CZ20012657A3 - Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty - Google Patents

Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20012657A3
CZ20012657A3 CZ20012657A CZ20012657A CZ20012657A3 CZ 20012657 A3 CZ20012657 A3 CZ 20012657A3 CZ 20012657 A CZ20012657 A CZ 20012657A CZ 20012657 A CZ20012657 A CZ 20012657A CZ 20012657 A3 CZ20012657 A3 CZ 20012657A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzodioxan
ethyl
piperazine
chloro
indol
Prior art date
Application number
CZ20012657A
Other languages
English (en)
Inventor
Ejner Knud Moltzen
Christian Krog-Jensen
Berith Bjornholm
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20012657A3 publication Critical patent/CZ20012657A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

(57) Anotace:
Piperidinový, tetrahydropyridinový nebo piperazinový derivát vzorce I, kterýkoli z jeho enantiomerů nebo jakákoli jejich směs, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, kde B je C,.10-alkylen nebo C2.10-alkenylen nebo C2.,0-alkinylen; X je -O-, S nebo _CR4R5-; a Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- nebo ,CR6=CR7-; nebo X a Y společně tvoří skupinu -CR4=CR5- nebo CR4=CR5-CRéR7; Z je -O- nebo -S-; W je N, C, nebo CH, a tečkovaná čára znamená případnou vazbu; A znamená bicyklický kruh zvolený ze skupin Ia nebo lb, kde E1, E2 a E3 jsou zvoleny ze skupiny O, S, N, NR, C, CR12 a CHR13, a tečkované čáry znamenají případnou vazbu za předpokladu, že skupiny E2 a E1 a/nebo E3 nesmí být současně O nebo S. Sloučeniny jsou použitelné při léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruch souvisejících s přijímáním potravy.
Τν'ΐοο/- 1 -
Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových piperidinových, tetrahydropyridinových a piperazinových derivátů, které jsou silnnými inhibitory zpětného příjmu serotoninu, farmaceutických prostředků s obsahem těchto sloučenin a jejich použití pro léčení poruch nebo onemocnění reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu. Sloučeniny podle vynálezu také mají antagonistické účinky na reeeptory 5-HTiA a jsou považovány za zvláště účinné pro léčení deprese.
Dosavadní stav techniky
Selektivní inhibitory zpětného příjmu serotoninu (nebo 5-HT), označované jako SSRI, jako jsou fluoxetin, paroxetin, sertralin, fluvoxamin a citalopram, představují hlavní krok k léčení deprese, protože mají méně vedlejších účinků a méně vážné vedlejší účinky ve srovnání s antidepresivními látkami první generace (tricyklické sloučeniny a neselektivní inhibitory MAO). Vedlejší účinky související s antidepresivními látkami první generace jsou takové, že je nutné u některých pacientů přerušit léčení.
Látky SSRI a všechny další antidepresivní látky dostupné na trhu mají vážné nevýhody v tom, že pro dosažení terapeutického účinku je nutno několik týdnů léčení. Pozdní nástup působení je vážný problém zvláště při léčení pacientů s těžkou depresí a sebevražednými sklony. Navíc jeden ze tří pacientů na látky SSRI nereaguje.
Elektrofyziologické experimenty na krysách ukázaly, že akutní podávání látek SSRI snižuje dráždění 5-HT neuronů dorsálního raphe
- 2 nucleus v mozku krysy, zatímco trvalejší podávání látek SSRI vede k normalizaci dráždivě aktivity 5-HT neuronů (Arborelius, L. a další, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; Gartside,
S. E. a další, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064: Chaput, Y. a další, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342).
Navíc bylo ukázáno, že návrat dráždivě aktivity 5-HT neuronů do původního stavu je spojen s desenzitizací somatodendritických 5-HT1A autoreceptorů (Le Poul, E. a další, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. a další, Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243). Bylo tedy navrhováno, že současné podávání látek SSRI a látky způsobující rychlou desenzitizaci inhibice zpětnovazebného mechanismu zprostředkovaného receptorem 5-HT1A, by vedlo k rychlému nástupu antidepresivního účinku (Artigas, F. a další, Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J., a další, Drug News Perspec. 1996, 9, 270).
Efekt kombinovaného podávání sloučeniny inhibující zpětný příjem serotoninu a antagonisty receptorů 5-HTiA byl vyhodnocován v několika studiích (Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol., 1987, 143, str. 195 - 204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, str. 1064 - 1070, Blier, P. a další, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). V těchto studiích bylo zjištěno, že látky s antagonistickým účinkem na
5-HTiA receptor inhibují pokles dráždění způsobený akutním podáváním inhibitorů zpětného příjmu serotoninu.
Dále bylo v klinických testech vyhodnocováno léčení kombinací pindololu (dobře známého antagonisty 5-HT1A receptorů a βadrenoceptoru) a látek SSRI. Během jednoho týdne bylo uváděno podstatné zlepšení nálady pacientů. Navíc bylo ukázáno, že spojené podávání pindololu a SSRI má dobrý vliv na pacienty, kteří nereagovali na léčbu současně dostupnými antidepresivními látkami (Artigas F. a další, Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, str. 248 - 251 a Blier, P. a další, J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, str. 217 -222).
- 3 Bylo podáno několik patentových přihlášek, které se týkají použití kombinace antagonisty 5-HT-ia a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu pro léčení deprese (viz EP A2-687 472 a EP-A2-714 663).
V EP-A1-529 462 se popisují určité 1,4-benzodioxanové deriváty obecného vzorce
kde B znamená popřípadě substituovanou skupinu indol-3-yl a Q znamená CnH2n. kde n je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6. Uvádí se, že tyto sloučeniny jsou antagonisty serotoninu a mají antagonistické účinky na serotonin stejně jako inhibiční účinky na zpětný příjem serotoninu a jsou použitelné jako anxiolytické, antidepresivní, antipsychotické, antihypertenzivní a cerebroprotektivní látky.
V US patentu No. 5,002,948 popisují Perregaard a další příbuzné indoly, indazoly, 2-indolony a jejich 2,3-dihydroderiváty vzorce
kde X je -CH-, -CH2-, -NH- nebo -CO-; a Ar je
kde Y je O nebo S, Z je O, S nebo -CH2-, a n je 1, 2 nebo 3. Tyto sloučeniny jsou cenné ligandy receptoru 5-HTiAPodstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin se silnou inhibiční aktivitou na zpětný příjem serotoninu a s antagonistickými vlastnostmi na receptorech 5-HTm· Tyto sloučeniny mohou být použitelné jako léky s rychlým nástupem účinku pro léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizovaných úzkostných poruch, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruchy související s přijímáním potravy.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutického prostředku obsahujícího výše uvedené sloučeniny jako účinné složky.
Vynález tedy mj. zahrnuje následující sloučeniny, samostatně nebo v kombinaci:
Piperidinový, tetrahydropyridinový nebo piperazinový derivát vzorce:
(I)
- 5 kterýkoli z jeho enantiomerů nebo jakákoli jejich směs, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, kde
B je Ci.io-alkylen, C2.io-alkenylen nebo C2.i0-alkinylen;
X je -0-, -S- nebo -CR4R5-; a
Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- nebo -CR6=CR7-; nebo
X a Y společně tvoří skupinu -CR4=CR5- nebo -CR4=CR5-CR6R7;
Z je -O- nebo -S-;
Wje N, C, nebo CH, a tečkovaná čára znamená případnou vazbu;
R , R , R , R , R a R jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci_6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2_6-alkinyl, C3_7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci.6-alkyl, Cí.g-alkoxy,
Cv6-alkylthio, amino, C-i-6-alkylamino, C-i-6-dialkylamino, fenylamino nebo fenyl-C-i.g-alkylamino, kde skupina fenyl může být substituována skupinou acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -COOR18,
-SO2-R19 a
Cj.6-alkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halogen, Ci_6-alkoxy, Ci_6-alkylthio, amino, C-t-6-alkylamino, Ci.6-dialkylamino, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -COOR18 a -S02-R19;
R18 je atom vodíku, Ci_6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkinyl, fenyl nebo fenyl-Cve-alkyl, kde skupina fenyl může být substituována skupinou amino, Ci-6-alkylamino nebo C-i-6-dialkylamino, a
R19 je Ci-e-alkyl, amino, C-i-6-alkylamino, Ci.g-dialkylamino, fenyl nebo fenyl-Ci_6-alkyl, kde fenylové skupiny mohou být substituovány;
A znamená bicyklický kruh zvolený z
kde E1, E2 a E3 jsou zvoleny ze skupiny O, S, N, NR11, C, CR12 a CHR13, a tečkované čáry znamenají případnou vazbu za předpokladu, že skupiny E2 a E1 a/nebo E3 nesmí být současně O nebo S;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, C-j-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.7-cykloalkyl, Cs.y-cykloalkyl-Cve-alkyl, C-i-6-alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, acylamino,
C-i-e-alkylaminokarbonylamino, aminokarbonylamino, C1-6-alkylaminokarbonylamino, Cve-dialkylaminokarbonylamino, nitro, kyano a -SO2-R19, kde R19 je Ci_6-alkyl, amino,
Ci-6-alkylamino, Ci-6-dikalkylamino, fenyl nebo fenyl-C-t-e-alkyl, kde skupiny fenyl mohou být substituovány;
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkinyl, C3-7-cykloalkyl, C3_7-cykloalkyl-Gi_6-alkyI, fenyl nebo fenylCi-6-alkyl, kde fenylová skupina může být substituována, acyl, formyl a -SO2-R19, kde R19 je C-|.6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, C1-6-dialkylamino, fenyl nebo fenyl-Ci„6-alkyl, kde fenylové skupiny mohou být substituovány;
za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R4-R9 je odlišná od vodíku, jestliže A je skupina vzorce (If)
Ν' (if)
V jednom provedení se předkládaný vynález týká kde A je zvoleno ze skupin vzorců (Ic), (Id) a (le) sloučeniny,
kde E1, E2, E3 a R14, R15, R16 a R17 jsou jak definováno v nároku 1 a E5 je N, C nebo CR12.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, kde bicyklický kruh A je zvolen ze skupiny (If) až (Iq):
- 8 • fe • fe fefefe kde tato skupina je navázána na zbytek sloučeniny vzorce (I) přes atom uhlíku nebo atom dusíku v kterémkoli z těchto kruhů, a kde tečkovaná čára je případná vazba, E6 je O nebo S, a kde jakýkoli z atomů uhlíku kruhu může být substituován jakýmkoli ze substituentů definovaných pro skupiny R12-R17 výše, a kde atomy dusíku kruhu mohou být substituovány jakýmkoli ze substituentů definovaných výše pro R11.
