JPH03128356A - 抗精神病剤のオクタヒドロベンズイソキノリン誘導体 - Google Patents

抗精神病剤のオクタヒドロベンズイソキノリン誘導体

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JPH03128356A
JPH03128356A JP2202320A JP20232090A JPH03128356A JP H03128356 A JPH03128356 A JP H03128356A JP 2202320 A JP2202320 A JP 2202320A JP 20232090 A JP20232090 A JP 20232090A JP H03128356 A JPH03128356 A JP H03128356A
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octahydrobenz
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hydrocarbon
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JP2202320A
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David Charles Billington
デイヴイツド　チヤールズ　ビリントン
Michael G N Russell
マイケル　ジー．エヌ．ラツセル
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Organon Pharma UK Ltd
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Merck Sharp and Dohme Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
この発明はシグマ認識部位における選択的リガンドであ
り、従って神経弛緩剤として有用なオクタヒドロベンズ
［ｆ］イソキノリン誘導体の種類に関する。 ある種のオクタヒト「１ヘンズ［ｆ］イソキノリン誘導
体は公知である。例えば３−メチル−１゜２．３，４．
４ａ、５，６，１０ｂ−−オクタヒドロベンズ［ｆ］　
イソ；トノリンの相当する４ａ。 １Ｏｂ−不飽和講導体の水素添加による製造がアルヒー
フ・デス・メチルマツィー（バインハイム）（Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍ、　（Ｗｅｉｎｈｅｉｎ＋））　（１９
７９年）、３１２巻、４７２ページに記述されている。 ３メチル−１，２，３，４，４ａ、５，６．ｌｏｂオク
タヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンの治療的有用性は開
示されていないが、同じくそこに記述されている３、１
０ｂ−ジメチル同族体が中枢鎮痛効果を生ずると述べて
いる。３−　［３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル］−１，２，３゜４．４ａ、５，６．１０ｂ−オクタ
ヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンの製造がインディアン
・ジャーナル・オブ・ケミストリー、セクションＢ（Ｉ
ｎｄｉａｎ　Ｊ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　５ｅｃｔ、　Ｂ
）　　（１９７９年）、１７巻、２３９ページに記述さ
れている。相当するＮ−無置換誘導体のアルキル化によ
り製造されるこの化合物は、弱い中枢神経系抑制活性と
著しい降圧活性を持つと述べられている。前述の文献の
いずれも、そこに記述されているオクタヒドロベンズ［
ｆ］イソキノリン誘導体の神経弛緩活性を開示も示唆も
していない。 英国特許第１５９６１７０号は、１，２，３゜４．４ａ
、１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンの種
類につき記述しており、このものは神経弛緩効果を持つ
と述べている。しかしながら、これらの化合物は鎮静的
副作用も示し、単独で神経弛緩剤として使用することを
不適当なものとしている。 米国特許第４７４０６０２号は、インドール３−イル環
系を含む化合物の神類、特に二環系がＣｔ＋ｓアルキレ
ン鎖又は式−ＣＨｚ　　Ｓ　（０）　ｘ−ＣＩ−１ＩＣ
Ｈ□−（Ｘは０，１又は２である）の架橋鎖で分離され
ている１、２，３，４，５゜６、−ヘキサヒドロベンズ
［「］］イソキノリン３−イル環を記述している。これ
らの化合物は特に神経弛緩剤的性質を示すと述べている
。しかしながら、これらの化合物の無痛覚性及び降圧性
副作用についても述べており、このことがそれらが持ち
得る神経弛緩剤としてのすべての特異仕を損ねている。 多くの現在使用されているに床的に有効な抗＋１１神病
薬の大部分は、ドパミンＤ２受容体拮抗物質である。そ
の結果として、それらは特徴的な望ましくない副作用ス
