SK10302001A3 - Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10302001A3
SK10302001A3 SK1030-2001A SK10302001A SK10302001A3 SK 10302001 A3 SK10302001 A3 SK 10302001A3 SK 10302001 A SK10302001 A SK 10302001A SK 10302001 A3 SK10302001 A3 SK 10302001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzodioxan
ethyl
piperazine
chloro
indol
Prior art date
Application number
SK1030-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Ejner Knud Moltzen
Christian Krog-Jensen
Berith Bjornholm
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK10302001A3 publication Critical patent/SK10302001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových piperidínových, tetrahydropyrid í nových a piperazínových derivátov, ktoré sú účinnými inhibítormi reabsorpcie serotonínu, farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a ich použitia na liečenie porúch a ochorení, ktoré sú citlivé na inhibíciu reabsorpcie serotonínu. Zlúčeniny podľa vynálezu majú aj antagonistickú aktivitu na 5-HTia receptory a považujú sa za obzvlášť užitočné pri liečení depresie.
Doterajší stav techniky
Selektívne inhibítory reabsorpcie serotonínu (alebo 5-HT) (SSRI) ako je fluoxetin, paroxetin, sertralín, fluvoxamin a citalopram predstavujú dôležitý krok dopredu v liečbe depresie, pretože majú menšie a menej vedľajších účinkov v porovnaní s prvou generáciou antidepresív (tricyklické a neselektívne MAO inhibítory). Vedľajšie účinky spojené s prvou generáciou antidepresív sú také, že spôsobujú odstúpenie niektorých pacientov od liečby.
SSRI a všetky ostatné antidepresíva, ktoré sú v súčasnosti dostupné nie sú schopné mať terapeuticky účinok počas niekoľkých týždňov, kým trvá liečba. Dôležitým problémom je oneskorený začiatok účinku, najmä pri liečbe pacientov s vážnymi depresiami a samovražednými sklonmi. Ďalej, jeden z troch pacientov nie je citlivý na SSRI.
Elektrofyziologické pokusy na potkanoch ukázali, že akútne podanie SSRI redukuje odpaľovanie 5-HT neurónov jadra dorzálneho šva v mozgu hlodavca, zatiaľ čo udržiavaná liečba so SSRI vedie k normalizácii odpaľovacej aktivity 5-HT neurónov (Arborelius, L. a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 1995, 352, 157; Gartside, S. E. a ďalší, Br. J. Pharmacol., 1995, 115, 1064; Chaput, Y. a ďalší Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 1986, 33, 342).
-2Ďalej sa ukázalo, že obnovenie odpaľovacej aktivity 5-HT neurónov je spojené so znížením citlivosti somatodentrických 5-HTiA autoreceptorov (Le Poul,
E. a ďalší, Naunyn-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol., 1995, 352, 141; Invernizzi, R, a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1994, 260, 243).
Predpokladá sa teda, že simultánne podávanie SSRI a látky, ktorá spôsobuje rýchle zníženie citlivosti alebo inhibíciu mechanizmu spätnej väzby spôsobeného 5-HTia receptorom by viedlo k rýchlemu začiatku antidepresívneho účinku (Artigas,
F. a ďalší, Trends Neurosci., 1996, 19, 378; De Vry, J., a ďalší, Drug News Perspec., 1996, 9, 270).
Účinok kombinovaného podávania zlúčeniny, ktorá inhibuje serotonínovú reabsorpciu a 5-HTiA receptorového antagonistu sa vyhodnocoval v mnohých štúdiách (Innis, R. B. a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, strany 195 až 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995, 115, strany 1064 až 1070, Blier, P. a ďalší, Trends Pharmacol. Sci., 1994, 15, 220). V týchto štúdiách sa zistilo, že 5-HTiA receptorové antagonisty inhibujú pokles odpaľovania spôsobený akútnym podaním inhibítorov serotonínovej reabsorpcie.
Ďalej sa liečba kombináciou pindololu (známy antagonista 5-HT1A receptora a β-adrenoceptora) a SSRI vyhodnocovala v klinických testoch. Významné zlepšenie stavu pacienta sa zaznamenalo v rámci jedného týždňa. Okrem toho sa ukázalo, že kombinované podávanie pindololu a SSRI má dobrý účinok na pacientov, ktorí nevykazovali odozvu na liečbu antidepresívami dostupnými v súčasnej dobe (Artigas, F. a ďalší, Árch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, str. 248 až 251 a Blier, P. a ďalší, J. Clin. Psychopharmacol., 1995,15, strany 217 až 222).
Podalo sa niekoľko patentových prihlášok, ktoré zahrnujú použitie kombinácie 5-HTiA antagonistu a inhibítora serotonínovej reabsorpcie na liečenie depresie (pozri EP-A2-687 472 a EP-A2-714 663).
V EP-A1-529 462 sa uvádzajú niektoré 1,4-benzodioxánové deriváty všeobecného vzorca
• ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·
-3kde B je voliteľne substituovaná indol-3-ylová skupina a Q je CnH2n, kde n je 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6. Uvádza sa tiež, že tieto zlúčeniny majú serotonínovú agonistickú a serotonínovú antagonistickú aktivitu rovnako ako aj inhibičnú aktivitu na serotonínovú reabsorpciu a sú užitočné ako anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, antihypertenzíva a cerebroprotektívne látky.
V US patente č. 5 002 948, Perregaard a ďalší opisujú príbuzné indoly, indazoly, 2-indolóny a ich 2,3-dihydroderiváty všeobecného vzorca /~\
kde X je -CH-, -CH2-, -NH- alebo -CO-; a Ar je X(CHán kde Y je O alebo S, Z je O, S alebo -CH2- a n je 1, 2 alebo 3.
Tieto zlúčeniny sú cenné 5-HTia receptorové ligandy.
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť zlúčeniny s účinnou inhibičnou aktivitou na serotonínovú reabsorpciu, ako aj s antagonistickými vlastnosťami na 5-HT|A receptory. Takéto zlúčeniny môžu byť užitočné pre rýchly začiatok účinku liečiv na liečbu afektívnych porúch, ako je depresia, psychóza, úzkostné poruchy, ktoré zahrnujú všeobecné úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy jedenia.
Ďalším cieľom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú vyššie uvedené zlúčeniny ako aktívne zložky.
·· • · ·· · ·· · · · · · • · · · · · · • ·· ····· • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-4Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú, medzi iným, samostatne alebo v kombinácii piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty všeobecného vzorca I
ich akékoľvek enantioméry alebo ich akékoľvek zmesi alebo ich adičné soli s kyselinami, kde
B znamená Ci-walkylén, C2-ioalkenylén alebo C2-ioalkinylén;
X znamená -0-, -S- alebo -CR4R5-; a
Y znamená -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- alebo -CR6=CR7-; alebo
X a Y spolu vytvárajú skupinu -CR4=CR5- alebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z znamená -O- alebo -S-;
W znamená N, C alebo CH a čiarkovaná čiara znamená voliteľne väzbu;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 je každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C^alkinylu, C^cykloalkylu, C3.7cykloalkyl-C1.6alkylu, Ci-6alkoxylu, Ci.6alkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, C1-6dialkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny alebo fenyl-Ci.6alkylaminoskupiny, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, -SH, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18, -SO2-R19 a Ci.6alkylovej skupiny substituovanej substituentom vybraným z halogénu, Ci-6alkoxyskupiny, Ci-ealkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, -SH, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18 a -SO2-R19;
·· ·· ··· ··· • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · ·
9 9 9 · • ·· ·· ·· ·
-5R18 znamená vodík, Ci^alkyl, C2-6alkenyl, Cz-ealkinyl, fenyl alebo fenyl-Ci-6alkyl, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, aminoskupinu, C-|.6alkylamino alebo C1-6dialkylaminoskupinu, a
R19 znamená Ci^alkyl, aminoskupinu, Ci-6alkylaminoskupinu, Ci-6dialkylaminoskupinu, fenyl alebo fenyl-Ci-ealkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
A znamená bicyklický kruh vybraný z
kde E1, E2 a E3 sú vybrané z O, S, N, NR11, C, CR12 a CHR13 a čiarkovaná čiara znamená voliteľnú väzbu, za predpokladu, že E2 a E1 a/alebo E3 nemôžu byť súčasne O alebo S;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 je každý nezávisle vybraný z vodíka, atómu halogénu, trifluórmetylu, Ci-6alkylu, C2-6alkenylu, C^alkinylu, C3-7cykloalkylu, C3-7cykloalkyl-Ci-6alkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, formylu, acylu, aminoskupiny, C1-6alkylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminoskupiny, acylamínoskupiny, Ci-6alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci-6alkylaminokarbonylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminokarbonylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny a -SO2R19, kde R19 je Ci_6alkyl, aminoskupina, Ci-6alkylaminoskupina, Ci-6dialkylaminoskupina, fenyl alebo fenyl-Ci_6alkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
R11 je vybrané z vodíka, Ci-6alkylu, C^alkenylu, C^alkinylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl-Ci-6alkylu, fenylu alebo fenyl-Ci-6alkylu, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylu, formylu a -SO2R19, kde R19 je Ci_6alkyl, aminoskupina, Ονθalkylaminoskupina, Ci-6dialkylaminoskupina, fenyl alebo fenyl-Ci.6alkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
za podmienky, že aspoň jedna skupina z R4 až R9 je iná ako vodík ak A je skupina vzorca lf
• · • ·· ·· ·
• • · · • ·
• · • · · • · ·
• • · · • ·
• · ··· ··· ·· ·· ··
V inom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín, kde A je vybrané zo skupiny všeobecných vzorcov lc, Id a Ie
(lc) (Id) (Ie) kde E1, E2, E3 a R14, R15, R16 a R17 sú určené vyššie a E5 je N, C alebo CR12.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka zlúčenín, kde bicyklický kruh A je vybraný zo skupiny všeobecných vzorcov lf až Iq
N ·· ·· ·· ·· · · · · • · · · · · • · · ·····» • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ··
-7a ktorý je pripojený na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca I cez atóm uhlíka alebo dusíka ktoréhokoľvek z dvoch kruhov a kde čiarkovaná čiara je voliteľne väzba, E6 je O alebo S a kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm v kruhu môže byť substituovaný ktorýmkoľvek substituentom definovaným pre R12 až R17 vyššie a kde dusíkové atómy v kruhu môžu byť substituované ktorýmkoľvek substituentom definovaným vyššie pre R11.