Ve výhodném provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, kde A znamená skupinu vzorce (Ih), (Ij) nebo (Iq).
Ve výhodnějším provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, kde A znamená skupinu vzorce (Ih), kde E6 je O. Tato sloučenina je s výhodou navázána na zbytek derivátu vzorce (I) přes polohu 3 v 5-členném kruhu.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, kde A znamená skupinu vzorce (If).
V posledním provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny, kde
B je Ci-6-alkylen, C2.6-alkenylen nebo C26-alkinylen;
X je -O- nebo -S-; a
V je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- nebo -CR6=CR7-; a
Z je -O- nebo -S-;
W je N, C nebo CH;
R6, R7, R8 a R9 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Cue-alkyl, Ci-6-alkoxy, Ci.6-alkylthio, amino, Ci.6-alkylamino, Ci.6-dialkylamino, fenylamino nebo fenyl-Cu6• 0
0· 000
-alkylamino, kde fenylová skupina může být substituována skupinou hydroxy, kyano, nitro, -COOR18, -SO2-R19a
Ci.6-alkyl substituovaný atomem halogenu, skupinou C-i-6-alkoxy, Cí-6-alkylthio, amino, Ci-6-alkylamino, Ci.6-dialkylamino, acylamino, hydroxy, kyano, nitro, -COOR18 nebo -SO2-R19;
R18 je atom vodíku, Ci_6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino nebo C-i-6-dialkylamino;
R19 je Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino nebo Ci-6-dialkylamino;
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, hydroxy, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, nitro a kyano; a
R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci_6-alkyl, fenyl nebo fenyl-C-i-e-alkyl, kde fenylová skupina může být substituována skupinou acyl, formyl a -SO2-R19, kde R19 je Ci_6-alkyl, amino, C1-6-alkylamino nebo C-i-6-dialkylamino.
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny zvolené ze skupiny:
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(inden-1-yl)-4-butyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-1-buten-4-yl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-4-butyl] piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1 -propyljpiperazin,
1-[benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
• <0 0 0 0 0 0 0 • «0 0 0 0 0 0 0 0 ·· 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 000 00 0 0 0 0
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-ch!orbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin,
1-[8-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)propyl]-piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyljpiperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-brombenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-methyIbenzofuran-3-yl)-1 -butyl]-piperazin
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1 -butyl]-piperazin
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin
4-[1,4-benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
4-[1,4-benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperidin, • 1
- 11 4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
4-[2-(6-chlor-1 H-i n d o l-3-y l)ethy lj-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
4-[2-(6-chlor-1 H-i nd ol-3-y l)ethy I]-1 -[2-trif I uormethy I-1,4-benzodioxan-5 -yl]piperazin
4-[2-(6~chlor-1 H-ind oI-3-y I)ethy I]-1 -[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]piperazin,
-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyljpiperazin,
4-[2-(6-chlor-1 H-i nd ol-3-y I )ethy I]-1 -[2-(A/,A/-dimethylkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
-[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-i ndol-3-y l)ethy I]-piperazin,
-[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-i ndo l-3-y I )-ethyljpiperazin
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(A/,A/-dimethylamino)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]piperazin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
4-[2-(6-chlor-1 H-i ndo l-3-y l)ethy I]-1 -[2-ky ano-1,4-benzodioxan-5-yl]-tetrahydropyridin,
4-[2-(6-chior-1 H-i nd ol-3-y i) ethy t]-1 -[2-trif l u ormethy 1-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
4-[6-chlor-1 H-i ndo l-3-y l)ethy I]-1 -[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyljtetrahydropyridin,
- 12 4-[2-(6-chlor-1 H-i nd ol-3-y l)ethy I]-1 -[2-(A/,/V-dimethyIkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
1-[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]-tetrahydropyridin,
-[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]tetrahydropyridin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(A/,/V-dimethylamino)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]teírahydropyridin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-piperidin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-5-yljpiperidin,
4-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl]-1-[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
1-[2-kabramoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yI)-ethyljpiperidin,
4-[2-(6-chlor-1 H-i nd ol-3-yl) ethy I]-1 -[2-(A/,/V-dimethylkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
1-[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-piperidin,
-[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyljpiperidin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2-(/V, /V-dimethylamino)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
-[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethylj piperazin,
- 13 4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2,2-dikyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-piperazin,
-[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperazin,
-[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperazin,
-[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]tetrahyd ropyridin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-tetrahydropyridin,
-[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yi)ethyl]tetrahydropyridin,
1-[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]tetrahydropyridin,
1-[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin,
4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2,2-d ikyano-1,4-benzodioxan-5-yljpiperidin,
-[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperidin,
1-[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]piperidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Zvláště výhodné sloučeniny jsou sloučeniny ze skupiny:
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(inden-1-yl)-4-butyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-1-buten-4-yl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-4-butyl]piperazin,
- 14 ····· ····· o · ·
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]píperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyljpiperazin,
1-[benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]piperazin,
-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin,
1-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, a
4-[benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a alespoň jednoho farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla.
V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujícího na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistické působení na 5-HTia reeeptory.
- 15 Vynález se týká zvláště použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruch souvisejících s přijímáním potravy.
V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu léčení poruchy nebo onemocnění živočicha včetně člověka, který reaguje na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistické působení na 5-HTiA receptory, kde tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou tomuto živočichovi včetně člověka.
Předkládaný vynález se zvláště týká způsobu léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruch souvisejících s přijímáním potravy, podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou živočichovi včetně člověka v případě potřeby.
V důsledku kombinace antagonistického účinku na 5-HTiA receptory a inhibici zpětného příjmu serotoninu jsou sloučeniny podle vynálezu považovány za zvláště účinné jako farmaceutické prostředky s rychlým nástupem účinku pro léčení deprese. Tyto sloučeniny mohou být také použitelné pro léčení deprese u pacientů, kteří jsou rezistentní na léčení v současnosti dostupnými antidepresivními látkami.
Sloučeniny nárokované v předkládaném vynálezu jsou pokládány z zvláště použitelné pro léčení deprese vyžadující rychlý nástup antidepresivního účinku nebo deprese, která je rezistentní na jiná antidepresiva.
- 16 • · · · · · ·· • · · · · · · « · # ·
9·«·· ···«· · « ·
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Ci-6-alkyl znamená přímý nebo rozvětvený řetězec jednoho až šesti atomů uhlíku, včetně například skupin: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl a hexyl.
C2-6-alkenyl znamená řetězec 2 až 6 atomů uhlíku obsahující jednu dvojnou vazbu, včetně například skupiny ethenyl, 1-,2-propenyl, 2-,3-propenyl atd.
C2.6-alkinyl znamená řetězec dvou až šesti atomů uhlíku obsahující jednu trojnou vazbu, včetně například skupin ethinyl, 1-,2-propinyl, 2-,3-propinyl atd.
C-t-w-alkylen znamená řetězec jednoho až deseti atomů uhlíku, včetně například skupin ethylen, propylen, butylen atd. Ci_6-alkylen znamená alkylenovou skupinu definovanou výše obsahující až do 6 atomů uhlíku.
C2_io-alkenylen znamená řetězec 2 až 10 atomů uhlíku, obsahující jednu dvojnou vazbu, včetně například skupin ethenylen, propenylen, butenylen atd. C2.6-alkenylen je alkenylenová skupina definovaná výše obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
C2.io-alkinylen je řetězec dvou až deseti atomů uhlíku, obsahující jednu trojnou vazbu, včetně například skupin ethinylen, propinylen, butinylen atd. C2_6-alkinylen znamená alkinylenovou skupinu definovanou výše obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku.
C3-7-cykloalkyl znamená cyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, včetně skupin cyklopropyl, cyklobutyl atd.
C3-7-cykloalkyi-C-i-6-alkyl je složen z C3-7-cykloalkylové skupiny a Ci_6-alkylové skupiny, kde C3-7cykloalkyl a Cv6-alkyl jsou jak definováno výše.
Ci-6-alkoxy je -O-alkyl, kde alkyl je definován výše. Ci-e-alkylthio znamená -S-alkyl, kde alkyl je jak definováno výše.
- 17 Acyl znamená -CO-Cve-alkyl, kde Ci.6-alkyl je jak definováno výše.
Amino znamená NH2.
