FI63754B - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan Download PDFInfo
- Publication number
- FI63754B FI63754B FI770073A FI770073A FI63754B FI 63754 B FI63754 B FI 63754B FI 770073 A FI770073 A FI 770073A FI 770073 A FI770073 A FI 770073A FI 63754 B FI63754 B FI 63754B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cyano
- dimethylaminopropyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 n -propanoyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKOAIJCWPZQIQX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butan-1-ol Chemical compound C=1C=C(Br)C=C(CO)C=1C(O)(CCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YKOAIJCWPZQIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002348 5-ht neuron Anatomy 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- VPWZLPOILJLUND-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VPWZLPOILJLUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCJYYUGXODRJJT-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 GCJYYUGXODRJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSXGDABDEZITPU-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-2-(hydroxymethyl)phenyl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 DSXGDABDEZITPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002635 electroconvulsive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001519 thymoleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i RÄF1 M (11)KUULUTUSjULKAISU £3754
Jua l J 1 ' utlAggningsskrift • c (45) Patentti cy.’ir.nc l ty 23 C3 1933 'V ^ (51) Kv.lk?/Int CI.^ C 'Öj D 307/87 SUOM I—FI N LAN D pi) Piw«ii«kiiw#—^«βΜβω«ι 770073 (22) HtlcamlspUvl — AmMcnlngadag 11.01.77 (23) Alkupllvt—GIMfhMadag 11.01.77 (41) Tullut lulklMkil — Bllvlt effantllg qj γγ
Prntantti· J. rekisterihallitus ^ N«l«MMp*o. |. kuuL|«lka*« pvm.- ’ *
Pttmt· Och rtglttentyrellOT Antökan litlafd och utUkrtftGn puMkerad tty .UU . OJ
(32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorhec 1*+. 01.76
Englanti-England (GB) 12+86/76 (71) Kefalas A/S, Ottiliavej 7-9, 2500 K0benhavn-Valby, Tanska-Danmark(DK) (72) Klaus Peter B^ges^, Lyngby, Anders Stausb^ll Toft, Farum,
Tanska-Danmark (DK) (72+) Oy Kolster Ab (52+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar ftalan Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on c2
c — (CH2) 3-N(CH3) 2 I
, 6' Ά
5' 3J
R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime-tyyli, tai syano, ja R^ lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi.
2 63754
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on h2 W ^°11
• OH
(CH2)3-N(CH3)2 II
li
V
Y
jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on «2 xo 0 R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai 3 63754 c) yhdiste, jonka kaava on \ jC /
- (CH2) 3-n(ch3) 2 IV
V
y jossa kukin ryhmistä X1 ja Y* voi olla halogeeni, trifluorimetyyli tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä ja on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CI^MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hydrolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste jonka kaava on c2 ^ |. o - (CH2)3-N(CH3) 1'
V
Y* 4 63754 2 2 jossa X tai Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari(I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhmiä.
Vedenlohkaisu voidaan suorittaa käyttämällä tavanomaisia vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää suolahappoa, mahdollisesti jää-etikkaan sekoitettuna, tai fosforihappoa, inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa, bentseenissä tai tolueenissa. On edullista käyttää sellaisia vedenlohkaisuaineita, jotka ovat heikosti tai kohtalaisesti happamia, ja välttää hyvin voimakkaita vedenlohkaisuaineita, kuten väkevää rikkihappoa, jotta kaavan II mukainen yhdiste ei dehydratoituisi, mikä johtaisi haitallisten sivutuotteiden syntymiseen, kuten GB-patenttijulkaisussa n:o 939 856 on selitetty.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat edullisesti sellaisia, jotka ovat muodostuneet farmakologisesti hyväksyttävien, myrkyttömien mineraalihappojen, kuten suolahapon, bromi-vedyn, fosforihapon tai rikkihapon kanssa, tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, viinihapon, omenahapon, sitruunahapon, oksaalihapon, bentsoehapon tai metaanisulfonihapon kanssa.
Lähtöaineena käytetyt kaavan II mukaiset dihydroksiyhdis-teet valmistetaan siten, että yhdiste, jonka kaava on h2 “π) 5 o jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Y···- MgHal 63754 mukaisen Grignard-yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Y merkitsee samaa kuin edellä, reaktioseos hydrolysoidaan happamalla liuoksella, eristetään saatu yhdiste, jonka kaava on c2 ^oh y,
V
Y
jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, ja saatetaan tämä yhdiste reagoimaan Ν,Ν-dimetyylipropyylimagnesiumhalogenidin kanssa eetterissä, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, ja eristetään näin saatu kaavan II mukainen dihydroksiyhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa saattamalla kaavan III mukainen yhdiste reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyy-lihalogenidin kanssa kondensointireagenssin, kuten alkaliamidin, esim. natriumamidin tai kaliumamidin, butyylilitiumin, fenyylilitiu-min tms. läsnäollessa ja eristämällä saatu kaavan I mukainen yhdiste joko vapaana amiinina tai myrkyttömänä happoadditiosuolana. Tämä reaktio on edullista suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa.
Kun halutaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin toinen 1 2
ryhmistä R ja R on R-CO, on keksinnön mukaisesti eräissä tapauksissa havaittu valmistaa tällaiset yhdisteet siten, että kaavan IV
c2
Il °
—(CH2)3-N,CH3)2 IV
ό
V
63754 1 1 mukainen yhdiste, jossa kaavassa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyliryhmä tai syanoryhmä ja ainakin toinen 1 1 ryhmistä X ja Y on syanoryhmä, saatetaan reaktioon alkyylimagne-siumhalogenidin kanssa, jonka kaava on RMgHal, jossa R on edellä määritelty, reaktiossa syntynyt magnesiumkompleksi hydrolysoidaan ja kaavan I mukainen yhdiste eristetään tavalliseen tapaan vapaana amiinina tai sen happoadditiosuolana.