Vo výhodnom uskutočnení, vynález poskytuje zlúčeniny, kde A je skupina všeobecného vzorca Ih, Ij alebo Iq.
Vo výhodnejšom uskutočnení, vynález poskytuje zlúčeniny, kde A je skupina všeobecného vzorca Ih, kde E6 je O. Takáto skupina je výhodne pripojená na zvyšok derivátu všeobecného vzorca I cez polohu 3 päťčlenného kruhu.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny, kde A je skupina všeobecného vzorca If.
V poslednom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeniny, kde B znamená Cvealkylén, C2-6alkenylén alebo C2-6alkinylén;
X znamená -O- alebo -S-; a
Y znamená -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- alebo -CR6=CR7-; alebo
Z znamená -O- alebo -S-;
W znamená N, C alebo CH;
R6, R7, R8 a R9 sú každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, Ci-6alkylu, Ci.6alkoxylu, Cvealkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ο-ι-θdialkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny alebo fenyl-Ci-6alkylaminoskupiny, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18, -SO2-R19 a Ci-6alkylovej skupiny substituovanej substituentom vybraným z halogénu, Ci-6alkoxyskupiny, Ci^alkyltioskupiny, aminoskupiny, C1-6alkylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18 a -SO2-R19;
R18 znamená vodík, Ci-6alkyl, aminoskupinu, Ci-6-alkylamino alebo C1-6 dialkylaminoskupinu, a
R19 znamená Ci^alkyl, aminoskupinu, Ci-6alkylaminoskupinu alebo C-i-edialkylaminoskupinu;
·· • · · · ···· ··· • · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-8R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 je každý nezávisle vybraný z vodíka, atómu halogénu, trifluórmetylu, Ci-6alkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci-edialkylaminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny; a R11 je vybrané z vodíka, Ci-6alkylu, fenylu alebo fenyl-Ci-6alkylu, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylu, formylu a -SO2R19, kde R19 je Ci.6alkyl, aminoskupina, Ci-6-alkylaminoskupina alebo Ci-6dialkylaminoskupina.
Špecifické zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-[1,4-benzodioxán-5-ylj-4-[1-(indén-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butén-4-yl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1 -propyljpiperazín,
1-[benzofurán-7-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlórindazol-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(4-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(benzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]-4-[2,3-dihydrobenzofurán-7-ylj-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
4-[benzofurán-7-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlórbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín, 1-[8-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlórbenzofurán-3-yl)propyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyljpiperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-brómbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-chlórbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1-butyljpiperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(4-chlórbenzofurán-3-yl)-1-butyljpiperazín, • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· ·
-91-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(7-chlórbenzofurán-3-yl)-1-butyl]piperazín,
4-[ 1,4-benzodioxán-5-yl)etyl]-1 -[2-(5-fluórbenzofu rán-3-yl )ety I]-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
4-[1,4-benzodioxán-5-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperidín, 4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-y l)ety I]-1 -[2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]-1-[2-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )ety I]-1 -[2-trifl uórmety I-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyl]-1-[2-(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )ety I] piperazín,
4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]-1-[2-(A/,/V-dimetylkarbamoyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
1-[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperazín, 1-[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperazín, 4-[2-(6-ch lór-1 H-i ndol-3-y I )ety I] -1 -[2-(Λ/, A/-d imetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
4-[2-(6-ch lór-1 H-\nd ol-3-y l)ety I]-1 -[2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-ch lór-1 /-/-in dol-3-yl )ety i]-1 -[2-kya no-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín, 4-[2-(6-chlór-1 /-/-i ndol-3-yl )etyl]-1 - [2-trifl uórmety I-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyl]-1-[2-(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y l)etyl]-1 -[2-(/V,/V-dimetylkarbamoyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
-[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
-[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín, ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· ·
-104-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]-1-[2-(N,A/-dimetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]-1-[2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín, 4-[2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]-1-[2-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 /7-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-(etyl-oxo-karbonyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl]piperid í n, 4-[2-(6-chlór-1 A7-indol-3-y I )ety I ] -1 -[2-(/V, A/-d imety Ika rba moy I)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
1-[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperidín, 1-[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 H-indol-3-y I )ety I]-1 -[2-(A/,/V-dimetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
-[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl]piperazín,
4-[2-(6-chlór-1 /-/-indol-3-yl)etyl]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
1-[2,2-bis(trifluórmetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyl]piperazín,
-[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-y I )etyl]piperazín,
-[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )ety l]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )etyl]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
-[2,2-bis(trifluórmetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
1-[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
-[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl]piperidín, ·· · ·· ·· ··· ···
-11 4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]-1-[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
-[2,2-bis(trif I uórmety I)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-\nd ol-3-y I )ety I]piperidín,
-[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl]piperidín, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Výhodné zlúčeniny sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indén-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butén-4-yl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazín, 1-[benzofurán-7-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlórindazol-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(4-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(benzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, 1-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]-4-[2,3-dihydrobenzofurán-7-yl]-1,2,3I6-tetrahydropyridín, a
4-[benzofurán-7-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Vynález sa týka aj farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu lieku ·· ·· ·♦ ·· ·· · · · · · • · · · · · · • · ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-12na liečenie poruchy alebo ochorenia citlivého na inhibíciu reabsorbcie serotonínu a antagonizmus 5-HTia receptorov.
Vynález sa týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na výrobu lieku na liečenie najmä afektívnych porúch, ako sú depresia, psychóza, úzkostné stavy, ktoré zahrnujú všeobecný úzkostný stav, panickú poruchu, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy jedenia.
Ďalej sa tento vynález týka spôsobu liečenia poruchy alebo ochorenia živočícha, vrátane človeka, ktorý je citlivý na inhibíciu reabsorpcie serotonínu a antagonizmus 5-HTiA receptorov, ktorý zahrnuje podávanie živočíchovi, vrátane človeka, terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Vynález sa týka najmä spôsobu liečby afektívnych porúch, ako sú depresia, psychóza, úzkostné stavy, ktoré zahrnujú všeobecný úzkostný stav, panickú poruchu, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy jedenia, ktorý zahrnuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou živočíchovi, vrátane človeka, ktorý to potrebuje.
Kvôli kombinácii antagonizmu 5-HT1A receptorov a inhibičného účinku na reabsorpciu serotonínu sa zlúčeniny podľa vynálezu považujú za obzvlášť užitočné pre rýchly začiatok účinku liečiv na liečenie depresie. Zlúčeniny môžu byť tiež užitočné na liečenie depresie u pacientov, u ktorých liečba so súčasne dostupnými antidepresívami nie je účinná.
Tieto nárokované zlúčeniny sa považujú za obzvlášť užitočné na liečenie depresie, ktorá vyžaduje rýchly začiatok antidepresívneho účinku, alebo depresie, ktorá je odolná voči iným antidepresívam.
Halogén znamená atóm fluóru, brómu alebo jódu.
C-t-ealkyl znamená priamy alebo rozvetvený reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý zahrnuje napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, pentyl a hexyl.
C2-6alkenyl znamená reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje dvojitú väzbu a zahrnuje napríklad etenyl, 1,2-propenyl, 2,3-propenyl a podobne.
• · ·· ·· • · • · · ··· ··· ·· ·· • · ·· ··· ··
-13C2.6alkinyl znamená reťazec s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorý obsahuje trojitú väzbu a zahrnuje napríklad etinyl, 1,2-propinyl, 2,3-propinyl a podobne.
Cvioalkylén znamená reťazec s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorý zahrnuje napríklad etylén, propylén, butylén a podobne. Ci-6alkylén je alkylénové skupina určená vyššie s až 6 atómami uhlíka.
C2.10alkenylén znamená reťazec s 2 až 10 atómami uhlíka, ktorý obsahuje dvojitú väzbu a ktorý zahrnuje napríklad etenylén, propenylén, butenylén a podobne. C2.6alkenylén znamená alkenylovú skupinu určenú vyššie, ktorá obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka.
C2.ioalkinylén znamená reťazec s 2 až 10 atómami uhlíka, ktorý obsahuje trojitú väzbu a zahrnuje napríklad etinylén, propinylén, butinylén a podobne. C2.6alkinylén znamená alkinylénovú skupinu určenú vyššie s 2 až 6 atómami uhlíka.
C3-7cykloalkyl znamená cyklický alkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorý zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl a podobne.
C3-7cykloalkyl-Ci-6alkyl je zložený z C3-7cykloalkylu a Ci-6alkylu, kde C3.7cykloalkyl a Ci-6alkyl je určený vyššie.
Ci.6alkoxy znamená -O-alkyl, kde alkyl je určený vyššie. Ci-6alkyltio znamená -S-alkyl, kde alkyl je určený vyššie.
Acyl znamená -CO-Ci^alkyl, kde C1 _6alkyl je určený vyššie.
Amino znamená NH2.
Ci-6alkylamino znamená -NH-Ci-6alkyl a Ci-6dialkylamino znamená -N-(Ci-6alkyl)2, kde C^akyl je určený vyššie.
