Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG:
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt:
EMI1.1
Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder 5-CF3-(CF2)n-SO2-O- gegen Cyano werden in WO 0 011 926 und WO 0 013 648 offenbart.
Andere Verfahren beinhalten:
Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 513)
Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 819 512)
Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9 930 548)
Konvertierung einer 5-Oxazolinyl- oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0 023 431)
Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde gefunden, dass die Verfahren aus DE 2 657 013, WO 0 011 926 und WO 0 013 648, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, das Desmethylcitalopramderivat in inakzeptablen Mengen ergeben. Diese Verunreinigung ist durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren schwierig zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinigungsverfahren führt.
Es wurde jetzt gefunden, dass die Desmethylcitalopramverunreinigung durch Reaktion mit einer amidbildenden Gruppe oder einer ähnlichen Gruppe entfernt werden kann. Das gebildete Amid kann aus dem Endprodukt durch herkömmliche Aufarbeitungsverfahren abgetrennt werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG:
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram der Formel
EMI3.1
bereit mittels Entfernung von Desmethylcitalopram der Formel
EMI4.1
aus einem rohen Citalopramprodukt umfassend gegebenenfalls die Unterwerfung eines rohen Citalopramprodukts, welches die Desmethylcitalopramverunreinigung enthält, einer anfänglichen Reinigung und anschliessender Behandlung des rohen Produktes mit einem Amid oder einem amidartigen Gruppe bildenden Mittel ausgewählt aus den Mitteln der Formel (a), (b) oder (c):
EMI4.2
worin X Halogen oder eine Gruppe O-CO-R min ist, Hal Halogen ist, Y O oder S ist, W O, N oder S ist und R, R min , R min min und R min min min jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Aralkyl besteht;
die Reaktionsmischung dann einem Säure-/Basenwaschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus dem rohen Citalopram zu entfernen; und das resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und/oder als Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird das rohe Citalopramprodukt hergestellt, indem eine Verbindung der Formel (II)
EMI5.1
worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle unterworfen wird.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist ebenso anwendbar zur Reinigung von rohen Citalopramprodukten, welche durch andere nicht Cyanidaustauschreaktionsmittel hergestellt wurden, wie z.B. rohe Citalopramprodukte, welche gemäss den anderen oben erwähnten Verfahren hergestellt wurden.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist und das erhaltene Produkt Escitalopram.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst.
Erfindungsgemäss wird die Desmethylcitalopramverunreinigung der Formel (III):
EMI6.1
mit dem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Reagens der Formel (a), (b) oder (c) zur Bildung eines Amids oder einer amidartigen Verbindung der Formel (IV) umgesetzt:
EMI6.2
worin A eine Gruppe R-CO-, R min -CO-, R min min -W-CY- oder R min min min -SO2- ist, worin R, R min , R min min und R min min min , W und Y wie oben definiert sind. Das Reaktionsprodukt der Formel (IV) kann durch Säure-/Basenwaschen oder Kristallisation entfernt und verworfen werden, und Citalopram kann als reines Produkt erhalten werden, das die Erfordernisse der Gesundheitsbehörden erfüllt. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden.
In dieser Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet Halogen Chlor, Brom oder Iod.
Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl.
Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl. Aralkyl bezeichnet eine Arylalkylgruppe, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind. Die Aryl- und Aralkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein, z.B. mit Alkylgruppen, wodurch z.B. Tolyl gebildet wird.
Die Cyanidaustauschreaktion ist eine Reaktion, in der der Substituent Z in der Verbindung der Formel (II) gegen eine Cyanogruppe ausgetauscht wird. Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden:
- Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer(I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben.
- Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+>, wie in WO 0 013 648 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind.
Alternativ kann die Reaktion mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0)- oder Pd(II)-haltige Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 etc. Die Katalysatoren, Reaktionsbedingungen, Cu<+>- und Zn<2><+>-Quellen etc. werden weiter in WO 0 013 648 beschrieben.
Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.
- Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 0 011 926 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((R<a>)4N)CN, worin (R<a>)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+> durchgeführt werden.
Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni(0)oder Ni(II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, ( sigma -Aryl)-Ni(PPh3)2Cl etc., und er wird bevorzugt in situ hergestellt. Die Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 0 011 926 beschrieben.
Das Nickel-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist.
Die Zwischenstufe der Formel (II), worin Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 013 beschrieben. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, kann wie in WO 0 013 648 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist.
