CH691998A5 - Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. - Google Patents

Description

  



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. 


 HINTERGRUND DER ERFINDUNG: 
 



  Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt: 
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  Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580. 



  Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- gegen Cyano werden in WO 0 011 926 und WO 0 013 648 offenbart. 



  Andere Verfahren beinhalten: 



  Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 513) 



  Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 512) 



  Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 930 548) 



  Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0 023 431) 



  Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde gefunden, dass die Verfahren aus DE 2 657 013, WO 0 011 926 und WO 0 013 648, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, das Desmethylcitalopramderivat in inakzeptablen Mengen ergeben. Diese Verunreinigung ist durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren schwierig zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinigungsverfahren führt. 



  Es wurde jetzt gefunden, dass die Desmethylcitalopramverunreinigung durch Reaktion mit einer amidbildenden Gruppe oder einer ähnlichen Gruppe entfernt werden kann. Das gebildete Amid kann aus dem Endprodukt durch herkömmliche Aufarbeitungsverfahren abgetrennt werden. 


 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG: 
 



  Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram der Formel 
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  bereit mittels Entfernung von Desmethylcitalopram der Formel 
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  aus einem rohen Citalopramprodukt umfassend gegebenenfalls die Unterwerfung eines rohen Citalopramprodukts, welches die Desmethylcitalopramverunreinigung enthält, einer anfänglichen Reinigung und anschliessender Behandlung des rohen Produktes mit einem Amid oder einem amidartigen Gruppe bildenden Mittel ausgewählt aus den Mitteln der Formel (a), (b) oder (c): 
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  worin X Halogen oder eine Gruppe O-CO-R min  ist, Hal Halogen ist, Y O oder S ist, W O, N oder S ist und R, R min , R min  min und R min  min  min  jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Aralkyl besteht; 



  die Reaktionsmischung dann einem Säure-/Basenwaschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus dem rohen Citalopram zu entfernen; und das resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und/oder als Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird. 



  In einer Ausführungsform der Erfindung wird das rohe Citalopramprodukt hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II) 
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  worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle unterworfen wird. 



  Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ebenso anwendbar zur Reinigung von rohen Citalopramprodukten, welche durch andere nicht Cyanidaustauschreaktionsmittel hergestellt wurden, wie z.B. rohe Citalopramprodukte, welche gemäss den anderen oben erwähnten Verfahren hergestellt wurden. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist und das erhaltene Produkt Escitalopram. 



  In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst. 



  Erfindungsgemäss wird die Desmethylcitalopramverunreinigung der Formel (III): 
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  mit dem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Reagens der Formel (a), (b) oder (c) zur Bildung eines Amids oder einer amidartigen Verbindung der Formel (IV) umgesetzt: 
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  worin A eine Gruppe R-CO-, R min -CO-, R min  min -W-CY- oder R min  min  min -SO2- ist, worin R, R min , R min  min  und R min  min  min , W und Y wie oben definiert sind. Das Reaktionsprodukt der Formel (IV) kann durch Säure-/Basenwaschen oder Kristallisation entfernt und verworfen werden, und Citalopram kann als reines Produkt erhalten werden, das die Erfordernisse der Gesundheitsbehörden erfüllt. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden. 



  In dieser Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet Halogen Chlor, Brom oder Iod. 



  Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl. 



  Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl. Aralkyl bezeichnet eine Arylalkylgruppe, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind. Die Aryl- und Aralkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein, z.B. mit Alkylgruppen, wodurch z.B. Tolyl gebildet wird. 



  Die Cyanidaustauschreaktion ist eine Reaktion, in der der Substituent Z in der Verbindung der Formel (II) gegen eine Cyanogruppe ausgetauscht wird. Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden:
 - Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben.
 - Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+>, wie in WO 0 013 648 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind.

   Alternativ kann die Reaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
 Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 etc. Die Katalysatoren, Reaktionsbedingungen, Cu<+>- und Zn<2><+>-Quellen etc. werden weiter in WO 0 013 648 beschrieben.
 Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.
 - Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 0 011 926 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind.

   Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+> durchgeführt werden.
 Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, ( sigma -Aryl)-Ni(PPh3)2Cl etc., und er wird bevorzugt in situ hergestellt. Die Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 0 011 926 beschrieben.
 Das Nickel-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist. 



  Die Zwischenstufe der Formel (II), worin Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 013 beschrieben. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, kann wie in WO 0 013 648 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist. 



  Das im Verfahren der Erfindung verwendete Mittel, das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildet, ist bevorzugt eine Verbindung der Formel (a), besonders bevorzugt ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, am meisten bevorzugt Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Dieses Mittel wird in einer Menge von bis zu 10 mol/mol-% der Menge an Citalopram verwendet, abhängig vom Gehalt der Desmethyl-Verunreinigung der Formel (III). 



  Das aus der Cyanidaustauschreaktion resultierende Citalopram-Rohprodukt kann einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, bevor das Citalopramprodukt mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel umgesetzt wird, z.B. Extraktion, Kristallisation, Waschen mit einer Mischung aus einem wässrigen und einem organischen Lösungsmittel, um Metallsalze zu entfernen. 



  Das Säure-/Basenwaschen kann durchgeführt werden durch:
 - Lösen des Citalopram-Rohprodukts, das das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Toluol,
 - dann Zugabe einer wässrigen Säure, bis die Mischung sauer ist (z.B. bis der pH ca. 0,5 bis 3 ist, besonders bevorzugt ca. 1), und Abtrennen der wässrigen citalopramhaltigen Phase,
 - Verwerfen der organischen Phase, die das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, und
 - dann Basischmachen der wässrigen Phase durch Zugabe einer Base und Auflösen der Mischung in einem organischen Lösungsmittel,
 - dann Auffangen der organischen Phase. 