Ci-6alkoxykarbonylamino znamená Ci-6alkyl-O-CO-NH-, kde Ci-ealkyl je určený vyššie.
Ci-6alkylaminokarbonylamino znamená Ci-6alkyl-NH-CO-NH-, kde C-i-ealkyl je určený vyššie.
Ci-6dialkylaminokarbonylamino znamená (Ci-6alkyl)2-NH-CO-NH-, kde C1-6alkyl je určený vyššie.
Ako je použité v tejto prihláške fenylová skupina môže byť substituovaná raz alebo viackrát substituentom vybraným z halogénu, trifluórmetylu, kyanoskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminoskupiny, C1-6alkylu, Ci-6alkoxylu a hydroxylu.
·· • · ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· • · ······ • · · ······ · • · ······ ··· ··· ··· ·* ·· ···
-14Príkladmi adičných solí s organickými kyselinami podľa vynálezu sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, oxálovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofýlínoctovou, ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi adičných solí s anorganickými kyselinami podľa vynálezu sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou. Adičné soli s kyselinami podľa vynálezu sú výhodne farmaceutický prijateľné soli vytvorené s netoxickými kyselinami.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu jestvovať taktiež v nesolvátovej ako aj solvátovej forme s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobne. Vo všeobecnosti na účely vynálezu sú zahrnuté rovnako solvátové formy ako aj nesolvátové formy.
Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú chirálne centrá a takéto zlúčeniny existujú vo forme izomérov (t.j. enantiomérov). Vynález zahrnuje všetky takéto izoméry a ich akékoľvek zmesi zahrnujúce racemické zmesi.
Racemické formy môžu byť rozdelené na optické antipódy známymi spôsobmi, napríklad separáciou ich diastereoizomérnych solí s opticky aktívnou kyselinou, a uvoľnením opticky aktívnej aminozlúčeniny pôsobením bázy. Iný spôsob rozdelenia racemátov na optické antipódy je založený na chromatografii na opticky aktívnej matici. Racemické zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda rozdelené na ich optické antipódy, napríklad pomocou frakčnej kryštalizácie, napríklad d- alebo I- (vínnych, mandľových alebo gáforsulfonátových) solí. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež rozdelené vytvorením diastereoizomérnych derivátov.
Môžu sa použiť ďalšie spôsoby rozdelenia optických izomérov, známe odborníkom v danej oblasti techniky. Takéto spôsoby zahrnujú tie, ktoré sú opísané v J. Jaques, A. Collet a S. Wilen v Enantiomers, Racemates and Resolutions,
John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktívne zlúčeniny môžu byť tiež pripravené z opticky aktívnych východiskových materiálov.
·· ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· · • · • · · e · • · · · • · · · · • · · ·
-15Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť niektorým z nasledujúcich spôsobov, ktoré zahrnujú:
a) redukciu karbonylovej skupiny zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) kde A, R1 až R3, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie;
b) alkyláciu amínu všeobecného vzorca VI
(VI) kde R1 až R3, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, s činidlom všeobecného vzorca L-B-A, kde A a B sú určené vyššie a L je odštiepiteľná skupina, ako je napríklad atóm halogénu, mesilát alebo tosilát;
c) redukčnú alkyláciu amínu všeobecného vzorca VI
kde R1 až R3, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, (VI) ·· • · · ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-16s činidlom všeobecného vzorca K-B'-A, kde A je určené vyššie, K je buď aldehyd alebo skupina karboxylovej kyseliny a B' je taká skupina, že -CH2-B'- patrí k skupinám určeným vyššie pre B;
d) redukciu dvojitej väzby skupiny A' v zlúčenine všeobecného vzorca I
kde R1 až R3, B, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a A' je skupina všeobecného vzorca la alebo Ib ako je určené vyššie, v ktorom čiarkovaná čiara znamená väzbu, za vzniku zodpovedajúcich 2,3-dihydro-derivátov, napríklad 2,3-dihydroindolu alebo 2,3-dihydrobenzofuránu;
e) redukciu dvojitej väzby tetrahydropyridínov všeobecného vzorca VIII
(VIII) kde R1 až R3, A, B, X, Y a Z sú určené vyššie, za vzniku zodpovedajúcich piperidínových derivátov;
f) pôsobenie redukčným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde Y znamená -CR6=CR7-, alebo kde X a Y spolu vytvárajú skupinu -CR4=CR5- alebo
-CR4=CR5-CR6R7, na redukciu dvojitej väzby za získania zodpovedajúceho redukovaného kruhového systému;
·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · • · · • · ·· · ··· ·
-17g) redukčné odstránenie jedného alebo viacerých substituentov R1 až R3 alebo R12 až R17 v zlúčenine všeobecného vzorca I, kde jeden alebo viac týchto substituentov je vybraných z atómov chlóru, brómu alebo jódu;
h) dialkyláciu amínu všeobecného vzorca IX
(IX) kde R1 až R3, X, Y a Z sú určené vyššie, s látkou všeobecného vzorca X
L
N(X)
Ľ kde A a B sú určené vyššie a L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je napríklad atóm halogénu, mesilát alebo tosilát;
i) dialkyláciu amínu všeobecného vzorca XI
A-B-NH2 kde A je určené vyššie, s látkou všeobecného vzorca XII (XI)
L (XII)
-18kde R1 až R3, X, Y a Z sú určené vyššie, W' je N alebo CH a L je odštiepiteľná skupina, napríklad halogén, mesilát alebo tosilát;
j) alkyláciu alebo acyláciu atómu dusíka skupiny A vo všeobecnom vzorci XIII
(XIII) kde R1 až R3, B, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a A je skupina vybraná zo skupín všeobecných vzorcov la a lb ako je určené vyššie, kde buď E1, E2 alebo E3 je NH, s alkylačným alebo acylačným činidlom všeobecného vzorca R°-L, kde L je vhodná odštiepiteľná skupina, napríklad halogén, mesilát alebo tosilát a R° je určené vyššie pre R11, ale nie je vodík;
k) cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca XIV
(XIV) kde R1 až R3, A, B, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a X' je vybrané z O alebo S, s dialkylačným činidlom všeobecného vzorca L-Y-L, kde Y je určené vyššie a L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je opísané vyššie;
• · · • · «·· ··· • ·· ·· ·· · · · * · • · · · · • · · a · · • · · · a ··· ta ·· a
-19I) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca XVa alebo XVb
kde R1 až R3, A, B, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a L je vhodná odštiepiteľná skupina, ako je určené vyššie alebo je N-imidazolyl alebo pentafluórfenoxyskupina, za vzniku zodpovedajúcich cyklických oxo-derivátov;
m) cyklokondenzáciu zlúčenín všeobecných vzorcov XVIa alebo XVIb
kde R1 až R3, R6 A, B, X, Y, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, za získania zodpovedajúcich cyklických hydroxyderivátov alebo následnú dehydratáciu za získania zodpovedajúceho nenasýteného kruhového systému;
n) substitúciu hydroxyskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca XVII
(XVII) ··· · ·· • · ·«
9 9 • · • · • ·
9
-20kde R1 až R3, R6 až R8, A, B, X, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, s kyanatačným činidlom za získania zodpovedajúcich kyanoderivátov;
o) hydrolýzu alebo redukciu kyanoskupiny zlúčenín všeobecného vzorca XVIII
(XVIII) kde R1 až R3, R6 až R8, A, B, X, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie, za získania zodpovedajúcich derivátov karboxylových kyselín alebo zodpovedajúcich aminometylových derivátov;
p) oxidáciu hydroxyalkylového reťazca v zlúčeninách všeobecného vzorca XIX
(XIX) kde R1 až R3, R6 až R8, A, B, X, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a m je 0 až 4, za získania zodpovedajúcich derivátov karboxylovej kyseliny;
q) hydrolýzu a/alebo redukciu karboxylových skupín zlúčenín všeobecného vzorca
XX
N—B-A ··· ··· ·· ··· ··
(XX) r18ooc kde R1 až R3, R6 až R8, R18, A, B, X, Z, W a čiarkovaná čiara sú určené vyššie a m je 0 až 4, za získania zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo alkoholov;
a nato sa izolujú zlúčeniny všeobecného vzorca I ako voľné bázy alebo vo forme ich farmaceutický prijateľných solí.
Redukcia podľa spôsobu a) je výhodne uskutočnená v inertnom organickom rozpúšťadle ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán v prítomnosti hydridu hlinitolítneho pri teplote refluxu. Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde A je 3-indolyl, sú všeobecne pripravované z látok všeobecného vzorca VI, 1,3-nesubstituovaných indolov a oxalylchloridu, spôsobmi známymi z literatúry.
Alkylácia podľa spôsobu b) je bežne uskutočňovaná v inertnom organickom rozpúšťadle ako je primerane horúci alkohol alebo ketón, výhodne v prítomnosti bázy (uhličitan draselný alebo trietylamín) pri teplote refluxu.
Arylpiperazínové deriváty všeobecného vzorca VI sa bežne pripravujú zo zodpovedajúcich arylamínov spôsobom opísaným podľa Martin a ďalší, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052 alebo spôsobom opísaným podľa Kruse a ďalší, Rec. Tráv. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Východiskové arylamíny sú buď obchodne dostupné alebo sú dobre opísané v literatúre.
Aryltetrahydropyridínové deriváty všeobecného vzorca VI sú známe z literatúry, cf. US Patent č. 2 891 066; McElvain a ďalší, J. Amer. Chem. Soc., 1959, 72, 3134. Bežne sa zodpovedajúci arylbromid lítiuje s BuLi, po čom nasleduje pridanie 1-benzyl-4-piperidónu. Následné pôsobenie kyselinou poskytne /V-benzylaryltetrahydropyridín. Benzylová skupina môže byť odstránená katalytickou hydrogenáciou alebo pôsobením napríklad etylchlórformiátu za vzniku zodpovedajúceho ·· • e · · · · · • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-22etylkarbamátu, po čom nasleduje kyslá alebo alkalická hydrolýza. Východiskové arylbromidy sú buď obchodne dostupné alebo sú dobre opísané v literatúre.
