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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs
Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril.
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Hintergrund der Erfindung
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Citalopram ist ein wohlbekannter
antidepressiver Arzneistoff, der jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt
ist und die folgende Struktur hat:
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Es ist ein selektiver, zentral wirkender
Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend
antidepressiven Wirkungen. Die antidepressive Aktivität der Verbindung
wurde in verschiedenen Veröffentlichungen
angegeben, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982, 6, 277–295 und
A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478–486. Von der Verbindung wurde
ferner offenbart, daß sie
Wirkungen in der Behandlung von Demenz und zerebrovaskulären Störungen zeigt, EP-A-474
580.
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Citalopram wurde zuerst in
DE 26 57 013 offenbart,
entsprechend
US 4,136,193 .
Diese Patentveröffentlichung
beschreibt die Herstellung von Citalopram durch ein Verfahren und
umreißt
ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung von Citalopram verwendet
werden kann.
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Gemäß dem beschriebenen Verfahren
wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril
mit 3-(N,N-Dimethylamino)-propylchlorid
in Gegenwart von Methylsulfinylmethid als Kondensationsmittel umgesetzt.
Der Ausgangsstoff wurde aus dem entsprechenden 5-Brom-Derivat durch Reaktion
mit Kupfer(I)-cyanid hergestellt.
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Die internationale Patentanmeldung
WO 98/019511 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram,
worin eine (4-(Cyano, Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-2-hydroxymethylphenyl-(4-fluorphenyl)-methanol-Verbindung
einem Ringschluß unterworfen
wird. Das resultierende 5-(Alkyloxycarbonyl oder Alkylaminocarbonyl)-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran
wird zum entsprechenden 5-Cyano-Derivat umgewandelt, und das 5-Cyano-Derivat
wird dann mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert,
um Citalopram zu erhalten.
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Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß Citalopram
durch ein neues vorteilhaftes Verfahren hergestellt werden kann,
in dem ein 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran mit einer
Verbindung alkyliert wird, die zu einer Dimethylaminopropylgruppe
umgewandelt werden kann.
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Das erfindungsgemäße Alkylierungsverfahren ist
besonders vorteilhaft, weil die Bildung von Nebenprodukten durch
Polymerisation des Alkylierungsmittels vermieden wird, wodurch eine
Reduzierung der Menge des zu verwendenden Alkylierungsmittels möglich gemacht
wird. Das Verfahren der Erfindung liefert hohe Ausbeuten.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von Citalopram, welches das Unterwerfen,
in jeder Reihenfolge, einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe
oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden
kann, R Wasserstoff, -O-R
1, NH
2,
NHCH
3 oder -N(CH
3)
2 ist, worin R
1 aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem
Aryl oder Aralkyl ausgewählt
ist; einer
- i) Reduktion der Doppelbindung in
der Seitenkette der Formel -CH=CH-COR; und
- ii) Umwandlung der Gruppe -COR oder einer reduzierten Form davon
zu einer Dimethylaminomethylgruppe; und
- iii) falls Y nicht Cyano ist, Umwandlung der Gruppe Y zu einer
Cyanogruppe;
gefolgt von der Isolierung von Citalopram-Base
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon. Die
oben unter i), ii) und iii) genannten Umwandlungen können in
jeder Reihenfolge durchgeführt
werden.
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In einer besonderen Ausführungsform
der Erfindung wird die oben unter i) genannte Reduktion der Doppelbindung
durchgeführt,
bevor die Gruppe -COR oder eine reduzierte Form davon zu einer Dimethylaminomethylgruppe
wie oben unter ii) umgewandelt wird.
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Die Umwandlung der Gruppe Y zu einer
Cyanogruppe kann an jedem geeigneten Punkt während der Reaktion durchgeführt werden.
