KR20010081071A - 벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1을 갖는 벤조푸란 유도체, 그것의 거울상이성질체 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염에 관한 것이다. 화합물은 5-HT1A수용체와 효력있게 결합한다.
(화학식 1)
여기에서, A는 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5로부터 선택된다.
(화학식 2)
(화학식 3)
(화학식 4)
(화학식 5)
여기에서, Z는 O 또는 S이고; s는 0 또는 1이고; q는 0 또는 1이고; R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알킬-아릴 또는 C1-6알킬-O-아릴이고; D는 분지 또는 직쇄 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택된 스페이서 기이다.

Description

벤조푸란 유도체, 그것들의 제조 및 사용{BENZOFURAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND USE}
예를 들어 부스피론, 이프사피론 및 게피론과 같은 공지의 5-HT1A부분 작용제에 대한 임상 연구는 5-HT1A부분 작용제가 전신성 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애의 치료에 유용하다는 것을 나타내고 있다(Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 1991, 41, 11). 임상전 연구는 완전 작용제가 또한 상기 언급된 불안 관련 장애의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다(Schipper, Human Psychopharm., 1991, 6, S53).
또한, 임상 및 임상전 모두, 충동 조절 장애 및 알콜 남용 뿐만 아니라 우울증의 치료에 있어서 5-HT1A부분 작용제의 유리한 효과를 지지하는 증거가 있다(van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474; Schipper et al, Human Psychopharm., 1991,6, S53: Cervo et al, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs, 1991, 41, 11; Grof et al., Int. Clin. Psychopharmacol., 1993, 8, 167-172; Ansseau et al., Human Psychopharmacol., 1993, 8, 279-283).
5-HT1A작용제 및 부분 작용제는 수컷 마우스의 격리-유도 공격성을 억제하고, 이것은 이들 화합물이 공격성의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다(Sanchez et al, Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
더욱이, 5-HT1A작용제는 항정신병 효과에 대해 예측하는 동물 모델에서 활성을 나타낸다고 보고되고 있으며(Wadenberg and Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlinius, Pharmacol. & Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; and Martin et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 1052), 따라서 정신분열증과 같은 정신병 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 최근 연구는 5-HT1A수용체가 5-HT1A작용제가 예를 들어 할로페리돌과 같은 종래의 항정신병 제제에 의해 유도되는 부작용의 치료에 유용함을 제안하는 할로페리돌-유도 강직증의 세로토너직(serotonergic) 조절(Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609)에 중요하다는 것을 나타낸다.
5-HT1A작용제는 설치 동물 모델의 병소 및 전 대뇌 허혈에 있어 신경보호성을 나타내며, 따라서 허혈성 질환 상태의 치료에 유용할 수 있다(Prehn, Eur. J. Pharm., 1991, 203, 213).
제약학적 연구는 5-HT1A길항제가 노인성 치매의 치료에 유용함을 나타낸다고 제시하고 있다(Bowen et al., Trends Neur. Sci., 1992, 15, 84).
5-HT1A길항제에 대한 개관 및 임상전 및 임상 데이타를 기초로 한 이들 길항제에 대한 제안된 잠재적 치료 목표가 Schechter et al., Serotonin, 1997, Vol.2, Issue 7에 의해 제시된다. 그것은 5-HT1A길항제가 알쯔하이머병과 관련된 정신분열증, 치매의 치료에 유용할 수 있고, 또한 SSRI 항우울제와 조합하여 우울증의 치료에 유용하다고 제시한다.
동물 모델 및 임상 시험 모두에서, 5-HT1A작용제는 중심적인 메카니즘에 의하여 항고혈압 효과를 발휘하는 것으로 나타나고 있다(Saxena and Villalon, Trends Pharm. Sci., 1990, 11, 95; Gillis et al, J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 248, 851). 따라서, 5-HT1A리간드는 심혈관 장애의 치료에 유리할 수 있다.
5-HT 재흡수 억제제는 항우울약으로 잘 알려져 있으며, 공황 장애 및 사회공포증의 치료에 유용하다.
세로토닌 재흡수를 억제하는 화합물과 5-HT1A수용체 길항제의 조합 투여 효과가 몇몇 연구에서 평가되었다(Innis, R. B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, p 195-204 and Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, p 1064-1070, Blier, P. et al., Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). 이들 연구에서, 5-HT1A수용체 길항제가 세로토닌 재흡수 억제제에 의해 유도된 5-HT 신경전달에 대한 초기 제동을 폐지하고, 이로써 즉각적인 5-HT 전달 증가 및 더욱 빠른 치료 작용 개시를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
우울증의 치료를 위한 5-HT1A길항제와 세로토닌 재흡수 억제제 조합의 사용을 커버하는 몇몇 특허 출원이 제출되었다(EP-A2-687 472 및 EP-A2-714 663 참조).
따라서, 5-HT1A수용체에 작용하는 제제, 아고니스트 및 길항제 모두는 정신의학 및 신경학적 장애의 치료 요법에 있어서 잠재적 사용이 있다고 생각되며, 따라서 매우 바람직하다. 더욱이, 강력한 세로토닌 재흡수 억제 활성을 동시에 갖는 길항제가 우울증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 5-HT1A수용체와 효력있게 결합하는 신규한 벤조푸란 유도체, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 어떤 정신의학 및 신경학적 장애의 치료를 위한 그것들의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물 중 많은 것이 효력있는 세로토닌 재흡수 억제제이고, 우울증의 치료에 특히 유용하다고 생각된다.
(발명의 개요)
어떤 부류의 벤조푸란 유도체의 화합물이 높은 친화성으로 5-HT1A수용체와 결합한다는 것이 현재 밝혀져 있다. 더욱이, 이들 화합물 중 많은 것이 효력있는 세로토닌 재흡수 억제 활성을 가진다고 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 신규한 화합물, 그것의 거울상이성질체, 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염에 관한 것이다.
여기에서,
R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, 아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C2-12디알킬아미노카르보닐아미노, 니트로, 시아노, COOH 또는 COO-C1-6알킬이고;
R2및 R3은 각각 수소, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8시클로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m은 0 또는 1이고;
A는 다음 기들로부터 선택되고;
여기에서,
Z는 O 또는 S이고;
s는 0 또는 1이고;
q는 0 또는 1이고;
R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알킬-아릴 또는 C1-6알킬-O-아릴이고;
D는 분지 또는 직쇄 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택된 스페이서 기이며;
B는 화학식 6, 화학식 7 및 화학식 8의 기로부터 선택되는 기이고;
여기에서, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 R1치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
R8및 R9는 함께 더이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하거나; 또는
R5, R6및 R7기 중 두개는 함께 연결됨으로써 -O-(CH2)p-O- 다리를 형성하며(여기에서 p는 1 또는 2이다);
Ar 및 아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, C1-6알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬렌디옥시로 각각 선택적으로 치환되는, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리미딜, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 인돌-2-온-1-일, 인돌-2-온-3-일, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-벤조티오페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, A는 화학식 2의 기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, A는 화학식 3의 기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 제 3 구체예에서, A는 화학식 4의 기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 제 4 구체예에서, A는 화학식 5의 기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, A는 화학식 2의 기이고 R4는 메틸, 에틸, 프로필, 프로-2-엔-1-일, 2-푸릴메틸 또는 2-페녹시에틸이고; q는 0이거나; 또는 A는 화학식 2의 기이고 Z는 O이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, B는 화학식 6의 기, 바람직하게는 알콕시치환 페닐, 벤조디옥산기 또는 1,2-메틸렌디옥시벤젠기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, B는 화학식 7의 기, 바람직하게는 3-인돌릴기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, B는 화학식 7의 기, 바람직하게는 3-인돌릴기이고, 치환체 R8및 R9는 바람직하게는 5-위치의 수소, 메틸, F, Cl, Br, I, t-부틸 또는 i-프로필; 또는 7-위치의 F, Cl 또는 카르복시로부터 선택되거나; 또는 5,7-디플루오로, 4-플루오로-7-메틸 또는 4-클로로-7-메틸에 의해 치환되거나; 또는 두 치환체가 함께 3-인돌릴에 융합된 피리딜 고리를 형성한다.
본 발명의 더 이상의 구체예에서, B는 화학식 8의 기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
Ar은 바람직하게는 페닐 또는 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐, 가장 바람직하게는 4-위치에서 F 또는 Cl로 또는 3-위치에서 Cl 또는 CF3로 치환된 페닐이다.
R1은 바람직하게는 이소벤조푸란기의 5-위치의 H, CN 또는 F이다.