Ci-6-alkylamino znamená -NH-Ci-6-alkyl, a Ci-6-dialkylamino znamená -N-(Ci_6-alkyl)2, kde Ci„6-alkyl je jak definováno výše.
Ci.g-alkoxykarbonylamino znamená Ci.6-alkyl-O-CO-NH-, kde Cv .6-alkyl je jak definováno výše.
Ci-6-alkylaminokarbonylamino znamená Ci.6-alkyl-NH-CO-NHkde Cí -6-alkyl je jak definováno výše.
Ci6-dialkylaminokarbonylamino znamená (Ci_6-alkyl)2-NH-CO-NH-, kde C-|.6-alkyl je jak definováno výše.
Jak se zde používá, fenylová skupina, která může být substituována, znamená fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jednou nebo vícekrát substituentem zvoleným ze skupiny halogen, trifluormethyl, kyano, nitro, amino, Ci.6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, Ci_6-alkyl, Ci.6-alkoxy a hydroxy.
Příklady adičních solí s organickými kyselinami podle vynálezu jsou soli s kyselinami ze skupiny maleinová, fumarová, benzoová, askorbová, jantarová, šťavelová, bis-methylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrakonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová a theofylinoctová, stejně jako 8-halotheofyliny, například 8-bromtheofylin. Mezi příklady adičních solí podle vynálezu s anorganickými kyselinami, patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou. Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli vytvořené s netoxickými kyselinami.
- 18 Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou dále existovat v nesolvatovaném stejně jako solvatovaném stavu, s farmaceuticky přijatelnými solventy, jako je voda, ethanol apod. Obecně jsou pro účely vynálezu solvatované formy považovány za ekvivalentní formám nesolvatovaným.
Některé sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují chirální centra a tyto sloučeniny existují ve formě isomerů (tj. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny tyto isomery a jakékoli jejich směsi včetně racemických směsí.
Racemické formy mohou být rozděleny známými způsoby na optické antipody, například separací diastereomerních solí těchto sloučenin s opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní aminové sloučeniny působením báze. Další způsob dělení racemátů na optické antipody je založen na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy rozděleny na své optické antipody například krystalizací dnebo l-(tartrátových, mandlátových nebo kafrsulfonátových) solí. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také děleny vytvořením diastereomerních derivátů.
Mohou být použity další způsoby dělení optických isomerů známé odborníkům v oboru. Mezi tyto metody patří postupy diskutované v publikaci J. Jaques, A. Collet, a S. Wilen v „Enantiomers, Racemates, and Resolutions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být také připraveny z opticky aktivních výchozích látek.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny některou z následujících metod, které zahrnují;
a) redukci karbonylových skupin sloučeniny vzorce
kde A, R1-R3, X, Y, Z, W a tečkovaná čára jsou jak definováno výše;
b) alkylaci aminu vzorce
(VI) kde R1-R3, X, Y, Z, W a tečkované čáry jsou jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce L-B-A, kde A a B jsou jak definováno výše a L je vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
c) redukční alkylaci aminu vzorce
(VI) kde R1-R3, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše reakčním činidlem vzorce K-B’-A, kde A je jak definováno výše, K
je buď aldehyd nebo skupiny karboxylové kyseliny a B’ je taková skupina, že -CH2-B’~ náleží do skupiny definované výše jako B;
d) redukci dvojné vazby skupiny A’ sloučenin vzorce
(I) kde R1-R3, Β, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše a A’ je skupina vzorce la nebo Ib jak bylo definováno výše, ve které tečkovaná čára znamená vazbu, pro získání odpovídajících 2,3dihydroderivátů, například 2,3-dihydroindolu nebo 2,3-dihydrobenzofuranu;
e) redukci dvojné vazby tetrahydropyridinů vzorce
(VHP kde R1-R3, A, Β, X, Y, a Z jsou jak definováno výše, za získání odpovídajících piperidinových derivátů;
f) zpracování sloučeniny obecného vzorce (l), kde Y je -CR6=CR7-, nebo kde X a Y spolu tvoří skupinu -CR4=CR5-, nebo -CR4=CR5-CR6R7 redukčním činidlem pro redukci dvojné vazby za získání odpovídajícího redukovaného kruhového systému;
- 21 o 13
g) redukční odstranění jednoho nebo více substituentů R -R nebo R12-R17 ve sloučenině obecného vzorce (I), ve které je jeden nebo více z těchto substituentů zvolen ze skupiny chlor, brom nebo jod;
h) dialkylaci aminu vzorce
(IX) kde R1-R3, X, Y a Z je jak definováno výše, reakčním činidlem vzorce ,
L' (X) kde A a B jsou jak definováno výše a L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
i) dialkylaci aminu vzorce
A —Β —NH2 (XI) kde A je jak definováno výše, reakčním Činidlem vzorce
(ΧΠ)
kde R1-R3, X, Y a Z jsou jak definováno výše, W’ je N nebo CH, a L je vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen, mesylát nebo tosylát;
j) alkylací nebo acylací atomu dusíku skupiny A” ve vzorci XIII,
kde R1-R3, Β, X, Y, Z, W a tečkované čáry jsou jak definováno výše a A” je skupina zvolená ze skupiny vzorce la nebo Ib jak je definováno výše, nebo kde E1, E2 nebo E3 je NH, alkylačními nebo acylačními činidly vzorce R°-L, kde L je vhodná odštěpitelná skupina jako je halogen, mesylát nebo tosylát a R° je jak definováno výše pro R11, ale nikoli atom vodíku;
k) cyklizaci sloučenin vzorce vzorce XIV
kde R1-R3, A, B, W, a tečkovaná čára jsou jak definovány výše a X’ je zvolena ze skupiny O nebo S, dialkylačními činidly vzorce L-Y-L, kde Y je jak definováno výše a L je vhodná odštěpitelná skupina jak bylo definováno výše;
- 23 I) cyklizaci sloučeniny vzorce XVa nebo XVb • ·· · ·· ·« ·**· 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 •9 9 99 99 9 99 99 9
kde R1-R3, A, Β, X, Y, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, a L znamená vhodné odštěpitelné skupiny definované výše nebo N-imidazolylovou nebo pentafluorfenoxylovou skupinu, pro získání odpovídajících cyklických oxoderivátů;
m) cyklokondenzaci sloučenin vzorce XVIa nebo XVIb,
kde R1-R3, R6, A, Β, X, Y, Z, W a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, pro získání odpovídajících cyklických hydroxyderivátů, nebo následnou dehydratací za získání odpovídajícího nenasyceného kruhového systému;
- 24 n) substituci hydroxylové skupiny ve sloučeninách vzorce XVII, *· * 44 44 ♦ » 4 4 * 4 · « 4 • * 4 4 4 4 4 ♦·· ·· 444 44 4« 444
kde R1-R3, R6-R8, A, Β, X, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, kyanačními činidly pro získání odpovídajících kyanových derivátů;
o) hydrolýzu nebo redukci kyanové skupiny sloučenin vzorce
XVIII
(xvm) kde R1-R3, Rs-R8, A, Β, X, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše, pro získání odpovídajících derivátů karboxylové kyseliny nebo odpovídajících aminomethylových derivátů;
• 00 «♦ · ♦ • · 0 • 00 • 00 • 0· 00 • 0 0 0 * ·0 • 00
0 0
0 0
000
p) oxidaci hydroxyalkylového řetězce ve sloučeninách vzorce
kde R1-R3, R6-R8, A, B, X, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše a m = 0 - 4, za získání odpovídajících derivátů karboxylové kyseliny;
q) hydroiýzu a/nebo redukcí karboxylové funkční skupiny sloučenin vzorce XX
(XX) kde R1-R3, R6-R8, R18, A, B, X, Z, W, a tečkovaná čára jsou jak definováno výše a m = 0 - 4, pro získání odpovídajících karboxylových kyselin, popřípadě alkoholů;
přičemž sloučeniny vzorce (!) se potom izolují jako volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
Redukce způsobem a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je diethylether nebo-tetrahydrofuran • «4 • fe 4 4 fefefe
·4· 4* • fe fefefe • · • fe 4 ** · »· • · ·· fe v přítomnosti lithiumaluminiumhydridu při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výchozí sloučeniny vzorce (V), ve kterých A je 3-indolyl, se obecně připravují z reakčních činidel vzorce (VI), 1,3nesubstituovaných indolů a oxalylchloridu způsoby známými v literatuře.
Alkylace způsobem b) se pohodlně provádí v inertním organickém rozpouštědle jako je alkohol nebo keton s vhodnou teplotou varu, s výhodou v přítomnosti báze (uhličitan draselný nebo triethylamin) při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Arylpiperazinové deriváty vzorce (VI) se pohodlně připravují z odpovídajícího arylaminu způsobem popsaným v Martin a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052, nebo způsobem popsaným v Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy jsou buď komerčně dostupné nebo jsou dobře popsané v literatuře.
Aryltetrahydropyridinové deriváty vzorce (VI) jsou známé z literatury, srv. US patent No. 2,891,066; McElvain a další, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Odpovídající arylbromid se vhodně lithiuje BuLi a potom se přidá 1-benzyl-4-piperidon. Následné působení kyselinou poskytne N-benzylaryltetrahydropyridin. Benzylová skupina může být odstraněna katalytickou hydrogenací nebo působením například ethylchloroformátem za poskytnutí odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou kyselou nebo alkalickou hydrolýzou. Výchozí arylbromidy jsou buď komerčně dostupné nebo dobře popsané v literatuře.
