EA003581B1 - Способ получения чистого циталопрама - Google Patents
Способ получения чистого циталопрама Download PDFInfo
- Publication number
- EA003581B1 EA003581B1 EA200200018A EA200200018A EA003581B1 EA 003581 B1 EA003581 B1 EA 003581B1 EA 200200018 A EA200200018 A EA 200200018A EA 200200018 A EA200200018 A EA 200200018A EA 003581 B1 EA003581 B1 EA 003581B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyanide
- citalopram
- amide
- reaction
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается способа получения и очистки циталопрама формулы (I), по которому соединение формулы (II), в которой Z означает иод, бром, хлор или CF-(CF)-SO-O-, n равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, подвергают реакции цианидного обмена с цианидным источником; полученный сырой продукт циталопрам необязательно подвергают некоторой первоначальной очистке и впоследствии обрабатывают агентом, образующим амидную или подобную амидной группу; реакционную смесь затем подвергают промывке кислотой/основанием и/или кристаллизации и перекристаллизации циталопрама для удаления образовавшихся амидов из сырой смеси циталопрама; и полученный продукт циталопрам, необязательно, дополнительно очищают, обрабатывают и/или выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
Description
Настоящее изобретение касается способа производства хорошо известного антидепрессантного средства - циталопрама, 1-[3-(диметиламино)пропил]-1 -(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрила, в частности способа получения чистого циталопрама с помощью цианидного обмена.
Предпосылки изобретения
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным лекарственным средством, находящимся в продаже в течение ряда лет, и имеет следующую структуру:
Циталопрам является селективным ингибитором повторного захвата серотонина (5-гидрокситриптамина; 5-НТ) центрального действия, который, как было дополнительно установлено, эффективен при лечении деменции и цереброваскулярных нарушений, см. ЕР-А-474580.
Циталопрам впервые описан в ΌΕ № 2.657.013, соответствующей патенту США № 4.136.193. Данная патентная публикация, в числе прочего, раскрывает в общих чертах способ получения циталопрама из соответствующего 5-бром-производного с помощью реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе. Кроме того, способы получения циталопрама с помощью обмена 5-галогена или 5-СБ3-(СБ2)п-8О2-О- с цианогруппой описан в АО 00/11926 и АО 00/13648.
Другие способы включают
Превращение 5-амидо- или 5-сложноэфирной группы в 5-цианогруппу (АО 98/19513).
Превращение 5-аминогруппы в 5-цианогруппу (АО 98/19512).
Превращение 5-формилгруппы в 5-цианогруппу (АО 99/00548).
Превращение 5-оксазолинил- или 5-тиазолинилгруппы в 5-цианогруппу (АО 00/23431).
Оказалось, что трудно производить циталопрам в требуемом количестве. Было найдено, что способы ΌΕ № 2.657.013, АО 00/11926 и АО 00/13648, включающие описанную выше замену 5-галогена цианогруппой, дают производное десметилциталопрама в неприемлемых количествах. Данную примесь трудно удалить с помощью обычных процедур переработки, ведущими к трудоемким и дорогостоящим способам очистки.
Таким образом, для получения промышленно привлекательного производства циталопрама необходим способ удаления примесей, образующихся в ходе получения циталопрама по реакции цианидного обмена, т.е. обмена 5-галогена или аналогичного на 5-циано.
В настоящее время найдено, что примесь десметилциталопрама может быть удалена по реакции с амидобразующей группой или аналогичной группой. Полученный амид может быть отделен от конечного продукта общепринятыми способами обработки.
Краткое описание изобретения
Соответственно настоящее изобретение предоставляет новый способ получения циталопрама формулы
в которой Ζ означает иод, бром, хлор или СБ3(СЕ2)п-8О2-О-, η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, подвергают реакции цианидного обмена с цианидным источником;
полученный сырой продукт - циталопрам, необязательно, подвергают некоторой начальной очистке и затем обрабатывают агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, выбранным из агентов формул (а), (Ь) или (с)
Υ
К—СО—X На1— К. К'—80,—На1 (») <Ь) (с) в которых Х означает галоген или группу О-СО-К’. На1 означает галоген, Υ означает О или 8, А означает О, N или 8 и каждый из К, К.1, К и В’ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, необязательно замещенный арил или аралкил;
реакционную смесь подвергают затем промывке кислотой/основанием и/или кристаллизуют и перекристаллизовывают циталопрам для удаления амидов, образовавшихся из сырого циталопрама; и полученный продукт - циталопрам необязательно дополнительно очищают, обрабатывают и/или выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно дополнительному аспекту изобретение касается вышеуказанного способа, в котором соединение формулы II является 8энантиомером и полученный продукт является эсциталопрамом.