R2및 R3은 바람직하게는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
n은 바람직하게는 2, 3 또는 4이다.
m은 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, n은 2, 3 또는 4이고; R2및 R3은 모두 수소이고; R1은 이소벤조푸란기의 5-위치의 H, CN 또는 F이고; Ar은 4-위치에서 F 또는 Cl로 또는 3-위치에서 Cl 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, A는 화학식 2의 기이고; q는 0이고; R4는 메틸이고; D는 프로필렌이고; m은 0이고; B는 5-위치에 부착된 화학식 6의1,4-벤조디옥산기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, A는 화학식 2의 기이고; R4는 CH3또는 프로프-2-엔-1-일이고; n은 3이고; D는 에틸렌 또는 프로필렌이고; B는 적어도 하나의 치환체가 OMe인 페닐기이고, 나머지 치환체는 상술된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, A는 화학식 2의 기이고; q는 0이고; R4는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜-1-일, 2-푸릴메틸 또는 2-페녹시에틸이고; D는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이고; m은 0이고; B는 화학식 7의 3-인돌릴기이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, A는 화학식 3 또는 화학식 4의 기이고; n은 3이고; m은 0이고; B는 화학식 8의 4- 또는 5-인돌릴기이고(여기에서 R10은 수소이다); R1은 이소벤조푸란의 5-위치의 CN이고; Ar은 4-플루오로페닐이고, 나머지 치환체들은 상술된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
더 이상의 구체예에서, 본 발명은 5-HT1A수용체의 효과에 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염의 사용에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 우울증, 정신병, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 충동 조절 장애, 알콜 남용, 공격성, 허혈, 노인성 치매, 심혈관 장애 또는 사회공포증의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염의 사용에 관한 것이다.
게다가 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염을 치료에 효과적인 양으로 인간을 포함하는 살아있는 동물체에 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1A수용체의 효과에 반응하는 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 장애 또는 질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 5-HT1A수용체에 대한 높은 친화성을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 우울증, 정신병, 전신성 불안 장애, 공황 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애, 충동 조절 장애, 알콜 남용, 공격성, 허혈, 노인성 치매, 심혈관 장애 및 사회공포증의 치료에 유용하다고 생각된다.
5-HT1A수용체에 대한 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제 효과의 조합으로 인해, 본 발명의 화합물 중 많은 것이 우울증의 치료를 위한 속효성 약제로서 특히 유용하다고 생각된다. 또한, 화합물은 현재 이용가능한 항우울제를 사용한 치료에 저항력이 있는 환자의 우울증 치료에 유용할 수 있다.
(발명의 상세한 설명)
화학식 1의 화합물 중 일부는 그것들의 광학이성질체로서 존재할 수 있고, 그러한 광학이성질체도 또한 본 발명에 의해 채택된다.
용어 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필과 같은, 합쳐서 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 분지 또는 비분지 알킬기로 간주한다.
유사하게, C2-6알켄일 및 C2-6알킨일은, 각각, 합쳐서 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 그러한 기를 나타낸다.
할로겐은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 C3-8시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸과 같은, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 일고리 또는 이고리 탄소고리를 나타낸다.
용어 C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알킬술포닐은 알킬기가 상술된 바와 같은 C1-6알킬인 그러한 기를 나타낸다.
아실은 -CO-알킬을 의미하며, 여기에서 알킬기는 상술된 바와 같은 C1-6알킬이다.
C1-6알킬아미노는 -NH-알킬을 의미하고, C2-12디알킬아미노는 -N-(알킬)2을 의미하며, 여기에서 알킬기는 상술된 바와 같은 C1-6알킬이다.
아실아미노는 -NH-아실을 의미하며, 여기에서 아실은 상술된 바와 같다.
C1-6알콕시카르보닐아미노는 알킬-O-CO-NH-를 의미하며, 여기에서 알킬기는상술된 바와 같은 C1-6알킬이다.
C1-6알킬아미노카르복닐아미노는 알킬-NH-CO-NH-를 의미하며, 여기에서 알킬기는 상술된 바와 같은 C1-6알킬이다.
C2-12디알킬아미노카르보닐아미노는 (알킬)2-N-CO-NH-를 의미하며, 여기에서 알킬기는 상술된 바와 같은 C1-6알킬이다.
본 발명에 따르는 유기산 부가 염의 실례는 말레, 푸마르, 벤조, 아스코르브, 숙신, 옥살, 비스-메틸렌살리실, 메탄술폰, 에탄디술폰, 아세트, 프로피온, 타르타르, 살리실, 시트르, 글루콘, 락트, 말, 만델, 신남, 시트라콘, 아스파르트, 스테아르, 팔미트, 이타콘, 글리콜, p-아미노벤조, 글루탐, 벤젠술폰 및 테오필린 아세트산 뿐만아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린을 가지는 것들이다. 본 발명의 산 부가 염은 바람직하게는 비-독성 산을 사용하여 형성된 제약학적으로 허용되는 염이다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 제약학적으로 허용되는 용매와 함께 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화 형태와 당량이라고 생각된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 키랄 중심을 함유하며, 그러한 화합물은 이성질체(예, 거울상이성질체)의 형태로 존재한다. 본 발명은 모든 그러한 이성질체 및 라세미 혼합물를 포함하는 그것들의 어떤 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 공지의 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성인 산을 사용하여 그것들의 부분입체이성질체 염을 분리함에 의해 광학 대칭체로 분해될 수 있으며, 염기를 사용하여 처리함에 의해 광학 활성 아민 화합물을 유리시킨다. 광학 대칭체로 라세미체를 분해하기 위한 다른 방법은 광학 활성 매트릭스 상의 크로마토그래피를 기초로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들어 d- 또는 l- (타르타레이트, 만델레이트 또는 캄포르술포네이트) 염의 분별 결정에 의해, 그것들의 광학 대칭체로 분해될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해 분해될 수도 있다.
당업자들에게 공지인, 광학이성질체의 분해를 위한 추가의 방법이 사용될 수 있다. 그러한 방법은 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York(1981)에 J. Jaques, A. Collet, 및 S. Wilen에 의해 논의된 것들을 포함한다.
또한, 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은
a) 화학식 G-(D)s-(Z)q-(CH2)m-B의 알킬화제로 화학식 9의 아민을 알킬화하는 방법, 여기에서 D, Z, m, s, q 및 B는 상술된 바와 같고, G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이고;
여기에서, R1, R2, R3, R4, n 및 Ar은 상술된 바와 같다;
b) 화학식 10의 알킬화제로 화학식 H-A-(CH2)m-B의 아민을 알킬화하는 방법, 여기에서 A, m 및 B는 상술된 바와 같고;
여기에서, R1, R2, R3, n 및 Ar은 상술된 바와 같고, G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적합한 이탈기이다;
c) 화학식 12의 알데히드로 화학식 11의 아민을 환원 알킬화하는 방법,
여기에서, R1, R2, R3, R4, n 및 Ar은 상술된 바와 같고;
여기에서, Z, m, q 및 B는 상술된 바와 같고, t는 1 내지 5이다;
d) 화학식 13의 아미드를 환원하는 방법,
여기에서, R1, R2, R3, R4, n, q, Ar, Z, m 및 B는 상술된 바와 같고, t는 1 내지 5이다;
e) 화학식 14의 수지로부터 호프만 제거에 의해 최종 생성물을 유리하는 방법,
여기에서, R1, R2, R3, R4, n, s, q, Ar, D, Z, m 및 B는 상술된 바와 같고, G는 상술된 바와 같고; HOR'는 교차 결합 히드록시메틸폴리스티렌 또는 Wang 수지와 같은 히드록시 치환 수지이다;
f) 촉매로서 루이스산을 사용하여, 화학식 15의 화합물을 화학식 16의 히드라진과 반응시키는 방법,
여기에서, R1, R2, R3, R4, Ar, D 및 N은 상술된 바와 같고; (OH)2Q는 치환 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜, 또는 중합체 결합 디올과 같은 디올이고;
여기에서, R8및 R9는 상술된 바와 같다;
를 포함하는 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
방법 a 및 b에 따르는 알킬화는 일반적으로 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 2-프로파놀, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서, 환류하에서 반응물을 끓임에 의해 또는 고정된 온도에서 그것들을 가열함에 의해 수행된다. 화학식 9의 아민은 Bigler et al, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 1977, 12, 289-295에 의해 설명된방법에 따르는 탈메틸화에 의해, 또는 실시예 14 및 실시예 15에 개설된 방법에 의해 제조된다. 실시예 14에 사용된 출발 물질은 실시에 9에 설명된 바와 같이, 또는 표준 방법에 의해 쉽게 입수가능한 화합물로부터 제조된다. 탈메틸화를 위한 출발 물질로서 사용된 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴의 거울상이성질체는 EP 특허 No. 347066에 설명된 바와 같이 제조된다. 화학식 G-(D)s-(Z)q-(CH2)m-B의 알킬화제는 상업적으로 입수가능하거나, 당업계의 화학자에게 명백한 방법에 의해 제조되거나, 또는 실시예 5 내지 실시예 8에 예시된 바와 같이 제조된다. 실시예 5에서 출발 물질로 사용된 에틸 1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트는 문헌에 따라 제조된 상응하는 카르복실산으로부터 당업계의 화학자에게 명백한 방법에 의해 제조된다(Fuson et al., J. Org. Chem., 1948, 13, 489). 화학식 10의 알킬화제는 실시예 9에 예시된 바와 같은 상응하는 디메틸아민(화학식 10: G = N(Me)2)으로부터 제조된다. 화학식 H-A-(CH2)m-B의 이차 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계의 화학자에게 명백한 방법에 의해 제조되거나, 또는 문헌상의 과정에 따라 제조된다. 1-(2-메톡시페닐)피페라진은 Pollard et al., J. Org. Chem., 1958, 23, 1333에 따라 제조된다. [2-(2-메톡시페녹시)에틸]메틸아민 및 [2-(3-메톡시페녹시)에틸]-메틸아민은 각각 출발 물질로서 상업적으로 입수가능한 2-메톡시페녹시아세트산 및 3-메톡시페녹시아세트산을 사용하여 실시예 7 및 실시예 10에 예시된 바와 같이 제조된다.
