JP2003523955A

JP2003523955A - シタロプラムの製造方法

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Publication number: JP2003523955A
Application number: JP2001544478A
Authority: JP
Inventors: ピーターセン・ハンス; ロック・ミヒャエル・ハロルド; アーマディアン・ハレー
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2003-08-12
Also published as: GR1004073B; IES20010163A2; CN1608057A; SK13672002A3; HUP0300212A2; IL151059A0; EP1259501A2; GR20010100098A; WO2001043525A2; EA005315B1; PL363119A1; IS6487A; NL1017415C1; MXPA02008228A; ITMI20010386A1; EA200200898A1; BR0108937A; BG107061A; KR20020081355A; CA2401236A1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）で表される化合物を、式（ＩＩ）｛式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ⁵）（ＯＲ⁶）、−ＣＯＯＲ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルである。｝で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは上述の意味を有する。）で表わされる化合物となし、ついで基Ｒを変換してジメチルアミノメチル基とし、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。

【０００２】発明の背景シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式Ｉの構造を有する：

【０００３】

【化２１】

【０００４】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００５】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００６】これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００７】国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、アル
キルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチル
フェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを特徴
とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキルオ
キシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、つ
いでこの５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）
プロピルハロゲニドでアルキル化する。

【０００８】本発明者は、５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフランをジメチルアミノプロピル基に変えることができる化合物でア
ルキル化する、新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することができる
ことを見出した。

【０００９】本発明のアルキル化法は特に有利である。というのはアルキル化剤の重合によ
って副生成物の形成が避けられ、それによって使用されるアルキル化剤の量を減
少させることができるからである。更に本発明の方法は高い収率を提供する。

【００１０】発明の要旨したがって、本発明は式（Ｉ）

【００１１】

【化２２】

【００１２】で表される化合物を、式（ＩＩ）

【００１３】

【化２３】

【００１４】｛式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ⁵）（ＯＲ⁶）、−ＣＯＯＲ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ² は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ ⁶及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルである。｝で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）

【００１５】

【化２４】

【００１６】（式中、Ｒは上述の意味を有する。）で表わされる化合物となし、ついで基Ｒをジメチルアミノメチル基に変換し、つ
いでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴とす
る、タロプラムの製造方法に関する。

【００１７】本発明の第一の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を、式（ＩＩ
）で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇであり、この際Ｐｇはア
ルコール基に対する保護基である。）と反応させ、保護基を除去して、式（ＩＶ
）

【００１８】

【化２５】

【００１９】で表わされる対応するアルコールとなす。ついでこのアルコール基を適する離脱
基、たとえばハロゲン又は−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰（式中、Ｒ⁰はアルキル又は場合
によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルである。）に変換し、ついで
得られた化合物をａ）ジメチルアミン又はその金属塩と反応させて、シタロプラムとするか、ｂ）メチルアミンと反応させ、式（ＸＩＩ）で表わされる化合物とし、ついで還
元アミノ化して、シタロプラムとするか又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して下記式（ＶＩ）で表わされる対応するア
ミノ化合物とし、その後メチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとす
る。

【００２０】第二の実施態様におおいて、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わ
される化合物（式中、Ｒは−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。）と反応させ、つい
で得られるた式（Ｖ）

【００２１】

【化２６】

【００２２】で表わされる化合物を還元して、シタロプラムとする。

【００２３】第三の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｐｇ₁）（Ｐｇ₂）であり、この際Ｐｇ ₁ 又はＰｇ₂はアミノ基に対する保護基である。）と反応させ、ついで保護基を
除去して式（ＶＩ）

【００２４】

【化２７】

【００２５】で表わされる化合物とし、その後遊離のアミノ基をメチル化するか又は還元アミ
ノ化してシタロプラムとする。

【００２６】第４の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）又は−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ ⁵ ）（ＯＲ⁶）であり、この際Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上述の意味を
有する。）と反応させ、ついで式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）

【００２７】

【化２８】

【００２８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついで式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）で表わされる
化合物を脱保護化し、得られたアルデヒドをジメチルアミンで連続的に還元アミ
ノ化してシタロプラムとする。

【００２９】第五の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物（式中、Ｒは−ＣＯＯＲ³であり、この際Ｒ³は上述の意味を有する
。）と反応させ、ついで式（ＶＩＩＩ）