In einer besonderen Ausführungsform
ist die verwendete Verbindung der Formel (III) eine Verbindung,
worin Y Cyano ist.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung wird die Verbindung der Formel (III) hergestellt durch
Reaktion einer Verbindung der Formel
worin Y eine Cyanogruppe
oder eine Gruppe ist, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt werden
kann, mit einer Verbindung mit der Formel
worin
R Wasserstoff, -O-R
1, -NH
2,
-NHCH
3 oder -N(CH
3)
2 ist, worin R
1 aus
Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und gegebenenfalls Alkyl-substituiertem
Aryl oder Aralkyl ausgewählt
ist; zur Bildung einer Verbindung der Formel (III).
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In einem anderen Aspekt stellt die
vorliegende Erfindung die neuen Zwischenstufen der allgemeinen Formel
(III) bereit.
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Die Gruppe Y, die zu einer Cyanogruppe
umgewandelt werden kann, kann aus Halogen, -O-SO
2-(CF
2)
n-CF
3,
worin n 0-8 ist, -CHO, -COOR',
-CONR'R'' oder -NHR''' ausgewählt werden,
worin R' und R'' aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl
oder gegebenenfalls Alkyl-substituiertem Aryl oder Aralkyl ausgewählt sind
und R''' Wasserstoff oder Alkylcarbonyl ist;
oder Y ist eine Gruppe der Formel
worin U O oder S ist;
R
12-R
13 jeweils unabhängig aus
Wasserstoff und Alkyl ausgewählt
sind oder R
12 und R
13 zusammen
eine C
2-5-Alkylenkette bilden, um dadurch
einen Spiroring zu bilden; R
10 aus Wasserstoff
und Alkyl ausgewählt
ist, R
11 aus Wasserstoff, Alkyl, einer Carboxygruppe
oder einer Vorläufergruppe
davon ausgewählt
ist oder R
10 und R
11 zusammen
eine C2-5-Alkylenkette bilden, um dadurch einen Spiroring zu bilden.
Y kann jede andere Gruppe sein, die zu einer Cyanogruppe umgewandelt
werden kann.
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Der Alkylierungsschritt, in dem die
Verbindung der Formel (I) mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt
wird, wird in geeigneter Weise durch Behandlung der Verbindung der
Formel (I) mit einer Base, wie zum Beispiel LDA (Lithiumdiisopropylamin),
LiHMDS (Hexamethyldisilazanlithium), NaH, NaHMDS (Hexamethyldisilazan-natrium)
oder Metallalkoxiden wie NaOMe, KOMe, LiOMe, NaO-tert-Bu, KO-tert-Bu
oder LiO-tert-Bu, in einem aprotischen organischen Lösungsmittel,
wie z. B. THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon),
Ethern, wie z. B. Diethylether oder Dioxolan, Toluol, Benzol oder
Alkanen und Mischungen daraus, durchgeführt werden. Das gebildete Anion
wird dann mit einer Verbindung der Formel (II) umgesetzt, wodurch
eine Gruppe der Formel -CH=CH-COR in Position 1 des Isobenzofuranyl-Ringsystems
eingeführt
wird.
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Verbindungen, in denen die Gruppe
-COR -CON(CH3)2 ist,
können
zur entsprechenden Verbindung, worin diese Gruppe eine Dimethylaminomethylgruppe
ist, durch Reduktion umgewandelt werden, in geeigneter Weise in
Toluol unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel.
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Wenn -COR -CONHCH3 oder
-CONH2 ist, kann die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe,
in jeder Reihenfolge, durch Reduktion zur Bildung eines Amins und
Methylierung und reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe
durchgeführt
werden.
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Die Reduktion des Amids kann in Toluol
unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel durchgeführt werden.
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Die Methylierung des Amins kann mit
Methylierungsmitteln wie MeI oder Me2SO4, worin Me Methyl ist, durchgeführt werden.
Die Methylierung wird unter Verwendung herkömmlicher Verfahren zur Durchführung solcher
Reaktionen durchgeführt.
