JP2010527345A - エスシタロプラムの調製方法 - Google Patents
エスシタロプラムの調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010527345A JP2010527345A JP2010507978A JP2010507978A JP2010527345A JP 2010527345 A JP2010527345 A JP 2010527345A JP 2010507978 A JP2010507978 A JP 2010507978A JP 2010507978 A JP2010507978 A JP 2010507978A JP 2010527345 A JP2010527345 A JP 2010527345A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- alcohol
- formula
- process according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N CNCCCC1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C#N)ccc12 Chemical compound CNCCCC1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C#N)ccc12 PTJADDMMFYXMMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVVHJFNTEPBFFB-UHFFFAOYSA-N CNCCCC(c(cc1)ccc1F)(c(c(CO)c1)ccc1C#N)O Chemical compound CNCCCC(c(cc1)ccc1F)(c(c(CO)c1)ccc1C#N)O BVVHJFNTEPBFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N CNCCC[C@]1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C#N)ccc12 Chemical compound CNCCC[C@]1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C#N)ccc12 PTJADDMMFYXMMG-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
【化1】
Description
式VIの化合物を環化して式IIIの化合物を得ることを含む方法が提供される。
トルエン (300 lit) および水 (200 lit) 中のシタロプラムヒドロブロマイド (200 kg, 0.49 kmoles) の溶液を室温で撹拌した。その混合物を20℃に冷却し、10% NaOH溶液 (100 lit) でpH 9-10に塩基性化し、相を分離した。水層をトルエン (2 X 150 lit) で抽出した。合体させた有機溶液を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次の工程のために使用した。
シタロプラム塩基を含有するトルエン溶液を1,2-ジクロロメタン (400 lit) と混合し、10-15℃に冷却した。反応塊に、20℃未満で1-クロロエチルクロロホルメート (110.8Kg, 0.77 kmoles) の溶液を添加した。反応塊を、更に15-20℃で30分間撹拌した。反応混合物に、20℃未満でジイソプロピルエチルアミン (30.24 Kg, 0.23 kmoles) を添加し、更に30分間撹拌した。反応塊の温度を60-65℃に上昇させ、2-3時間維持した。反応塊を、60-65℃においてメタノール (320 lit) で希釈し、更に60-65℃において2-4時間加熱し、蒸発させた。反応塊を25-30℃に冷却し、水 (480 lit) で希釈し、30分間撹拌した。相を分離し、水層をトルエン (2 X 200 lit) で抽出し、水層のpHをアンモニア溶液 (320 lit) で9-10に調整した。トルエン (400 lit) を添加し、反応塊を30分間撹拌した。有機層を分離した。水層をトルエン (2 X 200 lit) で抽出した。合体させたトルエン層を水で洗い、その後、塩水で洗った。トルエン層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、木炭 (15 kg) と撹拌した。反応塊を濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。収率 - 140 kg, 91.5%。
デスメチルシタロプラム (140 kg, 0.45 kmoles) を室温でイソプロピルアルコール (700 lit) に溶解し、45℃に加熱した。反応塊に、45℃でジ-p-トルオイル-L-酒石酸 (174 Kg, 0.43 kmoles) を添加し、更に同温度で2-3時間攪拌した。蒸留水 (140 lit) を1時間かけてゆっくり添加し、攪拌を更に1時間つづけた。反応塊を25-30℃に冷却し、固形物を濾過により単離した。その化合物を、6 倍体積のイソプロピルアルコール:水 (イソプロピルアルコール:水 5:1) 中での結晶化により更に精製して、標題化合物を得た。
収率 = 70 kg, 44.6%
キラル純度: - >99%。
先の工程で得られた塩を、1,2-ジクロロメタン (130 lit) および水 (65 lit) の混合液中で攪拌した。反応塊のpHを、10% NaOH溶液 (〜65 lit) を使用することにより9-10に調整した。相を分離した。水層を1,2-ジクロロメタン (2 X 100 lit) で抽出した。合体させた1,2-ジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて標題化合物を得た。
例1 - ホルムアルデヒド/ギ酸を用いたメチル化
先の工程で得られた残渣を、水 (210 lit) 中で攪拌した。反応塊に、ホルムアルデヒド (27.25 kg, 0.9 kmoles) の溶液を添加し、その後、ギ酸 (15.6 Kg, 0.34 kmoles) を添加した。得られた塊を80-90℃に加熱し、25-30℃に冷却し、濃塩酸 (30.0 lit) で酸性化した。水層をトルエン (50 lit) で洗い、20℃未満の温度を維持しながらpH 9-10に達するように10% NaOH溶液で塩基性化した。反応塊を1,2-ジクロロメタン (200 lit) と攪拌し、相を分離した。水層を1,2-ジクロロメタン (2 X 100 lit) で抽出した。合体させた有機層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態まで蒸発させた。