【００３０】

【化２９】

【００３１】（式中、Ｒ³は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついでこれを式（Ｖ）で表わされるアミド又は式（Ｉ
Ｖ）で表わされる対応するアルコールに変換し、上述のようにシタロプラムに変
換する。

【００３２】第六実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされ
る化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂である。）と反応させ、式（ＩＸ）

【００３３】

【化３０】

【００３４】で表わされる化合物とし、ついでこれをハイポハライドと反応させて式（ＶＩ）

【００３５】

【化３１】

【００３６】で表わされる化合物とし、ついで遊離アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ
化してシタロプラムとする。

【００３７】第七の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷である。）と反応させ、式（Ｘ）

【００３８】

【化３２】

【００３９】（式中、Ｒ⁷は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついでこれを酸化して、式（ＸＩ）

【００４０】

【化３３】

【００４１】で表わされる化合物とし、ついでジメチルアミンを用いて還元アミノ化してシタ
ロプラムとする。

【００４２】第八実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされ
る化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｍｅ（Ｐｇ₁）である。）と反応させ、ついで
保護基を離脱させ、式（ＸＩＩ）

【００４３】

【化３４】

【００４４】で表わされる化合物とし、その後アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化し
てシタロプラムとする。

【００４５】最後の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物（式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｒ⁸は水素又はメチル
である。）と反応させ、ついで生じた式（ＸＩＩＩ）

【００４６】

【化３５】

【００４７】（式中、Ｒ⁸は上述の意味を有する。）で表わされる化合物を還元し、式（ＸＩＶ）

【００４８】

【化３６】

【００４９】（式中、Ｒ⁸は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついでメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプ
ラムとする。

【００５０】もう一つ観点において、本発明は一般式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（
ＸＩ）及び（ＸＩＩ）で表わされる新規中間体を提供する。

【００５１】またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロ
プラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。

【００５２】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物と反応させるア
ルキル化工程は、塩基、たとえばＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、Ｌ
ｉＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（ヘキ
サメチルジシラザンナトリウム）及び金属アルコキシド、たとえばＮａＯＭｅ、
ＫＯＭｅ、ＬｉＯＭｅ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ及びＬｉＯｔ−Ｂｕで非
プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホ
ルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル、たとえばジエチル
エーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物
中で式（Ｉ）で表わされる化合物を処理して行われる。ついで形成されたアニオ
ンを式（ＩＩ）で表わされる化合物と反応させ、それによって式−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −Ｒで表わされる基をイソベンゾフラニル環系の１位に導入する。

【００５３】離脱基Ｘはハロゲニド又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰（式中、Ｒ⁰はアルキル又は
場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキルである。）で表わされる
スルホネートであることができる。Ｒ⁰はメチル又はｐ−メチルフェニルである
のが好ましい。

【００５４】置換基Ｒ¹及びＲ²は好ましくはアルキル又はアラルキルであるかあるいはＲ ¹ 及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成する。好ましい
Ｒ¹及びＲ²は同一である。

【００５５】置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は好ましくはアルキル又はアラルキルである
。好ましいＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一である。

【００５６】Ｒ⁷は好ましくはアルキル又はアラルキルである。

【００５７】アルコール保護基Ｐｇはトリアルキルシリル基、ベンジル基又はテトラヒドロ
ピラニル基（ＴＨＰ）であることができる。

【００５８】本発明によれば、アルコール保護基を当該保護基の通常の除去法を用いて除き
、式（ＩＶ）で表わされる化合物する。

【００５９】したがって、保護基がトリアルキルシリルである場合、保護基を塩基、有機酸
又は鉱酸又はフッ化物、たとえばＫＦ又はトリアルキルアミノフルオライドで処
理して除く。

【００６０】Ｐｇがベンジルである場合、保護基を触媒としてＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃを用い
て還元して除くことができる。

【００６１】Ｐｇがテトラヒドロピラニル（ＴＨＦ）である場合、保護基を有機酸又は鉱酸
、あるいはＨ⁺基を有する樹脂、たとえばＤｏｗｅｘＨ⁺又はＡｍｂｅｒｌｙｓ
ｔで処理して除く。