Reakční činidla vzorce L-B-A jsou buď komerčně dostupná, nebo mohou být připravena způsoby popsanými v literatuře, například z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny redukcí na hydroxylové deriváty a konverzí hydroxylové skupiny na skupinu L běžnými metodami.
Redukční alkylace podle metody c) se provádí standardními metodami popsanými v literatuře. Reakce může být prováděna
• · · • * · • · · • 4 · • 4 · 4 4 • 4 44 4
4 4 4 4 • 4
• · 4 • ♦ 4 4 4
• 4 44 44 4 44 44 44
dvojstupňové, tj. reakcí sloučeniny (VI) a činidla vzorce L-B-A standardními metodami přes chlorid karboxylové kyseliny nebo použitím vazebných činidel jako je například dicyklohexylkarbodiimid, s následnou redukcí výsledného amidu lithiumaluminiumhydridem. Reakce může být také prováděna standardním postupem v jednom reaktoru. Karboxylové kyseliny nebo aldehydy vzorce K-B'-A jsou buď komerčně dostupné nebo popsané v literatuře.
Redukce dvojných vazeb metodou d) se pohodlně provádí působením diboranu nebo prekurzoru diboranu jako je trimethylaminový nebo dimethylsulfidový komplex v inertním rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan od 0 °C do teploty varu pod zpětným chladičem, s následnou kysele katalyzovanou hydrolýzou meziproduktu derivátu boranu. Redukce může být alternativně prováděna působením kyanoborohydridu sodného v kyselině trifluoroctové, použitím kovového hořčíku nebo katalytickou hydrogenací.
Redukce dvojných vazeb podle metod e) a f) se většinou vhodně provádí hydrogenací v alkoholu v přítomnosti katalyzátoru ušlechtilého kovu, jako je např. platina nebo paladium.
Odstraňování halogenových substituentů podle metody g) se pohodlně provádí katalytickou hydrogenací v alkoholu v přítomnosti paladiového katalyzátoru nebo působením mravenčanu amonného v alkoholu při zvýšených teplotách v přítomnosti paladiového katalyzátoru.
Dialkylace aminů podle metod h) a i) se většinou pohodlně provádí při zvýšených teplotách v inertním rozpouštědle jako je například chlorbenzen, toluen, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid nebo acetonitril. Reakce může být prováděna v přítomnosti báze jako je například uhličitan draselný nebo triethylamin. Výchozí materiály pro způsoby h) a i) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných látek vhodnými způsoby.
4 ♦ 4 4 *4 44
44 « • 4 · 4 9 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4
• 4 4 • 4 4 4 4
44 4 44 444 • 4 49 9
N-alkylace podle metody j) se provádí v inertním rozpouštědle, například alkoholu nebo ketonu, při zvýšených teplotách v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného nebo triethylaminu, při teplotě varu pod zpětným chladičem. Alternativně může být použito činidlo pro přenos fází.
Přidání například substituovaného vicinálního dihalogenderivátu podle metody k) se provádí varem sloučeniny XIV pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle pro zvolené podmínky reakce (například ketony, benzen nebo alkohol), v přítomnosti báze, např. uhličitanu draselného, triethylaminu nebo hydroxidu sodného, v přítomnosti činidla usnadňujícího přenos fází (Koo, a další, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5373 - 5375, Stillings, a další, J. Med. Chem. 1985, 28, 1054 - 1062, Dzvinchuk, a další, Tetrahedron 1986, 386 389).
Cyklizace ketosloučenin metodami I) nebo m) se provádí buď působením báze nebo použitím kyselých podmínek (viz odkazy výše vztahující se k metodě k), nebo Thiery, a další, Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061 - 2974).
Substituce podle metody n) se může provádět použitím Lewisovy kyseliny, např. etherátu fluoridu boritého nebo trimethylsiiyl-trifluormethansulfonátu a aktivovaného nukleofilního činidla (trimethylsilylované sloučeniny) (Stillings, a další, J. Med. Chem. 1985, 28, 1054 - 1062, Thiery, a další, Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061 2974).
Reakce podle metody o) se provádějí použitím standardních podmínek pro hydrolýzu nitrilu a redukce podle metody o) se pohodlně provádí v inertním rozpouštědle, jako je např. diethylether nebo tetrahydrofuran, s použitím lithiumaluminiumhydridu nebo alanu.
Oxidace podle metody p) může být prováděna použitím manganistanu draselného v roztoku uhličitanu sodného (A. Salimbeni & E. Manghisi. J. Heterocyclic Chem. 1980, 17: 489 - 492).
• ·· ♦ 44 • 4 · • 4 • 9 • 4 4 4 4
4 4 4 • 4 4 4
• 4 44 4·4 99 ♦ 4 4
Redukce podle metody q) se může provádět lithiumaluminiumhydridem v bezvodém diethyletheru nebo tetrahydrofuranu (Koo, a další, J. Am. Chem.Soc. 1955, 77: 5373 5375).
Následující příklady budou dále ilustrovat vynález. Nemají však být považovány za omezující.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanovovány na zařízení Buchi B-540 a jsou nekorigované. Hmotnostní spektra byla měřena na systému Quattro MS-MS firmy VG Biotech, Fisons Instruments nebo na přístroji Sciex API 150EX firmy Perkin Elmer. Spektra byla získávána při dvou sadách pracovních podmínek použitím elektrorozprašovací ionizace: jeden soubor dat pro získání informací o molekulové hmotnosti (MH+, 20 eV) a druhý soubor pro získání obrazů fragmentace (70 - 100 eV). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů se získají z fragmentačních obrazců. Jestliže není pro molekulový iont (MH+) uvedena intenzita, tento iont byl přítomen pouze za prvních pracovních podmínek. Spektra 1H NMR byla zaznamenávána při 250 MHz na přístroji Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na přístroji Bruker DRX 500. Jako rozpouštědla byly použity deuterovaný chloroform (99,8% D) nebo dimethylsulfoxid (99,9% D). Jako vnitřní standard byl použit TMS. Chemické posuny jsou vyjádřeny jako hodnoty ppm. Pro vyjádření multiplicity signálů NMR se používají následující zkratky: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, qv = kvintet, h = heptet, dd = dvojitý dublet, dt = dvojitý triplet, dq = dvojitý kvartet, tt = triplet tripletů, m = multiplet, b = široký. Signály NMR odpovídající kyselým protonům jsou do určité míry vynechány. Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven titrací podle Karl Fischera. Byly také získány elementární analýzy všech cílových sloučenin. Standardní
- 30 ·»♦ ♦»· *«· »·· ·· ·«» ·* ·« ··« postupy zpracování označují extrakci uvedeným organickým rozpouštědlem z příslušných vodných roztoků, sušení spojených organických extraktů (bezvodý MgSO4 nebo Na2SO4), filtraci a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografii na koloně byl použit silikagel typu Kieselgel 60, 40 - 60 mesh ASTM.
Příklad 1
1a 1 -f 1,4-Benzodioxan-5-vH-4-( 1 -(inden-1 -yl)-4-butyljpiperazin, oxalát
Směs 4-(1-indenyl)butylmethansulfonátu (1,2 g, připravená jak je popsáno v US 5665725), 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,2 g), a uhličitnu draselného (0,8 g) ve 3-methyl-2-pentanonu (50 ml) byla zahřívána pod zpětném chladičem 16 hod. Ochlazením, filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu byl získán olej, který byl nanesen na bleskovou chromatografii na silikagelu (eluent: heptan/methylenchlorid/triethylamin 70 : 26 : 4). Získaný olej byl převeden na oxalátovou sůl uvedenou v názvu (0,7 g) z acetonu přidáním kyseliny šťavelové. Teplota tání 130 - 31 °C. 1H NMR (DMSO-de): 1,60 - 1,90 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 8H); 3,35 (s, 2H); 4,15 - 4,35 (m, 4H); 6,30 (s, 1H); 6,50 (t, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (d, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 79 %), 218 (37 %), 162 (50 %), 129 (100 %).
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny (viz US 5665725 pro výrobu odpovídajících methansulfonátů):
1b 1-[1,4-Benzodioxan-5-vll-4-ri-(indan-1-vl)-1-buten-4-yllpiperazin, oxalát
Teplota tání 154 - 57 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,60 - 1,90 (m, 1H); 2,15 - 2,35 (m, 1H); 2,35 - 2,50 (m, 2H); 2,70 - 3,00 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,20 (s, 8H); 3,70 (q, 1H); 4,25 (s, 8H); 5,50 - 5,60 (m, 2H);
- 31 4 ·· • · · • · · ·· • · ·»
6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 - 7,20 (m, 3H); 7,20 - 7,30 (m, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 62 %), 233 (27 %), 178 (31 %), 129 (100 %).
1c 1-Í1,4-Benzodioxan-5-vH-4-ri-(indan-1-vl)-4-butvHpiperazin, oxalát
Teplota tání 154 - 55 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 1,25 - 1,50 (m, 3H), 1,55 - 1,95 (m, 4H); 2,10 - 2,30 (m, 1H); 2,65 - 2,90 (m, 2H); 2,90 - 3,10 (m, 3H); 4,10 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 - 7,15 (m, 2H); (m, 2H). MS m/z (%): 393 (MH+, 100 %), 178 (45 %), 129 (34 %).