Grignard-reaktio suoritetaan tavalliseen tapaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahyd-rofuraanissa.
Nyt on yllättäen havaittu, että kaavan I mukaiset ftalaanit sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tehostavat suuresti tryptofaanin ja 5-hydroksitryptofäänin vaikutusta, joka voidaan osoittaa luotettavilla standardikokeilla eläimillä in vivo ja myös in vitro. Samanaikaisesti yhdisteet eivät käytännöllisesti katsoen lainkaan voimista noradrenaliinin eikä adrenaliinin vaikutusta.
Useiden vuosien ajan masennuksen katsottiin liittyvän keskeisten adrenergisten prosessien heikentyneeseen toimintaan, ja imipramiinin kaltaisten lääkkeiden masennuksenvastaisen vaikutuksen katsottiin johtuvan noradrenaliinin jälleenoton inhiboitumisesta. Tämän vuoksi keskityttiin sellaisten lääkkeiden etsimiseen, jotka voimistavat noradrenaliinia estämällä sen jälleenoton. US-patentti-julkaisussa n:o 3 467 675 selostettujen ftalaanien joukossa havaittiin voimakkaammin noradrenaliinin vaikutusta tehostavaksi yhdisteeksi sellainen ftalaani, jossa on metyyliryhmät rengasrakenteen asemassa 3, fenyylirenkaassa ei ole mitään substituentteja, asemassa 1 on substituoimaton fenyylirengas ja asemaan 1 on kiinnittynyt monometyyliaminopropyyliryhmä. Itse asiassa sellaiset yhdisteet, joissa oli kaksi metyyliryhmää asemassa 3, havaittiin hyvin voimakkaiksi noradrenaliinin vaikutuksen tehostajiksi (P.V. Petersen et ai., Acta pharmacol. et toxicol. 1966, Voi. 24, s. 121).
Viime aikoina masennuksenvastaisia aineita ja masennuksia tutkivassa farmakologiassa ja biokemiassa tapahtuneen edistyksen perusteella Carlsson et ai. /‘'Effect of antidepressant drugs on the depletion of intraneuronal brain 5-hydroxytryptamine stores caused by 4-methyl-Cfc-ethyl-meta-tyramine", Europ. J. Pharmacol. 1969, 5, 63754 357 - 3667 arvelevat, että trisyklisten masennuksenvastaisten aineiden mielialaa kohottava vaikutus perustuu 5-hydroksitryptamiinin jälleenoton salpaukseen, kun taas noradrenaliinin jälleenoton salpaus tekee masentuneet potilaat tarmokkaammiksi. Myös Lapin ja Oxen-krug (ks. "Intensification of the central serotoninergic processes as a possible determinant of the thymoleptic effect", Lancet 1969, 1, 132 - 136) arvelevat, että monoamiinioksidaasi-inhibiittorien ja elektrokonvulsiivisen terapian mielialaa kohottava vaikutus liittyy aivojen serotoninergisten prosessien tehostumiseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden myrkyttömät happoaddi-tiosuolat voidaan antaa sekä oraalisesti että parenteraalisesti esimerkiksi tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien tai injektio-liuosten muodossa.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset
Kaavan I mukaisten ftalaanien ja niiden happoadditiosuolojen 5-hydroksitryptofaanin ja tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus määritettiin seuraavilla standardimenetelmillä. Kokeissa käytettiin myös tunnettuja antidepresantteja vertailuaineina.
A. 5-hydroksitryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus Käytetty koemenetelmä oli pääasiallisesti sama kuin Carlsson et ai.:n kuvaama (ks. Brain Research 12 (1969) 456 - 460). Koe-eläi-minä käytettiin hiiriä. Tutkittavaa yhdistettä annettiin vatsaonteloon 30 minuuttia ennen kuin annettiin 5-hydroksitryptofaania (100 mg/kg, suoneen). Kontrolliryhmälle annettiin vain 5-hydroksitryptofaania. Tällä 5-hydroksitryptofaani-annoksella ei ollut minkäänlaista vaikutusta kontrollieläimiin. Sensijaan muut koe-eläimet osoittivat seuraavia oireita: 1) kiihottuminen, 2) vapinaa, ja 3) takaraa-jojen loitontuminen. Seurattiin eläimiä 15 minuutin ajan ja annettiin yksi piste kustakin oireesta; ED^Q-annokseksi määritettiin se annos, jolla saatiin puolet maksimaalisesta pistemäärästä.
B. Tryptofaanin vaikutusta vahvistava vaikutus
Meneteltiin kuten kohdassa A on selitetty, paitsi että annettiin tryptofaania (100 mg/kg) 5-hydroksitryptofaanin sijasta, ja että koe-eläimiä esikäsiteltiin nialamidilla (100 mg/kg; vatsaonteloon) 18-20 tuntia ennen varsinaisen kokeen suorittamista.
8 63754 1 4 C. C-5-HT-absorption inhiboituminen; in-vitro-koe käyttäen verihiutaleita Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Lingjaerdin selittä-mä (ks. Psychopharmacologia 17 (1970) 94 - 99). Inkuboitiin seosta, jossa oli 2 ml kaniinin verestä saatua, verihiutaleita sisältävää plasmaa, jossa oli EDTA:ta antikoagulanttina, tutkittavaa yhdistettä ja 2 ml 0,05-m natriumfosfaattipuskuria, pH = 7,2, 5 mi-o 14 nuutin ajan 37 C:ssa. Sitten lisättiin C-5-HT (loppuväkevyys 120 n mol/1) ja jatkettiin inkubointia 15 minuutin ajan. Siirrettiin koeputki sisältöineen jäähauteeseen, ja verihiutaleet erotettiin linkoamalla (noin 4000 g, 5 min, 4°C). Verihiutaleet kuivattiin, pestiin varovasti 4 ml:lla jääkylmää suolaliuosta, ja mitattiin jäännöksen radioaktiivisuus. Absorboitunut määrä %:na (laskettu kontrolliryhmällä saadun tuloksen avulla) esitettiin vs. tutkittavan yhdisteen pitoisuus puolilogaritmiselle todennäköisyyspaperille, ja arvioitiin iC^Q-arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus).
