SK13672002A3 - Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty - Google Patents
Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK13672002A3 SK13672002A3 SK1367-2002A SK13672002A SK13672002A3 SK 13672002 A3 SK13672002 A3 SK 13672002A3 SK 13672002 A SK13672002 A SK 13672002A SK 13672002 A3 SK13672002 A3 SK 13672002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- followed
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziproduktý
Oblasť techniky
Prítomný vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1 -[3-(dimetylamino)propyl]-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa dalej opisuje v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná pri liečbe demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvý raz opísaný v DE 2,657,013, ktorý zodpovedá US patentu 4,136,193. Táto patentová prihláška opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu sa príprava uskutoční reakciou príslušného 1-(4fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu s 3-(/V,/V-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východis-2ková zlúčenina sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa (4-kyano, alkoxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí uzavretiu kruhu. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, za vzniku citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrobiť novým výhodným spôsobom, kde sa 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán alkyluje zlúčeninou, ktorá môže byť konvertovaná na dimetylaminopropylovú skupinu.
Alkylačný spôsob podľa vynálezu je obzvlášť výhodný, pretože sa vyhne tvorbe vedľajších produktov polymerizáciou alkylačného činidla, čím sa umožní redukcia v množstve použitého alkylačného činidla. Okrem toho, spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I
-3X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3,
-CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 alebo -CO-NHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R1 a R2 spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, Ft3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebô alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R8 je vodík alebo metyl;
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde R je určené vyššie; po čom nasleduje konverzia skupiny R na dimetylaminometylovú skupinu a izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
V prvom uskutočnení vynálezu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-O-Pg, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny, čím sa vytvorí príslušný alkohol všeobecného vzorca IV
Alkoholová skupina sa potom konvertuje na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu ako je napríklad halogén alebo -O-SO2-R°, kde R° je alkyl, alebo nesubstituovaný
-4alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl, a výsledná zlúčenina potom reaguje s:
a) dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou,,za vzniku citalopramu,
b) metylamínom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII uvedeného nižšie, po čom nasleduje redukčná aminácia, čím vznikne citalopram, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia, čím vznikne príslušná aminozlúčenina všeobecného vzorca VI uvedeného nižšie a potom metylácia alebo redukčná aminácia, čím vznikne citalopram.
V druhom uskutočnení vynálezu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-N(CH3)2, po čom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V
za vzniku citalopramu.
V treťom uskutočnení vynálezu, sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-N(Pg1)(Pg2), kde Pg1 alebo Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, potom sa ochranné skupiny odstránia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
po čom nasleduje metylácia voľnej amínoskupiny alebo redukčná aminácia, čím vznikne citalopram.
-5Vo štvrtom uskutočnení vynálezu, sa môže citalopram pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R znamená -CH(OR1)(OR2) alebo -C(OR4)(OR5)(OR6), kde R1, R2, R4, R5 a R6 sú určené vyššie, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca Vila alebo Vllb
kde R1, R2, R4, R5 a R6 sú určené vyššie, potom nasleduje odstránenie ochranných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca Vila alebo Vllb a následne redukčná aminácia výsledného aldehydu s dimetylamínom, čím vznikne citalopram.
V piatom uskutočnení vynálezu, sa môže citalopram pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R znamená -COOR3 a R3 je určené vyššie, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca VIII
kde R3 je určené vyššie, ktorá sa potom konvertuje na amid všeobecného vzorca V alebo alkohol všeobecného vzorca IV, ktorý sa potom konvertuje na citalopram ako je opísané vyššie.
V šiestom uskutočnení, sa vynález týka spôsobu prípravy citalopramu, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I reaguje so zlúčeninou všeobecného
-6vzorca II, kde R znamená -CH2-CONH2, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca IX
na ktorú sa pôsobí hypohalogenidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
po čom nasleduje metylácia voľnej aminoskupiny alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
V siedmom uskutočnení, sa vynález týka spôsobu prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R znamená -CH=CHR7 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X
(X) kde R7 je určené vyššie, ktorá sa potom oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI
po čom nasleduje redukčná aminácia s dimetylamínom, za vzniku citalopramu.
Vo ôsmom uskutočnení, sa vynález týka spôsobu prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-Me(Pg1), po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII
nasleduje metylácia amínoskupiny alebo redukčná aminácia, čím vznikne citalopram.
V poslednom uskutočnení, sa vynález týka spôsobu prípravy citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R znamená -CO-NHR8, kde R8 je vodík alebo metyl, po čom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
o (XIII)
-8kde R8 je určené vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
kde R8 je určené vyššie, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, čím vznikne citalopram.
Ďalej vynález poskytuje nové medizprodukty všeobecného vzorca III, IV, VI, XI a XII.
Ďalej vynález poskytuje antidepresívny farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Alkylačný krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II je výhodne uskutočnený tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí bázou, ako je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazan), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazan) a alkoxid kovu ako je napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOŕercBu, KOtercBu a LiOtercBu v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako je napríklad dietyléter alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Vytvorený anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II, čím sa skupina vzorca -CH2-CH2-R zavedie do polohy 1 izobenzofuranylového kruhového systému.
Odštiepiteľnými skupinami X môže byť halogenid alebo sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R0, kde R° je alkyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl. Výhodne, R° je metyl alebo p-metylfenyl.