방법 c 및 d에 따르는 환원 알킬화는 적합한 용매 중에서 환원제로서NaCNBH3, NaBH4또는 NaBH(OAc)3를 사용하여 문헌상의 표준 방법에 따라 수행된다.
방법 e 및 f에 따르는 환원은 일반적으로 실온 또는 약간 승온에서 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 LiAlH4, AlH3또는 디보란을 사용하여 수행된다.
방법 g의 호프만 제거에 의한 최종 생성물의 유리는 일반적으로 디클로로메탄, 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 유기 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 사용하여 수행된다. 화학식 14의 중합체는 실시예 4에 예시되고 다음에 설명된 바와 같은 합성 순서로 제조된다. 출발 물질인 아실 에스테르 수지(CH2CHC(O)OR')는 염화 아크릴로일로 교차 결합 히드록시메틸폴리스티렌 또는 Wang 수지와 같은 상업적으로 입수가능한 히드록시 치환 수지를 아실화함에 의해 문헌상의 과정(Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95)에 따라 제조된다. 화학식 H2N-D-Z-(CH2)m-B의 이차 아민은 주위 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 미카엘 부가에 의해 도입된다. 사용된 이차 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계의 화학자에게 명백한 방법에 의해 제조되거나, 또는 문헌상의 과정에 따라 제조된다. 3-(2-메톡시페닐)프로필아민은 Leeson et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 37-54에 따라 제조되고, Meise et al., Liebigs Ann. Chem., 1987, 639-42에 따라 3-(3-메톡시페닐)프로필아민이, Augsein et al., J. Med. Chem., 1965, 8, 356-67에 따라 3-(2-메톡시페녹시)프로필아민이, Bremner et al., Aust. J. Chem., 1984, 37, 129-41에 따라 3-(3-메톡시페녹시)프로필아민이, Harder et al. Chem. Ber., 1964, 97, 510-19에 따라 2-벤질옥시에틸아민이, Nenitzescu et al., Chem. Ber., 1958, 91, 1141-45에 따라 2-(1H-인돌릴-3-일)에틸아민이, Jackson et al., J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 5029에 따라 3-(1H-인돌릴-3-일)프로필아민이 제조된다. 다양한 이차 기가 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 가용성 염기의 존재 하에, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 2-프로파놀, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 적합한 용매 중에서, 환류 하에서 반응물을 끓임에 의해 또는 고정된 온도에서 그것들을 가열함에 의해 화학식 10의 시약을 사용한 알킬화에 의해, 또는 적합한 용매 중에서 환원제로서 NaCNBH3, NaBH4또는 NaBH(OAc)3를 사용하는 문헌상의 표준 고체상 합성 방법을 사용하는 화학식 12의 알데히드를 사용한 환원 알킬화에 의해 도입된다. 다양한 삼차 기가 주위 온도에서 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올, 2-프로파놀, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 유기 용매 중에서 화학식 R4-G의 알킬화제를 사용하는 사차화에 의해 도입되어 화학식 14의 수지를 제공한다.
방법 h에 따르는 인돌 형성은 상응하는 히드라존을 가져오는 화학식 15의 아세탈과 화학식 16의 아릴 히드라진의 반응에 의해 수행되며, 이것은 이어서 피셔 인돌 합성에 의해 인돌로 전환된다. 합성 순서는 바람직하게는 승온에서 아세트산 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 루이스산 촉매, 바람직하게는 염화 아연또는 플루오르화 붕소, 또는 양성자성 산, 바람직하게는 황산 또는 인산을 사용하는 1-포트 과정으로서 수행된다. 화학식 15의 아세탈은 방법 a 및 b에 대해 상술된 조건을 사용하여 화학식 17의 아세탈로 화학식 9의 이차 아민을 알킬화함에 의해 제조된다.
또는, 화학식 15의 아세탈은 방법 a 및 b에 대한 상술된 조건을 사용하여 화학식 10의 알킬화제로 화학식 18의 아세탈을 알킬화함에 의해 제조된다.
화학식 18의 아세탈은 표준 조건을 사용하여 화학식 17의 아세탈을 화학식 NH2R4의 일차 아민과 반응시킴에 의해 제조된다.
화학식 17의 중합체 결합 아세탈은 승온에서 촉매로서 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 G-B-CH2CHO의 알데히드와 상업적으로 입수가능한 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일-메톡시메틸 폴리스티렌을 반응시킴에 의해 제조된다. 4-클로로부타날, 5-클로로펜타날 및 6-클로로헥사날은 Normant et al., Tetrahedron, 1994, 50(40), 11665에 의해 설명된 방법과 유사하게 제조된다.
녹는점을 Buchi SMP-20 장치 상에서 측정하고, 보정하지 않았다. 질량 스펙트럼을 VG Biotech, Fisons Instruments의 Quattro MS-MS 시스템 상에서 얻었다. MS-MS 시스템을 HP 1050 분자 HPLC 시스템에 연결했다. 아세토니트릴/물 1:1 중의 1% 아세트산 혼합물에 용해된 20 내지 50㎕ 부피의 샘플(10㎍/ml)을 자동샘플러에 의하여 30㎕/분의 흐름으로 Electrospray Source에 도입했다. 스펙트럼을 두가지 세트의 표준 작동 조건에서 얻었다. 분석적 LC-MS 데이타를 IonSpray 원이 장착된 PE Sciex API 150EX 기계 및 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC 시스템 상에서 얻었다. LC 조건(5㎛ 입자 크기를 가지는 50×4.6mm YMC ODS-A)은 2ml/분으로 7분 내에 동안 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(90:10:0.05)을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)까지 사용한 선형 구배 용출이었다. 순도를 UV 흔적(254nm)을 적분하여 결정했다. 머무름 시간 Rt는 분으로 표현한다.
한 세트는 분자량 정보(MH+)(21eV)를 얻기 위한 것이고, 나머지 세트는 분열 패턴(70eV)을 유도하기 위한 것이다. 바탕값을 뺐다. 이온의 상대적 세기는 분열 패턴으로부터 얻는다. 세기가 Molecular Ion(MH+)에 대해 나타나지 않는 경우, 이 이온은 제 1 세트의 작동 조건 하에서만 존재했다. 예비 LC-MS-분리를 동일한 기계 상에서 수행했다. LC 조건(5㎛ 입자 크기를 가지는 50×20mm YMC ODS-A)은 22.7ml/분으로 7분 내에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(80:20:0.05)을 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(10:90:0.03)까지 사용한 선형 구배 용출이었다. 분획수집을 분할-흐름 MS 검출에 의해 수행했다.
1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance DRX500 기계 상에서 500.13MHz로, 또는 Bruker AC 250 기계 상에서 250.13MHz로 기록했다. 중수소화 클로로포름(99.8%) 또는 디메틸 술폭시드(99.9%)를 용매로서 사용했다. TMS를 내부 기준으로 사용했다. 화학적 이동값은 ppm 값으로 나타낸다. 다음의 약어를 NMR 신호의 다중도에 대해 사용한다: s=싱글렛, d=더블렛, t=트리플렛, q=쿼텟, qui=퀸텟, h=헵텟, dd=더블 더블렛, dt=더블 트리플렛, dq=더블 쿼텟, tt=트리플렛의 트리플렛, m=멀티플렛. 산성 양성자에 상응하는 NMR 신호는 일반적으로 생략된다. 결정성 화합물의 물 함량을 Karl Fischer 적정에 의해 결정했다. 표준 워크업 과정은 적합한 수성 용액으로부터 나타낸 유기 용매를 사용한 추출, 조합된 유기 추출물의 건조(무수 MgSO4또는 Na2SO4), 여과 및 진공중에서 용매의 증발로 간주한다. 컬럼 크로마토그래피를 위해, Kieselgel 60, 230-400 메시 ASTM 형 실리카겔을 사용했다.
(실시예 1)
(+)-1-[3-[[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(1a).