D. H 75/12-indusoidun 5-HT:n poistumisen aivoista inhiboiminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Carlsson et ai.:n kehittämä (ks. Eur. J. Pharmacol. 5 (1969) 357 - 366). Koe-eläiminä käytettiin rottia. Menetelmä perustuu siihen, että H 75/12:n (4-metyyli-tt-etyyli-m-tyramiinin) aikaansaama 5-HT:n poistuminen aivoista voidaan estää antamalla tymoleptisesti aktiivisia aineita, inhiboimalla H 75/12:n siirtymistä 5-HT-neuroneihin.
Tutkittavaa ainetta (suolaliuoksena, 10 ml/kg) annettiin ihon alle. Odotettiin 20 minuuttia, jonka jälkeen annettiin H 75/12 (50 mg/kg, suolaliuoksena, 10 ml/kg) vatsaonteloon. Kahden tunnin kuluttua koe-eläimet tapettiin. Aivojen sisältämä 5-HT määritettiin fluorimetrisesti (ks. AndSn ja Magnusson, Acta Physiol. Scand. 69 (1967) 87 - 94). Määritettiin ED5Q-arvot lineaarisenregressioana-lyysin avulla.
3 E. H-NA:n absorption inhiboituminen Käytettiin samantapaista menetelmää kuin Sachs’in ja Johns-sonin selittämä (ks. Acta Physiol. Scand. Suppl. 341 (1970) 1-67 ja Eur. J. Pharmac. 16 (1971) 55 - 62).
9 63754
Hiiren eteiskammiot esi-inkuboitiin tutkittavalla yhdisteellä 5 min ajan 37°C:ssa happipitoisessa Krebs-Ringer-fosfaattipusku- 3 rissa (pH 7/4). Lisättiin H-NA, kunnes sen pitoisuus liuoksessa oli -7 10 mol/1, ja jatkettiin inkubointia 15 min. Solun ulkopuolinen ja 3 heikosti sitoutunut H-NA pestiin pois isotooppivapaan puskuriliuoksen avulla (10 min.). Mitattiin preparaatin radioaktiivisuus, ja määritettiin ICc -arvot (50-% inhiboitumista aikaansaava pitoisuus) du lineaarisen regressioanalyysin avulla.
Suoritettujen kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Vertailuaineina on käytetty klorimipraminia, imipraminia, desimipraminia, amitriptyliinia ja nortriptyliinia, jotka kaikki ovat hyvin tunnettuja tymoleptisesti aktiivisia aineita.
1 o 63754
Γ'·* rH
<u ο ^
0 r— rH
X C o o oo o o o o o o o o m ·- o σ 1 X S o o o o o o o o o o o Γ'-Γ" m cm <; o o o o o o o o o o o cm t— Z o vo o σ> cm m vo o »— mm lm I— r- 'S’CM CM CM m t— T— T— T—
KU A A
m m <u tr> 0 .* X \ noo o tj· m oo «— oo vs o 1 tr> m ·— -¾1 m ms t— i— cm co mm oom CM G ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ k *“ oo t— o o r- o o o o o o r- m «a* ts· ° m m T- m m
Γ" Q
K w
i—I N G <H (D O G 6 H
G C G r* ••03o o <— o o cm r- σ rr σ m TS· vo t—
Eh-H-4-)t— CM CM tj· CM CM m CM r- t— CM v— m r- ρ-σ o tC -p *H * · · ** s v ^ K a. » I Οι O X oot-ooo o o o o o o o o m tj· m m ui 3 Xi mm
I O -H O
U co Λ m
tt Λ C U
«- 3 -H H
—j j — — - - - —- 0 44 3 -μ to m ft 3 -H ft
>1 4-> (0 U G > -H
-3 •H -H (0 tri
M 3 > X
4* > 3 -τ* ·” τ~ Ον tj· p— CM 00 VO OV Cl CM CC σ ο -Μ σ M β oi G CMTTVD·— mcMi— cmcmocmt-cm·— m m m o o
•α -H ·Η T- CM CM CM
>1 β > O AA
& as Λ w m 1 (0 as 3 Q m vh > 4-» w K! I ft (0 3
C > -X -H •H -H
g 3 3 σ 3 -P > X 3 05 \ VH33 t7> VOσvOOOVOτs·OOCMmoOστ3·τ3·OOCM U) «· 0 41^ G - - 44 3 3 T-T-T-OTS*mOT-CMOOOmr-p- esi σ o o o
ft X 44 O CM CM CM
^ -H 3 en m A A A
J-4 3 -H 3 Q &4 > > 44 pa m CM X Ιχ,ΖγΗ i—I Z ·—1 ZH m
« UftUUUftUftUUftUUftU
' — -
mmm CJ
T— iHiHiHi—IHHftftlnZZZ m « UUUUfflfflUUUUUUKftft
CM
_„______U-4-
" I .H ·Η -H
1 o) c -h e q I I en -h .5 C -h -h Λ 3 -H Ό G -H ·Η Ή
>ι H Ό jG 3 -H g H rH
Ä ui >1 H C 3 >1 >1 3 H >iffl 3 ft -H H 44 44 t! - - s rH-Hgftftft 44 C G O *H G 3 *H ·Η ·Η
•[j 3 Φ -m 3 -H U G U M
·* -^ > G 44 44 H ft <H 44 44
4J 3 3 ·Η - HQ)0-Hcn-HH
3 -H 333 Q) m rH g φ g O
E-e Ό US 4X H >44t*5HQ<Z
11 63754
Kuten taulukosta ilmenee/ 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyy- 1 2 liaminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriili (R on CN ja R on F) on erikoisen aktiivinen yhdiste.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1- (4 '-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaani ja sen oksalaatti Lähtöaine, (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-kloorife-nyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanoli, valmistettiin seuraavalla tavalla:
Grignard-liuos, joka sisälsi 220 g (1,15 moolia) p-klooribro-mibentseeniä ja 29 g (1,2 moolia) magnesiumlastuja 1500 mlrssa kuivaa eetteriä, lisättiin tipoittain tunnin kuluessa suspensioon, jossa oli 213 g (1 mooli) 5-bromiftalidia 1500 mlrssa kuivaa tetrahyd-rofuraania. Lämpötilan ei annettu kohota yli 10°C. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaadettiin 2 litraan jäävettä ja lisättiin 100 ml ammo-niumkloridin kyllästettyä vesiliuosta. Eetterifaasi erotettiin ja vesi-tetrahydrofuraanifaasi uutettiin kerran 500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 320 g 2-hydroksimetyyli-4-bromi-4'-klooribentsofenonia keltaisena öljynä, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa ilman puhdistusta.