【００６２】式（ＩＶ）で表わされる化合物中のアルコール基を試薬、たとえば塩化チオニ
ル、塩化メシル、塩化トシル等と反応させて適する離脱基、たとえばハロゲン、
又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰で表わされるスルホネート（式中、Ｒ⁰は上述の意味
を有する。）に変える。

【００６３】ついで得られた化合物をジメチルアミン又はその金属塩、たとえばＭ⁺、^-Ｎ
（ＣＨ₃）₂（式中、Ｍ⁺はＬｉ⁺又はＮａ⁺である。）と反応させる。反応は
非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチル
ホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル、たとえばジエチ
ルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合
物中で行われるのが好ましい。適する離脱基を有する式（ＩＶ）で表わされる化
合物を塩基の存在下に塩化ジメチルアンモニウムとして反応させてシタロプラム
に変換することができる。あるいは適する離脱基、たとえば式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ ⁰ で表わされるスルホネート（式中、Ｒ⁰は上述の意味を有する。）を有する式
（ＩＶ）で表わされる化合物を、アジド、たとえばアジ化ナトリウムと反応させ
、ついで触媒としてＰｄ／Ｃを用いて還元して式（ＶＩ）で表わされる化合物と
なし、、その後メチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとすることが
できる。

【００６４】適する離脱基を有する式（ＩＶ）で表わされる化合物を、メチルアミンと反応
させ、式（ＸＩＩ）で表わされる化合物とし、ついでメチル化するか又は還元ア
ミノ化してシタロプラムに変換させることができる。

【００６５】式（Ｖ）で表わされるアミドの還元をトルエン中で還元剤としてＲｅｄ−Ａｌ
を用いて通常行う。

【００６６】適当なＰｇ₁及びＰｇ₂はアラルキル又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰（式中、Ｒ⁰ は上述の意味を有する。）、典型的にはベンジル又はトシルであるか、又はＰｇ ₁ 及びＰｇ₂はこれらが結合するＮ原子と一緒になって場合により置換されたフ
タルイミド基を形成する。

【００６７】保護基Ｐｇ₁及びＰｇ₂はこのような保護基を除去する通常の方法を用いて除
くことができる。したがってフタルイミド基をヒドラジン又はメチルアミン及び
エタノールで処理してアミノ基に変換することができる。

【００６８】保護基がアラルキル基、たとえばベンジルである場合、一般に触媒としてＰｄ
／Ｃ又はＰｔ／Ｃの存在下で還元して除くことができる。

【００６９】式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰で表わされるスルホネート基をＲｅｄ−Ａｌで処理して
除くことができる。

【００７０】式（ＶＩ）で表わされる化合物中の遊離アミノ基をメチル化剤、たとえばＭｅ
Ｉ及びＭｅ₂ＳＯ₄（式中、Ｍｅはメチルである。）でメチル化することができ
る。メチル化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用いて行う。

【００７１】あるいはシタロプラムを還元アミノ化して生成させる。この処理にしたがって
、式（ＶＩ）で表わされる化合物を化合物、たとえばホルムアルデヒド、パラホ
ルムアルデヒド又はトリオキサンと還元剤、たとえばＮａＢＨ₄又はＮａＢＨ₃ ＣＮの存在下に反応させる。還元アミノ化をこのような反応を実施するのに通常
の方法を用いて行う。

【００７２】式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）で表わされる化合物を、有機酸又は鉱酸、あ
るいはＨ⁺基を有する樹脂、たとえばＤｏｗｅｘＨ⁺又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔで
処理して対応するアルデヒドに変換するのが好ましい。

【００７３】得られたアルデヒドを還元アミノ化によって、すなわち還元剤、たとえばＮａ
ＢＨ₄又はＮａＢＨ₃ＣＮの存在下でジメチルアミンとの反応によってシタロプ
ラムに変換することができる。ジメチルアミンを塩化ジメチルアンモニウム塩の
形で反応に添加することができる。

【００７４】式（ＶＩＩＩ）で表わされるエステル誘導体を還元剤としてＲｅｄ−Ａｌを用
いるエステルの還元によって式（ＩＶ）で表わされる対応するアルコールを経て
シタロプラムに変換するか又はＮＨ（Ｍｅ）₂又はその金属塩とエステルの反応
によって式（Ｖ）で表わされる対応するアミドを経てシタロプラムに変換するこ
とができる。

