DE2657013A1 - Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel

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Description

Phthalanderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft Phthalane der allgemeinen Formel
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in der jedes der Symbole R und R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und ebenso die Säure-Additionssal-
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ze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Zurverfügungstellung von Phthalanen der Formel I, die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung derselben und eine Methode zur Linderung, Abschwächung, Milderung und Inhibierung der Manifestationen von gewissen physiologisch/psychologischen Abnormitäten von Lebewesen mit denselben, sowie die Entwicklung von pharmazeutischen Mitteln, die solche Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Weitere Gegenstände er geben sich für den auf diesem Gebiet Sachkundigen aufgrund seines Fachwissens von selbst und noch andere Gegenstände sind aus der nachstehenden ErfjndungsbeSchreibung ersichtlich.
Seit vielen Jahren hat man angenommen, daß Depressionen zu ein^r verminderten Aktivität der zentral-adrenergischen Prozesse in Beziehung stehen, und man war der Meinung, daß die antidepressive Wirksamkeit von imipramin-artigen Drogen durch die Inhibierung der Noradrenalin-Rückaufnähme zustande kommt. Demgemäß haben sich alle Anstrengungen darauf konzentriert, Wirkstoffe aufzufinden, die Noradrenalin durch Verhinderung seiner Rückaufnahme potenzieren. Es wurde gefunden, daß unter den in der US-PS 3 467 675 beschriebenen Phthalanen die am stärksten wirksame Verbindung mit einem Noradrenalin potenzierenden Effekt ein Phthalan war, das in 3-Stellung der Ringstruktur Methylgruppen enthält, im Phenylring keine Substituenten aufweist, in 1-Stellung einen unsubstituierten Phenylring enthält und eine Monomethylaminopropylgruppe an die 1-Stellung gebunden enthält. In der Tat wurde gefunden, daß nur Verbindungen, die zwei Methylgruppen in 3-Stellung aufweisen, das Noradrenalin äußerst stark potenzierende Mittel
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sind, vgl. hierzu P.V.Petersen und Mitarbeiter in "Acta pharmacol. et toxicol.", 1966, Band 24, Seite 1?1.
Aufgrund der Ergebnisse von neueren Forschungsarbeiten auf dem Gebiet der Pharmakologie und Biochemie von antidepressiven Mitteln und Depressionen, so von Carlsson und Mitarbeitern, die ihre Arbeit "Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-<X-ethyl-meta-tyramine" in "Europ. J. Pharmacol.", 1969, 5», Seiten 357 bis 366, veröffentlichten, nahmen diese Autoren an, daß die Blockierung der Rückaufnahme des 5-Hydroxytryptamins beteiligt ist an der Stimmunganhebend en Wirkung der tricyclischen Antidepressiva, während die Blockierung der Noradrenalin-Rückaufnähme den Auftrieb der an Depressionen leidenden Patienten fördert. Ebenso vertreten auch Lapin und Oxenkrug in ihrer Arbeit "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", veröffentlicht in »Lancet", 1969, ±, Seiten 132 bis 136, die Ansicht, daß die stimmung-anhebende Wirkung der Monoaminoxidase-Inhibitoren und der Elektroschocktherapie zu einer Intensivierung der serotoninergisehen Prozesse im Gehirn in Beziehung steht.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß die Phthalane der Formel I ebenso wie ihre Säure-Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren stark potenzierende Wirkungen auf Tryptophan und 5-Hydroxytryptophan ausüben, wie an Hand von zuverlässigen Standard-Invivo-Tests an Versuchstieren und auch in vitro gezeigt werden kann. Gleichzeitig weisen die Verbindungen praktisch keine potenzierenden Wirkungen auf Noradrenalin oder Adrenalin auf.
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Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen wenigstens
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einer der Substituenten R und R für eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel R-CO- steht, stellen neue Verbindungen dar, während die anderen zwar breit in der US-PS 3 467 675 beansprucht werden, sie jedoch vorher weder hergestellt noch in Vorschlag gebracht worden sind.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder Lösungen für Injektionszwecke verabfolgt werden.
Zur Herstellung der Phthalane der Formel I kann man sich entweder der Methoden bedienen, die auf dem Gebiet der präparativen Chemie zur Herstellung von analogen Phthalanen bekannt sind, z.B. der Methode, die in der US-PS 3 467 675 beschrieben ist, oder irgendwelcher chemischer Äquivalente solcher Methoden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung besteht ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
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in der jedes der Symbole X und Y ein Hslogenatom oder eine Tr i fluorine thy !gruppe bedeutet, mit einem dehydratisierenden Mittel und Isolierung der bei dieser Umsetzung gebildeten Verbindung der Formel I entweder als freies 4min oder als ein Säure-Additionssalz in an sich üblicher Weise, und in dem Fall, in dem X oder Y oder beide Symbole Brom darstellen, kann man gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I mit einem Cuprocyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzen und die Verbindung der Formel I, in der nunmehr R' oder R oder beide Symbole für eine C.yangruppe stehen, als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz in konventioneller Weise isolieren.
Die Dehydratisierung kann nach der Lehre der Erfindung mit Hilfe von Mitteln bewerkstelligt werden, wie sie für gewöhnlich für Dehydratisierungszwecke verwendet werden, z.B. mit konzentrierter Salzsäure, gegebenenfalls in Mischung mit Eisessig, mit einer Phosphorsäure, einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Benzol, Toluol oder dergleichen. Es ist vorteilhaft, schwach bis mäßig stark saure Dehydratisierungsmittel zu verwenden und sehr starke Dehydratisierungsmittel, wie konzentrierte Schwefelsäure, zu vermeiden, da andernfalls die Dehydratation der Verbindungen der Formel II zu unerwünschten Derivaten führen kann, wie es in der GB-PS 939 856 beschrieben ist.
Die Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch verträglichen, nichttoxischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulf onsäure, Embonsäure und dergleichen.