Das im Verfahren der Erfindung verwendete Mittel, das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildet, ist bevorzugt eine Verbindung der Formel (a), besonders bevorzugt ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, am meisten bevorzugt Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Dieses Mittel wird in einer Menge von bis zu 10 mol/mol-% der Menge an Citalopram verwendet, abhängig vom Gehalt der Desmethyl-Verunreinigung der Formel (III).
Das aus der Cyanidaustauschreaktion resultierende Citalopram-Rohprodukt kann einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, bevor das Citalopramprodukt mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel umgesetzt wird, z.B. Extraktion, Kristallisation, Waschen mit einer Mischung aus einem wässrigen und einem organischen Lösungsmittel, um Metallsalze zu entfernen.
Das Säure-/Basenwaschen kann durchgeführt werden durch:
- Lösen des Citalopram-Rohprodukts, das das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Toluol,
- dann Zugabe einer wässrigen Säure, bis die Mischung sauer ist (z.B. bis der pH ca. 0,5 bis 3 ist, besonders bevorzugt ca. 1), und Abtrennen der wässrigen citalopramhaltigen Phase,
- Verwerfen der organischen Phase, die das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, und
- dann Basischmachen der wässrigen Phase durch Zugabe einer Base und Auflösen der Mischung in einem organischen Lösungsmittel,
- dann Auffangen der organischen Phase.
Das rohe Citalopram kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel gelöst werden, bevorzugt Toluol.
Die verwendete Säure kann jede Mineralsäure, z.B. HCl, HBr, H2SO4 oder H3PO4, oder eine Carbonsäure sein, wie Essigsäure, und die verwendete Base kann jede zweckmässige Base sein, bevorzugt NH3 oder NAOH. Das zweite organische Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel sein, bevorzugt das Gleiche, wie es im ersten Schritt des Säure-/Basenwaschens verwendet wird.
Eine weitere Entfernung des Amids oder amidartigen Produkts der Formel (IV) und anderer Verunreinigungen kann, falls erforderlich, durch Kristallisation und/oder Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung:
- wird 5-Bromcitalopram mit einer Cyanidquelle wie oben beschrieben umgesetzt;
- wird das resultierende rohe Citalopram als Base in Form eines \ls isoliert;
- wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus einem wässrigen Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel gewaschen, z.B. einer Mischung aus H2O/Ethylendiamin und Toluol oder aus einer wässrigen EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz zu entfernen (das aus der Cyanidquelle stammt);
- wird bis zu 10 mol/mol-% Essigsäureanhydrid hinzugegeben;
- lässt man die Reaktion zwischen dem Essigsäureanhydrid und der Desmethylcitalopramverunreinigung entweder unverdünnt oder in einem Lösungsmittel stattfinden;
- wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von Salzsäure angesäuert;
- wird die das Citalopramprodukt enthaltende wässrige Phase von der die Acetamidverunreinigung der Formel (IV) (A = Acetyl) enthaltenden organischen Phase abgetrennt;
- wird die organische Phase verworfen;
- wird die wässrige Phase durch Zugabe von NH3 oder NaOH basisch gemacht und wird ein organisches Lösungsmittel hinzugegeben;
- wird die organische Phase aufgefangen und wird die freie Base kristallisiert;
- kann danach ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
So kann die kristalline Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Citalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99,7% rein, am meisten bevorzugt mehr als 99,8% Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Citalopram umfassen, das gemäss einem Verfahren der Erfindung hergestellt wird, können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsstoffe etc. können mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind, verwendet werden.
Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc.
Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl. NL-PS 1 016 435).
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1
Herstellung von roher Citaloprambase
(1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril):
Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wird zu einer Lösung aus 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-brom-isobenzofuran) (720 g, 1,9 mol) in Sulfolan (250 ml) gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 150 DEG C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 80 DEG C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50% G/V) hinzugegeben wird. Toluol (2 l ) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt.
Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5% G/V) und Wasser (2 x 500 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als \l isoliert. Reinheit ca. 85% gemäss HPLC (Peak-Fläche).