5-(4-브로모부틸)-1,4-벤조디옥산(1.5g, 5.5mmol), (+)-1-[3-(메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2.2g, 5.5mmol), 탄산칼륨(3.0g, 22mmol) 및 메틸 이소부틸 케톤(150ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 끓였다. 실온으로 냉각한 후, 유기상을 물(150ml)로 세척하고,용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 75:20:5)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 2.0g(73%)을 획득했다.
다음 화합물을 유사하게 제조했다:
(+)-1-[3-[[3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트(1b): mp 114-16℃(에틸 아세테이트);
1-[3-[[2-(1,4-벤조디옥산-5-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트(1c): mp 118-20℃(에틸 아세테이트);
1-[3-[[1,4-벤조디옥산-5-일메틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트(1d): mp 160-62℃(아세톤/메탄올);
(실시예 2)
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2a).
1-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2,5g, 7.9mmol), 1-(2-메톡시페닐)피페라진(2.0g, 10.4mmol), 탄산칼륨(3g, 22mmol) 및 메틸 이소부틸 케톤(200ml)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 끓였다. 실온으로 냉각한 후, 유기상을 물(200ml)로 세척하고, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄/트리에틸아민 75:20:5)에 의해 정제했다. 디에틸 에테르로부터 결정화된 표제 화합물 1.5g(40%)을 획득했다: mp 147-49℃;
다음의 화합물을 유사하게 제조했다.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(2-메톡시페녹시)에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2b): (오일)
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(3-메톡시페녹시)에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2c): (오일)
(S)-1-[3-[[4-(1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2d): LC/MS(m/z)482(MH+), Rt=4.24, 순도: 84%.
1-[3-[[4-(1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2e): LC/MS(m/z)439(MH+), Rt=4.33, 순도: 77%.
(S)-1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2f): LC/MS(m/z)468(MH+), Rt=4.11, 순도: >99%.
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란(2g): LC/MS(m/z)425(MH+), Rt=4.15, 순도: >99%.
5-[3-[[3-(1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산(2h): LC/MS(m/z)444(MH+), Rt=4.12, 순도: 97%.
5-[3-[[3-(1-(3-클로로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산(2i): LC/MS(m/z)478(MH+), Rt=4.45, 순도: 93%.
5-[3-[[3-(1-(4-플루오로페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산(2j): LC/MS(m/z)462(MH+), Rt=4.21, 순도: 93%.
5-[3-[[3-(1-(3-트리플루오로메틸페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산(2k): LC/MS(m/z)512(MH+), Rt=4.59, 순도: 90%.
1-[3-[[3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2l): LC/MS(m/z)503(MH+), Rt=4.59, 순도: >99%.
1-[3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2m): LC/MS(m/z)481(MH+), Rt=5.61, 순도: 97%.
1-[3-[4-(1H-인돌-5-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2n): LC/MS(m/z)481(MH+), Rt=5.69, 순도: 94%.
1-[3-[4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(2o): LC/MS(m/z)514(MH+), Rt=6.38, 순도: 96%.
(실시예 3)
5-[3-[[3-[5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산 옥살레이트(3).
디클로로메탄(30ml) 중 3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로피온산(0.8g, 3.8mmol), 염화티오닐(1ml, 13.7mmol) 및 한 방울의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 2시간 동안 환류 하에 끓였다. 휘발성 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 디클로로메탄(30ml)에 용해시켰다. 결과의 용액을 디클로로메탄(100ml) 중 [3-[5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아민(3.0g, 10mmol)및 트리에틸아민(10mmol) 용액에 가했다. 16시간 동안 교반한 후, 휘발성 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 75:25)에 의해 정제하여 미정제 아미드 1.4g을 획득하고, 더 이상의 정제 없이 사용했다.
테트라히드로푸란(200ml) 중 아미드 용액에 수소화 리튬 알루미늄(1.0g, 2.6mmol)을 가했다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 끓인 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(1ml) 및 4N 수성 수산화 나트륨(1ml)으로 주의깊게 처리했다. 결과의 혼합물을 여과하고, 건조시켰다(Na2SO4). 휘발성 용매를 증발시켜 아세톤 중에 옥살레이트로서 침전된 오일로서 표제 화합물 0.9g(19%)을 획득했다: mp 131-33℃;
(실시예 4)
1-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4a).
N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 중 아크릴 에스테르 Wang 수지(CH2CHC(O)OR', HOR' = Wang 수지)(1.0mmol/g 로딩) (300mg, 0.30mmol)(Brown et al., J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 3288-95에 의한 아크릴 에스테르 히드록시메틸 폴리스티렌의 제조에 대해 설명된 과정과 유사하게 Wang 수지(1.09mmol/g 로딩, 200-400 메시, 1% 디비닐벤젠)로부터 제조) 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(1.5ml) 중 2-(1H-인돌-3-일)에틸아민(96mg, 0.60mmol)의 용액을 가했다. 16시간 동안 실온에서 결과의 현탁액을 교반한 후, 수지를 여과하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(3×2.5ml) 중 0.3M 디이소프로필에틸아민, 메탄올(2×2.5ml) 및 디클로로메탄(2×2.5ml)으로 세척했다.
아세토니트릴(1.5ml) 중 결과의 수지 현탁액에 아세토니트릴(1.5ml) 중 1-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(9)(473mg, 1.5mmol)용액 및 디이소프로필에틸아민(280ml, 1.6mmol)을 가했다. 16시간 동안 교반 하에 75℃에서 결과의 혼합물을 가열한 후, 수지를 여과했다. 이어서, 수지를 아세토니트릴(3×2.5ml), 메탄올(3×2.5ml) 및 디클로로메탄(3×2.5ml)으로 세척했다. 수지를 N,N-디메틸포름아미드에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 (280ml, 1.6mmol) 및 아세트산 무수물(140ml, 1.5mmol)을 가했다. 16시간 동안 결과의 혼합물을 교반한 후, 수지를 여과하고 N,N-디메틸포름아미드(3×2.5ml), 메탄올(3×2.5ml) 및 디클로로메탄(3×2.5ml)으로 세척했다.
중간체 수지를 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 현탁하고, N,N-디메틸포름아미드 중 요도메탄(187ml, 3.0mmol) 용액을 가했다. 실온에서 16시간 동안 결과의 혼합물을 교반한 후, 수지를 여과하고 N,N-디메틸포름아미드(3×2.5ml), 메탄올 (3×2.5ml) 및 디클로로메탄(3×2.5ml)으로 세척했다. 결과의 수지에 N,N-디메틸포름아미드(3.0ml) 및 디이소프로필에틸아민(165ml, 0.94mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 수지를 여과하고 메탄올(2×2.0ml)로 세척했다. 분해 용액 및 세척 용액을 수집하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 남아있는 오일을 6ml Varian SCX 컬럼(1125-6011)을 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제했다. 컬럼을 메탄올(3ml) 중 10% 아세트산으로 예비 컨디셔닝하고, 미정제 생성물을 메탄올과 1-메틸-2-피롤리디논의 2:1 혼합물로 컬럼 상에 로딩했다. 컬럼을 메탄올(18ml) 및 아세토니트릴(3ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올(4ml) 중 4N 암모니아를 사용하여 컬럼으로부터 용출하고, 이어서 진공중에서 용매를 증발시켜 오일로서 표제 화합물 13.9mg(10%)을 획득했다: LC/MS(m/z)454(MH+), Rt=6.13, 순도: 98%.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(3-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4b): LC/MS(m/z)445(MH+), Rt=8.58, 순도: 88%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(3-메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4c):
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(2-메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4d):
1-[3-[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4e): LC/MS(m/z)475(MH+), Rt=8.68, 순도: 94%.
1-[3-[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4f): LC/MS(m/z)500(MH+), Rt=8.95, 순도: 90%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-페녹시에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4g): LC/MS(m/z)431(MH+), Rt=8.58, 순도: 95%.
1-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4h): LC/MS(m/z)480(MH+), Rt=8.87, 순도: 93%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-페녹시에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4i): LC/MS(m/z)457(MH+), Rt=6.40, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-메톡시페닐)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4j): LC/MS(m/z)459(MH+), Rt=6.43, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페닐)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4k): LC/MS(m/z)485(MH+), Rt=6.77, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페닐)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4l): LC/MS(m/z)485(MH+), Rt=6.63, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페녹시)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4m): LC/MS(m/z)475(MH+), Rt=6.20, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페녹시)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4n): LC/MS(m/z)501(MH+), Rt=6.50, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페녹시)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4o): LC/MS(m/z)475(MH+), Rt=6.35, 순도: >99%.
1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페녹시)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4p): LC/MS(m/z)501(MH+), Rt=6.65, 순도: >99%.
1-[3-[(2-벤질옥시에틸)메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4q): LC/MS(m/z)445(MH+), Rt=6.18, 순도: 98%.
1-[3-[(2-벤질옥시에틸)(프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4r): LC/MS(m/z)471(MH+), Rt=6.55, 순도: 97%.
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4s): LC/MS(m/z)468(MH+), Rt=6.28, 순도: 80%.
