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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1- [3- (Dimethylamino) propyl]-l- (4-fluorphenyl) -1, 3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram durch Cyanidaustausch.
Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt :
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-Hydroxytryptamin ; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580.
Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer (I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder CF3- (CF2) n-S02-0-, wobei n gleich 0 bis 8 ist, gegen Cyano werden in WO 0011926 und WO 0013648 offenbart.
Andere Verfahren beinhalten : Konvertierung einer 5-Amido-oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819513) Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819512) Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9900548) Konvertierung einer 5-Oxazolinyl-oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0023431) Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde jetzt gefunden, dass die Verfahren aus DE 2 657 013, WO 0011926 und WO 0013648, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, einige
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Verunreinigungen mit hohem Molekulargewicht, einschliesslich dimerer Reaktionsprodukte, in inakzeptablen Mengen ergeben.
Diese Verunreinigungen sind schwierig durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinlgungsverfahren führt.
Daher wird ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram benötigt, in dem während der Cyanidaustauschreaktion, d. h. während des Austausches von 5-Halogen oder dergleichen gegen 5-Cyano, gebildete Verunreinigungen entfernt werden, um eine kommerziell attraktive Herstellung von Citalopram zu erhalten.
Es wurde jetzt gefunden, dass diese hochmolekularen Reaktionsverunreinigungen durch ein Filmdestillationsverfahren entfernt werden können.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram der Formel :
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bereit, in dem eine Verbindung der Formel (II) :
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worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, wobei n 0, 1, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion unterworfen wird, in der die Gruppe Z gegen Cyanid durch Reaktion mit einer Cyanidquelle ausgetauscht wird ; das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und die rohe Citaloprambase anschliessend einem Filmdestillationsverfahren unterworfen wird ; das resultierende Citalopramprodukt dann gegebenenfalls weiter gereinigt und aufgearbeitet und dann als Base oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist.
In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst.
Durch das Verfahren der Erfindung werden die während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten hochmolekularen Verunreinigungen aus dem Citalopram-Rohprodukt entfernt.
Die Hauptanteil dieser hochmolekularen Verunreinigungen,
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die während der Cyanidreaktion gebildet werden, sind Reaktionsprodukte der Formel (III) und (IV) :
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Zusätzlich zu den Reaktionsprodukten der Formeln (III) und (IV) können andere dimere oder polymere Verunreinigungen z. B. durch Reaktionen zwischen während der Cyanidaustauschreaktion gebildeten Descyano- und Desmethylcitalopramradikalen gebildet werden. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden.
Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden : Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer (I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben.
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Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, wobei n 0, l, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, durch
Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge
Cu+ oder Zn2+, wie in WO 0013648 beschrieben.
Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ( (Ra) 4N) CN, worin (Ra) 4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus
Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Alternativ kann die Reaktion mit Zn (CN) 2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd (0)-
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werden weiter in WO 0013648 beschrieben.
Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.
Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in
Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 0011926 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((Ra)4N)CN, worin (Ra) 4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus
Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Die Reaktion kann gegebenenfalls in
Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt werden.
Der Nickelkatalysator kann jeder geeignete Ni (0)- oder Ni (II)-haltige Komplex sein, der als Katalysator wirkt, wie Ni(PPh3)3, (#-Aryl)-Ni(PPh3)2Cl etc., und
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er wird bevorzugt in situ hergestellt. Die Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 0011926 beschrieben.
Das nickelkatalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist.
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verzweigte2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-l-propyl.
Die Zwischenstufe der Formel (II), in der Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 013 beschrieben, entsprechend US 4 136 193. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF3- (CF2) n-S02-0- ist, kann wie in WO 0013648 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist.
Im Anschluss an die Cyanidaustauschreaktion und vor der Destillation kann die Reaktionsmischung einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, wie Waschen, Extraktion, Kristallisation. Bevorzugt wird die Reaktionsmischung mit einer Mischung aus einem wässrigen Lösungsmittel und einem organischen Lösungsmittel gewaschen, z. B. mit einer Mischung aus HO/Ethylendiamin und Toluol oder aus einer wässrigen EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz (das aus der Cyanidquelle stammt) zu entfernen, und dann wird das resultierende rohe Citalopram als Base isoliert, die ein Öl ist.
Das rohe Citalopramöl, das destilliert wird, kann zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d. h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das
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bei unter 930C flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist, um zu vermeiden, dass die Destillation in der Bildung eines festen Produkts resultiert. Bevorzugt wird Sulfolan verwendet.