【００７５】式（ＶＩ）で表わされる化合物への式（ＩＸ）で表わされる化合物の変換に有
用な試薬はＮａＯＨ／Ｂｒ₂であるのが好ましい。

【００７６】式（Ｘ）で表わされる化合物の酸化は極性溶剤、たとえばアルコール、水、酢
酸又はそのエステル中でオゾンを用いてこの化合物を処理して実施することがで
きる。あるいは式（Ｘ）で表わされる化合物を酸化剤、たとえばＮａＩＯ₄、Ｏ
ｓＯ₄／ＮａＩＯ₄及びＫＭｎＯ₄で処理することができる。

【００７７】式（ＸＩ）で表わされる化合物の還元アミノ化を、還元剤、たとえばＮａＢＨ ₄ 又はＮａＢＨ₃ＣＮの存在下でジメチルアミンとの反応によって有利に実施す
ることができる。ジメチルアミンを塩化ジメチルアンモニウム塩の形で反応に添
加することができる。

【００７８】式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）で表わされる化合物のアミノ基をメチル化剤、た
とえばＭｅＩ及びＭｅ₂ＳＯ₄（式中、Ｍｅはメチルである。）を用いてメチル
化することができる。メチル化をこのような反応を実施するのに通常の方法を用
いて行う。

【００７９】あるいは式（ＸＩＩ）及び（ＸＩＶ）で表わされる化合物のアミノ基を還元ア
ミノ化によってメチル化することができる。この処理にしたがって、式（ＸＩＩ
）又は（ＸＩＶ）で表わされる化合物を化合物、たとえばホルムアルデヒド、パ
ラホルムアルデヒド又はトリオキサンと還元剤、たとえばＮａＢＨ₄又はＮａＢ
Ｈ₃ＣＮの存在下に反応させる。還元アミノ化をこのような反応を実施するのに
通常の方法を用いて行う。

【００８０】上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。

【００８１】式（Ｉ）で表わされる出発材料は、米国特許第４，１３６，１９３号明細書に
記載されているように又は国際特許出願（ＷＯ）第９８／０１９５１１号明細書
に記載されているように製造することができる。

【００８２】式（ＩＩ）で表わされる化合物は市場で入手することができるか又は常法で市
販されている出発材料から製造することができる。

【００８３】シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体もまた市場に紹介される予定である。

【００８４】Ｓ−シタロプラムはクロマトグラフィーによって光学的活性な異性体の分離に
よって製造することができる。

【００８５】本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【００８６】同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。

【００８７】用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【００８８】用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【００８９】場合によりアルキル置換されたアリール及びアラルキルは場合によりアルキル
基１個以上で置換されていてよいアリール又はアラルキル基を意味する。

【００９０】ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００９１】シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、
たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【００９２】本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【００９３】本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【００９４】本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【００９５】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【００９６】本発明を以下の実施例によって説明する。

【００９７】例１ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４．８ｇ、０．０２モル）を有する溶液
をＬＤＡ（ブチルリチウム１．６Ｍ（１５ｍｌ）、ジソプロピルアミン２．６ｇ
）の溶液に−３０℃で窒素雰囲気下で滴加する。１０分間−３０℃で攪拌した後
、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中にハロゲン化アルキル（０．０２モル）の溶液を滴加し
、室温に加温し、さらに６０分間攪拌する。ついで反応を氷で急冷し、トルエン
（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に濃縮する。残留
物を溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの混合物を用いてシリカゲル上でク
ロマトグラフィーによって精製する。ついで得られたアニオンを式（ＩＩ）で表
わされる化合物と反応させる。

【００９８】例２１−［（３−ベンジルオキシ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−
５−イソベンゾフランカルボニトリル（２．２ｇ、９．２モル）を有する溶液を
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中にＬＤＡ（１２ｍｌ）を有する溶液に−７８℃で窒素雰囲
気下で添加する。３０分間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中にベン
ジル−３−ブロモプロピルエーテル（２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を有する溶液を添
加し、得られた混合物を室温に加温し、２時間攪拌する。ついで混合物を氷／Ｈ ₂ Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（３×１５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出
物をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ５：１
）によって生成物が油状物として得られる（２．０ｇ、６０％）。