Substituenty R1 a R2 sú výhodne alkyl alebo aralkyl alebo R1 a R2 spolu tvoria reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka. Výhodne sú R1 a R2 rovnaké.
Substituenty R3, R4, R5 a R6 sú výhodne alkyl alebo aralkyl. Výhodne sú R4, R5 a R6 rovnaké.
-9R7 je výhodne alkyl alebo aralkyl.
Alkoholová ochranná skupina Pg môže byť trialkylsilylová skupina, benzylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina (THP).
Podľa vynálezu, sa alkoholová ochranná skupina odstráni za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV použitím bežných spôsobov na odstránenie príslušnej ochrannej skupiny.
Teda, ak je ochranná skupina trialkylsilyl, môže sa ochranná skupina odstrániť spracovaním s bázou, organickou alebo anorganickou kyselinou alebo fluoridom, ako je napríklad KF alebo trialkylaminofluorid.
Ak Pg je benzyl, ochranná skupina sa odstráni redukciou použitím Pd/C alebo Pt/C ako katalyzátora.
Ak Pg je tetrahydropyranylová skupina (THF), môže byť ochranná skupina odstránená pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny, alebo živice, ktorá nesie H+ skupiny, ako je napríklad Dowex H+ alebo Amberlyst.
Alkoholová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca IV môže byť konvertovaná na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad halogén alebo sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R0, kde R° je určené vyššie, reakciou s reakčnými činidlami ako je tionylchlorid, mesylchlorid, tosylchlorid a podobne.
Výsledná zlúčenina potom reaguje s dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou, ako je napríklad M+, N(CH3)2, kde M+ je Li+ alebo Na+. Reakcia sa výhodne uskutočňuje vaprotickom organickom rozpúšťadle, ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá má výhodnú odštiepiteľnú skupinu sa môže tiež konvertovať na citalopram reakciou s dimetylamóniumchloridom v prítomnosti bázy. Alternatívne, zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá má vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad sulfonát vzorca -O-SO2-R0, kde R° je určené vyššie, môže reagovať s azidom, ako je azid sodný, po čom nasleduje redukcia použitím Pd/C ako katalyzátora za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca VI a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vytvorenia citalopramu.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV, ktorá má vhodnú odštiepiteľnú skupinu, sa môže tiež konvertovať na citalopram reakciou s metylamínom za vzniku zlúčeniny
-10všeobecného vzorca XII, ako je uvedené vyššie, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
Redukcia amidu všeobecného vzorca V sa výhodne uskutočňuje v toluéne použitím Red-AI ako, redukčného činidla.
Výhodnými skupinami Pg1 a Pg2 sú alkyl alebo -O-SO2-R°, kde R° je určené vyššie, typicky benzyl alebo tosyl alebo Pg1 a Pg2 spolu s N atómom, ku ktorému sú pripojené, tvoria výhodne substituovanú ftalimidovú skupinu.
Ochranné skupiny, Pg1 a Pg2 sa môžu odstrániť použitím bežných spôsobov na odstránenie takýchto ochranných skupín. Ftalimidové skupiny sa môžu teda konvertovať na aminoskupinu spracovaním s hydrazínom alebo metylaminom a etanolom.
Ak je ochrannou skupinou aralkylová skupina, ako je napríklad benzyl, môže byť odstránená redukciou typicky v prítomnosti Pd/C alebo Pt/C ako katalyzátora.
Sulfonátové skupiny vzorca -O-SO2-R0 môžu byť odstránené spracovaním s Red-AI.
Voľná aminoskupina v zlúčenine všeobecného vzorca VI sa môže metylovať s metylačným činidlom, ako je Mel a Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutočňuje použitím bežných spôsobov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Alternatívne sa citalopram vytvorí redukčnou amináciou. Podľa tohto postupu, zlúčenina všeobecného vzorca VI reaguje so zlúčeninami, ako je formaldehyd, paraformaldehyd alebo trioxán v prítomnosti redukčného činidla, ako je NaBH4 alebo NaBFhCN. Redukčná aminácia sa uskutoční použitím bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Zlúčenina vzorca Vila alebo Vllb sa môže konvertovať na príslušný aldehyd spracovaním s organickou alebo anorganickou kyselinou alebo so živicami, ktoré nesú H+ skupiny, ako je napríklad Dowex H+ alebo Amberlyst.
Výsledný aldehyd sa môže konvertovať na citalopram redukčnou amináciou, t.j. reakciou s dimetylamínom v prítomnosti redukčného činidla, ako je NaBH4 alebo NaBHaCN. Dimetylamín sa môže pridať do reakčnej zmesi vo forme dimetylamóniumchloridovej soli.
Esterový derivát všeobecného vzorca VIII sa môže konvertovať na citalopram cez príslušný alkohol všeobecného vzorca IV redukciou esteru použitím Red-AI ako
- 11 redukčného činidla alebo cez príslušný amid všeobecného vzorca V reakciou esteru s NH(Me)2 alebo jeho kovovou soľou.
Vhodným činidlom na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca VI je NaOH/Br2.
Oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môže uskutočniť spracovaním zlúčeniny s ozónom v polárnom rozpúšťadle, ako je alkohol, voda, kyselina octová alebo jej estery. Výhodne, sa zlúčenina všeobecného vzorca X môže spracovať s oxidačným činidlom ako je napríklad NalO4, OsO4/NalO4 a KMnO4.