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Die Ausgangs-Dihydroxyverbindungen der Formel II können zweckmäßig hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Grignardverbindung der Formel
Mg.Halogen
in der Y die oben angegebene Bedeutung hat, und Hydrolysieren des Reaktionsgemischs mit einer sauren Lösung, Isolieren der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
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und Umsetzen dieser Verbindung mit einem Ν,Ν-Dimethylpropylmagnesiumhalogenid in einem Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und Isolieren der entstandenen Dihydroxyverbindung der Formel II.
Die Verbindungen der Formel I können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
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in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Alkaliamids, z.B. Natriumamid oder Kaliumamid, Butyllithium, Phenyllithium oder dergleichen, und Isolieren der Verbindung der Formel I, die hierbei entsteht, entweder als freies Amin oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Sollen Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in
1 2 denen zumindest eines der Symbole R und R eine Gruppe der Formel R.CO darstellt, dann hat es sich - gemäß der
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Erfindung - in manchen Fällen als vorteilhaft erwiesen, solche Verbindungen dadurch herzustellen, daß man eine Verbindung der Formel
(CH2)3.N(CH3)2
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeutet und
1 1 wenigstens eines der Symbole X und Y für eine Cyangrupsteht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel RMgHalogenid, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Umsetzung gebildeten Magnesiumkomplex hydrolysiert und die Verbindung der Formel I als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz derselben in konventioneller Weise isoliert.
Die Grignardreaktion wird in an sich üblicher Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
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Beispiel 1
1-(4f-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl)-methanol, wurde in folgender Weise hergestellt:
Eine Grignardlösung, die aus 220 g (1,15 Mol) p-Chlorbrombenzol und 29 g Magnesiumspänen (1,2 Mol) in 1500 ml trockenem Äther hergestellt worden war, wurde tropfenweise im Verlauf 1 Stunde in eine Suspension von 213 g 5-Bromphthalid (1 Mol) in 1500 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Die Temperatur ließ man nicht über 100C ansteigen. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 2 1 Eiswasser gegossen, und es wurden 100 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid zugesetzt. Die Ätherphase wurde abgetrennt und die Wasser/Tetrahydrofuran-Phase einmal mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, und sie lieferte 320 g 2«Hydroxymethyl-4-brom-4l-chlor-benzophenon in Form eines gelben Öls, das nicht weiter gereinigt, sondern direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 320 g öl wurden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise zu einem großen Überschuß von Ν,Ν-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran unter schwachem Rückfluß zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 5 1 Eiswasser gegossen, und es wurden 200 ml einer gesättigten wäßrigen
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Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit insgesamt 2500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dann mit 20 %iger wäßriger Essigsäure bis zur sauren Reaktion extrahiert, wonach die Essigsäurelösung mit 10-n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das öl, das sich ausgeschieden hatte, zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Das hinterbleibende öl bestand aus etwas unreinem (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-chlorphenyl)-(3-dimethylaminopropyl) -methanol, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde. Die Ausbeute betrug 219 g.
Die 218 g öl aus der vorangehenden Stufe wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad mit 1800 ml einer 60 %igen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniak neutralisiert, wobei ständig Eis zugegeben wurde. Das Reaktion sgemisch wurde dann mit 1500 ml Äther extrahiert, die Ätherphase abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 105 g 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)« 5-bromphthalan als Öl erhalten, das bei kp.Q 1 188 bis 1900C siedete.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol hergestellt; sein Schmelzpunkt liegt bei 178 bis 1800C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen der Formel I aus den Jeweils zweckentsprechenden Verbindungen der Formel II hergestellt:
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-JA -
1-(4'-Fluorphenyl)«1-(3-dimethylaminopropyl) -5-brom~ phthalan, Kp. q .. 1740C; das entsprechende Oxalat schmilzt bei 148 bis 15O0C.
1-(4 *-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan, dessen Oxalat bei 180 bis 1820C schmilzt und dessen Hydrobromid bei 136 bis 1420C schmilzt.
1-(4 *«Bromphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan, Kp.008 185°C
1 - (4 *-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphtha~ lan, Kp.0 05 160 bis 164°C, dessen Oxalat bei 152 bis 155°C schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 168 bis 1710C schmilzt.
1-(4·-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan und dessen Oxalat, das bei 184 bis 186°C schmilzt.
1-(4·-Bromphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan, Kp.Q 2 162°C, und dessen Oxalat, das bei 190 bis 1930C schmilzt.
1-(4«-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan, dessen Oxalat bei 141 bis 147°C schmilzt und dessen Hydrochlorid bei 159 bis 1610C schmilzt.
1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5~fluorphthalan, Kp.0 02 14O°C, und dessen Hydrochlorid, das bei 172 bis 1740C*schmilzt.
1-(4f-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-fluorphthalan, Kp.Q Q2 161°C, und dessen Oxalat, das bei 155 bis 1570C schmilzt.
Beispiel 2
1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril und dessen Hydrobromid
105 g 1-(4»-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-brom-.
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phthalan und 28 g Cuprocyanid wurden 4 Stunden in 75 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das noch warme Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 55 ml Äthylendiamin in 165 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde lebhaft geschüttelt, und die blau gefärbte wäßrige Phase wurde von der öligen Base abdekantiert. Die wäßrige Phase wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert und die Benzolphase zur öligen Base zugesetzt. Die gesammelte organische Phase wurde mit 10 #iger wäßriger Natriumcyanidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft. Das entstandene öl wurde in Äther gelöst und mit 20 ftLger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10-n wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute an 1-(4·-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril betrug 76 g. Das Hydrobromid wurde in konventioneller Weise hergestellt und kristallisiert aus Isopropylalkohol; sein Schmelzpunkt liegt bei 148 bis 150°C.
In analoger Weise wurde hergestellt:
1 - (4' -Fluorphenyl) -1 - (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril, Kp.n n, 175°C, dessen Oxalat, das bei 164 bis 166 C schmilzt, und dessen Hydrobromid, das bei 182 bis 183°C schmilzt.