【００９９】

【外１】

【０１００】１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−テトラヒドロピラニルオキシ）
プロピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：同一の化合物を使用して、目的化合物が油状物として得られる（２．０ｇ、６
０％）。

【０１０１】

【外２】

【０１０２】例３１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−
ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：（ｉ）ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（１３．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を
有する溶液をＴＨＦ（３０ｍｌ）中にＬＤＡ（７６ｍｍｏｌ）を有する溶液に−
７８℃で窒素雰囲気下で添加する。３０分間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ（３
０ｍｌ）中に（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（１６．８
ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加し、得られた混合物を室温に加温し、
２時間攪拌する。ついで混合物を氷／Ｈ₂Ｏ（４００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（
３×５００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をＨ₂Ｏ（５００ｍｌ）及びブライン
（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物をメタノール（４００ｍ
ｌ）に溶解させ、１ＭＨＣｌ（２００ｍｌ）を添加する。得られた溶液を室温で
１時間攪拌し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン
、ＥｔＯＡｃ５：１）によって生成物が油状物として得られる（１４．４ｇ、８
１％）。

【０１０３】

【外３】

【０１０４】（ｉｉ）エタノール（５０ｍｌ）中に１−［（３−ベンジルオキシ）プロピル
］−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカル
ボニトリル（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１，４−シクロヘキサジエン（５
．５ｍｌ、５８．１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ，５％）を添加
する。反応混合物を２日間窒素雰囲気下で還流し、ついで室温に冷却し、セオラ
イトを通して濾過する。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーによって精製し、目的生成物が油状物として得られる（０．７５ｇ、８０％）
。

【０１０５】

【外４】

【０１０６】（ｉｉｉ）メタノール中に１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−テト
ラヒドロピラニルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラ
ンカルボニトリル（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を有する溶液に、触媒量のｐ−
トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で１
時間攪拌し、ついで蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、Ｅ
ｔＯＡｃ５：１）によって生成物が得られる（１．０ｇ、９１％）。¹ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）は１−［（３−ベンジルオキシ）プロピル］−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルから得られ
たものと同一である。

【０１０７】例４１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造
：０〜５℃でトルエン（５０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１−（３
−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニト
リル（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（２．５
ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１０ｍｌ）中にｐ−トルエンスルホニルク
ロライド（２．６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。得られた混
合物を室温で３日間攪拌し、ついでＨ₂Ｏ及び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄す
る。有機抽出物を蒸発させ、ついで残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
プタン、ＥｔＯＡｃ４：１）によって生成物が油状物として得られる（１．６ｇ
、４２％）。

【０１０８】

【外５】

【０１０９】例５１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メタンスルホニルオキシ）プロ
ピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：０〜５℃でＴＨＦ（５００ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１−（
３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニ
トリル（１４．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、トリエチルアミン（
３０ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中にメタンスルホニルク
ロライド（１１．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加する。得られた混
合物を室温で一晩攪拌し、ついでトルエン（２００ｍｌ）を添加し、Ｈ₂Ｏ及び
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄する。有機相を蒸発させ、ついで残留物のシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ３：１）によって生成物が油状
物として得られる（１２．０ｇ、６４％）。

【０１１０】

【外６】

【０１１１】例６１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−ｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラ
ンカルボニトリル（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を有する溶液をトリエチルア
ミン（１．４ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルアンモニウム（０．４１
ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７０℃で一晩攪拌し、ついで室
温に冷却し、氷／Ｈ₂Ｏに注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（３×３０ｍｌ）で抽出する。有機抽
出物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、トリエチルアミン１：３：４％）によって
精製し、アセトンからシュウ酸塩として結晶化する（０．１２ｇ、７０％）。Ｄ
ＳＣ（開放室(open chamber)）、Ｔ開始＝１５８．９６、Ｔピーク＝１６２．１
４。

【０１１２】

【外７】

【０１１３】分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ）: 計算値 C:63.76; H: 5.59; N: 6.76。測定値C:63.50;
H: 5.78; N:6.63 。