ペクトルを有する。これらは内分泌的影響と錐体外路副
作用、及びしばしば不可逆的な晩発生運動障害を起こす
。その上、Ｄ２受容体拮抗物質は一時的効果に過ぎない
。それらはある種の精神分裂病的行動のみ、特に「陽性
」の開花的妄想と幻覚の兆候を軽減する傾向を持つが、
「陰性」の感情的自閉症の兆候に対する効果はずっと少
ない。 受容体結合研究から、多くの有効な神経弛緩剤は、脳の
シグマ認識部位におけるリガンドであることが示された
。シグマＥ’２８６部位と相互作用することができる多
くの化合物が知られており、この相互作用がそれらの神
経弛緩剤的性質の発言に重要であると考えれる。しかし
ながら、これらの化合物の大部分はドパミンＤ２受容体
においても著しい活性を示し、その結果上に示したよう
な望ましくない副作用を引き出す。例えば、広く使用さ
れている神経弛緩剤であるハロペリドールはシグマ部位
及びＤ２受容体と等しく強力に相互作用する。 ドパミンＤ２受容体においてほとんど不活性である一つ
の化合物はリムカゾールである。しかしながら、ある程
度の抗精神分裂病的活性を示す一方で、リムカブールは
シグマ部位において中程度の活性のみを示す。 鎮痛性化合物Ｎ−アリルノルメクゾシン（ＳＫＦ　　１
００４７）は、シグマ認識部位に親和性を持つ一方でＮ
−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）イオンチャ
ンネル複合体と強く相互作用し、それによって見当識障
害、興奮及び幻覚を含む種々の精神病的兆候を引き起こ
す。 我々はＤｚ、ＮＭＤＡ及び他のＣＮＳ受容体における活
性がほとんどない強力で選択的なシグマ受容体拮抗物質
の種類であって、従って神経弛緩剤として価値のある化
合物を発見した。 本発明により、精神医学的疾病の治療及び／又は予防用
医薬の製造のための式Ｉ： （１） （式中、 Ｒ１は、炭化水素を表し； Ｒ２とＲ３は、独立に水素、炭化水素、ハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−０ＲＸ、−３Ｒ”
　、−ＮＲ”ＲＹ、−ＣＯｚＲ”又は−ＣＯＮＲＸＲｖ
を表すか、もしくは共同でメチレンジオキシを表し；か
つ ＲＸとＲＹは独立に水素又は炭化水素を表す）の化合物
又はその医薬的に受容可能な塩の使用が提供される。 ここで使用する用語「炭化水素」は炭素原子数１８まで
、適当には炭素原子数１５まで、及び好便には炭素原子
１２までの複素環基を含む直鎖、分岐及び環状基を含む
。適当な炭化水素基は、０１〜６アルキル、Ｃ２〜ｂア
ルケニル、Ｃｔ〜６アルキニル、Ｃ１〜、。シクロアル
キル、Ｃ３〜７シクロアルキル、（Ｃ，、−、）アルキ
ル、アリール、了り−ル（Ｃｔ−ｉ）アルキル、Ｃ２〜
、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜？ヘテロシクロアルキ
ル（Ｃ２〜６）　アルキル、ヘテロアリール及びヘテロ
アリール（ＣＩ−６）　　アルキルを含む。 適当なアルキル基は１〜６の炭素原子を含む直鎖及び分
岐アルキル基を含む。典型的な例はメチル及びエチル基
、並びに直鎖又は分岐プロピル及びブチル基を含む。特
別なアルキル基は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル及びｔ−ブチルである。 適当なアルケニル基は、２〜６の炭素原子を含む直鎖及
び分岐アルケニル基を含む。典型的な例はビニル、アリ
ル、ジメチルアリル及びｔ−ブチル基を含む。 適当なアルキニル基は２〜６の炭素原子を含む直鎖又は
分岐アルキニル基を含む。典型的な例はエチニル及びプ
ロパルギルを含む。 適当なシクロアルキル基は３〜１０の炭素原子を含む基
を含む。特別なシクロアルキル基はシクロプロピル、シ
クロヘキシル及びアダマンチルである。 適当なアリール基はフェニル及びナフチルを含む。 特別なアリール（０１〜６）アルキル基はベンジル、フ
ェネチル、フェニルプロピル及びナフヂルメチルである
。 適当なヘテロシクロアルキル基はピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル及びモルホリニルを含む。 適当なヘテロアリール基はピリジル、キノリル、イソキ
ノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ラニル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンズチエ
ニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾ
リルを含む。特別なヘテロアリール基はピリジル、フリ
ル及びチエニルである。 炭化水素基は順次Ｃ１〜、アルキル、アダマンチル、フ
ェニル、ハロゲン、Ｃ４〜、ハロアルキル、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、Ｃｌ−６アルコキシ、アリール
オキシ、ケト、Ｃ１〜３アルキレンジオキシ、ニトロ、
シアノ、カルボキシ、０２〜６アルコキシカルボニル、
Ｃ２〜６アルコキシカルボニル（ＣＩ〜６）アルキル、