Redukčná aminácia zlúčeniny všeobecného vzorca XI sa môže uskutočniť reakciou s dimetylamínom v prítomnosti redukčného činidla, ako je NaBH4 alebo NaBH3CN. Dimetylamín sa môže pridať do reakčnej zmesi vo forme dimetylamóniumchloridu.
Aminoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca XII a XIV môže byť metylovaná s metylačným činidlom, ako je Mel a Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutoční použitím bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Alternatívne, aminoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca XII a XIV môže byť metylovaná redukčnou amináciou. Podľa tohto postupu, zlúčenina vzorca XII alebo XIV reaguje so zlúčeninou, ako je formaldehyd, paraformaldehyd alebo trioxan v prítomnosti redukčného činidla ako napríklad NaBH4 alebo NaBH3CN. Redukčná aminácia sa uskutoční použitím bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách vyššie opísaných sú bežné podmienky pre takého reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže pripraviť spôsobom opísaným v US patente č. 4,136,193 alebo ako je opísané vo WO 98/019511.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú komerčne dostupné alebo môžu sa pripraviť z komerčne prístupných východiskových zlúčenín použitím bežných techník.
-12Citalopram je na trhu dostupný ako antidepresívny liek vo forme racemátu.
Avšak, v blízkej budúcnosti bude taktiež predstavený na trhu aktívny S-enantiomér citalopramu.
S-citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
V tomto opise a nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1-propyl.
Podobne, alkenyl a alkinyl, každý nezávisle, znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl á butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Nesubstituované alebo alkylom subsituované arylové alebo aralkylové skupiny znamenajú arylové a aralkylové skupiny, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Citalopram možno použiť vo forme voľnej bázy, výhodne voľnej bázy v kryštalickej forme alebo vo forme jej farmaceutický prípustnej adičnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakonóvou, asparágovou, steáovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
-13Adičné soli zlúčenín s kyselinami možno pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad v acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli skoncentrovaním a ochladením, alebo sa báza zmieša s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, pričom sa soľ oddeľuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampúl alebo liekoviek. Možno pridať niektoré vhodné prísady bežne používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty atď.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pridá k roztoku LDA (butyllítium 1,6M (15 ml)),
-14diizopropylamínu (2,6 g) pri -30 °C pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri -30 °C počas 10 minút sa po kvapkách pridá roztok alkylhalogenidu (0,02 mol) v THF (25 ml) a ohreje sa na teplotu miestnosti a mieša počas ďalších 60 minút. Reakčná zmes sa potom ochladí s ľadom, extrahuje s toluénom (3 x 50 ml), premyje vodou (50 ml) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chrómatografiou na silikagéli za použitia zmesi n-heptán/EtOAc ako eluenta. Výsledný anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II.
Príklad 2
Príprava 1 -[(3-benzyloxy)propyl]-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (2,2 g, 9,2 mmol) v THF (40 ml) sa pridá k roztoku LDA (12 mmol) v THF (70 ml) pri teplote -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri -78 °C počas 30 minút, sa pridá roztok benzyl-3-brómpropyléteru (2 ml, 12 mmol) v THF (10 ml) a výsledná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša 2 h. Potom sa zmes vloží do ľadu/H2O (100 ml) a extrahuje s Et2O (3 x 150 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O (100 ml) a soľným roztokom (100 ml), sušia a odparujú. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 5:1) zvyšku poskytne produkt ako olej (2,0 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-ď6) δ
1,35 (1H, m); 1,45 (1H, m); 2,23 (2H, m); 3,38 (2H, dd, J=5,5 a 6,6 Hz); 4,38 (2H, s);
5,14 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,25 (3H, J=7,27 Hz); 7,32 (2H, m); 7,58 (2H, dd, J=5,6 a 8,8 Hz); 7,75 (3H, m).
Príprava 1 -(4-fl uórfenyl)-1 -[3-(tetrahydropyranyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-ízobenzofuránkarbonitrilu
Použil sa rovnaký postup, aby sa získala titulná zlúčenina ako olej (2,0 g, 60 %). 1H NMR (DMSO-ďe) δ 1,40 (6H, m); 1,52 (1H, m); 1,65 (1H, m); 2,20 (2H, m); 3,30 (1H, m); 3,38 (1H, m); 3,55 (1H, m); 3,65 (1H, m); 4,45 (1H, dd); 5,15 (1H, d, J=13,0 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,0 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,7 a 9,0 Hz) 7,75 (1 H, d, J=8,0 Hz); 7,79 (2H, s+d, J=8,0 Hz).
