AT4681U1

AT4681U1 - Verfahren zur herstellung von reinem citalopram

Info

Publication number: AT4681U1
Application number: AT0055101U
Authority: AT
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-07-11
Publication date: 2001-10-25

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Citalopram der Formel (I), in dem eine Verbindung der Formel (II), worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF`3- (CF`2) `n- SO`2- O- ist, wobei n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle unterworfen wird;das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und anschliessend mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel behandelt wird;die Reaktionsmischung dann einem Säure-/Basenwaschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus der rohen Citaloprammischung zu entfernen; unddas resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und als Base oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten Antidepressivums Citalopram, 1- [3- (Dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorphenyl) -l, 3-dihydro- 5-isobenzofurancarbonitril, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram durch Cyanidaustausch.

Citalopram ist ein wohlbekanntes Antidepressivum, das schon seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur besitzt :
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin- (5-Hydroxytryptamini 5-HT) -Wiederaufnahmehemmer, von dem weiterhin offenbart wurde, dass er Wirkungen in der Behandlung von Demenz und cerebrovaskulären Störungen zeigt, vgl. EP-A-474 580.

Citalopram wurde zuerst in DE 2 657 013 offenbart, entsprechend US 4 136 193. Diese Patentveröffentlichung umreisst unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram aus dem entsprechenden 5-Bromderivat durch Reaktion mit Kupfer (I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel. Weitere Verfahren zur Herstellung von Citalopram durch Austausch von 5-Halogen oder 5-CF3- (CF2) n-S02-0- gegen Cyano werden in WO 0011926 und WO 0013648 offenbart.

Andere Verfahren beinhalten : Konvertierung einer 5-Amido- oder 5-Estergruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819513) Konvertierung einer 5-Aminogruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9819512) Konvertierung einer 5-Formylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 9900548) Konvertierung einer 5-Oxazolinyl-oder 5-Thiazolinylgruppe zu einer 5-Cyanogruppe (WO 0023431) Es hat sich als schwierig erwiesen, Citalopram in der erforderlichen Qualität herzustellen. Es wurde gefunden, dass die Verfahren aus DE 2 657 013, WO 0011926 und WO 0013648, die den Austausch von 5-Halogen gegen Cyano wie oben beschrieben umfassen, das

Desmethylcitalopramderivat in inakzeptablen Mengen ergeben. Diese Verunreinigung ist durch gewöhnliche Aufarbeitungsverfahren schwierig zu entfernen, was zu umfangreichen und teuren Reinigungsverfahren führt.

Daher ist ein Verfahren zur Entfernung der während der Herstellung von Citalopram durch die Cyanidaustauschreaktion, d. h. durch den Austausch von 5-Halogen oder dergleichen gegen 5-Cyano, gebildeten Verunreinigungen erforderlich, um eine kommerziell attraktive Herstellung von Citalopram zu erhalten.

Es wurde jetzt gefunden, dass die Desmethylcitalopramverunreinigung durch Reaktion mit einer amidbildenden Gruppe oder einer ähnlichen Gruppe entfernt werden kann. Das gebildete Amid kann aus dem Endprodukt durch herkömmliche Aufarbeitungsverfahren abgetrennt werden.

Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Citalopram der Formel :
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bereit, worin eine Verbindung der Formel (II) :

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worin Z Iod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, wobei n 0, 1, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle unterworfen wird ; das resultierende Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen und anschliessend mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel behandelt wird, das aus den Mitteln der Formeln (a), (b) oder (c) ausgewählt wird :

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worin X Halogen oder eine Gruppe O-CO-R'ist, Hal Halogen ist, Y 0 oder S ist, W 0, N oder S ist und R, R', R"und R'''jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl, gegebenenfalls substituiertem Aryl oder Aralkyl besteht ; die Reaktionsmischung dann einem Säure-/Basenwaschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus dem rohen Citalopram zu entfernen ; und

das resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und/oder als Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon isoliert wird.

In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in dem die Verbindung der Formel (II) das S-Enantiomer ist und das erhaltene Produkt Escitalopram ist.

In noch einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung, die durch das Verfahren der Erfindung hergestelltes Citalopram umfasst.