Ｃ２〜６アルキルカルボニルオキシ、任意に置換された
アリールカルボニルオキシ、Ｃ２〜６アルキルカルボニ
ル、任意に置換されたアリールカルボニル、Ｃ１〜６ア
ルキルチオ、ＣＩ〜６アルキルスルフイニル、０１〜６
アルキルスルホニル、アミノ、モノ又はジ（Ｃ＋〜６）
アルキルアミノ、Ｃ２〜、アルキル力ルボニルア稟ノ及
び０２〜６アルコキシカルポニルアミノから選ばれる−
又は複数の基により任意に置換されることができる。 ここで使用する用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素、特に塩素を含む。 別な態様において、本発明は、一つ又は複数の医薬滴に
受容可能な担体及び／又は賦形剤と組み合わ一仕た式Ｉ
Ａ： （ＩＡ） （式中、 Ｒ１＋は炭化水素を表し； ＲａｔとＲ１３は、独立に水素、炭化水素、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲに　−３
Ｒｘ、−ＮＲ”　ＲＹ　−ＣＯ２ＲＸ又は−ＣＯＮＲＸ
Ｒｖを表すか、もしくは共同でメチレンジオキシを表し
；かつ ＲＸとＲｖは独立に水素又は炭化水素を表し；但し　Ｒ
Ｉ　１が３−（４−フルオロベンゾイル）プロピルを表
す場合、Ｒ１２とＲ′″は、同時に水素を表さない）の
化合物又はその医薬的に受容可能な塩からなる医薬組成
物を提供する。 本発明は治療に使用するための上で定義した式ＩＡの化
合物又はその医薬的に受容可能な塩も提供する。 上記式Ｉの定義の範囲に入るある種の化合物は新規であ
る。従って、更に別の態様において、本発明は式■： （ｎ） （式中、 Ｒ２ｌは炭化水素を表し； Ｒ２ｔとＲ”は、独立に水素、炭化水素、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−０ＲＸ　　−３
ＲＸ　％ＮＲ”　ＲＹ、−Ｃｏ、Ｒ”又は−ＣＯＮＲｘ
Ｒｖを表すか、もしくは共同でメチレージジオキシを表
し：かつ ＲにとＲＹは独立に水素又は炭化水素を表し：但し、Ｒ
１がメチル又は３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ルを表す場合、ＲｚｚとＲＺ３は同時に水素を表さない
）の化合物又はその塩を提供する。 医薬に使用するためには、式に■の化合物の塩は無毒の
医薬的に受容可能な塩である。しかしながら、他の塩も
本発明の化合物又はそれらの無毒の医薬的に受容可能な
塩の製造に使用することができる。 上記式１．ＩＡ及びＨの化合物の適当な医薬的に受容可
能な塩は酸添加塩を含み、この物は例えば本発明の化合
物の溶液を塩酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、
酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような医
薬的に受容可能な無毒の酸の溶液と混合することにより
形成させることができる。 上記式Ｈの化合物の置換基Ｒ１１の適当な例は、任意に
置換されたＣ３〜．アルキル、例えばｎ−プロピル又は
ｎ−ブチル；任意に置換されたＣ２〜ｈアルケニル、例
えばアリル、ジメチルアリル又はブテニル；任意に置換
されたＣ３〜１ｏシクロアルキル、例えばシクロヘキシ
ル又はアダマンチル；任意に置換された０３〜．シクロ
アルキル（ＣＩ〜６）アルキル、例えばシクロプロピル
メチル又はシクロヘキシルメチル：任意に置換されたア
リール（０１〜、）アルキル、例えばベンジル、メチル
ベンジル、ｔ−ブチルベンジル、クロロベンジル、ニト
ロベンジル、メトキシベンジル、フェネチル、にトロフ
ェニル）エチル、フェニルプロピル又はナフチルメチル
；及び任意に置換されたヘテロアリール（Ｃ＋〜６）ア
ルキル、例えばフリルメチル、チエニルメチル又はピコ
リルを含む。 上記式■の化合物の置換基Ｒ２ｔとＲ２’３の例は、水
素、ハロゲン、Ｃ，〜ムアルキル及びＣ１〜６アルコキ
シを含む。適当には、ＲｚｚとＲｚ３の一つは水素を表
し、他は水素、塩素、メチル又はメトキシ、特に水素、
メチル又はメトキシを表すか；もしくはＲｚｚとＲ１３
の両方はメチル又°はメトキシ、特にメチルを表す。好
ましくは、Ｒ２２とＲ２３の両方は水素を表す。 上記式■の化合物のＲ１とＲＺ３が水素以外の場合、そ
れらは芳香族部分の任意の所望の位置に存在することが
できる。特別の具体化においては、これらの非水素基で
あるＲ２２とＲ２３はオクタヒドロベンズ［ｆ］イソキ
ノリン構造の７位と９位に存在する。 上記式■、ＩＡ及び■の化合物は少なくとも二つの不斉
中心を持ち、従ってエナンチオマー及びジアステレオマ
ーの両方で存在することができる。 特に、オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン環系の４
ａ位と１０ｂ位における環結合は、シス又はトランスで
あることができる。すべてのそのような異性体及びそれ
らの混合物は本発明の範囲に含まれるものと理解すべき
である。 上記式Ｈの好ましい化合物は、４ａ位と１０ｂ位におけ
る環結合がトランスである化合物である。 本発明の化合物の一つの下位の種類は式■Ａ：（ＩＩ　