320 g öljyä liuotettiin 200 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja lisättiin tipoittain suureen ylimäärään N,N-dimetyyliaminopropyy-limagnesiumkloridia tetrahydrofuraanissa, joka seos keitettiin varovaisesti. Lisäyksen jälkeen seosta keitettiin yön yli. Sitten reaktioseos kaadettiin 5 litraan jäävettä ja lisättiin 200 ml ammonium-kloridin kyllästettyä vesiliuosta. Seos uutettiin kaikkiaan 2500 ml:11a eetteriä. Eetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella, kunnes uute muuttui happameksi, ja sen jälkeen etikkahappo-uute tehtiin 10-n natriumhydroksidiliuoksella emäksiseksi. Jäähtyessä erottunut öljy uutettiin kahdesti 500 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäljelle jäänyt öljy koostui hieman epäpuhtaasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli) -(4-kloorifenyyli)-(3-dimetyyliaminopropyyli)metanolista, joka käytettiin ilman puhdistusta seuraavassa reaktiovaiheessa. Saanto 219 g.
12 63754 218 g edellisessä reaktiovaiheessa saatua öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella fosforihapon 60-% vesiliuoksen (1800 ml) kanssa ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Reaktioseos neutraloitiin ammoniakin kyllästetyllä vesiliuoksella ja samalla lisättiin jatkuvasti jäätä. Sitten reaktioseos uutettiin 150 ml :11a eetteriä, eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa.
Kun jäännös tislattiin vakuumissa, saatiin 105 g 1-(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania öljynä, jonka kp. oli 188 - 190°C/0,1 Torr.
Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan etanolin avulla ja sen sp. oli 178 - 180°C.
Analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet vastaavista kaavan II mukaisista yhdisteistä: 1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-brorai-ftalaani, kp. 174°C/0,1 Torr, vastaavan oksalaatin sp. on 148 - 150°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, oksalaatin sp. on 180 - 182°C ja hydrobromidin sp. 1 36 -142°C.
1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 185°C/0,08 Torr.
1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-kloori-ftalaani, kp. 160 - 164°C/0,05 Torr, oksalaatin sp. 152 - 155°C ja hydrokloridin sp. 168 - 171°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyIittalaani ja sen oksalaatti, jonka sp. on 184 - 186°C.
1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, kp. 162°C/0,2 Torr, oksalaatin sp. 190 - 193°C.
1-(4'-fluorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluo-rimetyyliftalaani, oksalaatin sp. 141 - 147°C, hydrokloridin sp.
159 - 161°C.
1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 140°C/0,02 Torr, sen hydrokloridin sp. 172 - 174°C.
1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-fluori-ftalaani, kp. 161°C/0,02 Torr, oksalaatin sp. 155 - 157°C.
13 63754
Esimerkki 2 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen hydrobromidi 105 g 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaania ja 28 g kupari(1)syanidia refluksoitiin 4 tuntia 75 mlrssa dimetyyliformamidia. Vielä lämmin reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 55 ml etyleenidiamiinia 165 ml:ssa vettä. Seosta ravisteltiin voimakkaasti ja sininen vesifaasi dekantoitiin öl-jymäisestä osasta. Vesifaasi uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä ja bentseenifaasi lisättiin öljymäiseen osaan. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin natriumsyanidin 10-% vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin. Näin saatu öljy liuotettiin eetteriin ja uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksidin 10-n vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kalium-karbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuu-missa. Tuotteeksi saatiin 76 g 1-{4’-kloorifenyyli)-1-(3-diraetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä. Hydrobromidi valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin isopropyylialkoholista ja sulamispisteeksi saatiin 148 - 150°C.
Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1 - (4 '-fluorifenyyli)-1 - (3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-bromiftalaanista 1 - (4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriilia, kp. 175°C/0,03 Torr, oksalaatin sp.
164 - 166°C ja hydrobromidin sp. 182 - 183°C, lähtien 1- (4 '-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-bromiftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-ftalaanikarbonitriilia, hydrokloridin sp. 167 - 169°C, lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-klooriftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)- 5-klooriftalaania, oksalaatin sp. 187 - 191°C, ja lähtien 1-(4'-bromifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-trifluorimetyyliftalaanista 1-(4'-syanofenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-trifluorimetyyliftalaania, oksalaatin sp. 189 - 192°C.