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4t): LC/MS(m/z)494(MH+), Rt=6.60, 순도: 82%.
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-인-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4u): LC/MS(m/z)492(MH+), Rt=6.59, 순도: 73%.
(실시예 5)
5-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산(5).
드라이 디에틸 에테르(100ml) 중 수소화 리튬 알루미늄(7.0g, 0.18mmol) 현탁액에 디에틸 에테르(100ml) 중 에틸 1,4-벤조디옥산-5-카르복실레이트(35g, 0.17mol) 용액을 가했다. 2시간 동안 환류 하에 끓인 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(35ml) 및 4N 수성 수산화 나트륨(35ml)으로 주의깊게 처리했다. 결과의 혼합물을 여과하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 결정성 표제 화합물 25g(88%)을 얻었다. mp 51-53℃
(실시예 6)
2-(1,4-벤조디옥산-5-일)아세트산(6).
디클로로메탄(200ml) 중 5-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산(8.0g, 48mmol) 용액에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 2 방울 및 염화티오틸(5.0ml, 68mmol)을 가했다. 결과의 용액을 1시간 동안 환류 하에 끓인 후, 이어서 실온으로 냉각하고, 물(100ml)을 가했다. 상들을 분리하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일(8.5g, 46mmol) 용액을 실온에서 시안화 나트륨(5.0g, 102mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(100ml)의 혼합물에 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 얼음을 가하고 결과의 슬러리를 디에틸 에테르(2×250ml)를 사용하여 추출했다. 수집된 유기상을 포화 염화칼슘으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일(6.0g, 34mmol), 에탄올(200ml), 수산화 나트륨(6.0g) 및 물(6ml)의 혼합물을 6시간 동안 환류 하에서 끓였다. 용매를 진공중에서 증발시킨 후, 물(200ml)을 가하고, 결과의 슬러리를 디에틸 에테르(2×200ml)를 사용하여 추출했다. 수집된 유기상을 간수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물 4.0g(43%)를 획득했다:
(실시예 7)
5-(2-브로모에틸)-1,4-벤조디옥산(7a).
테트라히드로푸란(200ml) 중 2-(1,4-벤조디옥산-5-일)아세트산(6)(4.0g, 21mmol)에 수소화 리튬 알루미늄(1.0g, 26mmol)을 가했다. 2시간 동안 환류 하에 끓인 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물(1ml) 및 4N 수성 수산화 나트륨(1ml)으로 주의깊게 처리했다. 결과의 혼합물을 여과하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 증발시켜 오일로서 미정제 중간체 알콜(3.9g, 21mmol)을 획득하고, 이것을 더 이상의 정제 없이 사용했다. 아세토니트릴(120ml) 중 중간체 알콜 및 테트라브로모메탄 (8.8g, 27mmol) 용액에 0℃에서 소량씩 트리페닐포스핀(6.3g, 24.9mmol)을 가했다. 0℃에서 15분 동안 더 반응시킨 후, 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 66:34)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 5.5g(99%)을 획득했다:
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
5-(3-브로모프로필)-1,4-벤조디옥산(7b):(오일)
5-(4-브로모부틸)-1,4-벤조디옥산(7c):(오일)
1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시벤젠(7d):(오일)
1-(2-브로모에톡시)-3-메톡시벤젠(7e):(오일)
(실시예 8)
4-(1,4-벤조디옥산-5-일)부탄산(8a):
순수한 5-(4-브로모에틸)-1,4-벤조디옥산(7c)(18.0g, 74mmol)을 실온에서 디에틸 말로네이트(12g, 75mmol), 칼륨 tert-부톡시드(8.4g, 75mmol), 톨루엔(250ml) 및 디메틸 술폭시드(50ml)의 혼합물에 가했다. 결과의 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물을 가했다. 슬러리를 진한 염산으로 산성화한 후, 상들을 분리했다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일을 에탄올(200ml) 및 9N 수성 수산화 나트륨에 용해시켰다. 결과의 혼합물을 15분 동안 환류 하에 끓인 후, 용액을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔류 오일을 물(200ml)로 희석하고, 디에틸 에테르(2×100ml)로 추출했다. 수성상을 4N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출했다. 수집된 유기상을 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 오일로서 중간체 디카르복실산 5.0g을 획득했다. 미정제 오일을 피리딘(10ml)으로 희석하고, 결과의 용액을 1시간 동안 115℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물(50ml)을 가하고, 수성상을 4N 염산으로 산성화했다. 결과의 슬러리를 디에틸 에테르(2×50ml)로 추출하고, 수집된 유기상을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 진공중에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물 3.8g(23%)를 획득했다.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로피온산(8b):(오일)
(실시예 9)
1-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(9).
1-[3-(메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(43g, 138mmol), 탄산칼륨(30g, 217mmol) 및 에탄올(400ml)의 혼합물에 실온에서 에틸 브로모아세테이트(20ml, 180mmol)를 가하고, 결과의 혼합물을 90분 동안 환류 하에 끓였다. 실온으로 냉각한 후, 물(800ml) 및 에틸 아세테이트 (500ml)를 가하고, 상들을 분리했다. 유기상을 간수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일(36g, 101mmol)을 90℃에서 에틸 클로로포르메이트(50ml, 523mmol), 탄산칼륨(36g, 260mmol) 및톨루엔(300ml)의 혼합물에 서서히 가했다. 결과의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 끓인 후, 실온으로 냉각하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일을 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄 1:3)에 의해 정제하여 오일로서 표제 화합물 15g(34%)을 획득했다:
(실시예 10)
[2-(2-메톡시페녹시)에틸]메틸아민(10a).
에탄올 중 33% 메틸아민 용액 중 1-(2-브로모에톡시)-2-메톡시벤젠(7d) (7.7g, 33mmol) 용액을 16시간 동안 밀봉 튜브에서 80℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 2N 수성 수산화 나트륨을 잔류 오일에 가하고, 결과의 슬러리를 에틸 아세테이트(2×250ml)로 추출했다. 수집된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 진공중에서 증발시켜 오일로서 표제 화합물 5.9g(98%)를 획득했다:
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
[2-(3-메톡시페녹시)에틸]메틸아민(10b):(오일)
(실시예 11)
2-(4-클로로부틸)-디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌(11a).
2l 둥근 바닥 플라스크를 2,2-디메틸디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌 (90g, 72mmol, Calbiochem-Novabiochem, cat. no. 01-64-0291에서 (±)-1-(2,3-이소프로필리덴)글리세롤 폴리스티렌으로서 상업적으로 입수가능)으로 채웠다. 톨루엔(900ml)을 가하고, 이어서 p-톨루엔술폰산 일수화물(5.0g, 26mmol), 황산나트륨 (25g) 및 쉽게 입수가능한 5-클로로펜타날(25.5g, 211mmol)을 가하고, 혼합물을 12시간 동안 환류 가열했다. 환류 응축기를 Dean-Stark 장치로 대체하고, 혼합물을 3시간 동안 더 환류 가열했다. 반응 혼합물을 60℃로 냉각한 후, 수지를 여과하고, 톨루엔(200ml), 테트라히드로푸란/피리딘(1:1, 200ml), 메탄올(200ml), 물(200ml), 테트라히드로푸란(200ml), 디클로로메탄(200ml), 메탄올(3×200ml) 및 디클로로메탄(3×200ml)로 세척했다. 수지를 진공중에서 건조시켜(55℃, 12시간) 표제 화합물(11a) 97g을 획득했다.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
2-(3-클로로프로필)-디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌(11b)
2-(5-클로로펜틸)-디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌(11c)
(실시예 12)
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(4s).
2-(4-클로로부틸)-디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌(11a)(8.0g, 6.1mmol)을 드라이 N,N-디메틸포름아미드(90ml)에 현탁했다. 요오드화 나트륨(3.38g,22.5mmol)을 가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(6.30ml, 36mmol) 및 1-[3-(메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(5.56g, 18mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반 하에 80℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(3×65ml), 메탄올(3×60ml), 테트라히드로푸란(3×60ml)으로 세척하고, 이어서메탄올 및 테트라히드로푸란(각각 대략 40ml, 5회)로 세척했다. 마지막으로, 수지를 테트라히드로푸란(4×40ml)으로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다(55℃, 12시간, 9.5g).