- 15Príklad 3
Príprava 1 -(4-fluórfenyl )-1 -(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (i) Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (13,4 g, 60 mmol) v THF (450 ml) sa pridá k roztoku LDA (76 mmol) v THF (30 ml) pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri -78 °C počas 30 min., sa pridá roztok (3-brómpropoxy)-tercbutyldimetylsilánu (16,8 ml, 72 mmol) v THF (30 ml) a výsledná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša počas 2 h. Potom sa zmes vloží do ľadu/H2O (400 ml) a extrahuje s Et2O (3 x 500 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O (500 ml) a soľným roztokom (500 ml), sušia a odparujú. Zvyšok sa rozpustí v metanole (400 ml) a pridá sa 1M HCI (200 ml). Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a odparuje. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 5:1) zvyšku poskytne titulný produkt ako olej (14,4 g, 81 %). 1H NMR (DMSO-afe) δ 1,25 (2H, m); 2,18 (2H, t, J=8,8 Hz); 3,31 (2H, q, J=6,2 Hz); 4,34 (1H, t, J=6,2 Hz); 5,12 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,17 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,8 Hz); 7,58 (2H, dd, J=6,0 a 8,8 Hz); 7,72 (1H, s); 7,78 (2H, br d, J=6,0 Hz). 13C NMR (DMSO-d6) δ 27,4; 37,3; 59,8; 71,0; 90,7; 110,5; 114,8; 115,2; 118,8; 123,2; 125,6; 126,9; 127,1; 132,0; 139,9; 140,6; 149,5; 160,9; 162,0.
(ii) K roztoku 1-[(3-benzyloxy)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (1,2 g, 3,1 mmol) a 1,4-cyklohexadiénu (5,5 ml, 58,1 mmol) v etanole (50 ml) sa pridá Pd/C (4 g, 5%). Reakčná zmes sa refluxuje pod dusíkovou atmosférou počas 2 dní, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a filtruje cez Celit. Filtrát sa odparuje a zvyšok sa čistí silikagélovou chromatografiou, čím sa získa titulný produkt ako olej (0,75 g, 80%). 1H NMR (CDCb) δ 1,5 (2H, m); 2,25 (2H, m); 3,5 (2H, t); 5,2 (2H, dd); 7,05 (2H, t, J=10,0 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, br s); 7,56 (2H, J=7,0 Hz).
(iii) K roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-[3-(tetrahydropyranyloxy)propyl]-1,3-dihydro5-izobenzofuránkarbonitrilu (1,5 g, 4,1 mmol) v metanole sa pridá katalytické množstvo monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (60 mg) a výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h a potom odparuje. Silikagélová chromato- 16grafia (heptán, EtOAc 5:1) poskytne titulnú zlúčeninu (1,0 g, 91%). 1H NMR (CDCI3) bolo zhodné stým, ktoré sa získalo z 1-[(3-benzyloxy)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Príklad 4
Príprava 1 -(4-f I u órfenyl)-1 -[(3-p-toluénsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
K roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (2,5 g, 8,4 mmol) v toluéne (50 ml) pri 0 až 5 °C sa pridá trietylamín (2,5 ml, 18,0 mmol) a roztok p-toluénsulfonylchloridu (2,6 g, 13,6 mmol) v toluéne (10 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 dní, potom sa premyje H2O a nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Odparenie organického extraktu, po ktorom nasleduje silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 4:1) zvyšku poskytne titulný produkt ako olej (1,6 g, 42 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,6 (2H, m); 2,15 (2H, m);
2,45 (3H, s); 4,05 (2H; t, J=8,0 Hz); 5,15 (2H, s); 7,05 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,30 - 7,42 (5H, m); 7,50 (1H, s); 7,6 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,75 (2H, d, J=7,5 Hz).
Príklad 5
Príprava 1 -(4-fl uórfenyl)-1 -[(3-metánsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
K roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-(3-hydroxypropyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (14,4 g, 50,0 mmol) v THF (500 ml) pri teplote 0 až 5 °C sa pridá trietylamín (30 ml, 41,8 mmol) a roztok metánsulfonylchloridu (11,6 ml, 150 mmol) v THF (20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri teplote miestnosti počas noci, potom sa pridá toluén (200 ml) a premyje H2O a nasýteným vodným roztokom NaHCO3. Odparenie organickej fázy, po ktorej nasleduje silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 3:1) zvyšku poskytne titulný produkt ako olej (12,0 g, 64 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,70 (2H, m); 2,25 (2H, m); 2,90 (3H, s); 4,22 (2H, t, J=7,0 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,01 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,41 (2H, d, J=9,0 Hz);
7,45 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,52 (1H, s); 7,61 (1H, br d, J=8,0 Hz).
-17Príklad 6
Príprava 1-[3-(A/,/V-dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, (citalopram, oxalát)
K roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-[3-p-tluénsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,20 g, 0,4 mmol) v DMF (10 ml) sa pridá trietylamín (1,4 ml, 7,0 mmol) a dimetylamóniumchlorid (0,41 g, 5,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 70 °C počas noci, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, vloží do ľadu/H2O a extrahuje s Et2O (3 x 30 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O a soľným roztokom a odparujú. Zvyšok sa čistí na silikagélovou chromatografiou (heptán, EtOAc, trietylamín 1:3:4) a kryštalizuje z acetónu ako oxalátová soľ (0,12 g, 70%). DSC (otvorená komora), Tzačiatok = 158,96, Tvrchoi = 162,14. 1H NMR (DMSO-cfe) δ 1,42 (1H, m); 1,51 (1H, m); 2,22 (2H, t, J=8,0 Hz); 2,62 (6H, s); 2,95 (2H, t, J= 8,0 Hz);
5,15 (1H, d, J=14,0 Hz); 5,23 (1H, d, J=14,0 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,0 a 8,0 Hz); 7,74 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,79 (1H, d, J=7,0 Hz); 7,80 (1H, br s). 13C NMR (DMSo-de) δ 19,3; 37,0; 42,3; 56,7; 71,2; 90,3; 110,7; 115,2; 115,3; 118,8; 123,2; 125,8; 127,0; 132,1; 139,9; 140,0; 148,161,4; 164,3. Anál. (C20H21N2O, C2H2O4) vypočítané C: 63,76; H: 5,59; N: 6,76; nájdené C: 63,50; H: 5,78; N: 6,63.