Erfindungsgemäss wird die Desmethylcitalopramverunreinigung der Formel (III)
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mit dem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Reagens der Formel (a), (b) oder (c) zur Bildung eines Amids oder einer amidartigen Verbindung der Formel (IV) umgesetzt :

EMI6.1
worin A eine Gruppe R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY-oder R'"-SO - ist, worin R, R " R" und R 1", Wund Y wie oben definiert sind. Das Reaktionsprodukt der Formel (IV) kann durch Säure-/Basenwaschen oder Kristallisation entfernt und verworfen werden, und Citalopram kann als reines Produkt erhalten werden, das die Erfordernisse der Gesundheitsbehörden erfüllt. Ausserdem kann die Reaktion unter zweckmässigen Bedingungen durchgeführt werden.

In dieser Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet Halogen Chlor, Brom oder Iod.

Der Begriff Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-l-propyl.

Der Begriff Aryl bezeichnet eine carbocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl. Aralkyl bezeichnet eine Arylalkylgruppe, worin Aryl und Alkyl wie oben definiert sind. Die Aryl- und Aralkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein, z. B. mit Alkylgruppen, wodurch z. B.

Tolyl gebildet wird.

Die Cyanidaustauschreaktion ist eine Reaktion, in der der Substituent Z in der Verbindung der Formel (II) gegen eine

Cyanogruppe ausgetauscht wird. Die Cyanidaustauschreaktion kann durchgeführt werden : Wenn Z Br ist, durch Reaktion mit Kupfer (I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie in US 4 136 193 beschrieben.

Wenn Z Iod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, wobei n 0, 1, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, durch
Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines
Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge
Cu+ oder Zn2+, wie in WO 0013648 beschrieben.

Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ( (R ) N) CN, worin (Ra) 4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus
Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind. Alternativ kann die Reaktion mit Zn (CN) 2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.

Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd (0)- oder Pd (I1) -haltige Katalysator sein, wie Pd (PPh3) 4, Pd2 (dba) 3, Pd (PPh) 2C12 etc.. Die Katalysatoren,
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Das Palladium-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Br ist.

Wenn Z Cl oder Br ist, mit einer Cyanidquelle in
Gegenwart eines Nickelkatalysators, wie in WO 0011926 beschrieben. Bevorzugte Cyanidquellen sind KCN, NaCN oder ((Ra)4N)CN, worin (Ra)4 vier Gruppen angibt, die gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl

ausgewählt sind. Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt werden.
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er wird bevorzugt in situ hergestellt. Die
Nickelkatalysatoren und die Reaktionsbedingungen werden weiter in WO 0011926 beschrieben.

Das Nickel-katalysierte Verfahren ist insbesondere zweckmässig, wenn Z Cl ist.

Die Zwischenstufe der Formel (II), worin Z Brom oder Chlor ist, kann aus Brom- bzw. Chlorphthalid hergestellt werden, wie in DE 2 657 013 beschrieben. Die Verbindung, in der Z Iod ist oder Z CF-Fn-SO-O-ist, kann wie in WO 0013648 beschrieben hergestellt werden. Bevorzugt wird die Zwischenstufe verwendet, in der Z Br ist.

Das im Verfahren der Erfindung verwendete Mittel, das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildet, ist bevorzugt eine Verbindung der Formel (a), besonders bevorzugt ein Säureanhydrid oder Säurehalogenid, am meisten bevorzugt Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Dieses Mittel wird in einer Menge von bis zu 10 mol/mol-% der Menge an Citalopram verwendet, abhängig vom Gehalt der DesmethylVerunreinigung der Formel (III).

Das aus der Cyanidaustauschreaktion resultierende Citalopram-Rohprodukt kann einer anfänglichen Reinigung unterworfen werden, bevor das Citalopramprodukt mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel umgesetzt wird, z. B. Extraktion, Kristallisation, Waschen

mit einer Mischung aus einem wässrigen und einem organischen Lösungsmittel, um Metallsalze zu entfernen.