1 - (4f -Cyanphenyl) -1 - (3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril und dessen Hydrochlorid, das bei 167 bis 1690C schmilzt.
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1 - ( 4'-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-chlorphthalan und dessen Oxalat, das bei 187 bis 1910C schmilzt.
1-(4 *-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-trifluormethylphthalan und dessen Oxalat, das bei 189 bis 1920C schmilzt.
Beispiel 3
1-(4 *-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril und dessen Oxalat
Das Ausgangsmaterial, das 1-(4·-Fluorphenyl)-5-cyanphthalan, wurde in folgender Weise hergestellt:
300 g 4-Brom-4l-fluor-2-(hydroxymethyl)-benzophenon wurden in 750 ml Äther gelöst und tropfenweise zu einer Suspension von 25 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedete. Dann wurde das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, wonach es mit Wasser hydrolysiert wurde. Die Ätherphase wurde von den ausgefällten Metallsalzen abdekantiert, die zweimal mit Äther gewaschen wurden. Die gesammelten Ätherphasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Ausbeute betrug 305 g unreines (4-Brom-2-(hydroxymethyl)-phenyl)-(4-fluorphenyl)-methanol in Form eines Öls, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
Die 305 g öl wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad in 2400 ml einer 60 96igen wäßrigen Phosphorsäure unter lebhaftem Rühren erhitzt. Das Gemisch wurde in 2 1 Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und über wasserfreiem
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Magnesiumsulfat getrocknet, dann mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (256 g) wurde im Vakuum destilliert, und es wurden 177 g 1-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan vom Kp. ^ 170 bis 175°C als gelbes öl erhalten.
177 g 1-(4'-Fluorphenyl)-5-bromphthalan und 62,5 g Cuprocyanid wurden 4 Stunden in 200 ml Dimethylformamid unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Lösung von 120 g Natriumcyanid in 600 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und abgekühlt. Die Kristalle, die sich ausschieden, wurden abgenutscht, und das Filtrat wurde einmal mit 200 ml Benzol extrahiert. Die Kristalle wurden in 200 ml Benzol gelöst, und die vereinigten Benzolphasen wurden mit 10 %iger wäßriger Natriumcyanidlösung und Wasser extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Beim Abkühlen kristallisierte das 1-(4f-Fluorphenyl)-5~ phthalancarbonitril aus; es wurde Petroläther zugesetzt, und die Kristalle wurden abgenutscht. Die Ausbeute betrug 122 g; der Schmelzpunkt lag bei 87 bis 900C. Nach dem Umkristallisieren aus Äther/Petroläther (1 ι 1) wurden 96 g erhalten, die bei 95 bis 970C schmolzen.
21 g Natriumhydrid (50 %ig in Mineralöl) wurden in einer Stickstoffatmosphäre in 900 ml Dimethylsulfoxid bei 60 bis 700C gelöst. Zu der entstandenen Natriummethylsulfinylmethidlösung wurden tropfenweise unter Kühlen 96 g 1-(4f-Fluorphenyl)-5-phthalancarbonitril, in 150 ml Dimethylsulfoxid gelöst, zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25°C gehalten. Nachdem der Zusatz beendet war, wurde das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 53 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 25 ml Dimethyl-
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sulfoxid schnell zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde auf 400C erwärmt und 50 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit 20 l&Lger wäßriger Essigsäure extrahiert. Die Essigsäurelösung wurde mit 10-n Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert, der mehrere Male mit Wasser gewaschen wurde. Die Ätherphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem öl (80 g), das im Vakuum destilliert wurde und 56 g 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril lieferte, dessen Siedepunkt bei Kp.Q q, 175 bis 1810C lag.
Das entsprechende Oxalat wurde in konventioneller Weise aus Äthanol erhalten und schmolz bei 163 bis 166°C. Der Schmelzpunkt des Hydrobromids liegt bei 182 bis 1830C.
In analoger Weise wurden hergestellt;
1-(4r«Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5~propionylphthalan und dessen Oxalat, das bei 134 bis 139°C schmilzt.
Beispiel 4
1-(4-(Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan und dessen Oxalat
Eine Lösung von 1-(4-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril (23 g; 0,068 Mol) in 100 ml trockenem Benzol wurde zu Äthylmagnesiumbromid (hergestellt aus 20 g Äthylbromid und 4,8 g Magnesiumspänen in 100 ml Diäthyl-
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äther) zugegeben. Der Äther wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, bis die Temperatur 7O°C erreicht hatte, wonach das entstandene Gemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann in eine eisgekühlte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit 4-n Salzsäure extrahiert und der Extrakt 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung alkalisch gestellt, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und lieferte so 18 g 1-(4~Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-propionylphthalan als ein Öl.
Das Oxalat, dessen Schmelzpunkt bei 134 bis 139°C lag, wurde durch Kristallisation aus Methyl-isobutylketon erhalten.
Die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben können sowohl oral als auch parenteral verabfolgt werden, und sie können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für Injektionszwecke verwendet werden. Die bei der Verabfolgung erhaltenen Ergebnisse sind sehr vielversprechend. Am zweckmäßigsten werden die Verbindungen der Formel I und die nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben oral in Einheitsdosierungsform, z.B. als Tabletten oder Kapseln, verabfolgt, wobei jede Dosierungseinheit eine der genannten Verbindungen in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 50 mg, am besten jedoch von etwa 0,5 bis 25 mg, als freies Amin berechnet, enthält, und die Tagesgesamtdosis für gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg beträgt. Die genauen Einzeldosierungen und ebenso die Tagesdosierungen werden in jedem Einzelfall natürlich nach den Regeln der medizinischen Wissenschaft festgelegt.