이 물질의 분취액(147mg, 0.112mmol) 및 페닐히드라진 염산염(43mg, 0.297mmol)을 반응기 튜브에서 혼합했다. 아세트산(1.5ml) 중 0.5M 무수 염화 아연 용액을 가하고, 반응 튜브를 밀봉했다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 수지를 디메틸술폭시드 (1.5ml)로 세척했다. 조합된 여과물에 포화 중탄산나트륨 수용액(1.5ml)을 가했다. 용액을 메탄올(3ml) 및 물(3ml)로 예비 컨디셔닝한 역 고체상 추출 컬럼(C-18, 1g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220508) 상에 로딩했다. 컬럼을 물(4ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올(4.5ml)로 용출시켰다. 결과의 용액을 메탄올(3ml) 중 10% 아세트산 용액으로 예비 컨디셔닝한 이온 교환 컬럼(SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220776) 상에 로딩하고, 컬럼을 메탄올(4ml) 및 아세토니트릴(4ml)로 세척하고, 이어서 메탄올(4.5ml) 중 4N 암모니아 용액으로 세척했다. 휘발성 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(4s) 22mg(42%)을 획득했다. LC/MS(m/z)468(MH+), Rt=4.30, 순도: 83%
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12a): LC/MS(m/z)468(MH+), Rt=4.22, 순도: 96%
1-[3-[[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12b):
5-플루오로-1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란(12c): LC/MS(m/z)475(MH+), Rt=4.57, 순도: 92%
5-플루오로-1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란(12d): LC/MS(m/z)479(MH+), Rt=4.47, 순도: 94%
1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12e): LC/MS(m/z)482(MH+), Rt=4.54, 순도: 80%
1-[3-[에틸[3-(1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12f): LC/MS(m/z)482(MH+), Rt=4.31, 순도: 94%
1-[3-[에틸[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12g): LC/MS(m/z)482(MH+), Rt=4.38, 순도: 89%
1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12h): LC/MS(m/z)486(MH+), Rt=4.16, 순도: 79%
1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12i):
1-[3-[에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12j):
1-[3-[에틸[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12k):
1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12l): LC/MS(m/z)488(MH+), Rt=4.30, 순도: 85%
1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란(12m): LC/MS(m/z)495(MH+), Rt=4.64, 순도: 94%
1-[3-[[4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12n): LC/MS(m/z)496(MH+), Rt=4.50, 순도: 78%
1-[3-[에틸[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12o): LC/MS(m/z)496(MH+), Rt=4.50, 순도: 92%
1-[3-[에틸[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12p): LC/MS(m/z)500(MH+), Rt=4.39, 순도: 91%
1-[3-[에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12q):
1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12r): LC/MS(m/z)502(MH+), Rt=4.55, 순도: 91%
1-[3-[[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12s): LC/MS(m/z)502(MH+), Rt=4.41, 순도: 80%
1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12t): LC/MS(m/z)502(MH+), Rt=4.44, 순도: 95%
1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12u): LC/MS(m/z)504(MH+), Rt=4.35, 순도: 92%
1-[3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12v): LC/MS(m/z)514(MH+), Rt=4.50, 순도: 91%
1-[3-[[4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12w): LC/MS(m/z)516(MH+), Rt=4.59, 순도: 90%
1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12x): LC/MS(m/z)516(MH+), Rt=4.56, 순도: 97%
1-[3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12y): LC/MS(m/z)518(MH+), Rt=4.47, 순도: 90%
1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12z): LC/MS(m/z)532(MH+), Rt=4.46, 순도: 87%
1-[3-[[3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12aa): LC/MS(m/z)546(MH+), Rt=4.59, 순도: 88%
1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ab): LC/MS(m/z)546(MH+), Rt=4.50, 순도: 90%
1-[3-[[4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ac): LC/MS(m/z)560(MH+), Rt=4.61, 순도: 90%
1-[3-[[3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로필]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ad): LC/MS(m/z)560(MH+), Rt=4.62, 순도: 92%
1-[3-[에틸[2-(5-요도-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ae): LC/MS(m/z)594(MH+), Rt=4.60, 순도: 82%
1-[3-[에틸[3-(5-요도-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12af): LC/MS(m/z)608(MH+), Rt=4.72, 순도: 71%
1-[2-[[4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ag): LC/MS(m/z)502(MH+), Rt=4.50, 순도: 90%
1-[2-[[4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ah): LC/MS(m/z)546(MH+), Rt=4.55, 순도: 83%
1-[4-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ai): LC/MS(m/z)504(MH+), Rt=4.36, 순도: 87%
1-[4-[[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12aj): LC/MS(m/z)502(MH+),Rt=4.42, 순도: 70%
1-[4-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ak): LC/MS(m/z)502(MH+), Rt=4.45, 순도: 91%
1-[4-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12al): LC/MS(m/z)546(MH+), Rt=4.48, 순도: 90%
1-[4-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12am): LC/MS(m/z)482(MH+), Rt=4.37, 순도: 87%
1-[4-[[2-(5-요도-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12an): LC/MS(m/z)594(MH+), Rt=4.57, 순도: 83%
1-[4-[[2-(5-(2-메틸-2-프로필)-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ao): LC/MS(m/z)524(MH+), Rt=4.85, 순도: 91%
1-[4-[[2-(5-(2-프로필)-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12ap): LC/MS(m/z)510(MH+), Rt=4.72, 순도: 92%
(실시예 13)
1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13a).
2-(3-클로로프로필)-1,3-디옥소란-4-일메톡시메틸 폴리스티렌(2.0g, 1.6mmol)을 드라이 N,N-디메틸포름아미드(15ml)에 현탁했다. 요오드화 나트륨(0.67g, 4.5mmol)을 가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(1.70ml, 9.6mmol) 및 알릴 아민(0.28g, 4.8mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반 하에 80℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(3×15ml), 메탄올(3×15ml), 테트라히드로푸란(3×15ml)으로 세척하고, 이어서 메탄올 및 테트라히드로푸란(각각 10ml, 5회)으로 세척했다. 마지막으로, 수지를 테트라히드로푸란(4×10ml)으로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다(55℃, 12시간). 다음에, 수지를 N,N-디메틸포름아미드(20ml)에 현탁했다. 요오드화 나트륨(0.60g, 4.0mmol)을 가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민(0.48ml, 2.7mmol) 및 1-(3-클로로프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(9)(0.79g, 2.5mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 수지를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드(3×15ml), 메탄올(3×15ml), 테트라히드로푸란(3×15ml)으로 세척하고, 이어서 메탄올 및 테트라히드로푸란(각각 약 15ml, 5회)으로 세척했다. 마지막으로, 수지를 테트라히드로푸란(4×15ml)으로 세척하고, 진공중에서 건조시켰다(55℃, 12시간, 2.1g).
이 물질의 분취액(120mg, 약 0.08mmol) 및 4-메틸페닐히드라진 염산염(약 40mg, 0.20mmol)을 반응기 튜브에서 혼합했다. 아세트산(1.5ml) 중 0.5M 무수 염화아연 용액을 가하고, 반응 튜브를 밀봉했다. 반응 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류 수지를 디메틸술폭시드(1.5ml)로 세척했다. 조합된 여과물에 포화 중탄산나트륨 수용액(1.5ml)을 가했다. 용액을 메탄올(3ml) 및 물(3ml)로 예비 컨디셔닝한 역상 컬럼(C-18, 1g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220508) 상에 로딩했다. 컬럼을 물(4ml)로 세척하고, 생성물을 메탄올(4.5ml)로 용출시켰다. 휘발성 용매를 증발시킨 후, 미정제 생성물을 예비 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제했다. 결과의 용액을 메탄올(3ml) 중 10% 아세트산 용액으로 예비 컨디셔닝한 이온 교환 컬럼(SCX, 1g, Varian Mega Bond Elut, Chrompack cat. no. 220776) 상에 로딩하고, 컬럼을 메탄올(4ml) 및 아세토니트릴(4ml)로 세척하고, 이어서 메탄올(4.5ml) 중 4N 암모니아 용액으로 세척했다. 휘발성 용매를 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물(13a) 2mg(4μmol, 42%)을 획득했다. LC/MS(m/z)494(MH+), Rt=4.44, 순도: 93%
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
1-[3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13b): LC/MS(m/z)498(MH+), Rt=4.31, 순도: 96%
1-[3-[[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13c): LC/MS(m/z)498(MH+), Rt=4.34, 순도: 86%
1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13d): LC/MS(m/z)512(MH+), Rt=4.48, 순도: 96%
1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13e): LC/MS(m/z)512(MH+), Rt=4.49, 순도: 78%
1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13f): LC/MS(m/z)514(MH+), Rt=4.52, 순도: 86%
1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]프로필아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13g): LC/MS(m/z)518(MH+), Rt=4.47, 순도: 89%
1-[3-[[2-(5-(2-프로필)-1H-인돌-3-일)에틸](2-프로필)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13h): LC/MS(m/z)524(MH+), Rt=4.78, 순도: 96%
1-[3-[[3-(4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13i): LC/MS(m/z)526(MH+), Rt=4.65, 순도: 83%
1-[3-[[2-(4-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13j):LC/MS(m/z)528(MH+), Rt=4.67, 순도: 79%
1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13k): LC/MS(m/z)528(MH+), Rt=4.63, 순도: 78%
1-[3-[[2-(5-피롤로[3,2-h]-1H-퀴놀린-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13l): LC/MS(m/z)531(MH+), Rt=3.43, 순도: 91%
1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](2-푸릴메틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13m): LC/MS(m/z)552(MH+), Rt=4.58, 순도: 82%
1-[3-[[4-(7-카르복시-1H-인돌-3-일)부틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13n): LC/MS(m/z)552(MH+), Rt=4.17, 순도: 69%
1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일]에틸]-프로필아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13o): LC/MS(m/z)560(MH+), Rt=4.62, 순도: 96%
1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13p): LC/MS(m/z)574(MH+), Rt=4.78, 순도: 93%
1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13q): LC/MS(m/z)574(MH+), Rt=4.82, 순도: 93%
1-[3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13r): LC/MS(m/z)578(MH+), Rt=4.71, 순도: 95%
1-[3-[[3-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)프로필](2-푸릴메틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13s): LC/MS(m/z)585(MH+), Rt=3.60, 순도: 90%
1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13t): LC/MS(m/z)588(MH+), Rt=4.96, 순도: 82%
1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13u): LC/MS(m/z)592(MH+), Rt=4.82, 순도: 90%
1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13v): LC/MS(m/z)596(MH+), Rt=4.84, 순도: 92%
1-[3-[[4-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)부틸](2-푸릴메틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13w): LC/MS(m/z)599(MH+), Rt=3.71, 순도: 83%
1-[3-[[2-페녹시에틸)[2-[5-(2-프로필)-1H-인돌-3-일]에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13x): LC/MS(m/z)602(MH+), Rt=5.24, 순도: 78%
1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(13y): LC/MS(m/z)638(MH+), Rt=4.98, 순도: 91%
(실시예 14)
1-(3-요도프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(14a).