(+)-デスメチルシタロプラム塩基 (10 gms, 0.032 moles) を50 mlメタノールに溶解した。反応塊に、25-30℃でパラホルムアルデヒド (1.16 gms, 0.039 moles) の溶液を添加し、更に2時間攪拌した。反応塊を0℃に冷却し、5℃未満の温度を維持しながら水素化ホウ素ナトリウム (1.47 gms, 0.039 moles) を添加した。反応塊を、更に0-5℃で1時間攪拌し、35℃未満において減圧下で蒸発させた。得られた残渣を30 mlの水中で攪拌し、1,2-ジクロロメタン (3 x 50 ml) で抽出した。合体させた1,2-ジクロロメタン層を水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、透明な濾液を35℃未満において減圧下で蒸発させて、標題化合物 8.0 gms, 76.55%を得た。
キラル純度: - >99.5%。
例1で得られた残渣を、25-30℃においてアセトン (120 lit) に溶解した。アセトン (34 lit) 中のシュウ酸二水和物 (17 Kg, 0.135 kmoles) の溶液を30分間かけて導入した。反応塊を2時間攪拌し、10℃に冷却し、更に1時間攪拌した。得られた固形物を濾過により単離し、アセトン (2 X 40 lit) で洗い、真空オーブンで50-55℃において4-5時間乾燥させて、標題化合物を得た。
収率: 40.0 kg, 98.57%
キラル純度: - >99.5%。
デスメチルシタロプラム (140 kg, 0.45 kmoles) を室温でイソプロピルアルコール (700 lit) に溶解し、45℃に加熱した。反応塊に、45℃でジ-p-トルオイル-L-酒石酸 (91.22 Kg, 0.225 kmoles) を添加し、更に同温度で30分間攪拌した。反応塊に、40-45℃で濃塩酸 (22.89 Kg, 0.225 kmoles) の溶液を導入した。得られた混合物を、40-45℃で2-3時間、そして室温で1時間攪拌した。得られた固形物を濾過により単離し、イロプロピルアルコールで洗った。化合物を、還流の際に、700リットルのイソプロピルアルコール中で攪拌した。透明な溶液が観察されるまで、蒸留水を還流温度でゆっくり導入した。反応塊を室温に冷却し、25-30℃で1時間攪拌した。固形物を濾過により単離し、イソプロピルアルコールで洗い、乾燥させて標題化合物を得た。
収率 = 70 kg, 43.4%
キラル純度:- >99%。
Claims (43)
- 脱メチル化剤がクロロホルメートである、請求項1に記載の方法。
- クロロホルメートが、アルキル-、アリール-、置換された-アルキル-または置換された-アリール-クロロホルメート、好ましくは1-クロロエチルクロロホルメートである、請求項2に記載の方法。
- 脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物IIIを得る、請求項1に記載の方法。
- 塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項4に記載の方法。
- カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項4または5に記載の方法。
- カルバメートの開裂が、カルバメートをアルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項4、5または6に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールまたはブタノールである、請求項7に記載の方法。
- 脱メチル化剤が、クロロホルメート;置換されたクロロホルメート-カルバメート;K[Fe(CN)6];アセトン-DEAD/NH4Cl-MeOH;H2O2-H+/FeSO4;および臭化シアンから選択される、請求項9に記載の方法。
- クロロホルメートが、アルキル、アリールまたは置換されたアルキルもしくは置換されたアリールクロロホルメート、またはチオクロロホルメートである、請求項10に記載の方法。
- 脱メチル化が、1-クロロエチルクロロホルメートを用いて塩基の存在下で行われ、カルバメート中間体を形成し、その後、カルバメートの開裂により中間体化合物VIを得る、請求項11に記載の方法。
- 塩基がN,N-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項12に記載の方法。
- カルバメート形成のために使用される溶媒が、トルエン、1,2-ジクロロエタン、1,2-ジクロロメタンまたはキシレンから選択される不活性溶媒である、請求項12または13に記載の方法。
- カルバメートの開裂が、アルコール中で還流させることを伴う加水分解を含む、請求項12、13または14に記載の方法。
- アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロプルアルコールおよびブタノールから選択される、請求項15に記載の方法。
- 中間体化合物VIの環化が、酸、またはメシルクロライドとトリエチルアミンの組み合わせの存在下で行われる、請求項9〜16の何れか1項に記載の方法。
- 酸が、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸または塩酸である、請求項17に記載の方法。
- 酸を用いた環化反応が、水、水混和性溶媒、またはその混合液の存在下で行われる、請求項17または18に記載の方法。
- 水混和性溶媒が、アルコールまたはケトンである、請求項19に記載の方法。
- 分割剤が、エナンチオマーとして純粋なカルボン酸である、請求項21に記載の方法。
- 酸がジ-パラトルイルL-酒石酸である、請求項22に記載の方法。
- 酸が、アルコールまたはアルコール−水混合液を含む溶媒中に存在する、請求項22または23に記載の方法。
- 溶媒が、アルコール−水混合液であり、アルコールが、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択される、請求項24に記載の方法。
- 分割が、酸を用いて式IIIの化合物のS-エナンチオマーの塩を形成すること、およびその塩を式IIの化合物に変換することを含む、請求項21〜25の何れか1項に記載の方法。