Látky všeobecného vzorca L-B-A sú buď obchodne dostupné alebo môžu byť pripravené spôsobmi opísanými v literatúre, napríklad zo zodpovedajúceho derivátu karboxylovej kyseliny redukciou na hydroxyderiváty a konverziou hydroxyskupiny na skupinu L bežnými spôsobmi.
Redukčná alkylácia podľa spôsobu c) sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi uvedenými v literatúre. Reakcia môže byť uskutočnená v dvoch krokoch, t.j. kopuláciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI a látky všeobecného vzorca L-B-A štandardnými spôsobmi cez chlorid karboxylovej kyseliny alebo použitím kopulačného činidla, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid, po čom nasleduje redukcia výsledného amidu s hydridom hlinitolítnym. Reakcia môže byť tiež uskutočnená štandardným jedno-krokovým spôsobom. Karboxylové kyseliny alebo aldehydy všeobecného vzorca K-B'-A sú buď obchodne dostupné alebo sú opísané v literatúre.
Redukcia dvojitých väzieb podľa spôsobu d) sa bežne uskutočňuje spracovaním s diboránom alebo prekurzorom diboránu ako je napríklad trimetylamínový alebo dimetylsulfidový komplex v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán od 0 °C do teploty refluxu, po čom nasleduje kyselinou katalyzovaná hydrolýza medziproduktového diboránového derivátu. Redukcia môže byť alternatívne uskutočnená pôsobením kyanobórhydridu sodného v kyseline trifluóroctovej, použitím kovového horčíka, alebo katalytickou hydrogenáciou.
Redukcia dvojitých väzieb podľa spôsobu e) a f) sa najbežnejšie uskutočňuje hydrogenáciou v alkohole za prítomnosti katalyzátora z ušľachtilého kovu, ako je napríklad platina alebo paládium.
Odstránenie halogénových substituentov podľa spôsobu g) sa bežne uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou v alkohole za prítomnosti paládiového katalyzátora alebo spracovaním s mravčanom amónnym v alkohole pri zvýšených teplotách v prítomnosti paládiového katalyzátora.
Dialkylácia amínov podľa spôsobu h) a i) sa najbežnejšie uskutočňuje pri zvýšených teplotách v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chlórbenzén, toluén, /V-metylpyrolidón, dimetylformamid alebo acetonitril. Reakcia môže byť uskutočnená v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný alebo trietylamín. Východis·· ·· • · • · · • · ··· ··· • ·· ·· · ·· · · · · ·· • · · · · · ······ · • · · · · · ··· ·· ·· ···
-23kové materiály pre spôsoby h) a i) sú buď obchodne dostupné alebo môžu byť pripravené z obchodne dostupných materiálov použitím bežných spôsobov.
N-alkylácia podľa spôsobu j) sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol alebo ketón, pri zvýšených teplotách v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný alebo trietylamín, pri teplote refluxu. Alternatívne môže byť použité činidlo prenosu fáz.
Adícia napríklad substituovaného susedného dihalogénového derivátu podľa spôsobu k) sa uskutočňuje počas refluxovania zlúčeniny vzorca XIV v rozpúšťadle, ktoré je inertné pri zvolených reakčných podmienkach (ako sú napríklad ketóny, benzén alebo alkohol) v prítomnosti bázy, ako je napríklad uhličitan draselný, trietylamín alebo hydroxid sodný v prítomnosti činidla prenosu fáz (Koo, a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5373 až 5375, Stillings, a ďalší, J. Med. Chem., 1985, 28, 1054 až 1062, Dzvinchuk, a ďalší, Tetrahedron 1986, 386 až 389).
Cyklizácia ketozlúčenín podľa spôsobu I) alebo m) sa uskutočňuje buď pôsobením bázy alebo použitím kyslých podmienok (Pozri odkazy vyššie v spôsobe k, alebo Thiéry, a ďalší, Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061 až 2974).
Substitúcia podľa spôsobu n) môže byť uskutočnená použitím Lewisovej kyseliny, ako je napríklad bórtrifluóréterát alebo trimetylsilyltrifluórmetánsulfonát a aktivovaný nukleofil (trimetylsilylované zlúčeniny). (Stillings, a ďalší, J. Med. Chem., 1985, 28, 1054 až 1062, Thiéry, a ďalší, Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061 až 2974).
Reakcie podľa spôsobu o) sa uskutočňujú použitím štandardných podmienok pre nitrilovú hydrolýzu a redukcie podľa spôsobu o) sa bežne uskutočňujú v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán použitím hydridu hlinitolítneho alebo alánu.
Oxidácia podľa spôsobu p) sa môže uskutočniť použitím pergamanátu draselného v roztoku uhličitanu sodného (A. Salimbeni & E. Manghisi, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 489 až 492).
Redukcia podľa spôsobu q) sa môže uskutočniť použitím hydridu hlinitolítneho v bezvodnom dietyléteri alebo tetrahydrofuráne (Koo, a ďalší, J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5373 až 5375).
Nasledujúce príklady uvedené nižšie ilustrujú tento vynález, ale nie sú uvedené preto, aby ho limitovali.
·· · ··· · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · · · · · ··· ·· · ···
-24Príklady uskutočnenia vynálezu
Teplota topenia sa určila na Buchi B-540 prístroji a jej hodnoty sú nekorigované. Hmotnostné spektrá sa získali na Quatro MS-MS systéme od VG Biotech, Fisons Instruments alebo na Sciex API 150EX od Perkin Elmer. Spektrá sa získali v dvoch sadách podľa prevádzkových podmienok použitím elektrosprejovej ionizácie: jedna sada za účelom získania informácií o molekulovej hmotnosti (MH+, 20 eV) a druhá sada za účelom indukovania fragmentačných vzoriek (70 až 100 eV). Pozadie sa odčítalo. Relatívne intenzity iónov sa získali z fragmentačných vzoriek. Keď sa pre molekulový ión (MH+) neprejavila žiadna intenzita, tento ión bol prítomný iba v prvej sade prevádzkových podmienok. 1H NMR spektrá sa zaznamenali pri 250 MHz na Bruker AC 250 alebo pri 500 MHz na Bruker DRX 500. Deuterizovaný chloroform (99,8% D) alebo dimetylsulfoxid (99,9% D) sa použili ako rozpúšťadlá. TMS sa použilo ako vnútorný referenčný štandard. Chemické posuny sa vyjadrili ako ppm hodnoty. Nasledujúce skratky sa použili kvôli rozmanitosti NMR signálov: s= singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletov, m = multiplet, b = široký. NMR signály zodpovedajúce kyslým protónom sú do istého rozsahu vypustené. Obsah vody v kryštalických zlúčeninách sa určil pomocou Karí Fischer titrácie. Získala sa riadna elementárna analýza pre všetky cieľové zlúčeniny. Štandardné spôsoby spracovania sa vzťahujú na extrakciu s určeným organickým rozpúšťadlom z vhodných vodných roztokov, sušenie spojených organických extraktov (bezvodný MgSO4 alebo NaSO4), filtrovanie a odparenie rozpúšťadla vo vákuu. Pre stĺpcovú chromatografiu sa použil silikagél typu Kieselgel 60, 40 až 60 mesh ASTM.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Priklad 1
a. 1 -[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[1 -(indén-1 -yl)-4-butyl]piperazín, oxalát • · ·· • · · · · · · • ·· ····· • · · · · · · ··· ··· ··· ·· 99 9
-25Zmes 4-(1-indenyl)butylmetánsulfonátu (1,2 g, pripraveného spôsobom opísaným v US 5665725), 1-(1,4-benzodioxán-5-yl)piperazínu (1,2 g) a uhličitanu draselného (0,8 g) v 3-metyl-2-pentanóne (50 ml) sa refluxovala po dobu 16 hodín. Ochladením, filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal olej, ktorý sa použil v rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: heptán/metylénchlorid/trietylamín 70:26:4). Získaný olej sa konvertoval na v nadpise uvedenú oxalátovú soľ (0,7 g) z acetónu po pridaní kyseliny šťaveľovej. Teplota topenia je 130 až 131 °C.
1H NMR (DMSO-de): 1,60 -1,90 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (s, 8H), 3,35 (s, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 4H), 6,30 (s, 1H), 6,50 (t, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
MS m/z (%): 391 (MH+, 79%), 218 (37%), 162 (50%), 129 (100%).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky (pozri US 5665725 na prípravu príslušných metánsulfonátov):
lb. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1yl)-1-butén-4-yl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 154 až 157 °C 1H NMR (DMSO-de): 1,60 - 1,90 (m, 1H), 2,15 - 2,35 (m, 1H), 2,35 - 2,5 (m, 2H), 2,70 - 3,00 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,20 (s, 8H), 3,70 (q, 1H), 4,25 (s, 8H), 5,50 - 5,60 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 7,20 - 7,30 (m,
1H).
MS m/z (%): 391 (MH+, 62%), 233 (27%), 178 (31%), 129 (100%).
lc. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1yl)-4-butyl]piperazín, oxalát
Teplota topenia je 154 až 155 °C.
1H NMR (DMSO-de): 1,25 - 1,50 (m, 3H), 1,55 - 1,95 (m, 4H), 2,10 - 2,30 (m, 1H), 2,65 - 2,90 (m, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 3H), 4,10 - 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d,
1H), 6,75 (t, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H).
MS m/z (%): 393 (MH+, 100%), 178 (45%), 129 (34%).