Das Filmdestillationsverfahren kann jedes im industriellen Massstab nützliche Destillationsverfahren sein. Der Begriff"Filmdestillation"bezeichnet ein Destillationsverfahren, in dem die Verdampfung flüchtiger Substanzen aus einer zu destillierenden Mischung durch Erwärmen der Mischung als Film durchgeführt wird.
Zweckmässige Destillationsverfahren sind eine Kurzwegoder Dünnschichtdestillation.
Dünnschichtdestillation, die ebenfalls Wischfilmdestillation genannt werden kann, ist ein Verfahren, in dem die zu destillierende Mischung auf eine Oberfläche in einer erwärmten Vorrichtung als dünner Film aufgetragen wird. Gewöhnlich wird das Material auf die Innenwand eines erwärmten zylindrischen Verdampfers durch einen konzentrisch in der Vorrichtung angebrachten Rotor oder Wischer aufgetragen. Das Destillat wird gewöhnlich in einem externen Kondensator kondensiert.
Kurzwegdestillation ist ein Dünnschichtdestillationsverfahren, in dem ein interner Kondensator innerhalb eines kurzen Weges von den Dämpfen aus der Verdampfungsoberfläche des Kondensators angeordnet wird.
Erfindungsgemäss kann das Filmdestillationsverfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden : Zufuhrtemperatur höher als 93 C, bevorzugt ca. 100 C.
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Temperatur des kondensierten Destillats höher als 93 C, bevorzugt ca. 100 C.
Destillationstemperatur 200 bis 3300C bei einem Druck von 0, 1 bis 2, 0 mmHg. Die genaue Temperatur hängt vom Druck ab und kann durch einen Fachmann bestimmt werden.
Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in
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flüssig ist und bei der Verdampfertemperatur ein Gas ist.
In einer besonderen, bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Dünnschichtdestillationsverfahren verwendet. Die Dünnschichtdestillation wird in einem Dünnschichtverdampfer durchgeführt, der eine zylindrische Vorrichtung mit einer Doppelwand ist, die für den Umlauf eines Wärmeübertragungsmediums sorgt und mit Rotoren oder Wischern ausgestattet ist, die konzentrisch auf einer Achse im Zylinder plaziert sind. Die Vorrichtung besitzt einen Auslass für den Rückstand bzw. für das Destillat.
Letzterer Auslass führt durch einen Kondensator. Die erfindungsgemässe Dünnschichtdestillation kann zweckmässig unter den folgenden Bedingungen durchgeführt werden : Die Zuführtemperatur ist höher als 93OC, bevorzugt ca. 1000C.
Die Temperatur des kondensierten Destillats ist höher als 93OC, bevorzugt ca. 1200C.
'Die Destillationstemperatur, insbesondere die
Wischer- oder Rotortemperatur, ist 200 bis 3300C und der Druck ist 0, 1 bis 2, 0 mmHg, bevorzugt 240 bis
2700C bei einem Druck von 0, 6 bis 0, 8 mmHg.
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'Die Rotor-oder Wischergeschwindigkeit ist 500 bis
2. 000 U/min (Umdrehungen pro Minute), abhängig vom
Rotor und entsprechend der Vorrichtungsgrösse. Je kleiner die Rotoren sind, desto höher ist die
Geschwindigkeit. Eine zweckmässige
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Dünnschichtverdampfer im Industriemassstab.
Die dem Verdampfer zugeführte rohe Citaloprambase kann in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden, d. h. einem inerten organischen Lösungsmittel, das bei unter 930C flüssig ist und bei der
Verdampfertemperatur ein Gas ist. Bevorzugt wird
Sulfolan verwendet.
Die weitere Reinigung des durch die Destillation erhaltenen Citalopramprodukts kann, falls erforderlich, durch eine Säure/Basenwäsche, Kristallisation und Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden.
Das pharmazeutisch akzeptable Salz von Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, kann durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. So kann die Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid
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oder Hydrochlorid von Citalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99, 7 % rein, am meisten bevorzugt mehr als 99, 8 % Reinheit. Andere Salze von Citalopram, z.
B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen : Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsmittel etc. können mit der Massgabe verwendet werden, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind.
Lösungen für Injektionen können durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen hergestellt werden. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann zugegeben werden, wie
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Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc..
Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl.
NL-PS l 016 435).
Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele
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(3-Cu (I) CN (197 g, 2, 2 mol) wird zu einer Lösung aus 5-Brom- l- (4-fluorphenyl)-l- (3-methylaminopropyl) phthalan (720 g, 1, 9 mol) in Sulfolan (250 ml) gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 1500C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 800C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50 % G/V) hinzugegeben wird.
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getrennt. Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5 % G/V) und Wasser (2 x 500 mi) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als Öl isoliert.