드라이 아세톤(200ml) 중 1-(3-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(20g, 35mmol, 순도 80%) 및 요오드화 나트륨(285g, 1.9mol) 용액/현탁액을 24시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 증발시키고, 에테르와 물로 나누었다. 에테르 층을 분리하고, 연속하여 물 및 간수로 세척했다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 얇은 오일로서 1-(3-요도프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(25.8g, 99%, 순도 80%)을 획득했다.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
1-(2-요도에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(14b): 황색 오일
1-(4-요도부틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(14e): 황색 오일
(실시예 15)
1-(3-에틸아미노)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(15a).
에탄올(150ml) 중 1-(3-요도프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(12.9g, 30mmol, 순도 8%)의 교반 용액에 THF(150ml) 중 에틸아민(20.3g, 450mmol) 용액을 소량씩 가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 용액을 증발시키고, 물 중에 용해/현탁했다. 수산화 나트륨 수용액(2M)을 사용하여 pH12로 조정하고, 에테르를 사용하여 추출했다. 유기 추출물을 간수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 획득했다. 이 오일을 용출액으로서 50% v/v 에틸 아세테이트/헵탄, 이어서 10% v/v 트리에틸아민/40% v/v 에틸 아세테이트/헵탄, 이어서 20% v/v 트리에틸아민/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(5.52g, 57%)을 획득했다.
다음의 화합물을 유사하게 제조했다:
1-(2-메틸아미노)에틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(15b): 황색 오일:
1-(4-(메틸아미노)부틸)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴(15c): 황색 오일:
제약학적 시험
본 발명의 화합물의 5-HT1A수용체에 대한 친화성을 다음 시험에 설명된 바와 같이 5-HT1A수용체에서 방사성 리간드의 결합 억제를 측정함에 의해 측정했다.
인간 5-HT 1A 수용체에서 3 H-5-CT 결합의 억제
이 방법에 의해서, 트랜스펙트된 HeLa 세포(HA7)(Fargin, A. et al. J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848)에서 안정하게 발현된 복제된 인간 5-HT1A수용체에서 5-HT1A작용제3H-5-카르복사미도 트립타민(3H-5-CT) 결합의 약에 의한 억제가 생체외 측정된다. 분석을 Harrington, M. A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098에 의해 설명된 방법의 변형에 따라 수행했다. 인간 5-HT1A수용체(세포 균질액 40㎍)을3H-5-CT 존재하에 50mM 트리스 완충액(pH 7.7) 중에 37℃에서 15분 동안 인큐베이션했다. 비-특이 결합을 메테르골린 10μM을 포함시켜 측정했다. 반응을 Tomtec Cell Harvester 상의 Unifilter GF/B 필터를 통한 빠른 여과에 의해 종결했다. 필터를 Packard Top Counter에서 계수했다. 얻어진 결과를 아래 표 1에 나타낸다.
또한, 본 발명의 화합물은 다음 시험에서 세로토닌 재흡수에 대한 그것들의 영향에 대해 시험되었다.
래트 뇌 시냅토솜에서 3 H-5-HT 재흡수의 억제
이 방법을 사용하여, 전체 래트 뇌 시냅토솜에서3H-5-HT의 축적을 억제하는 약의 능력을 생체외 측정했다. 분석을 Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13에 의해 설명된 방법에 따라 수행했다. 얻어진 결과를 표 1에 나타낸다.
화합물 No. 3H-5CT-결합 억제 IC50(nM) 100nM에서 %억제 세로토닌 재흡수 억제 IC50(nM) 100nM에서 %억제
1a 39 60
1b 12 13
1c 53 85
2a 1.0 340
2b 6.4 40
2e 38 15
2f 8.6 14
2g 40 20
2j 41 9.7
2m 4.7 시험하지 않음
2n 15 시험하지 않음
2o 12 31
4a 23 54
4b 63 100nM에서 59% 억제
4c 11 100nM에서 4% 억제
4d 4.5 100nM에서 7% 억제
4e 17 160
4f 1.6 100nM에서 4% 억제
4g 18 100nM에서 28% 억제
4h 3.2 69
4i 1.9 100nM에서 26% 억제
4j 6.1 78
4k 0.42 100
4l 100nM에서 76% 억제 100nM에서 27% 억제
4m 100nM에서 65% 억제 100nM에서 74% 억제
4n 14 100nM에서 39% 억제
4o 26 73
4p 19 100nM에서 6% 억제
4q 16 100nM에서 60% 억제
4r 11 100nM에서 19% 억제
4s 30 35
4t 100nM에서 69% 억제 100nM에서 73% 억제
4u 100nM에서 58% 억제 100nM에서 44% 억제
12b 43 10
12c 19 17
12d 31 12
12f 4.7 13
12i 27 20
12j 7.9 14
12k 3.6 8.4
12o 6.2 100nM에서 49% 억제
12p 19 11
12q 12 6.3
12r 16 100nM에서 47% 억제
12s 7.7 18
12u 9.0 22
12v 39 12
12x 14 100nM에서 50% 억제
12aa 16 100nM에서 37% 억제
12ab 20 100nM에서 50% 억제
12ad 21 100nM에서 35% 억제
12ae 11 100nM에서 49% 억제
12af 31 100nM에서 38% 억제
13b 7.4 44
13c 9.6 12
13d 15 21
13e 22 27
13f 31 100nM에서 16% 억제
13g 18 100nM에서 49% 억제
13j 16 100nM에서 61% 억제
13k 19 시험하지 않음
13p 23 시험하지 않음
13q 12 시험하지 않음
13r 8.9 시험하지 않음
13t 23 시험하지 않음
13u 22 시험하지 않음
13v 23 시험하지 않음
13x 26 시험하지 않음
핀돌올* 100
패록세틴* - 0.29
표 1 *기준 화합물
더욱이, 본 발명의 화합물 중 일부의 5-HT1A길항활성을 트랜스펙트된 HeLa 세포(HA7)에서 안정하게 발현된 복제된 5-HT1A수용체에서 생체외 추정했다. 이 시험에서, 5-HT1A길항활성을 포르스콜린 유도 cAMP 축적에 대한 5-HT 유도 억제를 길항하는 화합물의 능력을 측정함에 의해 추정한다. 분석을 Pauwels, P. J. et al, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375에 의해 설명된 방법의 변형에 따라 수행했다.
제약학적 제조물
본 발명의 제약학적 제조물을 당업계의 종래의 방법에 의해 제조했다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 보통의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고, 이어서 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함에 의해 제조했다. 보조제 또는 희석제의 예는옥수수 녹말, 감자 녹말, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 겔라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 보통 착색, 향미, 보존 등과 같은 목적을 위해 사용되는 어떤 다른 보조제 또는 첨가제가 활성 성분과의 양립성이 제공되는 한 사용될 수 있다.
주사용 용액은 바람직한 부피로 용액을 조정하도록 주사용 용매, 바람직하게는 살균수의 일부중에 활성 성분 및 가능한 첨가제를 용해하고, 용액을 살균하고, 적합한 앰플 또는 바이알에 채움에 의해 제조할 수 있다. 강화제, 보존제, 항산화제와 같은, 당업계에서 종래 사용되는 어떤 적합한 첨가제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 어떤 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태는 경구적으로, 또는 주사용 용액의 형태는 비경구적으로 투여될 수 있다. 그러한 조성물의 제조를 위해서, 당업계 공지의 방법이 사용될 수 있고, 어떤 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 당업계에서 보통 사용되는 다른 첨가제가 사용될 수 있다.