- 遊離塩基への変換が、塩基との反応を含む、請求項26に記載の方法。
- 塩基が水酸化ナトリウムである、請求項27に記載の方法。
- 化合物IIIの塩が、式IIの化合物に変換される前に精製される、請求項26、27または28に記載の方法。
- 分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して1モル当量のカルボン酸と反応させることにより行われる、請求項21〜29の何れか1項に記載の方法。
- 分割が、化合物IIIを、化合物IIIに対して0.5モル当量のカルボン酸と化合物IIIに対して0.5モル当量の無機酸の混合物と反応させることにより行われる、請求項21〜29の何れか1項に記載の方法。
- 無機酸が塩酸である、請求項31に記載の方法。
- 酸または各々の酸が、水、アルコール、水−アルコール混合液またはアルコールの混合液から選択される溶媒中に存在する、請求項30、31または32に記載の方法。
- 分割が、水−アルコール混合液の存在下で行われる、請求項33に記載の方法。
- 式IIIの化合物が、請求項1〜20の何れか1項に記載の方法により調製される、請求項21〜34の何れか1項に記載の方法。
- エスシタロプラムまたは薬学的なその塩の調製方法であって、請求項21〜35の何れか1項に記載の方法により式IIの化合物を調製すること、式IIの化合物をメチル化剤の存在下でメチル化すること、および必要に応じてエスシタロプラムをその塩に変換することを含む方法。
- メチル化剤が、ホルムアルデヒドとギ酸の組み合わせ、パラホルムアルデヒドと水素化ホウ素ナトリウムの混合物の組み合わせ、およびハロゲン化メチルと塩基の組み合わせからなる群より選択される、請求項36に記載の方法。
- メチル化が、ホルムアルデヒド/ギ酸の組み合わせを用いて、水、水混和性溶媒またはその混合液の存在下で行われる、請求項36に記載の方法。
- メチル化が、パラホルムアルデヒド/水素化ホウ素ナトリウムの組み合わせを用いて、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはブタノールから選択される溶媒の存在下で行われる、請求項36に記載の方法。
- エスシタロプラムが、メシル酸塩、ベシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または硝酸塩から選択されるその酸付加塩に変換される、請求項36〜39の何れか1項に記載の方法。
- エスシタロプラムがそのシュウ酸塩に変換される、請求項40に記載の方法。
- 実施例を参照して本明細書に実質的に記載される方法。
- 実施例を参照して本明細書に実質的に記載されるエスシタロプラムまたはその塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN941MU2007 | 2007-05-18 | ||
PCT/GB2008/001686 WO2008142379A2 (en) | 2007-05-18 | 2008-05-16 | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010527345A true JP2010527345A (ja) | 2010-08-12 |
JP2010527345A5 JP2010527345A5 (ja) | 2011-06-30 |
Family
ID=39938376
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010507978A Pending JP2010527345A (ja) | 2007-05-18 | 2008-05-16 | エスシタロプラムの調製方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8288568B2 (ja) |
EP (1) | EP2155710A2 (ja) |
JP (1) | JP2010527345A (ja) |
KR (1) | KR20100028559A (ja) |
AU (1) | AU2008252631B2 (ja) |
CA (1) | CA2685424A1 (ja) |
NZ (1) | NZ580738A (ja) |
WO (1) | WO2008142379A2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7939680B2 (en) | 2005-07-27 | 2011-05-10 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Escitalopram |
JP2010527345A (ja) | 2007-05-18 | 2010-08-12 | シプラ・リミテッド | エスシタロプラムの調製方法 |
CN104072390B (zh) * | 2014-03-11 | 2015-10-14 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法 |
CN115368327A (zh) * | 2022-09-07 | 2022-11-22 | 无锡积大制药有限公司 | 草酸艾司西酞普兰拆分工艺 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07188065A (ja) * | 1993-10-12 | 1995-07-25 | Eli Lilly & Co | デュロキシン中間体の不斉合成 |
JP2003523955A (ja) * | 2000-02-24 | 2003-08-12 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
WO2003097632A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine |
WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
JP2010527345A (ja) | 2007-05-18 | 2010-08-12 | シプラ・リミテッド | エスシタロプラムの調製方法 |
-
2008
- 2008-05-16 JP JP2010507978A patent/JP2010527345A/ja active Pending