Příklad 2
2a 1-ri,4-Benzodioxan-5-vH-4-f2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyn-piperazin, oxalát
Roztok kyseliny 5-fluorbenzofuran-3-karboxylové (56 g) a nasyceného etherového roztoku plynného chlorovodíku (300 ml) v methanolu (600 ml) byl míchán 16 hod při teplotě laboratoře. Byl přidán další etherový roztok HCI (300 ml) a směs byla potom míchána 24 hod. Zakoncentrování ve vakuu poskytlo tmavý krystalický materiál, methyl-5-fluorbenzofuran-3-karboxylát (58 g). Lithiumaluminiumhydrid (15 g) byl suspendován v tetrahydrofuranu (400 ml) v atmosféře dusíku a potom byl k němu po kapkách přidáván roztok methyl-5-fluorbenzofuran-3-karboxylátu (58 g) v tetrahydrofuranu (300 ml). Teplota se v průběhu přidávání zvýšila na 55 °C. Po 2 hod míchání byla reakce ukončena postupně přidáním vody (30 ml), 15% vodným hydroxidem sodným (15 ml), a vodou (75 ml). Byl přidán další tetrahydrofuran (500 ml) a směs byla míchána 1 hod. Směs byla zfiltrována a sraženina extrahována směsí methylenchloridu (1 I) a ethanolu (0,5 I). Spojené organické fáze byly koncentrovány ve vakuu
- 32 • · · 0 · 0 0 · · ··· ·· ··· «0 0« 000 za získání oleje, který byl nanesen na bleskovou chromatografií na silikagelu (eluent: methylenchlorid/25% vodný NH3 99 : 1). Získaný žlutý olej, 5-fluorbenzofuran-3-yl-methanol (14,4 g) krystalizoval stáním.
Roztok 5-fluorbenzofuran-3-yl-methanolu (14 g) v methylen-chloridu (250 ml) byl postupně zpracován 5 kapkami dimethylformamidu a thionylchloridem (28 ml). Po míchání 16 hod při laboratorní teplotě byla reakce zakoncentrována ve vakuu za získání
3-chlormethyl-5-fluorbenzofuranu jako oleje (19,4 g).
Suspenze kyanidu sodného (10 g) v dimethylsulfoxidu (150 ml) byla zahřívána na 80 °C a potom byl rychle přidán roztok 3-chlormethyl-5-fluorbenzofuranu (10 g) v dimethylsulfoxidu (50 ml).
Směs byla udržována na 80 °C 1/2 hod a potom vlita do ledu. Standardní zpracování diethyletherem poskytlo tmavý krystalický materiál, 5-fluorbenzofuran-3-yl-acetonitril (8,8 g).
Roztok 5-fluorbenzofuran-3-yl-acetonitrilu (8,8 g) v methanolu (350 ml) byl smísen s nasyceným etherovým roztokem plynného chlorovodíku (350 ml) a míchán 16 hod při laboratorní teplotě. Směs byla koncentrována ve vakuu a standardní zpracování se směsí diethylether/voda poskytlo methyl 5-fluorbenzofuran-3-yl-acetát (9,4 g) jako olej.
Získaný methylester byl rozpuštěn v methanolu (200 ml) a byl přidán 6 M vodný hydroxid sodný (400 ml), a následovalo míchání 16 hod při laboratorní teplotě. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, následovalo okyselení 6 M kyselinou chlorovodíkovou. Standardní zpracování ethylacetátem poskytlo kyselinu 5fluorbenzofuran-3-yl-octovou (9,2 g) jako krystalickou látku.
Směs kyseliny 5-fluorbenzofuran-3-yl-octové (1,3 g), 1-(1,4-benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,7 g), N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu (1,6 g), a 4-dimethylaminopyridinu (0,1 g) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána 72 hod při laboratorní teplotě. Filtrace,
• • · « • · 4 • ·· · · • · · * » • • • ·
• · · • · i • •
·* ·· ··· • 4 *·
zakoncentrování ve vakuu a standardní ethylacetát/vodný amoniak poskytlo olej. chromatografií na silikagelu (eluent: ethyl acetát/heptan/triethylamin 82: 15 3 poskytlo žlutý olej, 1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[5-fluorbenzofuran-3-yl)methylkarbonyl]piperazin (0,8 g). Olej byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) a přikapán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,38 g) v suchém tetrahydrofuranu (70 ml) v atmosféře dusíku při laboratorní teplotě. Po 3 hod varu pod zpětným chladičem byla reakce ukončena postupným přidáním vody (0,76 ml), 15% vodného hydroxidu sodného (0,38 ml), vody (1,9 ml). Standardní zpracování poskytlo olej, který byl nanesen na bleskovou silikagelu (eluenty: a) heptan/ethyl43 : 2; b) ethylacetát/heptan/triethylamin 70 :
: 4). Získaný olej (0,7 g) byl rozpuštěn v ethylacetátu a přidán ke kyselině šťavelové (0,17 g), a filtrace poskytla oxalát uvedený v názvu, jako bezbarvé krystaly.
Teplota tání 210 - 17 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,00 (t, 2H); 3,20 (s, 8H); 4,00 (t, 2H); 4,25 (d, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,25 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,50 - 7,70 (m, 2H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 383 (MH+, 8 %), 233 (60 %), 218 (22 %), 190 (21 %), 70 (100 %).
zpracovaní směsi Čištění bleskovou chromatografii na -acetát/triethylamin 55
Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
2b 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl1-4-2-(6-chlorindazol-3-yl)ethvnpiperazin, oxalát
Teplota tání 111 - 13 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,95 - 3,35 (m, 12H); 4,25 (dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 22 %), 218 (100 %), 162 (45 %). Výchozí materiál, kyselina 6-chlorindazol-3-yl-octová byla připravena podle J. Med. Chem. 35 (1992) 2155.
- 34 • fe fe · • · • · · • · • ·« • fe •
fe fefefe fe fe •fe • fe fe • · •fe fefefe fe · • · • · fefe ·
Příklad 3
3a 1-fBenzofuran-7-yl|-4-f2-(5-fluorbenzofuran-3-vl)ethvnpiperazin, fumarát
Roztok kyseliny 5-fluorbenzofuran-3-yl-octové (4,6 g, připravený jako v příkladu 2) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (4,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě laboratoře. Po zahřívání 2 hod pod zpětným chladičem byla reakce ukončena postupným přidáváním vody (9,2 ml), 15% vodného hydroxidu sodného (4,6 ml), vody (23 ml). Filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytly olej, 2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethanol (4,3 g).
Roztok 2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethanolu (5,2 g) a tetrabrom-methanu (11,6 g) v acetonitrilu (175 ml) byl smíchán s trifenylfosfinem (8,3 g) při 0 °C. Po 15 min míchání byla směs zakoncentrována ve vakuu a získaný olej byl nanesen na bleskovou chromatografii na silikagelu (eluent: heptan/ethyl acetát 65 : 35) za získání oleje, 3-(2-bromethyl)-5-fluorbenzofuran (7,4 g).
Směs 3-(2-bromethyl)-5-fluorbenzofuranu (1,4 g), 1-(benzo-furan-7-yl)piperazinu (1,0 g), uhličitanu draselného (1,5 g), a jodidu draselného (0,1 g) v 3-methyl-2-pentanonu (100 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 hod. Přidání vody (100 ml) a standardní zpracování poskytlo olej, který byl nanesen na bleskovou chromatografii na silikagelu (eluent: heptan/ethylacetát/triethylamin 80 : 15 : 5). Získaný olej byl rozpuštěn v ethanolu a přidáním kyseliny fumarové byl získán v názvu uvedený fumarát jako bezbarvý krystalický materiál (0,9 g).
Teplota tání 177 - 79 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,70 - 2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,25 - 3,35 (m, 4H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10 - 7,25 (m, 3H); 7,55 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,90 - 8,00 (m, 2H). MS m/z (%): 365 (MH+, 5 %), 215 (90 %), 172 (22 %), 163 (12 %), 70 (100 %).
- 35 Analogicky byly připraveny následující sloučeniny:
3b 1 -f 114-Benzodioxan-5-yl1-4-[3-(6-fluorbenzo[1,21isoxazol-3-yl)-1 propyllpiperazin, fumarát
Teplota tání 187 - 89 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,00 (kv, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,55 - 2,70 (m, 4H); 2,85 - 3,00 (m, 4H); 3,05 (t, 2H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,50 (dd, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,00 (dd, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 221 (7 %), 177 (100 %), 150 (9 %). Výchozí 3-(6-fluorbenzo[1,2]-isoxazol-3-yl)-1-propylchlorid byl připraven podle Drug Design Discov., 1992, 8, 225.
3c 1 -f 1,4-Benzodioxan-5-vn-4-f2-(4-methvlbenzofuran-3-vl)ethyl1-piperazin, oxalát
Teplota tání 204 - 6 °C. 1H ŇMR (DMSO-d6): 2,65 (s, 3H); 3,10 3,40 (m, 12H); 4,25 (dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (t, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 20 %), 233 (75 %), 218 (100 %), 190 (43 %), 162 (85 %).
3d 1 -f 1,4-Benzodioxan-5-vn-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-vl)ethyl1-piperazin, oxalát
Teplota tání 206 - 8 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 2H); 3,10 3,40 (m, 10H), 4,10 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 45 %), 233 (100 %), 218 (77 %), 190 (40 %), 162 (48 %).
- 36 3e 1-[1,4-Benzodioxan-5-vn-4-f2-(6-methvlbenzofuran-3-vl)ethvn-piperazin, oxalát
Teplota tání 174 - 76 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,00 (t, 2H); 3,10 - 3,40 (m, 10H); 4,10 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H). MS m/z (%); 379 (MH+, 22 %), 233 (100 %), 218 (61 %), 162 (59 %).