BEISPIEL 2
Reinigung von rohem Citalopram durch Entfernung
von 1-[3(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril als sein Acetamid:
Rohe Citaloprambase aus Beispiel 1 (324 g, 1 mol) mit einem Gehalt von ca. 2,5% mol/mol von 1-[3- (Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril wird in Toluol (1,5 l ) gelöst. Essigsäureanhydrid (10 g, 0,1 mol) wird hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wird für 30 Minuten auf 60 DEG C erwärmt. Wasser (2 l ) wird hinzugegeben, der pH wird durch Zugabe von konzentriertem HCl (wässrig, 12 M) auf 1 eingestellt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird verworfen, und der pH der wässrigen Phase wird durch Zugabe von Ammoniak (wässrig, 25% G/V) auf 9 eingestellt. Toluol (1,5 l ) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird verworfen, und die Lösungsmittel werden aus der organischen Phase im Vakuum entfernt.
Eine Ausbeute von 330 g eines \ls, das die rohe freie Citaloprambase und Toluol enthält, wird isoliert. Der Gehalt an 1-[3-(Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril ist < 0,1% mol/mol.
The present invention relates to a process for the preparation of the well-known antidepressant citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile.
BACKGROUND OF THE INVENTION:
Citalopram is a well-known antidepressant that has been on the market for several years and has the following structure:
EMI1.1
It is a selective, centrally acting serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) reuptake inhibitor which has also been disclosed to have effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, cf. EP-A-474 580.
Citalopram was first disclosed in DE 2 657 013, corresponding to US 4 136 193. This patent publication outlines, among other things, a process for the preparation of citalopram from the corresponding 5-bromo derivative by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent. Further processes for the production of citalopram by exchanging 5-halogen or 5-CF3- (CF2) n-SO2-O- for cyano are disclosed in WO 0 011 926 and WO 0 013 648.
Other procedures include:
Conversion of a 5-amido or 5-ester group to a 5-cyano group (WO 9 819 513)
Conversion of a 5-amino group to a 5-cyano group (WO 9 819 512)
Conversion of a 5-formyl group to a 5-cyano group (WO 9 930 548)
Conversion of a 5-oxazolinyl or 5-thiazolinyl group to a 5-cyano group (WO 0 023 431)
It has proven difficult to produce citalopram in the required quality. It has been found that the processes from DE 2 657 013, WO 0 011 926 and WO 0 013 648 which comprise the replacement of 5-halogen with cyano as described above give the desmethylcitalopram derivative in unacceptable amounts. This contamination is difficult to remove by ordinary reprocessing procedures, which leads to extensive and expensive cleaning procedures.
It has now been found that the desmethylcitalopram contamination can be removed by reaction with an amide-forming group or a similar group. The amide formed can be separated from the end product by conventional work-up methods.
SUMMARY OF THE INVENTION:
Accordingly, the present invention provides a new process for the preparation of purified citalopram of the formula
EMI3.1
ready by removing desmethylcitalopram of the formula
EMI4.1
from a crude citalopram product comprising optionally subjecting a crude citalopram product which contains the desmethylcitalopram impurity, an initial purification and subsequent treatment of the crude product with an amide or an amide-like group-forming agent selected from the agents of the formula (a), (b) or ( c):
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wherein X is halogen or a group O-CO-R min, Hal is halogen, YO or S, WO, N or S and R, R min, R min min and R min min min are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, optionally substituted aryl or aralkyl;
the reaction mixture is then subjected to acid / base washing and / or crystallization and recrystallization of citalopram to remove the amides formed from the crude citalopram; and the resulting citalopram product is optionally further purified, worked up and / or isolated as a base or as a pharmaceutically acceptable salt thereof.
In one embodiment of the invention, the crude citalopram product is prepared by using a compound of formula (II)
EMI5.1
wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF3- (CF2) n-SO2-O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, is subjected to a cyanide exchange reaction with a cyanide source.
The process of the present invention is also applicable to the purification of crude citalopram products made by other non-cyanide exchange reactants such as e.g. raw citalopram products made according to the other methods mentioned above.
In a further aspect, the invention relates to the above process in which the compound of formula (II) is the S-enantiomer and the product escitalopram obtained.
In yet another aspect, the present invention relates to an antidepressant pharmaceutical composition comprising citalopram made by the method of the invention.
According to the invention, the desmethylcitalopram contamination of the formula (III):
EMI6.1
with the reagent of the formula (a), (b) or (c) forming an amide or an amide-like group to form an amide or an amide-like compound of the formula (IV):
EMI6.2
wherein A is a group R-CO-, R min -CO-, R min min -W-CY- or R min min min -SO2-, wherein R, R min, R min min and R min min min, W and Y are as defined above. The reaction product of formula (IV) can be removed by acid / base washing or crystallization and discarded, and citalopram can be obtained as a pure product that meets the requirements of the health authorities. In addition, the reaction can be carried out under appropriate conditions.