Reinheit ca. 85 % gemäss HPLC (Peak-Fläche).
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BEISPIEL 2 Reinigung von rohem Citalopram durch Dünnschichtdestillation : Rohe Citaloprambase [5-Cyano-1-(3-dimethylaminopropyl)-1- (4-fluorphenyl) phthalan] (20 kg, Reinheit ca. 89 % gemäss
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ca. 0, 7 mmHg resultiert. Die Temperatur des kondensierten Destillats wird auf 1200C gehalten, um eine Kristallisation der freien Base zu verhindern. Das Destillat enthält rohes Citalopram (Reinheit ca. 96 % gemäss HPLC (Peak-Fläche)) und Sulfolan.
BEISPIEL 3 Weitere Reinigung des Destillats (rohe Citaloprambase) wie oben durch Kristallisation der freien Base von Citalopram : Das Destillat (4 kg) wie oben wird in MeOH (12 #) bei Umgebungstemperatur gelöst. Wasser wird hinzugegeben, bis eine milchige Färbung der Mischung bestehen bleibt.
Diese Mischung wird mit Kristallen aus freier Citaloprambase geimpft. Die Kristalle werden durch Filtration isoliert, nachdem die Temperatur auf 10 C für 2 Stunden abgesenkt worden ist. Die Kristallisation aus MeOH/Wasser wie oben wird wiederholt. Zwei weitere Umkristallisationen aus n-Heptan ergeben freie Citaloprambase (2, 3 kg) mit einer Reinheit von ca. 99, 5 % (HPLC : Peak-Fläche).
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The present invention relates to a process for the preparation of the well-known antidepressant citalopram, 1- [3- (dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile, in particular a process for the preparation of pure citalopram by cyanide exchange.
Citalopram is a well-known antidepressant that has been on the market for several years and has the following structure:
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It is a selective, centrally acting serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) reuptake inhibitor which has also been disclosed to have effects in the treatment of dementia and cerebrovascular disorders, cf. EP-A-474 580.
Citalopram was first disclosed in DE 2 657 013, corresponding to US 4 136 193. This patent publication outlines, among other things, a process for the preparation of citalopram from the corresponding 5-bromo derivative by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent. Further processes for the preparation of citalopram by exchanging 5-halogen or CF3- (CF2) n-S02-0-, where n is 0 to 8, for cyano are disclosed in WO 0011926 and WO 0013648.
Other methods include: converting a 5-amido or 5-ester group to a 5-cyano group (WO 9819513) converting a 5-amino group to a 5-cyano group (WO 9819512) converting a 5-formyl group to a 5-cyano group (WO 9900548 ) Conversion of a 5-oxazolinyl or 5-thiazolinyl group to a 5-cyano group (WO 0023431) It has proven difficult to produce citalopram in the required quality. It has now been found that the methods from DE 2 657 013, WO 0011926 and WO 0013648, which comprise the exchange of 5-halogen for cyano as described above, some
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High molecular weight contaminants, including dimeric reaction products, result in unacceptable levels.
These contaminants are difficult to remove by ordinary reprocessing processes, which leads to extensive and expensive cleaning processes.
Therefore, a process for the production of citalopram is needed in which during the cyanide exchange reaction, i.e. H. contaminants formed during the exchange of 5-halogen or the like for 5-cyano are removed to obtain a commercially attractive preparation of citalopram.
It has now been found that these high molecular weight reaction contaminants can be removed by a film distillation process.
Accordingly, the present invention provides a new process for the preparation of citalopram of the formula:
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ready in which a compound of formula (II):
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wherein Z is iodine, bromine, chlorine or CF3- (CF2) n-S02-0-, where n is 0, 1, 2,3, 4,5, 6,7 or 8, is subjected to a cyanide exchange reaction in which the Group Z is replaced with cyanide by reaction with a cyanide source; the resulting crude citalopram product is optionally subjected to an initial purification and the crude citalopram base is then subjected to a film distillation process; the resulting citalopram product is then optionally further purified and worked up and then isolated therefrom as a base or a pharmaceutically acceptable salt.
In a further aspect, the invention relates to the above process in which the compound of formula (II) is the S-enantiomer.
In yet another aspect, the present invention relates to an antidepressant pharmaceutical composition comprising citalopram made by the method of the invention.
The high molecular weight impurities formed during the cyanide exchange reaction are removed from the crude citalopram product by the method of the invention.