3f 1-Í1,4-Benzodioxan-5-vl1-4-[2-(benzofuran-3-vl)ethyl1piperazin, oxalát
Teplota tání 206 - 8 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 1H), 3,10 3,40 (m, 10H); 4,10 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 - 7,40 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H). MS m/z (%); 365 (MH+, 41 %), 233 (100 %), 218 (96 %), 190 (61 %), 162 (87 %).
3g 1-f2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyH-4-f2,3-dihydrobenzofuran-7-yll-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oxalát
Teplota tání 187 - 202 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,75 (s, 1H); 3,15 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,25 - 3,45 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H);
7,60 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 14 %), 179 (90 %), 144 (59 %), 115 (100 %).
3h 4-[Benzofuran-7-vl1-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-vl)ethvl1-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oxalát
Teplota tání 201-11 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,40 - 3,50 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (dt, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 - 7,65 (m,
3); 8,00 (s, 1H); 8,05 (s, 1H). MS m/z (%): 362 (MH+, 18 %), 192 (22 %), 163 (83 %), 135 (92 %), 115 (100 %).
3i 1-[1,4-Benzodioxan-5-vn-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-vl)ethvl1-piperazn, oxalát
Teplota tání 190 - 92 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,95 - 3,35 (m, 12H); 4,15 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+), 233 (100 %), 218 (49 %), 162 (49 %), 116 (69 %).
Příklad 4
4a 1-Í1,4-Benzodioxan-5-vn-4-r3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-vl)-1-propyHpiperazin, oxalát
Diethylester kyseliny malonové (8,5 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (75 ml) a byl přidán terc-butoxid draselný (5,9 g). Po 15 min míchání při laboratorní teplotě byl po kapkách přidán roztok
3-chlormethyl-7-chlor-4-methylbenzofuranu (3,8 g, připravený analogicky jako 5-fluoranalog popsaný v příkladu 2) v dimethylformamidu (25 ml). Po 2 hod míchání byla reakční směs vlita do směsi led-voda. Standardní zpracování acetylacetátem poskytlo žlutý olej (10 g) diethyl-2-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3--yl)malonátu, který měl dostatečnou čistotu pro další syntézu.
Část tohoto produktu (6,0 mg) byla rozpuštěna v acetonu (50 ml) a byla míchána 5 min, následovalo přidání vody (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml). Po varu pod zpětným chladičem 16 hod byla reakční směs ochlazena na teplotu laboratoře a byla extrahována ethylacetátem. Standardní promývací postup s amoniakem a 2M kyselinou chlorovodíkovou, sušení organické fáze nad síranem hořečnatým, filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytly kyselinu 3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)propionovou
- 38 • · · · 4 ♦ · · · 4 · · • 44 · · • · 4 · · ·· « (2,5 g) jako bezbarvou pevnou látku. Zpracování této pevné látky (2,5 g) s thionylchloridem (12 g) v methylenchloridu s 1 kapkou dimethylformamidu při teplotě varu pod zpětným chladičem 3 hod s následnou koncentrací reakční směsi ve vakuu poskytlo 3-(7-chíor-4-methylbenzofuran-3-yl)propionylchlorid (2,7 g) jako hnědý olej.
Tento olej byl rozpuštěn v trichlorethanu (25 ml) a přikapán ke směsi 1-(benzodioxan-5-yl)piperazinu (1,9 g) a triethylaminu (10 ml) v trichlorethanu (75 ml) v průběhu 15 min při teplotě laboratoře. Po 16 hod zahřívání pod zpětným chladičem byla reakční směs zakoncentrována ve vakuu a získaný olej byl nanesen na bleskovou chromatografii na silikagelu (eluent: ethylacetát/heptan/triethylamin 15 : 4 : 1) za získání 1-(benzodioxan-5-yl)-4-[2-(7-chlor-4-methylbenzo-furan-3-yl)ethylkarbonyl]piperazinu (2,1 g) jako žlutého oleje.
Produkt byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (1,5 g) v suchém tetrahydrofuranu (75 ml). Směs byla míchána 45 min při laboratorní teplotě. Reakce byla ukončena postupným přidáním vody (1 ml), 15% hydroxidu sodného (0,5 ml) a vody (1,5 ml). Po 2 hod míchání byla směs zfiltrována a zakoncentrována ve vakuu. Získaný olej byl nanesen na bleskovou chromatografii (eluent: ethyl acetát/heptan 1 :
1) za získání v názvu uvedené sloučeniny, která krystalizovala jako fumarátová sůl (0,7 g) z acetonu.
Teplota tání 178 - 81 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,00 (qv, 2H);
2,60 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,15 (široký s, 8H); 4,15 - 4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,90 (s, 1H). MS m/z (%): 427 (MH+, 100 %), 218 (43 %), 178 (71 %), 122 (80 %).
Analogicky byly vyrobeny následující sloučeniny:
4b 1 -f1,4-Benzodioxan-5-yl1-4-f3-(7-chlorbenzofuran-3-vl)-1 -propyll-piperazin, fumarát
- 39 1H NMR (DMSO-d6): 1,85 (qv, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,55 (široký s, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,00 (široký s, 4H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,90 (s, 1H). MS m/z (%): 413 (41 %), 218 (10 %), 178 (100 %), 122 (62 %).
4c 1-[3-(7-Chlorbenzofuran-3-yl)-1-propvH-4-f8-kvano-1,4-benzo
-dioxan-5-yllpiperazin, fumarát 1H NMR (DMSO-d6): 1,85 (qv, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,55 (široký s, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,10 (široký s, 4H); 4,25 - 4,35 (m, 2H); 6,55 (d, 1H);
6,60 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H). MS m/z (%): 438 (MH+, 73 %), 243 (100 %), 203 (68 %), 165 (84 %).
Příklad 5
5a 1 -f 1,4-Benzodioxan-5-vn-4-f3-(4-methylbenzofuran-3-vl)-1 -propyllpiperazin, oxalát
Směs sloučeniny 4a (0,6 g), paladia na uhlí (5%, 0,6 g), 2M roztoku hydroxidu sodného (2 ml) a methanolu (50 ml) byla hydrogenována v Parrově přístroji při tlaku vodíku 3 atm (0,3 MPa)
1,5 hod. Filtrace, přidání ethylacetátu, promytí vodou a odstranění rozpouštědel ve vakuu poskytly sloučeninu uvedenou v názvu jako žlutý olej, který krystalizoval jako fumarátová sůl (0,4 g) z acetonu.
Teplota tání 212 - 14 °C. 1H NMR (DMSO-d6): 2,05 (qv, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20 (široký s, 2H); 4,10 - 4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (s, 1H). MS m/z (%): 393 (MH+, 32 %), 218 (45 %), 178 (60 %), 189 (100 %).
-40 Farmakologické testy
Afinita sloučenin podle vynálezu k receptorům 5-HTiA byla stanovena měřením inhibice vazby radioaktivního lígandu na receptory
5-HT-ia popsaným v následujícím testu:
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HTja.
Touto metodou se in vitro stanoví inhibice vazby agonisty 5HT1A, 3H-5-karboxamidotryptaminu (3H-5-CT), na klonované lidské receptory 5-HTia stabilně exprimované v transfekovaných buňkách HeLa (HA7) (Fargin, A. a další, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848), působením léčiv. Test byl prováděn jako modifikace metody popsaná autory Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098. Lidské 5-HT1A receptory (40 pg buněčného homogenátu) byly 15 min inkubovány při 37 °C v 50mM pufru Tris při pH 7,7 v přítomnosti 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla zjištěna přidáním 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B na filtračním přístroji Tomtec Cell Harvester. Radioaktivita na filtrech byla počítána na přístroji Packard Top Counter. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:
Tabulka 1:
Sloučenina No. Inhibice vazby 3H-5-CT IC50 (nM)
1a 1,7
1b .6,1
1c 2,5
2a 14
2b 9,3
3a 29
-41 Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina No. Inhibice vazby 3H-5-CT IC50 (nM)
3b 7,5
3c 19
3d 18
3e 8,8
3f 8,3
3g 24
3h 11
3i 2,1
5a 2,9
Pindolol* 100
*referenční sloučenina
Sloučeniny podle vynálezu byly také testovány z hlediska jejich vlivu na zpětný příjem serotoninu v následujícím testu:
Inhibice zpětného příjmu 3H-5-HT do synaptosomů krysího mozku
Tímto testem se zjišťuje schopnost léčiv inhibovat akumulaci H5-HT do úplných synaptosomů krysího mozku in vitro. Tento test byl prováděn podle popisu Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 2:
- 42 Tabulka 2:
• · 4 4 4 • · · * · «4
4 4 4 · · 4 4 4 4 • 44 44 ·4 444
Sloučenina No. Inhibice zpětného příjmu serotoninu IC50 (nM)
1a 61
1c 130
2a 0,69
2b 160
3a 170
3b 240
3c 11
3d 34
3e 58
3f 12
3g 160
3h 43
3i 1,5
4a 32
5a 15
Paroxetin* 0,29
*referenční sloučenina
5-HTia - antagonistická aktivita některých sloučenin podle vynálezu byla odhadována in vitro na klonovaných 5-HT-ia receptorech stabilně exprimovaných v transfekovaných buňkách HeLa (HA7). Při tomto testu se odhaduje antagonistická aktivita 5-HT1A měřením schopnosti sloučenin antagonizovat 5-HT - indukovanou inhibici akumulace cAMP indukovanou forskolinem. Test byl prováděn jako modifikace metody popsané autory Pauwels, P. J. a další, Biochem. Pharmacol., 1993, 45, 375. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 3:
- 43 Tabulka 3:
·· · • φ • φ φφφ · · • φ φ φ φ φ •Φφ φ · φφφ φφφ φ · φ φφφ φφφ • ΦΦ φφ φ« φφφ
Sloučenina No. Antagonistické účinky na inhibici akumulace cAMP indukovanou forskolinem IC50 (nM)
1a 170
2a 100
3b 74
3c 2300
3d 550
3e 1400
3f 290
3i 1500
4a 260
5a 390
Pindolol* 270
*referenční sloučenina
Některé ze sloučenin podle vynálezu byly testovány také na jejich účinky na 5HTia receptory in vivo v testu popsaném autory Sánchez, C. a další, Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, str. 245. V tomto testu se stanovují antagonistické účinky testovaných sloučenin měřením schopnosti testovaných sloučenin inhibovat 5-HT syndrom indukovaný 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají cenné účinky jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají antagonistické účinky na 5-HTia receptory. sloučeniny podle vynálezu jsou tedy považovány za použitelné pro léčení onemocnění a poruch reagujících na inhibici zpětného příjmu serotoninu a na antagonistickou aktivitu na 5-HT-ia receptorech. Onemocnění reagující na inhibici zpětného příjmu serotoninu jsou v oboru dobře známá a patří sem afektivní poruchy
- 44 jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizované úzkosti, panické poruchy, nutkavé poruchy atd.