In this description and claims, halogen means chlorine, bromine or iodine.
The term alkyl denotes a branched or unbranched alkyl group such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.
The term aryl denotes a carbocyclic aromatic group such as phenyl. Aralkyl denotes an arylalkyl group in which aryl and alkyl are as defined above. The aryl and aralkyl groups may optionally be substituted, e.g. with alkyl groups, e.g. Tolyl is formed.
The cyanide exchange reaction is a reaction in which the substituent Z in the compound of formula (II) is exchanged for a cyano group. The cyanide exchange reaction can be carried out:
If Z is Br, by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent as described in US 4 136 193.
- When Z is iodine, bromine, chlorine or CF3- (CF2) n-SO2-O-, where n is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, by reaction with a cyanide source in the presence a palladium catalyst and a catalytic amount of Cu + or Zn <2> <+>, as described in WO 0 013 648. Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((R <a>) 4N) CN, in which (R <a>) 4 indicates four groups, which may be the same or different and are selected from hydrogen and straight-chain or branched alkyl.
Alternatively, the reaction with Zn (CN) 2 can be carried out in the presence of a palladium catalyst.
The palladium catalyst can be any suitable Pd (0) - or Pd (II) -containing catalyst, such as Pd (PPh3) 4, Pd2 (dba) 3, Pd (PPh) 2Cl2 etc. The catalysts, reaction conditions, Cu <+> - and Zn <2> <+> sources etc. are further described in WO 0 013 648.
The palladium-catalyzed process is particularly useful when Z is Br.
- If Z is Cl or Br, with a cyanide source in the presence of a nickel catalyst, as described in WO 0 011 926. Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((R <a>) 4N) CN, in which (R <a>) 4 indicates four groups, which may be the same or different and are selected from hydrogen and straight-chain or branched alkyl.
The reaction can optionally be carried out in the presence of a catalytic amount of Cu + or Zn <2> +.
The nickel catalyst can be any suitable Ni (0) or Ni (II) containing complex that acts as a catalyst, such as Ni (PPh3) 3, (sigma-aryl) -Ni (PPh3) 2Cl etc., and is preferred in manufactured in situ. The nickel catalysts and the reaction conditions are further described in WO 0 011 926.
The nickel-catalyzed process is particularly useful when Z is Cl.
The intermediate of formula (II), in which Z is bromine or chlorine, can be prepared from bromine or chlorophthalide, as described in DE 2 657 013. The compound in which Z is iodine or Z is CF3- (CF2) n-SO2-O- can be prepared as described in WO 0 013 648. The intermediate stage in which Z is Br is preferably used.
The agent used in the process of the invention, which forms an amide or an amide-like group, is preferably a compound of formula (a), particularly preferably an acid anhydride or acid halide, most preferably acetic anhydride or acetyl chloride. This agent is used in an amount of up to 10 mol / mol% of the amount of citalopram, depending on the content of the desmethyl impurity of the formula (III).
The crude citalopram product resulting from the cyanide exchange reaction can be subjected to an initial purification before the citalopram product is reacted with an agent forming an amide or an amide-like group, e.g. Extraction, crystallization, washing with a mixture of an aqueous and an organic solvent to remove metal salts.
The acid / base washing can be carried out by:
Dissolving the crude citalopram product comprising the amide or amide-like product of formula (IV) in a suitable solvent, e.g. Toluene,
then adding an aqueous acid until the mixture is acidic (e.g. until the pH is about 0.5 to 3, particularly preferably about 1), and separating off the aqueous citalopram-containing phase,
Discarding the organic phase comprising the amide or amide-like product of formula (IV), and
then basifying the aqueous phase by adding a base and dissolving the mixture in an organic solvent,
- then collecting the organic phase.
The crude citalopram can be dissolved in any convenient solvent, preferably toluene.
The acid used can be any mineral acid, e.g. HCl, HBr, H2SO4 or H3PO4, or a carboxylic acid such as acetic acid, and the base used can be any suitable base, preferably NH3 or NAOH. The second organic solvent may be any suitable solvent, preferably the same as that used in the first acid / base washing step.
Further removal of the amide or amide-like product of formula (IV) and other impurities can, if necessary, by crystallization and / or recrystallization of the citalopram base (cf. NL-PS 1 016 435) and / or crystallization and recrystallization of a pharmaceutically acceptable salt of Citalopram can be done.