【０１１４】例７１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造：ジメチルアミン（１８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、３３％エタノール溶液）を、エ
タノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル
）−１−［（３−メタンスルホニルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロ−５
−イソベンゾフランカルボニトリル（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を有する溶液
に添加する。得られた混合物を室温で１時間及び６０℃で３時間攪拌する。冷却
後、反応混合物を蒸発させる。１ＭＮａＯＨ（７０ｍｌ）を残留物に添加し、Ｅ
ｔ₂Ｏ（１００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸
発させる。残留物のシリカゲル（ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トリエチルアミン７５
：２５：１）によって濾過し、アセトンからシュウ酸塩として結晶化する（０．
７２ｇ、６５％）。ＤＳＣ（開放室）、Ｔ開始＝１５８．５６、Ｔピーク＝１６
１．５９。ＮＭＲスペクトルは例６で製造されたシタロプラム、シュウ酸塩から
得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）: 計算値 C
:63.76; H: 5.59; N: 6.76。測定値C:63.57;H: 5.51; N:6.77 。

【０１１５】例８１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（フタルイミドプロピル）］−１
，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−
５−イソベンゾフランカルボニトリル（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を有する溶液
をＴＨＦ（７０ｍｌ）中にＬＤＡ（２４ｍｍｏｌ）を有する溶液に−７８℃で窒
素雰囲気下で添加する。３０分間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中
に２−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（６．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を有す
る溶液を添加し、得られた混合物を室温に加温し、５時間攪拌する。ついで混合
物を氷／Ｈ₂Ｏ（２００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（３×２５０ｍｌ）で抽出する
。有機抽出物をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯ
Ａｃ５：１）によって生成物が黄色粉末として得られる（３．０ｇ、３６％）。
サンプルをエタノールから再結晶させる。

【０１１６】

【外８】

【０１１７】分析（Ｃ₂₆Ｈ₁₉ＦＮ₂Ｏ₃、1/2 Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ）: 計算値 C:72.15; H: 4.93; N
: 6.23。測定値C:72.66;H: 5.14; N:6.09 。

【０１１８】例９１−（３−アジドプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：アジ化ナトリウム（５．５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）中
に１−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メタンスルホニルオキシ）プロ
ピル］−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（４．０ｇ、
１０．６ｍｍｏｌ）を有する溶液に添加する。得られた混合物を４０℃で３時間
攪拌し、ついで２時間還流する。冷却後、反応混合物をＨ₂Ｏに注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ
（４×２００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をＨ₂Ｏ及びブラインで洗浄し、乾
燥し、蒸発させて、粗生成物が褐色油状物として得られる（１．３ｇ、４５％）
。

【０１１９】

【外９】

【０１２０】１−（３−アミノプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：エタノール（５０ｍｌ）中に１−（３−アジドプロピル）−１−（４−フルオ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（１．
３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び炭素上に担持されたパラジウム（０．６ｇ、５％）
を有する混合物を２時間水素化する。混合物をセオライトによって濾過し、蒸発
させ、粗生成物が褐色油状物として得られる（０．８ｇ、６６％）。

【０１２１】

【外１０】

【０１２２】１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造：水素化ホウ素シアノナトリウム(sodium cyanoborohydride) （０．３４ｇ、５
．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中に１−（３−アミノフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカル
ボニトリル( ０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．４４ｍ
ｌ、５．４ｍｍｏｌ、３７％Ｈ₂Ｏ溶液）を有する溶液に添加する。得られた混
合物を室温で３時間攪拌し、ついで水素化ホウ素シアノナトリウム（０．１７ｇ
、２．７ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．２２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を
添加する。室温で１時間攪拌後、混合物をＨ₂Ｏで急冷し、Ｅｔ₂Ｏで抽出する
。有機抽出物を乾燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（
ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、トリエチルアミン７５：２５：１）によって粗生成物が
得られ、これをアセトンからシュウ酸塩として単離する（０．３１ｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ、３０％）。ＮＭＲスペクトルは例６で製造されたシタロプラム、シュウ
酸塩から得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄、1/
4 Ｈ₂Ｏ）: 計算値 C:63.06; H: 5.67; N: 6.69。測定値C:63.28;H: 5.64; N:6
.67 。

【０１２３】例１０１−（４−フルオロフェニル）−１−［３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル］
−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、シュウ酸塩の製造
：化合物をメチルアミン（６０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ、２ＭＴＨＦ溶液）から例
７に記載した方法を用いて製造する。収量：７６０ｍｇ、３６％。