Príklad 2
2a. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát ·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· ·
-26Roztok kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-karboxylovej (56 g) a nasýtený éterový roztok chlorovodíka (300 ml) v metanole (600 ml) sa miešal 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa pridal ďalší éterový roztok HCI (300 ml) a zmes sa miešala 24 hodín. Koncentrácia vo vákuu poskytla tmavý kryštalický materiál, metyl-5-fluórbenzofurán-3-karboxylát (58 g). V tetrahydrofuráne (400 ml) pod atmosférou dusíka sa suspendoval hydrid hlinitolítny (15 g), ktorý sa potom po kvapkách pridal k roztoku metyl-5-fluórbenzofurán-3-karboxylátu (58 g) v tetrahydrofuráne (300 ml). Počas pridávania sa teplota zvýšila na 55 °C. Po 2 hodinovom miešaní sa reakcia zastavila postupne vodou (30 ml), 15% vodným roztokom hydroxidu sodného (15 ml) a vodou (75 ml). Potom sa pridal ďalší tetrahydrofurán (500 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Zmes sa prefiltrovala a zrazenina sa extrahovala so zmesou metylénchlorid (1 I) a etanol (0,5 ml). Spojené organické fázy sa koncentrovali vo vákuu za vzniku oleja, ktorý sa aplikoval na silikagélový stĺpec rýchlej chromatografie (eluent: metylénchlorid/25% vodný NH3, 99:1). Výsledný žltý olej, 5-fluórbenzofurán-3-ylmetanol (14,4 g) státím kryštalizoval.
Na roztok 5-fluórbenzofurán-3-ylmetanolu (14 g) v metylénchloride (250 ml) sa pôsobilo postupne 5 kvapkami dimetylformamidu a tionylchloridom (28 ml). Po miešaní 16 hodín pri teplote miestnosti sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu za vzniku 3-chlórmetyl-5-fluórbenzofuránu ako oleja (19,4 g).
Suspenzia kyanidu sodného (10 g) v dimetylsulfoxide (150 ml) sa zahrievala na 80 °C, potom sa rýchlo pridal roztok 3-chlórmetyl-5-fluórbenzofuránu (10 g) v dimetylsulfoxide (50 ml). Zmes sa udržiavala pri 80 °C pol hodiny a potom sa vyliala na ľad. Štandardné spracovanie s dietyléterom poskytlo tmavý kryštalický materiál, 5-fluórbenzofurán-3-ylacetonitril (8,8 g).
Na roztok 5-fluórbenzofurán-3-ylacetonitrilu (8,8 g) v metanole (350 ml) sa pôsobilo nasýteným éterovým roztokom chlorovodíka (350 ml) a roztok sa miešal 16 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa koncentrovala vo vákuu a štandardné spracovanie so zmesou dietyléter/voda poskytlo metyl-5-fluórbenzofurán-3-ylacetát (9,4 g) ako olej.
Získaný metylester sa rozpustil metanole (200 ml) a k roztoku sa pridal za miešania počas 16 hodín pri teplote miestnosti 6M vodný roztok hydroxidu sodného (400 ml). Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zmes sa okyslila 6M • · · ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ·· ···!·· • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-27kyselinou chlorovodíkovou. Štandardné spracovanie s etylaeetátom poskytlo kyselinu 5-fluórbenzofurán-3-yloctovú (9,2 g) ako kryštalický olej.
Zmes kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-yloctovej (1,3 g), 1-(1,4-benzodioxán-5yl)piperazínu (1,7 g), A/./V-dicyklohexylkarbodiimidu (1,6 g) a 4-dimetylaminopyridínu (0,1 g) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) sa miešala 72 hodín pri teplote miestnosti. Filtrácia, koncentrácia vo vákuu a štandardné spracovanie so zmesou etylacetát/vodný roztok amoniaku poskytne olej. Purifikácia pomocou rýchlej chromatografie na silikagéli (eluent: etylacetát/heptán/trietylamín, 82:15:3) poskytla žltý olej 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)metylkarbonyl]piperazínu (0,8 g).
Tento olej sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) a po kvapkách sa pridal k suspenzii hydridu hlinitolítneho (0,38 g) v suchom tetrahydrofuráne (70 ml) pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti. Po refluxovaní 3 hodiny sa reakcia zastavila postupným pridaním vody (0,76 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,38 ml), vody (1,9 ml). Štandardné spracovanie poskytlo olej, ktorý sa aplikoval na silikagélový stĺpec rýchlej chromatografie (eluent: a) heptán/etylacetát/trietylamín, 55:43:2, b) etylacetát/heptán/trietylamín, 70:26:4). Výsledný olej (0,7 g) sa rozpustil v etylaeetáte a pridanie kyseliny oxálovej (0,17 g) a filtrácia poskytli v nadpise uvedenú oxalátovú soľ ako bezfarebné kryštály. Teplota topenia 210 až 217 °C.
1H NMR (DMSO-de): 3,00 (t, 2H), 3,20 (s, 8H), 4,00 (t, 2H), 4,25 (d, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,25 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,50 - 7,70 (m, 2H), 8,00 (s, 1H).
MS m/z (%): 383 (MH+, 8%), 233 (60%), 218 (22%), 190 (21%), 70 (100%).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky:
2b. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlórindazol-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 111 až 113 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,95 - 3,35 (m, 12H), 4,25 (dd, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),
6,75 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
MS m/z (%): 399 (MH+, 22%), 218 (100%), 162 (45%).
• · · · · · · ··· ··· ··· ·· ··
-28Východisková kyselina 6-chlórindazol-3-yl octová sa pripravila podľa J. Med. Chem., 35 (1992) 2155.
Príklad 3
3a. 1-[Benzofurán-7-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, fumarát.
Roztok kyseliny 5-fluórbenzofurán-3-yl-octovej (4,6 g, pripravenej spôsobom opísaným v príklade 2) v suchom tetrahydrofuráne (200 ml) sa pridal po kvapkách do suspenzie hydridu hlinitolítneho (4,5 g) v suchom tetrahydrofuráne (150 ml) pri teplote miestnosti. Po refluxovaní, ktoré trvalo 2 hodiny sa reakcia ukončila postupným pridávaním vody (9,2 ml), 15%-ného vodného roztoku hydroxidu sodného (4,6 ml), vody (23 ml). Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získal olej, 2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etanol (4,3 g).
Na roztok 2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etanolu (5,2 g) a tetrabrómmetánu (11,6 g) v acetonitrile (175 ml) sa pôsobilo trifenylfosfínom (8,3 g) pri teplote 0 °C. Zmes sa miešala po dobu 15 minút a následne sa koncentrovala vo vákuu a výsledný olej sa použil v rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: heptán/etylacetát 65:35) za vzniku oleja 3-(2-brómetyl)-5-fluórbenzofuránu (7,4 g).
Zmes 3-(2-brómetyl)-5-fluórbenzofuránu (1,4 g), 1-(benzofurán-7-yl)piperazínu (1,0 g), uhličitanu draselného (1,5 g) a jodidu draselného (0,1 g) v 3-metyl-2pentanóne (100 ml) sa refluxovala po dobu 16 hodín. Pridaním vody (100 ml) a následným štandardným spracovaním sa získal olej, ktorý sa použil v rýchlej chromatografii na silikagéli (eluent: heptán/etylacetát/trietylamín 80:15:5). Výsledný olej sa rozpustil v etanole a pridaním kyseliny fumárovej sa získal v nadpise uvedený fumarát ako bezfarebná kryštalická látka (0,9 g).
Teplota topenia je 177 až 179 °C.
1H NMR (DMSO-de): 2,70 - 2,80 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,25 - 3,35 (m, 4H), 6,60 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 2H).
MS m/z (%): 365 (MH+, 5%), 215 (90%), 172 (22%), 163 (12%), 70 (100%).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky:
·· ·· ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· · ·
-293b. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazín, fumarát
Teplota topenia: 187 až 189 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,00 (qv, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,55 - 2,70 (m, 4H), 2,85 - 3,00 (m, 4H), 3,05 (t, 2H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,45 (dd, 1 H), 6,50 (dd, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,75 (t, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H).
MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 221 (7%), 177 (100%), 150 (9%).
Východiskový 3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1-propylchlorid sa pripravil podľa Drug Design Discov., 1992, 8, 225.
3c. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(4-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 204 až 206 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,65 (s, 3H), 3,10 - 3,40 (m, 12H), 4,25 (dd, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,80 (s, 1H).
MS m/z (%): 379 (MH+, 20%), 233 (75%), 218 (100%), 190 (43%), 162 (85%).
3d. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 206 až 208 °C 1H NMR (DMSO-de): 3,05 (t, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 10H), 4,10 - 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1 H), 7,35 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 45%), 233 (100%), 218 (77%), 190 (40%), 162 (48%).
3e. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 174 až 176 °C 1H NMR (DMSO-de): 3,00 (t, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 10H), 4,10- 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 22%), 233 (100%), 218 (61%), 162 (59%).
3f. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(benzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 206 až 208 °C • · aa ·· • · • · a • · a·· aaa • aa aa aa a a a a a aaa a a a a aaa a aaa a a aaa aa aa a
-301H NMR (DMSO-de): 3,05 (t, 1H), 3,10 - 3,40 (m, 10H), 4,10 - 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,90 (s, 1H).
MS m/z (%): 365 (MH+, 41%), 233 (100%), 218 (96%), 190 (61%), 162 (87%).
3g. 1-[2-(5-Chlórbenzofurán-3-yl)etyl]-4-[2,3-dihydrobenzofurán-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín, oxalát
Teplota topenia: 187 až 202 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,75 (s, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,25 - 3,45 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,60 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (s, 1H).
MS m/z (%): 380 (MH+, 14%), 179 (90%), 144 (59%), 115 (100%).