Согласно способу изобретения примесь десметилциталопрама формулы III
подвергают реакции с реагентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, формулы (а), (Ь) или (с), образуя амидное или аналогичное амидному соединение формулы IV
| сн, | ||
| т * N | ||
| I Я /- | -/ А | |
| О | ||
| (IV) |
в которой А означает группу К-СО-, К'-СО-, Кν-ϋΥ- или К'-8О2-, где К, К', К и К''', V и Υ имеют вышеуказанные значения. Реакционный продукт формулы IV может быть удален промывкой кислотой/основанием или кристаллизацией и отброшен, а циталопрам может быть получен в виде чистого продукта, удовлетворяющего требованиям службы здравоохранения. Кроме того, реакция может осуществляться в обычных условиях.
На протяжении данного описания и приложенных пунктов притязаний галоген означает хлор, бром или иод.
Термин алкил означает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, такую как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Термин арил означает карбоциклическую ароматическую группу, такую как фенил. Аралкил означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как указаны выше. Арильная и аралкильная группы, необязательно, могут быть замещены, например, алкильными группами, образуя, например, толил.
Реакция цианидного обмена является реакцией, в которой заместитель Ζ в соединении формулы II обменивается с цианогруппой. Реакция цианидного обмена может осуществляться:
когда Ζ означает Вг, по реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе, как описано в патенте США 4.136.193;
когда Ζ означает иод, бром, хлор или СР3(СР2)п-8О2-О-, η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, по реакции с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Си+ или Ζη2+, как описано в \СО 00/13648. Предпочтительными цианидными источниками являются КСЫ, Ναί,'Ν или ((Ка)4Ы)СЫ в котором (Ка)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Альтернативно реакция может осуществляться с Ζη(ί.'Ν); в присутствии палладиевого катализатора.
Палладиевым катализатором может служить любой подходящий, содержащий Рк(0) или Рк(П), катализатор, такой как Рк(РРй3)4, Рк2(кЬа)3, Рк(РРй)2С1 и т.д. Катализаторы, реакционные условия, источники Си+ и Ζη и т.д. дополнительно описаны в XVО 00/13648. Катализируемый палладием способ является, в частности, удобным, когда Ζ означает Вг;
когда Ζ означает С1 или Вг, с цианидным источником в присутствии никелевого катализатора, описанного в VО 00/11926. Предпочтительными цианидными источниками являются КСЫ, Ναί,’Ν или ((Ка)4Ы)СЫ, в котором (Ка)4 означает четыре группы, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из водорода и линейного или разветвленного алкила. Реакция может необязательно осуществляться в присутствии каталитического количества Си+ или Ζη .
Никелевым катализатором может быть любой подходящий комплекс, содержащий N1(0) или Νί(II), который действует как катализатор, такой как №(РРй3)4, (п-арил)-№(РРй3)2С1 и т. д., и предпочтительно получается на месте. Никелевые катализаторы и реакционные условия дополнительно описаны в VО 00/11926.
Катализируемый никелем способ является, в частности, удобным, когда Ζ означает С1.
Промежуточное соединение формулы II, в которой Ζ означает бром или хлор, может быть получено из бром- и хлорфталида, соответственно, как описано в ΌΕ 2.657.013. Соединение, в котором Ζ означает иод или Ζ означает СР3(СР2)п-8О2-О-, может быть получено, как описано в VО 00/13648. Предпочтительно используют промежуточное соединение, в котором Ζ означает Вг.
Агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, используемым в способе по изобретению, предпочтительно является соединение формулы (а), желательно ангидрид карбоновой кислоты или галогенид карбоновой кислоты, наиболее предпочтительно, уксусный ангидрид или ацетилхлорид. Данный агент используют в количестве до 10 моль/мольн.% количества циталопрама в зависимости от содержания десметил-примеси формулы III.
Сырой продукт-циталопрам, полученный по реакции цианидного обмена, может подвергаться некоторой начальной очистке перед тем, как продукт-циталопрам подвергается реакции с агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, например, с помощью экстракции, кристаллизации, промывки смесью водного и органического растворителя для удаления солей металлов.
Промывка кислотой/основанием может осуществляться с помощью растворения сырого продукта - циталопрама, включающего амидный или аналогичный амидному продукт формулы IV, в подходящем растворителе, например, толуоле, затем добавления водной кислоты до тех пор, пока смесь не станет кислой (например, до тех пор пока рН не будет около 0,5-3, более предпочтительно порядка 1), и отделения водной фазы, содержащей циталопрам, отбрасывания органической фазы, включающей амидный или аналогичный амидному продукт формулы IV, и затем подщелачивания водной фазы добавлением основания и растворения смеси в органическом растворителе;
последующего сбора органической фазы.