Príklad 7
Príprava 1-[3-(/V,N-dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (citalopram, oxalát)
Dimetylamín (18 ml, 100 mmol, 33% v etanole) sa pridá k roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-[(3-metánsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (1,0 g,
2,7 mmol) v etanole (10 ml) a THF (20 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny a pri 60 °C počas 3 hodín. Po ochladení, sa reakčná zmes odparuje. 1M NaOH (70 ml) sa pridá k zvyšku a extrahuje s Et2O (100 ml). Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, suší a odparuje. Zvyšok sa filtruje cez silikakagél (EtOAc, heptán, trietylamín 75:25:1) a kryštalizuje z acetónu ako oxalátová soľ (0,72 g, 65 %). DSC (otvorená komora). Tzačiatok = 158,56, TvrChoi = 161,59. NMR-spektrá sú identické stými, ktoré sa získali z citalopram, oxalátu
-18pripraveného v príklade 6. Anál, (C20H21N2O, C2H2O4) vypočítané C: 63,76; H: 5,59;
N: 6,76; nájdené C: 63,57; H;5,51; N: 6,77.
Príklad 8
Príprava 1-(4-fluórfenyl)-1-[3-(ftalimidopropyl)]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (4,4 g, 20 mmol) v THF (40 ml) sa pridá k roztoku LDA (24 mmol) v THF (70 ml) pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri -78 °C počas 30 minút, sa pridá roztok 2-(3brómpropyl)ftalimidu (6,4 g, 24 mmol) v THF (20 ml) a výsledná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša počas 5 hodín. Potom sa zmes vloží do zmesi ľad/H2O (200 ml) a extrahuje s Et2O (3 x 250 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O (100 ml) a soľným roztokom (100 ml), sušia a odparujú. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 5:1) zvyšku poskytne produkt ako žltý prášok (3,0 g, 36 %). Vzorka sa rekryštalizuje z etanolu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,69 (1H, m); 1,74 (1H, m); 1,93 (1H,
m); 3,08 (1H, dt, J=4,7 a 12,2 Hz); 3,85 (1H, ddd, J=1,4 a 7,1 a 11,8 Hz); 4,08 (1H, ddd, J=4,2 a 10,8 a 17, 9 Hz); 5,0.9 (1H, d, J=13,1 Hz); 5,20 (1H, d, J=13,1 Hz); 6,60 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,06 (2H, t, J=9,4 Hz); 7,28 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,42 (1H, t, J=7,5 Hz); 7,43 (1H, s); 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,77 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,80 (1H, t, J=5,2 Hz); 7,95 (1H, d, J=8,0 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 23,4; 31,8; 59,3; 72,6; 92,3; 112,6; 114,7; 118,2; 122,9; 123,7; 124,8; 125,2; 129,0; 131,1; 131,6; 132,9; 135,8; 140,9; 144,1; 145,6; 161,6; 163,6; 170,9; Anál. (C26H19FN2O3, 1/2C2H5OH) vypočítané C: 72,15; H: 4,93; N: 6,23; nájdené C: 72,66; H: 5,14; N: 6,09.
Príklad 9
Príprava 1 -(3-azidopropyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu Azid sodný (5,5 g, 80,5 mmol) sa pridá k roztoku 1-(4-fluórfenyl)-1-[(3-metánsulfonyloxy)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (4,0 g, 10,6 mmol) v DMF (100 ml). Výsledná zmes sa mieša pri 40 °C počas 3 h a potom sa refluxuje počas 2 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vloží do H2O a extrahuje
- 19s Et2O (4 x 200 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O a soľným roztokom, sušia a odparujú, čím sa získa surový produkt ako hnedý olej (1,3 g, 45 %). 1H NMR (DMSO-cfe) δ 1,40 (2H, m); 2,22 (2H, m); 3,30 (2H, t, J=6,6 Hz); 5,10 (1H, d, J=13,7
Hz); 5,21 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,18 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,2 a 8,5 Hz);
7,78 (3H, s + d, J=8,1 Hz).
Príprava 1 -(3-aminopropyl)-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
Zmes 1-(3-azidpropyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (1,3 g, 4,4 mmol) a paládia na uhlí (0,6 g, 5%) v etanole (50 ml) sa hydrogenuje počas 2 h. Zmes sa filtruje cez Celit a odparuje, čim sa získa surový produkt ako hnedý olej (0,8 g, 66). 1H NMR (DMSO-cfe) δ 1,11 (1H, m); 1,22 (1H, m); 2,12 (2H, m); 2,48 (2H, t, J=7,1 Hz); 5,15 (1H, d, J=13,7 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,7 Hz); 7,15 (2H, t, J=8,9 Hz); 7,58 (2H, dd, J=5,2 a 8,5 Hz); 7,72 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,78 (2H, s+d, J=8,1 Hz).