The bulk of these high molecular weight contaminants,
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which are formed during the cyanide reaction are reaction products of the formula (III) and (IV):
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In addition to the reaction products of formulas (III) and (IV), other dimeric or polymeric impurities may e.g. B. are formed by reactions between descyano and desmethylcitalopram radicals formed during the cyanide exchange reaction. In addition, the reaction can be carried out under appropriate conditions.
The cyanide exchange reaction can be carried out: when Z is Br, by reaction with copper (I) cyanide in a suitable solvent, as described in US 4 136 193.
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When Z is iodine, bromine, chlorine or CF3- (CF2) n-SO2-O-, where n is 0, 1, 2,3, 4,5, 6,7 or 8, through
Reaction with a source of cyanide in the presence of a
Palladium catalyst and a catalytic amount
Cu + or Zn2 + as described in WO 0013648.
Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((Ra) 4N) CN, where (Ra) 4 indicates four groups, which can be the same or different and from
Hydrogen and straight-chain or branched alkyl are selected. Alternatively, the reaction with Zn (CN) 2 can be carried out in the presence of a palladium catalyst.
The palladium catalyst can be any suitable Pd (0) -
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are further described in WO 0013648.
The palladium-catalyzed process is particularly useful when Z is Br.
If Z is Cl or Br, with a source of cyanide in
Presence of a nickel catalyst as described in WO 0011926. Preferred sources of cyanide are KCN, NaCN or ((Ra) 4N) CN, where (Ra) 4 indicates four groups, which can be the same or different and from
Hydrogen and straight-chain or branched alkyl are selected. The reaction can optionally be carried out in
In the presence of a catalytic amount of Cu + or Zn2 +.
The nickel catalyst can be any suitable Ni (0) or Ni (II) containing complex that acts as a catalyst, such as Ni (PPh3) 3, (#-aryl) -Ni (PPh3) 2Cl etc., and
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it is preferably produced in situ. The nickel catalysts and the reaction conditions are further described in WO 0011926.
The nickel-catalyzed process is particularly useful when Z is Cl.
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branched 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl.
The intermediate of formula (II), in which Z is bromine or chlorine, can be prepared from bromide or chlorophthalide, as described in DE 2,657,013, corresponding to US Pat. No. 4,136,193. The compound in which Z is iodine or Z CF3- (CF2) n-S02-0- can be prepared as described in WO 0013648. The intermediate stage in which Z is Br is preferably used.
Following the cyanide exchange reaction and before distillation, the reaction mixture can be subjected to an initial purification, such as washing, extraction, crystallization. The reaction mixture is preferably washed with a mixture of an aqueous solvent and an organic solvent, e.g. With a mixture of HO / ethylenediamine and toluene or from an aqueous EDTA solution and toluene to remove metal salt (which comes from the cyanide source) and then the resulting crude citalopram is isolated as a base which is an oil.
The crude citalopram oil which is distilled can conveniently be dissolved in a suitable solvent, i.e. H. an inert organic solvent that
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is liquid below 930C and is a gas at the evaporator temperature to avoid distillation resulting in the formation of a solid product. Sulfolane is preferably used.
The film distillation process can be any industrially useful distillation process. The term "film distillation" denotes a distillation process in which the evaporation of volatile substances from a mixture to be distilled is carried out by heating the mixture as a film.
Appropriate distillation processes are short path or thin-film distillation.
Thin film distillation, which can also be called wiping film distillation, is a process in which the mixture to be distilled is applied as a thin film to a surface in a heated device. Usually the material is applied to the inner wall of a heated cylindrical evaporator by a rotor or wiper concentrically mounted in the device. The distillate is usually condensed in an external condenser.
Short path distillation is a thin film distillation process in which an internal condenser is placed within a short path from the vapors from the evaporation surface of the condenser.
According to the invention, the film distillation process can be carried out under the following conditions: feed temperature higher than 93 ° C., preferably approx. 100 ° C.
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Temperature of the condensed distillate higher than 93 C, preferably about 100 C.
Distillation temperature 200 to 3300C at a pressure of 0.1 to 2.0 mmHg. The exact temperature depends on the pressure and can be determined by a specialist.
The raw citalopram base supplied to the vaporizer can be in
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is liquid and is a gas at the evaporator temperature.
In a special, preferred embodiment of the invention, a thin-film distillation process is used. The thin film distillation is carried out in a thin film evaporator, which is a cylindrical device with a double wall, which circulates a heat transfer medium and is equipped with rotors or wipers, which are placed concentrically on an axis in the cylinder. The device has an outlet for the residue or for the distillate.
The latter outlet leads through a condenser. The thin-film distillation according to the invention can expediently be carried out under the following conditions: The feed temperature is higher than 93 ° C., preferably about 1000 ° C.