- 2008-05-16 KR KR1020097026319A patent/KR20100028559A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-05-16 WO PCT/GB2008/001686 patent/WO2008142379A2/en active Application Filing
- 2008-05-16 NZ NZ580738A patent/NZ580738A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-16 AU AU2008252631A patent/AU2008252631B2/en not_active Ceased
- 2008-05-16 US US12/600,011 patent/US8288568B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-16 EP EP08750618A patent/EP2155710A2/en not_active Withdrawn
- 2008-05-16 CA CA002685424A patent/CA2685424A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07188065A (ja) * | 1993-10-12 | 1995-07-25 | Eli Lilly & Co | デュロキシン中間体の不斉合成 |
JP2003523955A (ja) * | 2000-02-24 | 2003-08-12 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
WO2003097632A1 (fr) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine |
WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN5010008925; MADSEN,J. et al: Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals Vol.47, No.6, 2004, p.335-348 * |
JPN6013024110; JIN,C. et al: Synthetic Communications Vol.37, No.6, 2007, p.901-908 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US8288568B2 (en) | 2012-10-16 |
US20100204493A1 (en) | 2010-08-12 |
NZ580738A (en) | 2012-02-24 |
AU2008252631B2 (en) | 2012-12-20 |
WO2008142379A3 (en) | 2009-04-09 |
WO2008142379A2 (en) | 2008-11-27 |
AU2008252631A1 (en) | 2008-11-27 |
CA2685424A1 (en) | 2008-11-27 |
EP2155710A2 (en) | 2010-02-24 |
KR20100028559A (ko) | 2010-03-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6455710B1 (en) | Method for the preparation of pure citalopram | |
US20110092719A1 (en) | Preparation of Escitalopram, Its Salts and Intermediates | |
US8288568B2 (en) | Process for the preparation of escitalopram | |
AU2003287919B2 (en) | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof | |
EA005491B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
KR20070083586A (ko) | 시탈로프램 및 에난티오머의 제조 방법 | |
JP2010527345A5 (ja) | ||
WO2007054978A2 (en) | Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
US7166729B2 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
JP4461048B2 (ja) | エナンチオ選択的合成 | |
US7566793B2 (en) | Process for resolving citalopram | |
AU2002325385A1 (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
US20060293530A1 (en) | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide | |
WO2010103443A1 (en) | A process for the preparation of duloxetine hydrochloride | |
WO2016147133A1 (en) | Process for the preparation of droxidopa | |
EP2017271A1 (en) | Process for the preparation of escitalopram |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110516 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110516 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110516 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130509 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130521 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20131105 |