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Alternativ wird die Methylierung
zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe durch reduktive Aminierung
durchgeführt.
Gemäß diesem
Verfahren wird die Verbindung, die eine -NH2-
oder eine -NHCH3-Gruppe trägt, mit
Verbindungen wie Formaldehyd, Paraformaldehyd oder Trioxan in Gegenwart
eines Reduktionsmittels wie NaBH4 oder NaBH3CN umgesetzt. Die reduktive Aminierung wird
unter Verwendung herkömmlicher Verfahren
zur Durchführung
solcher Reaktionen durchgeführt.
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Wenn -COR -CHO ist, kann die Umwandlung
zur Dimethylaminomethylgruppe durch reduktive Aminierung mit Dimethylamin
oder einem Salz davon durchgeführt
werden. In geeigneter Weise durch Reaktion mit Dimethylamin in Gegenwart
eines Reduktionsmittels wie NaBH4 oder NaBH3CN. Dimethylamin kann
zur Reaktion in Form des Dimethylammoniumchloridsalzes oder als
Metallsalz von Dimethylamin hinzugegeben werden.
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Wenn -COR -COOR1 ist,
kann die Umwandlung zur Dimethylaminomethylgruppe durch Umwandlung zum
entsprechenden Amid gefolgt von Reduktion und gegebenenfalls Methylierung
oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminomethylgruppe
durchgeführt
werden.
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Das Amid kann durch Reaktion des
Esters mit einem Amin, bevorzugt NH(Me)2,
oder einem Salz davon hergestellt werden.
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Wenn -COR -COOR1 ist,
kann die Umwandlung dieser Gruppe zur Dimethylaminomethylgruppe
ebenfalls durchgeführt
werden durch Reduktion des entsprechenden Alkohols gefolgt von Umwandlung
der Alkoholgruppe zu einer geeigneten Abgangsgruppe und anschließende Reaktion
- a) mit Dimethylamin oder einem Salz davon,
- b) mit Methylamin gefolgt von Methylierung oder reduktiver Aminierung
zur Bildung einer Dimethylaminogruppe, oder
- c) mit einem Azid gefolgt von Reduktion zur Bildung der entsprechenden
Aminoverbindung und danach Methylierung oder reduktive Aminierung
zur Bildung einer Dimethylaminogruppe.
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Der Alkohol kann aus einer Verbindung,
worin -COR -COOR1 ist, durch Reduktion des
Esters unter Verwendung von Red-Al als Reduktionsmittel gebildet
werden.
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Die Alkoholgruppe kann zu einer geeigneten
Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen oder ein Sulfonat der Formel -O-SO2-R0, worin R0 Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder gegebenenfalls
Alkyl-substituiertes Aryl oder Aralkyl ist, durch Reaktion mit Reagenzien
wie Thionylchlorid, Mesylchlorid, Tosylchlorid etc. umgewandelt
werden.
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Die resultierende Verbindung, die
eine geeignete Abgangsgruppe trägt,
wird dann mit Dimethylamin oder einem Salz davon, z. B. M+, -N(CH3)2, worin M+ Li+ oder Na+ ist, umgesetzt.
Die Reaktion wird in geeigneter Weise in einem aprotischen organischen
Lösungsmittel
wie THF (Tetrahydrofuran), DMF (Dimethylformamid), NMP (N-Methylpyrrolidon),
Ethern wie Diethylether oder Dioxolan, Toluol, Benzol oder Alkanen
und Mischungen daraus durchgeführt.
Die Abgangsgruppe kann ebenfalls gegen Dimethylamino durch Reaktion mit
Dimethylammoniumchlorid in Gegenwart einer Base ausgetauscht werden.
Alternativ kann die Verbindung, die eine geeignete Abgangsgruppe
trägt,
wie ein Sulfonat der Formel -O-SO2-R0, worin R0 wie oben
definiert ist, mit einem Azid, wie Natriumazid, gefolgt von Reduktion
unter Verwendung von Pd/C als Katalysator zur Bildung der freien
Aminogruppe und anschließende
Methylierung oder reduktive Aminierung zur Bildung einer Dimethylaminogruppe
umgesetzt werden.