Das Säure-/Basenwaschen kann durchgeführt werden durch : Lösen des Cicalopram-Rohprodukts, das das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, in einem
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besonders bevorzugt ca. 1), und Abtrennen der wässrigen citalopramhaltigen Phase, Verwerfen der organischen Phase, die das Amid oder amidartige Produkt der Formel (IV) umfasst, und dann Basischmachen der wässrigen Phase durch Zugabe einer Base und Auflösen der Mischung in einem organischen Lösungsmittel, dann Auffangen der organischen Phase.

Das rohe Citalopram kann in jedem zweckmässigen Lösungsmittel gelöst werden, bevorzugt Toluol.

Die verwendete Säure kann jede Mineralsäure, z. B. HCl, HBr, H2S04 oder H3P04, oder eine Carbonsäure sein, wie Essigsäure, und die verwendete Base kann jede zweckmässige Base sein, bevorzugt NH3 oder NaOH. Das zweite organische Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel sein, bevorzugt das gleiche, wie es im ersten Schritt des Säure-/Basenwaschens verwendet wird.

Eine weitere Entfernung des Amids oder amidartigen Produkts der Formel (IV) und anderer Verunreinigungen kann, falls erforderlich, durch Kristallisation und/oder Umkristallisation der Citaloprambase (vgl. NL-PS 1 016 435) und/oder Kristallisation und Umkristallisation eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Citalopram durchgeführt werden.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung : . wird 5-Bromcitalopram mit einer Cyanidquelle wie oben beschrieben umgesetzt ;
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EDTA-Lösung und Toluol, um Metallsalz zu entfernen (das aus der Cyanidquelle stammt) ; wird bis zu 10 mol/mol-% Essigsäureanhydrid hinzugegeben ; lässt man die Reaktion zwischen dem
Essigsäureanhydrid und der Desmethyl- citalopramverunreinigung entweder unverdünnt oder in einem Lösungsmittel stattfinden ; wird die Reaktionsmischung durch Zugabe von Salzsäure angesäuert ;

wird die das Citalopramprodukt enthaltende wässrige
Phase von der die Acetamidverunreinigung der Formel (IV) (A = Acetyl) enthaltenden organischen Phase abgetrennt ; wird die organische Phase verworfen ;

wird die wässrige Phase durch Zugabe von NH3 oder
NaOH basisch gemacht und wird ein organisches
Lösungsmittel hinzugegeben ; wird die organische Phase aufgefangen und wird die freie Base kristallisiert ; kann danach ein pharmazeutisch akzeptables Salz von
Citalopram, wie das Hydrobromid oder Hydrochlorid, durch auf diesem Gebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.

So kann die kristalline Base mit entweder der berechneten Menge Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Aufkonzentrieren und Abkühlen oder mit einem Überschuss der Säure in einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wobei sich das Salz spontan abtrennt, umgesetzt werden. Das Hydrobromid oder Hydrochlorid von Cltalopram, erhalten durch das Verfahren der Erfindung, hat eine sehr hohe Reinheit, bevorzugt mehr als 99, 7 % rein, am meisten bevorzugt mehr als 99, 8 % Reinheit.

Andere Salze von Citalopram, z. B. das Oxalat, können ebenfalls in einer sehr reinen Form durch dieses Verfahren erhalten werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z. B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur Injektion.

Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Zusatzstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Zusatzstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen : Maisstärke, Kartoffelstäkre, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen. Beliebige andere Zusatzstoffe oder Additive, Farbstoffe, Aromen, Konservierungsstoffe etc. können mit der Massgabe, dass sie mit den Wirkstoffen kompatibel sind, verwendet werden.

Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und mögliche Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisieren der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Phiolen. Jedes herkömmlich auf diesem Gebiet verwendete, geeignete Additiv kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Oxidationsinhibitoren etc..

Schliesslich wurde gefunden, dass die Base zu sehr guten und stabilen festen Formulierungen mit guten Freisetzungseigenschaften formuliert werden kann (vgl.

NL-PS 1 016 435).

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

BEISPIEL 1
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propyl] -1- (4-fluorphenyl) -l, 3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril) : Cu (I) CN (197 g, 2, 2 mol) wird zu einer Lösung aus 1-[3-
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gegeben. Nach Erwärmen der Reaktionsmischung auf 1500C für einen Zeitraum von 5 Stunden wird Sulfolan (500 ml) hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 80 C abgekühlt, worauf Ethylendiamin (wässrig, 50 % G/V) hinzugegeben wird. Toluol (2 t) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt.