Ａ） （式中、Ｒ訓、ＲＺＫ及びＲ問は式■について上で定義
した通りであり、特にＲｚｚはＣ３〜６アルキル、Ｃ２
〜６アルケニル、Ｃ３〜、シクロアルキル、Ｃ１〜。 シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（ＣＩ
〜も〉アルキル又はヘテロアリール（Ｃｔ〜ｂ）アルキ
ルを表し、いづれの基も任意に置換されることができる
）の化合物及びその塩により表される。式１１Ａの化合
物のＲａｌの好ましい例はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
アリル、ジメチルアリル、ブテニル、シクロヘキシル、
アダマンチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチ
ルベンジル、ｔ−ブチルベンジル、クロロベンジル、ニ
トロベフリル、メトキシベンジル、フェネチル、にトロ
フェニル）エチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル
、フリルメチル、チエニルメチル及びピコリルである。 本発明の化合物の更に下位の種類ば式■Ｂ＝（ＩＩＢ） （式中、Ｒ２１，Ｒ２Ｚ及びＲ２！は式■について上で
定義した通りであり、特にＲＺＩはＣ１４アルキル、特
にｎ−ブチルを表す）の化合物又はその塩により表され
る。 本発明の範囲内にある特別な化合物は、３−ブチル−１
，２，３，４，４ａ、５，６゜１０ｂ−オクタヒドロベ
ンズ［「］イソキノリン、３−（４’−メトキシベンジ
ル）−１，２，３゜４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン、 ３−シクロへキシル−１，２，３，４，４ａ５．６，１
０ｂ−オクタヒドロベンズ［「］イソキノリン、 ３−ベンジル−１，２，３，４，４ａ、５，６゜１０ｂ
−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン、］、、２，
３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フ
ェネチルベンズ［１］イソキノリン、 １．２，３．４．４ａ、５，６，１０ｂ−−オクタヒト
ｒｌ−３−（２’−ピコリル）ベンズ［ｆ］イソキノリ
ン、 ３−（４’−二ｉ・ロベンジル）−１，２，３゜４．４
ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆコイソキ
ノリン、 ３−（４’−クロロベンジル）−１，２，３４，４ａ、
５．６．１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］　イソキノ
リン、 ３−（４’−ｔ−ブチルベンジル）−１，２゜３．４．
４ａ、５，６．ｊｏｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］　イ
ソキノリン、 ３−［２’−（４−ニトロフェニル）エチル］１．２，
３．４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
ｆ］イソキノリン、 １．２，３，４．４ａ、５，６．ｆｏｂ−オクタヒドロ
−３−（３’−フェニルプロピル）−ベンズ［「］　イ
ソキノリン、 ３−（３’−メチルブト−２１−エニル）−１゜２、　
３．　４．　４ａ、　　５．　６．　１Ｏｂ−オクタヒ
ドロべ／ズ［ｆ］イソキノリン、 １．２，３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒトロ
ー３−（プロプ−２′−エニル）−ベンズ［ｆ］イソキ
ノリン、 ３−（ブドー３′−エニル）−１，２，３，４４ａ、５
，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ’１イソキノリ
ン、 １．２，３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−３−（２’−チエニルメチル）−ベンズ［ｆ］イソキ
ノリン、 ３−（２’−フリルメチル）−１，２，３，４゜４ａ、
５，６．１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
ン、 １．２，３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−３−プロピルへンズ［ｆ］インキノリン、 ３−＜１’−アダマンチル）−１，２，３，４゜４ａ、
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［「コイソキノリ
ン、 ３−（２’−アダマンチル）−１，２，３，４゜４ａ、
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［「］イソキノリ
ン、 ３−ブチル−７，９−ジメチル−１，２，３゜４．４ａ
、５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノ
リン、 ３−（２’−ナフチルメチル）−１，２，３４，４ａ、