【０１２４】

【外１１】

【０１２５】１−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造：９８％ギ酸（５ｍｌ）中に１−［３−（Ｎ−メチル−アンモニウム）プロピル
］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフラン
カルボニトリル（０．７０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（０．
５ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を有する溶液を４時間還流する。冷却
後、４ＭＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、得られた混合物を蒸発させる。１ＮＮａＯ
Ｈ（５０ｍｌ）を残留物に添加し、Ｅｔ₂Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出する。有
機抽出物を乾燥し、ブラインで洗浄し、乾燥して、蒸発させる。シュウ酸塩をア
セトンから単離する（０．２２ｇ、３０％）。ＤＳＣ（開放室）、Ｔ開始＝１５
７．７３、Ｔピーク＝１６０．８０。ＮＭＲスペクトルは例６で製造されたシタ
ロプラム、シュウ酸塩から得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ、
Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄、1/4 Ｈ₂Ｏ）: 計算値 C:63.06; H: 5.67; N: 6.69。測定値C:63
.24;H: 5.65; N:6.62 。

【０１２６】例１１１−［３−（［１，３］ジオキソラン−２−イル）エチル）−１−（４−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製
造：ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−
５−イソベンゾフランカルボニトリル（４．４６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を有す
る溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にＬＤＡ（２４ｍｍｏｌ）を有する溶液に−７
８℃で窒素雰囲気下で添加する。３０分間−７８℃で攪拌した後、ＴＨＦ（２０
ｍｌ）中に２−２−（２−ブロモエチル）−［１，３］−ジオキソラン（２．８
ｇ、２４ｍｍｏｌ）を有する溶液を添加し、得られた混合物を室温に加温し、２
時間攪拌する。ついで混合物を氷／Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）に注ぎ、Ｅｔ₂Ｏ（３
×３００ｍｌ）で抽出する。有機抽出物をＨ₂Ｏ（１００ｍｌ）及びブライン（
１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ５：１）によって生成物が油状物として得られる
（５．５ｇ、８６％）。

【０１２７】

【外１２】

【０１２８】１−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ホルミルエチル）−１，３−ジヒ
ドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルの製造：３０％酢酸水溶液（２００ｍｌ）中に１−［３−（［１，３］ジオキソラン−
２−イル）エチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−
イソベンゾフランカルボニトリル（５．３０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を有する溶液を
５時間還流する。反応混合物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３×４００ｍｌ）で抽出
する。有機抽出物を乾燥し、粗生成物（５．０ｇ、ＮＭＲ及びＨＰＬＣで評価さ
れた生成物約８．０ｍｍｏｌ含有、５０％）が得られ、これを更に精製すること
なく次の工程で使用する。

【０１２９】

【外１３】

【０１３０】１−［３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル、（シタロプ
ラム、シュウ酸塩）の製造：水素化ホウ素シアノナトリウム（０．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、メタノ
ール（５０ｍｌ）中に粗１−（３−ホルミルエチル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル（５．０ｇ、
ＮＭＲ及びＨＰＬＣで評価された生成物約８．０ｍｍｏｌ含有）及び塩化ジメチ
ルアンモニウム（１．１７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を有する混合物に０〜５℃で
添加する。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、ついでトルエン（１００ｍｌ）
及びＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加し、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄する。水
相をＥｔ₂Ｏ（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥し
、蒸発させる。残留物のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン、ＥｔＯＡｃ
、トリエチルアミン２５：２５：１）によって目的生成物が得られ、これをアセ
トンからシュウ酸塩として単離する（２．７ｇ、８２％）。ＤＳＣ（開放室）、
Ｔ開始＝１５９．５５、Ｔピーク＝１６３．５４。ＮＭＲスペクトルは例６で製
造されたシタロプラム、シュウ酸塩から得られるものと同一である。分析（Ｃ₂₀ Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ、Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）: 計算値 C:63.76; H: 5.59; N: 6.76。測定値C:63
.65;H: 5.69; N:6.80 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者アーマディアン・ハレーデンマーク国、ソルレート・シュトランド、ディゲパルケン、12 Ｆターム(参考） 4C086 AA04 BA06 MA01 MA04 ZA12