편리하게도, 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 1000mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 총 일일 투약량은 보통 약 0.05 내지 500mg, 가장 바람직하게는 본 발명의 활성 성분 약 0.1 내지 50mg 범위이다.

Claims (35)

  1. 화학식 1을 갖는 이소벤조푸란, 그것의 거울상이성질체 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염.
    (화학식 1)
    여기에서,
    R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8시클로알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, 아실아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-6알킬아미노카르보닐아미노, C2-12디알킬아미노카르보닐아미노, 니트로, 시아노, COOH 또는 COO-C1-6알킬이고;
    R2및 R3은 각각 수소, 트리플루오로메틸, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8시클로알킬 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    m은 0 또는 1이고;
    A는 다음 기들로부터 선택되고;
    (화학식 2)
    (화학식 3)
    (화학식 4)
    (화학식 5)
    여기에서, Z는 O 또는 S이고;
    s는 0 또는 1이고;
    q는 0 또는 1이고;
    R4는 수소, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C1-6알킬-아릴 또는 C1-6알킬-O-아릴이고;
    D는 분지 또는 직쇄 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌 및 C2-6알키닐렌으로부터 선택되는 스페이서기이며;
    B는 화학식 6, 화학식 7 및 화학식 8의 기로부터 선택되는 기이고;
    (화학식 6)
    (화학식 7)
    (화학식 8)
    여기에서, R5, R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 R1치환체 중에서 독립적으로 선택되거나; 또는
    R8및 R9는 함께 더 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 융합된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 결과의 헤테로고리는 R1치환체 중에서 선택되는 치환체로 선택적으로 치환되거나;
    또는 R5, R6및 R7의 기 중 두개는 함께 연결됨으로써 -O-(CH2)p-O- 다리를 형성하며 (여기에서 p는 1 또는 2이다);
    Ar 및 아릴은 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, C1-6알킬술포닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-12디알킬아미노, 아실아미노 또는 알킬렌디옥시로 각각 선택적으로 치환되는, 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리미딜, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 1-인돌-2-오닐, 3-인돌-2-오닐, 2- 또는 3-벤조푸라닐, 2- 또는 3-벤조티오페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 화학식 2의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, A가 화학식 3의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A가 화학식 4의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, A가 화학식 5의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜-1-일, 2-푸릴메틸, 2-페녹시에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 2 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, q는 0인 것을 특징으로 하는화합물.
  8. 제 2 항 및 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, q는 1이고, Z는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 6의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 7의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, B가 화학식 8의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서, R5, R6및 R7중 적어도 하나가 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 9 항에 있어서, 화학식 6이 벤조디옥산기 또는 1,2-메틸렌디옥시벤젠기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10 항에 있어서, 화학식 7이 3-인돌릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 3-인돌릴이 5-위치에서 메틸, F, Cl, Br, I, t-부틸 또는 i-프로필에 의해 또는 7-위치에서 F, Cl 또는 카르복시에 의해 치환되거나; 또는 5,7-디플루오로, 4-플루오로-7-메틸 또는 4-클로로-7-메틸에 의해 이치환되거나, 또는 두개의 치환체가 함께 3-인돌릴에 융합된 피리딜고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서, 화학식 8이 4-인돌릴 또는 5-인돌릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐 또는 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, Ar이 4-위치에서 Cl 또는 F로, 또는 3-위치에서 Cl 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 이소벤조푸란기의 5-위치의 H, CN 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 할로겐 또는 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2, 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, n이 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항, 제 18 항, 제 19 항, 제 20 항, 제 21 항, 제 22 항 및 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 모두 수소이고; R1이 이소벤조푸란기의 5-위치의 H, CN 또는 F이고; Ar이 4-위치에서 F 또는 Cl로, 또는 3-위치에서 Cl 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 2의 기이고; q는0이고; R4는 메틸이고; D는 프로필렌이고; m은 0이고; B는 5-위치에 부착된 화학식 6의 1,4-벤조디옥산기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 1 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 2의 기이고; R4는 CH3또는 프로프-2-엔-1-일이고; n은 3이고; D는 에틸렌 또는 프로필렌이고; B는 적어도 하나의 치환체가 OMe인 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 1 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 2의 기이고; q는 0이고; R4는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로펜-1-일, 2-푸릴메틸 또는 2-페녹시에틸이고; D는 에틸렌 또는 프로필렌이고; m은 0이고; B는 화학식 7의 3-인돌릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, 3-인돌릴기가 5-위치에서 메틸, F, Cl, Br, I, t-부틸 또는 i-프로필에 의해; 또는 7-위치에서 F, Cl 또는 카르복시에 의해 치환되거나; 또는 5,7-디플루오로, 4-플루오로-7-메틸 또는 4-클로로-7-메틸에 의해 치환되거나; 또는 두개의 치환체가 함께 3-인돌릴기에 융합된 피디딜 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 1 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 3 또는 화학식 4의 기이고; n은 3이고; m은 0이고; B가 화학식 8의 4- 또는 5-인돌릴기이며, 여기에서 R10은 수소이고; R1은 이소벤조푸란의 5-위치의 CN이고; Ar은 4-플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    (-)-1-[3-[[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트,
    1-[3-[[2-(1,4-벤조디옥산-5-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트,
    1-[3-[[1,4-벤조디옥산-5-일)메틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 옥살레이트,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[4-(2-메톡시페닐)피페라지닐]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[메틸[2-(2-메톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[메틸[2-(3-메톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    (S)-1-[3-[[4-(1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란,
    (S)-1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란,
    5-[3-[[3-(1-페닐-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산,
    5-[3-[[3-[1-(3-클로로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산,
    5-[3-[[3-[1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산,
    5-[3-[[3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산,
    1-[3-[[3-(1,4-벤조디옥산-5-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-클로로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[4-(1H-인돌-5-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[4-(1H-인돌-4-일)피페라지닐]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    5-[3-[[3-[5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일]프로필]메틸아미노]프로필]-1,4-벤조디옥산,
    1-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(3-메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(3-메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-(2-메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-페녹시에틸]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[2-페녹시에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페닐)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페닐)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페닐)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페녹시)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(2-메톡시페녹시)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페녹시)프로필]메틸아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-(4-플루오로페닐)-1-[3-[[3-(3-메톡시페녹시)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[(2-벤질옥시에틸)메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[(2-벤질옥시에틸)(프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](2-프로피닐)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    5-플루오로-1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란,
    5-플루오로-1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란,
    1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[3-(1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-5-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란,
    1-[3-[[4-(5-메틸-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)부틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)프로필]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]에틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로필]메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[2-(5-요도-1H-인돌-3-일)에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[에틸[3-(5-요도-1H-인돌-3-일)프로필]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[2-[[4-(5-클로로-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[2-[[4-(5-브로모-1H-인돌-3-일)부틸]메틸아미노]에틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(7-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-요도-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-t-부틸-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[4-[[2-(5-i-프로필-1H-인돌-3-일)에틸]메틸아미노]부틸]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-프로필아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-[5-(2-프로필)-1H-인돌-3-일]에틸]-2-프로필아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(4-플루오로-7-메틸-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(4-클로로-7-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-클로로-1H-인돌-3-일)프로필](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-피롤로[3,2-h]-1H-퀴놀린-3-일)에틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(7-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](2-푸릴메틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(7-카르복시-1H-인돌-3-일)부틸](프로프-2-엔-1-일)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸]-프로필아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-메틸-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-피롤로[3,2-h]-1H-퀴놀린-3-일)프로필]-2-푸릴메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로필](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[2-(5,7-디플루오로-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[[4-(5-피롤로[3,2-h]-1H-퀴놀린-3-일)부틸]-2-푸릴메틸아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    1-[3-[2-페녹시에틸[2-[5-(2-프로필)-1H-인돌-3-일]에틸]아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴 또는
    1-[3-[[2-(5-브로모-1H-인돌-3-일)에틸](2-페녹시에틸)아미노]프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-카르보니트릴,
    또는 그것들의 산 부가 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물.
  32. 5-HT1A수용체의 효과에 반응하는 장애 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염의 사용.
  33. 제 32 항에 있어서, 약제가 우울증, 정신병, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 충동 조절 장애, 알콜 남용, 공격성, 허혈, 노인성 치매, 심혈관 장애 및 사회공포증의 치료용인 것을 특징으로 하는 사용.
  34. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 산 부가 염을 치료상 효과적인 양으로 인간을 포함하는 살아있는 동물체에 투여하는 것을 포함하는, 5-HT1A수용체의 효과에 반응하는 인간을 포함하는 살아있는 동물체의 장애 또는 질환의 치료 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 장애 또는 질환이 우울증, 정신병, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 충동 조절 장애, 알콜 남용, 공격성, 허혈, 노인성 치매, 심혈관 장애 또는 사회공포증인 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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