  Das rohe Citalopram kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel gelöst werden, bevorzugt Toluol. 



  Die verwendete Säure kann jede Mineralsäure, z.B. HCl, HBr, H2SO4 oder H3PO4, oder eine Carbonsäure sein, wie Essigsäure, und die verwendete Base kann jede zweckmässige Base sein, bevorzugt NH3 oder NAOH. Das zweite organische Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel sein, bevorzugt das Gleiche, wie es im ersten Schritt des Säure-/Basenwaschens verwendet wird. 



  Eine weitere Entfernung des Amids oder amidartigen Produkts der Formel (IV) und anderer Verunreinigungen kann, falls erforderlich, durch Kristallisation und/oder Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden. 



  Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung:
 - wird 5-Bromcitalopram mit einer Cyanidquelle wie oben beschrieben umgesetzt;
 - wird das resultierende rohe Citalopram als Base in Form eines \ls isoliert;
 - wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus einem wässrigen Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel gewaschen, z.B. einer Mischung aus H2O/Ethylendiamin und Toluol oder aus einer wässrigen EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz zu entfernen (das aus der Cyanidquelle stammt);
 - wird bis zu 10 mol/mol-% Essigsäureanhydrid hinzugegeben;
 - lässt man die Reaktion zwischen dem Essigsäureanhydrid und der Desmethylcitalopramverunreinigung entweder unverdünnt oder in einem Lösungsmittel stattfinden;
 - wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von Salzsäure angesäuert;

   
 - wird die das Citalopramprodukt enthaltende wässrige Phase von der die Acetamidverunreinigung der Formel (IV) (A = Acetyl) enthaltenden organischen Phase abgetrennt;
 - wird die organische Phase verworfen;
 - wird die wässrige Phase durch Zugabe von NH3 oder NaOH basisch gemacht und wird ein organisches Lösungsmittel hinzugegeben;
 - wird die organische Phase aufgefangen und wird die freie Base kristallisiert;
 - kann danach ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. 



  So kann die kristalline Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,7% rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,8% Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden. 



  Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Citalopram umfassen, das gemäss einem Verfahren der Erfindung hergestellt wird, können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion. 



  Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsstoffe etc. können mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind, verwendet werden. 



  Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc. 



  Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl. NL-PS 1 016 435). 



  Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. 


 BEISPIEL 1 
 


 Herstellung von roher Citaloprambase
 (1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril): 
 



  Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wird zu einer Lösung aus 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-brom-isobenzofuran) (720 g, 1,9 mol) in Sulfolan (250 ml) gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 150 DEG C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 80 DEG C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50% G/V) hinzugegeben wird. Toluol (2  l ) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. 



  Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5% G/V) und Wasser (2 x 500 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als \l isoliert. Reinheit ca. 85% gemäss HPLC (Peak-Fläche). 


 BEISPIEL 2 
 


 Reinigung von rohem Citalopram durch Entfernung 
 von 1-[3(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril als sein Acetamid: 
 



  Rohe Citaloprambase aus Beispiel 1 (324 g, 1 mol) mit einem Gehalt von ca. 2,5% mol/mol von 1-[3- (Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril wird in Toluol (1,5  l ) gelöst. Essigsäureanhydrid (10 g, 0,1 mol) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten auf 60 DEG C erwärmt. Wasser (2  l ) wird hinzugegeben, der pH wird durch Zugabe von konzentriertem HCl (wässrig, 12 M) auf 1 eingestellt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird verworfen, und der pH der wässrigen Phase wird durch Zugabe von Ammoniak (wässrig, 25% G/V) auf 9 eingestellt. Toluol (1,5  l ) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird verworfen, und die Lösungsmittel werden aus der organischen Phase im Vakuum entfernt.

   Eine Ausbeute von 330 g eines \ls, das die rohe freie Citaloprambase und Toluol enthält, wird isoliert. Der Gehalt an 1-[3-(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril ist < 0,1% mol/mol.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram der Formel EMI16.1 mittels Entfernung von Desmethylcitalopram der Formel EMI16.2 aus rohem Citalopram, umfassend gegebenenfalls die Unterwerfung eines rohen Citalopramprodukts, welches die Desmethylcitalopramverunreinigung enthält, einer anfänglichen Reinigung und anschliessender Behandlung des rohen Produktes mit einem Amid oder ein eine amidartige Gruppe bildendes Mittel, das ausgewählt ist aus den Mitteln der Formel (a), (b) oder (c):

EMI16.3 worin X Halogen oder eine O-CO-R min -Gruppe ist, Hal Halogen ist, Y = O oder S ist, W = O, N oder S ist und R, R min , R min min und R min min min jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Aralkyl besteht; worauf die Reaktionsmischung einem Säure/Base-Waschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus der rohen Citaloprammischung zu entfernen; und das resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.

2.

Verfahren zur Herstellung von Citalopram gemäss Anspruch 1, in welchem das rohe Citalopramprodukt hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel II EMI17.1 worin Z = Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle unterworfen wird.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid oder das eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Mittel der Formel R-CO-X ist, worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Carbonsäureanhydrid oder ein Acylhalogenid ist.

5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel Essigsäureanhydrid ist.

6.

Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Acylchlorid ist, bevorzugt Acetylchlorid.

7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist und die Cyanidreaktion durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom oder CF3(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<+> durchgeführt wird.

9.

Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom oder CF3(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird.

10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist.

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl oder Br ist und die Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt wird, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<+>.

12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl ist.