Сырой циталопрам может растворяться в любом подходящем растворителе, предпочтительно толуоле.
Используемой кислотой может быть любая неорганическая кислота, например, НС1, НВг, Н28О4 или Н3РО4, или карбоновая кислота, такая как уксусная кислота, и используемым основанием может быть любое подходящее основание, предпочтительно ИН3 или ΝαΟΗ. Вторым органическим растворителем может быть любой подходящий растворитель, предпочтительно тот же, что использовался на первой стадии промывки кислотой/основанием.
Дальнейшее удаление амидного или аналогичного амидному продукта формулы IV и других примесей, при необходимости, может осуществляться кристаллизацией и/или перекристаллизацией основания циталопрама (см. голландский патент № 1016435) и/или кристаллизацией и перекристаллизацией фармацевтически приемлемой соли циталопрама.
Согласно одному из предпочтительных вариантов выполнения изобретения
5-бромциталопрам подвергают взаимодействию с цианидным источником, описанным выше;
образующийся сырой циталопрам выделяют в виде основания в форме масла;
реакционную смесь промывают смесью водного растворителя и органического растворителя, например смесью Н2О/этилендиамин и толуола или водным раствором БИТА (ЭДТУК) и толуола для удаления соли металла (образующейся из цианидного источника);
добавляют до 10 моль/мольн.% уксусного ангидрида;
дают возможность протекать реакции между уксусным ангидридом и примесью десметилциталопрама либо в чистом виде, либо в растворителе;
реакционную смесь подкисляют добавлением соляной кислоты;
водную фазу, содержащую продукт - циталопрам, отделяют от органической фазы, содержащей ацетамидную примесь формулы IV (А=ацетил);
органическую фазу отбрасывают;
водную фазу подщелачивают добавлением Ν43 или ΝαΟΗ и добавляют органический растворитель;
органическую фазу собирают и свободное основание кристаллизуют;
после этого фармацевтически приемлемая соль циталопрама, такая как гидробромид или гидрохлорид, может быть получена известными в данной области способами.
Так, кристаллическое основание может подвергаться взаимодействию либо с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, либо с избытком кислоты в не смешиваемом с водой растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным выделением соли. Гидробромид или гидрохлорид циталопрама, полученный по способу изобретения, имеет очень высокую чистоту, предпочтительно более 99,7% чистоты, наиболее предпочтительно выше 99,8% чистоты. Другие соли циталопрама, например оксалат, могут также быть получены данным способом в очень чистой форме.
Фармацевтические композиции изобретения могут вводиться любым подходящим способом в любой подходящей форме, например перорально в форме таблеток, капсул, порошков или сиропов, или парентерально в форме обычных стерильных растворов для инъекций.
Фармацевтические готовые формы изобретения могут получаться общепринятыми в данной области способами. Например, таблетки могут быть получены смешением активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями и последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и аналогичные. Любые другие вспомогательные средства или добавки, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д. могут использоваться, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены растворением активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно стерильной воде, доведением раствора до требуемого объема, стерилизацией раствора и заполнением его в подходящие ампулы или флаконы. Могут добавляться любые подходящие добавки, обычно используемые в данной области, такие как тонусные агенты, консерванты, антиоксиданты и т.д.
Наконец, найдено, что основание может быть сформировано в очень хорошие и стабильные твердые готовые формы с хорошими харак003581 теристиками высвобождения (см. голландский патент № 1016435).
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение сырого циталопрама в виде основания (1-[3-(диметиламино)пропил]1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрил).
Си(1)СИ (197 г, 2,2 моль) добавляют к раствору 1 - [3 -(диметиламино)пропил] - 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-бромизобензофурана (720 г, 1,9 моль) в сульфолане (250 мл). После нагревания реакционной смеси до 150°С в течение 5 ч добавляют сульфолан (500 мл). Реакционную смесь охлаждают до 80°С и добавляют этилендиамин (водн. 50% мас./об.). Добавляют толуол (2 л) и разделяют фазы.
Затем органическую фазу промывают ЭДТУК (водн., 500 мл, 5% мас./об.) и водой (2х500 мл). Летучие вещества из органической фазы удаляют в вакууме.
Выделяют 540 г сырого основания циталопрама в виде масла. Чистота прибл. 85% по данным НРЬС - ВЭЖХ (площадь пика).
Пример 2. Очистка сырого циталопрама удалением 1 -[3 -(метиламино)-пропил]-1-(4фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила в виде его ацетамида.