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Die Abgangsgruppe kann ebenfalls
gegen Dimethylamino durch Reaktion mit Methylamin gefolgt von Methylierung
oder reduktiver Aminierung zur Bildung eines Dimethylamins ersetzt
werden.
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Methylierung kann mit Methylierungsmitteln
wie MeI und Me2SO4 durchgeführt werden,
worin Me Methyl ist. Die Methylierung wird unter Verwendung herkömmlicher
Verfahren zur Durchführung
solcher Reaktionen durchgeführt.
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Alternativ wird die Methylierung
durch reduktive Aminierung wie oben beschrieben durchgeführt.
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Wenn Y Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O-
ist, worin n 0-8 ist, kann die Umwandlung zu einer Cyanogruppe durch
Reaktion mit einer Cyanidquelle, z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R15)4NCN, worin (R15)4 vier Gruppen anzeigt, die gleich oder verschieden
sein können
und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind,
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen
Menge Cu+ oder Zn2+ oder
mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung, worin Y Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n 0-8 ist, durch Reaktion
mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators
kann wie in WO 00/13648 beschrieben durchgeführt werden.
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Wenn Y Cl oder Br ist, kann die Umwandlung
zu einer Cyanogruppe auch durch Reaktion mit einer Cyanidquelle,
z. B. KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 oder (R15)4NCN,
worin (R15)4 vier Gruppen anzeigt, die gleich oder
verschieden sein können
und aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtem Alkyl ausgewählt sind,
in Gegenwart eines Nickelkatalysators durchgeführt werden. Die Umwandlung
einer Verbindung, worin Y Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-Oist,
worin n 0-8 ist, durch Reaktion mit einer Cyanidquelle in Gegenwart
eines Nickelkatalysators kann wie in WO 00/11926 beschrieben durchgeführt werden.
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Wenn Y ein Oxazolin oder ein Thiazolin
der Formel (IV) ist, kann die Umwandlung zu Cyano wie in WO 00/23431
beschrieben durchgeführt
werden.
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Wenn Y CHO ist, kann die Umwandlung
zu einer Cyanogruppe durch Umwandlung der Formylgruppe zu einem
Oxim oder einer ähnlichen
Gruppe durch Reaktion mit einem Reagens der Formel R16-V-NH2, worin R16 Wasserstoff,
Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist und V O, N oder S ist, gefolgt von
Dehydratisierung mit einem üblichen
Dehydratisierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, Essigsäureanhydrid/Pyridin,
Pyridin/HCl oder Phosphorpentachlorid, durchgeführt werden. Bevorzugte Reagenzien
R16-V-NH2 sind Hydroxylamin
und Verbindungen, worin R16 Alkyl oder Aryl
ist und V N oder 0 ist.
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Wenn Y -COOH ist, kann die Umwandlung
zu einer Cyanogruppe über
das entsprechende Säurechlorid,
den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid durchgeführt werden.
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Das Säurechlorid wird zweckmäßig durch
Behandlung der Säure
mit POCl3, PCl5 oder
SOCl2, unverdünnt oder in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Toluol oder Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid
umfaßt,
erhalten. Der Ester wird durch Behandlung der Säure mit einem Alkohol in Gegenwart einer
Säure,
bevorzugt einer Mineralsäure
oder einer Lewis-Säure,
wie HCl, H2SO4,
POCl3, PCl5 oder
SOCl2, erhalten. Alternativ kann der Ester
aus dem Säurechlorid
durch Reaktion mit einem Alkohol erhalten werden. Der Ester oder
das Säurechlorid
kann dann zu einem Amid durch Amidierung mit Ammoniak oder einem
Alkylamin, bevorzugt t-Butylamin, umgewandelt werden.