Príprava 1-[3-(/V,/V-dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, (citalopram, oxalát)
Kyanobórhydrid sodný (0,34 g, 5,4 mmol) sa pridá k zmesi 1-(3-aminopropyl)1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,80 g, 2,7 mmol) a formaldehydu (0,44 ml, 5,4 mmol, 37% v H2O) v metanole (10 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h, potom sa ešte pridá kyanobórhydrid sodný (0,17 g, 2,7 mmol) a formaldehyd (0,22 ml, 2,7 mmol). Po miešaní pri teplote miestnosti počas 1 h, sa zmes prudko ochladí H2O a extrahuje s Et2O. Organické extrakty sa sušia a odparujú. Silikagélová chromatografia (EtOAc, heptán, trietylamín 75:25:1) zvyšku poskytne surový produkt, ktorý sa izoluje ako oxalátová soľ z acetónu (0,31 g, 0,8 mmol, 30 %). NMR spektrá sú rovnaké ako tie, ktoré sa získali pre citalopram, oxalát pripravený v príklade 6. Anál. (C2oH2iN20, C2H2O4, 1/4H2O) vypočítané C: 63,06; H: 5,67; N: 6,69; nájdené C: 63,28; H: 5,64; N: 6,67.
Príklad 10
Príprava 1 -(4-fluórfenyl)-1 -[3-(/V-metylamino)propyl]-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, oxalátová soľ
-20Zlúčenina sa pripraví z metylamínu (60 ml, 120 mmol, 2M roztok v THF), použitím spôsobu opísaného v príklade 7. Výťažok: 760 mg, 36 %. 1H NMR (DMSOd6) δ 1,40 (1H, m); 1,41 (1H, m); 2,25 (2H, t); 2,47 (3H, s); 2,83 (2H, t, J=8,0 Hz);
5,15 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,21 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,18 (2H, t, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, dd, J=5,6 a 7,5 Hz); 7,73 (1 H, d, J=8,1 Hz); 7,81 (3H, d+s, J=8,1 Hz).
Príprava 1 -[3-(A/,/V-dimetylamino)propyl]-1 -(4-fl u órfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, (citalopram, oxalát)
Roztok 1 -[3-(/V-metylamónium)propyl]-1 -(4-fluóríenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (0,70 g, 2,24 mmol) a formaldehydu (0,5 ml, 6,7 mmol, 37% vodný roztok) v 98% kyseline mravčej (5 ml) sa refluxuje počas 4 h. Po ochladení, sa pridá 4M HCI (2 ml) a výsledná zmes sa odparuje. 1M NaOH (50 ml) sa pridá k zvyšku a extrahuje s Et2O (3 x 100 ml). Organický extrakt sa premyje soľným roztokom, suší a odparuje. Oxalátová soľ sa izoluje z acetónu (0,22 g, 30 %). DSC (otvorená komora), Tzačiatok = 157,73, TvrChoi = 160,80. NMR spektrá sú rovnaké ako tie, ktoré sa získali z citalopram, oxalátu pripraveného v príklade 6. Anál. (C20H21N2O, C2H2O4,1/4H2O) vypočítané 0:63,06; H: 5,67; N: 6,69; nájdené C: 63,24; H: 5,65; N: 6,62.
Príklad 11
Príprava 1 -[3-([1,3]dioxolán-2-yl)etyl)-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (4,46 g, 18,7 mmol) v THF (40 ml) sa pridá k roztoku LDA (24 mmol) v THF (100 ml) pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Po miešaní pri -78 °C počas 30 minút, sa pridá roztok
2-(2-brómetyl)-[1,3]-dioxolánu (2,8 ml, 24 mmol) v THF (20 ml) a výsledná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša počas 2 h. Potom sa zmes vloží do zmesi ľad/H2O (100 ml) a extrahuje s Et2O (3 x 300 ml). Organické extrakty sa premyjú H2O (100 ml) a soľným roztokom (100 ml), sušia a odparujú. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 5:1) zvyšku poskytne produkt ako olej (5,5 g, 86 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,52 (1H, m); 1,70 (1H, m); 2,28 (2H, m); 3,81 (2H, m); 3,89 (2H,
-21 -.
m); 4,85 (1H, t, J=4,0 Hz); 5,14 (1H, d, J=13,2 Hz); 5,19 (1H, d, J=13,2 Hz); 7,04 (2H, t, J=8,5 Hz); 7,41 (3H, m); 7,49 (1H, s); 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz). 13C NMR (CDCI3) δ 27,8; 34,4; 64,2; 70,6; 90,1; 103,2; 111,2; 114,5; 114,8; 117,9; 122,2;
124,5; 126,1; 126,2; 131,2; 138,7; 139,7; 148,5; 159,0.
Príprava 1 -(4-fl uórfenyl)-1 -(3-formyletyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu
Roztok 1 -[3-([ 1,3]d ioxolan-2-yl)etyl-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (5,30 g, 16 mmol) v 30% vodnej kyseline octovej (200 ml) sa refluxuje počas 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje s CH2CI2 (3 x 400 ml). Organické extrakty sa sušia a odparujú, čím sa získa surový produkt (5,0 g, obsahujúci okolo 8,0 mmol produktu odhadnutých NMR a HPLC, 50%), ktorý sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. 1H NMR (CDCI3) δ 1,49 (1H, m); 1,61 (1H, m); 2,38 (1H, m); 2,51 (1H, m); 5,15 (2H, br s); 7,01 (2H, t, J=8,0 Hz); 7,41 (3H, dd + s, J=5,6 a 8,0 Hz); 7,51 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,61 (2H, d, J=8,0 Hz).