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Bei der Herstellung der Tabletten wird der Wi2%stoff meistens mit den gewöhnlichen Tabletten-Begleitstoffen, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Milchzucker, Pflanzenguramen und dergleichen, vermischt. Eine geeignete Formulierung für eine Tablette enthält 10 mg 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3«dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril (im folgenden mit der Kurzbezeichnung Lu 10-171 bezeichnet) in Form seines Hydrochlorids, und ihre Zusammensetzung ist folgende:
Lu 10-171, Hydrochlorid 11,2 mg
Kartoffelstärke 36 mg
Milchzucker 18 mg
Gelatine 5 ng
Talkum 6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg
Es können beliebige andere pharmazeutische Tablettierungs-Begleitstoffe verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und weitere Zusammensetzungen und Dosierungsformen können jenen analog sein, wie sie derzeit für Thymoleptica, z.B. Imipramin, Amitriptylin oder Nortriptylin, verwendet werden. Auch Kombinationen der Verbindungen der Formel I und ebenso von deren nicht-toxischen Säure-Additionssalzen mit anderen Wirkstoffen, besonders anderen Thymoleptica, Neuroleptica oder dergleichen, sollen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Wie oben bereits erwähnt, wird in dem Fall, in dem die Verbindungen der Formel I in Form eines Säure-Additionssalzes isoliert werden, die Säure vorzugsweise so ausgewählt, daß sie ein Anion enthält, das nicht-toxisch und pharmakologisch verträglich ist, zumindest in den übli-
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- ie -
chen therapeutischen Dosierungen. Unter den repräsentativen Salzen, die zu dieser bevorzugten Gruppe gehören, sind zu nennen die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate oder Bitartrate und Maleate der Amine der Formel I. Andere Säuren sind gleichfalls brauchbar und können gewünschtenfalls Anwendung finden. So können z.B. die Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Bis-methylensalicylsäure, Propionsäure, Glukonsäure, Apfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, Benzolsulfonsäure und SuIfaminsäure ebenfalls als Säure-Additionssalze bildende Säuren verwendet werden. Ist es erwünscht, eine erfindungsgemäße Verbindung in Form der freien Base zu isolieren, so kann dies nach konventionellen Arbeitsweisen geschehen, z.B. dadurch, daß man das isolierte oder nicht isolierte Salz in Wasser löst, es mit einem geeigneten alkalischen Material behandelt, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die freigesetzte Base mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel trocknet, den Extrakt trocknet und ihn zur Trockne eindampft oder fraktioniert destilliert, um das freie basische Amin zu gewinnen.
Selbstverständlich ist die Erfindung nicht auf die genauen Einzelheiten der Herstellungsweisen oder die genaue Verbindung oder die Mittel, die jeweils oben beschrieben sind, beschränkt, da offensichtliche Modifizierungen und Äquivalente, wie sie sich für den Fachmann von selbst ergeben, gleichfalls zur Erfindung gehören.
Die Phthalane der Formel I und ebenso ihre nicht-toxischen Säure-Additionssalze sind auf ihre Fähigkeit, 5-Hydroxy-
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•is-
tryptophan und Tryptophan zu potenzieren, an Hand von zuverlässigen Standard-Testmethoden untersucht worden. Bei diesen Tests sind sie bekannten antüepressiven Mitteln vergleichend gegenübergestellt worden.
5-Hydroxytryptophan-Potenzierung
Der 5-Hydroxytryptophan-Potenzierungstest wurde im wesentlichen nach den Angaben von Carlsson und Mitarbeitern in "Brain Research", ^2, Seiten 456 bis 460, (I969) durchgeführt. Die Testsubstanz wurde der Maus intraperitoneal 30 Minuten vor der intravenösen Verabfolgung von 5-Hydroxytryptophan, 100 mg/kg, verabfolgt. Eine unvorbehandelte Gruppe diente als Kontrolle. Nach dieser Dosis von 5-Hydroxytryptophan blieben die Kontrolltiere unbeeinflußt. Waren die Tiere mit einer Substanz vorbehandelt worden, welche die Rückaufnahme von 5-Hydroxytryptamin inhibiert, so tritt ein charakteristisches Syndrom auf. Dieses besteht aus folgenden Symptomen: (1) Erregung, (2) Tremor und (^) Wegstrecken der Hinterbeine. Jedem Tier wurde ein Punkt für jedes Symptom gegeben, das innerhalb einer Beobachtungszeit von 15 Minuten auftrat, und die ED™ wurde definiert als die Dosis, die ein Punktergebnis zustande bringt, das die Hälfte der maximal erzielbaren Punkte ausmachte.
Tryptophan-Potenzierung
Der Tryptophan-Potenzierungstest wurde wie oben beschrieben durchgeführt mit der Abänderung, daß Tryptophan (100 mg/kg; intravenös) an Stelle von 5-Hydroxytryptophan verwendet wurde, und die Mäuse 18 bis 20 Stunden vor dem Testen mit Nialamid (100 mg/kg per os) vorbehandelt wurden.
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14
Inhibierung der C-5-HT-Aufnahme in Kaninchen-Blutplättchen in vitro
Die Methode stellt eine geringe Modifizierung der Methode dar, die von Lingjaerde in "Psychopharmacologia", 17» Seiten 94 bis 99 (1970) beschrieben ist. 2 ml mit Kaninchenblutplättchen angereichertes Plasma, das EDTA als Antikoagulationsmittel enthielt, wurde mit der Testverbindung und 2 ml 0,05 M Na-P-Puffer, pH 7,2, 5 Minuten bei 37°C bebrütet. Danach wurde C-5-HT (Endkonzentration 120 nM) zugegeben, und die Inkubation bzw. Bebrütung wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Die Inkubation wurde dadurch beendet, daß man die Teströhrchen in ein Eisbad stellte, und die Blutplättchen wurden durch Zentrifugieren (ro4000 g; 5 Minuten; 4°C) isoliert. Nach dem Abgießen wurden die Blutplättchen vorsichtig mit 4 ml eiskalter Kochsalzlösung gewaschen, und es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität gemessen. Die Aufnahme bei diesen Testproben wurde in Prozent der Aufnahme in der Kontrollgruppe errechnet und gegen die Konzentration der Testverbindung auf halb-logarithmischem Wahrscheinlichkeitspapier (probability paper) aufgetragen, woraus der IC^-Wert bestimmt wurde.