The temperature of the condensed distillate is higher than 93OC, preferably about 1200C.
The distillation temperature, especially the
Wiper or rotor temperature is 200 to 3300C and the pressure is 0.1 to 2.0 mmHg, preferably 240 to
2700C at a pressure of 0.6 to 0.8 mmHg.
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'The rotor or wiper speed is 500 to
2,000 rpm (revolutions per minute), depending on the
Rotor and according to the device size. The smaller the rotors, the higher it is
Speed. A practical one
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Industrial-scale thin-film evaporators.
The crude citalopram base supplied to the evaporator can be dissolved in a suitable solvent, e.g. H. an inert organic solvent that is liquid at below 930C and in which
Evaporator temperature is a gas. Is preferred
Sulfolan used.
The further purification of the citalopram product obtained by distillation can, if necessary, be carried out by acid / base washing, crystallization and recrystallization of the citalopram base (cf. NL-PS 1 016 435) and / or crystallization and recrystallization of a pharmaceutically acceptable salt of citalopram.
The pharmaceutically acceptable salt of citalopram, such as the hydrobromide or hydrochloride, can be prepared by methods known in the art. The base can be treated with either the calculated amount of acid in a water-miscible solvent, such as acetone or ethanol, with subsequent isolation of the salt by concentration and cooling, or with an excess of the acid in a water-immiscible solvent, such as ethyl ether, ethyl acetate or dichloromethane, which is Salt is spontaneously separated, implemented. The hydrobromide
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or hydrochloride of citalopram obtained by the method of the invention has a very high purity, preferably more than 99.7% pure, most preferably more than 99.8% purity. Other salts of citalopram, e.g.
B. the oxalate can also be obtained in a very pure form by this method.
The pharmaceutical compositions of the invention can be administered by any suitable route and in any suitable form, e.g. B. orally in the form of tablets, capsules, powders or syrups, or parenterally in the form of ordinary sterile solutions for injection.
The pharmaceutical formulations of the invention can be prepared by conventional methods in the art. For example, tablets can be produced by mixing the active ingredient with conventional additives and / or diluents and then compressing the mixture in a conventional tablet machine. Examples of additives or diluents include: corn starch, potato starch, talc, magnesium stearate, gelatin, lactose, gums and the like. Any other additives or additives, colors, flavors, preservatives, etc. can be used with the proviso that they are compatible with the active ingredients.
Solutions for injections can be prepared by dissolving the active ingredient and possible additives in a part of the solvent for injection, preferably sterile water, adjusting the solution to the desired volume, sterilizing the solution and filling it into suitable ampoules or vials. Any suitable additive conventionally used in the art can be added, such as
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Tonicity agents, preservatives, oxidation inhibitors etc.
Finally, it was found that the base can be formulated into very good and stable solid formulations with good release properties (cf.
NL-PS 1,016,435).
The invention is further illustrated by the following examples
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(3-Cu (I) CN (197 g, 2.2 mol) becomes a solution of 5-bromo-l- (4-fluorophenyl) -l- (3-methylaminopropyl) phthalane (720 g, 1.9 mol ) in sulfolane (250 ml) After heating the reaction mixture at 1500 ° C. for 5 hours, sulfolane (500 ml) is added, the reaction mixture is cooled to 800 ° C. and ethylenediamine (aqueous, 50% w / v) is added.
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Cut. The organic phase is further washed with EDTA (aqueous, 500 ml, 5% w / v) and water (2 x 500 ml). The volatiles from the organic phase are removed in vacuo. 540 g of crude citalopram base are isolated as an oil.
Purity approx. 85% according to HPLC (peak area).
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EXAMPLE 2 Purification of crude citalopram by thin-film distillation: Crude citalopram base [5-cyano-1- (3-dimethylaminopropyl) -1- (4-fluorophenyl) phthalane] (20 kg, purity approx. 89% according to
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approx. 0.7 mmHg results. The temperature of the condensed distillate is kept at 1200C to prevent crystallization of the free base. The distillate contains raw citalopram (purity approx. 96% according to HPLC (peak area)) and sulfolane.
EXAMPLE 3 Further purification of the distillate (crude citalopram base) as above by crystallization of the free base of citalopram: The distillate (4 kg) as above is dissolved in MeOH (12 #) at ambient temperature. Water is added until the mixture remains milky in color.
This mixture is seeded with crystals of free citalopram base. The crystals are isolated by filtration after the temperature has been lowered to 10 C for 2 hours. The crystallization from MeOH / water as above is repeated. Two further recrystallizations from n-heptane give free citalopram base (2.3 kg) with a purity of approximately 99.5% (HPLC: peak area).