14 63754
Esimerkki 3 1-{4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliarainopropyyli)-5-ftalaa-nikarbonitriili ja sen oksalaatti Lähtöaine, 1-(4’-fluorifenyyli)-5-syanoftalaani, valmistettiin seuraavasti:
Liuos, jossa oli 300 g 4-bromi-4'-fluori-2-(hydroksimetyyli)-bentsofenonia 750 ml:ssa eetteriä, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 25 g litiumalurainiumhydridiä 900 ml:ssa eetteriä, sellaisella nopeudella, että seos kiehui rauhallisesti. Seosta refluksoi-tiin 2 tuntia ja sen jälkeen se hydrolysoitiin vedellä. Eetterifaa-si dekantoitiin erilleen saostuneista metallisuoloista, jotka pestiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Tuotteeksi saatiin 305 g epäpuhdasta (4-bromi-2-(hydroksimetyyli)fenyyli)-(4-fluorifenyyli)metanolia öljynä, joka käytettiin välittömästi seu-raavassa reaktiovaiheessa.
305 g öljyä kuumennettiin 3 tuntia höyryhauteella 2400 ml:ssa fosforihapon 60-% vesiliuosta ja samalla sekoitettiin voimakkaasti. Seos kaadettiin kahteen litraan jäävettä ja uutettiin eetterillä. Uute neutraloitiin pesemällä eetterifaasia vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäännös (256 g) tislattiin vakuumissa, saatiin 177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania keltaisena öljynä, jonka kp. oli 170 - 175°C/1 Torr.
177 g 1-(4'-fluorifenyyli)-5-bromiftalaania ja 62,5 g kuparien syanidia refluksoitiin 4 tuntia 200 ml:n kanssa dimetyyliformami-dia. Reaktioseos kaadettiin liuokseen, jossa oli 120 g natriumsya-nidia 600 mlrssa vettä. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja jäähdytettiin. Erottuneet kiteet imusuodatettiin ja suodos uutettiin kerran 200 ml:11a bentseeniä. Kiteet liuotettiin 200 ml:aan bentseeniä ja yhdistetyt bentseeniuutteet uutettiin natriumsyanidin 10-% vesi-liuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Jäähtyessä kiteytyneeseen 1 -(4'-fluorifenyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliin lisättiin petrolieetteriä ja kiteet suodatettiin erilleen. Saatiin 122 g kiteitä, joiden sp. oli 87 - 90°C. Uudelleenkiteytettäessä eetteri-petrolieetteriseoksesta (1:1) saatiin 96 g kiteitä, joiden sp. oli 95 - 97°C.
15 63754 21 g natriuxnhydridiä (50 % mineraaliöljyssä) liuotettiin typ-pisuojakaasussa 900 ml:aan dimetyylisulfoksidia 60 - 70°C:ssa. Näin saatuun natriummetyylisulfinyylimetidiliuokseen lisättiin tipoittain ja samalla jäähdyttäen liuos, jossa oli 96 g 1-(4'-fluorifenyyli)- 5-ftalaanikarbonitriiliä, 150 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Reaktio-lämpötila pidettiin 25°C:ssa. Lisäyksen loputtua seosta sekoitettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisättiin nopeasti seos, jossa oli 53 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 25 ml:ssa di-metyylisulfoksidia ja reaktioseos kuumennettiin 40°C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 50 minuuttia. Sitten seos kaadettiin jää-veteen ja uutettiin eetterillä. Eeetterifaasi uutettiin etikkahapon 20-% vesiliuoksella. Etikkahappoliuos tehtiin alkaliseksi 10-n nat-riumhydroksidiliuoksella, uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin monta kertaa vedellä. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin aktiivihiilellä ja haihdutettiin vakuumissa. Kun jäljelle jäänyt öljy (80 g) tislattiin va-kuumissa, saatiin 56 1-(4'-fluorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)-5-ftalaanikarbonitriiliä, jonka kiehumispiste oli 175 - 181°C/ 0,03 Torr.
Vastaava oksalaatti valmistettiin tavalliseen tapaan ja kiteytettiin etanolista; sen sulamispiste oli 163 - 166°C. Hydrobro-midin sulamispiste oli 182 - 183°C.
Analogisella tavalla valmistettiin lähtien 1-(4'-kloori-fenyyli)-5-propionyyliftalaanista 1-(4'-kloorifenyyli)-1-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania, ja sen oksalaattia, jonka sp. oli 134 - 139°C.
Esimerkki 4 1-(41-kloorifenyyli)-1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propio-nyyliftalaani ja sen oksalaatti
Liuos, jossa oli 1-(41-kloorifenyyli)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriiliä (23 g, 0,068 moolia) 100 ml:ssa kuivaa bentseeniä, lisättiin etyylimagnesiumbromidiin (valmistukseen käytetty 20 g etyylibromidia, 4,8 g magnesiumlastuja ja 100 ml di-etyylieetteriä). Reaktioseoksesta tislattiin eetteriä, kunnes lämpötila saavutti 70°C, ja näin syntynyttä seosta refluksoitiin yön yli. Sitten seos kaadettiin jääkylmään ammoniumkloridin vesiliuokseen ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi uutettiin 4-n suola- 16 63754 hapolla ja uutetta kuumennettiin höyryhauteella 2 tuntia. Kun liuos jäähdyttyään tehtiin alkaliseksi, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin 18 g 1—(4'-kloorifenyy-li)-1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-5-propionyyliftalaania öljynä.
Metyyli-isobutyyliketonista kiteyttämällä saatiin oksalaat-ti, jonka sp. oli 134 - 139°C.