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】で表される化合物を、式（ＩＩ）【化２】｛式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ⁵）（ＯＲ⁶）、−ＣＯＯＲ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ² は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ ⁶及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルである。｝で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）【化３】（式中、Ｒは上述の意味を有する。）で表わされる化合物となし、ついで基Ｒを変換してジメチルアミノメチル基とし
、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許容し得る塩を単離することを特徴
とする、シタロプラムの製造方法。
【請求項２】式（Ｉ）で表わされる化合物を、式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇである。）と反応させ、保護基を除去して、
式（ＩＶ）【化４】で表わされる対応するアルコールとなし、その後このアルコール基を適する離脱
基に変換し、ついで得られた化合物をａ）ジメチルアミン又はその金属塩と反応させて、シタロプラムとするか、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついで還元アミノ化して、シタロプラムとするか
又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項３】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。）と反応させ、ついで得られるた
式（Ｖ）【化５】で表わされる化合物を還元して、シタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項４】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｐｇ₁）（Ｐｇ₂）である。）と反応させ、ついで
保護基を除去して式（ＶＩ）【化６】で表わされる化合物とし、その後遊離のアミノ基を還元アミノ化するか又はメチ
ル化してシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項５】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）又は−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ⁵）（ＯＲ ⁶ ）である。）と反応させ、ついで式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついで式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）で表わされる
化合物を脱保護化し、得られたアルデヒドを連続的に還元アミノ化してシタロプ
ラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項６】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＯＯＲ³である。）と反応させ、ついで式（ＶＩＩＩ）【化８】で表わされる化合物とし、ついでこれを式（Ｖ）で表わされるアミドに変換し、
ついで還元してシタロプラムとするか、又は式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物
を還元して式（ＩＶ）で表わされる対応するアルコールとし、ついでアルコール
基を適する離脱基に変換し、連続的にａ）ジメチルアミン又はその金属塩と反応させて、シタロプラムとするか、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついで還元アミノ化して、シタロプラムとするか
又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミノ化合物とし、その後メチ
ル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項７】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−ＣＯＮＨ₂である。）と反応させ、式（ＩＸ）【化９】で表わされる化合物とし、ついでこれをハイポハライドと反応させて式（ＶＩ）【化１０】で表わされる化合物とし、ついで遊離アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ
化してシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項８】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷である。）と反応させ、式（Ｘ）【化１１】（式中、Ｒ⁷は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついでこれを酸化して、式（ＸＩ）【化１２】で表わされる化合物とし、ついで還元アミノ化してシタロプラムとする、請求項
１記載の方法。
【請求項９】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｍｅ（Ｐｇ₁）である。）と反応させ、ついで保護基を
除去し、式（ＸＩＩ）【化１３】で表わされる化合物とし、その後アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化し
てシタロプラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項１０】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｒ⁸は水素又はメチルである。
）と反応させ、ついで生じた式（ＸＩＩＩ）【化１４】（式中、Ｒ⁸は上述の意味を有する。）で表わされる化合物を還元し、式（ＸＩＶ）【化１５】（式中、Ｒ⁸は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついでメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプ
ラムとする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】式（Ｉ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）で表わされる化合
物との反応をＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサ
メチルジシラザンリチウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザン
ナトリウム）及び金属アルコキシド、たとえばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＭ
ｅ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ及びＬｉＯｔ−Ｂｕから選ばれた塩基の存在
下に実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１２】請求項１〜１１のいずれかに記載の方法によって製造された
シタロプラムを含有する抗うつ性薬学的調合物。
【請求項１３】一般式（ＩＩＩ）【化１６】（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（ＯＲ¹）（ＯＲ²）、−Ｃ（ＯＲ⁴）（ＯＲ⁵）（ＯＲ⁶）、−ＣＯＯＲ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、− ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹ 及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から
選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルである。）で表わされる中間体又はその酸付加塩
。
【請求項１４】式（ＩＶ）【化１７】で表わされる中間体又はその酸付加塩。
【請求項１５】式（ＶＩ）【化１８】で表わされる中間体又はその酸付加塩。
【請求項１６】式（ＸＩ）【化１９】で表わされる中間体又はその酸付加塩。
【請求項１７】式（ＸＩＩ）【化２０】で表わされる中間体又はその酸付加塩。