3h. 4-[Benzofurán-7-yl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín, oxalát
Teplota topenia: 201 až 211 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,90 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (dt, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 7,65 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).
MS m/z (%): 362 (MH+, 18%), 192 (22%), 163 (83%), 135 (92%), 115 (100%).
3i. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, oxalát Teplota topenia: 190 až 192 °C 1H NMR (DMSO-de): 2,95 - 3,35 (m, 12H), 4,15 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,00 (s, 1H).
MS m/z (%): 399 (MH+), 233 (100%), 218 (49%), 162 (49%), 116 (69%).
Príklad 4
4a. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, oxalát ·· • · ·· ·· ·· · · · · · • · · · · · · • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
-31 Dietylester kyseliny malónovej (8,5 g) sa rozpustil v dimetylformamide (75 ml), potom sa k roztoku pridal terc-butoxid draselný (5,9 g). Po miešaní 15 minút pri teplote miestnosti sa po kvapkách pridal roztok 3-chlórmetyl-7-chlór-4-metylbenzofuránu (3,8 g, pripravený analogicky ako 5-fluóranalóg spôsobom podľa príkladu 2) v dimetylformamide (25 ml). Po miešaní 2 hodiny sa reakčná zmes vyliala na ľad. Štandardné spracovanie s etylacetátom poskytlo žltý olej (10 g) dietyl-2-(7-chlór-4metylbenzofurán-3-yl)malonátu, dostatočne čistý na ďalšiu syntézu.
Časť tohto produktu (6,0 g) sa rozpustila v acetóne (50 ml) a po 5 minútovom miešaní sa pridala voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml).
Po refluxovaní 16 hodín sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a extrahovala s etylacetátom. Štandardné premytie s amoniakom a 2M kyselinou chlorovodíkovou, sušenie organickej fázy nad síranom horečnatým, filtrácia a odstránenie rozpúšťadla vo vákuu poskytli kyselinu 3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3yl)propiónovú (2,5 g) ako bezfarebnú tuhú látku.
Pôsobenie tionylchloridu (12 g) v metylénchloride a 1 kvapky dimetylformamidu na túto tuhú látku (2,5 g) pri 3 hodinovom refluxe a následná koncentrácia reakčnej zmesi vo vákuu poskytli 3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)propionylchlorid (2,7 g) ako hnedý olej.
Tento olej sa rozpustil v trichlóretáne (25 ml) a po kvapkách sa počas 15 minút pri teplote miestnosti pridal k zmesi 1-(benzodioxán-5-yl)piperazínu (1,9 g) a trietylamínu (10 ml) v trichlóretáne (75 ml). Po 16 hodinovom refluxovaní sa reakčná zmes koncentrovala vo vákuu a výsledný olej sa aplikoval na silikagélový stĺpec rýchlej chromatografie (eluent: etylacetát/heptán/trietylamín, 15:4:1) za vzniku 1[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)etylkarbonyl]piperazínu (2,1 g) ako žltého oleja.
Zlúčenina sa rozpustila v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) a po kvapkách sa pridala k suspenzii hydridu hlinitolítneho (1,5 g) v suchom tetrahydrofuráne (75 ml).
Zmes sa miešala 45 minút pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila postupným pridaním vody (1 ml), 15% hydroxidu sodného (0,5 ml) a vody (1,5 ml). Po 2 hodinovom miešaní sa zmes prefiltrovala a koncentrovala vo vákuu. Výsledný olej sa aplikoval na stĺpec rýchlej chromatografie (eluent: etylacetát/heptán, 1:1) za
• · • · · • · • · ·· ·
-32vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny, ktorá kryštalizovala ako fumarátová soľ (0,7 g) z acetónu. Teplota topenia 178 až 181 °C.
1H NMR (DMSO-de): 2,00 (qv, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,15 (široký s, 8H), 4,15 - 4,35 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
MS m/z (%): 427 (MH+, 100%), 218 (43%), 178 (71%), 122 (80%).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky:
4b. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlórbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, fumarát 1H NMR (DMSO-de): 1,85 (qv, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,55 (široký s, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,00 (široký s, 4H), 4,10 - 4,30 (m, 4H), 6,45 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,90 (s, 1H).
MS m/z (%): 413 (41%), 218 (10%), 178 (100%), 122 (62%).
4c. 1 -[3-(7-Chlórbenzofurán-3-yl)-1 -propyl]-4-[8-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, fumarát 1H NMR (DMSO-de): 1,85 (qv, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,55 (široký s, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,10 (široký s, 4H), 4,25 - 4,35 (m, 2H), 4,35 - 4,45 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (s, 1H).
MS m/z (%): 438 (MH+, 73%), 243 (100%), 203 (68%), 165 (84%).
Príklad 5
5a. 1-[1,4-Benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, oxalát
Zmes zlúčeniny z príkladu 4a (0,6 g), paládia na uhlí (5%, 0,6 g), 2M roztoku hydroxidu sodného (2ml) a metanolu (50 ml) sa hydrogenovala v Parrovom prístroji pri tlaku vodíka 0,303 MPa (3 atm) 1,5 hodiny. Filtráciou, pridaním etylacetátu, premytím vodou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala v nadpise uvedená ·· ·· • · · · · ··· ··· ··· ··
-33zlúčenina vo forme žltého oleja, ktorý kryštalizoval ako fumarátová soľ (0,4 g) z acetónu.
Teplota topenia: 212 až 214 °C.
1H NMR (DMSO-de): 2,05 (qv, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (široký s, 2H), 4,10 - 4,30 (m, 4H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,75 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
MS m/z (%): 393 (MH+, 32%), 218 (45%), 178 (60%), 189 (100%).
Farmakologické testy
Afinita zlúčenín podľa vynálezu na 5-HTia receptory sa určila meraním inhibície viazania rádioaktívneho ligandu na 5-HTia receptoroch ako je opísané v nasledujúcom teste.
Inhibícia 3H-5-CT viazania na ľudské 5-HTiA receptory
Týmto spôsobom sa inhibícia viazania 3H-5-karboxamidotryptamínového (3H5-CT) 5-HTia agonistu na klonované 5-HTiA receptory stabilne exprimované v transfekovaných HeLa bunkách (HA7) (Fargin, A. a ďalší, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848) pomocou liečiv určila in vitro. Test sa uskutočnil ako modifikácia spôsobu, ktorý je opísaný v Harrington, M. A. a ďalší, J. Pharmacol Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Ľudské 5-HTia receptory (40 pg bunkového homogenátu) sa inkubovali 15 minút pri teplote 37 °C v 50 mM Tris pufri pri pH 7,7 v prítomnosti 3H-5-CT. Nešpecifické viazanie sa určilo pomocou zahrnutia 10 μΜ metergolínu. Reakcia sa ukončila rýchlou filtráciou cez Unifilter GF/B filtre na Tomtec bunkovom zbierači. Filtre sa čítali na Packard Top čítači. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Zlúčenina č. Inhibícia 3H-5-CT viazania IC50 (nM)
1a 1,7
1b 6,1
1c 2,5
• · ·· · ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· · • · • · • · · • · ··
2a 14
2b 9,3
3a 29
3b 7,5
3c 19
3d 18
3e 8,8
3f 8,3
3g 24
3h 11
3i 2,1
5a 2,9
Pindoloľ 100
Table 1 ‘referenčná zlúčenina
V nasledujúcom teste sa zlúčeniny podľa vynálezu testovali na ich účinok na reabsorpciu sérotonínu:
Inhibícia 3H-5-HT absorpcie do mozgových synaptozómov potkana
Požitím tejto metódy sa schopnosť liečiv inhibovať akumuláciu 3H-5-HT do celých mozgových synaptozómov potkana určila iv vitro. Test sa uskutočnil podľa Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúčenina č. Inhibícia reabsorpcie sérotonínu IC50 (nM)
1a 61
1c 130
2a 0,69
2b 160
3a 170
3b 240
3c 11
3d 34
3e 58
3f 12
3g 160
3h 43
3i 1,5
4a 32
5a 15
Paroxetín* 0,29
Tabuľka 2 ‘referenčná zlúčenina
5-HTia antagonistická aktivita niektorých zlúčenín podľa vynálezu sa určila in vitro na klonovaných 5-HT1A receptoroch stabilne exprimovanýchh v transfekovaných HeLa bunkách (HA7). V tomto teste sa 5-HTia antagonistická aktivita určila meraním schopnosti zlúčenín antagonizovať 5-HT indukovanú inhibíciu cAMP akumulácie indukovanú forskolínom. Test sa uskutočnil ako modifikácia spôsobu, ktorý je opísaný v Pauwels, P. J. a ďalší, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 375. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Zlúčenina č. Antagonizmus inhibície cAMP akumulácie Indukovanej foskolínom IC50 (nM)
1a 170
2a 100
3b 74
3c 2300
3d 550
• · · · · · · • · · ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·
3e 1400
3f 290
3i 1500
4a 260
5a 390
Pindoloľ 270
Tabuľka 3: ‘referenčná zlúčenina
Niektoré so zlúčenín podľa vynálezu sa testovali na ich in vivo účinok na 5HTia receptory spôsobom opísaným v Sánchez. C. a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, strany 245. V tomto teste sa antagonistické účinky testovanej zlúčeniny určili meraním schopnosti testovaných zlúčenín inhibovať 5-HT syndróm indukovaný 5-MeO-DMT.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú významnú aktivitu ako inhibítory serotonínovej reabsorpcie a majú antagonistický účinok na 5-HTia receptory. Zlúčeniny podľa vynálezu sa preto považujú za užitočné pri liečbe ochorení a porúch citlivých na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie a antagonistickú aktivitu na 5-HT1A receptoroch. Ochorenia citlivé na inhibíciu serotonínovej reabsorpcie sú dobre známe v danej oblasti techniky a zahrnujú efektívne poruchy, ako je depresia, psychóza, úzkostné poruchy, zahrnujúce všeobecnú úzkostnú poruchu, panickú poruchu, obsedantno-kompuizívnu poruchu, atď.