Inhibierung der H 75/12-induzierten Verarmung an 5-HT im Rattenhirn in vivo
Diese wurde anhand einer Modifizierung der von Carlsson und Mitarbeitern entwickelten und in "Eur. J. Pharmacol." 5_, Seiten 357 bis 366 (1969) beschriebenen Methode untersucht. Nach dieser Methode konnte die durch H 75/12 (4-Methyl-α-äthyl-meta-tyramin) verursachte Verarmung
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an 5-HT durch thymoleptische Drogen verhindert werden, indem die Aufnahme von H 75/12 in 5-HT-Neuronen inhibiert wurde.
Die Drogen wurden (in Kochsalzlösung; 10 ml/kg) subkutan verabfolgt. Nach 20 Minuten wurde eine intraperitoneale Injektion von H 75/12 (50 mg/kg; 10 ml/kg) verabfolgt. 2 Stunden nach dieser Injektion wurden die Tiere durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Das 5-HT im Gehirn wurde fluorometrisch nach Anden und Magnusson, "Acta Physiol. Scand." 69, Seiten 87 bis 94 (1967) bestimmt.
Die Gehirne von Ratten, welche die Droge plus H 75/12 erhalten hatten, wurden mit denen von Ratten verglichen, die H 75/12 allein oder den Trägerstoff allein erhalten hatten.
Es wurden logarithmische Dosis-Ansprech-Kurven mittels der linearen Regressionsanalyse errechnet, und es wurde die Dosis (EDpc) bestimmt, die eine 25 %ige Herabsetzung der Verarmung bewirkte.
Inhibierung der H-NA-Aufnahme in Mäuse-Atria in vitro
Zur Messung der Inhibierung der Aufnahme von H-NA in Mäuse-Atria in vitro wurde von einer Modifizierung der von Sachs in "Acta Physiol. Scand. Suppl.11, 341, Seiten 1 bis 67 (1970) und von Jonsson und Sachs in "Eur. J. Pharmac." 1_6, Seiten 55 bis 62 (1971) beschriebenen Methode Gebrauch gemacht. Die Atria wurden mit den Drogen 5 Minuten bei 37°C in sauerstoff-angereichertem Krebs-Ringer-Phosphatpuffer, Ptt 7,4 vor-inkubiert. Danach wur-
-x 7
de -Ή-ΝΑ (Endkonzentration 10"' M) zugesetzt, und die In-
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kubation wurde 15 Minuten lang fortgesetzt. Das extrazelluläre und lose gebundene %-NA wurde in isotop-freiem Puffer 10 Minuten lang ausgewaschen. Es wurde die zurückgebliebene Radioaktivität bestimmt, und die Aufnahme wurde als Prozent der Aufnahme in einer Kontrollgruppe berechnet. Die ICcQ-Werte wurden aus logarithmischen Konzentrations-Ansprech-Kurven bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, in die auch die Ergebnisse einbezogen sind, die mit den Vergleichssubstanzen Chlorimipramin, Imipramin, Desipramin, Amitriptylin und Nortriptylin, die sämtlich bekannte Thymoleptica darstellen, erhalten wurden.
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-J
O CD CD CO O
3D Ω
(Z)
TJ
R1 R2 Tryptophan- 5-HTP-Poten- i4C-5-HT- H 75/12- 3H-NA-
-.] —ν. K n. Poten2ierung zierung Aufnahme Te st Aufnahme
zeicn—
nung		 Cl Cl ED50 mg/kg
i.p.		 ED50 mg/kg
i.p.		 IC50 χ 107n ED50 mg/kg in vitro _
IC50 χ 109μ
Lu 10-199 Cl F 1.6 2,1 0,20 0,53 16000
Lu 9-199 Cl CF, 1.9 4,1 0,21 0,18 >10000
Lu 9-269 Cl ClP 1.6 6,1 1,40
Lu 10-059 Br Cl 0,8 1,9 0,29 1,40
Lu 10-162 Br F 4,6 5,4 0,22 0,34 49000
Lu 10-132 CF, Cl 3,4 2,7 0,31 0,65 22000
Lu 12-007 CF, F 0,8 1,2
Lu 12-012 cf| CN 1,2 2,8
Lu 10-047 CN5 Cl 2,3 0,29 1,1 27000 *
Lu 10-202 CN F 0,8 0^9 0,17 0,18 23OOO:r
Lu 10-171 CN CN 0,9 2,3 0,14 0,27 36000,
Lu 10-042 C2HeC0 Cl 0,4 1,2 0,29 0,31 >10000
Lu 10-196 F^ F 3,4 2,7 0,15 11000 :
Lu 12-166 F Cl 1,8 1,3 0,34 0,58 13000
Lu 12-168 Chlorimipramin 7,2 3,1 0,16 0,36 13000
IaipraMin 2,6 3,9 0,77 0,80 270
Tim tt j afrpaai i η 9,4 13 3,9 7,5 75
>20 >20 34 35 1,4
>20 21 5,0 54 130
Aeitriptylin >20 >20 33 14 29
Hortriptylin
JSS
to
Ca)

Claims (19)

1 2
in der jedes der Symbole R land R ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Cyangruppe oder eine R~CO-Gruppe bedeutet, wobei R für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht, und die Säure-Additionssalze derselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
in der angegebenen Formel wenigstens eines der Symbole
1 2 R und R eine Cyangruppe oder eine R-CO-Gruppe bedeutet.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel wenigstens eines der
1 2
Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt.
4. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-di~
ΛΑ original inspected
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■V
methylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure besteht.
5. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl )-5-phthalancarbonitril besteht.
6. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrobromid des 1-(4f-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils besteht.
7. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure besteht.
8. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl )-5-phthalancarbonitril besteht.
9. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrobromid des 1-(4'-Chlorphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils besteht.
10. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4'-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl) -5-phthalancarbonitril oder einem Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure besteht.
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2857013
11. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1,2, 3 oder 1O, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus 1-(4·-Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-ph"thalancarbonitril besteht.
12. Verbindung gemäß den Ansprüchen 1, 2, 3 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus dem Hydrochlorid des 1-(4'~ Cyanphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitrils besteht.
13. Verfahren zur Herstellung eines Phthalans der Formel I, wie es in Anspruch 1 definiert ist, und der Säure-Additionssalze desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt und man in dem Fall, in dem X oder Y oder beide Symbole Bromatome darstellen, gewünschtenfalls zwecks Gewinnung einer Verbindung der
1 2 Formel I, in der jedes der Symbole R oder R oder beide Symbole eine Cyangruppe bedeuten, die Verbindung der Formel I mit Cuprocyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, oder man
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b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
1 2
in der R und R die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, oder man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2.CH2·CH2·N(CH,)
IV
1 1
in der jedes der Symbole X und Y ein Halogenatom,
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eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyangruppe bedeu-
1 1 tet und wenigstens eines der Symbole X und Y für eine Cyangruppe steht, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid der Formel RMgHalogen, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, den bei der Reaktion gebildeten Grignard-Komplex zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel I, in der wenigstens eines der
1 2
Symbole R und R eine R-CO-Gruppe darstellt, hydrolysiert, wonach die Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure isoliert wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III, in der wenigstens
1 2
eines der Symbole R und R eine Cyangruppe darstellt, mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wonach die erhaltene Verbindung der Formel I entweder als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben isoliert wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
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mit einem 3-Dimethylaminopropylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, wonach das bei der Umsetzung gebildete 1-(4l-Fluorphenyl)-1-(3-dimethylamino propyl)-5-phthalancarbonitril als freies Amin oder als ein Säure-Additionssalz desselben isoliert wird.
16. Pharmazeutisches Mittel in Einheitsdosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß es eine überwiegende Menge eines pharmazeutischen Trägers und als Wirkstoff eine pharmazeutisch wirksame Dosis eines Phthalans der Formel I, wie es im Anspruch 1 definiert ist, oder ein Säure-Additionssalz desselben mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthält.
17. Mittel gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 mg pro Einheitsdosis, als freies Amin berechnet, vorhanden ist.
18. Mittel gemäß den Ansprüchen 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 25 mg pro Einheitsdosis, als freies Amin berechnet, vorhanden ist.
19. Mittel gemäß den Ansprüchen 16, 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus dem 1-(4'-FIuOrphenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-phthalancarbonitril oder einem pharmazeutisch verträglichen Säure-Additionssalz desselben besteht.
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NZ (1) NZ183001A (de)
SE (1) SE429551B (de)
ZA (1) ZA7757B (de)

Cited By (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998019512A2 (en) * 1997-11-11 1998-05-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO1998019513A2 (en) * 1997-07-08 1998-05-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO2000034263A1 (en) * 1998-12-08 2000-06-15 H. Lundbeck A/S Benzofuran derivatives, their preparation and use
EP1125907A2 (de) * 2000-02-17 2001-08-22 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Zwischenprodukte für die Herstellung von Citalopram
FR2805814A1 (fr) * 2000-03-03 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
FR2806086A1 (fr) * 2000-03-13 2001-09-14 Lundbeck & Co As H Base cristalline du citalopram
FR2812877A1 (fr) * 2000-12-22 2002-02-15 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram pur
DE19983487C1 (de) * 1999-06-25 2002-07-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
WO2002066453A1 (en) * 2001-02-22 2002-08-29 Natco Pharma Limited Process for the preparation of citalopram
DE19983486C2 (de) * 1999-06-25 2002-09-05 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
EP1288211A1 (de) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Hydrobromid aus 5-Bromphthalid
WO2004014821A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 H. Lundbeck A/S Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
DE10164725B4 (de) * 2000-12-28 2004-08-26 H. Lundbeck A/S Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram
US6930211B2 (en) 1999-11-01 2005-08-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Production methods of citalopram and intermediates therefor
WO2006136169A2 (en) 2005-06-22 2006-12-28 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2017271A1 (de) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Verfahren zur Herstellung von Escitalopram
US7560576B2 (en) 2005-06-22 2009-07-14 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2116231A1 (de) 2008-05-07 2009-11-11 Hexal Ag Granulat mit Escitalopramoxalat
BG65965B1 (bg) * 2000-08-18 2010-07-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
WO2010149196A1 (en) 2008-10-23 2010-12-29 Genepharm A.E. Taste masked dosage form of pharmaceutically acceptable salt of escitalopram
WO2013081567A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Mahmut Bilgic Effervescent antipsychotic formulations
WO2013100870A1 (en) 2011-12-02 2013-07-04 Mahmut Bilgic New antipsychotic compositions

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4602035A (en) * 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
ES2145977T3 (es) * 1995-08-16 2000-07-16 Lilly Co Eli Potenciacion de la respuesta de la serotonina.
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
KR100411505B1 (ko) 1998-10-20 2003-12-18 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
KR20010081071A (ko) 1998-12-08 2001-08-25 피터슨 존 메이달 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용
CA2356188C (en) 1998-12-23 2006-05-23 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ATE237604T1 (de) * 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
ES2229774T3 (es) 1999-10-25 2005-04-16 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
DE69920526T2 (de) 1999-10-25 2006-02-23 H. Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
SI1246812T1 (en) * 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
HUP0203840A3 (en) * 1999-12-30 2005-02-28 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL150561A0 (en) * 2000-01-14 2003-02-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CN1429219A (zh) * 2000-03-13 2003-07-09 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
CA2402553A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
ATE257832T1 (de) 2000-03-14 2004-01-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
TR200202168T2 (tr) * 2000-03-16 2002-12-23 H. Lundbeck A/S 5-Siyano-1-(4-Florofenil)-1,3-Dihidroizobenzofuranların preparasyon metodu
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6977306B2 (en) 2000-05-02 2005-12-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
KR100821912B1 (ko) * 2000-05-12 2008-04-16 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
AU2001272368A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-21 H. Lundbeck, A/S Method for the preparation of citalopram
NZ523720A (en) * 2000-07-21 2004-07-30 H Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors
IS6021A (is) 2000-08-10 2001-10-20 H. Lundbeck A/S Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
US20030232881A1 (en) * 2000-10-27 2003-12-18 H. Lundbeck A/S Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
EA003459B1 (ru) * 2000-12-28 2003-06-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения чистого циталопрама
AU2001100195B4 (en) * 2001-01-05 2001-12-20 H Lundbeck As Pharmaceutical composition containing citalopram.