Jak bylo vysvětleno výše, antagonistické účinky sloučenin podle vnálezu na 5-HT-iA receptory budou působit proti negativnímu zpětnovazebnému mechanismu indukovanému inhibici zpětného příjmu serotoninu, a proto se očekává, že zlepší účinky inhibiční aktivity sloučenin podle vynálezu na zpětný příjem serotoninu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou potom pokládány za zvláště užitečné jako léčiva s rychlým nástupem pro léčení deprese. Sloučeniny mohou být také použity pro léčení depresí, které nereagují na látky SSRI dostupné v současnosti.
Farmaceuticky prostředek
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými způsoby používanými v oboru. Například tablety mohou být připraveny míšením účinné složky s obvyklými adjuvantními látkami a/nebo ředivy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvantních látek nebo řediv patří: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatina, laktóza, gumy apod. Mohou být použita jakákoli další adjuvans nebo aditiva obvykle používaná pro tyto účely jako jsou barviva, příchutě, ochranné látky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být připravovány rozpouštěním účinné složky a možných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou objemu roztoku na požadovanou hodnotu, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Může být přidáno jakékoli vhodné běžné aditivum používané v oboru, jako jsou látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty atd.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo prostředky vyráběné podle vynálezu mohou být podávány jakoukoli vhodnou cestou, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů atd., nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekce. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity v oboru známé metody a jakékoli farmaceuticky přijatelné nosiče, řědiva, pomocné látky nebo další v oboru obvykle používaná aditiva.
Sloučeniny podle vynálezu se běžně podávají v jednotkové dávkové formě obsahující tyto sloučeniny v množství přibližně 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka je obvykle v rozmezí přibližně 0,05 až 500 mg, a nejlépe přibližně 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidinový, tetrahydropyridinový nebo piperazinový derivát vzorce:
    W (I) kterýkoli z jeho enantiomerů nebo jakákoli jejich směs, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, kde
    B je Ci.io-alkylen, C2.i0-alkenylen nebo C2-1 o-alkinylen;
    X je-0-,-S-nebo-CR4R5-; a
    Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- nebo -CR6=CR7-; nebo
    X a Y společně tvoří skupinu -CR4=CR5- nebo -CR4=CR5-CR6R7;
    Z je -O- nebo -S-;
    W je N, C, nebo CH, a tečkovaná čára znamená případnou vazbu;
    R4, R5, R6, R7, R8 a R9 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, C-|.6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkinyl, C3.7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci.6-alkyi, Ci.6-alkoxy, Ci-6-alkylthio, amino, Ci„6-alkylamino, C-i_6-dialkylamino, fenylamino nebo fenyl-Ci-6-alkylamino, kde skupina fenyl může být substituována skupinou acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -C00R18, -SO2-R19 a Ci-6-alkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halogen, Ci-6-alkoxy, C-i-e-alkylthio, amino, C-i-6-alkylamino, C-i-s-dialkylamino, acylamino, hydroxy, -SH, kyano, nitro, -COOR18a -SO2-R19;
    I
    R18 je atom vodíku, Ci.6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-aIkinyl, fenyl nebo fenyl-Ci-6-alkyl, kde skupina fenyl může být substituována skupinou amino, Cve-alkylamino nebo Cv6-dialkylamino, a
    R19 je Ci-6-alkyl, amino, C-|.6-alkylamino, C-i.6-dialkylamino, fenyl nebo fenyl-C-i-6-alkyl, kde fenylové skupiny mohou být substituovány;
    A znamená bicykiický kruh zvolený z kde E1, E2 a E3 jsou zvoleny ze skupiny O, S, N, NR11, C, CR12 a CHR13, a tečkované čáry znamenají případnou vazbu za předpokladu, že skupiny E2 a E1 a/nebo E3 nesmí být současně O nebo S;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci.6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C3.7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, hydroxy, formyl, acyl, amino, Ci.6-alkylamino, 0^6-dialkylamino, acylamino,
    Ci-6-alkylaminokarbonylamino, aminokarbonylamino, C1-6-alkyiaminokarbonylamino, Ci.6-dialkylaminokarbonylamino, nitro, kyano a -SO2-R19, kde R19 je Ci_6-alkyl, amino,
    Ci-6-alkylamino, C-|.6-dikalkylamino, fenyl nebo fenyl-Ci-6-alkyl, kde skupiny fenyl mohou být substituovány;
    R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyi, C2-6-alkinyl, C3.7-cykloalkyl, C3.7-cykloalkyl-Ci-6-alkyl, fenyl nebo fenyl-Ci-6-alkyl, kde fenylová skupina může být substituována, acyl, formyl • · · fe* • fefefe fefefe fefefe · ·
    -48 fefefe · fe fefefe ♦· fefe · a -SO2-R19, kde R19 je Ci.6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino, C-i-6diaikylamino, fenyl nebo fenyl-Ci.6-alkyl, kde fenylové skupiny mohou být substituovány;
    za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R4-R9 je odlišná od vodíku, jestliže A je skupina vzorce (If)
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je zvoleno ze skupin vzorců (Ic), (Id) a (le) kde E1, E2, E3 a R14, R15, R16 a R17 jsou jak definováno v nároku 1 a E5 je N, C nebo CR12.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde bicyklický kruh A je zvolen ze skupiny (If) až (Iq):
    (if)
    N
    - 49 4 4 4 9 4
    444 44 444 44 94 4 kde tato skupina je navázána na zbytek sloučeniny vzorce (I) přes atom uhlíku nebo atom dusíku v kterémkoli z těchto kruhů, a kde tečkovaná čára je případná vazba, E6 je O nebo S, a kde jakýkoli z atomů uhlíku kruhu může být substituován jakýmkoli ze substituentů definovaných pro skupiny R12-R17 výše, a kde atomy dusíku kruhu mohou být substituovány jakýmkoli ze substituentů definovaných výše pro R11.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde A znamená skupinu vzorce (Ih), (lj) nebo (Iq).
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde A znamená skupinu vzorce (Ih), kde E6 je O.
  6. 6. Sloučenina podle nároků 4 a 5, kde skupina A je navázána na zbytek derivátu vzorce (I) přes polohu 3 v 5-členném kruhu.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 3, kde A znamená skupinu vzorce (If).