Die organische Phase wird weiter mit EDTA (wässrig, 500 ml, 5 % G/V) und Wasser (2 x 500 ml) gewaschen. Die flüchtigen Stoffe aus der organischen Phase werden im Vakuum entfernt. 540 g rohe Citaloprambase werden als Öl isoliert. Reinheit ca. 85 % gemäss HPLC (Peak-Fläche).

BEISPIEL 2 Reinigung von rohem Citalopram durch Entfernung von 1-[3- (Methylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5isobenzofurancarbonitril als sein Acetamid : Rohe Citaloprambase aus Beispiel 1 (324 g, 1 mol) mit einem Gehalt von ca. 2, 5 % mol/mol von 1-[3-

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Zugabe von konzentriertem HCl (wässrig, 12 M) auf 1 eingestellt, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird verworfen, und der pH der wässrigen Phase wird durch Zugabe von Ammoniak (wässrig, 25 % G/V) auf 9 eingestellt. Toluol (1, 5 f) wird hinzugegeben, und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird verworfen, und die Lösungsmittel werden aus der organischen Phase im Vakuum entfernt.

Eine Ausbeute von 330 g eines Öls, das die rohe freie Citaloprambase und Toluol enthält, wird isoliert. Der Gehalt an 1- [3- (Methylamino) propyl]-1- (4-fluorphenyl) -1, 3-dihydro-5- isobenzofurancarbonitril ist < 0, 1 % mol/mol.

Claims

Ansprüche : 1. Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram der Formel EMI15.1 durch Entfernung von Desmethyl-citalopram der Formel EMI15.2 wobei ein das Desmethyl-citalopram enthaltendes Citalopram-Rohprodukt gegebenenfalls einer anfänglichen Reinigung unterworfen wird und anschliessend das Rohprodukt mit einem ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildenden Mittel, ausgewählt aus den Mitteln der Formeln (a), (b) oder (c) EMI15.3 <Desc/Clms Page number 16> worin X Halogen oder eine Gruppe O-CO-R'ist, Hal Halo- gen ist, Y 0 oder S ist, W 0, N oder S ist und R, R', R" und R'"jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Alkyl und gegebenenfalls substituier- tem Aryl oder Aralkyl besteht ;

behandelt wird, die Re- aktionsmischung dann einem Säure-/Basenwaschen und/oder einer Kristallisation und Umkristallisation von Citalopram unterworfen wird, um die gebildeten Amide aus der rohen Citaloprammischung zu entfernen, und das resultierende Citalopramprodukt gegebenenfalls weiter gereinigt, aufgearbeitet und als Base oder pharmazeu- tisch annehmbares Salz davon isoliert wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Citalopram gemäss An- spruch 1, in dem das Citalopram-Rohprodukt durch Umset- zung einer Verbindung der Formel II EMI16.1 worin Z Jod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, n 0,1, 2,3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, hergestellt wird, wobei sie einer Cyanidaustauschreaktion mit einer Cya- nidquelle unterworfen wird.
3. Verfahren gemäss Anspruch l'oder 2, dadurch gekennzeichnet dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Mittel der Formel R-CO-X ist, worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Carbonsäureanhydrid oder ein Acylhalogenid ist. <Desc/Clms Page number 17>
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel Essigsäureanhydrid ist.
6. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das ein Amid oder eine amidartige Gruppe bildende Mittel ein Acylchlorid ist, bevorzugt Acetylchlorid.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist und die Cyanidreaktion durch Reaktion mit Kupfer (I)-cyanid in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.
8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, wobei n 0, l, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+ durchgeführt wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Iod, Brom, Chlor oder CF3- (CF2) n-S02-0- ist, wobei n 0, l, 2,3, 4,5, 6,7 oder 8 ist, und dass die Cyanidaustauschreaktion mit Zn (CN) 2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt wird.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z Br ist.
11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl oder Br ist und dass die Cyanidaustauschreaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt wird, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Cu+ oder Zn2+. <Desc/Clms Page number 18>
12. Verfahren gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z Cl ist.