Príprava 1-[3-(/V,/V-dimetylamino)propyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu, (citalopram, oxalát)
Kyanobórhydrid sodný (0,76 g, 14,4 mmol) sa pridá k zmesi surového 1-(3formyletyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (5,0 g, obsahujúci okolo 8,0 mmol zlúčeniny odhadnutých NMR a HPLC) a dimetylamóniumchloridu (1,17 g, 14,4 mmol) v metanole (50 ml) pri 0 až 5 °C. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc, potom sa pridá toluén (100 ml) a EtOAc (100 ml) a premyje H2O (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje s Et2O (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušia a odparujú. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc, trietylamín 25:25:1) zvyšku poskytne titulnú zlúčeninu, ktorá sa oddelí od acetónu ako oxalátová soľ (2,7 g, 82%). DSC (otvorená komora), Tzačiatok = 159,55, TvrChči = 163,54. NMR spektrá sú rovnaké ako tie, ktoré sa získali z citalopram, oxalátu pripraveného v príklade 6. Anál. (C2oH2iN20, C2H2O4) vypočítané C: 63,76; H: 5,59; N. 6,76; nájdené C: 63,65; H: 5,69; N:6,80.
Claims (13)
1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa t ý m, že sa na pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II
OD kde
X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3,
-CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 alebo -CO-NHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, aleknyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R1 a R2 spolu tvoria reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R8 je vodík alebo metyl;
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
F kde R je určené vyššie;
-23po čom nasleduje konverzia skupiny R na dimetylaminometylovú skupinu a izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-O-Pg, po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny, čím sa vytvorí príslušný alkohol všeobecného vzorca IV a potom konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu a reakcia výslednej zlúčeniny s:
a) dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou za vzniku citalopramu,
b) metylamínom, po čom nasleduje redukčná aminácia za vzniku citalopramu, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušnej aminozlúčeniny a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-N(CH3)2, po čom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca V za vzniku citalopramu.
-244. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-N(Pg1)(Pg2), po čom nasleduje odstránenie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI a potom redukčná aminácia alebo metylácia voľnej aminoskupiny za vzniku citalopramu.
5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH(OR1)(OR2) alebo -C(OR4)(OR5)(OR6) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca Vila alebo Vllb kde R1, R2, R4, R5 a R6 sú určené vyššie, po čom nasleduje odstránenie ochranných skupín zo zlúčeniny všeobecného vzorca Vila alebo Vllb a následne redukčná aminácia výsledného aldehydu za vzniku citalopramu.
-256. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -COOR3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII (VIII) ktorá sa konvertuje na amid všeobecného vzorca V, po čom nasleduje redukcia za vzniku citalopramu, alebo zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa redukuje za vzniku príslušného alkoholu všeobecného vzorca IV, po čom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu a potom nasleduje reakcia s:
a) dimetylamínom alebo jeho kovovou soľou za vzniku citalopramu,
b) metylamínom, po čom nasleduje redukčná aminácia za vzniku citalopramu, alebo
c) s ázidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušnej aminozlúčeniny a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu. 7
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2CONH2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX na ktorú sa pôsobí hypohalogenidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI potom nasleduje metylácia voľnej aminoskupiny alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
8. Spôsob podľa nároku 1 ,v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH=CHR7 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X (X) kde R7 je určený vyššie, ktorá sa oxiduje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI (XI) po čom nasleduje redukčná aminácia, čím vznikne citalopram
-279. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-Me(Pg1), po čom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII a potom metylácia aminoskupiny alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-NHR8, kde R8 je vodík alebo metyl, po čom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny všeobecného vzorca XIII kde R8 je určené vyššie, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV)
-28kde R8 je určené vyššie, potom nasleduje metylácia alebo redukčná amináciou za vzniku citalopramu.
11. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I so zlúčeninou všeobecného vzorca II sa uskutoční v prítomnosti bázy vybranej zo skupiny zahrnujúcej LDA (lithiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazan), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazan) a alkoxid kovu ako je napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOŕercBu, KOtercBu a LiOtercBu.
12. Antidepresívny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje citalopram vyrobený spôsobmi podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11.