５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆコイソキノリ
ン、 ３−シクロプロピルメチル−１，２，３，４４ａ、５，
６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン及
びその塩を含む。 この発明の医薬組成物は、経口、非経口又は直腸内投与
のための錠剤、ビル、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経
口用溶液又は懸濁液、もしくは生薬のような単位用量形
態とするのが好ましい。錠剤のような固体組成物を製造
するためには、主要活性成分を医薬用担体、例えばコー
ンスターチ、乳糖、砂糖、ソルビトール、クルジ、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム又はガムのような錠剤用成分、並びに他の医薬用希
釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその無毒
の医薬的に受容可能な塩の均一な混合物を含む固体面処
方組成物を形成させる。これらの前処方組成物が均一で
あると云うことは、活性成分が組成物全体に均一に分散
されており、組成物が容易に錠剤、ビル及びカプセルの
ような有効な単位用量形態に均等に分割できることを意
味する。ついで、この固体面処方組成物は本発明の活性
成分の０．１〜約５００■を含む上述の種類の単位用量
形態に分割する。新規化合物の錠剤又はビルはコーティ
ングするか又は別の方法で配合することにより持続的活
性の利点を持つ用量形態を作ることができる。例えば、
錠剤又はビルは内部用量成分からなるようにすることが
でき、この場合、後者は前者の外被の形態となる。二つ
の成分は胃での崩壊に抵抗することち役立ち、内部成分
が無傷のまま十二指腸に通過するか又は放出を遅らせる
ことを可能にする腸溶層で分離することができる。種々
の材料をそのような腸溶層又はコーティングに使用する
ことができ、そのような材料は多くの重合体酸又は重合
体酸とシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロー
スのような材料との混合物を含む。 本発明の新規組成物を経口又は注射による投与のために
配合することができる液体形態は、水溶液、適当に香り
付けしたシロップ、水性又は綿実油、ゴマ油、ココナツ
ツ油又は落花生油のような食用油を使用する泊性懸濁液
及び香り付けしたエマルジョン、並びにエリキシル及び
同様な医薬用賦形剤を含む。適当な水性懸濁液用分散剤
又は懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギン酸、デ
キストラン、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ポリビニルピロゾドン又はゼラチ
ンのような合成及び天然のガムを含む。 精神医学的疾病の治療における適当な用量水準は、１日
当たり約０．Ｏ１〜２５０■／ｋｇ、好ましくは１日当
たり約０．０５〜１００■／ｋｇ、及び特に１日当たり
約０．０５〜５■／ｋｇである。化合物は１日当たり１
〜４回に分けて投与することができる。 本発明の新規化合物を含む上記式Ｉの化合物は、式Ｒ’
　−Ｌの化合物を式■： （Ｉｌｌ） の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は上で定義した通
りであり、Ｌは脱離基を表す）と反応させることからな
る方法により製造することができる。 脱離基はハロゲン例えば臭素が適当である。 反応は適当な溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中、炭酸カリウムのような温和な塩基の存在下で、適
当には高温例えば約１００°Ｃの温度で都合よく実行さ
れる。 別な方法においては、Ｒ１が式−Ｃ）（、Ｒ１の基に等
しい本発明の新規化合物を含む上記式Ｉの化合物は、弐
■： （ｒＶ） （式中、Ｒ２とＲ３は上で定義した通りである）の化合
物を還元することにより製造することができる。 式■の化合物の還元に適当な試薬はリチウムアルミニウ
ムヒドリドである。 弐■の中間物質は上で定義した弐■の化合物を、弐Ｒ’
　、Ｃｏ、ｌ−１ａ　Ｉ　　（Ｈａ　１は塩素又は臭素
のようなハロゲンを表す）の酸ハロゲン化物と反応させ
ることにより適当に製造することができる。 上記式■の中間物質は式■： （Ｖ） （式中、Ｒ２とＲ３は上で定義した通りであり、Ｒ″″
はアξ）保護基を表す）の化合物を還元し、ついでアミ
ノ保ｉｉ基Ｒ”を除くことからなる方法により製造する
ことができる。 置換基Ｒ”のアミノ保護基の適当な例は、アセチル、ク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ベン
ゾイル、フタロイル、フェニルアセチル又はピリジンカ
ルボニルのようなカルボン酸基：エトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、Ｌ−ブトキシカルボニル、