Ako je vyššie vysvetlené, antagonistická aktivita zlúčeniny podľa vynálezu na 5-HT1A receptoroch bude pôsobiť proti negatívnemu mechanizmu spätnej väzby, ktorý je indukovaný inhibíciou serotonínovej reabsorpcie a očakáva sa teda, že bude zlepšovať účinok inhibičnej aktivity na serotonínovú reabsorpciu zlúčenín podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa zahrnutých patentových nárokov sa preto považujú za obzvlášť užitočné na rýchly začiatok účinku liečiv na liečenie depresie. Zlúčeniny môžu byť tiež užitočné na liečenie depresií, ktoré sú necitlivé na v súčasnosti dostupné SSRIs.
·· ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · • · ·· ·· · • · • · · • · ··· ··· ·
-37Farmaceutické prostriedky
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť pripravené bežnými spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety môžu byť pripravené miešaním aktívnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následne stlačením zmesi v bežnom tabletovacom stroji. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahrnujú: kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Akékoľvek iné adjuvans alebo prídavné látky obvykle používané na také účely ako sú farbivá, dochucovacie látky, ochranné činidlá atď. môžu byť použité, ak je isté, že sú kompatibilné s aktívnymi zložkami.
Roztoky pre injekcie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky a možných prídavných látok v časti roztoku pre injekciu, výhodne sterilnej vody, upravujúcej roztok na žiadaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo nádob. Môže sa pridať akákoľvek vhodná prídavná látka bežne používaná v danej oblasti techniky, ako sú tonizačné činidlá, konzervačné činidlá, antioxidanty, atď.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu alebo tie, ktoré sú spracované v súlade s týmto vynálezom môžu byť podávané akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov, sirupov, atď., alebo parenterálne vo forme roztokov pre injekciu. Na prípravu takýchto farmaceutických prostriedkov sa môžu použiť spôsoby dobre známe v danej oblasti techniky a môžu byť použité akékoľvek farmaceutický prijateľné nosiče, riedidlá, excipienty alebo iné prídavné látky bežne používané v danej oblasti techniky.
Bežne sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v jednotkovej dávkovej forme, ktorá obsahuje spomenuté zlúčeniny v množstve približne 0,01 až 1000 mg. Úplná denná dávka je zvyčajne v rozmedzí približne 0,05 až 500 mg a výhodnejšie približne 0,1 až 50 mg aktívnej zlúčeniny podľa vynálezu.

Claims (14)

PATENTOVÉ NÁROKY
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín, • · ······ ··· ··· ··· ·· ·· ···
-461-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]-4-[2,3-dihydrobenzofurán-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín, a
1 -[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín,
1-[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyljpiperidín, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
1 -[2,2-bis(trif luórmetyl )-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )ety Ijpiperidín,
1-[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperidín,
1-[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyljtetrahydropyridín,
1 -[2,2-bis(trifI uórmetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)ety l]-tetrahydropyridín,
1 -[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-y I )etyl]tetra-hydropyridín, v
• · · ·· ·· · ·· ·· ·· · · · · ·· • · ······ • ·· ··»··· · • · ······ ··· a·· ··· ·· ·· ···
-454-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y I )ety l]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
1 -[2,2-bis(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl]piperazín,
1-[2,2-bis(trifluórmetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperazín,
1 -[2,2-bis(hydroxymetyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-yl )etyl]piperazín,
1-[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl]piperidín, 1-[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 H-i ndol-3-y I )ety I]-1 -[2-(A/,A/-dimetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
1-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 /-/-i ndol-3-y I )ety I]-1 -[2-(Λ/,/V-d imety Ika rba moy I)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
1-[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1H-Índol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
1-[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1/-/-indol-3-yl)etyl]tetrahydropyridín,
1 -[2-acetamido-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-(/V,/V-dimetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
1 -[2-amino-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl] piperazí n,
1 -[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )ety I] piperazí n, 4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-y I )ety I]-1 -[2-(/V,/V-dimetylkarbamoyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
1 -[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(7-chlórbenzofurán-3-yl)-1 -butyljpiperazín,
1 -[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(4-chlórbenzofurán-3-yl)-1 -butyl]piperazín,
1 -[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1 -propyljpiperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-brómbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(4-chlórbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[4-(4-metylbenzofurán-3-yl)-1-butyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlór-4-metylbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlórbenzofurán-3-yl)-1-propyl]piperazín, • · ·· ·· · ·· ·· · · · · ·· • ······ • e ······ · • ······ ··· ··· ·· ·· ···
-431-[8-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(7-chlórbenzofurán-3-yl)propyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]-4-[2,3-dihydrobenzofurán-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(benzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(4-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlórindazol-3-yl)etyl]piperazín,
1-[benzofurán-7-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazín,
1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
1 -[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1 -(indán-1 -yl)-4-butyl]piperazín,
1. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty všeobecného vzorca I akékoľvek ich enantioméry alebo akékoľvek ich zmesi alebo ich adičné soli s kyselinami, kde
B znamená Cvioalkylén, C
2-ioalkenylén alebo C2-ioalkinylén;
X znamená -0-, -S- alebo -CR4R5-; a
Y znamená -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- alebo -CR6=CR7-; alebo
X a Y spolu vytvárajú skupinu -CR4=CR5- alebo -CR4=CR5-CR6R7-;
Z znamená -O- alebo -S-;
W znamená N, C alebo CH a čiarkovaná čiara znamená voliteľne väzbu;
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 je každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, Ci.6alkylu, C2-6alkenylu, C2.6alkinylu, C3-7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl-Ci-6alkylu, Ci.6alkoxylu, Ci_6alkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci-6dialkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny alebo fenyl-Ci-6alkylaminoskupiny, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, -SH, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18, -SO2-R19 a Ci-6alkylovej skupiny substituovanej substituentom vybraným z halogénu, Ci-6alkoxyskupiny, C1_6alkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci.6dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, -SH, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18 a -SO2-R19;
R18 znamená vodík, Ci_6alkyl, C2.6alkenyl, C2.6alkinyl, fenyl alebo fenyl-Ci-6alkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované, aminoskupinu, Ci-6-alkylamino alebo Ονε dialkylaminoskupinu, a
R19 znamená Ci-6alkyl, aminoskupinu, Ci-6alkylaminoskupinu, Ci.6dialkylaminoskupinu, fenyl alebo fenyl-C-i-ealkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
• · • ·· ·· ·· · · · · · • · · · · • · e · · · • · · · ·
-39A znamená bicyklický kruh vybraný z kde E1, E2 a E3 sú vybrané z O, S, N, NR11, C, CR12 a CHR13 a čiarkovaná čiara znamená voliteľnú väzbu, za predpokladu, že E2 a E1 a/alebo E3 nemôžu byť súčasne O alebo S;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 je každý nezávisle vybraný z vodíka, atómu halogénu, trifluórmetylu, Ci.6alkylu, C2.6alkenylu, C2-6alkinylu, C3-7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl-Ci.6alkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, formylu, acylu, aminoskupiny, C1.6alkylaminoskupiny, Ci.6dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, Ci-6alkoxykarbonylaminoskupiny, aminokarbonylaminoskupiny, Ci-6alkylaminokarbonylaminoskupiny, Cvedialkylaminokarbonylaminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny a -SO2R19, kde R19 je C^alkyl, aminoskupina, Ci.6alkylaminoskupina, Ci-6dialkylaminoskupina, fenyl alebo fenyl-Ci_6alkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
R11 je vybrané z vodíka, Cvealkylu, C2.6alkenylu, C2.6alkinylu, C3.7cykloalkylu, C3-7cykloalkyl-Ci_6alkylu, fenylu alebo fenyl-C-i-ealkylu, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylu, formylu a -SO2R19, kde R19 je C^alkyl, aminoskupina, Ci.6alkylaminoskupina, Ci-6dialkylaminoskupina, fenyl alebo fenyl-Ci_6alkyl, kde fenylové skupiny môžu byť substituované;
za podmienky, že aspoň jedna skupina z R4 až R9 je iná ako vodík ak A je skupina vzorca lf
N ··· ··· ··
-402. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 1, kde A je vybrané zo skupiny všeobecných vzorcov lc, Id a Ie (lc) (Id) (Ie) kde E1, E2, E3, R14, R15, R16 a R17 sú určené v nároku 1 a E5 je N, C alebo CR12.
3. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 1 až 2, kde bicyklický kruh A je vybraný zo skupiny všeobecných vzorcov lf až Iq a je pripojený na zvyšok zlúčeniny všeobecného vzorca I cez atóm uhlíka alebo dusíka ktoréhokoľvek z dvoch kruhov a • · • · · · · i í • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ··
-41 kde čiarkovaná čiara je voliteľne väzba, E6 je O alebo S a kde ktorýkoľvek uhlíkový atóm v kruhu môže byť substituovaný ktorýmkoľvek substituentom definovaným pre R12 * * * až R17 vyššie a kde dusíkové atómy v kruhu môžu byť substituované ktorýmkoľvek substituentom definovaným vyššie pre R11.
