PL177947B1 - Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych - Google Patents

Abstract

1 . Nowe zwiazki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racema tów lub innych mieszanin enancjomerów, w którym to wzorze: R1 oznacza H lub grupe alkilowa zawierajaca 1 do 3 atomów wegla; R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 do 3 atomów wegla; E oznacza lancuch alkilenowy zawierajacy 2 lub 3 atomy wegla; a G oznacza (a) nasycona lub nienasycona grupe alicykliczna zawierajaca 3 do 8 atomów wegla; (b) grupe alkilowa zawierajaca 1 do 6 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1 do 3 atomach wegla lub cykloalkilowa o 3 do 7 atomach wegla; albo (c) grupe pirydylowa, furylowa, tieny lowa lub naftylowa PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sqnowe zwiqzki tetrahydroizochinolinowe, kompozycje far- maceutyczne zawierajqce te zwiqzki oraz sposób wytwarzania takich zwiqzków. Zwiqzki te znajdujq zastosowanie jako srodki lecznicze do znieczulania lub w leczeniu psychoz (na przyklad schizofrenii), choroby Parkinsona, zespolu Lesch-Nyhana, zaburzeù koncentracji, zaburzeù funkcji poznawczych lub w leczeniu uzaleznienia od leków lub opóznionej dyskinezy.

Przedmiotem wynalazku sq tetrahydroizochinoliny o wzorze I

i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów·', racematów lub innych mieszanin enancjomerów, w którym to wzorze:

R, oznacza H lub grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

R2 oznacza grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

E oznacza laùcuch alkilenowy zawierajqcy 2 lub 3 atomy w?gla; a G oznacza (a) nasyconq lub nienasyconq grup? alicyklicznq zawierajqcq 3 do 8 atomów w?gla; (b) grup? alkilowqzawierajqcq 1do 6 atomów w?gla, ewentualnie podstawionq grupq alkilowq o 1 do 3 atomach w?gla lub cykloalkilowq o 3 do 7 atomach w?gla; albo (c) grup? pirydylowq, furylowq, tienylowq lub naftylowq.

W korzystnych zwiqzkach o wzorze I grupa hydroksylowa wyst?puje w pozycji 7. Jednq z korzystnych grup zwiqzków wedlug wynalazku sq zwiqzki przedstawione wzorem II:

177 947

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów albo innych mieszanin enancjomerów, w którym to wzorze R,, R,, E i G majq wyzej okreslone znaczenia.

W korzystnych zwiqzkach o wzorze I lub II R, oznacza H lub metyl. W bardziej korzystnych zwiqzkach o wzorze I lub II R₂ oznacza grupp metylowq. Zwlaszcza korzystne sq zwiqzki o wzorze I lub II, w których R, oznacza H lub grupp metylowq w pozycji 6.

W szczególnie korzystnych zwiqzkach o wzorze I lub II R2 oznacza metyl.

W korzystnych zwiqzkach o wzorze I lub IIG oznacza metyloalkil, cykloalkilometyl, cykloalkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, furyl lub pirydyl. W szczególnie korzystnych zwiqzkach o wzorze I lub Il G oznacza 2-metylopropyl, cyklopentylometyl, cykloheks ,- -en3-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-1-yl, 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl lub 2-pirydyl.

Konkretnymi zwiqzkami o wzorze I sq:

7-hydroksy-2-metylo-1-[1 -(2-metylopropylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetTahydroizochmoiirai;

1-[1-(cyklopentylometylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolma;

1-[1 -(cykloheks-1 -en-3-ylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4ttetrahydroizochinolina;

7-h-droksy-2,6-dimetylo- 1 -[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -ylo) cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;

7-hydroksy-2,6-di metylo- 1-[1-(2-tienylo))yklopropylo]-1,2,3,4-tetrrhcdroizochimohna;

7-hydroksy-2,6-dimetylo- 1-[1 -(3-tlenclo))yklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;

1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;

7-hydroksy-2-meeclo-1-[ 1 -(2-pnydylo)cyklobutylo]-1,233,4e-etrahydr0lzochmollna;

7-hydtoksy-2,6-dimetylo-1-[1-(2-plIydylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydtolzochlnolina; oraz ich farmrceutyczmie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enrncjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.

Konkretnq emamcjomerycznq postaciq zwiqzków o wzorze I jest:

(-)-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-eetrahydrolzochlnolina oraz jej farmaceutyczmle dopuszczalne sole.

Zwiqzki o wzorze I albo II mogq wystppowac w postaci soli z farmaceutycznie do- puszczalmcml kwasami. Prz-klady takich soli obejmujqchlorowodorki, bromowodotki, jodo- wodorki, siarczany, azotany, maleiniany, octany, octrcniariY, fumarany, winiany, butsztymiamy, benzoesany, palminiany, metylosiarczany, dodekanianc oraz sole z kwasowcmi aminokwasami, takimi jak kwas glutaminowc'. Zwiqzki o wzorze I albo II oraz ich sole mogq wystppowac w postaci solwatów (na przyklad hydratów).

Dla fachowca w tej dziedzinie techmlki oczywiste bpdzie, ze zwiqzki o wzorze I albo II zawierajq centrum chiralne. Gdy zwiqzek o wzorze I albo II zawiera pojedyncze centrum chiralne, w-stppuje on w dwóch emancjomety)zmych postaciach. W zakres wynalazku wchodzq zarówno pojedcncze emamcjomety,jak i ich mieszaniny. Emamcjomery wctworzcc mozna zrnanymi specjalistom sposobami. Sposoby te zazwyczaj obejmujq rozdzielanie przez w-tworzenie diastereomerycznych soli, które mozna oddzielic, na przyklad przez krystalizacjp; w-tworzenie diaseereomety)zncch

177 947 pochodnych lub kompleksów, które mozna oddzielic, na przyklad przez krystalizacj? lub chromatografi? gaz-ciecz lub cieczowq; przez selektywnq reakcj? jednego enancjomeru ze specyficznym dla tego enancjomeru reagentem, na przyklad enzymatycznq esteryfikacjc, utlenianie lub redukcj?; lub na drodze chromatografii gaz-ciecz lub chromatografii cieczowej w srodowisku chiralnym, na przyklad na chiralnym nosniku, takim jak krzemionka ze zwiazanym chiralme ligandem lub w obecnosci chiralnego rozpuszczalnika. Oczywiste jest, ze gdy zqdany enancjomer przeksztalca si? w inna substancj? chemicznq, opisanymi powyzej sposobami rozdzielania, nast?pnym koniecznym etapem bcdzie uwolnienie zqdanej postaci enancjomerycznej. Alternatywnie, konkretne enancjomery mozna syntetyzowac na drodze asymetrycznej syntezy stosujqc optycznie czynne reagenty, substraty, katalizatory lub roz- puszczalniki, bqdz tez przeksztalcajqc jeden enancjomer w drugi na drodze asymetrycznej transformacji.

Gdy zwiqzek o wzorze I albo II zawiera wi?cej nizjedno centrum chiralne, moze on wyst?powac w postaciach diastereoizomerycznych. Pary diastereoizomerów mozna oddzielic sposobami znanymi specjalistom, na przyklad metodq chromatografii lub przez krystalizacj?, a pojedynczy enancjomer z kazdej pary moze byc oddzielony opisanymi wyzej metodami. W zakres wynalazku wchodza wszystkie diastereomery zwiqzków o wzorze I lub II oraz ich mieszaniny.

Niektóre zwiqzki o wzorze I albo II mogq wyst?powac w wi?cej niz jednej postaci krystalicznej i w zakres niniejszego wynalazku wchodzq wszystkie postaci krystaliczne i ich mieszaniny.

Przedmiotem wynalazku sq równiez kompozycje faramceutyczne zawierajqce terapeutycznie skutecznqilosc zwiqzku o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym roz- ciehczalnikiem lub nosnikiem. Takie kompozycje farmaceutyczne mogq byc stosowane w znieczuleniach lub w leczeniu psychoz (na przyklad schizofrenii), choroby Parkinsona, zespolu Lesch-Nyhana, zaburzeù koncentracji, zaburzeh funkcji poznawczych lub w leczeniu uzaleznienia od leków lub opóznionej dyskinezy.

Stosowane tu okreslenie „zwiqzek aktywny” odnosi si? do zwiqzku o wzorze I. W zastosowaniu leczniczym zwiqzek aktywny moze byc podawany doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, a korzystnie doustnie. Tak wi?c kompozycje farmaceutyczne wedlug wynalazku mogq wyst?powac w znanych postaciach uzytkowych do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego. Odpowiednie do stosowania w takich kompozycjach farmaceutycznie dopuszczalne nosniki sq dobrze znane w farmacji. Kompozycje wedlug wynalazku mogq zawierac 0,1-90% wagowych zwiqzku aktywnego. Kompozycje wedlug wynalazku zazwyczaj wytwarza si? w postaciach uzytkowych.

Korzystnymi kompozycjami wedlug wynalazku sqkompozycje do podawania doustnego i wyst?pujq one w znanych postaciach uzytkowych do takiego podawania, na przyklad w postaci tabletek, kapsulek, granulek, syropów, roztworów i wodnych i olejowych zawiesin. Substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania tych kompozycji sq znane w farmacji. Tabletki wytwarza si? z mieszaniny zwiqzku aktywnego z wypelniaczymi, na przyklad fosforanem wapnia; srodkami rozkruszajqcymi, na przyklad skrobiq kukurydzianq; srodkami poslizgowymi, na przyklad stearynianem magnezu; srodkami wiqzqcymi, na przyklad mikrokrystalicznq celulozq lub poliwinylopirolidonem, oraz z innymi znanymi w tej dziedzinie techniki ewentualnymi skladnikami, które umozliwiajq tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. W razie potrzeby, stosujqc znane sposoby i substancje pomocnicze, tabletki mozna pokrywac powlokq, na przyklad powlokq rozpuszczajqcq si? w jelitach, na przyklad ftalanem hydroksypropylometylocelulozy. Tabletki wytwarza si? znanymi specjalistom w tej dziedzinie metodami, tak aby zapewnic przedluzone uwalnianie zwiqzków wedlug wynalazku. Takie tabletki, w razie potrzeby mogq byc znanymi sposobami pokrywane rozpuszczajqcymi si? w jelitach powlokami, na przyklad z uzyciem octano-ftalanu celulozy. Podobnie, kapsulki, na przyklad twarde lub mi?kkie kapsulki zelatynowe, zawierajqce zwiqzek aktywny z lub bez dodanych substancji pomocniczych, mozna wytwarzac znanymi sposobami, i w razie potrzeby pokrywac stosujqc znane metody pokrywac rozpuszczajqcymi si? w jelitach powlokami. Zawartosc kapsulki mozna przygotowac znanymi sposobami, tak aby zapewnic przedluzone uwalnianie zwiqzku aktywnego. Tabletki i kapsulki dogodnie zawierajq 1do 500 mg zwiqzku aktywnego kazda.

177 947

Inne kompozycje do podawania doustnego obejimyqna przyklad wodne zawiesiny zawierajqce skladnik aktywny w srodowisku wodnym, w obecnosci nietoksycznego srodka zawieszajqcego, takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, oraz zawiesiny olejowe zawierajqce zwiqzek wedlug wynalazku w odpowiednim oleju roslinnym, na przyklad w oleju arachidowym. Zwiqzek aktywny moze byc sporzqdzony w postaci granulek z lub bez dodatkowych substancji pomocniczych. Granulki mogq byc przyjmowane przez pacjenta bezposrednio lub mogqbyc dodane do odpowiednio cieklego nosnika (na przyklad, wody) przed przyj?ciem. Granulki mogq zawierac srodki rozkruszajqce, na przyklad srodki musujqce, wytworzone z kwasu i w?glanu lub wodorow?glanu, aby ulatwic dyspergowanie w srodowisku cieklym.

Kompozycje wedlug wynalazku odpowiednie do podawania doodbytniczego wyst?pujjiw znanych do takiego podawania postaciach uzytkowych, na przyklad, w postaci czopków z podlozem z utwardzonego tluszczu lub glikolu polietylenowego.

Kompozycje wedlug wynalazku odpowiednie do podawania pozajelitowego wyst.?pujjiw znanych do takiego podawania postaciach uzytkowych, na przyklad w postaci jalowych zawiesin lub jalowych roztworów w odpowiednim rozpuszczalniku.

Kompozycje do podawania miejscowego mogq obejmowac matryc?, w której farmakologicznie aktywne zwiqzki wedlug wynalazku sqzdyspergowane, tak ze sq utrzymywane w kontakcie ze skórq, aby mogly byc podawane przezskórnie. Alternatywnie, zwiqzki aktywne mogqbyc zdyspergowane w faramceutycznie dopuszczalnym kremie, zelu lub w podlozu masciowym. Ilosc zwiqzku aktywnego zawartego w kompozycji do podawania miejscowego powinna byc taka, aby terapeutycznie skuteczna ilosc zwiqzku byla dostarczana w ciqgu czasu, w którym kompozycja do podawania miejscowego pozostaje na skórze.

Zwiqzki wedlug wynalazku mozna równiez podawac przez ciqgle wlewy zarówno ze zródla zewn?trznego, na przyklad przez wlewy dozylne, lub ze zródla zwiqzku umieszczonego wewnqtrz ciala. Wewn?trzne zródla obejmujqwszczepione zbiorniki zawierajqce zwiqzek, który ma byc aplikowany, i który jest uwalniany w sposób ciqgly, na przyklad przez osmoz?, oraz wszczepy, które mogqbyc (a) ciekle, takie jak zawiesiny lub roztwory zwiqzku, który ma byc podany, w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju w postaci bardzo trudno rozpuszczajqcych si? w wodzie pochodnych, takich jak dodekanian lub (b) stale, w postaci wszczepionego nosnika, na przyklad syntetycznej zywicy lub substancji zywicznej, dla zwiqzku, który ma byc podawany. Nosnik moze byc pojedynczy i zawierac caly zwiqzek lub moze to byc seria kilku nosników, z których kazdy zawiera cz?sc zwiqzku, który ma byc podany. Ilosc zwiqzku aktywnego obecnego w wewn?trznym zródle powinna byc taka, aby terapeutycznie skuteczna ilosc zwiqzku byla podawana w przeciqgu dluzszego okresu czasu.

W niektórych kompozycjach moze byc pozqdane stosowanie zwiqzków wedlug wynalazku w postaci czqstek o bardzo malych wymiarach, jak na przyklad rozdrobnionych za pomocq mielenia w mlynie hydraulicznym.

W kompozycjach wedlug wynalazku zwiqzek aktywny moze byc w razie potrzeby polqczony z innymi kompatybilnymi farmakologicznie skladnikami aktywnymi.

Kompozycje farmaceutyczne wedlug wynalazku zawierajqce terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze I mogqbyc stosowane w znieczuleniach lub do leczenia psychoz (na przyklad schizofrenii), choroby Parkinsona, zespolu Lescha-Nyhana, zaburzeb koncentracji, zaburzeii funkcji poznawczych lub w leczeniu uzaleznienia od leków lub opóznionej dyskinezy. W takim leczeniu ilosc zwiqzku o wzorze I, która b?dzie podawana doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo w ciqgu dnia miesci si? w zakresie 0,1 do 5000 mg, korzystnie 5 do 500 mg i b?dzie podawana w pojedynczej dawce lub dawkach podzielonych, jeden lub kilka razy dziennie.

Zwiqzki o wzorze I do leczenia choroby Parkinsona mogqbyc podawane same lub w kombinacji z prekursorem dopaminy, takim jak levodopa i/lub inhibitorem dekarboksylazy dopa, takim jak karbidopa lub benserazyd.

Przedmiotem wynalazku jest równiez sposób wytwarzania zwiqzków o wzorze I.

Sposób wedlug wynalazku polega na dezalkilowaniu zwiqzków o wzorze IV

177 947

w którym R₃ oznacza ewentualnie podstawionq grup? alkilowq, R4 oznacza grup? R1 lub grup?, która moze byc przeksztalcona w grup? R_b a R2, G i E majq wyzej okreslone znaczenia, przez reakcj? z kwasem bromowodorowym ewentualnie w obecnosci lodowatego kwasu octowego lub z tribromkiem boru, w temperaturze wrzenia.

Zwiqzki o wzorze II mozna wytwarzac sposobami analogicznymi do powyzej opisanych sposobów wytwarzania zwiqzków o wzorze I.

Zwiqzki o wzorze IV mozna wytwarzac przez alkilowanie lub alkenylowanie zwiqzków o wzorze VI

na przyklad przez reakcj? z halogenkiem alkilu (np. jodkiem metylu) lub halogenkiem alkenylu (np. jodkiem lub bromkiem allilu). Zwiqzki o wzorze IV mozna równiez wytworzyc przez redukcyjne alkilowanie zwiqzków o wzorze VI, na przyklad, przez reakcj? z aldehydem lub ketonem i srodkiem redukujqcym. Przykladowo, zwiqzki o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, mozna otrzymac przez metylowanie zwiqzków o wzorze VI, na przyklad, stosujqc formaldehyd i kwas mrówkowy, formaldehyd i ortofosforyn sodu lub formaldehyd i cyjanoborowodorek sodu.

Zwiqzki o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, wytworzyc mozna przez reakcj? zwiqzków o wzorze VII

w którym R₅ oznacza grup? R₃, w warunkach, które powodujq redukcj? i metylowanie zwiqzków o wzorze VII, na przyklad przez reakcj? zwiqzku o wzorze VII z formaldehydem i sro177 947 dkiem redukujqcym, takim jak cyjanoborowodorek sodu lub z kwasem mrówkowym i srodkiem redukujqcym, takim jak borowodorek sodu.

Zwiqzki o wzorze IV mozna równiez wytworzyc przez reakcj? zwiqzków o wzorze VIII

V III w którym IR, oznacza grup? R₂, ze zwiqzkiem o wzorze IX

CHO

IX w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu solnego.

Zwiqzki o wzorze IV mozna równiez wytwarzac przez redukcje zwiazków o wzorze X

w którym Q° oznacza odpowiedni anion, takijakjodek lub metylosiarczan z, na przyklad borowodorkiem sodu, cyjanoborowodork-em sodu, boranem, kompleksem boran-dimetylosulfid, wodorkiem litowo-glinowym lub przez katalityczne uwodornienie. Aby uzyskac jeden z enancjomerów zwiqzku o wzorze IV, mozna stosowac chiralne srodki redukujqce, takie jak chiralne triacyloksyborowodork- sodu {na przyklad odpow-edn-e enanujornery tris (N-benzyloksykarbonyloproliloksy)borowodorek sodu lub tris (N-2-metylopropoloksykarbonylo)proliloksy)borowodorek sodu}, chiralne dialkiloksyborany, chiralne oksazaborolidyny. Jeden z enancjomerów zwiqzków o wzorze IV mozna wytworzyc przez katalityczne uwodornienie, stosujac chiralny katalizator. Odpkwiednim katalizatorem jest kompleks utworzony w reakcji chiralnej fosfiny [na przyklad 2,3-Q-izopropylidenk-2,3-dlhydroksy-1,4-bls(difenylofosfino)butanu] z kompleksem metalu przejsciowego [na przyklad, dimer chloro( 1,5-cyklooktadieno) rodu (I)].

Zwiqzki o wzorze VI mozna otrzymac na drodze redukcji zwiqzków o wzorze VII, w którym R₅ oznacza grup? R₃ w sposób podobny do opisanego uprzednio sposobu wytwarzania zwiqzków o wzorze IV.

Zwiqzki o wzorze VI wytworzyc mozna przez redukcj? zwiqzków o wzorze XI

177 947

XI stosujqc, na przyklad, katalityczne uwodornienie.

Zwiqzki o wzorze VI wytwarza si? przez reakcj? zwiqzku o wzorze VIII, w którym R₆ oznacza H, ze zwiqzkiem o wzorze IX w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu solnego.

Zwiqzki o wzorze VII mozna wytwarzac na drodze cyklizacji zwiqzków o wzorze XII

w którym R₅ oznacza H lub R3. Cyklizacj? prowadzi si? w obecnosci srodka kondensujqcego, takiego jak tlenochlorek fosforu, pentatlenek fosforu, pentachlorek fosforu, ester kwasu polifosforowego, kwas polifosforowy, chlorek cynku, kwas solny, chlorek tionylu lub kwas siarkowy.

Zwiqzki o wzorze VII mozna wytworzyc przez reakcj? zwiqzku o wzorze XIII

X III z zasadq, takqjak diizopropyloamidolit i zwiqzkiem o wzorze X-G, w którym X oznacza grup? opuszczajqcq, takqjak toksyloksylowa lub chlorowiec.

Zwiqzki o wzorze VII, w którym grupa G oznacza grup? hydroksy-podstawionao wzorze XIV

R

R

X IV

177 947 w którym R₆ i R^, które mogq byc takie same lub rózne, oznaczajq ewentualnie podstawiony nasycony lub nienasycony labcuch alifatyczny lub razem z atomem wegla, do którego sq przylqczone, tworzq ewentualnie podstawionq nasyconq lub nienasyconq grupe alicyklicznq. mozna wytworzyc przez reakcje zwiqzku o wzorze XIII z zasadq, taka jak diizopropyloamidolit i ze zwiqzkiem o wzorze XV

Zwiqzki o wzorze VII, w którym grupa G oznacza hydroksy-podstawionq grupe heterocyklicznq o wzorze XVI

OH

XVI w którym G' oznacza labcuch alkilenowy przerwany jednym lub wiecej atomami O lub jednq lub wiecej grupami o wzorze SO_n, mozna wytworzyc przez reakcje zwiqzku o wzorze XIII z zasadq, takqjak diizopropyloamidolit i zwiqzkiem o wzorze XVII

X V II

Zwiqzki o wzorze IX mozna wytworzyc przez redukcje cykloalkanokarbonitryli o wzorze XVIII

CN

X V III wodorkiem di-t-butyloglinu lub wodorkiem di-izobutyloglinu lub przez redukcje chlorków cykloalkanokarbonylu o wzorze XIX

wodorkiem tri-butoksyaluminolitu.

Zwiqzki o wzorze X mozna wytworzyc przez reakcje zwiqzku o wzorze VII, w którym R₅ oznacza grup? R₃, ze srodkiem alkilujqcym o wzorze R₂Q, na przyklad z jodkiem metylu lub siarczanem dimetylu.

177 947

Zwiqzki o wzorze X mozna wytwarzac na drodze cyklizacji zwiqzków o wzorze XX

Cyklizacj? prowadzi si? w obecnosci kwasu, takiego jak kwas siarkowy.

Zwiqzki o wzorze XII mozna wytwarzac przez reakcj? fenetyloammy o wzorze XXI

w którym R5 oznacza H lub R3, z chlorkiem cykloalkanokarbonylu o wzorze XIX, na przyklad w obecnosci organicznej zasady, takiej jak trietyloamina. Zwiqzki o wzorze XII mozna równiez wytworzyc przez kondensacj? fenetyloaminy o wzorze XXI z kwasem cykloalkanokarboksylowym o wzorze XXII

lub z jego estrem, na przyklad przez sprz?ganie lub dzialanie czynnikiem kondensujqcym, takim jak 1,1-karbonylodiimidazol lub 1,3-d-cykloheksylokarbodiimid.

Zwiqzki o wzorze XIII mozna wytworzyc na drodze cyklizacji zwiqzków o wzorze XXIII

E

X X III

177 947 w warunkach podobnych do opisanych powyzej w odniesieniu do cyklizacji zwiqzków o wzorze XII.

Cykloalkanokarbonitryle o wzorze XVIII mozna otrzymac przez reakcj? karbonitrylu o wzorze XXIV g-ch₂-cn z di-podstawionym zwiqzkiem o wzorze XXV

Z-E-Z’

XXIV

XV w którym Z i Z', które mogq byc takie same lub rózne, oznaczajq grupy opuszczajqce, takie jak chlorowce, np. chlor lub brom, w obecnosci zasady, takiej jak wodorek sodu lub wodorotlenek potasu.

Cykloalkanokarbonitryle o wzorze XVIII mozna równiez wytworzyc przez reakcj? karbonitrylu o wzorze XXVI

CN

XXVI z zasadq, takqjak diizopropyloamidolit i zwiqzkiem o wzorze X-G, w którym X oznacza grup? opuszczajqcq (na przyklad chlorowcowq).

Chlorki cykloalkanokarbonylu o wzorze XIX mozna wytworzyc z kwasu cykloalkanokarboksylowego o wzorze XXII sposobami dobrze znanymi w technice, na przyklad przez reakcj? z chlorkiem tionylu.

Zwiqzki o wzorze XX mozna otrzymac przez reakcj? zwiqzku o wzorze XXVII

z dimetyloacetalem chlorowcoacetaldehydu, na przyklad z dimetyloacetalem chloroacetaldehydu.

Kwasy cykloalkanokarboksylowe o wzorze XXII mozna wytworzyc na drodze hydrolizy (np. hydrolizy zasadowej) cykloalkanokarbonitryli o wzorze XVIII lub przez reakcj? nadtlenku wodoru z cykloalkanokarbonitrylami o wzorze XVIII w obecnosci zasady, a nast?pnie po reakcji z kwasem azotawym otrzymuje si? zqdany kwas karboksylowy.

Zwiqzki o wzorze XXIII mozna wytworzyc przez reakcj? fenyloetyloaminy o wzorze XXI z chlorkiem cykloalkanokarbonylu o wzorze XXVIII

177 947

CO £1

Η

XXV III

Zwiqzki o wzorze XXVII mozna wytworzyc przez reakcj? zwiqzku o wzorze XXIX

w którym Y oznacza chlorowiec (np. chlor lub brom) z cykloalkanokarbonitrylem o wzorze XVIII, a nast?pnie przez redukcj?, na przyklad, borowodork-em sodu.

Zwiqzki o wzorze XXIX mozna otrzymac przez reakcj? magnezu ze zwiazkiem o wzorze XXX

w którym Y oznacza chlorowiec (np. brom lub chlor).

Zdolnosc zwiqzków o wzorze I lub o wzorze II do wspóldzialania z receptorami dopaminy wykazano w nast?pujqcych testach, które okreslajq in vitro zdolnosc zwiqzków do hamowania wiqzania z receptorami dopaminy, a zwlaszcza z receptorami D1 i D2, znakowanego trytem ligandu.

Próbki prqzkowia z mózgów samców szczurów Charles River CD, o wadze w zakresie 140-250 g, homogen^owano w ozi?bionym lodem buforze 50 mM Tris-HCl (pH 7,4 mierzone w 25°C dla testów na wiqzanie z D11 pH 7,7 mierzone z 25°C dla testów na wiqzanie z D2) i wirowano przez 10 minut (przy 21 000 g dla testów na wiqzanie z D1i 40 000 g dla testów na wiqzanie z D2). Peletk? zawieszono ponownie w tym samym buforze, znowu odwirowano, a koήcowa peletk? przechowywano w -80°C. Przed kazdym testem peletk? znowu zaw1eszkno w buforze 50 mM Tris-HCl, zawierajqcym 120 mM NaCl, 5 mMKCl, 2mMCaCl2i 1 mM MgCRprzy pH 7,4 dla testów na wiqzanie z D11 przy pH 7,7 z dodatkiem 6 mM kwasu askorbinowego dla testów na wiqzanie z D2. Do probówek zawierajqcych ligand i badany zwiqzek albo bufor dodano porcje tych zawiesin. W testach na w^a^e z Dl ligand znakowano trytowanym SCH 23390, a mieszanin? inkubowano w 37°C przez 30 minut, po czym inkubacj? zakonczono przez szybkq filtracj?. W testach na wiazan1e z D2 ligand znakowano trytowanym (S)-sulpirydem i mieszanin? inkubowano w 4°C przez 40 minut przed zakobczeniem inkubacji przez szybkie odsaczenie. Eksperymentalnie okreslono w^a-nie niespecyficzne, dodajqc nasyconych roztworów chloropromazyny lub spiroperydolu dla receptorów D11 D2, odpowiednio.

Filtry przemyto buforem Tris-HCl ozi?bionym lodem i wysuszono. Filtry umieszczono w fiolkach zawierajqcych plyn do scyntylacji i pozostawiono na okolo 20 godzin, a nast?pnie policzono metodq spektrofotometrii scyntylacyjnej. Wyznaczono krzywe wiqzania kompetencyjne177 941 go w zakresie stezen badanego zwiqzku i z danych wyprowadzono wspóiczynnik hamowania K„ poslugujqc si? programem komputerowym nieliniowej aproksymacji danych EBDA (Biosoft).

W ponizszej tabeli I podano wartosci K, uzyskane w powyzszych testach na wiqzanie z Dii D2 dla kazdego z kohcowych produktów w zamieszczonych dalej przykladach. W tabeli przedstawiono równiez stosunek pomi?dzy dwoma tymi wartosciami z dokladnosciq do dwóch cyfr znaczqcych.

Tabela I

Przyklad	K dla wiqzania z D1 (nM)	Kj dla wiqzania z D2 (nM)	K1 dla D2 K1 dla D1
1	370	25000	68
2	7,9	2300	290
3	77	9500	120
4	6,7	190	28
5	32	3000	94
6	2,1	4900	2300
7	4,2	8500	2000
8	5,9	1300	220
9	40	8900	220
10	160	7000	44
11	140	1100	79

Wynalazek jest zilustrowany nast?pujqcymi przykladami, które sq zamieszczone jedynie w celu ilustracyjnym. Wszystkie temperatury podane w przykladach sq w stopniach Celsjusza. Koncowy produkt w kazdym przykladzie charakteryzowano jednq lub wi?cej z nast?pujqcych metod: analiza elementarna, spektroskopia magnetycznego rezonansu jqdrowego lub spektroskopia w podczerwieni.

Przyklad 1.

Do roztworu 2-(4-metoksyfenylo)etyloaminy (7 g) i trietyloaminy (6,5 ml) w eterze (300 ml) w temperaturze otoczenia dodano chlorku cyklobutanokarbonylu (5,5 g). Mieszanin? mieszano przez noc, wylano do wody i zakwaszono 2 M kwasem solnym, a nast?pnie ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, wysuszono i pod prózniq usuni?to rozpuszczalniki, otrzymujqc pozostalosc. Przemyto jq eterem naftowym i wysuszono pod prózniq, uzyskujqc N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]cyklobutanokarboksamid w postaci substancji stalej (9,54 g), temp. top. 118-120°C.

Porcj? tej substancji stalej (9 g) w suchym acetonitrylu (170 ml) zawierajqcym tlenochlorek fosforu (23,7 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 43 godziny. Ozi?bionq mieszanin? przelano do rozcieùczonego roztworu amoniaku i mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml). Nast?pnie roztwór octanu etylu ekstrahowano rozcieùczonym kwasem solnym (3 x 100 ml). Wodne ekstrakty kwasowe zoboj?tniono dodatkiem wodnego roztworu amoniaku i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solankq. wysuszono i zat?zono, uzyskujqc olej, który przedestylowano w 190°C/20 Pa i otrzymano 1-cyklobutylo-7-metoksy-3,4-dihydroizochinolin? w postaci bezbarwnej substancji stalej (4 g), temp. top. 44-46°C.

Do roztworu diizopropyloaminy (0,71 ml) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) w temperaturze otoczenia wkroplono n-butylolit (2,82 ml, 1,8 M roztwór w heksanie). Po 15 minutach roztwór ozi?biono do -23°C i powoli traktowano roztworem 1-cyklobutylo-7-metoksy-3,4-dihydroizochinoliny (1 g) w tetrahydrofuranie ( 11 ml). Zabarwiony na ciemnozielono roztwór mieszano przez 3 0 minut, po czym ozi?biono do -78°C i potraktowano 1-bromo-2-metylopropanem (5,1 ml). Po uplywie 1 godzi16

177 947 ny w temperaturze -78°C roztwór pozostawiono, aby ogrzal sie do temperatury otoczenia, po czym ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 1 godzine. Mieszanine wylano do wody, zakwaszono i przemyto eterem. Nastypnie faze wodnq zalkalizowano dodajqc wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Rozpuszczalnik usunieto pod prózniq i otrzymano pomarabczowq zywice, którq oczyszczono metodq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanine octanu etylu i lekkiego eteru naftowego 1:4. Uzyskano 7-metoksy-1-[1-(2-metylopropylo)cyklobutylo]-3,4-dihydroizochinoline w postaci oleju 0,85 g).

Mieszanine oleju (0,98 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyzej), tetrahydrofuranu (15 ml) i borowodorku sodu ( 1 g) oziebiono do 0°C i bardzo powoli wkroplono kwas mrówkowy (10,3 ml). Mieszanine pozostawiono, aby ogrzala sie do temperatury otoczenia i mieszano przez 2 dni. Mieszanine wylano do wody, zalkalizowano dodajqc wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono, a rozpuszczalnik usunieto pod prózniq, uzyskujqc zywice, która powoli zestalila sie. Substancje te rozpuszczono w eterze i potraktowano eterowym roztworem racemicznego kwasu dibenzoilowinowego, a przesqcz odsqczono i wysuszono pod prózniq. Sól rekrystalizowano zpropan-2-olu i otrzymano dibenzoilowinian 7-metoksy -2-metylo-1-[1-(2-metylopropylo)cyklobutyloi-1,2.3,4-tetrαlydroizochmoliny (0,8 g), temp. topn. 135-136°C.

Powyzszq sól zobojetniono, a wolnq zasade (0,3 g) ogrzewano lagodnie doprowadzajqc do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 3 godziny w mieszaninie 48% kwasu bromowodorowego (12 ml) i kwasu octowego (12 ml). Rozpuszczalnik usunieto pod prózniq, a pozostalosc wysuszono przez azeotropq destylacje z propan-2-olem. Pozostalosc zawieszono w propan-2-olu i zebrano przez odsqczenie. Placek filtracyjny przemyto jeszcze propan-2-olem, po czym wysuszono pod prózniq, otrzymujqc czysty bromowodorek 7-hydroksy-2-metylo-1-[1-(2-metylopropylo)cyklobutylo]-1 ,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,3 mg), temp. topn. 241-244°C (rozklad).

Przyklad 2.

Do roztworu diizopropyloaminy (27,8 ml) i 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (28,6 ml) w tetrahydrofuranie (188 ml) dodano podczas mieszania w 0°C roztworu butylolitu w heksanie (2,5 M, 80 ml). Mieszano dalej przez 0,5 godziny, po czym mieszanine oziebiono do -78°C i dodano cyklopropanokarbonitrylu (13,4 g). Po uplywie 1 godziny mieszania w -78°C, powoli dodano bromku cyklopentylometylu (37,6 g), a nastepnie mieszanine pozostawiono, aby ogrzala sì? do temperatury otoczenia i mieszano przez nastepne 18 godzin. Mieszanine wylano do wody (11), po czym ekstrahowano octanem etylu (4x150 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, a nastepnie wysuszono nad siarczanem magnezu, po czym usunieto rozpuszczalnik pod prózniq. Substancje stalq usunieto przez odsqczenie, a olejowq pozostalosc roztarto z eterem i substancje stalq znowu usunieto przez odsqczenie. Resztkowy olej oczyszczono przez przedestylowanie pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskano 1-(cyklopentylometylo)cyklopropanokarbonitryl (8,9 g) w postaci oleju, temp. wrzenia 50°C/100 Pa.

Produkt z poprzedniej reakcji (8,9) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq wraz ze sproszkowanym wodorotlenkiem potasu (85%, 6,6 g) i 1,2-etanodiolem (65 ml) przez 50 godzin. Mieszanine wylano do wody (200 ml), po czym przemyto eterem. Faze wodnq zakwaszono stezonym kwasem solnym, po czym ekstrahowano eterem (5 x 50 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i usunieto rozpuszczalnik pod prózniq, otrzymujqc kwas 1-(cyklopentylometylo)cyklopropanokarboksylowy (8,2 g) w postaci brunatnej stalej substancii, temp. topn. 42-45°C.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (8,2 g) w tetrahydrofuranie (125 ml) dodano, podczas mieszania w temperaturze 0°C, roztworu 1,1 -karbonylodiimidazolu (8,05 g) w tetrahydrofuranie (125). Mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, a nastepnie dodano roztworu chlorowodorku 2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy (8,9 g) i trietyloaminy (6,27 ml) w tetrahydrofuranie (200 ml). Mieszanine mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, po czym wylano do wody (500 ml) i zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku. Mieszanine nastepnie ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml), polqczone ekstrakty

177 947 przemyto rozcieùczonym kwasem solnym a nast?pnie solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod próznia i uzyskano N-[2-(-metoksy-3-metylofenylo)etylo]-1-(cyklopentylometylo)cykk)propanokarboksamid (10,6 g) w postaci zywicy.

Mieszanin? produktu z poprzedniej reakcji (10,55 g), tlenochlorku fosforu (21,3 ml) i acetonitrylu (170 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 4,5 godziny, po czym ozi?biono i wylano do wody z lodem (200 ml). Mieszanin? zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, a nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Otrzymano lepkq zywic?, którq cz?sciowo oczyszczono metodq szybkiej chromatografii na krzemionce, stosujqc mieszanin? eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i octanu etylu 2:1 jako eluent. Otrzymano surowq 1-[1-(cyklopentylometylo)cyklopropylo]-7-metoksy-6-metylo-3,4-dihydroizochinolin? (5,0 g), którq stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do ozi?bionego lodem roztworu surowego produktu z poprzedniej reakcji (5,0 g) w mieszaninie metanolu (25 ml) i kwasu octowego (50 ml) dodano w jednej porcji cyjanoborowodorku sodu (2,13 g). Mieszanin? mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin i przelano do rozcieùczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (150 ml) i ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Otrzymano zywic?, którq oczyszczono metodq szybkiej chromatografii na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanin? eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i trietyloaminy 5:1. Uzyskano 1[1-(cyklopentylometylo)cyklopropylo]-7-rnetoksy-6-metylo-1,2,3,4-tetrahydi'oizochinolin? (2,65 g ) w postaci zywicy.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (2,65 g) i wodnego roztworu formaldehydu (37%, 4,65 ml) w metanolu (80 ml) dodano cyjanoborowodorku sodu (2,37 g) i mieszanin? mieszano przez 5 godzin. Mieszanin? wylano do rozcieùczonego wodnego roztworu amoniaku (150 ml), a nast?pnie ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Pozostalosc rozpuszczono w eterze (150 ml) i przez roztwór przepuszczono gazowy chlorowodór; odsqczono wytworzony przesqcz i uzyskano chlorowodorek 1-[1 -(cy klopen tylom etylo)cy klopropy l o ]-7-imìetoksy-2,6>-di met ylo - 1,2,3,4-tefrahydroizochinoliny (2,1 g), temp. topn. 166-169°C.

Produkt z poprzedniej reakcji (2,0 g) i bromek tetrabutylofosfoniowy (0,19 g) ogrzewano razem w kwasie bromowodorowym (48%, 15 ml) w 95°C przez 24 godziny, po czym wylano do wody (100 ml) i mieszanin? zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku. Mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (4 x 40 ml), a polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq i otrzymano zabarwionq na czerwono olejowq pozostalosc, która w dalszym ciqgu zawierala produkt wyjsciowy. Pozostalosc t? rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego (20 ml) i kwasu bromowodorowego (48%, 20 ml) i mieszanin? ogrzewano w temperaturze 95°C przez 18 godzin, po czym wylano do wody (150 ml) i przemyto eterem. Faz? wodnq zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku, a nast?pnie ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml) i polqczone ekstrakty przemyto solankq i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq i otrzymano brqzowy olej, który rozpuszczono w eterze (150 ml) i potraktowano nadmiarem nasyconego roztworu kwasu szczawiowego w eterze. Wytworzony przesqcz rekrystalizowano z acetonitrylu, ale produkt byl nadal zanieczyszczony. Wolnq zasad? uzyskano przez rozdzielenie pomi?dzy rozcieùczony wodny roztwór amoniaku (50 ml) i octan etylu (50 ml). Faz? organicznq oddzielono, a faz? wodnq ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Polqczone substancje organiczne przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, a pozostalosc roztarto z eterem, uzyskujqc substancj? stalq, którq rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 1 -[ 1-(cyklopenty lo)neΐylo)cyklopropylo]-7-hycìroksy-2,6^-dlrnetylo-1,2,3,4-t-trahydroizochinolin? (0,15 g), temp. topn. 136-138°C.

Przyklad 3.

Do roztworu 2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy (11,36 g) i trietyloaminy (13 ml) w tetrahydrofuranie (150 ml) wkroplono chlorek cyklobutanokarbonylu (7 g) i wytworzonaz.awie18

177 947 sin? mieszano przez 16 godzin. Mieszanin? wylano do wody (150 ml), zalkalizowano rozeieùczonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Polqczone ekstrakty organiczne przemyto solankq i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Pozostalosc przemyto eterem naftowym (temp. wrzenia 40-60°C), uzyskujqc surowy N-[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etylo]cyklobutanokarboksamid (12 g). Rekrystalizowana z acetonitrylu próbka miala temperatur? topnienia 103-104°C.

Roztwór surowego produktu z powyzszej reakc^ji (12 g) i tlenochlorku fosforu (28 ml) w aeetonitrylu (240) ogrzewano do lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotnq przez 2,75 godziny, ozi?biono i nast?pnie wylano do rozciebczonego wodnego roztworu amoniaku (700 ml). Mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (4 x 80 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i usuni?to pod ptóznia rozpuszczalnik. Resztkowq zywic? rozdzielono pomi?dzy eter (150 ml) i kwas solny (3 M, 150 ml), a faz? orgamcznqjeszeze ekstrahowano kwasem solnym (3 M, 3 x 60 ml). Po^zone wodne roztwory kwasowe przemyto eterem, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahkwano octanem etylu (6 x 80 ml). Po^zone ekstrakty przemyto solankq i nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik, otrzymujqc 1-cyklobutylo-7-metoksy-6-metylo-3,4-dihydroizochinolin? (8,4 g) w postaci zywicy, którq stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu surowego produktu z powyzszej reakeji (8,4 g) w tetrahydrofuranie (130 ml) wkroplono, w temperaturze -78°C i pod azotem, roztwór t-butylolitu w pentanie (1,7 M; 25,8 ml) i mieszanin? mieszano w tej temperaturze przez 1 godzin?. Wkroplono 3-bromocykloheksen (11,76 g) i roztwór mieszano w -78°C przez 1 godzin?, po czym pozostawiono, aby ogrzal si? do temperatury otoczenia.

Roztwór ten wlano do rozciebczonego kwasu solnego (300 ml) i przemyto eterem. Faz? wodnq zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, a nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniqusuni?to rozpuszezaln-k, uzyskujqc pomarabczowy olej. Olej ten rozpuszczono w eterze (250 ml) i dodano roztworu kwasu (±-)-dibenzoilowinowego (0,3 M; 25 ml). Po 20 minutach mieszania przesacz odsaezono i odrzucono. Przesqcz zoboj?tniono st?zonym wodnym roztworem amoniaku i elcstrahowano eterem (4 x 50 ml). Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq i otrzymano olej, który oczyszczono metodq szybkiej chramatografii na krzemionce, stosujqe mieszanin? eteru naftowego (temp. wtzenla 60-80°C) i trietyloaminy, 5:1, jako eluent. Otrzymano 1-[1-(cykloheks-1-en-3-ylo)cyklobutylo]-7-metoksy-6-metylo-3,4-dihydroizochinolin? (5,9 g) w postaci zywicy, która powoli zestalila si?; temp. topn. 70-73°C.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,5 g) w kwasie octowym (16 ml) i metanolu (8 ml) dodano cyjanoborowodorku sodu (0,6 g) i roztwór mieszano przez 16 godzin. Dodano wodnegk roztworu wodorotlenku sodu (20%, 150 ml), po czym mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml). Pklaczone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (0,1 m), wodqi potem solanka, a nast?pnie wysuszkno nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod próznia i otrzymano 1-[1-(cykloheks-1-en-3-ylo)i^’^'klobut^ⁱlo]-7-metoksy-6-met^'lo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin? (1,47 g) w postaci bezbarwnej zywicy, którq stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,47 g) w acetonitrylu (60 ml) dodano wodnego roztworu formaldehydu (37% wag./wag., 1,8 ml) i otrzymano bezbarwny osad. Dodano cyjanoborowodorku sodu (0,47 g) i mieszanin? mieszano przez 20 minut, po czym zoboj?tniono kwasem octowym. Po 50 minutach dodano wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10%, 200 ml) i mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (4x50 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszezalnik. Pozostalosc w postaci substancji stalej rekrystalizowano z acetkn1trylu (50 ml) i otrzymano 1-[i-(eykloheks-1-en-3-ylo)eyklobutylo']-7-metoksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydrolzoehinol1n? (1,1 g) w postaci bezbarwnej substancji stalej, temp. topn. 124-125°C.

Do ozi?bionego lodem roztworu etanotiolu (0,94 ml) w suchym dimetyloformamidzie (7,6 ml) dodano w porcjach wodorku sodu (60% zawiesina w oleju; 0,51 g) i mieszanin? mie177 947 szano, a nast?pnie pozostawiono na 20 minut, aby ogrzala si? do temperatury otoczenia. Powoli dodano zawiesin? produktu z poprzedniej reakcji (0,9 g) w suchym dimetyloformamidzie (25 ml), po czym mieszanin? ogrzewano w temperaturze 140°C przez 6 godzin. Po odstaniu w temperaturze otoczenia przez 2,5 dnia mieszanin? wylano do wody z lodem (150 ml), przemyto eterem naftowym (temp. wrzenia 60-80°C), po czym pH nastawiono na 6 dodatkiem kwasu solnego (2 M), a nast?pnie mieszanin? znowu przemyto eterem naftowym. Mieszanin? zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano dichlorometanem (3 x 40 ml), a nast?pnie octanem etylu (4 x 60 ml). Ekstrakty w octanie etylu polqczono i wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Pozostalosc rozpuszczono w eterze i potraktowano nadmiarem roztworu kwasu szczawiowego w eterze. Wytworzony przesqcz rekrystalizowano z przemyslowego spirytusu skazonego dodatkiem metanolu i uzyskano szczawian 1-[1-(cykloheks-1-en-3-ylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,28 g) w postaci mieszaniny diastereoizomerów; temp. topn. 194-196°C.

Przyklad 4.

Do mieszaniny roztworu diizopropyloamidolitu ( 2M w mieszaninie heptanu, tetrahydrofuranu i etylobenzenu; 128 ml), 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (30 ml) i tetrahydrofuranu (240 ml), podczas mieszania w -78°C pod azotem, wkroplono cyklopropanokarbonitryl (17,14 g). Mieszanie kontynuowano przez 1 godzin? w tej temperaturze, po czym powoli dodano roztworu 1-chlorotetraliny (48,4 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) i po uplywie kolejnej godziny roztwór pozostawiono, aby ogrzal si? do temperatury otoczenia, a nast?pnie ogrzewano do lagodnego wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, a pozostalosc zakwaszono st?zonym kwasem solnym, a potem ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, otrzymujac pólstalq substancj?, którq przesqczono i przemyto acetonitrylem, a nast?pnie rektystalizowano z acetonu. Uzyskano 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylo)cyklopropanokarbonitryl (8,3 g), temp. topn. 91-93°C.

Mieszanin? produktu z poprzedniej reakcji (8,3 g), sproszkowanego wodorotlenku potasu (85%, 4,66 g) i 1,2-etanodiolu (50 ml) ogrzewano do lagodnego wrzenia pod chlodnicq zwrotnq pod azotem przez 7 dni. Mieszanin? rozcieùczono wodq (200 ml) i dokladnie przemyto eterem. Faz? wodnq nast?pnie zakwaszono st?zonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (5 x 150 ml). Ekstrakty wysuszono i usuni?to pod prózniiirozpuszczalnik. Wytworzonq stalq substancj? rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano kwas 1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylo)cyklopropanokarboksylowy (2,25 g), temp. topn. 140-142°C. Eterowe przemywki wykazaly zawartosc nieprzereagowanego wyjsciowego nitrylu, ogrzewanoje wi?c przez 2,5 dnia z wodorotlenkiem potasu (85%), 1,8 g) w 1,2-etanodiolu (20 ml). Po obróbce, jak opisano wyzej, a nast?pnie rekrystalizacji z acetonitrylu, otrzymano nast?pnq porcj? zqdanego produktu (2,45 g).

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (4,3 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano powoli roztworu 1,1 -karbonylodiimidazolu (3,2 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) i mieszanin? mieszano przez 18 godzin. Dodano chlorowodorku 2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy (4,0 g), a nast?pnie trietyloaminy (2,8 ml) i mieszanin? mieszano przez 18 godzin. Poniewaz reakcja nie zakonczyla si?, dodano jeszcze roztworu wyjsciowej aminy (3,09 g) i trietyloaminy (2,1 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszanie kontynuowano przez 3 dni. Poniewaz reakcja nie ulegla zakoùczeniu, dodano rozcieùczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu (200 ml) i mieszano dalej przez 18 godzin. Oddzielono warstw? organicznq, a warstw? wodna ekstrahowano octanem etylu (4 x 150 ml). Polqczone substancje organiczne przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Pozostalosc dokladnie przemyto eterem naftowym (temp. wrzenia 60-80°C) i otrzymano surowy N-[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etylo]-1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylo)cyklopropanokarboksamid (7,0 g) w postaci brqzowej zywicy, którq stosowano bez dalszego oczyszczania.

Mieszanin? surowego produktu z poprzedniej reakcji (7,0 g), tlenochlorku fosforu (11 ml) i acetonitrylu (90 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 3 godziny. Nast?pnie ozi?biony roztwór wylano ostroznie do rozcieùczonego wodnego roztworu amoniaku (200 ml) i

177 947 ekstrahowano octanem etylu (4 x 150 ml). Polqczone eksetakey przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, usunipto pod prózniq rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono metodq szybkiej cbromatografii na krzemionce, stosujqc mieszaninp eteru rnaftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i octanu etylu 2:1 jako eluent. Uzyskano 7-metok.sy-6-metylo-1-[4-(1,2,3,4-tetiaìhiydronaft-1-ylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizoc^^ nolinp w postaci ciemnej zywicy (1,5 g).

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji ( 1,46 g) w mieszaninie metanolu (7 ml) i kwasu octowego (14 ml) dodano w jednej porcji cyjanoborowodorku sodu (0,53 g) i mieszaninp mieszano przez 18 godzin. Mieszaninp wlano do wody (150 ml), po czym zalkalizowano stpzonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Polqczone ekstrakty prcem-to solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i usunipto rozpuszczalnik pod prózniq. Otrzymano 7-metoksy-6-metclo-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-teerahydroizo)hinolinp w postaci zóltego oleju (1,58 g), który stosowano bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,5 g) i wodnego roztworu formaldeh-du (37%, 1,8 ml) w a)eeonlerylu (60 ml) dodano podczas mieszania cyjamoborowodorku sodu (0,47 g). Po 20 minutach dodano kwasu octowego (2 ml) i dalej mieszano przez 1 godzinp, po czym mieszanmp wlano do rozciehczonego wodnego tozeworu amoniaku (150 ml) i ekstrahowano octanem et-lu (4 x 100 ml). Polqczone ekserakey wysuszono, a rozpusz)zalmik usunipto pod prózniq. Pozostalosc oczyszczono metodq szybkiej cbromatografii na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszaminp 2:1 eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i octanu etylu. Otrzymano 7-metoksy-2 .6-di metylo-1-[1-(1,2,3,4-tetrahy dronaft-1 -ylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinp (1,2 g) w postaci bezbarwnego oleju.

Produkt z poprzedniej reakcji (1,2 g) w mieszaninie kwasu octowego (40 ml) i kwasu bromowodorowego (48%, 40 ml) ogrzewano przez 3 dni w temperaturze 95°C. Ozipbionqmieszaninp wylano do wody (150 ml) i przemyto eterem. Fazp wodnq zalkalizowano stpzonym wodn-m roztworem amoniaku, po czym ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usunipto tozpuszczalmik, uzyskujq) ciemnobrqzowq zywicp. Po oczyszczeniu metodq szybkiej chromatografii, z uzyciem jako eluentu mieszaniny 4:1 eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C) i octanu etylu, otrzymano zywicp, którq rozpuszczono w eterze (150 ml), po czym potraktowano chlorowodorem. Wytworzony osad odsqczono i wysuszono, uzyskujqc 0,7 hydrat 1,05 eh loro wod or ku Ί-h y d roksy - 2 ,6-dimety to-1 --1 -( 112,3,4-tetri±y<donaft 1 -ylo)c-klopropylo]-1,2,3,4-teerahydroizochinoliny (0,74 g), temp. topn. 160-163°C.

Przyklad 5.

Do mieszanin- 50% wag./wag. roztworu wodoroelemku sodu (190 ml), 1,2-dibromoetanu (150 g) i chlorku bemzyloerieeyloamonlowego (10 g) wkroplono, energicznie mieszajqc, 2-tiofenoaceeomer-l (50 g). Mieszaninp ogrzewano mieszajqc w 75°C przez 3 godziny, po cz-m ozipbiono i zakwaszono 5 M kwasem solnym, przesqczono i przesqcz ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, wysuszono i pod prózniq usunipto rozpuszczalnik.

Wytworzonq zabarwionq na czarno zywicp odbarwiono stosujqc wpgiel drzewn- we wrzqc-m metanolu i uzyskano brqzowq zywicp (53,6 g). Zywicp tp przemyto frakccqropy naftowej o temp. wrzenia 40-120°C i otrzymano --(2-tlenylo))yklopropanokarbonitryl w postaci substancji stalej (42 g), temp. topn. 118- 122°C. Tp substan^p stalq(42 g) w zawiesinie wodorotlenku potasu (31,2 g) w glikolu etylenowym (300 ml) mieszajqc ogrzewano do lagodnego wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 16 godzin. Ozipbionq mieszaninp wylano do wody (1000 ml). Roztwór ten przemyto dokladmie eterem, po cz-m zakwaszono i ekstrahowano octanem etylu (4 x 150 ml). Polqczone ekstrakty organiczne przemyto wodq, a nastppmie solankq i wysuszono. Rozpuszczalnik usunipto pod prózniq i uzyskano kwas --(2-tlenylo)cyklopropanokarboksylowy (37,6 g), temp. topn. Π6-Π8^.

Przez 16 godzin mieszano mieszanm? 2-(4-metoksyt3-mee-lofemylo)etyloammy (16 g), trietyloamin- (1,74 ml), -,3-di)ykloheksylokarbodilmldu (8,75 g), kwasu --(2-tienylo)c-klo177 947 propanokarboksylowego (7 g) i 1-hydroksybenzotriazolu (5,6 g) w tetrahydrofuranie (95 ml). Mieszanin? wylano do wody, zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i przesqczono. Przesqcz ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml), a polqczone ekstrakty przemyto 1 M kwasem solnym i solankq, po czym wysuszono i pod prózniqusuni?to rozpuszczalnik. Wytworzonqzywic? potraktowano acetonitrylem, a nierozpuszczonq substancj? odsqczono. Po odparowaniu przesqczu uzyskano surowy N-[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etylo]-1-(2-tienylo)cyklopropanokarboksamid w postaci substancji stalej (10,7 g), którq stosowano bez dalszego oczyszczania.

Cz?sc tego karboksamidu (3,5 g) w roztworze acetonitrylu (s52 ml) i tlenochlorku fosforu (6,5 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 2,5 godziny. Ozi?bionq mieszanin? wylano do rozcieùczonego roztworu amoniaku i produkt ektrahowano octanem etylu. Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono i usuni?to pod prózniq rozpuszczalnik, otrzymujqc ciemnq zywic?. Oczyszczono jq metodq szybkiej chromatografii na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanin? 5:1 lekkiego eteru naftowego i trietyloaminy i otrzymano surowq7-metoksy-6-metylo-1-[1-(2-tienylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizochinolin? (4,4 g).

Roztwór tej dihydroizochinoliny (1,85 g) w lodowatym kwasie octowym (20 ml) i metanolu (10 ml) ozi?biono w lodzie i dodano porcjami cyjanoborowodorku sodu (0,77 g). Mieszanin? reakcyjnq mieszano przez 16 godzin, po czym wylano do wody, zalkalizowano st?zonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (3 x 50 ml). Polqczone ekstrakty przemyto 1 M roztworem wodorotlenku sodu, wodq i solankq, po czym wysuszono i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Otrzymano 7-metoksy-6-metylo-1-[1-(2-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahy droizochinolin? w postaci bezbarwnej zywicy.

Do zywicy (2 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyzej) w acetonitrylu (80 ml) i 37% wag./wag. wodnym roztworze formaldehydu (2,6 ml) dodano cyjanoborowodorku sodu (0,67 g). Po 15 minutach mieszanin? zoboj?tniono kwasem octowym, po czym mieszano przez nast?pne 45 minut. Mieszanin? zalkalizowano dodatkiem 2 M roztworu wodorotlenku sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu (4 x 50 ml). Polqczone ekstrakty organiczne przemyto 0,1 M wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodq i solankq, wysuszono i zat?zono, uzyskujqc zywic?. Oczyszczono jq metodq szybkiej chromatografii na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanin? 1:49 metanolu i dichlorometanu i otrzymano surowq 7-metoksy-2,6-dimetylo-1-[1-(2-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin? w postaci substancji stalej (1,1 g).

Roztwór 2,6-dimetylotetrahydroizochinoliny (2,07 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyzej) w dichlorometanie (10 ml) ozi?biono do temperatury -76°C i wkroplono 1 M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (6,6 ml). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 2 dni, mieszanin? wylano do metanolu (150 ml) i zat?zono prawie do suchosci. Dodano metanolu i nast?pnie trzykrotnie odparowano, po czym dodano propan-2-olu i w kohcu caly rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Pozostalosc rekrystalizowano z przemyslowego spirytusu skazonego metanolem i otrzymano bromowodorek 7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(2-tienylo)cyklopropylo] 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,1 g), temp. topn. 245-246°C.

Przyklad 6.

Do zawiesiny wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 38,8 g)w sulfotlenku dimetylu (800 ml) w temperaturze 30-35°C wkroplono, dokladnie mieszajqc, roztwór tiofeno-3-acetonitrylu (30 g) i 1-bromo-2-chloroetanu (40,8 ml) w sulfotlenku dimetylu (120 ml). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 21 godzin, po czym ostroznie dodano wody (100 ml), a nast?pnie kwasu solnego (2 M, 100 ml). Mieszanin? ekstrahowano eterem (6 x 80 ml) i polqczone ekstrakty przemyto wodq (2 x 100 ml), potem solankq i nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq a pozostalosc przemyto eterem naftowym (temp. wrzenia 60-80°C), po czym przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano 1-(3-tienylo)cyklopropanokarbonitryl w postaci oleju (26,3 g), temp. wrzenia 82-86°C/200 Pa.

Produkt z poprzedniej reakcji (26,0 g) i sproszkowany wodorotlenek potasu (85%), 19,0 g) ogrzewano razem w 1,2-etanodiolu (190 ml), w temperaturze nieznacznie ponizej temperatury wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 3 dni. Ozi?bionq mieszanin? reakcyjnq wylano do wody

177 947 (600 ml) i przemyto eterem. Faz? wodnq zakwaszono st?zonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (6 x 200 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Pozostalosc roztarto z eterem i uzyskano kwas 1-(3-tienylo)cyklopropanokarboksylowy (20 g) w postaci kremowej substancji stalej, temp. topn. 132-133°C.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (20 g), chlorowodorku 2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy (22,2 g) i 4-(dimetyloamino)pirydyny (13,4 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) dodano roztworu N-N'-dlcykloh-ksylokarbodlimidu (24,76 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) i mieszanin? mieszano przez 18 godzin. Mieszanin? rozciedczono wodq. zakwaszono st?zonym kwasem solnym, po czym ekstrahowano octanem etylu (4 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto rozcieùczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i solankq a nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, uzyskujqc surowy N-[2-(4-m-toksy-3-metylofenylo)-tylo]-1-(3-tienylo)cyklopropanokarboksamid (38,4 g) w postaci bladozóltej zywicy, któr^q stosowano bez dalszego oczyszczania.

Mieszanin? surowego produktu z poprzedniej reakcji (38,4 g), tlenochlorku fosforu (60 ml) i acetomtrylu (500 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicqzwrotnqprz-z 3,5 godziny. Ozi?biony roztwór wylano do wody (11) i ostroznie zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku. Mieszanin? ekstrahowano eterem (5 x 100 ml). W pierwszym z tych ekstraktów po odstaniu wytrqcily si? krysztalki zqdanego produktu (3,8 g), które przesqczono i wysuszono. Kolejne ekstrakty polqczono i wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik. Pozostalosc rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymujqc drugqporcj? produktu (8,8 g). Roztwory macierzyste odparowano, a pozostalosc oczyszczono metodq szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanin? 2:1 octanu etylu i eteru naftowego (temp. wrzenia 60-80°C). Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano trzeciq porcj? produktu (2,0 g). Polqczono te trzy porcje i otrzymano 7-m-toksy-6-m-tylo-1-[1-(3-tl-nylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizochinolm? (14,6 g), temp. topn. 116-118°C.

Do roztworu surowego produktu z poprzedniej reakcji (2,0 g) w mieszaninie metanolu (10 ml) i kwasu octowego (20 ml) dodano w jednej porcji cyjanoborowodorku sodu (0,84 g) i mieszanin? mieszano przez 3 godziny, po czym wylano do wody (200 ml) i zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku. Mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml) 1 polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Otrzymano surowq 7-metoksy-6-metylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin? (2,1 g) w postaci bezbarwnej zywicy.

Do roztworu surowego produktu z poprzedniej reakcji (2,0 g) w mieszaninie wodnego roztworu formaldehydu (37%, 2,6 ml) i acetonitrylu (80 ml) dodano cyjanoborowodorku sodu (0,67 g). Mieszanin? mieszano przez 15 minut, po czym zakwaszono kwasem octowym i mieszano dalej przez 1 godzin?, a potem przelano do wody (200 ml), zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano octanem etylu (4 x 60 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq. Pozostalosc rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymujqc 7-metoksy-2,6-dimetylo-1-[1 -(3-ti-nylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin ? (1,7 g) w postaci bezbarwnej substancji stalej, temp. topn. 103-105°C.

Mieszanin? produktu z poprz-dniej reakcji (1,7 g), kwasu bromowodorowego (48%, 60 ml) i kwasu octowego (60 ml) mieszano i ogrzewano w 150°C przez 3 godziny. Mieszanin? wylano do wody (300 ml), zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahowano octanem etylu (4x150 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, otrzymujqc 7-hydroksy-2,6-dlm-tyk)-1-[1-(3-ti-nylo)cykl()propy]o]^1,2,3,4-tetrahydroizochinolin? (1,3 g) w postaci zywicy. Nast?pnq porcj? tego zwiqzku (1,8 g) wytworzono powyzszym sposobem w skali 1,47 razy wi?kszej. Polqczone produkty nast?pnie rozdzielono na enancjomery metodq preparatywnej chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej, stosujqjako eluent mieszanin? 95:5 heksanu i 2-propanoluprzy 30 ml/min. i wykrywanie UV przy 254 nm. Pojedynczy (-) enancjomer, [a]_D= -19,4° (c = 0,95, CIUC'b) traktowano nadmiarem nasyconego roztworu kwasu szczawiowego w eterze i wytworzonq sól rekrystalim 947 zowano z przemyslowego spirytusu skazonego metanolem, otrzymujqc szczawian (-)-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(3 -tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (140 mg), temp. topn. 222°C, [a]_D = -118,6° (c = 1, MeOH).

Przyklad 7.

Do ozi?bionej lodem mieszaniny tris[(S)-N-(tert-butoksykarbonylo)proliloksy]borowodorku sodu (11,4 g) w dichlorometanie (70 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu 7-metoksy-6-metylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizochinoliny (2,0 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego w przykladzie , 6) w dichlorometanie (87 ml). Po odstaniu w ok. 4°C przez dwa dni dodano kolejnqporcj? srodka redukujqcego (2,0 g) i mieszanin? mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, a nast?pnie dodano nasyconego wodnego roztworu kwasu szczawiowego (150 ml). Mieszanin? mieszano przez 1 godzin?, po czym zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano dichlorometanem (4 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto wodq (100 ml), potem solankq (100 ml), a nast?pnie wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik, otrzymujqc bladopomaraùczowq zywic?. Zywic? t? rozpuszczono w eterze (150 ml) i traktowano roztworem kwasu szczawiowego w eterze (0,43 M, 20 ml), a wytworzony osad przesqczono, po czym rekrystalizowano z etanolu. Otrzymano pojedynczy enancjomer szczawianu 7-metoksy-6-metylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,2 g ), który stosowano bez dalszej charakteryzacji.

Do zawiesiny produktu z poprzedniej reakcji (1,1 g) w mieszaninie acetonitrylu (35 ml) i wodnego roztworu formaldehydu (37%, 1,1 ml) dodano podczas mieszania cyjanoborowodorku sodu (0,28 g). po 3 godzinach mieszanin? wylano do wody (150 ml), zalkalizowano st?zonym wodnym roztworem amoniaku, po czym ekstrahowano octanem etylu. Polqczone ekstrakty przemyto wodq (100 ml), potem solankq (100 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, a stalq pozostalosc rekrystalizowano z acetonitrylu, otrzymujqc (-)-7-mcl^(o^.ss^^^2,^^-^(^him^t;^di^^-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tctrahydroizoehinolinc (0,75 g) w postaci bezbarwnych krysztalów, [(x]d = -44,8°C (c = 0,5 , CH₂C1₂).

Mieszanin? produktu z poprzedniej reakcji (0,65 g), kwasu bromowodorowego (48%, 9 ml) 1 kwasu octowego (9 ml) ogrzewano w temperaturze 150°C pod azotem przez 3 godziny. Mieszanin? rozdzielono pomi?dzy eter (50 ml) i wod? (100 ml), pH warstwy wodnej nastawiono na 8 powoli dodajqc st?zonego wodnego roztworu amoniaku, a nast?pnie warstw? eterowq oddzielono, a warstw? wodnq ekstrahowano eterem (2 x 100 ml), a potem octanem etylu (3 x 100 mi). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu 1 pod prózniq usuni?to rozpuszezalniki, otrzymujqbladozóltqzywic?, któi^^rozpuszczono w eterze (150 ml) i potraktowano roztworem kwasu szczawiowego w eterze (0,43 M, 7 ml) 1 wytworzony galaretowaty osad zebrano przez odsqczenie. Material ten rekrystalizowano z przemyslowego spirytusu skazonego metanolem i uzyskano dwie porcje szczawianu (-)-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizoehinohny (0,53 g), takie samejak wytworzone w przykladzie 6.

Szczawian ten rozdzielono pomi?dzy eter (50 ml) i wod? (100 ml) i pH warstwy wodnej nastawiono na 8 powoli dodajqc st?zonego wodnego roztworu amoniaku. Oddzielono warstw? eterowq, a warstw? wodnq ekstrahowano eterem (2 x 100 ml), po czym octanem etylu (3 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalniki, otrzymujqc bladozóltazywic?. Zywic? t? roztarto z dichlorometanem (2 ml) i otrzymano odpowiadajqcq wolnq zasad? wpostaci bladozóltej substancji stalej (0,42 g), temp. topn. 155-157°C, [o]d = -19,4° (c = 0,95, CI l₂Cl₂). Wolnq zasad? rozpuszczono w eterze (120 ml) i przez 1 minut? traktowano gazowym chlorowodorem. Osad zebrano przez odsqczenie i wysuszono pod prózniq, uzyskujqc 0,8 hydratu chlorowodorku (-)-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(3-tienylo)^^kloi^:rop;ylo]^1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,41 g), temp. topn. 149-152°C (rozklad), [o]d = 124,3° (c = 0,6 MeOH).

Przyklad 8.

Powtórzono procedur? demetylowania opisanq w przykladzie 6 w skali 1,2 razy wi?kszej, a rozpuszczalniki usuni?to z ozi?bionej mieszaniny reakcyjnej pod prózniq. Pozostalosc rekry24

177 947 stalizowano z acetonu i otrzymano bromowodorek (±)-7-hy<drokisy^^,^^diimetyl<^^^1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,1 g) w postaci bialawej substancji stalej, temp. topn. 230°C (rozklad).

Przyklad 9.

Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym; 31,85 g) w suchym sulfotlenku dimetylu (300 ml) dodano powoli podczas mieszania roztworu furano-2-acetomtrylu (28,4 g) i 1-bromo-2-chloroetanu (33,1 ml) w sulfotlenku dimetylu (50 ml), utrzymujqc wewnetrznq temperature troche ponizej 35°C przez oziebianie od czasu do czasu. Po mieszaniu przez 18 godzin w temperaturze otoczenia, mieszanine rozciebczono wodq (500 ml) i ekstrahowano eterem ( 1 x 200, potem 2 x 100 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad weglanem potasu i odparowano do oleju, który przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano

1- (2-furylo)cyklopropanokarbonitryl (28,0 g w postaci bezbarwnego oleju, temp. wrzenia 54°C/55 Pa.

Mieszanine produktu z poprzedniej reakcji (28,0 g), wodorotlenku potasu (25,0 g), metanolu (20 mi) i wody (250 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 90 minut. Metanol oddestylowano pod zmniejszonym cisnieniem i wodny roztwór przemyto eterem, po czym zakwaszono oziebionym lodem kwasem solnym (2 M). Osad przesqczono, przemyto dokladnie wodq i wysuszono w powietrzu, otrzymujqc kwas 1-(2-furylo)cyklopropanokarboksylowy (27,5 g) w postaci bezbarwnej substancji stalej, temp. topn. 113-114°C.

Do roztworu 1,1-karbonylodiimidazolu (8,1 g) w suchym tetrahydrofuranie (125 ml) dodano roztworu produktu z poprzedniej reakcji (7,6 g) w suchym tetrahydrofuranie (125 ml) i mieszanine pozostawiono do odstania na 18 godzin w warunkach bez wilgoci. Dodano chlorowodorku

2- (4-metoksy-3-metylofenylo)etyloaminy (9,8 g), a nastepnie trietyloaminy (14,4 ml) i mieszanine mieszano przez 18 godzin, w warunkach bez wilgoci. Dodano wody (200 ml) i mieszanine mocno zalkalizowano dodajqc wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 M). Mieszanine ekstrahowano eterem (3 x 80 ml), a polqczone ekstrakty wysuszono nad weglanem potasu, po czym rozpuszczalnik usunieto pod prózniq i otrzymano surowy 1-(2-furylo)-N-[2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etylo]cyklopropanokarboksamid (13,4 g) w postaci oleju.

Roztwór surowego produktu z poprzedniej reakcji (8,4 g) w fosforarne polietylu (40 g) wirowano w temperaturze 95°C pod azotem przez 40 minut. Mieszanine wylano do mieszaniny lodu (200 g) i wodnego roztworu amoniaku (60 ml), po czym ekstrahowano eterem (3 x 70 ml). Z polqczonych ekstraktów odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono metodq szybkiej chromatografii kolumnowej na krzemionce, stosujqc jako eluent mieszanine eteru naftowego (temp. wrzenia 40-60°C), eteru i trietyloaminy, 17:2:1, i otrzymano 1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-metoksy-6-metylo-3,4-dihydroizochinoline (1,36 g) w postaci bezbarwnej krystalicznej substancji stalej, temp. topn. 98-100°C.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,2 g) w przemyslowym spirytusie skazonym metanolem (100 ml) podczas mieszania dodano w niewielkich porcjach borowodorku sodu (2,0 g). Mieszanine pozostawiono do odstania na 18 godzin, po czym ogrzewano do wrzeniapod chlodnicq zwrotnq przez jednq godzine. Rozpuszczalnik odparowano pod prózniq, do pozostalosci dodano wody (100 ml), po czym ekstrahowano eterem (2x50 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad weglanem potasu i pod prózniq usunieto rozpuszczalnik, uzyskujae 1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-metoksy-6-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoline (1,2 g) w postaci oleju.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,2 g) w mieszaninie metanolu i wodnego roztworu formaldehydu (37%, 3,0 ml) dodano podczas mieszania cyjanoborowodorku sodu (0,7 g). Po mieszaniu przez 18 godzin metanol usunieto pod prózniq w temperaturze ponizej 40°C, a wodnqpozostalosc zalkalizowano mieszaninqlodu (50 g) i wodnego roztworu amoniaku (20 ml), po czym ekstrahowano eterem (3 x 40 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad weglanem potasu i pod prózniq usunieto rozpuszczalnik. uzyskujqc 1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-metoksy-2,6-dimetylo-1.2,3,4-tetrahydrolzochlnoline (1,3 g) w postaci zywicy.

Do roztworu produktu z poprzedniej reakcji (1,3 g) w dimetyloformamidzie (25 ml) podczas mieszania dodano etanotiolanu sodu (2,0 g), po czym mieszanine ogrzewano w temperatu177 947 rze 180°C przez 1,5 godziny. Oziebionq mieszanin? rozeieήczono wodq (200 ml), zakwaszono ozi?bionym lodem kwasem solnym (5 M), a nast?pnie przemyto eterem (3 x 80 ml). Warstw? wodnq zalkalizowano wodnym roztworem amoniaku i ekstrahowano eterem (3 x 80 ml). Polqczone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik, uzyskujqc brqzowy olej, który oczyszezono metodq szybkiej chromatografii na krzemionce, stosujqejako eluent mieszanin? 50:45:5 eteru naftowego (temp. wrzenia 40-60°C), eteru i trietyloaminy. Produkt potraktowano rkztworem kwasu maleinowego w eterze. Rozpuszezalnik zdekantowank znad wytworzonej zywicy, którq nast?pnie roztarto ze wrzqcym octanem etylu. Wytworzona stalq substancj? wysuszono i ormano malemian 1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydrk-zoehinkliny (0,77 g), temp. topn. 155°C.

Przyklad 10.

Do roztworu 2-(4-metoksyfenylo)etylkaminy (7 g) i trietyloaminy (6,5 ml) w eterze dodano w temperaturze otoczenia chlorku cyklobutanokarbonylu (5,5 g). Mieszanin? mieszano przez noc, wylano do wody i zakwaszono 2 M kwasem solnym, po czym produkt ebstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Polqczone ekstrakty przemyto solankq, wysuszono i pod prózniq usuni?to rozpuszczalniki, ottzymujac pozostalosc. Pozostalosc t? przemyto frakcjq ropy naftowej 40-120°C i wysuszono pod próznia, ktrzymujqe N-P-^-metoksyfenylo^tylofcyklobutanokarboksamid (9,54 g), temp. topn. 118-120°C.

Roztwór powyzszegk amidu (9 g) w suchym acetonitrylu (170 ml) zawierajqeym tlenochlorek fosforu (23,7 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotnq przez 43 godziny. Oziebionq mieszanin? wylano nast?pnie do rozciebczonego roztworu amoniaku i ekstrahowano octanem etylu (3x150 ml). Wytworzony roztwór octanu etylu ekstrahowano nast?pnie rozciebczonym kwasem solnym (3 x 100 ml). Wodne ekstrakty kwasowe zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu amoniaku i mieszanin? ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemyto solankqi zat?zono, uzyskujqe olej, który przedestylowano w 190°C720 Pa. Otrzymano 1-eyklobutylo-7-metoksy-3,4-d1hydro1zoeh1nol1n? w postaci bezbarwnej substancji stalej (4 g), temp. topn. 44-46°C.

Do roztworu diizopropyloaminy (2,12 ml) w suchym tetrahydrofuranie (14 ml) wkroplono w temperaturze ^cze^a n-butylolitu (7,3 ml, 2,09 M roztwór w heksanach). Po 15 minutach roztwór ozi?biono do temperatury -23°C i dodano roztworu 1-cyklobutylo-7-metoksy-3,4-dihydro1zoehinoliny (3 g) w tetrahydrofuranie (34 ml). Po 30 minutach mieszanin? ozi?biono do -78°C, dodano 2-chloropirydyny (1,56 ml) i mieszano przez 1 gódzin?, po czym ogrzano do temperatury otoezema. Mieszanin? ogrzewano do wrzenia pod ehlkdnica zwrotnq przez 5 minut, mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym ogrzewank do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 30 minut. Mieszanin? reakeyjnq wylano do wody i ekstrahkwano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono i zat?zono, a pomarabczowq olejowqpozostafosc ogrzewano w temperaturze 90°C i cisnieniu 1330 Pa, aby usunqc nadmiar 2-chloropirydyny. Pozostalosc oczyszczono metodq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanin? 5:1 frakcji ropy naftowej 40-120°C i trietyloaminy. Otrzymano 7-metoksy-1-[1-(2-p-rydylo)eyklobutylo]-3,4-dihydroizochinolin? w postaci substaneji stalej (0,58 g).

Mieszanin? dihydroizochinoliny (1,06 g, wytworzonej w sposób podobny do opisanego powyzej), lodowatego kwasu octowego (12 ml) i metanolu (6 ml) traktowano w temperaturze 0-10°C eyjanoborowodork1em sodu (0,47 g) i mieszano przez 16 godzin, a nast?pnie wylano do wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), a po^zone ekstrakty przemyto roze1eήczonym wodnym roztworem amoniaku i solankq. Warstw? organieznq nast?pnie wysuszono, rozpuszczalnik usuni?tk pod prózn1a, a pozostaly olej rozpuszczono w eterze i potraktowano eterowym roztworem kwasu - szezaw1owego. Wytworzono stalq substancj? zebrano przez przesaczenie i otrzymano szczawian 7-metoksy-1-[1-(2-pirydylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,06 g), temp. topn. 135-138°C.

Do porcji powyzszej stalej substancji (0,95 g) w metanolu (32 ml) zawierajqcym 37% wag./wag. wodny roztwór formaldehydu (1,9 ml) dodano cyjanoborowodorku sodu (1 g) i mieszanin? mieszano przez 16 godzin. Nast?pnie mieszanin? zat?zonk, a pozostalosc zalkalizowano

177 947 wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszanin? ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml), a polqczone ekstrakty przemyto rozcieùczonym roztworem amoniaku i solankq. Ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, otrzymujqc olej, który oczyszczono metodq szybkiej chromatografii na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? 5:1 frakcji ropy naftowej i trietyloaminy. Otrzymano 7-metoksy-2-m-tylo-1-[1-(2-pirydylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin? w postaci oleju (0,52 g).

Roztwór 2-metylotetrahydroizochinoliny (0,52 g) w 48% wodnym roztworze kwasu bromowodorowego (15 ml) i lodowatym kwasie octowym (15 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 4 godziny. Rozpuszczalniki usuni?to pod prózniq, a pozostalosc wysuszono przez destylacj? azeotropowq z propan-2-olem. Pozostalosc krystalizowano z propan-2-olu i otrzymano bromowodorek w postaci substancji stalej. Zebrano jq przez pr^^cz^ie, zoboj?tniono i przeksztalcono (traktujqc eterowym roztworem kwasu szczawiowego) w szczawian 7-hydroksy-2-metylo-1-[1-(2-pirydylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temp. topn. 95-97°C (rozktad).

Przyklad 11.

Do mieszaniny 2-(2-pirydylo)ac-tonitrylu (25 g), 1-bromo-2-chloroetanu (26,5 ml), chlorku benzylotrietyloamoniowego (1 g) i toluenu (100 ml) w temperaturze 25°C i podczas mieszania dodano 50%) wodnego roztworu wodorotlenku sodu (100 ml), po czym mieszanin? ogrzewano w 70-75°C przez 2 godziny. Roztwór ozi?biono do temperatury otoczenia, dodano w?gla drzewnego i przesqczono (Celit). Produkt ekstrahowano w eterze (2 x 100 ml), polqczone ekstrakty organiczne wysuszono nad w?glanem potasu, a rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, otrzymujqc czerwono-pomaraùczowq substancj? stalq (28 g). Substancj? t? przedestylowano w 150°C/1000 Pa i otrzymano 1-(2-pirydylo)cyklopropanokarbonitryl (26,1 g) w postaci substancji stalej.

-(2-pirydylo)cyklopropanokarbonitryl (26 g) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq przez 2 godziny razem z 10% wodnym roztworem wodorotlenku potasu (140 ml). Po ozi?bieniu roztwór przemyto toluenem (2 x 100 ml) i zakwaszono dodatkiem mieszaniny st?zonego kwasu siarkowego (5,7 ml) i wody (50 ml). Rozpuszczalnik usuni?to pod prózniq, a pozostalosc wysuszono przez destylacj? azeotropowq z metanolem. Pozostalosc zawieszono w metanolu (100 ml), roztwór przesqczono i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik, uzyskujqc kwas 1-(2-pirydylo)cyklopropanokarboksylowy (28 g) w postaci oleju.

Do roztworu kwasu 1-(2-pilydylo)cyklopropanokarboksylow-go (17,2 g) w toluenie (200 ml) dodano pod azotem ortooctanu trimetylu (38,0 g). Mieszanin? mieszano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnqprzez 24 godziny, po czym ozi?biono do temperatury otoczenia i przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 M; 2 x 100 ml) i wodq (2 x 100 ml). Mieszanin? nast?pnie wysuszono nad siarczanem sodu i usuni?to pod prózniq rozpuszczalnik, uzyskujqc brqzowy olej (12,8 g). Produkt oczyszczono metodq szybkiej chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosujqc jako eluent mieszanin? 5:1 trietyloaminy i eteru naftowego (temp. wrzenia 40-60°C). Otrzymano 1-(2-pirydylo)cyklopropanokarboksylan metylu w postaci zófto-zielonego oleju (11,5 g).

1-(2-pirydylo)cyklopropanokarboksylan metylu (9,4 g) i 2-(4-m-toksy-3-metylofenylo)etyloamin? (8,8 g; wytworzonq przez zoboj?tnienie chlorowodorku (14,6 g)) mieszano w temperaturze 95°C pod azotem przez 16 godzin. Mieszanin? mieszano w 110°C pod azotem przez 24 godziny, po czym rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i przemyto wodnym roztworem kwasu solnego (2 M; 2 x 100 ml). Mieszanin? wysuszono nad siarczanem magnezu i pod prózniq usuni?to rozpuszczalnik, otrzymujqc surowy 1-(2-pirydylo)cyklopropanokarboksamid N-(2-(4-metoksy-3-metylofenylo)etylu (2,1 g). Warstw? wodnq zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano dichlorometanem (2x 10 ml). Warstw? organicznq wysuszono nad siarczanem magnezu, polqczono z wyjsciowym karboksamidem (2,1 g) i zat?zono pod prózniq. Produkt oczyszczono metodq szybkiej chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, stosuj qc jako eluent mieszanin? 1: 1 octanu etylu i eteru naftowego (temp. wrzenia 40-60°C). Otrzymano 1-(2-pirydylo)cyklopropanokarboksamid N-(2-(4-metoksy-3metylofenyloXtylu (4,4 g), temp. topn. 65-66°C.

Roztwór amidu (1,0 g, wytworzonego w sposób podobny do opisanego powyzej) w estrze polifosforanowym (50% wag./wag. w CHC^; 10 g) ogrzewano w temperaturze 95°C, mieszajqc

177 947 pod azotem przez 16 godzin. Mieszaninp oziptoono, wygaszono wodq z lodem (100 ml), przemyto eterem (100 ml), zalkalizowano wodn-m roztworem amoniaku (25 % obj./obj.) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Polqczone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i pod prózniq usunipto rozpuszczalnik, otrzymujqc 7-metoksyt6-metylo-1t[--(2-pirydylo)c-klopropylo]-3,4-dih-drolzochmollmp (0,9 g).

Roztwór tej dihydroizochinolmy (3,1 g, wyeworzonej w sposób podobny do opisanego pow-zej) w metanolu (18 ml) i lodowatym kwasie octowym (36 ml) mieszano w temperaturze 0-10°C i potraktowano cyjanoborowodorkiem sodu (1,38 g) i wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 14 godzin. Roztwór zalkalizowano dodatkiem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (2 N), po czym ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Polqczone warstwy organiczne przemyto wodnym roztworem amoniaku (25% obj./obj., 100 ml i solankq(100 ml), po czym wysuszono nad siarczanem sodu i pod prózniq usunipto rozpuszczalmik, otrzymujqc brqzow- olej (2,5 g).

Pow-zszy brqzowy olej (2,5 g) rozpuszczono w eterze i dodano eterowego roztworu kwasu szczawiowego. W-traoila sip zabarwiona na bialo zywica, którq oddzielono przez zdekantowanie, po czym oczyszczono, kolejno rozcierajqc z eterem i mieszaninq3:1 eteru i octanu etylu. Wytworzony bialy proszek zalkalizowano wodnym roztworem wpglanu sodu i eUstrahowano o)eamem etylu. Warstwy organiczne przemyto wodq, wysuszono nad siarczanem sodu i pod prózniq usunipto rozpuszczalnik, otrzymujq) 7-metoksy-6-metylo-1-[1t(2-pir-dylo)c-klopropylo]--,2,3,4-tetrahydrolzochinolinp w postaci brqzowego oleju (0,7 g).

Roztwór eeerahydroizochinoliny (0,7 g, wytworzomej jak opisano powyzej) w metanolu (30 ml) i formaldehydzie (37-40% wag./wag., 1,9 ml) mieszano i traktowano )yjanoborowodorkiem sodu (1 g). Roztwór mieszano przez 5 minut, po czym dodano lodowatego kwasu octowego, az pH mieszaniny osiqgnplo wartosc 6. Mieszaninp mieszano przez maseppne 40 minut, po czym zatpzono pod prózmq i zalkalizowano stosuj qc wodny roztwór wodorotlenku sodu (2 N). Produkt ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml), a polqczone ekstrakty organiczne przem-to wodnym roztworem amoniaku (25% obj./obj., 10 ml) i solankq(100 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i pod prózniq usunipto rozpuszczalnik, otrzymujqc brqzowolej. Olej ten rozpusz)zomo w eterze i dodano eterowego roztworu kwasu szczawiowego. W-tworzony osad roztarto z eterem i uzyskano 7-metoksy-2,6-dimetylo-1-[1-(2-piryd-lo)cyklopropylo]--,2,3,4teerahydroizochmolmp (0,7 g).

Roztwór 7-metoksy-2,6-dimetylo- 1-[1 -(2-piryd-lo))-klopropylo]t1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,7 g) w 48% kwasie bromowodorowym (10 ml) i lodowatym kwasie octowym (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chlodnicq zwrotnq pod azotem przez 5 godzin. Mieszaninp ozipbiono do temperatury otoczenia i zatpzono pod prózniq. Dodano wody (50 ml) i roztwór zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (2 N), azpH roztworu osiqgnplo wartosc 8. Produkt ekstrahowano eterem (100 ml) i octanem etylu (200 ml), a polqczone frakcje organiczne przemyto wodq (100 ml). Warstwp organicznqwysuszono nad siarczanem sodu i usunipto pod prózniq rozpuszczalmik, otrz-mujq) brqzowq substancjp stalq, keάrqroztarto z eterem i uzyskano 7-hydroks-t2,6tdimetylo--t[--(2tpiryd-lo)cyklopropylo]--,2,3,4-tetrahydroizo)hinohnp (0,3 g) w postaci substancji stalej, temp. topn. 218°C (rozklad).

Przyklad 12.

Stosowanie zwiqzku wedlug niniejszego wynalazku do w-twarzania kompozycji farma)eutycznych zilustrowano nastppujqcym opisem. W opisie tym okreslenie „zwiqzek aRt-wn-” odmosi sip do dowolnego zwiqzku wedlug wynalazku, ale zwlaszcza do zwiqzku, który jest produktem koncowym w jednym z powyzszych przykladów-'.

a) Kapsuiki

Aby wytworzyc kapsulki rozdrobniono i zmieszano 10 czpsci wagowych zwiqzku aktywnego i 240 czpsci wagowych laktozy. Mieszaninq napelniono twarde kapsulki zelatynowe, przy czym kazda zawierala dawkp jednostkowq lub czpsc dawki jednostkowej zwiqzku aktywnego.

177 947

b) Tabletki

Tabletki wytworzono z nast?pujqcych skladników.

Cz?sci wagowe

Zwiqzek aktywny 10

Laktoza 190

Skrobia kukurydziana 22

Poliwinylopirolidon 10

Stearynian magnezu 3

Zwiqzek aktywny, laktoz? i cz?sc skrobi rozdrobniono, zmieszano i wytworzonq mieszanin? granulowano z roztworem poliwinylopirOlidonu w etanolu. Suchy granulat zmieszano ze stearynianem magnezu i resztq skrobi. Nast?pnie mieszanin? sprasowano w tabletkarce i otrzymano tabletki, z których kazda zawierala dawk? jednostkowq lub cz?sc dawki jednostkowej zwiqzku aktywnego.

c) Tabletki powleczone powlokq rozpuszczajaca siq w jelitach

Tabletki wytworzono sposobem opisanym w punkcie b) powyzej. Tabletki konwencjonalnym sposobem pokryto powlokq rozpuszczajqcq si? w jelitach, stosujqc roztwór 20% octanoftalanu celulozy i 3% roztwór ftalanu dietylu w mieszaninie etanol:dichlorometan (1:1).

d) Czopki

Aby wytworzyc czopki, 100 cz?sci wagowych zwiqzku aktywnego polqczono z 1300 cz?sciami wagowymi triglicerydowego podloza czopkowego i mieszanin? uformowano w czopki, kazdy zawierajqcy terapeutycznie skutecznq ilosc skladnika aktywnego.

e) Zastrzyki

Zastrzyki wytworzono z nast?pujqcych skladników:

% wag./obj.

Zwiqzek aktywny 0,4

Sól sodowa kwasu fosforowego BP 0,8

Fosforan sodu BP 0,02

Sól disodowq kwasu etylenodiaminotetraoctowego BP 0,05

Chlorek sodu BP 0,1

Woda do iniekcji BP do 100

Zwiqzek aktywny rozpuszczono w wodzie do iniekcji, wraz ze srodkiem do regulowania pH i/lub srodkami buforowymi. Dodano inne skladniki, a nast?pnie wod?, do wymaganej obj?tosci. Roztwór do wstrzykni?c nalezy nast?pnie przesqczyc, aby usunqc rozdrobnione substancje stale i wyjalowic odpowiednimi srodkami (np. przez ogrzewanie w autoklawie lub aseptycznafiltracj?). Roztwór pakuje si? w ampulki lub strzykawki z dawkqjednostkowq.

f) Preparaty do wstrzykni^c o przcdluzonym uwalnianiu

Preparaty do wstrzykni?c wytworzono z nast?pujqcych skladników:

% wag./obj.

Zwiqzek aktywny 2,5

Olej sezamowy BP do 100

Zwiqzek aktywny rozpuszczono w oleju sezamowym, po czym wyjalowiono przez filtrowanie i aseptycznie pakowano w ampulki lub strzykawki zawierajqce dawk? jednostkowq.

Departament Wydawnictw UP RP. Naklad 70 egz. Cena 4,00 zl.

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe

   1. Nowe zwiqzki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów, w którym to wzorze:

   R, oznacza H lub grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   R2 oznacza grup?-alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   E oznacza lahcuch alkilenowy zawierajqcy 2 lub 3 atomy w?gla; a G oznacza (a) nasyconq lub nienasyconq grup? alicyklicznq zawierajqcq 3 do 8 atomów w?gla; (b) grup? alkilowq zawierajqcq 1do 6 atomów w?gla, ewentualnie podstawionq grupq alkilowq o 1do 3 atomach w?gla lub cykloalkilowq o 3 do 7 atomach w?gla; albo (c) grup? pirydylowq, furylowq, tienylowq lub naftylowq.
2. 2 Zwiqzki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I wedlug zastrz. 1, w którym R2 oznacza H lub grup? metylowq.
3. 3. Zwiqzki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I wedlug zastrz. 1, w którym R_t oznacza grup? metylowq.
4. 4. Zwiqzki tctrahydroizochinoiinowe o wzorze I wedlug zastrz. 1. w któtym G oznacza metyloalkil, cykloalkilometyl, cykloalkenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, tienyl, furyl lub pirydyl.
5. 5. Zwiqzki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I wedlug zastrz. 1, w którymi sq: 7-hydroksy-2-metylo-1-[1-(2-metylopropylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; l-[1-(cyklopentylometylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimei?yl^(^^1,i2,3,4-tetrahydroìzochrnohna;

   1 -[ 1 -(cykloheks-1 -en3-yk))cyko)butylo]-7-hydroksy-26)-dimetylo' 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;

   7-hydroksy-2,6-dimetylo-1 -[ 1 -(1,2,3,4-tetrahydronaft-1 -ylo) cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydtolzochinolina;

   7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[ 1 -(2-tienylo)cyklopropylo]- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinai 7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1-(3-tienylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; 1-[1-(2-furylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydro-zochlnohna; 7-hydroksy-2-metylo-1-[1 -(2-pirydylo)cyklobutylo]-1 ,2,3,4ttetralyvdroizochmoilna . 7-hydroksy-2,6-dimetylo-1-[1 -(2-pirydylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tyqrahydroizochinoìina. oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci pojedynczych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.
6. 6. Zwiqzki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I wedlug zastrz. 1, które sq przedstawione wzorem

   177 947

   II w którym R_b R2, E i G majq znaczenia okreSlone w zastrz. 1.
7. 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skutecznq ilosc zwiqzku o wzorze I, w którym

   R] oznacza H lub grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   R2 oznacza grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   E oznacza labcuch alkilenowy zawierajqcy 2 lub 3 atomy w?gla; a G oznacza (a) nasyconq lub nienasyconq grup? alicyklicznq zawierajqcq 3 do 8 atomów w?gla; (b) grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 6 atomów w?gla, ewentualnie podstawionq grupq alkilowq o 1 do 3 atomach w?gla lub cykloalkilowq o 3 do 7 atomach w?gla; albo (c) grup? pirydylowq, furylowq, tienylowq lub naftylowq;

   razem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozciebczalnikiem lub nosnikiem.
8. 8. Sposób wytwarzania nowych zwiqzków tetrahydroizochinolinowych o wzorze I, w którym

   R, oznacza H lub grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   R2 oznacza grup? alkilowq zawierajqcq 1 do 3 atomów w?gla;

   E oznacza labcuch alkilenowy zawierajqcy 2 lub 3 atomy w?gla; a G oznacza (a) nasyconq lub nienasyconq grup? alicyklicznq zawierajqcq 3 do 8 atomów w?gla; (b) grup? alkilowq zawierajqcq 1do 6 atomów w?gla, ewentualnie podstawionq grupq alki4

   177 947 lowq o 1 do 3 atomach w?gla lub cykloalkilowq o 3 do 7 atomach w?gla; albo (c) grup? pirydylowq furylovwy tienylowq lub naftylowq;

   znamienny tym, ze przeprowadza si? dezalkilowanie zwiqzku o wzorze IV w którym R₃ oznacza ewentualnie podstawionq grup? alkilowq, R4 oznacza grup? R lub grup?, która moze byc przeksztalcona w grup? R_b a R2, G i E majq wyzej okreslone znaczenia, przez ogrzewanie zwiqzku o wzorze IV w temperaturze wrzenia z kwasem bromowodorowym, ewentualnie w obecnosci lodowatego kwasu octowego lub z tribromkiem boru.