Сырой циталопрам в виде основания из примера 1 (324 г, 1 моль) с содержанием прибл. 2,5 мольн.%/моль 1-[3-(метиламино)пропил]-1(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила растворяют в толуоле (1,5 л). Добавляют уксусный ангидрид (10 г, 0,1 моль) и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 30 мин. Добавляют воду (2 л), рН доводят до 1 добавлением конц. НС1 (водн., 12 М) и разделяют фазы. Органическую фазу отбрасывают, а рН водной фазы доводят до 9 добавлением аммиака (водн., 25% мас./об.). Добавляют толуол (1,5 л) и фазы разделяют. Водную фазу отбрасывают и растворители удаляют из органической фазы в вакууме. Отделяют с выходом 330 г масло, содержащее сырое свободное основание циталопрама, и толуол. Содержание 1-[3(метиламино)пропил]- 1-(4-фторфенил)-1,3дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила составляет <0,1% моль/моль.
Claims (12)
1. Способ получения циталопрама
по которому соединение формулы II в которой Ζ означает иод, бром, хлор или СБ3(СБ2)п-8О2-О-, η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, подвергают реакции цианидного обмена с цианидным источником;
полученный сырой продукт - циталопрам, необязательно, подвергают некоторой первоначальной очистке и впоследствии обрабатывают агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, выбранным из агентов формул (а), (Ь) или (с) (а) (Ь) (С) в которых Х означает галоген или группу О-СО-Я'. На1 означает галоген, Υ означает О или 8, означает О, N или 8 и каждый из Я, Я', Я и Я' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила и необязательно замещенного арила или аралкила;
реакционную смесь затем подвергают промывке кислотой/основанием и/или кристаллизации и перекристаллизации циталопрама для удаления образовавшихся амидов из смеси сырого циталопрама; и полученный продукт - циталопрам, необязательно, дополнительно очищают, обрабатывают и/или выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является агент формулы Я-СО-Х, в которой Я и Х имеют значения, определенные в п.1.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ангидрид карбоновой кислоты или ацилгалогенид.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ангидрид уксусной кислоты
5. Способ по п.3, отличающийся тем, что агентом, образующим амидную или аналогичную амидной группу, является ацилхлорид, предпочтительно ацетилхлорид.
6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Ζ означает Вг и цианидную реакцию осуществляют по реакции с цианидом одновалентной меди в подходящем растворителе.
7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Ζ означает иод, бром, хлор или СБ3-(СБ2)п-8О2-О-, η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, и реакцию цианидного обмена осуществляют по реакции с цианидным источником в присутствии палладиевого катализатора и каталитического количества Си+ или Ζη2+.
8. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Ζ означает иод, бром, хлор или СЕ3-(СЕ2)п-8О2-О-, η равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и реакцию цианидного обмена осуществляют с Ζπ(ΟΝ)2 в присутствии палладиевого катализатора.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что Ζ означает Вг.
10. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что Ζ означает С1 или Вг и реакцию цианидного обмена осуществляют с цианидным источником в присутствии никелевого катализатора необязательно в присутствии каталитического количества Си+ или Ζη2+.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что Ζ означает С1.
12. Способ по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что соединение формулы II является 8-энантиомером и полученный продукт является эсциталопрамом.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
| PCT/DK2001/000147 WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Method for the preparation of pure citalopram |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200200018A1 EA200200018A1 (ru) | 2002-04-25 |
| EA003581B1 true EA003581B1 (ru) | 2003-06-26 |
Family
ID=8159922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200200018A EA003581B1 (ru) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Способ получения чистого циталопрама |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ATE257832T1 (de) | 2000-03-14 | 2004-01-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| WO2001068632A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| HUP0400095A3 (en) * | 2001-03-09 | 2005-10-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| NZ532478A (en) * | 2001-11-08 | 2007-02-23 | Sepracor Inc | Methods for treating depression and other CNS disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram |
| WO2003057132A2 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| WO2004046067A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Akzo Nobel N.V. | Purification/decolorization treatment for fatty nitriles |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| EP1486492A3 (en) * | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| AU2003278409A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Krishnaji Upadhye Bhargav | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI347942B (en) * | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143702A (ru) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) * | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| WO1999000548A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| PT1015416E (pt) | 1997-07-08 | 2002-03-28 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a producao de citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| AU738359B2 (en) * | 1997-11-11 | 2001-09-13 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| HU228576B1 (en) | 1998-10-20 | 2013-04-29 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2356188C (en) | 1998-12-23 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1181272E (pt) | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
-
2001
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO312462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/ru unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003581B1 (ru) | Способ получения чистого циталопрама | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| SK285528B6 (sk) | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu | |
| EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): BY RU |