4-[benzofurán-7-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1I2I3,6-tetrahydropyridínI alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etylj-1-[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
4-[2-(6-chlór-1H-indol-3-yl)etyl]-1-[2,2-dikyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazínl
4-[2-(6-chlór-1 /-7-i ndol-3-y I )ety I]-1 -[2-hydroxy metyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 H-i ndol-3-y I )ety I]-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín, 4-[2-(6-ch lór-1 H-indol-3-y I )ety I]-1 -[2-trifl uórmety I-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidin, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y l)ety I]-1 -[2-(etyl-oxo-karbonyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperidín,
4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl )etyl]-1 -[2-(A/,/V-dimetylamino)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetra-hydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1/7-indol-3-yl)etyl]-1-[2-(A/,/V-dimetylkarbamoyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1 /7-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín, ·· ··
-441 -[2-karbamoyl-1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlór-1 H-i ndol-3-yl )ety IJtetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1W-indol-3-yl)etyl]-1-[2-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y l)ety I]-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]tetrahydropyridín,
4-[2-(6-ch lór-1 H-indol-3-y I )ety I] -1 -[2-hydroxymetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-yl)etyl]-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1A7-indol-3-yl)etyl]-1-[2-trifluórmetyl-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín, 4-[2-(6-chlór-1 H-indol-3-y l)ety l]-1 -[2-(etyl-oxo-karbonyl)-1,4-benzodioxán-5-yl]piperazín,
4-[1,4-benzodioxán-5-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperidín,
4-[1,4-benzodioxán-5-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
4-[benzofurán-7-yl)etyl]-1-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridín,
’ 4. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 3, kde A je skupina všeobecného vzorca Ih, Ij alebo Iq.
5. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 4, kde A je skupina všeobecného vzorca Ih, kde E6 je O.
6. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 4 až 5, kde skupina A je pripojená na zvyšok derivátu všeobecného vzorca I cez polohu 3 päťčlenného kruhu.
7. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 3, kde A je skupina všeobecného vzorca If.
8. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nárokov 1 až 7, kde
B znamená Ci-ealkylén, C2-6alkenylén alebo C2-6alkinylén;
X znamená -O- alebo -S-; a
Y znamená -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9 *- alebo -CR8=CR7-; a * Z znamená -O- alebo -S-;
W znamená N, C alebo CH;
R6, R7, R8 a R9 sú každý nezávisle vybraný z vodíka, halogénu, trifluórmetylu, Ci-6alkylu, Ci.6alkoxylu, Ci.6alkyltioskupiny, aminoskupiny, Ci.6alkylaminoskupiny, C1-6dialkylaminoskupiny, fenylaminoskupiny alebo fenyl-Ci-6alkylaminoskupiny, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18, -SO2-R19 a Ci-6alkylovej skupiny substituovanej substituentom vybraným z halogénu, Ci.6alkoxyskupiny, C^alkyltioskupiny, aminoskupiny, C1-6·· ·· ·· ······ • · · · · · · • ·· ······ • · · · · · · ··· ··· ··· ·· ··
-42alkylaminoskupiny, Ci.6dialkylaminoskupiny, acylaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, -COOR18 alebo -SO2-R19;
R18 znamená vodík, C^alkyl, aminoskupinu, Ci-6-alkylamino alebo Ci-6dialkylaminoskupinu, a
R19 znamená Ci-6alkyl, aminoskupinu, Ci-6alkylaminoskupinu alebo Ci-edialkylaminoskupinu;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 je každý nezávisle vybraný z vodíka, atómu halogénu, trifluórmetylu, Ci.6alkylu, Ci-6alkoxylu, hydroxylu, aminoskupiny, Ci-6alkylaminoskupiny, Ci.6dialkylaminoskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny; a R11 je vybrané z vodíka, Ci.6alkylu, fenylu alebo fenyl-Ci.6alkylu, kde fenylová skupina môže byť substituovaná, acylu, formylu a -SO2R19, kde R19 je Ci^alkyl, aminoskupina, Ci-e-alkylaminoskupina alebo Ci-edialkylaminoskupina.
9. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indén-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butén-4-yl]piperazín,
10. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej: 1-[1,4-benzodioxán-5-ylj-4-[1-(indén-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butén-4-yl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[1-(indán-1-yl)-4-butyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazínl 1-[1,4-benzodioxán-5-ylj-4-[3-(6-fluórbenzo[1,2]izoxazol-3-yl)-1-propyljpiperazín, 1-[benzofurán-7-yl]-4-[2-(5-fluórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-chlórindazol-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(4-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(5-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(6-metylbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(benzofurán-3-yl)etyl]piperazín, 1-[1,4-benzodioxán-5-yl]-4-[2-(7-chlórbenzofurán-3-yl)etyl]piperazín,
11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje piperidínový, tetrahydropyridínový alebo piperazínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
12. Piperidínové, tetrahydropyridínové alebo piperazínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami podľa nároku 1 na použitie na liečenie afektívnych porúch, ako je depresia, psychóza, úzkostné poruchy, ktoré zahrnujú všeobecné úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy jedenia.
13. Použitie piperidínových, tetrahydropyridínových alebo piperazínových derivátov všeobecného vzorca l podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na výrobu lieku na liečenie porúch a ochorení citlivých na inhibíciu reabsorpcie sérotonínu a antagonizmus 5-HTia receptorov.
14. Použitie piperidínových, tetrahydropyridínových alebo piperazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou na výrobu lieku na liečenie afektívnych porúch, ako je depresia, psychóza, úzkostné poruchy, ktoré zahrnujú všeobecné úzkostné poruchy, panické poruchy, obsedantno-kompulzívne poruchy a poruchy jedenia.
SK1030-2001A 1999-01-22 2000-01-21 Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK10302001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900084 1999-01-22
PCT/DK2000/000026 WO2000043382A1 (en) 1999-01-22 2000-01-21 Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10302001A3 true SK10302001A3 (sk) 2002-01-07

Family

ID=8089560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1030-2001A SK10302001A3 (sk) 1999-01-22 2000-01-21 Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6596722B2 (sk)
EP (1) EP1149087B1 (sk)
JP (1) JP2002535322A (sk)
KR (1) KR20010101606A (sk)
CN (1) CN1344265A (sk)
AR (1) AR022303A1 (sk)
AT (1) ATE263763T1 (sk)
AU (1) AU767377B2 (sk)
BG (1) BG105781A (sk)
BR (1) BR0009007A (sk)
CA (1) CA2361059A1 (sk)
CZ (1) CZ20012657A3 (sk)
DE (1) DE60009663T2 (sk)
EA (1) EA200100798A1 (sk)
HK (1) HK1045505A1 (sk)
HU (1) HUP0105065A3 (sk)
IL (1) IL144113A0 (sk)
IS (1) IS5983A (sk)
MX (1) MXPA01007226A (sk)
NO (1) NO20013538L (sk)
NZ (1) NZ512732A (sk)
PL (1) PL349909A1 (sk)
SK (1) SK10302001A3 (sk)
TR (1) TR200102089T2 (sk)
WO (1) WO2000043382A1 (sk)
ZA (1) ZA200105548B (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225101B1 (en) * 1997-07-25 2006-06-28 Lundbeck & Co As H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation, use, and pharmaceutical compositions containing them
EP1212320B1 (en) * 1999-08-23 2005-07-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
AR027133A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
ES2323451T7 (es) * 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
WO2003013571A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7507568B2 (en) * 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) * 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7153858B2 (en) 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7235569B2 (en) 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20060122175A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US8101619B2 (en) 2004-12-08 2012-01-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-D2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
PT1824479E (pt) * 2004-12-08 2009-01-30 Solvay Pharm Bv Derivados de fenilpiperazina com uma combinação de agonismo de receptor de dopamina d2 parcial e inibição da reabsorção de serotonina
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
KR100589877B1 (ko) * 2005-12-20 2006-06-19 주식회사 픽슨이앤씨 파형강판 구조물의 보강라이너 설치용 거푸집
BRPI0710645A2 (pt) 2006-04-07 2012-03-20 The Procter & Gamble Company Anticorpos que se ligam à proteína humana tirosina fosfatase beta (hptpbeta) e usos dos mesmos
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8367676B2 (en) 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
ES2726946T3 (es) 2009-07-06 2019-10-10 Aerpio Therapeutics Inc Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas
KR20130132932A (ko) 2010-12-20 2013-12-05 아스트라제네카 아베 2-카르복스아미드-4-피페라지닐-벤조푸란 유도체
US9598401B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104725363B (zh) * 2013-12-20 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
TWI707683B (zh) 2018-06-13 2020-10-21 美商輝瑞股份有限公司 Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли

Also Published As

Publication number Publication date
BG105781A (en) 2002-05-31
HK1045505A1 (zh) 2002-11-29
AU767377B2 (en) 2003-11-06
CZ20012657A3 (cs) 2002-02-13
DE60009663T2 (de) 2005-04-14
IS5983A (is) 2001-06-28
DE60009663D1 (de) 2004-05-13
AU2278100A (en) 2000-08-07
NO20013538L (no) 2001-09-17
ATE263763T1 (de) 2004-04-15
HUP0105065A2 (hu) 2002-07-29
HUP0105065A3 (en) 2003-06-30
MXPA01007226A (es) 2002-04-24
WO2000043382A1 (en) 2000-07-27
BR0009007A (pt) 2001-11-27
EP1149087B1 (en) 2004-04-07
ZA200105548B (en) 2002-07-05
US20020035113A1 (en) 2002-03-21
US6596722B2 (en) 2003-07-22
AR022303A1 (es) 2002-09-04
NZ512732A (en) 2003-10-31
JP2002535322A (ja) 2002-10-22
CA2361059A1 (en) 2000-07-27
EP1149087A1 (en) 2001-10-31
IL144113A0 (en) 2002-05-23
KR20010101606A (ko) 2001-11-14
TR200102089T2 (tr) 2002-07-22
CN1344265A (zh) 2002-04-10
EA200100798A1 (ru) 2001-12-24
NO20013538D0 (no) 2001-07-17
US20020173512A1 (en) 2002-11-21
PL349909A1 (en) 2002-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6596722B2 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
US6476035B1 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
SK952000A3 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use