ビフェニルイソプロポキシカルボニル、ｐ−メチルベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−７’ロモベンジルオキシ力ルボニル、ｐ−
フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、ｐ（ｐ′−メ
トキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル又はｔ
−アミルオキシカルボニルのようなカルボン酸から誘導
される酸基：スルホン酸から誘導される酸基、例えばｐ
−トルエンスルホン酸：及びメチル、ベンジル、トリチ
ル、０ニトロフエニルスルフエニル又はベンジリデンの
ような他の基を含む。 好ましいアミノ保護基はメチル、ベンジル、ベンジルオ
キシカルボニル及びｔ−ブトキシカルボニルである。 生成する化合物に存在するアミノ保護基の除去は、保護
基の性質により適当な方法で行う。例えば、Ｒ８がメチ
ルの場合、この基は高温でシアノゲン・ブロマイドで処
理し、ついで同じく高温で塩酸水溶液のような鉱酸中で
処理して除くことができる。 別の方法においては、本発明の新規化合物を含む上記式
■の化合物は、適当な場合、式■：（Ｖｌ） （式中、Ｒ１、Ｒｚ及びＲ３は上で定義した通りである
）の化合物を還元することにより直接製造することがで
きる。 式■及び／又は■の化合物の還元に用いる条件の性質は
、最終のオクタヒドロベンズ［ｆｌイソキノリン生生物
物所望の４ａ位及び１０ｂ位における環結合の立体化学
に依存する。例えば、４ａ。 １０ｂ−シス異性体が望まれる場合、式Ｖ又は■の前駆
物質を還元するための適当な方法は接触的水素添加であ
る。適当な触媒は酸化白金（ＩＶ）であり、反応は溶媒
としてエタノール中で都合よ〈実施される。 又は、４ａ、１０ｂ−）ランス異性体が望まれる場合、
適当な還元剤は液体アンモニア中リチウムである。反応
はテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で、好
ましくはアニリンの存在下で都合よく実行され、約−７
８°Ｃの温度が適当である。 上の式■及び■の中間物質は「カナデイアン・ジャーナ
／Ｌ／−オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、）Ｊ（１９７４年）、５２＠、２３１６ページに記述
された方法と類似の方法で適当に製造することができる
。この合成径路は次の工程図； （Ｖｌｌ） （Ｖｌ） （図中、ＲＩ　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上で定義した通
りであり、Ｐ　Ｔ　Ｓ　Ａはｐ−トルエンスルホン酸の
略語である）に示すことができる。 上の式■のα−テトラロン誘導体は、市販品を入手する
ことができない場合、「ジャーナル・オブ・オルガニッ
ク・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　Ｊ（１
９６２年）、２７巻、７０ページ、又は「ジャーナル・
オブ・オルガニック・ケミストリー（１９７１年）、３
６巻、２４８０ページに記述された方法、もしくはそれ
らの類似の方法で製造することができる。 他に明らかに述べる場合を除いて、上述の方法は立体異
性体の混合物を生成するように見える。 適当な段階でこれらの異性体を、調製用クロマトグラフ
ィーのような通常の方法で分離することができる。 化合物はラセミ形態で製造することができ、又は個々の
エナンチオマーは、エナンチオマー特異的合成又は分割
のいずれかにより製造することができる。例えば、この
化合物はく−〉−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び
／又は（＋）−ジーｐ−）ルオイル＝ｌ−酒石酸のよう
な光学的に活性の酸で塩を形成することによるジアステ
レオマ一対の形成と、引き続く分割結晶化及びｉ離塩基
の再生のような標準的方法によりそれらの成分エナンチ
オマーに分割することができる。、この化合物はジアス
テレオマー性エステル又はアミドの形成と、引き続くク
ロマトグラフ分離及びキラル補助物質の除去によっても
分割することができる。 任意の上記合成過程において、関連する任意の分子の感
受性基は又は反応性基を保護することが必要及び／又は
望ましいことがあり得る。これは「ブロテクティプ・グ
ループス・イン・オルガニック・ケミストリー（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ）Ｊ　　（リュー・エフ・ダブリ
ュー・マツコミ−（Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ）
Ｉ集）　（１９７３年、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕ
ｍ　　Ｐｒｅｓｓ）刊）、及びティー・ダブリュー・グ
リーン（Ｔ、　Ｗ、　Ｃｒｅｅｎｅ）著「プロテクティ