    - 50 ··« *· ♦*· ·· ♦ * ··*
  8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7, kde
    B je C-i-6-alkylen, C2.6-alkenylen nebo C26-alkinylen;
    X je -O- nebo -S-; a
    Y je -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- nebo -CR6=CR7-; a
    Z je -O- nebo -S-;
    W je N, C nebo CH;
    R6, R7, R8 a R9 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxy, C-t-6-alkyIthio, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, fenylamino nebo fenyl-C-i-6-alkylamino, kde fenylová skupina může být substituována skupinou hydroxy, kyano, nitro, -COOR18, -SO2-R19a
    C-i.6-alkyl substituovaný atomem halogenu, skupinou Ci-6-alkoxy, Ci-e-alkylthio, amino, Ci.6-alkylamino, Ci.6-dialkylamino, acylamino, hydroxy, kyano, nitro, -COOR18 nebo -SO2-R19;
    R18 je atom vodíku, Ci-6-alkyl, amino, Ci.6-alkylamino nebo C-i-6-dialkylamino;
    R19 je Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino nebo Ci-6-diaikylamino;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou každá nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, halogen, trifluormethyl, C-i-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, hydroxy, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, nitro a kyano; a
    R11 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci_e-alkyl, fenyl nebo fenyl-Cve-alkyl, kde fenylová skupina může být substituována skupinou acyl, formyl a -SO2-R19, kde R19 je Ci-6-alkyl, amino, Ci-6-alkylamino nebo Ci-6-dialkylamino.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny:
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1 -(inden-1 -y l)-4-buty I] p iperazi n,
    - 51 * 9 • · · 99 999
    9· 9
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1 -(indan-1 -yl)-1 -buten-4-yl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-4-butyl] piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1 -propyljpiperazin,
    1-[benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chiorbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin,
    1-[8-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)propyl]-piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methyibenzofuran-3-yl)-1 -propyl]-piperazin
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-brombenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    - 52 ··
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1 -butyl]-piperazin
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[4-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1 -butyl]-piperazin
    4-[1,4-benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[1,4-benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin
    4-[2-(6-chlor-1 H-i n d o l-3-y I )eth y I]-1 -[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]piperazin,
    1 -[2-karbamoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]piperazin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(/\/,/V-dimethylkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin,
    1 -[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-i n do l-3-y l)et hy I]-piperazin,
    1 -[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]piperazin ♦ 9 • 9 · • *
    9 9 9 • 9 999
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(A/,A/-dimethylamino)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]piperazin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-i nd o l-3-y I) ethy I]-1 -[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-i n d o l-3-y I) ethy I]-1 -[2-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-trifluormethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
    4-[6-chlor-1 H-i nd o l-3-y l)ethy I]-1 -[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
    1-[2-karbamoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yI)-ethyl]tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(A/,/\/-dimethylkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
    1-[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-tetrahydropyridin,
    1-[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyl]tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(A/,/\/-dimethylamino)-1,4-benzo-dioxan-5-yl]tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-ch lo r-1H - i nd o l-3-y I )ethy I]-1 -[2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-kyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-piperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-i n d ol-3-yl )ethyl]-1 -[2-trif luormethyl-1,4-benzodioxan-5-yljpiperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-i n d ol-3-y I]-1 -[2-(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
    1 -[2-kabramoyl-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyljpiperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2-(/V,/\/-dimethylkarbamoyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
    1-[2-amino-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-piperidin,
    1 -[2-acetamido-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)-ethyljpiperidin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2-(/V, /V-dimethylamino)-1,4-benzodioxan-5-yl]piperidin,
    1-[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl] piperazin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-piperazin,
    1-[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]tetrahydropyridin,
    4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1-[2,2-dikyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-tetrahydropyridin,
    1 -[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]tetrahydropyridin,
    1-[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1H-indol-3-yl)ethyl]tetrahydropyridin,
    1 -[2,2-bis(hydroxymethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperidin,
    - 55 • ·# · ·* 44 ·· · 9 99 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 «
    9 9 9 9 9 9 9 9
    999 99 999 99 99 ·
    4-[2-(6-ch lo r-1H-i nd o l-3-y l)ethy I]-1 -[2,2-dikyano-1,4-benzodioxan-5-yljpiperidin,
    1 -[2,2-bis(trifluormethyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperidin,
    1 -[2,2-bis(ethyloxokarbonyl)-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlor-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperidin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny:
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1-(inden-1-yl)-4-butyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1 -(indan-1 -yl)-1 -buten-4-yl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[1 -(indan-1 -yl)-4-butyljpiperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1 -propyljpiperazin,
    1-[benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propyljpiperazin,
    1 -[1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1 -propylj-piperazin,
    • 4 • · 4 Λ • 4 • 44 44 4 4 4 4 44 44 4 • 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 44 444 44 ·· • 4
    1-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, a '
    4-[benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetra-hydropyridin, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředivo.
  12. 12. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění reagujícího na inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistické působení na 5-HTia receptory.
  13. 13. Použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizovaných úzkostných poruch, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruchy související s přijímáním potravy.
  14. 14. Způsob léčení afektivních poruch jako je deprese, psychóza, úzkostné poruchy včetně generalizované úzkostné poruchy, panické poruchy, nutkavé poruchy a poruch souvisejících s přijímáním potravy, kde tento způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
CZ20012657A 1999-01-22 2000-01-21 Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty CZ20012657A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900084 1999-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20012657A3 true CZ20012657A3 (cs) 2002-02-13

Family

ID=8089560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012657A CZ20012657A3 (cs) 1999-01-22 2000-01-21 Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6596722B2 (cs)
EP (1) EP1149087B1 (cs)
JP (1) JP2002535322A (cs)
KR (1) KR20010101606A (cs)
CN (1) CN1344265A (cs)
AR (1) AR022303A1 (cs)
AT (1) ATE263763T1 (cs)
AU (1) AU767377B2 (cs)
BG (1) BG105781A (cs)
BR (1) BR0009007A (cs)
CA (1) CA2361059A1 (cs)
CZ (1) CZ20012657A3 (cs)
DE (1) DE60009663T2 (cs)
EA (1) EA200100798A1 (cs)
HK (1) HK1045505A1 (cs)
HU (1) HUP0105065A3 (cs)
IL (1) IL144113A0 (cs)
IS (1) IS5983A (cs)
MX (1) MXPA01007226A (cs)
NO (1) NO20013538L (cs)
NZ (1) NZ512732A (cs)
PL (1) PL349909A1 (cs)
SK (1) SK10302001A3 (cs)
TR (1) TR200102089T2 (cs)
WO (1) WO2000043382A1 (cs)
ZA (1) ZA200105548B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100545329B1 (ko) * 1997-07-25 2006-01-24 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용
UA74160C2 (uk) * 1999-08-23 2005-11-15 Сольве Фармас'Ютікалз Б.В. Похідні фенілпіперазину
AR027133A1 (es) * 1999-12-30 2003-03-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
JP5080716B2 (ja) * 2001-07-20 2012-11-21 サイコジェニックス・インコーポレーテッド 注意欠陥・多動性障害の治療
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
EP1425029A4 (en) 2001-08-10 2006-06-07 Palatin Technologies Inc PEPTIDOMIMETICS OF BIOLOGICALLY ACTIVE METALLOPEPTIDES
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7507568B2 (en) * 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) * 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7153858B2 (en) * 2003-01-31 2006-12-26 Epix Delaware, Inc. Arylpiperazinyl compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7235569B2 (en) 2003-05-02 2007-06-26 Wyeth Piperidinyl indole and tetrohydropyridinyl indole derivatives and method of their use
US7276603B2 (en) 2003-05-02 2007-10-02 Wyeth Benzofuranyl-and benzothienyl-piperazinyl quinolines and methods of their use
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US20060122175A1 (en) * 2004-12-07 2006-06-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US7371769B2 (en) 2004-12-07 2008-05-13 Solvay Pharmaceuticals B.V. Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
US20070072870A2 (en) 2004-12-08 2007-03-29 Solvay Pharmeceuticals B.V. Phenylpiperazine derivatives with a combination of partial dopamine-d2 receptor agonism and serotonin reuptake inhibition
SI1827427T1 (sl) * 2004-12-08 2008-12-31 Solvay Pharm Bv Derivati ariloksietilamina s kombinacijo agonizmadopaminskih d2 receptorjev in ponovnega privzema serotonina
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
KR100589877B1 (ko) * 2005-12-20 2006-06-19 주식회사 픽슨이앤씨 파형강판 구조물의 보강라이너 설치용 거푸집
ES2643469T3 (es) 2006-04-07 2017-11-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Anticuerpos que se unen a la proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-beta) y usos de los mismos
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8367676B2 (en) 2009-06-30 2013-02-05 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-7-piperazinyl-benzofuran derivatives 774
NZ594537A (en) 2009-07-06 2014-01-31 Aerpio Therapeutics Inc Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
AU2011345381A1 (en) 2010-12-20 2013-06-13 Astrazeneca Ab 2-carboxamide-4-piperazinyl-benzofuran derivative
CA2850830A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome and cancer
WO2015014256A1 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
CN104725363B (zh) * 2013-12-20 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
WO2016192657A1 (en) * 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
DK3551660T5 (da) 2016-12-07 2024-09-02 Agenus Inc Anti-ctla-4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли

Also Published As

Publication number Publication date
CN1344265A (zh) 2002-04-10
MXPA01007226A (es) 2002-04-24
EP1149087A1 (en) 2001-10-31
IL144113A0 (en) 2002-05-23
ATE263763T1 (de) 2004-04-15
ZA200105548B (en) 2002-07-05
SK10302001A3 (sk) 2002-01-07
KR20010101606A (ko) 2001-11-14
AU2278100A (en) 2000-08-07
BR0009007A (pt) 2001-11-27
WO2000043382A1 (en) 2000-07-27
EA200100798A1 (ru) 2001-12-24
HK1045505A1 (zh) 2002-11-29
IS5983A (is) 2001-06-28
NO20013538D0 (no) 2001-07-17
AU767377B2 (en) 2003-11-06
NO20013538L (no) 2001-09-17
US20020035113A1 (en) 2002-03-21
DE60009663D1 (de) 2004-05-13
AR022303A1 (es) 2002-09-04
JP2002535322A (ja) 2002-10-22
EP1149087B1 (en) 2004-04-07
US20020173512A1 (en) 2002-11-21
HUP0105065A2 (hu) 2002-07-29
PL349909A1 (en) 2002-10-07
US6596722B2 (en) 2003-07-22
CA2361059A1 (en) 2000-07-27
NZ512732A (en) 2003-10-31
DE60009663T2 (de) 2005-04-14
TR200102089T2 (tr) 2002-07-22
BG105781A (en) 2002-05-31
HUP0105065A3 (en) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6596722B2 (en) Piperidine, tetrahydropyridine and piperazine derivatives, their preparation and use
EP1007523B9 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
AU765317B2 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US6391882B1 (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatitives, their preparation and use
KR100456795B1 (ko) 헤테로시클로알킬벤조시클로부탄 및 헤테로아릴벤조시클로부탄 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 약제 조성물
AU2352001A (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
SK952000A3 (en) Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use