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
JP2005500256A (ja) * 2001-03-09 2005-01-06 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド シタロプラム製造方法
EA200301195A1 (ru) * 2001-05-01 2004-04-29 Х. Лундбекк А/С Применение энантиомерно чистого эсциталопрама
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
AR034759A1 (es) * 2001-07-13 2004-03-17 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de escitalopram
IN192057B (de) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
EA006213B1 (ru) * 2001-07-31 2005-10-27 Х. Лундбекк А/С Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам
US6967259B2 (en) * 2001-09-24 2005-11-22 Pharmachem Technologies Limited Process for the preparation of Citalopram intermediate
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
IN192863B (de) * 2001-11-13 2004-05-22 Ranbaxy Lab Ltd
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
US7148364B2 (en) * 2002-01-07 2006-12-12 Sun Pharmaceutical Industries Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB0204607D0 (en) * 2002-02-27 2002-04-10 Matrix Lab Ltd Process
GB2385848A (en) * 2002-02-27 2003-09-03 Cipla Ltd Citalopram salts
GB2387596B (en) * 2002-02-27 2004-02-11 Matrix Lab Ltd Process
EP1346989A1 (de) * 2002-03-21 2003-09-24 Jubilant Organosys Limited Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram und Citalopram Hydrobromid
EP1496044B1 (de) * 2002-03-27 2010-11-03 Bando Chemical Industries, Ltd. Neues 1,3,5-tris(arylamino)benzol
CA2381341A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Torcan Chemical Ltd. Process and intermediates for preparing escitalopram
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
WO2004016602A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
US20050137255A1 (en) * 2002-12-23 2005-06-23 H. Lundbeck A/S Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same
PT1578738E (pt) * 2002-12-23 2008-04-11 Lundbeck & Co As H Bromidrato de escitalopram e um método para a sua preparação
WO2004065375A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of escitalopram and its precursor
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
EP1486492A3 (de) * 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Ein Verfahren zur Hydrogenolyse von [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
GB0317475D0 (en) * 2003-07-25 2003-08-27 Meditab Specialities Pvt Ltd Product
ITFI20030202A1 (it) * 2003-07-28 2005-01-29 Synteco Spa Processo per la preparazione di derivati del
ATE420881T1 (de) * 2003-09-17 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kondensierte heterocyclische verbindungen als modulatoren des serotoninrezeptors
WO2005042473A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Wockhardt Limited Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
EP1506963B1 (de) * 2003-10-28 2005-04-13 Adorkem Technology SpA Verfahren zur Herstellung von Citalopram
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CA2547639A1 (en) * 2003-12-02 2005-06-16 B&B Beheer Nv Use of d4 and 5-ht2a antagonists, inverse agonists or partial agonists
EP1691811B1 (de) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Kombination aus einem sedativum und einem neurotransmitter-modulator und verfahren zur verbesserung der schlafqualität und zur behandlung von depression
CN100569765C (zh) * 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
TWI339651B (en) * 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US20080119662A1 (en) * 2004-02-16 2008-05-22 Jubilant Organosys Limted One Spot Synthesis of Citalopram from 5-Cyanophthalide
US20050196453A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 H. Lundbeck A/S Crystalline composition containing escitalopram
ITMI20040717A1 (it) * 2004-04-09 2004-07-09 Adorkem Technology Spa Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
EP1737473A4 (de) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc Lithium-kombinationen und relevante verwendungen
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US7989645B2 (en) * 2004-08-23 2011-08-02 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
WO2006021971A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited 'process for preparation of citalopram and enantiomers'
EP1868434A4 (de) 2005-03-22 2011-10-26 Azevan Pharmaceuticals Inc Beta-lactamylalkansäuren zur behandlung von prämenstruellen störungen
WO2006103550A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide
TW200716583A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
AR056980A1 (es) 2005-04-22 2007-11-07 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, composiciones farmaceuticas, y uso de los mismos
WO2006116151A1 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists
AU2006239942A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
CA2614289A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Braincells, Inc. Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR101523776B1 (ko) 2005-07-19 2015-05-28 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신길항물질
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
US7598255B2 (en) * 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1951726A2 (de) * 2005-11-14 2008-08-06 H.Lundbeck A/S Verfahren zur herstellung von escitalopram
GB0601286D0 (en) 2006-01-23 2006-03-01 Sandoz Ag Asymmetric synthesis
FR2912057B1 (fr) * 2007-02-07 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine
WO2007104035A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CN101410112A (zh) * 2006-03-24 2009-04-15 惠氏公司 治疗抑郁症的新治疗组合
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
TW200817003A (en) * 2006-07-31 2008-04-16 Sanofi Aventis Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor
WO2008059514A2 (en) * 2006-07-31 2008-05-22 Cadila Healthcare Limited Process for preparing escitalopram
EP2068872A1 (de) * 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Kombinationen mit einem 4-acylaminopyridin-derivat
US20100016274A1 (en) * 2006-09-14 2010-01-21 Koppel Gary A Beta-lactam cannabinoid receptor modulators
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
JP4927497B2 (ja) * 2006-10-25 2012-05-09 株式会社シスコ 無湿乾燥用ホッパー装置
CN100457747C (zh) * 2006-11-21 2009-02-04 浙江大学 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺
US20080167363A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents
EP2125017A2 (de) * 2007-01-11 2009-12-02 Braincells, Inc. Neurogenese-modulation durch verwendung von modafinil
DK1988086T4 (en) * 2007-04-23 2015-03-02 Synthon Bv Method of dissolving citalopram via its (S) -riched citalopram tartrate compound
EP2155710A2 (de) * 2007-05-18 2010-02-24 Cipla Limited Verfahren zur herstellung von escitalopram über desmethylcitalopram, optische auftrennung und methylierung des s-isomers
US20080312318A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-18 Protia, Llc Deuterium-enriched escitalopram
US8022232B2 (en) * 2007-09-11 2011-09-20 H. Lundbeck A/S Method for manufacture of escitalopram
KR101103118B1 (ko) * 2007-11-02 2012-01-04 동아제약주식회사 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
DK2491038T3 (da) 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
WO2013110313A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 H. Lundbeck A/S Selective allosteric modulators of the serotonin transporter
NZ724718A (en) 2014-03-28 2023-04-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
CA3016706A1 (en) * 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
CA3075759A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating brain injury
WO2021016112A2 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543715A1 (de) * 1965-03-18 1971-12-02 Kefalas As Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1543715A1 (de) * 1965-03-18 1971-12-02 Kefalas As Verfahren zur Herstellung von basischen Derivaten von Phthalanen und Isochromanen

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998019513A2 (en) * 1997-07-08 1998-05-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO1998019513A3 (en) * 1997-07-08 2000-05-04 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
US6229026B1 (en) 1997-07-08 2001-05-08 H. Lundbeck, A/S Method for the preparation of citalopram
WO1998019512A2 (en) * 1997-11-11 1998-05-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
WO1998019512A3 (en) * 1997-11-11 1998-08-13 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
WO2000034263A1 (en) * 1998-12-08 2000-06-15 H. Lundbeck A/S Benzofuran derivatives, their preparation and use
DE19983487C1 (de) * 1999-06-25 2002-07-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
DE19983486C2 (de) * 1999-06-25 2002-09-05 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
US6930211B2 (en) 1999-11-01 2005-08-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Production methods of citalopram and intermediates therefor
US6946564B2 (en) 2000-02-17 2005-09-20 Sumitomo Chemical Company, Limited Production method of an intermediate for citalopram
US7119215B2 (en) 2000-02-17 2006-10-10 Sumitomo Chemical Company Limited Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
EP1428813A1 (de) * 2000-02-17 2004-06-16 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Verfahren zur Herstellung von Citalopram sowie Zwischenverbindungen dafür
EP1125907A3 (de) * 2000-02-17 2002-05-02 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Zwischenprodukte für die Herstellung von Citalopram
EP1125907A2 (de) * 2000-02-17 2001-08-22 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Zwischenprodukte für die Herstellung von Citalopram
GR1003795B (el) * 2000-03-03 2002-02-08 H.Lundbeck A/S Μεθοδος παρασκευης της σιταλοπραμης.
FR2805814A1 (fr) * 2000-03-03 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
GR1003796B (el) * 2000-03-13 2002-02-08 H. Lundbeck A/S Κρυσταλλικη βαση κιταλοπραμης.
WO2001068627A1 (en) 2000-03-13 2001-09-20 H. Lundbeck A/S Crystalline base of citalopram
EP1227088A1 (de) * 2000-03-13 2002-07-31 H.Lundbeck A/S Kristalline Base von Citalopram, und Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz davon
FR2806086A1 (fr) * 2000-03-13 2001-09-14 Lundbeck & Co As H Base cristalline du citalopram
BG65965B1 (bg) * 2000-08-18 2010-07-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
BG65131B1 (bg) * 2000-12-22 2007-03-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на чист циталопрам
GR1003874B (el) * 2000-12-22 2002-04-24 H.Lundbeck A/S Μεθοδος για την παρασκευη καθαρης σιταλοπραμης
FR2812877A1 (fr) * 2000-12-22 2002-02-15 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram pur
DE10112829C1 (de) * 2000-12-22 2002-07-25 Lundbeck As Kopenhagen Koebenh Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram
DE10164725B4 (de) * 2000-12-28 2004-08-26 H. Lundbeck A/S Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
WO2002066453A1 (en) * 2001-02-22 2002-08-29 Natco Pharma Limited Process for the preparation of citalopram
EP1288211A1 (de) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Citalopram-Hydrobromid aus 5-Bromphthalid
EP2360150A1 (de) 2002-08-12 2011-08-24 H. Lundbeck A/S Verfahren zur Trennung von Zwischenprodukten, die für die Herstellung von Escitalopram verwendet werden können
WO2004014821A1 (en) 2002-08-12 2004-02-19 H. Lundbeck A/S Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
EP2325177A1 (de) 2005-06-22 2011-05-25 H. Lundbeck A/S Kristalline Base von Escitalopram
US7723533B2 (en) 2005-06-22 2010-05-25 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7560576B2 (en) 2005-06-22 2009-07-14 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
WO2006136169A2 (en) 2005-06-22 2006-12-28 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
EP2385044A1 (de) 2005-06-22 2011-11-09 H. Lundbeck A/S Schmelztablette und Verfahren zu deren Herstellung
EP2017271A1 (de) 2007-07-06 2009-01-21 Aurobindo Pharma Limited Verfahren zur Herstellung von Escitalopram
EP2116231A1 (de) 2008-05-07 2009-11-11 Hexal Ag Granulat mit Escitalopramoxalat
WO2010149196A1 (en) 2008-10-23 2010-12-29 Genepharm A.E. Taste masked dosage form of pharmaceutically acceptable salt of escitalopram
WO2013081567A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Mahmut Bilgic Effervescent antipsychotic formulations
WO2013100870A1 (en) 2011-12-02 2013-07-04 Mahmut Bilgic New antipsychotic compositions

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DK143275B (da) 1981-08-03
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