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Die Umwandlung zu Amid kann auch
durch Reaktion des Esters mit Ammoniak oder einem Alkylamin unter
Druck und Erwärmen
erhalten werden.
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Die Amidgruppe wird dann zu einer
Cyanogruppe durch Dehydratisierung umgewandelt. Das Dehydratisierungsmittel
kann jedes geeignete Dehydratisierungsmittel sein, und das optimale
Mittel kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden. Beispiele
für geeignete
Dehydratisierungsmittel sind SOCl2, POCl3 und PCl5, bevorzugt
SOCl2.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
wird die Carbonsäure
mit einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, in Gegenwart von POCl3 umgesetzt, um den entsprechenden Ester
zu erhalten, der dann mit Ammoniak umgesetzt wird, um dadurch das
entsprechende Amid zu ergeben, das wiederum mit SOCl2 in
Toluol, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt, umgesetzt
wird.
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Alternativ kann eine Verbindung,
worin Y -COOH ist, mit Chlorsulfonylisocyanat umgesetzt werden, um
das Nitril zu bilden, oder mit einem Dehydratisierungsmittel und
einem Sulfonamid wie in WO 00/44738 beschrieben behandelt werden.
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Wenn Y -NHR''' ist, worin R''' Wasserstoff
ist, wird die Umwandlung zu Cyano bevorzugt durch Diazotierung durchgeführt, der
sich eine Reaktion mit CN– anschließt. Am meisten
bevorzugt werden NaNO2 und CuCN und/oder
NaCN verwendet. Wenn R''' Alkylcarbonyl ist, wird die Verbindung
zunächst
der Hydrolyse unterworfen, um dadurch die entsprechende Verbindung
zu erhalten, worin R''' H ist, die dann wie oben beschrieben
umgewandelt wird. Die Hydrolyse kann entweder in saurer oder basischer
Umgebung durchgeführt
werden.
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Ausgangsstoffe der Formel (I), worin
Y Halogen ist, können
wie in GB 1 526 331 beschrieben hergestellt werden, Verbindungen
der Formel (I), worin Y -O-SO2-(CF2)n-CF3 ist,
können
analog zu den in WO 99/00640 beschriebenen Verbindungen hergestellt
werden, Verbindungen der Formel (I), worin Y eine Oxazolin- oder
Thiazolingruppe ist, können
analog zu den in WO 00/23431 beschriebenen Verbindungen hergestellt werden,
Verbindungen, worin Y Formaldehyd ist, können analog zu den in WO 99/30548
beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, Verbindungen, worin
Y -COOH ist, und Ester und Amide davon können analog zu den in WO 98/19511
beschriebenen Verbindungen hergestellt werden, und Verbindungen
der Formel (I), worin Y -NHR''' ist, können analog zu den in WO 98/19512
beschriebenen Verbindungen hergestellt werden.
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Die Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel
etc., die für
die oben beschriebenen Reaktionen verwendet werden, sind herkömmliche
Bedingungen für
solche Reaktionen und können
leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
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Der Ausgangsstoff der Formel (I),
worin Y eine Cyanogruppe ist, kann wie in
US-PS 4,136,193 oder wie in WO 98/19511
beschrieben hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel (II)
sind handelsüblich
oder können
aus handelsüblichen
Ausgangsstoffen unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt
werden.
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Citalopram ist auf dem Markt als
ein antidepressiver Arzneistoff in Form des Racemats. Jedoch wird das
aktive S-Enantiomer von Citalopram in der nahen Zukunft auch auf
dem Markt eingeführt
werden.
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S-Citalopram kann durch Trennung
der optisch aktiven Isomere durch Chromatographie getrennt werden.