Claims (4)
17 63754
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävän ftalaanin valmistamiseksi, jonka kaava on H2 c—(ch2)3-n(ch3)2 I KJ R2 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta halogeeni, trifluorime- tyyli tai syano, ja R lisäksi voi olla n-propanoyyliryhmä, sekä tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on H2 x I OH \^^c:^1(ch2>3-n<ch3)2 11 Φ y 18 63754 jossa kukin ryhmistä X ja Y merkitsee halogeenia tai trifluorime-tyyliä, saatetaan reagoimaan vedenlohkaisureagenssin kanssa, tai b) yhdiste, jonka kaava on 'o6 Φ R2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, tai c) yhdiste, jonka kaava on (CH2)3“N(CH3,2 IV Λ V Y 19 63754 1 1 jossa kukin ryhmistä X ja Y voi olla halogeeni, trifluorimetyyli 1 1 tai syano, ja ainakin toinen mainituista ryhmistä X Da Y on syano, saatetaan reagoimaan alkyylimagnesiumhalogenidin kanssa, jonka kaava on CH^CH.MgHal, ja reaktiossa syntynyt Grignard-kompleksi hyd- «5 d* Ί rolysoidaan, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on n-propanoyyliryhmä, ja saatu kaavan I mukainen yhdiste eristetään vapaana amiinina tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditio-suolanaan, tai d) yhdiste, jonka kaava on H2 *1-r^Y N ijl / ^c—(CH2)3-N(CH3)2 Φ Y * 2 jossa X ja Y tai nämä molemmat ovat bromiatomeja, saatetaan reagoimaan kupari (I)syanidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimes- 1 2 sa, jotta saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa joko R tai R tai nämä molemmat ovat syanoryhrniä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(4'-fluori-fenyyli)-1-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-5-ftalaanikarbonitriilin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 63754 20 H2 CX / Λ" T F saatetaan reagoimaan 3-dimetyyliaminopropyylihalogenidin kanssa kondensointiaineen läsnäollessa, ja reaktiossa syntynyt 1 — (4' — f luorifenyyli) -1 - ( 3-dimetyyliaxninopropyyli) -5-ftalaanikarbonitriili eristetään vapaana amiinina tai happoadditiosuolanaan. 21 63754
1. Förfarande för framställning av en terapeutiskt an-vändbar ftaian med formeIn H2 ΊΓΪ J> o'— (CH2)3-N(CH3>2 1 Λ R2 1 2 väri R och R oberoende av varandra betecknar halogen, trifluor-metyl eller cyano, och R dessutom kan vara en n-propanoylgrupp, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av denna förening, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln H2 X o OH ,CH2,3-N(CH3»2 11 Φ Y där X och Y vardera betecknar halogen eller en trifluormetylgrupp, omsättes med ett dehydratiseringsmedel, eller b) en förening med formeln 22 63754 R1 C H III 0 y 1 2 där R och R är säsom definierats ovan, omsättes med en 3-dimetyl-aminopropylhalogenid i närvaro av ett kondensationsmedel, eller c) en förening med formeln \3C /° - (CH2)3-N(CH3)2 IV V där X^· och Y* vardera betecknar halogen, trifluormetyl eller cyano, varvid ätminstone en av de nämnda grupperna och Υ"*" är cyano, omsättes med en alkylmagnesiumhalogenid med formeln CH3CH2MgHal, att det Grignard-komplex som bildas genom reaktionen hydrolyseras för att giva en förening med formeln I, i vilken R1 är en n-propanoyl-grupp, och den erhillna föreningen med formeln I isoleras som den fria aminen eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1486/76A GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1976-01-14 | Phthalanes |
| GB148676 | 1976-01-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770073A7 FI770073A7 (fi) | 1977-07-15 |
| FI63754B true FI63754B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63754C FI63754C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=9722860
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770073A FI63754C (fi) | 1976-01-14 | 1977-01-11 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4136193A (fi) |
| JP (1) | JPS52105162A (fi) |
| AT (1) | AT359488B (fi) |
| AU (1) | AU509445B2 (fi) |
| BE (1) | BE850401A (fi) |
| CA (1) | CA1094087A (fi) |
| CH (3) | CH626886A5 (fi) |
| DE (1) | DE2657013C2 (fi) |
| DK (1) | DK143275C (fi) |
| ES (1) | ES454980A1 (fi) |
| FI (1) | FI63754C (fi) |
| FR (1) | FR2338271A1 (fi) |
| GB (1) | GB1526331A (fi) |
| IE (1) | IE44055B1 (fi) |
| NL (2) | NL192451C (fi) |
| NO (2) | NO147243C (fi) |
| NZ (1) | NZ183001A (fi) |
| SE (1) | SE429551B (fi) |
| ZA (1) | ZA7757B (fi) |
Families Citing this family (162)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4602035A (en) * | 1983-12-07 | 1986-07-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| ATE192042T1 (de) * | 1995-08-16 | 2000-05-15 | Lilly Co Eli | Potenzierung von serotonin-wirkstoffresponz |
| EA001728B1 (ru) * | 1997-07-08 | 2001-08-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| ES2149734T3 (es) * | 1997-11-11 | 2003-02-16 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| EA002977B1 (ru) | 1998-10-20 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| HRP20010418A2 (en) | 1998-12-08 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Benzofuran derivatives, their preparation and use |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| ATE236145T1 (de) | 1998-12-23 | 2003-04-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| JP3798940B2 (ja) * | 1999-04-14 | 2006-07-19 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | シタロプラムの製造方法 |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| SK287140B6 (sk) | 1999-10-25 | 2010-01-07 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| PL198803B1 (pl) * | 1999-12-30 | 2008-07-31 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjano-3H-izobenzofuran-1-onu |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010157A2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| TR200202195T2 (tr) * | 2000-03-13 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | 5-Yer değiştirmiş 1-(4-florofenil)-1,3- dihidroizobenzofuran'ın adım adım alkillenmesi |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| ES2214400T3 (es) | 2000-03-14 | 2004-09-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AU2001257022B2 (en) * | 2000-04-13 | 2005-02-03 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Abeta 42 lowering agents |
| US6977306B2 (en) | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| KR100821912B1 (ko) * | 2000-05-12 | 2008-04-16 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조 방법 |
| AR032455A1 (es) * | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| WO2002004435A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AU8174001A (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Lundbeck & Co As H | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors |
| IS6021A (is) * | 2000-08-10 | 2001-10-20 | H. Lundbeck A/S | Lyfjasamsetningar sem innihalda sítalópram |
| IL144816A (en) * | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| HK1048812B (zh) * | 2000-12-22 | 2007-06-01 | H‧隆德贝克有限公司 | 制备纯西酞普兰的方法 |
| EA003459B1 (ru) * | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
| DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| DE10164725B4 (de) * | 2000-12-28 | 2004-08-26 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Citalopram |
| AU2001100195B4 (en) * | 2001-01-05 | 2001-12-20 | H Lundbeck As | Pharmaceutical composition containing citalopram. |
| CA2435925A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| JP2004529883A (ja) * | 2001-02-22 | 2004-09-30 | ナトコ ファーマ リミテッド | シタロプラムの調製方法 |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| PL372133A1 (en) * | 2001-03-09 | 2005-07-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
| US20040198809A1 (en) * | 2001-05-01 | 2004-10-07 | Connie Sanchez | Use of enantiomeric pure escitalopram |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
| IN192057B (fi) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| DK1522539T3 (da) * | 2001-07-31 | 2007-05-07 | Lundbeck & Co As H | Krystallinsk komposition indeholdende excitalopram |
| EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| CN1606554B (zh) * | 2001-10-12 | 2013-03-20 | 阿泽范药品公司 | β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂 |
| IN192863B (fi) * | 2001-11-13 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| US7148364B2 (en) * | 2002-01-07 | 2006-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| GB2387844B (en) * | 2002-02-27 | 2005-05-11 | Matrix Lab Ltd | Separation of impurities from a crude mixture of citalopram |
| GB2385848A (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-03 | Cipla Ltd | Citalopram salts |
| EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
| CN100402489C (zh) * | 2002-03-27 | 2008-07-16 | 坂东化学株式会社 | 新型1,3,5-三(芳氨基)苯类 |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
| PE20040991A1 (es) * | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| WO2004016602A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
| EA013116B1 (ru) * | 2002-12-23 | 2010-02-26 | Х. Лундбекк А/С | Эсциталопрамгидробромид, его применение и фармкомпозиция |
| WO2004065375A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Natco Pharma Limited | Processes for the preparation of escitalopram and its precursor |
| EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF NEURODEEGENERATIVE DISEASES |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US20050042284A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| GB0317475D0 (en) * | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Meditab Specialities Pvt Ltd | Product |
| ITFI20030202A1 (it) * | 2003-07-28 | 2005-01-29 | Synteco Spa | Processo per la preparazione di derivati del |
| WO2005040169A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-05-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Fused heterocyclic compounds as serotonin receptor modulators |
| WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| ES2240931T3 (es) * | 2003-10-28 | 2005-10-16 | Adorkem Technology Spa | Procedimiento para la preparacion de citalopram. |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| EP2272514A1 (en) * | 2003-12-02 | 2011-01-12 | PharmaNeuroBoost N.V. | Use of low dose pipamperone and a second active compound in the treatment of neurodegenerative diseases |
| PL1691811T3 (pl) | 2003-12-11 | 2014-12-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) * | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| EP1723133A1 (en) * | 2004-02-16 | 2006-11-22 | Jubilant Organosys Limited | One pot synthesis of citalopram from 5-cyanophthalide |
| US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| WO2005102366A2 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Philip Maxwell Satow | Lithium combinations, and uses related thereto |
| US20050252144A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Macdonald Robert A | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| WO2006020853A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
| AU2006227199A1 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders |
| WO2006103550A1 (en) * | 2005-03-31 | 2006-10-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of citalopram and its intermediate 5-aminophthalide |
| WO2006116151A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof as 5-ht2c agonists |
| MX2007013179A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Formas cristalinas de clorhidrato de {[(2r)-7-(diclorofenil)-5- fluoro-2,3-dihidro-1-benzofurano-2-il]metil}amina. |
| TW200718692A (en) | 2005-04-22 | 2007-05-16 | Wyeth Corp | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
| MX2007012936A (es) * | 2005-04-22 | 2008-01-11 | Wyeth Corp | Derivados de dihidrobenzofurano y usos de los mismos. |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| TWI347942B (en) | 2005-06-22 | 2011-09-01 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| EP1904843A2 (en) * | 2005-07-08 | 2008-04-02 | Braincells, Inc. | Methods for identifying agents and conditions that modulate neurogenesis |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| KR101521405B1 (ko) * | 2005-07-19 | 2015-05-18 | 아제반 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 | 베타-락타민 페닐알라닌, 시스테인 그리고 세린 바소프레신 길항물질 |
| EA200800360A1 (ru) * | 2005-07-22 | 2008-06-30 | Мириад Дженетикс, Инк. | Формуляции с высоким содержанием лекарства и дозированные формы |
| US7598255B2 (en) * | 2005-08-04 | 2009-10-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators |
| EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| EP1942879A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| CN101309924A (zh) * | 2005-11-14 | 2008-11-19 | H.隆德贝克有限公司 | 依地普仑的制备方法 |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
| FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007223036A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| TW200806300A (en) * | 2006-03-24 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| WO2007134136A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7858611B2 (en) * | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100009983A1 (en) * | 2006-05-09 | 2010-01-14 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
| TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
| WO2008059514A2 (en) * | 2006-07-31 | 2008-05-22 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing escitalopram |
| AU2007292848A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| WO2008034032A2 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-20 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactam cannabinoid receptor modulators |
| US20080103165A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-05-01 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| JP4927497B2 (ja) * | 2006-10-25 | 2012-05-09 | 株式会社シスコ | 無湿乾燥用ホッパー装置 |
| CN100457747C (zh) * | 2006-11-21 | 2009-02-04 | 浙江大学 | 抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺 |
| US20080167363A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Braincells, Inc | Modulation of Neurogenesis By Melatoninergic Agents |
| US20080171750A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Braincells, Inc. | Modulation Of Neurogenesis With Use of Modafinil |
| US7566793B2 (en) * | 2007-04-23 | 2009-07-28 | Synthon Bv | Process for resolving citalopram |
| KR20100028559A (ko) * | 2007-05-18 | 2010-03-12 | 시플라 리미티드 | 데스메틸시탈로프람을 경유한 에스시탈로프람의 제조방법, 상기 ｓ-이성체의 광학분리 및 메틸화 |
| US20080312318A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Protia, Llc | Deuterium-enriched escitalopram |
| EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
| US8022232B2 (en) * | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
| KR101103118B1 (ko) * | 2007-11-02 | 2012-01-04 | 동아제약주식회사 | 신규한 1,3-디히드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴 유도체 화합물 및 이를 함유하는 조루증 치료용 약학조성물 |
| EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
| US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
| GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| DK3093291T3 (da) | 2009-10-23 | 2019-07-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Disubstituerede octahy-dropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexinreceptormodulatorer |
| EP2587919B1 (en) | 2010-07-01 | 2017-12-13 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating post traumatic stress disorder |
| WO2013081567A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Effervescent antipsychotic formulations |
| WO2013100870A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | New antipsychotic compositions |
| WO2013110313A1 (en) * | 2012-01-23 | 2013-08-01 | H. Lundbeck A/S | Selective allosteric modulators of the serotonin transporter |
| EP3122743B1 (en) | 2014-03-28 | 2022-11-09 | Azevan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases |
| IL288321B2 (en) | 2016-03-10 | 2025-08-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists |
| IL273228B2 (en) | 2017-09-15 | 2025-04-01 | Azevan Pharmaceuticals Inc | Preparations and methods for treating brain injury |
| CA3145388A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (fi) * | 1965-03-18 |
-
1976
- 1976-01-14 GB GB1486/76A patent/GB1526331A/en not_active Expired
- 1976-12-16 DE DE2657013A patent/DE2657013C2/de not_active Expired
- 1976-12-17 SE SE7614201A patent/SE429551B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-21 AT AT947276A patent/AT359488B/de active Protection Beyond IP Right Term
-
1977
- 1977-01-04 IE IE5/77A patent/IE44055B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-01-05 AU AU21073/77A patent/AU509445B2/en not_active Expired
- 1977-01-05 ZA ZA770057A patent/ZA7757B/xx unknown
- 1977-01-06 NZ NZ183001A patent/NZ183001A/en unknown
- 1977-01-07 US US05/757,619 patent/US4136193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-11 FI FI770073A patent/FI63754C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 NL NL7700244A patent/NL192451C/nl not_active IP Right Cessation
- 1977-01-12 ES ES454980A patent/ES454980A1/es not_active Expired
- 1977-01-13 JP JP199777A patent/JPS52105162A/ja active Granted
- 1977-01-13 CH CH42377A patent/CH626886A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-13 CA CA000269610A patent/CA1094087A/en not_active Expired
- 1977-01-13 NO NO770109A patent/NO147243C/no unknown
- 1977-01-14 DK DK13177A patent/DK143275C/da active
- 1977-01-14 FR FR7701079A patent/FR2338271A1/fr active Granted
- 1977-01-14 BE BE174098A patent/BE850401A/xx not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-01 CH CH357581A patent/CH632259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-01 CH CH357481A patent/CH632258A5/de not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-05 NO NO1996001C patent/NO1996001I1/no unknown
-
1997
- 1997-08-04 NL NL970031C patent/NL970031I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63754B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
| FI70886C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara keal- och tioketalderivat av merkaptoacetylprolin | |
| JPH0764809B2 (ja) | ピロリジン誘導体 | |
| JP2637737B2 (ja) | 新規な薬剤 | |
| FI62052B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 4-aminofenyletanolaminer med saerskilt beta 2-mimetisk och/eller alfa 1-blockerande verkan | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2000023437A1 (en) | Nitrogenous fused heterocycle compounds, process for the preparation thereof and agents containing the same | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| PL177947B1 (pl) | Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
| US4616017A (en) | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds | |
| FI85138B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-fenylpropylindolderivat. | |
| US4110472A (en) | Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| KR880001320B1 (ko) | 2-시클릭아미노-2-(1, 2-벤지속사졸-3-일)아세트산 에스테르 유도체들의 제조방법 | |
| HU187675B (en) | Process for preparing new indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4089966A (en) | 5-N-(3-Amino-2-hydroxy-propyl)-amino-1,2,4-oxadiazole derivatives, processes for their preparation and applications thereof | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt | |
| JPH11506470A (ja) | 新規複素環式化合物 | |
| US4804684A (en) | Symmetrical O-substituted dioximes of benzo-fused β-diketocyclo-alkylenes, the processes for their preparation and their application as drugs | |
| US3712946A (en) | Certain oxy-substituted benzo quinolizinium compounds and their use | |
| FI61871B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin | |
| HU196591B (en) | Process for producing 4-(phenylpropyl)indole derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active ingredient | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| ND | Supplementary protection certificate (spc) granted | ||
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L20 Extension date: 20020111 |
|
| MA | Patent expired |
Owner name: H. LUNDBECK A/S |