SK6812000A3

SK6812000A3 - Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates

Info

Publication number: SK6812000A3
Application number: SK681-2000A
Authority: SK
Inventors: Hans Petersen; Klaus Peter Bogeso; Bech Michael Sommer
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1997-11-10
Filing date: 1997-11-10
Publication date: 2000-10-09
Also published as: ZA9810059B; IS5473A; BR9714924A; DE1032566T1; ATE232524T1; AU738526C; WO1998019511A3; CZ296533B6; ES2149141T3; DE69719098D1; CA2291068C; EA003132B1; ES2149141T1; EP1032566A2; IL135813A; ES2149141T4; EA200000509A1; IL135813A0; CN100338051C; AU5116798A

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu - 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu a medziproduktov použitých pri tomto spôsobe výroby.

Doterajší stav techniky

Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec

NC

F

Je to selektívny, centrálne aktívny inhibítor spätnej absorpcie serotonínu (5hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má taktiež antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok zlúčeniny bol opísaný vo viacerých publikáciách, napr. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Ďalej v EP-A 474580 bolo uvedené, že zlúčenina je účinná pri liečení demencie a cerebrovaskulárnych porúch.

Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,271 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. V tomto patente sa opisuje spôsob výroby citalopramu a načrtáva sa ďalší spôsob, ktorý môže byť použitý pri výrobe citalopramu.

V opísanom spôsobe výroby, reaguje zodpovedajúci 1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylchloridom v pritom

-2nosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východiskový materiál bol pripravený zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.

V načrtnutom spôsobe výroby, ktorý načrtáva iba vo všeobecných pojmoch, citalopram môže byť získaný cyklizáciou zlúčeniny vzorca II

(II) v prítomnosti dehýďratačného činidla a nasledujúcej výmeny 5-brómskupiny kyanidom meďným. Východiskový materiál vzorca II je získaný z 5-brómftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnézium chloridom a následne s /V,/V-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.

Nový a prekvapujúci spôsob výroby a medziprodukt na výrobu citalopramu je opísaný v US patente č. 4,650,884, v ktorom medziprodukt vzorca III

(III) je podrobený cyklizácii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou za vzniku citalopramu. Medziprodukt vzorca III bol pripravený z 5-kyanoftalidu dvoma za sebou idúcimi Grignardovými reakciami, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a následne s A/./V-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.

Spôsoby výroby jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4,943,590, z ktorého je zrejmé, že cyklizácia medziproduktu vzorca III môže byť uskutočnená cez nestabilné estery s bázou.

-3Teraz bolo prekvapivo zistené, že citalopram môže byť vyrábaný výhodným a bezpečným spôsobom použitím výhodných východiskových materiálov.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, ktorý zahŕňa kroky: a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV

OH

R

F (IV) kde R¹ je CN, Ci^alkyloxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl, b) cyklizáciu výslednej zlúčeniny zlúčeninou všeobecného vzorca V

OH

OH (V) kde R¹ je určené vyššie, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI kde R¹ je určené vyššie

R

F (VI)

c) potom ak R¹ je kyanoskupina, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa použije priamo v nasledujúcom kroku a ak R¹ je Cvealkyloxykarbonyl alebo C^alkylaminokarbonyl, konvertuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R¹ je kyanoskupina; a

d) alkyláciu výslednej 5-kyanozlúčeniny všeobecného vzorca VI (R¹ = CN) s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za zásaditých podmienok za získania citalopramu,

NC (D

F ktorý je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Z iného hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukty všeobecného vzorca

V.

Z ďalšieho hľadiska tento vynález poskytuje medziprodukt na výrobu citalopramu všeobecného vzorca VI, kde R¹ je Ci.₆alkyloxykarbonyl alebo C^alkylaminokarbonyl.

Z ešte iného hľadiska sa tento vynález týka farmaceutického prostriedku s antidepresívnymi účinkami, ktorý obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa tohto vynálezu.

V opise a v patentových nárokoch, Ci-6alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1 -propyl.

Použitý 3-dimetylaminopropylhalogenid môže zahrnovať chlorid, bromid alebo jodid, výhodne chlorid.

Redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV môže byť uskutočnená bežnými redukčnými činidlami, výhodne s NaBH₄ v alkohole, napríklad etanole alebo metanole za zásaditých podmienok alebo zinkom vo vodnom roztoku kyseliny octovej.