プ・グループス・イン・オルガニック９シンセシス（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　　（１９８１年・ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
＆　５ｏｎｓ）刊）に記述されているような通常の保護
基を使用することにより達成することができる。この保
３１Ｍは次の段階で当該技術分ＷＦで公知の方法を使用
し”で都合よく除去することができる。 インビトロにおけるシグマ部位への試験化合物の粘合を
、ウェーハー（Ｗｅｂｅｒ）外「プロシーデインゲス・
オブ・ナソヨナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・オ
ブ・ザ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ。 Ｎａｔｌ、　　八ａｃｄ、　　Ｓｃｉ、　　ＵＳＡ）Ｊ
（１９８６年）、８３巻、８７８４ページに記述された
方法により測定した。付属の実施例の化合物は、２００
ｎＭより良好な力価でシグマ部位からトリチウム化ジ−
トリルグアニジン（ＤＴＧ）を置換した。 −インビ墓旌注 インビボにおけるトリチウム化シグマリガンドを置換す
る試験化合物の能力を、フエリス（Ｆｅｒｒｉｓ）外「
ライフ・サンエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）」（１９８
６年）、３８巻、２３２９ページに記述された方法の変
法により測定した。これらの試験で使用したシグマリガ
ンドは、トリチウム化（＋）ＳＫＦ１００４７であった
。付属の実施例２及び４の化合物を試験し、皮下投与に
引き続くリガンドの５０％を置換する有効用ｆｆ１（Ｅ
Ｄ、。）は、各々の場合１．０ｍｇ／ｋｇより良好であ
ることが示された。 リン ８００成の無水エーテル中９８．０　ｇ　（０，６７０
ｍｏｌ）のα−テトラロンの溶ン夜を、エーテル中３．
０Ｍのメチルマグネシウムプロミドの２８５　ｍｌ（０
，８５５ｍｏｌ）の溶液に磁気的に撹拌しながら窒素ガ
ス下で３０分間にわたって添加した。添加が完了した後
、反応物を還流下で３０分間加熱し、放冷し、次いで１
２０ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した
。エーテル層を暗白色固体からデカントして分離し、水
（４００＋ｄ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥（Ｋ、ＣＯ２）し、真空下で蒸発すると９１．
９ｇ（８５％）のオレンジ色固体が残った。 ＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）１．５７　　（３Ｈ，ｓ）、
１．７７　　（Ｌ　Ｈ，ｓ）　、１．８０〜２．００　
（４Ｈ，ｍ）２．８０　（２Ｈ，ｍ）　、７．０８　（
１ｔｉ、　ｄのｄ）、７．１８（ＩＨ，ｄのｔ）　、７
．２３　（ＩＨ，ｄのｔ）７．６０　（１１１，ｄのｄ
）。 工Ｊ’ｉｉ２：１−メチル−３，４−ジヒドロナフタレ
ン １、３１Ｊツタ−のトルエン中１０１．９　ｇ　（０，
６２８ｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１−メチル−１，２
，３゜４−テトラヒドロナフタレン及び１．３ｇのｐ−
トルエンスルホン酸−水和物の溶液を還流下で３時間力
ｒＩ熱し、水をディーン・スターク（Ｄｅａｎ　５ｔａ
ｒｋ）トラップで捕集した。反応混合物を冷却し、水（
３ｘ４００ｄ）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液（４０
０ｍ０で洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、真空下で蒸発
すると１２６．４ｇの褐色の液体が残った。これを真空
蒸溜して７８．６ｇ（８７％）の標記生成物を淡黄色油
状物として得た。 ｂ、　　ｐ、５９〜ｂ ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３　）　２．０６　　（３Ｈ，ｍ）
、２．２６　（２Ｔ−Ｌ　ｍ）　、２．７６　（２１１
，ｔ）、５．８６　　（１）（、ｍ）　、７．１１〜７
．２７　（４Ｈ。 ｍ） ン ５０ｍ１の酢酸中５．２　ｇ　（３５ｍｍｏｌ）の１−
メチル−３，４−ジヒドロナフタレン及び７ｇのホルム
アルデヒド３７％溶液（８６ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌し
ながら７０℃で１時間加熱した。温度を７０℃以下に維
持しながら、１１　ｇ　（１００ｍｍｏりのれ一ブチル
ア衾ン塩酸塩を添加し、混合物を窒素ガス下で７０℃で
５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷冷水（５０ｍ
ｆｆｉ）で希釈し、エーテル（２Ｘ１００ｍｊりで洗浄
した。水層を５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし
、エーテル（２×１００＋＋＋４りで抽出した。合わせ