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Durchgehend in der Beschreibung und
den Ansprüchen
bezeichnet der Begriff "Alkyl" eine verzweigte oder
unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl,
2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
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In ähnlicher Weise bezeichnen Alkenyl
bzw. Alkinyl solche Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine
Doppel- bzw. Dreifachbindung einschließen, wie Ethenyl, Propenyl,
Butenyl, Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
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Der Begriff "Aryl" bezeichnet
eine mono- oder bizyklische carbozyklische aromatische Gruppe, wie Phenyl
und Naphthyl, insbesondere Phenyl.
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Der Betriff "Aralkyl" bezeichnet Aryl-Alkyl, worin Aryl und
Alkyl wie oben definiert sind.
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Gegebenenfalls Alkyl-substituiertes
Aryl und Aralkyl bezeichnet Aryl- und
Aralkylgruppen, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen
substituiert sein können.
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Halogen bezeichnet Chlor, Brom oder
Iod.
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Citalopram kann als freie Base verwendet
werden, insbesondere in kristalliner Form, oder als pharmazeutisch
akzeptables Säureadditionssalz
davon. Als Säureadditionssalze
können
solche Salze verwendet werden, die mit organischen oder anorganischen
Säuren
gebildet werden. Exemplarisch für
solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und
Theophyllinessigsäure
sowie die 8-Halogentheophylline, z. B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch
für solche
anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und
Salpetersäure.
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Die Säureadditionssalze von Citalopram
können
durch fachbekannte Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder
mit der berechneten Menge Säure
in einem wassermischbaren Lösungsmittel,
wie Aceton oder Ethanol, mit anschließender Isolierung des Salzes
durch Auf konzentrieren und Abkühlen
oder mit einem Überschuß der Säure in einem
wasserunmischbaren Lösungsmittel,
wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, umgesetzt, wobei
sich das Salz spontan abtrennt.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der Erfindung können
auf jede geeignete weise und in jeder geeigneten Form verabreicht
werden, zum Beispiel oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern
oder Sirupen, oder parenteral in Form von gewöhnlichen sterilen Lösungen zur
Injektion.
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Die pharmazeutischen Formulierungen
der Erfindung können
durch herkömmliche
Verfahren in diesem Fach hergestellt werden. Zum Beispiel können Tabletten
durch Vermischen des Wirkstoffs mit gewöhnlichen Hilfsmitteln und/oder
Verdünnungsmitteln
und anschließendes
Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine
hergestellt werden. Beispiele für
Hilfsmittel oder Verdünnungsmittel
umfassen: Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dergleichen.
Jedes andere Hilfsmittel oder Additiv, Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel
etc. können
verwendet werden mit der Maßgabe,
daß sie
kompatibel mit den Wirkstoffen sind.
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Lösungen
für Injektionen
können
durch Auflösen
des Wirkstoffs und möglicher
Additive in einem Teil des Lösungsmittels
zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf
das gewünschte
Volumen, Sterilisieren der Lösung
und Einfüllen
in geeignete Ampullen oder Fläschchen
hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich in
diesem Fach verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel,
Konservierungsmittel, Antioxidantien etc..
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Die Erfindung wird ferner durch die
folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel 1
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Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitril
(4,8 g, 0,02 mol) in THF (50 ml) wurde zu einer Lösung aus
LDA (Butyllithium 1,6 M (15 ml)), Diisopropylamin (2,6 g) bei –30°C unter einer Stickstoffatmosphäre getropft.
Nach Rühren
bei –30°C für 10 Minuten
wurde eine Lösung
aus einer Verbindung der Formel (II) (0,02 mol) in THF (25 ml) hinzugetropft
und auf Raumtemperatur erwärmen
gelassen und für weitere
60 Minuten gerührt.
Die Reaktion wurde dann mit Eis abgeschreckt, mit Toluol (3 × 50 ml)
extrahiert, mit Wasser (50 ml) gewaschen und unter reduziertem Druck
aufkonzentriert. Der Rückstand
wurde durch Chromatographie in Kieselgel unter Verwendung von Mischungen
aus n-Heptan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt.