RO117377B1 - Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament - Google Patents
Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament Download PDFInfo
- Publication number
- RO117377B1 RO117377B1 RO95-02230A RO9502230A RO117377B1 RO 117377 B1 RO117377 B1 RO 117377B1 RO 9502230 A RO9502230 A RO 9502230A RO 117377 B1 RO117377 B1 RO 117377B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- hydroxy
- tetrahydroisoquinoline
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 176
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 161
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 105
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BFTSEHYDVNMUBU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 BFTSEHYDVNMUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IEMUPLNONQDGNK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2C=CCCC2)CCC1 IEMUPLNONQDGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KGMMCJILJLEYLN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 KGMMCJILJLEYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STAVLXLXSCQCQN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2SC=CC=2)CC1 STAVLXLXSCQCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UAMKURKBKXBAOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CCC1 UAMKURKBKXBAOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IXQXQDRFZYNNLU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[1-(2-methylpropyl)cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(CC(C)C)CCC1 IXQXQDRFZYNNLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 71
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 59
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 28
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical class C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- SXPFOHRGXCQYIU-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1CCC1 SXPFOHRGXCQYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLZOYOWEVSLOCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1C ZLZOYOWEVSLOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=NCCC2=C1 NKSZCPBUWGZONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1C NBFFCNUWKJZAKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFEDEDBLGUJTPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(CC2CCCC2)CC1 VFEDEDBLGUJTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C#N)CC1 GAEVNPHZQRROPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHOWKIWZOCQDDV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1C1(C(=O)O)CC1 DHOWKIWZOCQDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZGVANXRGMMXGJ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CSC=1C1(C(=O)O)CC1 JZGVANXRGMMXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JOPDAZVRNPCBQD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 JOPDAZVRNPCBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 2
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XZPMLCSGVOWTBP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 XZPMLCSGVOWTBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWCFYAGCWYMMRX-RGMNGODLSA-N (2S)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TWCFYAGCWYMMRX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxyethane Chemical compound COC(C)(OC)OC HDPNBNXLBDFELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNMGRLNOQXTKU-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2C=CCCC2)CCC1 HLNMGRLNOQXTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYMQORXCJGANA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-cyclohex-2-en-1-ylcyclobutyl)-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C2C=CCCC2)CCC1 YLYMQORXCJGANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUCYYSCPDNZMV-UHFFFAOYSA-N 1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound S1C=C(C=C1)C1(CC1)C1NCCC2=CC=CC=C12 POUCYYSCPDNZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNNVTYGMRNWJM-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylmethyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1CCCC1CC1(C#N)CC1 YRNNVTYGMRNWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDQAPOWVUSPNQG-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylmethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC1CC1(C(=O)O)CC1 XDQAPOWVUSPNQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRIYJASQXVNELH-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=COC=1C1(C#N)CC1 QRIYJASQXVNELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAMRLSCOVVWKSG-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=COC=1C1(C(=O)O)CC1 RAMRLSCOVVWKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJSJACYFALREA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(CC2CCCC2)CC1 SHJSJACYFALREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADYXPHQHZYWCMM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(CC2CCCC2)CC1 ADYXPHQHZYWCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIRHTAOTFIPCOC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(cyclopentylmethyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(CC2CCCC2)CC1 LIRHTAOTFIPCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNNSXYUVYSVEKV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 RNNSXYUVYSVEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIKIEGZTGULCPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2OC=CC=2)CC1 VIKIEGZTGULCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSSFZPSNFFCRD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(furan-2-yl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2OC=CC=2)CC1 AUSSFZPSNFFCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZAPYFJGQXLKY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)CCCC2=C1 URZAPYFJGQXLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEPIQHXZKRMKH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1CCC1 BXEPIQHXZKRMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGAGSPFIYMVTG-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-2-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CSC=1C1(C#N)CC1 MYGAGSPFIYMVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPOWBNNEAXARZ-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CSC=C1C1(C#N)CC1 BQPOWBNNEAXARZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYUMIKAWWLEFY-UHFFFAOYSA-N 1-thiophen-3-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC=C1C1(C(=O)O)CC1 HWYUMIKAWWLEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXPSHVLSZMRXOX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-pyridin-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2N=CC=CC=2)CC1 DXPSHVLSZMRXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXABLGULSVXQCI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 BXABLGULSVXQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTRBOASHDTASP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1-[1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)cyclopropyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C2C3=CC=CC=C3CCC2)CC1 YGTRBOASHDTASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTUNIRSYVKNLID-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1C(C)=CC=C2CN(C)CCC21 WTUNIRSYVKNLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CO1 XAQZDZHAWDJHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1C=CC=C2CN(C)CCC21 HWYSEHXFINJBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=N1 UKVQBONVSSLJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CS1 CLSHQIDDCJTHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetonitrile Chemical compound N#CCC=1C=CSC=1 GWZCLMWEJWPFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMGJYNHLSMOTHT-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-(1-pyridin-2-ylcyclobutyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1(C=2N=CC=CC=2)CCC1 LMGJYNHLSMOTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBDRIGMEDITMD-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,6-dimethyl-1-(1-thiophen-2-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2SC=CC=2)CC1 JDBDRIGMEDITMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENFISYGDQVQRX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C2=CSC=C2)CC1 NENFISYGDQVQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNNDGOFSSMSHK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-6-methyl-1-(1-thiophen-3-ylcyclopropyl)-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C2=CSC=C2)CC1 BSNNDGOFSSMSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] Chemical compound [B+3].[Br-].[Br-].[Br-] LKBREHQHCVRNFR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- KDZMCHYOHSEAEJ-UHFFFAOYSA-N [Rh+].[Cl+].C1=CCCC=CCC1 Chemical class [Rh+].[Cl+].C1=CCCC=CCC1 KDZMCHYOHSEAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N benzyl(triethyl)azanium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 VBQDSLGFSUGBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical class C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N ditert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[AlH]C(C)(C)C UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N dodecane Chemical class CCCCCCCCCCC[14CH3] SNRUBQQJIBEYMU-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004460 liquid liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- VDCKFABJNQUCMH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl]-1-thiophen-2-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2SC=CC=2)CC1 VDCKFABJNQUCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940023569 palmate Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- JYLUDQLOMYQOOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-yl cyclopropanecarboxylate Chemical compound N1=C(C=CC=C1)OC(=O)C1CC1 JYLUDQLOMYQOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019980 sodium acid phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002316 solid fats Nutrition 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CCCC RKHXQBLJXBGEKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Prezenta inventie se refera la derivati de tetraizochinolina, la procedeul de preparare a acestora, la compozitia farmaceutica care ii contine si la metoda de tratament. Compusii conform inventiei sunt reprezentati prin formula chimica generala (I): in care R1, R2, G si E au semnificatii bine stabilite, precum si la sarurile lor acceptabile farmaceutic si la derivatii lor O-acilati, care furnizeaza esteri lipofilici, sunt utilizati in tratamentul psihozelor, bolii Parkinson, sindromului Lesch-Nyan, precum si ca analgezic.
Description
Prezenta invenție se referă la compuși noi de tetrahidroizochinolină, la compoziții farmaceutice conținând acești compuși, la metode de preparare a compușilor, și la utilizarea compușilor în analgezii sau în tratamentul psihozelor (de exemplu, schizofrenie), boala
Parkinson, sindromului Lesch-Ryan, deficitul de atenție sau a disfuncțiilor cognitive sau de reducerea dependenței de drog sau dischineziei tardive.
Se cunosc derivați de dihidroizochinolină utilizați ca agenți bronhodilatatori sau pentru inhibarea și ameliorarea hiperactivității căilor respiratorii în tratamentul maladiilor obstructive sau a maladiilor inflamatorii ale căilor respiratorii (RO 109541).
De asemenea, sunt curioscuți derivați de dihidroizochinolină care prezintă activitate antialergică precum și un efect antiinflamator, fiind utilizați în tratamentul astmului bronșic (RO 112614).
Se cunosc, de asemenea, derivați 1 -(feniletil)-6,7-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu proprietăți emetice și analgezice (FR 868733).
Ca agenți antidepresivi sunt cunoscuți 1-aril-ciclobutilalchil-aminele (EP 0191542).
Brevetul RO 114790 se referă la derivați de tetrahidroizochinolină, cu formula:
HO
G și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, caracterizați prin aceea că:
Rt reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre H, halogen, hidroxi, CrC3 alchil, opțional substituit cu hidroxi, C^Ca alcoxi, C^Cj alchiltio, Q-C, alchilsulfinil, nitro, cian, CrC3 polihaloalchil, C^-C^ polihaloalcoxi, fenil (opțional substituit cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre halogen, C^-C3 alchil sau Ct-Cj alcoxil sau R, este carbamoil, opțional substituit cu una sau două grupe alchil fiecare, având 1 până la 3 atomi de carbon;
R2 reprezintă o grupare alifatică CrC3, opțional substituită cu hidroxil sau CrC3 alcoxi;
E reprezintă o catenă C2-C5 alchilen, opțional substituită cu una sau mai multe grupări CrC3; și
G reprezintă fenil sau fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți identici sau diferiți și care sunt independent alchil, C^Cj alcoxi, halogen, hidroxi, polihaloalchil, C^Ca polihaloalcoxi, cian, C^-G, alchiltio, C^-G, alchilsulfinil, alchilsulfonil, fenil, opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, C^Ca alchil sau Cr C3 alcoxi, carbamoil, opțional alchilat cu una sau mai multe grupe alchil, fiecare independet cu 1 la 3 atomi de carbon sau G reprezintă un ciclu fenil numitul ciclu, fiind opțional condensat cu un heterociclu aromatic și derivații O-acilați ai acestuia.
Prezenta invenție se referă la derivații de tetrahidroizochinolină având formula I:
HO
(I)
RO 117377 Β1 și sărurile lor acceptabile farmaceutic sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri în care: 50
R! reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon (opțional substituit cu hidroxil), alcoxil cu 1 până la 3 atomi de carbon, tioalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, sulfinilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, sulfonilalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, cian, polihaloalchil cu 1 până la atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil (opțional substituit cu 55 unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon) sau R1 este carbamoil opțional substituit cu una sau două grupări alchil, fiecare având 1 până la 3 atomi de carbon;
R2 reprezintă o grupare alifatică, saturată sau nesaturată, conținând 1 până la 3 atomi de carbon, opțional substituiți cu hidroxi sau alcoxi, conținând 1 până la 3 atomi de 60 carbon;
E reprezintă o catenă alchilenică conținând 2 până la 5 atomi de carbon, opțional substituiți cu una sau mai multe grupări alchil, având 1 până la 3 atomi de carbon; și
G reprezintă (a) o grupare aliciclică saturată sau nesaturată conținând 3 până la 8 atomi de carbon, opțional substituiți cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre alchil cu 65 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, oxo, tioalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, respectiva grupare aliciclică fiind opțional condensată cu unul sau mai multe cicluri (de exemplu, un ciclu benzenic) pentru a forma o grupare policiclică sau (b) o catenă alifatică saturată sau 70 nesaturată, conținând 1 până la 12 atomi de carbon opțional substituită cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon, oxo, tioalchil având 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau (c) un heterociclu 75 cu 5 sau 6 atomi care conține unul sau mai mulți atomi de N sau O sau grupe SOn, în care n este 0, 1 sau 2, respectivul ciclu fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi sau halogen sau respectivul ciclu este opțional condensat cu la unul sau mai multe cicluri suplimentare pentru a forma o grupare policiclică; 80 și derivați O-acilați ai acestora.
Un alt obiect al invenției este un procedeu de preparare a compușilor cu formula I, prin scindarea compușilor cu formula IV:
(XV)
RO 117377 Β1 în care: R3 este o grupare alchil opțional substituită și R4 este gruparea R, sau o grupare care poate fi transformată în gruparea R^ sau prin alchilarea sau alchenilarea compușilor cu formula V:
în condiții în care nu are loc alchilarea sau alchenilarea grupei hidroxil.
Un alt obiect al invenției sunt compoziții farmaceutice care cuprind o cantitate eficientă terapeutic de compus cu formula I, împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
Un alt obiect al invenției este o metodă de analgezie sau de tratare a psihozelor, a bolii Parkinson, sindromului Lesch-Ryan, deficitului de atenție sau deteriorării cognitive sau de reducere a dependenței de medicamente sau dischineziei tardive, care constă în administrarea unei cantități eficiente terapeutic de compus cu formula I, la un pacient care are nevoie de aceasta.
Compușii preferați cu formula I au gruparea hidroxi în poziția a 7-a. în consecință un grup de compuși preferați ai invenției sunt reprezentați prin formula II:
și sărurile lor acceptabile farmaceutic sub forma enantiomerilor individuali a racemaților sau a altor amestecuri de enantiomeri, în care Rn R2, E și G au semnificațiile precizate mai înainte și derivați O-acilați ai acestora.
Un grup preferat de derivați O-acilați ai compușilor, cu formula I, este reprezentat de compușii având formula III:
(IU)
G
RO 117377 Β1 și sărurile lor acceptabile farmaceutic, sub forma enantiomerilor individuali, a racemaților sau a altor amestecuri de enantiomeri, în care, R,, R2, E și G sunt așa cum au fost definiți mai 145 înainte și R7 reprezintă o grupare acil derivată de la un acid carboxilic având 6 până la 20 atomi de carbon, preferabil, 7 până la 18 atomi de carbon. în compușii cei mai preferați având formula III, R7 reprezintă heptanoil, decanoil, dodecanoil, hexadecanoil sau octadecanoil. în compușii cei mai preferați, având formula III, gruparea OR7 este în poziția a 7-a.
în compușii preferați având formula I, II sau III, R1 este hidrogen, halogen, hidroxi, 150 alchil având 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi având 1 până la 3 atomi de carbon, tioalchil având 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, polifluoroalchil având 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil opțional substituit de fluor, clor, brom, metil sau metoxi. în compușii cei mai preferați având formula I, II sau III, R1 este hidrogen, fluor, clor, brom, hidroxi, metil, metoxi, fenil sau nitro. în special, în compușii preferați, având formula I, II sau III, R1 reprezintă un 155 substituent în poziția 6, substituent care este hidrogen, fluor, clor, brom, hidroxi, metil, metoxi sau fenil. în compușii preferați având formula I, II sau III, R4 reprezintă, mai ales, hidrogen sau metil în poziția a 6-a.
în compușii preferați, având formula I, II sau III, R2 este o grupare alchil având 1 până la 3 atomi de carbon opțional substituită de hidroxi sau metoxi, sau R2 reprezintă o grupare 160 alchenil cu 2 sau 3 atomi de carbon.
în compușii cei mai preferați, având formula I, II sau III, R2 este metil, etil, 2hidroxietil, 2-metoxietil sau alil. în compușii preferați, având formula I, II sau III, R2 este metil.
în compușii preferați, având formula I, II sau III, gruparea E reprezintă -(CH2)2-, (CH2)3-, -(CH2)4-, -(CHjV sau -CI-^-CMeșjCHj-. în compușii preferați,având formula I, II sau 165 III, E reprezintă, în special, reprezintă -(CH2)2-, -(CH2)3-.
în compușii preferați, având formula 1,11 sau III, G reprezintă:
(a) o grupare aliciclică saturată sau nesaturată conținând 5 până la 7 atomi de carbon, opțional substituiți cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre alchil cu 1 până la atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralchil cu 1 până 170 la 3 atomi de carbon, oxo, tioalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, respectiva grupare aliciclică fiind opțional legată la unul sau mai multe cicluri (de exemplu, un nucleu benzenic) pentru a forma o grupare policiclică sau (b) o catenă alifatică saturată sau nesaturată conținând 1 până la 10 atomi de carbon 175 opțional substituită cu unul sau mai multi substituienți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon, oxo, tioalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau 180 (c) tienil, furii, pirolil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, triazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazinil, piridazinil, piranil, furazanil, pirazolil, chinolil, izochinolil, chinazolinil, chinoxalinil, benzotienil, benzofuranil, indolil, benzimidazolil, ftalazinil, cinolinil, indazolil, indolizinil, benztiazolil, benzoxazolinil, benzdioxenil sau cromenil și forme ale acestora reduse parțial sau total, de exemplu pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetra- 185 hidrotiopiranil, tetrahidrofuril, tetrahidrotienil, cromanil, morfolinil, dihidrobenzfuranil sau benzdioxanil, fiecare dintre aceștia putând fi opțional substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon sau hidroxi.
în compușii preferați,având formula I, II sau III, G reprezintă metilalchil, cicloalchil- 190 metil, cicloalchenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, furii sau piridil. în compușii preferați, având formula I, II sau III, G este, în special, 2-metilpropil, ciclopentilmetil, ciclohex-1-en-3-il,
1,2,3,4-tetrahidronaftil-1 -il, 2-tienil, 3-tienil, 2-furil sau 2-piridil.
RO 117377 Β1
Compușii specifici cu formula I sunt:
7-hidroxi-2-metil-1-[1 -(2-metilpropil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 1 -[1 -(ciclohex-1-en-3-il)ciclobutil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il)ciclopropil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină;
7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-tienil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 7-hid roxi-2,6-di metil-1 -[1 -(3-tienil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 1-[1-(2-furil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 7-hidroxi-2-metil-1 -[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-piridil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
și sărurile acestora acceptabile farmaceutic sub forma enantiomerilor individuali, racemaților sau a altor amestecuri de enantiomeri.
Formele specifice ale enantiomerilor compușilor, cu formula I, sunt: (-)-7-hidroxi-2,6dimetil-1 -[1 -(3-tienil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
Compușii, având formula I, II și III pot exista sub formă de săruri rezultate din reacția cu acizii acceptabili farmaceutic. Exemple de astfel de săruri sunt clorhidrați, bromhidrați, iodhidrați, sulfați, nitrați, maleați, acetați, cifrați, fumarăți, tartrați, succinați, benzoați, palmoați, metilsulfați, dodecanați și săruri obținute din reacția cu aminoacizi cum ar fi, acidul glutamic. Compușii, având formula I, II și III pot fi și sub formă solvatată (de exemplu, hidrați).
Compușii, având formula III, au o solubilitate ridicată în lipide și de aceea se folosesc în așa numitele formulări de depozit care reprezintă o sursă de compuși activi localizată în corp (adică prin injecție intramusculară). Acești compuși se pot condiționa într-un ulei acceptabil farmaceutic.
Compușii, având formula I, II și III, conțin un centru de chiralitate. Când un compus, având formula I, II și III, conține un singur centru de chiralitate, compusul există sub forma a doi enatiomeri. Prezenta invenție include enantiomerii individuali și amestecuri ale acestor enantiomeri. Enantiomerii se pot obține prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. în mod caracteristic, aceste metode includ rezoluția, prin formarea sărurilor diastereoizomerilor care pot fi separate, de exemplu, prin cristalizare; prin formarea derivaților sau a complecșilor diastereoizomerici, care pot fi separați, de exemplu, prin cristalizare, prin cromatografie gaz-lichid sau cromatografie de lichide; reacția selectivă a unui enantiomer cu un reactant specific enantiomerului, de exemplu, esterificare enzimatică, oxidare sau reducere enzimatică; sau cromatografie gaz-lichid sau cromatografie de lichide într-un mediu chiralic, de exemplu, pe un suport chiralic cum ar fi silice cu un ligand legat chiralic sau în prezența unui solvent chiralic. Dacă enantiomerul dorit este transformat într-o altă entitate chimică printr-unul din procedeele de separare descrise mai înainte, o etapă suplimentară ulterioară va fi necesară pentru a elibera forma dorită a enantiomerului. în mod alternativ, enantiomerii specifici vor fi sintetizați printr-o sinteză asimetrică utilizând reactivi optic activi, substraturi, catalizatori sau solvenți optic activi, sau prin conversia unui enantiomer în altul prin transformare asimetrică.
Dacă un compus, având formula I, II și III, conține mai mult decât un centru de chiralitate, atunci compusul poate exista sub forme diastereoizomere. Perechile de diastereoizomeri pot fi separate prin metode cunoscute specialiștilor, de exemplu, cromatografie sau cristalizare, iar enantiomerii individuali din fiecare pereche pot fi separați așa cum a fost descris mai înainte. Prezenta invenție include fiecare diastereoizomer al compușilor având formula I sau II și amestecurile acestora.
RO 117377 Β1
Anumiți compuși având formula I, II sau III există în mai mult decât o formă cristalină și prezenta invenție include fiecare formă cristalină și amestecurile acestora.
Prezenta invenție se referă totodată la compoziții farmaceutice conținând o cantitate terapeutică eficientă din compuși având formula I, II sau III împreună cu un diluant acceptabil farmaceutic sau un purtător acceptabil farmaceutic. Asemenea formulări farmaceutice se pot utiliza în analgezii sau în tratamentul psihozelor (de exemplu, schizofrenia), boala Parkinson, sindromul Lesch-Nyan, a deficitului de atenție sau în cazul deteriorării cognitive sau a reducerii dependenței de medicament sau a dischineziei tardive.
Așa cum a fost utilizat mai înainte, termenul de “compus activ” reprezintă un compus având formula I, II sau III. în terapeutică, compusul activ poate fi administrat oral, rectal, parental sau topic, preferabil, oral. Astfel, compozițiile terapeutice din prezenta invenție pot lua forma oricărei compoziții farmaceutice cunoscute pentru administrare orală, rectală, parentală sau topică. Purtătorii acceptabili farmaceutic adecvați pentru astfel de compoziții sunt bine cunoscuți în farmacie. Compozițiile din invenție pot conține 0,1...90% procente în greutate de compus activ. Compozițiile, conform invenției, sunt preparate în general, în forme unitare de dozaj.
Compozițiile preferate ale invenției sunt compozițiile pentru administrare orală și acestea sunt forme farmaceutice cunoscute pentru astfel de administrare, de exemplu, tablete, capsule, granule, siropuri, soluții și suspensii apoase sau uleioase. Excipientele utilizate la prepararea acestor compoziții sunt excipiente cunoscute în farmacie. Tabletele se pot prepara dintr-un amestec al compusului activ cu materiale de umplutură, de exemplu, fosfatul de calciu; agenți de dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb; agenți de lubrefiere, de exemplu, stearat de magneziu; lianți, de exemplu, celuloză microcristalină sau polivinilpirolidonă și alte ingrediente cunoscute, care permit condiționarea sub formă de tablete a amestecului, prin metode cunoscute. Dacă se dorește, tabletele pot fi acoperite utilizând metode și excipiente cunoscute care pot include introducerea acoperirii utilizând de exemplu, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză. Tabletele pot fi formulate într-un mod cunoscut specialiștilor, astfel, încât să se obțină o eliberare continuă a compușilor din prezenta invenție. Dacă se dorește, astfel de tablete pot fi acoperite prin metode cunoscute, de exemplu, utilizând ftalatul de acetat de celulloză. în mod similar, capsulele, de exemplu, capsulele tari din gelatină sau capsulele moi din gelatină, conținând compusul activ singur sau cu excipiente, se pot prepara prin metode cunoscute, și, dacă se dorește, se pot acoperi prin metode cunoscute. Conținuturile capsulelor se pot formula prin metode cunoscute, astfel, încât să permită eliberarea compusului activ. Tabletele și capsulele pot conține fiecare, în mod corespunzător, de la 1 la 500 mg compus activ.
Alte compoziții pentru administrare orală conțin, de exemplu, suspensii apoase având compusul activ într-un mediu apos în prezența unui agent de suspensie netoxic cum ar fi, carboximetilceluloză de sodiu și a unor suspensii uleioase incluzând un compus din prezenta invenție într-un ulei vegetal corespunzător, de exemplu, ulei de arahide. Compusul activ se poate formula în granule împreună cu un excipient suplimentar sau în lipsa acestuia. Granulele se pot ingera direct de către pacient sau ele se pot adăuga într-un lichid corespunzător (de exemplu, apă) înaintea ingerării. Granulele pot conține agenți de dezintegrare, adică un cuplu efervescent format dintr-un acid sau o sare carbonat sau bicarbonat pentru a facilita dispersia în mediul lichid.
Compozițiile, conform prezentei invenții, corespunzătoare administrării rectale se prezintă sub forme cunoscute în farmacie pentru astfel de administrare, de exemplu, supozitoare pe bază de grăsimi solide sau polietilen glicol.
Compozițiile, conform prezentei invenții, corespunzătoare administrării parentale au forme cunoscute în farmacie pentru astfel de administrare, de exemplu, suspensii sterile sau soluții sterile într-un solvent corespunzător.
245
250
255
260
265
270
275
280
285
290
RO 117377 Β1
Compozițiile pentru administrare topică pot conține o matrice în care sunt dispersați compușii activi farmacologic din prezenta invenție, astfel, încât compușii să fie menținuți în contact cu pielea pentru ca compușii să fie administrați transdermal. în mod alternativ compușii activi pot fi dispersați într-o cremă acceptabilă farmaceutic, un gel sau o alifie utilizate ca bază.
Cantitatea de compus activ conținut într-o formulare topică trebuie să fie astfel aleasă, încât o cantitate terapeutică eficientă de compus să fie furnizată în timpul perioadei în care formularea topică este aplicată pe piele.
Compușii din prezenta Invenție pot fi administrați prin infuzie continuă de la o sursă externă, de exemplu, prin infuzie intravenoasă sau de la o sursă a compusului plasată în interiorul corpului. Sursele interne includ rezervoare implantate conținând compusul ce va fi infuzat, care este eliberat continuu, de exemplu, prin osmoză și implanturi care pot fi (a) lichide astfel că o suspensie sau o soluție a compusului ce va fi infuzat sau soluție în ulei acceptabil farmaceutic, de exemplu, sub forma unui derivat puțin solubil în apă cum ar fi, o sare dodecanat sau un compus, având formula III, așa cum a fost descris mai înainte sau (b) solide sub forma unui suport implantat, pentru compusul ce va fi infuzat, de exemplu, o rășină sintetică sau parafină. Suportul poate fi un singur corp conținând toți compușii sau o serie de anumite corpuri fiecare conținând o parte din compusul ce va fi furnizat. Cantitatea de compus activ prezent într-o sursă internă va fi astfel aleasă, încât cantitatea eficientă terapeutic de compus să fie furnizată de-a lungul unei lungi perioade de timp.
în unele formulări este utilă folosirea compușilor din prezenta invenție sub forma particulelor de dimensiuni foarte mici, de exemplu, cum ar fi cele obținute prin măcinare cu ajutorul energiei fluidelor.
în compozițiile din prezenta invenție, compusul activ poate fi asociat cu alte ingrediente active compatibile farmacologic.
Compozițiile farmaceutice din prezenta invenție conținând o cantitate eficientă terapeutic de compus având formula I, II sau III se poate utiliza în analgezii sau pentru tratarea psihozelor (de exemplu, schizofrenia), boala Parkinson, sindromul Lesch-Nyan, deficit de atenție sau deteriorare cognitivă sau reducerea dependenței de medicament sau dischinezie tardivă.
într-un astfel de tratament cantitatea de compus, având formula I sau II, care va fi administrată oral, rectal sau parental, pe zi, este în domeniul, de la 0,1 la 5000 mg, preferabil de la 5 la 500 mg, administrată într-o singură doză sau în mai multe doze administrate o dată sau de mai multe ori pe zi.
Compușii având formula I, II sau III pot fi administrați, într-o metodă de tratare a bolii Parkinson fie singuri, fie în combinație cu un precursor DOPA cum ar fi DOPA levogir și/sau un inhibitor DOPA de decarboxilare cum ar fi carbi-DOPA sau benzen-DOPA.
Compușii cu formula I pot fi preparați prin procedeele redate în continuare.
Compușii reprezentați prin formula I pot fi preparați prin scindarea compușilor cu
| formula IV: | ||
| *3° | I | |
| ] G | ||
| K |
(IV)
RO 117377 Β1 în care: R3 este o grupare alchil opțional substituită (adică metil sau benzii) și R4 este gruparea R! sau o grupare care poate fi transformată în gruparea Rv
Demetiliarea se poate efectua prin reacția cu acidul iodhidric, opțional, în prezența acidului acetic glacial, cu clorhidrat de piridină, cu etantiolat de sodiu, cu cianură de sodiu sau cu 345 trimetiliodsilan.
Debenzilarea se poate efectua prin hidroliză, de exemplu, prin hidroliză acidă sau hidrogenoliză, utilizând, de exemplu, un catalizator de paladiu/cărbune. Compușii având formula I în care R, este hidroxi pot fi preparați prin scindarea compușilor cu formula IV în care, grupările OR3 și R4 sunt aceleași (de exemplu, metoxi sau benziloxi). Scindarea 350 grupării R4 are loc simultan cu scindarea grupării OR3.
Compușii având formula I se pot prepara prin alchilarea sau alchenilarea compușilor cu formula V:
355
360 în astfel de condiții, încât să nu aibe loc alchilarea sau alchenilarea grupării hidroxi. De exemplu, compușii având formula I în care R2 este metil se pot prepara prin metilarea com- 365 pușilor cu formula V, de exemplu, utilizând formaldehida și acidul formic sau formaldehida și cianoborohidrura de sodiu.
Compușii, cu formula I, în care Rt nu este hidrogen, pot fi preparați prin reacții de substituție binecunoscute specialiștilor în domeniu. De exemplu, compușii cu formula I, în care R, este nitro pot fi preparați prin nitrarea compușilor cu formula I, în care R1 este 370 hidrogen utilizând acid azotic, iar compușii cu formula I, în care R, este unul sau mai mulți atomi de clor se pot prepara din compușii cu formula I, în care R1 este hidrogen prin clorurare utilizând, de exemplu, hipoclorit de sodiu și acid clorhidric.
Compușii, având formula II, se pot prepara prin metode analoge cu cele descrise mai înainte pentru obținerea compușilor cu formula I. 375
Compușii.având formula III, se pot prepara din compușii cu formula I, care reacționează cu un agent de acilare, de exemplu, o clorură a unui acid carboxilic având formula R7CI sau o anhidridă a acidului carboxilic având formula (R7)2O.
Compușii, având formula IV, se pot prepara prin alchilarea sau alchenilarea compușilor cu formula VI: 380
(VI)
385
390
RO 117377 Β1 de exemplu, prin reacția cu o halogenură de alchil (de exemplu, iodură de metil sau bromura de alchil). Compușii cu formula IV se pot prepara, totodată, de exemplu, prin reacția cu o aldehidă sau o cetonă și un agent reducător. De exemplu, compușii cu formula IV în care R2 este metil, se pot prepara prin metilarea compușilor cu formula VI, de exemplu, folosind formaldehidă sau acid formic, formaldehidă și fosfit diacid de sodiu sau formaldehidă și cianoborohidrură de sodiu.
Compușii cu formula IV în care R2 este metil se pot prepara prin reacția compușilor cu formula VII:
în care: R5 este gruparea R3 în condițiile reducerii și metilării compusului cu formula VII, de exemplu, prin reacția compusului cu formula VII cu formaldehidă și cu un agent reducător cum ar fi, cianoborohidrură de sodiu sau cu un acid formic și un agent reducător cum ar fi, borohidrura de sodiu.
Compușii având formula IV se pot prepara totodată prin reacția compușilor cu formula VIII:
(VIII) în care: R6 este gruparea R2 împreună cu un compus cu formula IX:
în prezența unui acid, de exemplu acidul clorhidric.
Compușii având formula IV se pot prepara totodată prin reducerea compușilor cu formula X:
(X)
RO 117377 Β1 în care: Q' este un anion corespunzător cum ar fi iodură sau metilsulfat, împreună cu boro- 440 hidrură de sodiu, de exemplu, cianoborohidrură de sodiu, borani, complexul dimetilsulfurăborani, hidrura de litiu aluminiu sau prin hidrogenare catalitică. Agenții reducători chiralici cum ar fi, triaciloxiborohidrurile de sodiu (de exemplu, enantiomeri potriviți ai borohidrurii tri(N-benziloxicarbonilpropiloxi) de sodiu sau borohidrurii tri(N-(2-metilpropiloxicarbonil) propiloxi) de sodiu, borani dialchiloxi chiralici, oxazaborolidine chiralice se pot utiliza pentru 445 a obține unul din enantiomerii compusului cu formula IV. Unul dintre enantiomerii compușilor cu formula IV se poate prepara prin hidrogenare catalitică folosind un catalizator chiralic. Un catalizator corespunzător este complexul format prin reacția unei fosfine chiralice (de exemplu, 2,3-0-izopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-b/s(difenilfosfino)butan) cu un complex al unui metal tranzițional (de exemplu, dimerul clor(1,5-ciclooctadienă)rodiu (i). 450
Compușii având formula V se pot prepara prin scindarea compușilor, cu formula VI, în care R4 este gruparea R1 sau o grupare care poate fi transformată în gruparea R·! așa cum s-a descris mai înainte, legat de compușii cu formula I.
Compușii având formula V se pot prepara, de asemenea, prin reducerea compușilor cu formula VII, în care Rs este hidrogen, de exemplu, utilizând reacții de reducere similare 455 cu acelea descrise mai sus pentru reducerea compușilor cu formula X.
Compușii,având formula VI, se pot prepara prin reducerea compușilor, cu formula VII, în care R5 este gruparea R3 într-o manieră similară cu cea descrisă mai înainte pentru prepararea compușilor cu formula IV și V.
Compușii, având formula VI, se pot prepara prin reducerea compușilor, cu formula 460 XI:
465
470 de exemplu, prin reacție de hidrogenare catalitică.
Compușii, având formula VI, se pot prepara prin reacția compusului cu formula VIII, în care R6 este hidrogen, cu un compus având formula IX, în prezența unui acid, de 475 exemplu, acidul clorhidric.
Compușii având formula VII se pot prepara prin ciclizarea compușilor cu formula XII:
(ΧΪΧ)
480
485
RO 117377 Β1 în care: R5 este hidrogen sau R3. Ciclizarea se poate efectua în prezența unui agent de condensare cum ar fi, oxiclorură de fosfor, pentoxidul de fosfor, pentaclorura de fosfor, ester polifosforic, acid polifosforic, clorură de zinc, acid clorhidric, clorură de tionil sau acid sulfuric.
Compușii, având formula VII, se pot prepara prin reacția compusului cu formula XIII:
cu o bază cum ar fi, diizopropilamida de litiu și un compus cu formula X-G, în care X este o grupare ce poate fi eliminată cum ar fi, tosiloxi sau halogen.
Compușii, având formula VII, în care gruparea G este o grupare hidroxi substituită cu formula XIV:
V oh (XIV) în care: R8 și Rg, care pot fi identici sau diferiți, reprezintă o catenă alifatică saturată sau nesaturată opțional substituită sau care împreună cu atomul de carbon de care sunt legați formează o grupare aliciclică opțional substituită saturată sau nesaturată, se pot prepara prin reacția compusului cu formula XIII cu o bază cum ar fi, diizopropilamida de litiu și un compus cu formula XV:
(xv)
Compușii, având formula VII, în care gruparea G este o grupare heterociclică hidroxi substituită cu formula XVI:
(xvi) în care: G’ este o catenă alchilenică întreruptă de unul sau mai mulți atomi de oxigen sau de una sau mai multe grupări cu formula SOn, pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XIII cu o bază cum ar fi, diizopropilamida de litiu și un compus cu formula XVII:
(XVII)
RO 117377 Β1
Compușii având formula IX pot fi preparați prin reducerea cicloalcanilor carbonitrililor cu formula XVIII:
CN 0° (XVIII)
540
545 cu hidrură di-t-butilaluminiu sau hidrură di-izobutilaluminiu sau prin reducerea oxiclorurilor de cicloalcani cu formula XIX:
550
555 cu hidrură de tri-t-butoxialuminiu litiu.
Compușii, având formula X, pot fi preparați prin reacția compusului cu formula VII, în care R5 este gruparea R3 cu un agent de alchilare cu formula R2Q, de exemplu, iodură de metil sau sulfatul de dimetil. 560
Compușii având formula XI pot fi preparați prin ciclizarea compușilor, având formula
XX:
565
570 (XX)
Ciclizarea se poate efectua în prezența unui acid cum ar fi, acidul sulfuric.
Compușii având formula XII pot fi preparați prin reacția unei fenetilamine cu formula
XXI: 575
580 în care: R5 este hidrogen sau R3 cu o clorură de cicloalcancarbonil cu formula XIX, de exemplu, în prezența unei baze organice cum ar fi trietilamină. Compușii având formula XII pot fi, de asemenea, preparați prin condensarea unei fenetilamine cu formula XXI cu un acid
585
RO 117377 Β1
cicloalcan carboxilic cu formula XXII:
(XXII) sau un ester al acestuia, de exemplu, prin fuzionarea sau prin acțiunea unui agent de condensare cum ar fi 1,1-carbonildiimidazol sau 1,3-diciclohexilcarbodiimidă.
Compușii având formula XIII se pot prepara prin ciclizarea compușilor cu formula XXIII:
(XXIII) în condiții similare cu cele descrise mai înainte pentru ciclizarea compușilor cu formula XII. Cicloalcancarbonitrilii având formula XVIII pot fi preparați prin reacția unui carbonitril cu formula XXIV:
G - CH2 - CN (XXIV) cu un compus disubstituit cu formula XXV:
Z - E - Z’ (XXV) în care: Z și Z’, care pot fi identici sau diferiți, sunt grupe care pot fi eliminate cum ar fi, halogen, de exemplu, clor sau brom, în prezența unei baze cum ar fi,hidrura de sodiu sau hidroxidul de potasiu.
Ciclialcancarbonitrilii, având formula XVIII, se pot prepara, de asemenea, prin reacția unui carbonitril cu formula XXVI:
CN 0' (XXVI) cu o bază cum ar fi, diizopropilamida de litiu și cu un compus cu formula X-G, în care X este o grupare care poate fi înlocuită (de exemplu, halogen).
Oxiclorurile de cicloalcancarbon având formula XIX se pot prepara din acizi cicloalcan carboxilici cu formula XXII prin metode binecunoscute, de exemplu, prin reacția cu clorură de tionil.
RO 117377 Β1
Compușii, având formula XX, se pot prepara prin reacția unui compus cu formula
XXVII:
(xxvii) cu o metilacetal halogenacetalaldehidă, de exemplu, dimetilacetal cloracetaldehida.
Acizii cicloalcan carboxilici, având formula XXII, se pot prepara prin hidroliză (de 650 exemplu, hidroliză bazică) cicloalcancarbonitrililii cu formula XVIII sau prin reacția peroxidului de hidrogen cu cicloalcancarbonitrililii cu formula XVIII, în prezența unei baze urmată de reacția cu acidul azotos pentru a se obține acidul carboxilic necesar.
Compușii, având formula XXIII, se pot prepara prin reacția unei fenilamine cu formula
XXI cu o oxiclorură de cicloalcancarbon cu formula XXVIII: 655
(XXVIII)
660
Compușii, având formula XXVII, se pot prepara prin reacția compusului cu formula XXIX:
665
(XXIX)
670 în care: Y este halogen (de exemplu, clor sau brom) cu un cicloalcancarbonitril cu formula XVIII, urmată de reducere, de exemplu, cu borohidrură de sodiu.
Compușii, având formula XXIX, se pot prepara prin reacția magneziului cu un 675 compus cu formula XXX:
K3O (XXX) în care: Y este halogen (de exemplu, brom sau clor).
RO 117377 Β1
Se dau, în continuare, 12 exemple de realizare a invenției.
în aceste exemple toate temperaturile sunt exprimate în grade Celsius. Produsele finale ale fiecărui exemplu sunt caracterizate prin unul sau mai multe din următoarele proceduri: analize elementare, spectroscopie nucleară de rezonanță magnetică și spectroscopie în infraroșu.
Exemplul 1. O cantitate de 5,5 g oxiclorura de ciclobutancarbon se adaugă la 7 g soluție de 2-(4-metoxifenil)etilamină și 6,5 g trietilamină în 300 ml eter, la temperatura ambiantă. Amestecul se agită toată noaptea, se toarnă în apă și se acidulează cu acid clorhidric 2N, apoi amestecul se extrage cu acetat de etil (3 x 100 ml). Extractele reunite se spală cu saramură, se usucă, apoi solvenții se îndepărtează în vid pentru a se obține un reziduu. Acesta se spală cu eter de petrol și se usucă în vid pentru a da N-[2-(4-metoxifenil)etil]ciclobutancarboxamidă sub formă solidă (9,54 g), p.t.= 118,..120°C.
O parte din solid (9 g) este încălzit sub reflux în 170 ml acetonitril uscat conținând 23,7 ml oxiclorura de fosfor, timp de 43 h. Amestecul răcit este apoi turnat într-o soluție diluată de amoniac și apoi se extrage cu acetat de etil (3 x 150 ml). Soluția de acetat de etil este extrasă apoi cu acid clorhidric diluat (3 x 100 ml). Extractele acide apoase sunt neutralizate prin adăugare de soluție apoasă de amoniac și se extrag cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu saramură, se usucă și se concentrează pentru a obține un ulei care distilează, la 19°C (0,2 mbar) rezultând 1-ciclobutil-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină sub forma unui solid incolor (4 g), p.t.= 44...46°C.
Se adaugă prin picurare 2,83 ml (1,8M în hexan) într-o soluție de 0,71 ml diizopropilamină în 5 ml tetrahidrofuran uscat, la temperatura ambiantă. După 15 min soluția se răcește, la -23°C și se tratează încet cu 1 g soluție de 1-ciclobutil-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină în 11 ml tetrahidrofuran. Soluția verde închis se agită 30 min, apoi se răcește, la temperatura de -78°C și se tratează cu 5,1 ml 1-brom-2-metil-propan. După 1 h,la temperatura de -78°C, amestecul se aduce, la temperatura ambiantă, apoi se încălzește la reflux, timp de 1 h. Amestecul se toarnă apoi în apă, se acidulează și se spală cu eter. Faza apoasă se alcalinizează apoi prin adăugarea soluției apoase de hidroxid de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Solventul se îndepărtează în vid până se obține o rășină portocalie care este purificată prin cromatografie rapidă pe silicagel folosind un amestec de 1:4 acetat de etil și eter de petrol ușor, ca eluent, pentru a se obține 0,85 g de 7-metoxi-1-(2metilpropil)ciclobutil)-3,4-dihidroizochinolină sub formă de ulei.
Un amestec din 0,98 g ulei (preparat într-un mod similar celui descris mai înainte), 15 ml tetrahidrofuran și 1 g borohidrură de sodiu se răcește, la 0°C și se tratează prin picurare cu 10,3 ml acid formic. Amestecul se încălzește, la temperatura ambiantă și se agită timp de 2 zile. Amestecul se toarnă în apă, se alcalinizează prin adăugarea unei soluții apoase de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter. Extractele se usucă și solventul se îndepărtează sub vid pentru a se obține o rășină care se solidifică foarte încet. Aceasta se dizolvă în eter și se tratează cu o soluție eterică de acid dibenzoiltartric racemic și precipitatul se tratează și se usucă în vid. Sarea se recristalizează din 2-propanol pentru a se obține 0,8 g7-metoxi-2-metil-1-[1-(2-metilpropil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinădibenzoiltartrat, p.t.= 135...136°C.
Sarea de mai sus se neutralizează și baza liberă (0,3 g) se încălzește la reflux ușor, timp de 3 h într-un amestec de 12 ml acid bromhidric 48% și 12 ml acid acetic. Solventul se îndepărtează sub vid, reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se suspendă apoi în 2-propanol și este colectat prin filtrare. Stratul de colmatare se spală în mod suplimentar cu 2-propanol, apoi se usucă în vid pentru a se obține 0,3 g bromhidrat de 7-h id roxi-2-meti I-1 -[1 -(2-metil propi l)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină pur, p.t.=
241...244°C.
RO 117377 Β1
Exemplul 2. O soluție de 80 ml (2,5M) butillitiu în hexan se adaugă la o soluție de 27,8 ml diizopropilamină și 28,6 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonă în 188 ml tetrahidrofuran și se agită, la 0°C. Agitarea se continuă 0,5 h, apoi amestecul se răcește, la temperatura de -78°C și se adaugă 13,4 g ciclopropancarbonitril. După ce se agită, timp de încă 1 h, la temperatura de -78°C, se adaugă încet 37,6 g ciclopentilmetil bromură, apoi amestecul se încălzește, la temperatura ambiantă și se agită încă 18 h. Amestecul se toarnă în apă (11), apoi se extrage cu acetat de etil (4 x 150 ml). Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Materialul solid se îndepărtează prin filtrare și uleiul rezidual se triturează cu eter, materialul solid fiind din nou îndepărtat prin filtrare. Uleiul rezidual se purifică apoi prin distilare sub presiune redusă obținându-se 8,9 g de 1-(ciclopentilmetil)ciclopropancarbonitril sub formă de ulei, p.f.= 50°C/1 mbar.
O cantitate de 8,9 g produs rezultat din reacția anterioară, 6,6 g hidroxid de potasiu sub formă pulverulentă (85%) și 65 ml 1,2-etandiol se încălzesc împreună sub reflux, timp de 50 h. Amestecul se toarnă în 200 ml apă, apoi se spală cu eter. Faza apoasă este acidulată cu acid clorhidric concentrat, apoi se extrage cu eter (5 x 50 ml). Extractele reunite se usucă pe sulfat pe magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 8,2 g acid 1-(ciclopentilmetil)ciclopropancarboxilic sub forma unui solid cafeniu, p.t.= 42...45°C.
O soluție din 8,05 g 1,1-carbonildiimidazol în 125 ml tetrahidrofuran se adaugă prin picurare la o soluție constituită din 8,2 g produs rezultat în reacția anterioară în 125 ml tetrahidrofuran și se agită, la 0°C. Amestecul se agită, la temperatura ambiantă timp de 18 h, apoi se adaugă 8,9 g soluție de clorhidrat de 2-(4-metoxi-3-metilfenil)etilamină și 6,27 ml trietilamină în 200 ml tetrahidrofuran. Amestecul se agită, la temperatura ambiantă, timp de 18 h, apoi se toarnă în 500 ml apă și se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac. Amestecul se extrage apoi, cu acetat de etil (5 x 100 ml). Extractele reunite se spală cu acid clorhidric diluat, cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid și se obțin 10,6 g N-[2-(4-metoxi-3-metilfenil)etil]-1-(ciclopentilmetil) ciclopropancarboxamidă sub forma unei gume.
Un amestec format din 10,55 g produs rezultat în reacția anterioară, 21,3 ml oxiclorură de fosfor și 170 ml acetonitril se încălzește sub reflux, timp de 4,5 h, apoi se răcește și se toarnă în 200 ml apă cu gheață. Amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac, apoi se extrage cu acetat de etil (4 x 60 ml). Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține o rășină vâscoasă care este parțial purificată prin cromatografie rapidă pe silice utilizând un amestec de 2:1 eter de petrol (p.f.= 60...80° C) și acetat de etil ca eluent pentru a se obține 5,0 g de1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină brută care se folosește fără o purificare ulterioară.
Se adaugă 2,13 g cianoborohidrură de sodiu într-o singură porție în 5,0 g soluție răcită cu gheață a produsului brut rezultat din reacția anterioară într-un amestec format din 25 ml metanol și 50 ml acid acetic. După ce se agită la temperatura ambiantă, timp de 18 h, amestecul se toarnă în 150 ml soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu și se extrage cu (4 x 50 ml) acetat de etil. Extractele reunite sunt spălate cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține un produs cu aspect de gumă care se purifică prin cromatografie rapidă pe silice utilizând un amestec de 5:1 din eter de petrol (p.f.= 6O...8O°C) și trietilamină ca eluent pentru a se obține 2,65 g de 1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub formă de gumă.
Se adaugă 2,37 g cianoborohidrură de sodiu la o soluție constituită din 2,65 g produs al reacției anterioare și o soluție apoasă de 4,65 g (37%) formaldehidă în 80 ml metanol și
735
740
745
750
755
760
765
770
775
780
RO 117377 Β1 amestecul se agită, timp de 5 h. Amestecul se toarnă în 150 ml soluție apoasă diluată de amoniac, apoi se extrage cu (4 x 60 ml) acetat de etil. Extractele se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se dizolvă în 150 ml eter, iar acidul clorhidric gazos se trece prin soluție; precipitatul rezultat se filtrează și se usucă pentru a se obține clorhidrat de 2,1 g 1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil]-7-metoxi-2,6-dimetil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină, p.t.= 166...169°C.
O cantitate de 2,0 g produs obținut din reacția anterioară și 0,19 g bromură de tetrabutilfosfoniu se încălzesc împreună cu 15 ml acid bromhidric (48%), la 95°C, timp de 24 h, apoi se toarnă în 100 ml apă și amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac. Amestecul se extrage cu (4 x 40 ml) acetat de etil și extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține uleiul roșu rezidual care mai conține materie primă. Reziduul se dizolvă apoi într-un amestec de 20 ml acid acetic și 20 ml acid bromhidric (48%) și amestecul se încălzește, la 95°C, timp de 18 h, apoi se toarnă în 150 ml apă și se spală cu eter. Faza apoasă se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac, apoi se extrage cu (4 x 50 ml) acetat de etil și extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține un ulei brun care se dizolvă în 150 ml eter, apoi se tratează cu exces de soluție saturată de acid oxalic în eter. Precipitatul rezultat se recristalizează din acetonitril, dar produsul rămâne impur. Baza liberă se regenerează prin repartizarea, între 50 ml soluție apoasă diluată de amoniac și 50 ml acetat de etil. Faza organică se separă, iar faza apoasă se extrage cu (3 x 20 ml) acetat de etil. Fazele organice reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se triturează cu eter pentru a da un solid care este recristalizat din acetonitril pentru a da 0,15 g 1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, p.t.= 136...138°C.
Exemplul 3. O cantitate de 7 g clorură de ciclobutilcarbonil se adaugă prin picurare la o soluție formată din 11,36 g 2-(4-metoxi-3-metilfenil)etilamină și din 13 ml trietilamină în 150 ml tetrahidrofuran, iar suspensia rezultată se agită, timp de 16 h. Amestecul se toarnă în 150 ml apă acidulată cu acid clorhidric diluat și este extras cu (4 x 50 ml) acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se spală cu eter de petrol (p.f.=40...60°C) pentru a se obține 12 g N-[2-(4-metoxi-3-metilfenil)etil)ciclobutancarbox-amidă brută. O probă recristalizată din acetonitril are p.t.= 103...104°C.
O soluție formată din 12 g de produs brut rezultat din reacția anterioară și 28 ml oxiclorură de fosfor în 240 ml acetonitril se încălzește, la reflux ușor, timp de 2,75 h, se răcește, apoi se toarnă în 700 ml soluție diluată apoasă de amoniac. Amestecul se extrage cu (4 x 80 ml) acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Rășina reziduală se repartizează, între 150 ml eter și 150 ml acid clorhidric (3M) și faza organică este ulterior extrasă cu (3 x 60 ml) acid clorhidric (3M). Soluțiile apoase acide reunitei se spală cu eter, se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac, apoi se extrage cu (6 x 80 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid pentru a da 8,4 g 1-ciclobutil-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină sub forma unei rășini care este utilizată fără o purificare ulterioară.
O soluție constituită din 25,8 ml t-butillitiu (1,7M) în pentan se adaugă prin picurare la o soluție constituită din 8,4 g produs brut din reacția anterioară în 130 ml tetrahidrofuran, la -78°C sub azot, iar amestecul se agită la această temperatură, timp de 1 h. Se adaugă prin picurare 11,76 g 3-bromciclohexenă, iar soluția se agită, la -78°C, timp de 1 h, apoi se încălzește la temperatura ambiantă.
RO 117377 Β1
Soluția se toarnă în 300 ml acid clorhidric diluat și se spală cu eter. Faza apoasă se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac, apoi se extrage cu (4 x 60 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se un ulei portocaliu. Acesta se dizolvă în 250 ml eter și se adaugă 25 ml soluție de acid dibenzoiltartric (0,3M). După ce se agită 20 min, precipitatul se filtrează și se separă. Filtratul se neutralizează cu soluție concentrată de amoniac și se extrage cu (4 x 50 ml) eter. Solventul se îndepărtează în vid obținându-se un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 5:1 petrol de eter (p.f.=60...80°C) și trietilamină ca eluent pentru a se obține 5,9 g 1-[1-(ciclohex-1-en-3il)ciclobutil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină sub formă de rășină care se solidifică încet, p.t.=70...73°C.
Se adaugă 0,6 g cianoborohidrură de sodiu la o soluție constituită din 1,5 g produs al reacției anterioare în 16 ml acid acetic și 8 ml metanol, iar soluția se agită timp de 16 h. Se adaugă 150 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu (20%), apoi amestecul se extrage cu (4 x 50 ml) acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu (0,1M), apă, apoi cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu. Solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 1,47 g 1-[1-(ciclohex-1-en-3-il)ciclobutil]-7-metoxi-6-metil-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unei rășini incolore care se utilizează fără o purificare ulterioară.
Se adaugă 1,8 ml soluție apoasă de formaldehidă (37%greutate/greutate) la o soluție formată din 1,47 g produs al reacției anterioare în 60 ml acetonitril rezultând un precipitat incolor. Se adaugă 0,47 g cianoborohidrură de sodiu și amestecul se agită 20 min înainte de a fi neutralizat cu acid acetic. După 50 min se adaugă 200 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu (10%) și amestecul este extras cu 50 ml acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Substanța solidă reziduală este recristalizată din 50 ml acetonitril pentru a se obține 1,1 g 1-[1-(ciclohex-1-en-3-il)ciclobutil]-7-metoxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se prezintă ca un solid incolor, p.t.=124...125°C.
O cantitate de 0,51 g (60%) dispersie uleioasă de hidrură de sodiu se adaugă în porții într-o soluție rece de 0,94 ml etandiol în 7,6 ml dimetilformamidă uscată și amestecul se agită în timp ce se lasă să se încălzească, la temperatura ambiantă, timp de 20 min. O suspensie constituită din 0,9 g produs al reacției anterioare în 25 ml dimetilformamidă uscată se adaugă încet, apoi amestecul este încălzit, la temperatura de 140°C, timp de 6 h. După ce se lasă, la temperatura ambiantă, timp de 2,5 zile, amestecul se toarnă în 150 ml soluție de apă cu gheață, se spală cu eter de petrol (p.f.=60...80°C), apoi pH-ul este corectat la valoarea 6 cu acid clorhidric (2M), iar amestecul este din nou spălat cu eter de petrol. Amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu (3 x 40 ml) diclormetan, urmată de extracția cu (4 x 60 ml) acetat de etil. Extractele din acetat de etil se reunesc și se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se dizolvă în eter și se tratează cu un exces de soluție de acid oxalic în eter. Precipitatul rezultat se recristalizează din benzină metilată industrială pentru a se obține 0,28 g oxalat de 1-[1(ciclohex-1-en-3-il)ciclobutil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unui amestec de diastereoizomeri, p.t.=194...196°C.
Exemplul 4. Se adaugă prin picurare 17,14 g ciclopropancarbonitril la 128 ml amestec constituit din soluție de diizopropilamidă de litiu (2M într-un amestec de heptan, tetrahidrofuran și etilbenzen), 30 ml 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinonă și 240 ml tetrahidrofuran și se agită, la -78°C sub azot, iar amestecul se agită la această temperatură, timp de 1 h. Apoi, se adaugă încet 48,8 g soluție de 1 -clortetralină în 50 ml tetrahidrofuran și, după încă 1 h soluția se încălzește, la temperatura ambiantă, apoi se încălzește sub
835
840
845
850
855
860
865
870
875
880
RO 117377 Β1 reflux ușor, timp de 2 h. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul este acidulat cu acid clorhidric concentrat, apoi se extrage cu (4 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid obținându-se un semisolid care se filtrează și se spală cu acetonitril, apoi se recristalizează din acetonă pentru a se obține 8,3 g 1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il)ciclopropancarbonitril, p.t.= 91,..93°C.
Un amestec format din 8,3 g produs rezultat din reacția anterioară, 4,66 g (85%) hidroxid de potasiu pulverulent și 50 ml 1,2-etandiol se încălzește sub reflux ușor sub azot, timp de 7 zile. Amestecul se diluează cu 200 ml apă și se spală cu eter. Faza apoasă este apoi acidulată cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu (5 x 150 ml) acetat de etil. Extractele se usucă și solventul se îndepărtează în vid. Solidul rezultat se recristalizează din acetonitril pentru a se obține 2,25 g acid 1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il)ciclopropancarboxilic, p.t.= 14O...142°C. Soluțiile eterice conțin nitril inițial nereacționat și sunt încălzite cu 1,8 g (85%) hidroxid de potasiu în 1,2-etandiol (20M), timp de 2 zile. Lucrându-se așa cum s-a arătat mai sus, după care se procedează la reacristalizare din acetonitril, se obține o cantitate suplimentară de 2,45 g din produsul dorit.
O soluție de 3,2 g de 1,1-carbonildiimidazol în 50 ml tetrahidrofuran se adaugă încet la o soluție constituită din 4,3 g produs rezultat din reacția anterioară în 50 ml tetrahidrofuran și amestecul se agită, timp de 18 zile. Se adaugă apoi 4,0 g clorhidrat de 2-(4-metoxi-3metilfenil)etil-amină, se introduc 2,8 g trietilamină și amestecul se agită, timp de 18 h. Dacă reacția nu este completă, pentru definitivare se adaugă 3,09 g soluție de amină inițială suplimentară și 2,1 ml trietilamină în 20 ml tetrahidrofuran și agitarea continuă 3 zile. Dacă reacția rămâne incompletă, se adaugă 200 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu diluat și agitarea continuă 18 h. Stratul organic se separă și stratul apos se extrage cu (4 x 150 ml) acetat de etil. Straturile organice reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se spală bine cu eter de petrol (p.f.=
60...80 C) obținându-se 7,0 g de N-[2-(4-metoxi-3-metilfenil)etil]-1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1il)ciclopropancarboxamidă sub forma unei rășini brune care este utilizată fără o purificare suplimentară.
Un amestec format din 7,0 g produs rezultat din reacția anterioară, 11 ml oxiclorură de fosfor și 90 ml acetonitril este încălzit sub reflux, timp de 3 h. Soluția răcită este apoi turnată cu grijă într-o soluție apoasă diluată cu 200 ml amoniac și se extrage cu (4 x 150 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid, iar reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 2:1 eter de petrol (p.f.= 6O...8O°C) și acetat de etil ca eluent pentru a se obține 1,5 g de 7-metoxi-6-metil-1-(1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1-il)-ciclopropil]-3,4-dihidroizochinolină sub forma unei rășini închise la culoare.
Se adaugă 0,53 g cianoborohidrură de sodiu într-o singură porție la o soluție formată din 1,46 g produs rezultat din reacția anterioară într-un amestec de 7 ml metanol și 14 ml acid acetic, iar amestecul se agită, timp de 18 h. Amestecul se toarnă în 150 ml apă, apoi se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac și se extrage cu (4 x 60 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 1,58 g de 7-metoxi-6-metil-1-[1(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unui ulei galben care se folosește fără o purificare suplimentară.
Se adaugă 0,47 g cianoborohidrură de sodiu la o soluție amestecată de 1,5 g produs rezultat din reacția anterioară și 1,8 ml soluție apoasă de formaldehidă (37%) în 60 ml acetonitril. După 20 min se adaugă 2 ml acid acetic și agitarea continuă 1 h, apoi amestecul se toarnă în 150 ml soluție apoasă diluată de amoniac și se extrage cu (4 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se usucă și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se purifică
RO 117377 Β1 prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 2:1 eter de petrol (p.f.=60...80°C) și acetat de etil ca eluent pentru a se obține 1,2 g de 7-metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)-ciclopropil]-1,2,3,4-dihidroizochinolină sub forma unui ulei incolor.
O cantitate de 1,2 g produs rezultat din reacția anterioară se introduce într-un amestec de 40 ml acid acetic și 40 ml acid bromhidric (48%) se încălzește, la 95°C, timp de 3 zile. Amestecul răcit se toarnă în 150 ml apă, apoi este spălat cu eter. Faza apoasă se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac, apoi se extrage cu (5 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat pe magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține o rășină brun închis. Purificarea se face prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 4:1 eter de petrol (p.f.=60...80°C) și acetat de etil ca eluent, obținându-se o rășină care este dizolvată în 150 ml eter, apoi este tratată cu acid clorhidric gazos, iar precipitatul care se obține se filtrează și se usucă obținâdu-se 0,74 g de clorhidrat de 7-hidroxi-2,6-dimetil-1 -(1-(1,2,3,4tetrahidronaft-1-il)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 0,7 hidrat, p.t.=160...163°C.
Exemplul 5. Se adaugă 50 g 2-tiofenacetonitril prin picurare la un amestec agitat viguros de 190 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% greutate/greutate, 150 g 1,2dibrometan și 10 g clorură de benziltrietilamoniu. Amestecul agitat se încălzește, la temperatura de 75°C, timp de 3 h, apoi se răcește și se acidulează cu acid clorhidric 5M, amestecul se filtrează, iar filtratul se extrage cu (4 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă, iar solventul se îndepărtează în vid. Rășina obținută, de culoare închisă, este decolorată cu cărbune în metanol, adus la fierbere, pentru a se obține 53,6 g o rășină brună. Rășina rezultată se spală cu petrol ușor pentru a se obține 42 g de 1-(2-tienil)-ciclopropancarbonitril sub forma unui solid, p.t.=118...122°C.
O cantitate de 42 g substanță solidă aflată în suspensie în 31,2 g hidroxid de potasiu în 300 ml etilen glicol, se încălzește și se agită, încălzirea efectuându-se sub reflux ușor, timp de 16 h. Amestecul răcit este turnat în 1000 ml apă. Această soluție se spală bine cu eter, apoi se acidulează și se extrage cu (4 x 150 ml) acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu apă, apoi cu saramură și se usucă. Solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 37,6 acid 1-(2-tienil)-ciclopropancarboxilic, p.t.= 116...118°C.
Un amestec constiuit din 16 g 2-(4-metoxi-3-metilfenil)etilamină, 1,74 ml trietilamină, 8,75 g 1,3-diciclohexilcarbodiimidă, 7 g acid 1-(2-tienil)-ciclopropan-carboxilic și 5,6 g 1hidroxibenzotriazol în 95 ml tetrahidrofuran se agită, timp de 16 h. Amestecul se toarnă în apă, se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se filtrează. Filtratul se extrage cu (3 x 50 ml) acetat de etil, iar extractele reunite se spală cu acid clorhidric 1M și saramură, apoi sunt uscate și solventul se îndepărtează în vid. Rășina rezultată se tratează cu acetonitril și substanța insolubilă se filtrează. Din filtrat se obțin prin evaporare 10,7 g N-[2-(4-metoxi-3metilfenil)etil)-1 -(2-tienil) ciclopropancarboxamidă în stare solidă, care se utilizează fără o purificare suplimentară.
O parte din această carboxamidă, și anume 3,5 g, se introduc într-o soluție de 52 ml acetonitril și 6,5 ml oxiclorură de fosfor și toate sunt încălzite sub reflux, timp de 2,5 h. Amesteul de reacție se răcește, apoi se toarnă într-o soluție diluată de amoniac și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă, iar solvenții se îndepărtează în vid, obținându-se o rășină de culoare închisă. Aceasta se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 5:1 eter de petrol ușor și trietilamină ca eluent pentru a se obține 4,4 g de 7-metoxi-6-metil-1-[1-(2-tienil)-ciclopropil]-3,4dihidroizochinolină brută.
O soluție constituită din 1,85 g dihidroizochinolină în 20 ml acid acetic glacial se răcește cu gheață și se tratează în porțiuni cu 0,77 g cianoborohidrură de sodiu. Amestecul de reacție se agită 16 h apoi se toarnă în apă, se alcalinizează cu soluție concentrată de
930
935
940
945
950
955
960
965
970
975
RO 117377 Β1 hidroxid de sodiu și se extrage cu (3 x 50 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu soluție de hidroxid de sodiu 1M, apă și saramură, apoi se usucă și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 7-metoxi-6-metil-1-[1-(2-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unei rășini incolore.
Rășina în cantitate de 2 g (preparată într-un mod similar cu cel descris mai înainte) în 80 ml acetonitril și 2,6 ml soluție de formaldehidă (37% greutate/greutate) este tratată cu 0,67 g cianoborohidrură de sodiu. După 15 min amestecul se neutralizează cu acid acetic și este agitat încă 45 min. Amestecul se alcalinizează prin adăugarea de soluție concentrată de hidroxid de sodiu 2M și produsul se extrage cu (4 x 50 ml) acetat de etil. Extractele organice reunite se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 0,1 M, apă și saramură, apoi se usucă și se concentrează pentru a se obține o rășină. Aceasta se se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 1:49 de metanol și diclormetan ca eluent pentru a se obține 1,1 g 7-metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub formă solidă.
O soluție constituită din 2,07 g 2,6-dimetiltetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris mai înainte) în 10 ml diclormetan,se răcește la -76°C și se tratează prin picurare cu o soluție 1M de tribromură de bor în 6,6 ml diclormetan. După ce se agită, la temperatura ambiantă, timp de 2 zile, amestecul se toarnă în 150 ml metanol și se concentrează până aproape de sec. Se adaugă metanol și se evaporă de încă 3 ori, apoi, în final, se adaugă 2-propanol și tot solventul de îndepărtează în vid. Reziduul se recristalizează din benzină metilată industrială pentru a se obține 1,1 g de bromhidrat de 7-hidroxi-
2,6-dimetil-1-[1-(2-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, p.t.=245...246°C.
Exemplul 6. O soluție constituită din 30 g tiofen-3-acetonitril și 40,8 ml 1-brom-2cloretan în 120 ml dimetilsulfoxid se adaugă prin picurare încet la o suspensie bine agitată de 38,8 g hidrură de sodiu (60% dispersată în ulei mineral) în 800 ml dimetilsulfoxid, la temperatura de 3O...35°C. Soluția se agită, la temperatura ambiantă, timp de 21 h apoi se adaugă cu grijă 100 ml apă urmată de 100 ml acid clorhidric. Amestecul se extrage cu (6 x 80 ml) eter și extractele reunite se spală cu (2 x 100 ml) apă, apoi cu saramură și ulterior sunt uscate pe sulfat de magneziu. Solventul de îndepărtează în vid și reziduul se spală cu eter de petrol (p.f.=60...80°C), înainte de a fi distilat la presiune redusă pentru a se obține 26,3 g 1-(3-tienil)ciclopropancarbonitril sub forma unui ulei, p.f.=82...86°C/2 mbar.
O cantitate de 26,0 g produs rezultat din reacția precedentă și 19,0 g hidroxid de potasiu pulverulent (85%) sunt încălzite împreună în 190 ml 1,2-etandiol, la o temperatură de reflux scăzută, timp de 3 zile. Amestecul de reacție răcit se toarnă în 600 ml apă și se spală cu eter. Faza apaosă se acidulează cu acid clorhidric concentrat și se extrage cu (6 x 200 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se triturează cu eter pentru a obține 20 g acid 1-(3-tienil)ciclopropancarboxilic sub forma unei paste solide, p.t.=132...133°C.
Se adaugă o soluție de 24,76 g Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimidă în 30 ml tetrahidrofuran la o soluție constituită din 20 g produs din reacția anterioară, 22,2 g clorhidrat de 2-(4metoxi-3-metilfenil)etilamină și 13,4 g 4-(dimetilamino)piridină în 150 ml tetrahidrofuran și amestecul se agită timp de 18 h. Amestecul se diluează cu apă, se acidulează cu acid clorhidric concentrat, apoi se extrage cu (4 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid obținându-se 38,4 g de N-[2-(4-metoxi-3-metilfenil) etil]1-(3-tienil)ciclopropancarboxamidă brută sub forma unei rășini de culoare galben-pal care se utilizează fără o purificare ulterioară.
Un amestec format din 38,4 g produs brut rezultat din reacția precedentă și 60 ml oxiclorură de fosfor și 500 ml acetonitril se încălzește sub reflux, timp de 3,5 h. Soluția răcită
RO 117377 Β1 se toarnă în 1 I apă și se alcalinizează cu grijă cu soluție concentrată apoasă de amoniac. Amestecul se extrage cu (5 x 100 ml) eter. Primul dintre aceste extracte prezintă produsul dorit sub formă de cristale (3,8 g) care sunt filtrate și uscate. Celelalte extracte sunt amestecate și uscate pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se recristalizează din acetonitril pentru a da o a doua cantitate de 8,8 g produs. Soluția mumă este evaporată și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 2:1 de acetat de etil și eter de petrol (p.f.=60...80°C) ca eluent, urmată de recristalizare din acetonitril pentru a da o a treia cantitate de produs (2,0 g). Cele trei cantități de produs sunt reunite pentru a se obține 14,6 g de 7-metoxi-6-metil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-3,4dihidroizochinolină, p.t.=116...118°C.
Cianoborohidrură de sodiu în cantitate de 0,84 g se adaugă într-o singură porție la o soluție formată din 2,0 g produs obținut din reacția precedentă într-un amestec de 10 ml metanol și 20 ml acid acetic, iar amestecul se agită, timp de 3 h, înainte de a fi turnat în 200 ml apă și se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac. Amestecul se extrage cu (4 x 60 ml) acetat de etil, extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 2,1 g 7-metoxi-6-metil-1[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină brută sub forma unei rășini incolore.
Se adaugă 0,67 g cianoborohidrură de sodiu la o soluție constituită din 2 g produs brut din reacția precedentă într-un amestec din 2,6 ml soluție apoasă de formaldehidă (37%) și 80 ml acetonitril. După ce amestecul se agită 15 min, se acidulează cu acid acetic și se continuă agitarea încă 1 h, înainte de a fi turnat în 200 ml apă, se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac și se extrage cu (4 x 60 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid. Reziduul se recristalizează din acetonitril pentru a se obține 1,7 g de 7-metoxi-2,6dimetil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină brută sub forma uni solid incolor, p.t.=103...105°C.
Un amestec constituit din 1,7 g produs rezultat din reacția precedentă, 60 ml acid bromhidric (48%) și 60 ml acid acetic se agită și se încălzește, la temperatura de 150°C, timp de 3 h. Amestecul se toarnă în 300 ml apă, se alcalinizează cu amoniac concentrat, apoi se extrage cu (4 x 150 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 1,3 g de 7metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub formă de rășină. O probă suplimentară de 1,8 g din acest compus este preparată ca mai sus la scala 1,47. Substanțele reunite sunt apoi separate în enantiomerii săi prin cromatografie de lichid de înaltă performanță chirală la scară preparativă, folosind un amestec de 95:5 de hexan și 2-propanol ca eluent la 30 ml/min și detectarea UV la 254 nm. Enantiomerul individual (-), (a)D=-19,4°(c=0,95, CH2CI2), este tratat cu un exces de soluție saturată de acid oxalic în eter, iar sarea rezultată este recristalizată din benzină metilată industrială obținându-se 140 mg oxalat de (-)-7-hidroxi-2,6-dimetil-1 -[1 -(3-tienil)-ciclopropiI]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, p.t.= 222°C, (a)D=-118,6°(c=1, MeOH).
Exemplul 7.0 soluție formată din 2,0 g de 7-metoxi-6-metil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-
3,4-dihidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris în exemplul 6) în 87 ml diclormetan se adaugă încet la un amestec agitat, răcit cu gheață din 11,4 tri-(S)-N-(terțbutoxicarbonil)propiloxi sodiu în 70 ml diclormetan. După ce a stat, la aproximativ 4°C, timp de 2 zile se adaugă o cantitate suplimentară de 2 g agent de reducere și amestecul se agită, la temperatura ambinată, 3 h, apoi se adaugă 150 ml soluție apoasă saturată de acid oxalic. Acest amestec se agită 1 h, apoi se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac și este extras cu (4 x 100 ml) diclormetan. Extractele reunite se spală cu 100 ml apă, apoi cu 100 ml saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în
1030
1035
1040
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
RO 117377 Β1 vid pentru a se obține o rășină de culoare portocalie. Rășina se dizolvă în 150 ml eter și se tratează cu 20 ml soluție de acid oxalic în eter (0,43 M), iar precipitatul rezultat se filtrează, apoi se recristalizează din etanol pentru a se obține 1,2 g un singur enantiomer de oxalat de
7-metoxi-6-metil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se utilizează fără o caracterizare suplimentară.
Se adaugă 0,28 g cianoborohidrură de sodiu la o suspensie agitată formată din 1,1 g produs rezultat din reacția precedentă într-un amestec din 35 ml acetonitril și 1,1 ml soluție apoasă de formaldehidă. După 3 h amestecul se toarnă în 150 ml apă, se alcalinizează cu soluție apoasă concentrată de amoniac, apoi este extras cu (5 x 50 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu 100 ml apă, apoi cu 100 ml saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid și solidul rezidual se recristalizează din acetonitril pentru a se obține 0,75 g de (-)-7-metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină sub formă de cristale incolore, (a)D=-44,8°(c=0,5, CH2CI2).
Un amestec format din 0,65 g produs rezultat din reacția precedentă, 9 ml acid bromhidric (48%) și 9 ml acid acetic se încălzește, la 150°C sub azot, timp de 3 h. Amestecul se repartizează între 50 ml eter și 100 ml apă, stratul apos se aduce, la pH=8 prin adăugarea lentă a soluției apoase concentrată de amoniac, apoi startul eteric se separă, iar stratul apos este suplimentar extras cu (2 x 100 ml) eter, apoi cu (3 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solvenții se îndepărtează în vid pentru a se obține o rășină de culoare galben-pal, care se dizolvă în 150 ml eter și se tratează cu o soluție de 7 ml acid oxalic în eter (0,43 M), iar precipitatul gelatinos care rezultă este colectat prin filtrare. Această substanță este recristalizată din benzină metilată industrială pentru a se obține în două serii 0,53 g oxalat de (-)-7-hidroxi-2,6dimetil-1-[1-(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină identic cu cel preparat în exemplul 6.
Oxalatul este repartizat în 50 ml eter și 100 ml apă, iar stratului apos i se corectează pH-ul la 8 adăugând lent soluție concentrată apoasă de amoniac. Stratul eteric se separă, iar stratul apos este extras suplimentar cu (2 x 100 ml) eter, apoi cu (3 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solvenții se îndepărtează în vid pentru a se obține o rășină de culoare galben-pal. Rășina este triturată cu 2 ml diclormetan pentru a se obține 0,42 g baza liberă corespunzătoare sub forma unui solid de culoare galben-pal, p.t.= 155...157°C, (a)D=-19,4o(c=0,95, CH2CI2). Baza liberă se dizolvă în 120 ml eter și se tratează cu acid clorhidric gazos timp de 1 min. Precipitatul se colectează prin filtrare și se usucă în vid obținându-se 0,41 g de clorhidrat de (-)-7-hidroxi-2,6-dimetil-1 -[1 -(3-tienil)-ciclopropilJ-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 0,8 hidrat, p.t.=149...152°C (dec), (a)D= -124,3°(c=0,6, MeOH).
Exemplul 8. Procedeul de demetilare descris în exemplul 6 se repetă cu cantități mai mari 1,2, solvenții fiind îndepărtați în vid din amestecul de reacție răcit. Reziduul este recristalizat din acetonă obținându-se 1,1, g de bromhidrat de (±)-7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1(3-tienil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unui solid alb deschis, p.t.=230°C (dec).
Exemplul 9. Se adaugă 28,4 g soluție formată din furan-2-acetonitril și 33,1 ml 1brom-2-cloretan în 50 ml dimetilsulfoxid, încet, la o suspensie amestecată din 31,85 g hidrură de sodiu (60% dispersată în ulei mineral) în 300 ml dimetilsulfoxid uscat, păstrând temperatura internă sub valoarea, de 35°C prin răciri ocazionale. După ce este agitat 18 h, la temperatura ambiantă, amestecul se diluează cu 500 ml apă și se extrage cu (1 x 200 ml) apoi cu (2 x 100 ml) eter. Extractele reunite se usucă pe carbonat de potasiu și se evaporă până la obținerea unui ulei care se distilă la presiune redusă obținându-se 28,0 g 1-(2furil)ciclopropancarbonitril, sub forma unui ulei incolor, p.f.=54°C/0,55 mbar.
RO 117377 Β1
Un amestec format din 28,0 g produs rezultat din reacția precedentă, 25,0 g hidroxid de potasiu, 20 ml metanol și 150 ml apă se încălzește sub reflux, timp de 90 min. Metanolul este distilat sub presiune redusă și soluția apoasă se spală cu eter, apoi se acidulează cu acid clorhidric rece (2 M). Precipitatul este filtrat, spălat bine cu apă și uscat la aer obținându-se 27,5 g acid 1-(2-furil)ciclopropancarboxilic, sub forma unui solid incolor, p.t.=113...114°C.
O soluție constituită din 7,6 g produs din reacția precedentă în 125 ml tetrahidrofuran uscat se adaugă la 8,1 g soluție 1,1-carbonildiimidazol în 125 ml tetrahidrofuran uscat (fără apă) și amestecul poate sta 18 h, în absența umezelii. Se adaugă 9,8 g clorhidrat de 2-(4metoxi-3-metilfenil)etilamină urmată de adăugarea a 14,4 ml trietilamină și amestecul se agită 18 h, în absența umezelii. Se adaugă 200 ml apă și amestecul devine puternic bazic prin adaosul de soluție apoasă de hidroxid de sodiu (2 M). Amestecul este extras cu (3 x 80 ml) eter, iar extractele sunt reunite și sunt uscate pe carbonat de potasiu, apoi solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 13,4 g de 1-(2-furil)-N-[2-(4-metoxi-3-metilfenil) etil] ciclopropancarboxamidă brută sub forma unui ulei.
O soluție constituită din 8,4 g produs brut rezultat din reacția precedentă în 40 g polifosfat de etil se agită, la 95°C sub azot, timp de 40 min. Amestecul se toarnă într-un amestec constituit din 200 g gheață și 60 ml soluție apasă de amoniac, apoi se extrage cu (3 x 70 ml) eter. Solventul este evaporat din extractele reunite, iar reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 17:2:1 din eter de petrol (p.f.=40...60°C), eter și trietilamină ca eluent pentru a se obține 1,36 g de 1 -[1 -(2-furil) ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină sub forma unui solid cristalin incolor, p.t.=98...100°C.
Se adaugă în cantități mici 2,0 borohidrură de sodiu, într-o soluție constituită din 1,2 g produs din reacția precedentă în 100 ml benzină metilată industrială. Amestecul se păstrează 18 h, apoi se încălzește la reflux, timp de 1 h. Solventul se îndepărtează în vid, se adaugă 100 ml apă la reziduu care este apoi extras cu (2 x 50 ml) eter. Extractele reunite se usucă peste carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 1,2 g de 1-[1-(2-furil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, sub forma unui ulei.
Se adaugă 0,7 g cianoborohidrură de sodiu la o soluție sub agitare constituită din 1,2 g produs din reacția precedentă într-un amestec de 60 ml metanol și 3,0 ml soluție apoasă de formaldehidă (37%). După ce se agită 18 h, metanolul se îndepărtează în vid sub 40°C și reziduul apos se alcalinizează cu un amestec de 50 g gheață și 20 ml soluție apoasă de amoniac apoi se extrage cu (3 x 40 ml) eter. Extrasele reunite se usucă pe carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a se obține 1-[1-(2-furil)ciclopropil]-7metoxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, sub forma unei rășini.
Se adaugă 2,0 g etantiolat de sodiu la o soluție sub agitare constituită din 1,3 g produs al reacției precedente în 25 ml dimetilformamidă, apoi amestecul se încălzește, la 180°C, timp de 1,5 h. Amestecul răcit se diluează cu 200 ml apă, se acidulează cu acid clorhidric (5M), apoi se spală cu (3 x 80 ml) eter. Stratul apos se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu (3 x 80 ml) eter. Extractele reunite se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid obținându-se un ulei brun, care se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 50:45:5 din eter de petrol (p.f.=40...60°C), eter și trietilamină ca eluent. Produsul se tratează cu o soluție de acid acetic în eter. Solventul se decantează din rășina obținută care apoi se triturează cu etil acetat adus la fierbere. Se obține un solid incolor, care uscat conduce la obținerea a 0,77 g maleat de 1-[1-(2-furil)ciclopropil]-7-metoxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, p.t.=155°C.
1130
1135
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
RO 117377 Β1
Exemplul 10. Se adaugă 5,5 g clorură de ciclobutancarbonil la 7 g soluție din 2-(4metoxifenil)etilamină și 6,5 g trietilamină în 300 ml eter, la temperatura ambinată. Amestecul se agită peste noapte, se toarnă în apă și se acidulează cu acid clorhidric 2M, apoi produsul se extrage cu (3 x 100 ml) acetat de etil. Extractele reunite se spală cu saramură,se usucă și solvenții se îndepărtează în vid pentru a se obține un reziduu. Acesta se spală cu petrol ușor și se usucă în vid pentru a se obține 9,54 g N-[2-(4-metoxifenil) etil] ciclobutancarboxamidă, p.t.=118...120°C.
O soluție constituită din 9 g din această amidă în 170 ml acetonitril uscat, 23,7 ml oxiclorură de fosfor se încălzește sub reflux, timp de 43 h. Amestecul răcit se toarnă într-o soluție diluată de amoniac și acest amestec se extrage cu (3 x 150 ml) acetat de etil. Soluția de acetat de etil se extrage apoi cu (3 x 100 ml) acid clorhidric diluat. Extractele acide apoase se alcalinizează prin adăugarea soluției apoase de amoniac și amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractele organice se spală cu saramură și se concentrează pentru a se obține un ulei care distilează, la 190°C/0,2 mbar obținându-se 4 g 1-ciclobutil-7-metoxi-3,4dihidroizochinolină sub forma unui solid incolor, p.t.= 44...46°C.
Se adaugă prin picurare,la temperatura ambiantă, 7,3 ml n-butillitiu (2,09M în hexani) la o soluție constituită din 2,12 ml diizipropilamină în 14 ml tetrahidrofuran anhidru. După 15 min, soluția se răcește, la -23°C și se adaugă o soluție de 3 g 1-ciclobutil-7-metoxi-3,4dihidroizochinolină în 34 ml tetrahidrofuran. După 30 min, amestecul se răcește, la -78°C, se tratează cu 1,56 ml 2-clorpiridină, se agită 1 h, apoi se încălzește, la temperatura ambiantă. Amestecul se încălzește la reflux 5 min, se agită, timp de 16 h, la temperatura ambiantă, apoi se încălzește la reflux, timp de 30 min. Amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele se usucă și se concentrează, iar uleiul sub forma unui reziduu portocaliu se încălzește, la 90°C și 13,3, mbar pentru a fi îndepărtat excesul de 2-clorpiridină. Reziduul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 5:1 din petrol ușor și trietilamină ca eluent pentru a se obține 0,58 g 7-metoxi-1-[1-(2piridil)ciclobutil]-3,4-dihidroizochinolină sub forma unui solid.
Un amestec constituit din 1,06 g dihidroizochinolină, preparată într-un mod similar cu cel descris mai sus, 12 ml acid acetic glacial și 6 ml metanol se tratează, la 0...10°C, cu 0,47 g cianoborohidrură de sodiu și se agită, timp de 16 h, apoi se toarnă într-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage cu (3 x 100 ml) acetat de etil, iar extractele reunite se spală cu soluție apoasă diluată de amoniac și cu saramură. Strattul organic este apoi, uscat, solventul se îndepărtează în vid, iar uleiul rezidual se dizolvă în eter și se tratează cu o soluție de acid oxalic în eter. Solidul rezultat se colectează prin filtrare obținându-se 1,06 g oxalat de 7-metoxi-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-dihidroizochinolină, p.t.=135...138°C.
O cantitate de 0,95 g din solidul de mai sus în 32 ml metanol conținând 1,9 ml soluție apoasă de formaldehidă (37% greutate/greutate) se tratează cu 1 g cianoborohidrură de sodiu, iar amestecul se agită, timp de 16 h. Amestecul se concentreată apoi, iar reziduul alcalinizat cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Amestecul se extrage cu (3 x 100 ml) acetat de etil și extractele reunite se spală cu soluție diluată de amoniac și cu saramură. Extractele se usucă, iar solventul se îndepărtează in vid obținându-se un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 5:1 din petrol ușor și trietilamină ca eluent pentru a se obține 0,52 g 7-metoxi-1 -[1 -(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-dihidroizochinolină sub forma unui ulei.
O soluție constituită din 0,52 g 2-metiltetrahidroizochinolină în 15 ml acid bromhidric apos (48%) și 15 ml acid acetic glacial se încălzește la reflux 4 h. Solvenții se îndepărtează în vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se recristalizează din 2-propanol obținându-se o sare bromhidrat, solidă. Aceasta se colectează prin filtrare,
RO 117377 Β1 se neutralizează și se transformă (prin tratare cu soluție eterică de acid oxalic) în oxalat de 7-hidroxi-2-metil-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-dihidroizochinolină, p.t.=95...97°C (dec).
Exemplul 11. Soluția apoasă de 100 ml hidroxid de sodiu (50%) se adaugă la un amestec sub agitare constituit din 25 g 2-(2-piridil)acetonitril, 26,5 ml 1-brom-2-cloretan, 1 g clorură de benziltrietilamoniu, la 25°C, apoi amestecul se încălzește, la 7O...75°C, timp de 2 h. Soluția se răcește apoi, la temperatura ambiantă și se adaugă cărbune, iar suspensia rezultată se filtrează pe celită. Produsul se extrage în (2 x 100 ml) eter, extractele organice reunite se usucă pe carbonat de magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid obținându-se 28 g un solid roșu-portocaliu.· Solidul este distilat, la 150°C/10 mbar obținându-se 26,1 g 1(2-piridil)ciclopropancarbonitril, sub formă solidă.
O cantitate de 26 g 1-(2-piridil)ciclopropancarbonitril se încălzește la reflux, timp de 2 h împreună cu 140 ml soluție apoasă de hidroxid de potasiu (10%). După ce se răcește, soluția se spală cu (2 x 100 ml) toluen și se acidulează prin adăugarea unui amestec de 5,7 ml acid sulfuric concentrat și 50 ml apă. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu metanol. Reziduul se suspendă în 100 ml metanol, soluția se filtrează, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 28 g acid 1-(2-piridii)ciclopropancarboxilic, sub formă de ulei.
Se adaugă 38,0 g trimetilortoacetat la o soluție constituită din 17,2 g acid 1-(2piridil)ciclopropancarboxilic în 200 ml toluen sub azot. Amestecul se agită sub reflux 24 h, apoi se răcește la temperatura ambiantă și se spală cu (2 x 100 ml) soluție apoasă de hidroxid de sodiu (2M) și cu (2 x 100 ml) apă. Amestecul se usucă apoi pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 12,8 g de ulei brun. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 5:1 din trietilamină și eter de petrol (p.f.=40...60°C) ca eluent obținându-se 11,5 g 1-(2-piridil)ciclopropancarboxilat de metil sub forma unui ulei galben-verde.
Se amestecă 9,4 g 1-(2-piridil)ciclopropancarboxilat de metil și 8,8 g 2-(4-metoxi-3metilfenil)etilamină preparată prin neutalizarea a 14,6 g clorhidrat și se agită, la 95°C sub azot, timp de 16 h. Amestecul se agită,la 110°C sub azot, timp de 24 h, apoi se dizolvă în 100 ml diclormetan și se spală cu (2 x 100 ml) acid clorhidric diluat (2M). Amestecul se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 2,1 g N-(2(4-metoxi-3-metilfenil)etil-1-(2-piridil)ciclopropancarboxamidă brută. Stratul apos se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu, apoi se extrage cu (2 x 10 ml) diclormetan. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se reunește cu 2,1 g carboxamida inițială și se concentrează în vid. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 1:1 din acetat de etil și eter de petrol (p.f.=40...60°C) obținându-se 4,4 g N(2-(4-metoxi-3-metilfenil)etil-1-(2-piridil)ciclopropan carboxamidă, p.t.=65...66°C.
O soluție constituită din 1,0 g amidă (preparată într-un mod similar cu cel descris mai sus) în 10 g polifosfat ester (50% greutate/greutate în CHCI3) se încălzește, la 95°C și se agită sub azot, timp de 16 h. Amestecul se răcește puternic cu 100 ml apă cu gheață, se spală cu 100 ml eter, se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac (25% v/v) și se extrage cu (3 x 100 ml) acetat de etil. Straturile organice se usucă pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 0,9 g 7-metoxi-6-metil-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-3,4dihidroizochinolonă.
O soluție constituită din 3,1 g dihidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris mai sus) în 18 ml metanol și 36 ml acid acetic glacial se agită, la 0...10°C și se tratează cu 1,38 g cianoborohidrură de sodiu, iar soluția rezultată se agită, la temperatura ambiantă, timp de 14 h. Soluția se alcalinizează prin adăugarea soluției apoase de hidroxid de sodiu (2N), apoi se extrage cu (2 x 100 ml) acetat de etil. Straturile organice reunite se spală cu soluție apoasă de amoniac (25% v/v) și cu 100 ml saramură, apoi se usucă pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 2,5 g un ulei brun.
1225
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 117377 Β1
O cantitate de 2,5 g ulei brun se dizolvă în eter și se adaugă acid oxalic în eter. Precipită o rășină albă care se izolează prin decantare, apoi se purifică repetând triturarea cu eter și cu un amestec de 3:1 din eter și acetat de etil. Pulberea albă care se obține, se alcalinizează cu soluție apoasă de carbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se 0,7 g 7-metoxi-6-metil-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolonă sub forma unui ulei brun.
Se agită o soluție constituită din 0,7 g tetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris mai suâ) în 30 ml metanol și 1,9 ml formaldehidă (37...40% greutate/greutate) și se tratează cu 1 g cianoborohidrură de sodiu. Soluția se agită 5 min, apoi se adaugă acid acetic glacial până când amestecul are un pH=6. Amestecul se agită încă 40 min, apoi se concentrează în vid și se alcalinizează folosid o soluție de hidroxid de sodiu (2N). Produsul se extrage cu (2 x 100 ml) acetat de etil, iar extractele organice reunite se spală cu 100 ml soluție apoasă de amoniac (25% v/v) și cu 100 ml saramură, se usucă pe sulfat de sodiu, iar solventul se îndepărtează în vid, obținându-se un ulei brun. Uleiul se dizolvă în eter și se adaugă acid oxalic în eter. Precipitatul rezultat se triturează cu eter pentru a se obține 0,7 g 7-metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolonă.
O soluție constituită din 0,7 g 7-metoxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolonă în 10 ml acid bromhidric (48%) și 10 ml acid acetic glacial se încălzește la reflux sub azot, timp de 5 h. Amestecul se răcește, la temperatura ambiantă și se concentrează în vid. Se adaugă 50 ml apă și soluția se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu (2N), până când pH-ul soluției devine 8. Produsul se extrage cu 100 ml eter și cu 100 ml acetat de etil, iar fracțiunile organice reunite se spală cu 100 ml apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, iar solvenții se îndepărtează în vid, obținându-se un solid de culoare brună care se triturează cu eter, rezultând 0,3 g 7-hidroxi-2,6-dimetil-1 [1-(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolonă sub forma unui solid, p.t.=218°C (dec).
Exemplul 12. Folosirea compușilor din prezenta invenție la fabricarea compozițiilor farmaceutice este ilustrată în continuare. în această descriere termenul de “compus activ” este corespunzător oricărui compus din prezenta invenție dar, în particular, reprezintă orice compus care este produsul final al unuia din exemplele precedente.
A. Capsule
La prepararea capsulelor, sunt dezagregate 10 părți în greutate de compus activ și 240 părți în greutate de lactoză și se amestecă. Amestecul este introdus în capsule tari de gelatină, fiecare capsulă conținând o doză unitară sau o parte a unei doze unitare a compusului activ.
B. Tablete
Tabletele sunt preparate din următoarele ingrediente:
Părți în greutate
Compus activ10
Lactoză 190
Amidon de porumb22
Polivinilpirolidonă10
Stearat de magneziu 3
Compusul activ, lactoza și o anumită cantitate de amidon sunt dezagregate, amestecate, iar amestecul rezultat este granulat cu o soluție de polivinilpirolidonă în etanol.
Produsul granulat uscat este amestecat cu stearatul de magneziu și cu restul, de amidon.
Amestecul este apoi comprimat într-un utilaj de fabricat tablete, fiecare tabletă conținând o doză unitară sau o parte a unei doze unitare a compusului activ.
RO 117377 Β1
C. Tablete cu acoperire
Tabletele sunt preparate prin metoda (b) descrisă mai sus. Tabletele sunt acoperite enteric într-un mod convențional, utilizând o soluție de ftalat de acetat de celuloză 20% și dietilftalat 3% în etanokdiclormetan (1:1).
D. Supozitoare
La prepararea supozitoarelor, 100 părți în greutate de compus activ sunt încorporate în 1300 părți în greutate de supozitoare cu trigliceride ca bază, iar amestecul format cu supozitoarele conține în fiecare supozitor o cantitate terapeutică eficientă de ingredient activ.
E. Injecțiile
Injecțiile sunt preparate din următoarele ingrediente:
% greutate/greutate
1325
1330
Compus activ 0,4
Fosfat acid de sodiu BP 0,8
Fosfat de sodiu 0,02
Sarea disodică a acidului etilendiamino-tetraacetic BP 0,05
Clorură de sodiu BP 0,1
Apă pentru injecții BP ...............................până la 100
1335
Compusul activ este dizolvat în apă pentru injecții, cu ajutorul agenților care ajustează pH-ul și/sau agenților tampon. Se adaugă și ceilalți agenți, apoi se adaugă apă, până la volumul corect. Soluția de injectare trebuie apoi filtrată pentru a îndepărta particulele și se sterilizează prin procedee corespunzătoare (de exemplu, prin încălzire într-o autoclavă sau o filtrare aseptică). Soluția este ambalată în fiole sau seringi cu doze unitare.
F. Injecții depozit
Injecțiile sunt preparate din următoarele ingrediente:
% g/v Compus activ............................................ 2,5
Ulei de susan BP...................................până la 100
Compusul activ este dizolvat în ulei de susan, apoi este sterilizat prin filtrare și ambalat aseptic în fiole sau seringi cu doze unitare.
Capacitatea compușilor, cu formula I sau cu formula II, de a interacționa cu atomii acceptori ai DOPA, a fost demonstrată cu ajutorul următoarelor teste, prin care se determină capacitatea compușilor de a inhiba legarea liganzilor cu tritiu la receptorii pentru dopamină in vitro și, în particular, la receptorii D1 și D2 ai DOPAMINEI.
Mostrele striate din creierul șobolanilor masculi Charles River CD cântărind, între 140...250 g, au fost omogenizate într-o soluție tampon, răcită cu gheață, constituită din 50 mM Tris-HCI (pH=7,4 când s-a măsurat, la 25°C pentru testul de legare D1 și pH=7,7 când s-a măsurat, la 25°C pentru testul de legare D2), centrifugate 10 min (se folosesc 21,000 g pentru testul de legare D1 și 40,000 g pentru testul de legare D2). Peletul este resuspendat în aceeași soluție tampon, din nou centrifugat și peletul final stocat, la -80°C. înaintea fiecărui test, peletul este resuspendat în soluția tampon Tris-HCI 50 mM.conțânând 120 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2 și 1 mM MgCI2 la pH= 7,4 pentru testul de legare D1 și la pH=7,7 prin adăugarea acidului ascorbic 6 mM pentru testul de legare D2. Părțile alicote din aceste suspensii se adaugă în tuburi conținând ligandul și, fie compusul de testat, fie soluția tampon. Pentru testul de legare la D1 ligandul este SCH 23390 saturat cu tritiu, iar amestecul este incubat, la 37°C, timp de 30 min, înainte ca incubația să se fi terminat prin filtrare rapidă. Pentru testul de legare a D2 ligandul este (S)-sulpiridă saturată cu tritiu și amestecul este incubat, la 37°C, timp de 40 min, înainte ca incubația să se termine prin filtrare rapidă. Legăturile nespecifice sunt determinate experimental prin adiția cloropromazinei saturate sau a spiroperidolului pentru receptorii lui D1, respectiv a lui D2.
1340
1345
1350
1355
1360
1365
1370
RO 117377 Β1
Filtrele au fost spălate cu soluție tampon Tris-HCI răcită cu gheață și uscată. Filtrele sunt scuturate puternic în fiole conținând fluid de scintilație și sunt lăsate aproximativ 20 h înainte de a fi contorizate cu spectofotometrul cu scintilație. Curbele de legare competitivă au fost realizate pe un domeniu de concentrații ale compusului testat, iar coeficientul de inhibare Kj este obținut din datele oferite de utilizarea programului EBDA (Biosoft) de stabilire a curbelor neliniare.
Valorile Kj obținute în testele de mai sus pentru legare la D1 și D2 din produsele finale din exemplele care urmează sunt date în tabelul 1 de mai jos, în care este prezentat, de asemenea, raportul între aceste două valori.
Tabelul 1
| Exemplul nr. | K, pentru legare la D1 (nM) | Ki pentru legarea la D2 (nM) | pentru D2 Kj pentru D2 |
| 1 | 370 | 25000 | 68 |
| 2 | 7,9 | 2300 | 290 |
| 3 | 77 | 9500 | 120 |
| 4 | 6,7 | 190 | 28 |
| 5 | 32 | 3000 | 94 |
| 6 | 2,1 | 4900 | 2300 |
| T | 4,2 | 8500 | 2000 |
| 8 | 5,9 | 1300 | 220 |
| 9 | 40 | 8900 | 220 |
| 10 | 160 | 7000 | 44 |
| 11 | 140 | 1100 | 79 |
Revendicări
Claims (15)
1. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I:
și sărurile acestora acceptabile farmaceutic sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri, caracterizați prin aceea că, R1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon opțional substituit cu hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi
RO 117377 Β1
1415 de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, cian, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil (opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon) sau R-t este carbamoil opțional substituit cu una sau două grupări alchil fiecare, în mod independent cu 1 până la 3 atomi de carbon;
R2 reprezintă o grupare alifatică saturată sau nesaturată care conține 1 până la 3 atomi de carbon opțional substituită cu hidroxi sau alcoxi conținând 1 până la 3 atomi de carbon;
E reprezintă o catenă alchilen care conține 2 până la 5 atomi de carbon opțional substituită cu una sau mai multe grupări alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon, și
G reprezintă (a) o grupare aliciclică saturată sau nesaturată conținând 3 până la 8 atomi de carbon, opțional substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, oxo, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, gruparea aliciclică menționată fiind opțional condensată la unul sau mai multe cicluri pentru a forma o grupare policiclică sau (b) o catenă alifatică saturată sau nesaturată conținând 1 până la 12 atomi de carbon opțional substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon, oxo, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau (c) un ciclu heterociclic cu 5 sau 6 atomi care conține unul sau mai mulți atomi de N sau O sau grupe SOn în care n este 0, 1 sau 2, numitul ciclu, fiind opțional substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi sau halogen și ciclu menționat fiind opțional condensat cu unul sau mai multe cicluri pentru a forma o grupare policiclică;
și derivați O-acilați ai acestora.
2. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R4 reprezintă H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil opțional substituit cu fluor, clor, brom, metil sau metoxi.
3. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că, R, reprezintă H, fluor, clor, brom, hidroxi, metil, metoxi, fenil sau nitro.
4. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintă o grupare alchil conținând 1 până la 3 atomi de carbon, opțional substituită cu hidroxi sau cu metoxi sau R2 reprezintă o grupare alchenil cu 2 sau 3 atomi de carbon.
5. Derivații de tetrahidroizochinolină cu formula I, așa cum s-au revendicat în oricare dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, R2 reprezintă metil, etil, 2hidroxietil, 2-metoxietil sau alil.
6. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I așa cum s-au revendicat in oricare dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, E reprezintă
-(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- sau -CH2-CMe2CH2-,
1420
1425
1430
1435
1440
1445
1450
1455
1460
RO 117377 Β1
7. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, G reprezintă (a) o grupare aliciclică saturată sau nesaturată conținând 5 până la 7 atomi de carbon, opțional substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, oxo, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, numita grupare aliciclică fiind opțional condensată la unul sau mai multe cicluri pentru a forma o grupare policiclică sau (b) o catenă alifatică saturată sau nesaturată conținând 1 până la' 10 atomi de carbon opțional substituită cu unul sau mai multi substituenți aleși dintre alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 până la 7 atomi de carbon, oxo, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau (c) tienil, furii, pirolil, imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, triazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazinil, piridazinil, piranil, furazanil, pirazolil, chinolil, izochinolil, chinazolinil, chinoxalinil, benzotienil, benzofuranil, indolil, benzimidazolil, ftalazinil, cinolinil, indazolil, indolizinil, benztiazolil, benzoxazolinil, benzdioxenil sau cromenil și forme ale acestora reduse parțial sau total, de exemplu, pirolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuril, tetrahidrotienil, cromanil, morfolinil, dihidrobenzfuranil sau benzdioxanil fiecare dintre acestea putând fi opțional substituită cu unul sau mai multe substituente alese dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 3 atomi de carbon sau hidroxi.
8. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizați prin aceea că, G reprezintă metilalchil, cicloalchilmetil, cicloalchenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, furii sau piridil.
9. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I, conform cu revendicarea 1, caracterizați prin aceea că, sunt:
7-hidroxi-2-metil-1-[1 -(2-metilpropil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
1-[1-(ciclopentilmetil)ciclopropil)-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină; 1 -[1 -(ciclohex-1 -en-3-i l)ciclobutil]-7-hid roxi-2,6-di metil-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină;
7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaft-1 -il)ciclopropil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină;
7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(2-tienil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 7-hidroxi-2,6-dimetil-1-[1-(3-tienil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
1 -[1 -(2-furil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 7-hîdroxi-2-metil-1 -[1 -(2-piridil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
7-hidroxi-2,6-d i m eti 1-1 -[1 -(2-pi ridil)ciclo pro pi I]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri.
10. Derivați de tetrahidroizochinolină, conform revendicării 1, având formula II:
(II)
RO 117377 Β1 și sărurile acestora acceptabile farmaceutic sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri, caracterizați prin aceea că, Rn R2, E și G au semnificațiile din oricare dintre revendicările precedente și derivații O-acilați ai acestora.
11. Derivați de tetrahidroizochinolină, conform cu revendicarea 1, având formula III:
1510
1515
1520 și sărurile acestora acceptabile farmaceutic sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri, caracterizați prin aceea că, R1( Ra E și G au semnificațiile, din oricare dintre revendicările 1 la 9, și R7 reprezintă o grupare acil derivată de la un acid carboxilic, având 6 până la 20 atomi de carbon, de preferință, 7 până la 18 atomi de carbon, mai preferabil R7 reprezintă heptanoil, decanoil, dodecanoil, hexadecanoil sau octadecanoil, cel mai preferabil, gruparea OR7 este în poziția 7.
12. Procedeu de preparare a compușilor cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările precedente, caracterizat prin aceea că se poate realiza prin:
a) scindarea compușilor cu formula IV:
1525
1530 (IV)
1535
1540 în care: R3 este o grupare alchil opțional substituită și R4 este gruparea R, sau o grupare care poate fi transformată în gruparea Rv sau
b) alchilarea sau alchenilarea compușilor cu formula V:
1545
1550 în condiții în care nu are loc alchilarea sau alchenilarea grupei hidroxi.
1555
RO 117377 Β1
13. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, cuprinde o cantitate 1560 eficientă terapeutic de compus cu formula I, așa cum s-a revendicat în revendicarea 1, împreună cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
14. Metodă de analgezie sau de tratare a psihozelor, a bolii Parkinson, sindromului Lesch-Ryan, deficitului de atenție sau deteriorării cognitive sau de reducere a dependenței de medicament sau a dischineziei tardive, caracterizată prin aceea că, constă în
1565 administrarea unei cantități eficiente terapeutic de compus cu formula I, așa cum s-a revendicat în oricare dintre revendicările de la 1 la 9, la un pacient care are nevoie de acest tratament.
15. Metodă, conform revendicării 14, caracterizată prin aceea că este folosită în tratarea schizofreniei.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939312807A GB9312807D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | Therapeutic agents |
| GB939312808A GB9312808D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-06-22 | Therapeutic agents |
| PCT/EP1994/001926 WO1995000489A1 (en) | 1993-06-22 | 1994-06-10 | Isoquinoline derivatives as therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117377B1 true RO117377B1 (ro) | 2002-02-28 |
Family
ID=26303101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-02230A RO117377B1 (ro) | 1993-06-22 | 1994-06-10 | Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5807868A (ro) |
| EP (1) | EP0707570B1 (ro) |
| JP (1) | JPH08511549A (ro) |
| CN (1) | CN1046713C (ro) |
| AT (1) | ATE165823T1 (ro) |
| AU (1) | AU679765B2 (ro) |
| BG (1) | BG62403B1 (ro) |
| BR (1) | BR9406897A (ro) |
| CA (1) | CA2165823A1 (ro) |
| CZ (1) | CZ290661B6 (ro) |
| DE (1) | DE69410093T2 (ro) |
| DK (1) | DK0707570T3 (ro) |
| ES (1) | ES2116601T3 (ro) |
| FI (1) | FI956150A7 (ro) |
| HU (1) | HU211157A9 (ro) |
| LV (1) | LV11323A (ro) |
| MY (1) | MY111699A (ro) |
| NO (1) | NO305434B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ268587A (ro) |
| PL (1) | PL177947B1 (ro) |
| RO (1) | RO117377B1 (ro) |
| RU (1) | RU2135472C1 (ro) |
| SK (1) | SK280108B6 (ro) |
| TW (1) | TW353658B (ro) |
| UA (1) | UA42730C2 (ro) |
| WO (1) | WO1995000489A1 (ro) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| RU2199532C2 (ru) | 1997-06-27 | 2003-02-27 | Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд. | Сульфонамидное соединение |
| EP1023269A4 (en) * | 1997-09-30 | 2001-06-27 | Molecular Design Int | BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| MXPA02008797A (es) * | 2000-03-14 | 2005-09-08 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
| US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
| PT1812399E (pt) * | 2004-11-04 | 2010-02-03 | Mallinckrodt Baker Inc | Intermediários opiato e métodos de síntese |
| US7511060B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-03-31 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
| US7622586B2 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-24 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
| CN105585527B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-06-26 | 浙江工业大学 | 2-(3,4-二氢异喹啉-1(2h)-亚基)乙腈类化合物及其应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR868733A (fr) * | 1939-10-14 | 1942-01-14 | Troponwerke Dinklage & Co | Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine |
| CH420086A (de) * | 1962-01-19 | 1966-09-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von Tetrahydroisochinolin-Derivaten |
| JPS5734275B2 (ro) * | 1973-07-30 | 1982-07-22 | ||
| US4766131A (en) * | 1980-10-17 | 1988-08-23 | Pennwalt Corporation | 2-amino (or hydroxy) phenethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines as analgesics |
| IL63918A0 (en) * | 1980-10-17 | 1981-12-31 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4375471A (en) * | 1981-02-19 | 1983-03-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines |
| GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| JP2716548B2 (ja) * | 1989-11-01 | 1998-02-18 | 雅昭 廣部 | パーキンソニズム予防・治療剤 |
| GB9127306D0 (en) * | 1991-12-23 | 1992-02-19 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
-
1994
- 1994-06-10 SK SK1604-95A patent/SK280108B6/sk unknown
- 1994-06-10 DE DE69410093T patent/DE69410093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-10 CZ CZ19953427A patent/CZ290661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 AU AU71851/94A patent/AU679765B2/en not_active Ceased
- 1994-06-10 WO PCT/EP1994/001926 patent/WO1995000489A1/en not_active Ceased
- 1994-06-10 RO RO95-02230A patent/RO117377B1/ro unknown
- 1994-06-10 CN CN94193000A patent/CN1046713C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-10 AT AT94920931T patent/ATE165823T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 BR BR9406897A patent/BR9406897A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-10 UA UA96010210A patent/UA42730C2/uk unknown
- 1994-06-10 CA CA002165823A patent/CA2165823A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-10 DK DK94920931T patent/DK0707570T3/da active
- 1994-06-10 ES ES94920931T patent/ES2116601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 NZ NZ268587A patent/NZ268587A/en unknown
- 1994-06-10 EP EP94920931A patent/EP0707570B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-10 JP JP7502404A patent/JPH08511549A/ja not_active Ceased
- 1994-06-10 RU RU96102846/04A patent/RU2135472C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-06-10 PL PL94312251A patent/PL177947B1/pl unknown
- 1994-06-10 US US08/564,156 patent/US5807868A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-16 MY MYPI94001537A patent/MY111699A/en unknown
- 1994-12-21 TW TW083112011A patent/TW353658B/zh active
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00685P patent/HU211157A9/hu unknown
- 1995-12-06 BG BG100195A patent/BG62403B1/bg unknown
- 1995-12-20 FI FI956150A patent/FI956150A7/fi unknown
- 1995-12-21 NO NO955234A patent/NO305434B1/no unknown
-
1996
- 1996-01-22 LV LV960014A patent/LV11323A/xx unknown
-
1997
- 1997-03-27 US US08/826,012 patent/US5804586A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0414289B1 (en) | Spirocyclic antipsychotic agents | |
| JP2000504687A (ja) | トポイソメラーゼインヒビターとしてのカラリン類似体 | |
| JPH11502194A (ja) | 糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト | |
| UA114406C2 (uk) | Похідні циклопропанаміну як інгібітори lsd1 | |
| JPH07502999A (ja) | インドール誘導体 | |
| EP0330469A2 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
| JPH02138254A (ja) | 複素環誘導体 | |
| RO117377B1 (ro) | Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare, compozitie farmaceutica care ii contine si metoda de tratament | |
| CA2263284A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use | |
| JP2674199B2 (ja) | 二環式アミン化合物およびその製造法 | |
| JPS62167770A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| BR112013005823B1 (pt) | Compostos heterocíclicos para o tratamento ou prevenção de distúrbios causados pela neurotransmissão reduzida de serotonina, norefnefrina ou dopamina | |
| JPH03128356A (ja) | 抗精神病剤のオクタヒドロベンズイソキノリン誘導体 | |
| JPH06508348A (ja) | テトラヒドロチエノ（２，３−ｃ）ピリジン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| CA2237911A1 (en) | Inhibitor of kainic acid neurotoxicity and pyridothiazine derivative | |
| JPH06511231A (ja) | ２−（ピロリジニル−１−メチル）−ピペリジン誘導体およびκ受容体アゴニストとしてのその使用 | |
| WO1990007502A1 (en) | Decahydroisoquinoline compounds | |
| KR20010072262A (ko) | 삼환식 카르복스아미드 | |
| TWI412526B (zh) | 喹啶及吲啶衍生物 | |
| JPH09508917A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| AU3497293A (en) | Benzodiazepinones and medicines containing them | |
| JPH11509533A (ja) | Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての多環式アルカロイド誘導体 | |
| US4548947A (en) | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia | |
| JPH01228969A (ja) | ベンゾ〔６，７〕シクロヘプタ〔１，２−ｃ〕ピリダジン化合物およびその医薬用途 | |
| JPH10316649A (ja) | ナフタレンスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 |