13. Medziprodukt všeobecného vzorca lll kde R je -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CHR7 alebo -CO-NHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R1 a R2 spolu tvoria reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3, R4, R5, R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R8 je vodík alebo metyl, a jeho adičné soli s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
-29(IV)
14. Medziprodukt všeobecného vzorca IV a jeho adičné soli s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
15. Medziprodukt všeobecného vzorca VI (VI) a jeho adičné soli s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
16. Medziprodukt všeobecného vzorca XI na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
(IX)
-3017. Medziprodukt všeobecného vzorca XII a jeho adičné soli s kyselinou, na prípravu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000296 | 2000-02-24 | ||
| DKPA200000401 | 2000-03-13 | ||
| PCT/DK2001/000123 WO2001043525A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK13672002A3 true SK13672002A3 (sk) | 2003-03-04 |
Family
ID=26068779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1367-2002A SK13672002A3 (sk) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6420574B2 (sk) |
| EP (1) | EP1259501A2 (sk) |
| JP (1) | JP2003523955A (sk) |
| KR (1) | KR20020081355A (sk) |
| CN (1) | CN1608057A (sk) |
| AR (1) | AR029658A1 (sk) |
| AU (1) | AU2001235358A1 (sk) |
| BE (1) | BE1011177A6 (sk) |
| BG (1) | BG107061A (sk) |
| BR (1) | BR0108937A (sk) |
| CA (1) | CA2401236A1 (sk) |
| EA (1) | EA005315B1 (sk) |
| FR (1) | FR2805812A1 (sk) |
| GR (1) | GR1004073B (sk) |
| HR (1) | HRP20020660A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300212A2 (sk) |
| IE (1) | IES20010163A2 (sk) |
| IL (1) | IL151059A0 (sk) |
| IS (1) | IS6487A (sk) |
| IT (1) | ITMI20010386A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA02008228A (sk) |
| NL (1) | NL1017415C1 (sk) |
| NO (1) | NO20023928D0 (sk) |
| PL (1) | PL363119A1 (sk) |
| SK (1) | SK13672002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001043525A2 (sk) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| CN1142926C (zh) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| PT1298124E (pt) | 1999-10-25 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| PT1246812E (pt) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| EP1246813B1 (en) | 1999-12-30 | 2003-11-05 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE252570T1 (de) * | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017417C1 (nl) * | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1265881A1 (en) * | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EA200200982A1 (ru) * | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CA2360303C (en) | 2000-12-22 | 2003-08-12 | Marco Villa | Process for the preparation of pure citalopram |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| KR20050043776A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법 |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| CA2685424A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US5296007A (en) | 1986-11-17 | 1994-03-22 | Ensci Inc. | Process for removing sulfur from coal |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE1015416T1 (de) | 1997-07-08 | 2000-10-05 | Lundbeck A S Kobenhavn Valby H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| JP3813820B2 (ja) | 1997-11-11 | 2006-08-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| WO2000023431A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| EA003057B1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| CN1142926C (zh) | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
2001
- 2001-02-21 NL NL1017415A patent/NL1017415C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-02-21 FR FR0102339A patent/FR2805812A1/fr active Pending
- 2001-02-22 SK SK1367-2002A patent/SK13672002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 MX MXPA02008228A patent/MXPA02008228A/es unknown
- 2001-02-22 HU HU0300212A patent/HUP0300212A2/hu unknown
- 2001-02-22 IL IL15105901A patent/IL151059A0/xx unknown
- 2001-02-22 WO PCT/DK2001/000123 patent/WO2001043525A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 AU AU2001235358A patent/AU2001235358A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 BR BR0108937-4A patent/BR0108937A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 KR KR1020027011111A patent/KR20020081355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 CN CNA018055567A patent/CN1608057A/zh active Pending
- 2001-02-22 GR GR20010100098A patent/GR1004073B/el unknown
- 2001-02-22 EP EP01907389A patent/EP1259501A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-22 EA EA200200898A patent/EA005315B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 PL PL01363119A patent/PL363119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-22 JP JP2001544478A patent/JP2003523955A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-22 CA CA002401236A patent/CA2401236A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-22 IE IE20010163A patent/IES20010163A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-23 AR ARP010100836A patent/AR029658A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-23 BE BE2001/0126A patent/BE1011177A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 US US09/794,762 patent/US6420574B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 IT IT2001MI000386A patent/ITMI20010386A1/it unknown
-
2002
- 2002-07-29 IS IS6487A patent/IS6487A/is unknown
- 2002-08-09 HR HRP20020660 patent/HRP20020660A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-19 NO NO20023928A patent/NO20023928D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-04 BG BG107061A patent/BG107061A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL1017415C1 (nl) | 2001-05-18 |
| WO2001043525A3 (en) | 2002-01-31 |
| NO20023928L (no) | 2002-08-19 |
| IS6487A (is) | 2002-07-29 |
| IES20010163A2 (en) | 2002-03-06 |
| EA005315B1 (ru) | 2004-12-30 |
| MXPA02008228A (es) | 2004-04-05 |
| NO20023928D0 (no) | 2002-08-19 |
| US6420574B2 (en) | 2002-07-16 |
| BE1011177A6 (fr) | 2001-07-03 |
| BG107061A (en) | 2003-05-30 |
| WO2001043525A2 (en) | 2001-06-21 |
| FR2805812A1 (fr) | 2001-09-07 |
| JP2003523955A (ja) | 2003-08-12 |
| IL151059A0 (en) | 2003-04-10 |
| AR029658A1 (es) | 2003-07-10 |
| HUP0300212A2 (hu) | 2003-06-28 |
| GR1004073B (el) | 2002-11-26 |
| ITMI20010386A1 (it) | 2002-08-26 |
| CN1608057A (zh) | 2005-04-20 |
| GR20010100098A (el) | 2001-10-31 |
| BR0108937A (pt) | 2003-06-17 |
| EA200200898A1 (ru) | 2003-02-27 |
| CA2401236A1 (en) | 2001-06-21 |
| KR20020081355A (ko) | 2002-10-26 |
| EP1259501A2 (en) | 2002-11-27 |
| PL363119A1 (en) | 2004-11-15 |
| US20010027256A1 (en) | 2001-10-04 |
| HRP20020660A2 (en) | 2004-12-31 |
| AU2001235358A1 (en) | 2001-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK13672002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukty | |
| ZA200206255B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| US6768011B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6992198B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
| AU2001239213A1 (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |