un compuesto de fórmula IV
en la que R^{1} es CN, alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo;
b) efectuar el cierre del compuesto resultante de
fórmula V
en la que R^{1} se define como antes,
obteniéndose un compuesto de fórmula
VI
en la que R^{1} se define como
antes,
c) después, si R^{1} es ciano, utilizar el
compuesto de fórmula VI directamente en la siguiente etapa y si
R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, convertir
el compuesto de fórmula VI en el compuesto correspondiente, en el
que R^{1} es ciano; y
d) alquilar el compuesto 5-ciano
resultante de fórmula VI (R^{1} = CN) con halogenuro de
3-dimetilaminopropilo en condiciones básicas, por lo
cual se obtiene citalopram,
que se aísla como la base o como una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es CN.
3. El método de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo.
4. El método de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo.
5. El método de la reivindicación 3 ó 4, en el
que alquilo C_{1-6}, es etilo, propilo, o butilo,
preferentemente etilo,
2-propilo o t-butilo, más preferentemente t-butilo.
2-propilo o t-butilo, más preferentemente t-butilo.
6. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la reducción del
compuesto de fórmula IV se realiza por el uso de NaBH4 en un
alcohol, tal como etanol o metanol en condiciones básicas.
7. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que el cierre de anillo
del compuesto de la fórmula V se efectúa por un cierre de anillo en
medio ácido, realizado por un ácido inorgánico, tal como ácido
sulfúrico o ácido fosfórico, o un ácido orgánico, tal como ácido
metilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido
trifluoracético.
8. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que el cierre de
anillos del compuesto de fórmula V se realiza por un cierre de
anillos básico vía un éster lábil preferentemente con
esterificación simultánea y adición de base.
9. El método de la reivindicación 8, en el que el
éster lábil es metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo,
10-alcanforsulfonilo, trifluoracetilo, o
trifluormetanosulfonilo y la base es trietilamina, dimetilanilina o
piridina.
10. El método de la reivindicación 3, en el que
la conversión del grupo alquil C_{1-6}
oxicarbonilo en ciano se realiza vía el correspondiente grupo
amida.
11. El método de la reivindicación 10, en el que
la reacción del grupo alquil C_{1-6} oxicarbonilo
a grupo amida se realiza por hidrólisis con un ácido o base,
conversión posterior en cloruro de ácido y amidación por reacción
con amoníaco o con una alquilamina, preferentemente
t-butilamina.
12. El método de la reivindicación 11, en el que
la hidrólisis se realiza por el uso de un ácido adecuado, tal como
HBr, HCl, HBr/ácido acético.
13. El método de la reivindicación 11, en el que
la hidrólisis se realiza por el uso de una base adecuada,
preferentemente K_{2}CO_{3}, NaOH o KOH.
14. El método de la reivindicación 10, en el que
la reacción de grupo alquil C_{1-6} oxicarbonilo
a grupo amida se realiza por reacción del éster con amoníaco o una
alquilamina bajo presión y calor.
15. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 4 y 10-14, en el que el grupo
amida se convierte en grupo ciano por reacción con un agente
deshidratante, preferentemente cloruro de tionilo o pentacloruro de
fósforo.
16. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, en el que el halogenuro de
3-dimetilaminopropilo usado como agente de
alquilación en la etapa d) es el cloruro, bromuro o yoduro,
preferentemente el cloruro.
17. El método de las reivindicaciones
1-16, en el que la alquilación de la etapa d) se
realiza en un éter, preferentemente
1,2-dimetoxietano, THF, diglima o éter
dietílico.
18. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, en el que la alquilación de
la etapa d) se realiza en presencia de una base preferentemente
diisopropilamiduro de litio.
19. El método de cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en el que el material de
partida de la fórmula IV, se prepara a partir del correspondiente
compuesto ftalida por reacción con un reactivo de Grignard de
4-halógeno-fluorofenilo,
preferentemente un reactivo halogenuro de
4-fluorofenilmagnesio, más preferentemente el
bromuro.
20. El método de la reivindicación 1, en el que
R^{1} es ciano, el material de partida de la fórmula IV se
prepara a partir del correspondiente compuesto ftalida por reacción
con un halogenuro de
4-fluorofenil-magnesio, la
reducción en a) se efectúa con NaBH_{4} en un alcohol, el cierre
de anillo en b) se efectúa con un ácido inorgánico y la alquilación
en d) se efectúa por el uso de cloruro de dimetilaminopropilo en un
éter, en presencia de diisopropilamiduro de litio.
21. Un compuesto de fórmula V
en la que R^{1} es CN, alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo.
22. Un compuesto de fórmula VI
en la que R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo.
23. Un método para la preparación de citalopram
que comprende la alquilación de un compuesto de fórmula VI
en la que R^{1} es CN, alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo con
halogenuro de 3-dimetil-aminopropilo
en condiciones básicas, en el que la reacción se realiza en un
éter, preferentemente 1,2-dimetoxietano, THF,
diglima o éter dietílico, en presencia de diisopropilamiduro de
litio; si R^{1} es alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo o alquil
C_{1-6}-aminocarbonilo, el
compuesto de fórmula VI se convierte en el correspondiente
compuesto en que R^{1} es CN antes de la
alquilación.
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