According to a preferred embodiment of the invention:
- 5-bromocitalopram is reacted with a cyanide source as described above;
- the resulting crude citalopram is isolated as a base in the form of a \ ls;
the reaction mixture is washed with a mixture of an aqueous solvent and an organic solvent, e.g. a mixture of H2O / ethylenediamine and toluene or of an aqueous EDTA solution and toluene to remove metal salt (which comes from the cyanide source);
- up to 10 mol / mol% acetic anhydride is added;
- the reaction between the acetic anhydride and the desmethylcitalopram impurity is allowed to take place either undiluted or in a solvent;
- The reaction mixture is acidified by adding hydrochloric acid;
- The aqueous phase containing the citalopram product is separated from the organic phase containing the acetamide impurity of the formula (IV) (A = acetyl);
- the organic phase is discarded;
- The aqueous phase is made basic by adding NH3 or NaOH and an organic solvent is added;
- The organic phase is collected and the free base is crystallized;
a pharmaceutically acceptable salt of citalopram, such as the hydrobromide or hydrochloride, can then be prepared by methods known in the art.
Thus, the crystalline base can either with the calculated amount of acid in a water-miscible solvent, such as acetone or ethanol, with subsequent isolation of the salt by concentration and cooling, or with an excess of the acid in a water-immiscible solvent, such as ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane the salt spontaneously separates, are implemented. The hydrobromide or hydrochloride of citalopram obtained by the process of the invention has a very high purity, preferably more than 99.7% pure, most preferably more than 99.8% purity. Other salts of citalopram, e.g. the oxalate, can also be obtained in a very pure form by this process.
Pharmaceutical compositions comprising citalopram prepared according to a method of the invention can be administered in any suitable way and in any suitable form, e.g. orally in the form of tablets, capsules, powders or syrups, or parenterally in the form of ordinary sterile solutions for injection.
The pharmaceutical formulations can be prepared by conventional methods in this field. for example, tablets can be produced by mixing the active ingredient with conventional additives and / or diluents and then compressing the mixture in a conventional tablet machine. Examples of additives or diluents include: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other additives or additives, colorants, flavors, preservatives etc. can be used with the proviso that they are compatible with the active ingredients.
Solutions for injections can be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in a part of the solvent for injection, preferably sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling it into suitable ampoules or vials. Any suitable additive conventionally used in the art can be added, such as tonicity, preservatives, oxidation inhibitors, etc.
Finally it was found that the base can be formulated into very good and stable solid formulations with good release properties (cf. NL-PS 1 016 435).
The invention is further illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1
Manufacture of raw citalopram base
(1- [3- (Dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile):
Cu (I) CN (197 g, 2.2 mol) becomes a solution of 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-bromo-isobenzofuran) (720 g, 1.9 mol) added to sulfolane (250 ml). After heating the reaction mixture to 150 ° C. for a period of 5 hours, sulfolane (500 ml) is added. The reaction mixture is cooled to 80 ° C., whereupon ethylenediamine (aqueous, 50% w / v) is added. Toluene (2 L) is added and the phases are separated.
The organic phase is further washed with EDTA (aqueous, 500 ml, 5% w / v) and water (2 x 500 ml). The volatiles from the organic phase are removed in vacuo. 540 g of crude citalopram base are isolated as \ l. Purity approx. 85% according to HPLC (peak area).
EXAMPLE 2
Purification of raw citalopram by removal
of 1- [3 (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile as its acetamide:
Crude citalopram base from Example 1 (324 g, 1 mol) containing about 2.5% mol / mol of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro -5-isobenzofuran carbonitrile is dissolved in toluene (1.5 l). Acetic anhydride (10 g, 0.1 mol) is added and the reaction mixture is warmed to 60 ° C. for 30 minutes. Water (2 L) is added, the pH is adjusted to 1 by the addition of concentrated HCl (aqueous, 12 M) and the phases are separated. The organic phase is discarded and the pH of the aqueous phase is adjusted to 9 by adding ammonia (aqueous, 25% w / v). Toluene (1.5 L) is added and the phases are separated. The aqueous phase is discarded and the solvents are removed from the organic phase in vacuo.
A 330 g yield of a \ ls containing the crude free citalopram base and toluene is isolated. The content of 1- [3- (methylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile is <0.1% mol / mol.