-5Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená kyselinou alebo cez nestabilný ester s bázou. Cyklizácia kyselinou je uskutočnená anorganickou kyselinou, ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickou kyselinou, ako je napríklad metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluóroctová kyselina. Cyklizácia bázou je uskutočnená cez nestabilný ester, ako je napríklad metánsulfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester s adíciou bázy, ako je trietylamín, dimetylanilin, pyridín, atď. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, výhodne s chladením, výhodne pri teplote približne 0 °C a je výhodne uskutočnená jedno-nádobovým spôsobom, t.j. esterifikáciou a súčasnou adíciou bázy.

Keď R¹ je alkylaminokarbonylová skupina, konverzia na kyanoskupinu môže byť uskutočnená bežnou nitrilovou syntézou. Teda, amid všeobecného vzorca V, kde R¹ je alkylaminokarbonylová skupina, je výhodne konvertovaný na kyanozlúčeninu, t.j. citalopram, reakciou s dehydratačným činidlom, najvýhodnejšie tionylchloridom alebo fosforpentachloridom.

Keď R¹ je alkyloxykarbonylová skupina, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená cez zodpovedajúcu amidovú skupinu, ktorá je potom konvertovaná na kyanoskupinu takým istým spôsobom ako zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R¹ je alkylaminokarbonylová skupina.

Reakcia alkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo zásadou a následne konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylaminom, výhodne ŕerc-butylamínom. Kyselinová hydrolýza môže byť uskutočnená použitím akejkoľvek z vhodných kyselín, ako je napríklad HBr, HCI, HBr/octová kyselina. Bázická hydrolýza môže byť uskutočnená s akoukoľvek z vhodných báz, ako je K2CO3, NaOH, KOH, atď. Konverzia na amid sa môže dosiahnuť reakciou esteru (R¹ je alkyloxykarbonylová skupina) s amoniakom alebo alkylaminom pod tlakom a zahrievaním. Získaný amid je konvertovaný na kyanoskupinu ako je opísané vyššie.

Alternatívne, ester, t.j. zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde R¹ je alkyloxykarbonylová skupina môže byť hydrolyzovaná a potom môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za účelom vytvorenia nitrilu.

-6Alkylácia v kroku d) je uskutočnená adíciou 3-dimetylaminopropylhalogenidu na zlúčeninu všeobecného vzorca VI (R¹ = CN) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v éteri, výhodne v 1,2-dimetoxyetáne (DME), THF, diglyme alebo dietyléteri, v prítomnosti bázy, výhodne lítiumdiizopropylamín (LDA).

Spôsob výroby podľa vynálezu môže byť uskutočnený s alebo bez izolácie medziproduktov.

Ostatné reakčné podmienky, rozpúšťadlá, atď. sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.

Východiskové materiály všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou s Grignardovým činidlom zo 4halogénfluórfenylu, napríklad s magnéziumhalogenidom podľa nasledujúcej reakčnej schémy.

Ak R¹ je kyanoskupina, východiskové materiály všeobecného vzorca VII sa môžu pripraviť ako je opísané v Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959, 35.

Ďalšie východiskové materiály všeobecného vzorca IV môžu byť pripravené z

5-karboxyftalidu reakciou s tionylchloridom a potom s Ci^alkanolom alebo C^alkylamínom. 5-Karboxyftalid je obchodne dostupný a môže byť pripravený dobre známym spôsobom (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959, 35).

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu R¹ je kyanoskupina.

V inom uskutočnení vynálezu R¹ znamená Ci.₆alkyloxykarbonyl, kde C1.6alkylová skupina môže byť výhodne etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ferc-butyl.

-7V inom uskutočnení vynálezu R¹ znamená Ci^alkylaminokarbonyl, kde C^ealkylová skupina môže byť výhodne etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl, najvýhodnejšie ŕerc-butyl.

Zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť použitá ako voľná báza alebo ako jej farmakologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli vytvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s maleinovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, sukcinovou, oxálovou, b/s-metylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonovou, asparágovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-amino-benzoovou, glutamovou, benzéhsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou, ako sú 8-halogénteofýlíny, napríklad 8-brómteofýlín. Príklady anorganických solí sú soli s chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou kyselinou.

Adičné soli s kyselinou týchto zlúčenín môžu byť pripravené spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentráciou a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so soľou spontánne sa uvoľňujúcou.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť podávaný akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežného sterilného roztoku pre injekciu.

Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu môže byť pripravený spôsobmi bežnými v danej oblasti techniky. Napríklad, tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s bežným adjuvansom a/alebo rozpúšťadlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvansov alebo rozpúšťadiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Iné adjuvansy alebo prídavné farbivá, arómy,

-8konzervačné látky atď. môžu byť použité za predpokladu, že sú zlúčiteľné s aktívnymi zložkami.

Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnych zložiek a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne sterilnej vode, doplnením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môže byť pridaná každá požadovaná prísada bežne použitá v tejto oblasti techniky, napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty a podobne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (4-Kyano-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanoI

Roztok 4-fluórfenylmagnéziumbromidu pripravený zo 4-fluórbrómbenzénu (605 g, 3,45 mol) a horčíkových pilín (107 g, 4,4 mol) v suchom THF (1200 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-kyanoftalidu (500 g, 3,14 mol) v suchom THF (3000 ml). Teplota sa udržuje pod 5 °C. Po kompletnom pridaní, sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.

K reakčnej zmesi sa pridá etanol (4500 ml) a potom sa po častiach po 50 g pridá NaBH4 (238 g, 6,30 mol), zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Približne 2/3 rozpúšťadiel sa odstránia vo vákuu a k reakčnej zmesi sa pridá voda (4000 ml). Získaný roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 500 ml). Odparením rozpúšťadiel sa získa surová v nadpise uvedená zlúčenina (780 g) ako olej, ktorý je považovaný za čistý pre ďalšiu reakciu. Čistá vzorka sa získa po stĺpcovej chromatografii na silikagéli za použitia EtOAc/n-heptán (1/1) ako eluenta. V nadpise uvedená zlúčenina sa získa ako kryštály po odparení eluentu.

DSC nástup: 116,5 °C ¹H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 4,42 (1H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 4,53 (1 H, dd, J = 13 Hz, J = 5 Hz), 5,45 (1H, t, J = 5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 3 Hz), 6,14 (1H, d, J = 3 Hz), 7,15 (2H, t, J = 10 Hz), 7,35 (2H, m), 7,74 (1 H. d, J = 8,5 Hz), 7,77 (1H, d, J =

8,5 Hz), 7,83(1 H, s).

-9Analýza pre C15H12N1F1O2:

vypočítané: C, 70,02, H, 4,71, N, 5,45 nájdené: C, 70,01, H, 4,71, N, 5,51.

1-(4-Fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril

Surový (4-kyano-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol (700 g) sa rozpustí v H3PO4 (60%, 3000 ml) a roztok sa zohreje na 80 °C počas 3 hodín. Pridá sa toluén (1000 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa ďalej extrahuje toluénom (1000 ml). Toluénové fázy sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získané kryštály sa rekryštalizujú z EtOH (99%). Výťažok 219 g (20 %). DSC nástup: 97 °C. ¹H NMR (DMSO-ds, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,32 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,27 (1H, s), 7,21 (2H, t, J = 10 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,40 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H,s). Analýza pre C15H10N1F1O1: vypočítané: C, 75,30, H, 4,22, N, 5,86 nájdené: C, 75,01, H, 4,22, N, 5,83.

-(3-Dimetylaminopropyl)-1 -(4-fluórfeny l)~ 1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril

K izopropylamínu (55 g, 0,5 mol) rozpustenému v DME (150 ml) sa pridá nBuLi (1,6N v hexáne, 320 ml) pri -50 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách sa pridá 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitril (62 g, 0,26 mol) rozpustený v DME (500 ml) pri teplote udržiavanej pod -40 °C. Po pridaní (45 minút), tmavočervený roztok sa mieša ďalších 20 minút. Naraz sa potom pridá 3-dimetylpropylchlorid (100 g, 0,82 mol) pri -50 °C a chladenie sa potom odstráni. Po 60 minútach sa roztok počas 120 minút zohrieva na 50 °C. Reakčná zmes sa čisti ľadovo studenou vodou (1 I) a extrahuje sa toluénom (2 x 500 ml). Organické fázy sa extrahujú HCI (4N, 500 ml). Kyslý roztok sa zalkalizuje (pH = 10) NaOH (10N) a extrahuje toluénom (500 ml), ktorý sa premyl vodou (3 x 200 ml). Toluénové fázy sa sušia bezvodým Na₂SO₄ (50 g), ošetria aktívnym uhlím a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. V nadpise uvedená zlúčenina (64 až 71 g, 76 až 84 %) sa získa vo forme oleja.

-10¹H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,20 (1H, m), 1,30 (1H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 - 2,20 (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,20 (1 H, d, J = 13,5 Hz), 7,13 (2H, t, J = 8,5 Hz),

7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,70-7,78 (3H, m).

Soľ kyseliny oxálovej vykryštalizovala z acetónu. DSC nástup: 156 °C.

Analýza pre C23H23N2F1O5: vypočítané: C, 63,75, H, 5,60, N, 6,76 nájdené: C, 61,60, H, 5,62, N, 6,63.

Príklad 2 (4-Etoxykarbonyl-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol

Roztok 4-fluóŕfenylmagnéziumbromidu, vyrobený zo 4-fluórbrómbenzénu (21 g, 0,12 mol) a horčíkových pilín (3,4 g, 0,14 mol) v suchom THF (150 ml) sa po kvapkách pridá k suspenzii 5-etoxykarbonylftalidu (20,6 g, 0,1 mol) v suchom THF (150 ml). Teplota sa udržuje pod 5 °C. Po kompletnom pridaní, sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti.

K reakčnej zmesi sa pridá etanol (300 ml) a potom sa po častiach po 1 g pridá NaBH₄ (7,6 g, 0,2 mol), zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a k vzniknutému oleju sa pridá chlorid amónny (nasýtený roztok, 300 ml). pH vzniknutého roztoku sa nastaví na 7,2 vodným roztokom 4N HCI a roztok sa extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Odparením rozpúšťadiel sa získa surová v nadpise uvedená zlúčenina (30 g) ako olej, ktorý je považovaný za čistý pre ďalšiu reakciu.

¹H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 4,35 - 4,5 (2H, m), 4,55-4,65 (2H, m), 5,35 (1 H, t, J = 3 Hz), 5,95 (1H, d, J = 3 Hz), 6,05 (1H, d, J = 3 Hz), 7,13 (2H, t, J = 10 Hz), 7,33 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,10(1 H, s).

Ety I-1 -(4-f I u ó rfe ny I)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát

Surový (4-etoxykarbonyl-2-hydroxymetylfenyl)-(4-fluórfenyl)metanol (30 g) sa rozpusti v H3PO4 (60%, 250 ml) a roztok sa zohreje na 80 °C počas 1,5 hodiny. Pridá sa voda (300 ml) a EtOAc (100 ml) a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa ďalej

-11 extrahuje EtOAc (100 ml). Toluénové fázy sa spoja a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Výťažok získaného trochu znečisteného oleja je 30 g.

¹H NMR (DMSO-d₆, 500 MHz): 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 4,3 (2H, d, J = 7 Hz), 5,17 (1H, d, J = 13 Hz), 5,35 (1H, d, J = 13 Hz), 6,25 (1 H, s), 7,20 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10

Hz), 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,97 (1H, s).

1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylová kyselina

Surový etyl-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karboxylát (30 g) sa rozpustí v EtOH (96%, 150 ml) a vodnom roztoku 2N NaOH (150 ml). Roztok sa refluxuje 1 hodinu. Polovica objemu sa odstráni vo vákuu. Vodná fáza sa extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Vodná fáza sa okyslí (pH = 1, kone. HCI) a po ochladení na 5 °C sa biele kryštály odfiltrujú. Výťažok je 16 g. Celkový výťažok je 66 % vychádzajúc z 5-etoxykarbonylftalidu. Teplota topenia 187 až 190 °C.

¹H NMR (DMSO-de, 500 MHz): 5,15 (1H, d, J = 13 Hz), 5,33 (1H, d, J = 13 Hz), 6,23 (1H, s), 7,18 (3H, d+t, J = 8,5 Hz, J = 10 Hz), 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,94 (1H, s), 12,95 (1H, bs).

Získaná zlúčenina sa potom konvertuje na zodpovedajúcu kyanozlúčeninu, ktorá sa znova alkyluje ako je opísané v príklade 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:

a) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) kde R¹ znamená CN, C^alkoxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl, b) cyklizáciu za vzniku výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) kde R¹ je určené vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R¹ je definované vyššie,

c) potom ak R¹ je kyanoskupina, zlúčenina všeobecného vzorca VI sa použije priamo v nasledujúcom kroku a ak R¹ je Ci.₆alkyloxykarbonyl alebo Ci.₆alkylaminokarbonyl, konvertuje sa zlúčenina všeobecného vzorca VI na zodpovedajúcu zlúčeninu kde R¹ je kyanoskupina; a

d) alkyláciu výslednej 5-kyanozlúčeniny všeobecného vzorca VI (R¹ = CN) s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za zásaditých podmienok za získania citalopramu,

NC

d) ktorý je izolovaný ako báza alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že R¹ je CN.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R¹ je C^alkyloxykarbonyl.
4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R¹ je C^alkylaminokarbonyl.
5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa tým, že C^alkyl je etyl, propyl alebo butyl, výhodne etyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl, najvýhodnejšie ŕerc-butyl.
6. Spôsob podľa nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje za použitia NaBI-U, v alkohole, napríklad etanole alebo metanole za zásaditých podmienok.
7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená kyselinovou cyklizáciou pomocou anorganickej kyseliny, ako je kyselina sírová alebo fosforečná, alebo pomocou organickej kyseliny, ako je napríklad metylsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina alebo trifluóroctová kyselina.
8. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca V je uskutočnená bázickou cyklizáciou cez nestabilný ester, výhodne súčasnou esterifikáciou a adíciou bázy.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že nestabilným esterom je metánsúlfonyl, p-toluénsulfonyl, 10-kamforsulfonyl, trifluóracetyl alebo trifluórmetánsulfonylester a bázou je trietylamín, dimetylanilín alebo pyridín.
10. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že konverzia Cvealkyloxykarbonylu na kyanoskupinu je uskutočnená cez zodpovedajúcu amidoskupinu.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že reakcia Ci-6alkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená hydrolýzou s kyselinou alebo bázou, následnou konverziou na chlorid kyseliny a amidáciou pomocou reakcie s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne ŕerc-butylamínom.
12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza je uskutočnená za použitia vhodnej kysliny, napríklad HBr, HCI, HBr/octová kyselina.
13. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že hydrolýza je uskutočnená za použitia vhodnej bázy, výhodne K2CO3, NaOH alebo KOH.
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m, že reakcia Ci-ealkyloxykarbonylu na amid je uskutočnená reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 4a10 až 14, vyznačujúci sa t ý m, že amid je konvertovaný na kyanoskupinu reakciou s dehydratačným činidlom, výhodne tionylchloridom alebo fosforpentachloridom.
16. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúci sa t ý m, že 3-dimetylaminopropylhalogenid použitý ako alkylačné činidlo v kroku d) je chlorid, bromid alebo jodid, výhodne chlorid.
17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa t ý m, že alkylácia v kroku d) je uskutočnená v éteri, výhodne 1,2-dimetoxyetáne, THF, diglyme alebo dietyléteri.
18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa t ý m, že alkylácia v kroku d) je uskutočnená za prítomnosti bázy, výhodne lítiumdiizopropylamínu.
19. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18, vyznačujúci sa t ý m, že východiskový materiál všeobecného vzorca IV je pripravený zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou s Grignardovým činidlom zo 4halogénfluórfenylu, výhodne 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidu, najvýhodnejšie z magnéziumbromidu.
20. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že R¹ je kyanoskupina, východiskový materiál všeobecného vzorca IV je pripravený zo zodpovedajúcej ftalidovej zlúčeniny reakciou so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidu, redukcia v kroku a) je uskutočnená pomocou NaBFU v alkohole, cyklizácia v kroku b) je uskutočnená pomocou anorganickej kyseliny a alkylácia v kroku d) je uskutočnená za použitia dimetylaminopropylchloridu v éteri za prítomnosti litiumdiizopropylamínu.
21. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa alkyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca VI (VI) kde R¹ je uvedené vyššie, s 3-dimetylaminopropylhalogenidom za bázických podmienok, ktorá je uskutočnená v éteri, výhodne v 1,2-dimetoxyetáne, THF, diglyme alebo dietyléteri v prítomnosti lítiumdiizopropylamíňu.
22. Farmaceutický prostriedok s antidepresívnym účinkom, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa nárokov 1 až 20.
23. Medziprodukt všeobecného vzorca V na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 kde R¹ znamená CN, Ci.₆alkyloxykarbonyl alebo Ci-6alkylaminokarbonyl.
24. Medziprodukt všeobecného vzorca VI na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1 (VI) kde R¹ znamená Ci-6alkyloxykarbonyl alebo Ci^alkylaminokarbonyl.