たエーテル抽出液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）Ｌ、蒸発乾燥し
て８．５ｇの褐色油状物を得た。これを１％ＮＩＩｚ水
／ジクロロメタンで予め溶離したフランシュシリカ上で
クロマトグラフィーを行い、０〜１０％メタノール／ジ
クロロメタンで溶離して２ｇ（２０％〉の標記生成物を
褐色油状物として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸
塩を作った。溶媒を蒸発し、イソプロパツール／エーテ
ルから再結晶化して標記化合物塩酸塩を得た。 ＮＭＲδ（Ｄａ　Ｏ）０．９５　（３Ｈ，ｔ）　、１．
２５（３Ｈ，ｍ）　、１．８　（２Ｈ，ｍ）　、２．２
５　（２１１゜Ｌ）　、２．９　（５Ｈ，ｍ）　、３．
３　（３Ｈ，ｒｎ）、３．９　（３Ｈ，ｍ）　、７．３
　（４Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ＋、ＮＨ：ｌ　）２４２　（Ｍ＋Ｈ）
”１９８　（Ｍ−ＣＨ２ＣＨ□ＣＨ３）”ンズ［ｆ］イ
ソキノリン ２Ｑｍｌのエタノール中０．１５３　ｇ　（０，５５ｍ
ｍｏｌ）の３−ブチル−１，２，３，４，５，６−へキ
サヒドロ−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩酸塩及び０、０
８０　ｇの酸化白金（ＩＶ）の混合物を３．５　ｋｇ　
／ｃｌｒ　（５０ｐ、ｓ、ｉ、）で−晩水素添加した。 混合物を濾過し、真空下で藁発して白色のガム状物を得
た。 エーテルで磨砕して標記生成物を白色固体として得た。 ＮＭＲδ（Ｄｚ　Ｏ）　０．９５　　（３ｏ、　　ｔ）
　、１．３５（３Ｈ，ｍ）　、１．６〜２．２　　（６
１（、ｒｎ）　、２．２５〜３．８５　　（１１Ｈ，ｍ
）　、７．２　（４ＩＩ、　ｍ）。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ　＋、　　ＮＨ，）　　２４４　　（
Ｍ＋Ｈ）　’キノリン ４　ｍｌの無水Ｔ　ＨＦ及び０．２１ｎ１のアニリン中
０、１０４　ｇ　（０，３７４ｍｍｏｌ）の３−ブチル
−１゜２．３，４，５．６−へキサヒドロ−ベンズ［ｆ
コイソキノリン塩酸塩の溶液を、ドライアイス／ア七ト
ン浴で冷却した５０Ｗｄの液体アンモニア中２２１■の
リチウム線の溶液に滴下添加した。次いで冷却浴を除き
、混合物を窒素ガス下で２時間攪拌した後、水（２ｍ０
で注意深く反応を停止し、−晩溶媒を蒸発させた。残留
物をエーテルと水の間で分配し、水層を追加のエーテル
で再抽出した。 合わせたエーテル抽出液を乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、真空
下で蒸発すると褐色油状物が残った。これを５０％酢酸
エチル／石抽エーテルで溶離するフラッシュシリカ上の
クロマトグラフィーにより、３１゜７ｎ＋ｇ（３５％）
′の標記生成物を無色油状物として得た。エーテル性塩
酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成
物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２１７〜２２１”ｃ　（分解）。 ＮＭＲδ　（Ｄｚ　Ｏ）０．９６　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）　、１．４１　　（２Ｈ，ｍ）　、１．５１〜
１．９２（６Ｈ，ｍ）　、２．６６〜２．７５　　（２
Ｈ，ｍ＞、２．８６〜２．９５　　（３Ｈ，ｍ）　、３
．１２〜３．１９（３Ｈ，ｍ）　、３．６３　　（ＩＨ
，ｍ）　、３．７７（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　、７．２２〜７
．２８　　（３ＩＩ、　　ｍ）　　、７．３４〜７．３
７　　（Ｉ　ＩＩ、　　ｍ）　　。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ　　＋、　　ＮＨｚ　　）　　２４４
　　（Ｍ＋Ｈ）”２００　　（Ｍ　　　ＣＨ２ＣＨ□Ｃ
Ｈ３）　”元素分析（Ｃ１Ｈ２ｔｈｅ　Ｉ　Ｎとして）
：計算値Ｃ，７２，９６，Ｈ，９，３Ｇ、Ｎ、５．０１
％。 実測値Ｃ，７２，８６；　Ｈ，９，３１；　Ｎ、４．８
０％。 実施例１、工程３の方法により、６０−の酢酸中１０　
ｇ　（７０ｍｍｏｌ）の１−メチル−３，４−ジヒドロ
ナフタレン及び２２．５５　ｇ　（２７８ｍｍｏｌ）の
３７％ホルムアルデヒド溶液を１０．８　ｇ　（０，１
６ｍｏｌ）のメチルア４ン塩酸塩と反応させた。１０％
メタノール／ジクロロメタンで？容離するフラッシュシ
リカ上のクロマトグラフィーにより、６．０ｇ（４４％
〉の標記生成物を黄色油状物として得た。 エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発
し、酢酸エチル／エタノールから再結晶化して標記生成
物塩酸塩を得た。 ｍ、ｐ、１９８〜２００℃。 ＮＭＲδ（Ｄｚ　Ｏ）　２．２３　　（２Ｈ，ｔ）　、
２．７４〜３．０１　　（７Ｈ，ｍ）　、３．３５　（
Ｌ　Ｈ，ｍ）、３．７２　　（ＩＩＩ　　ｍ）、３．９
０〜３．９５　　（２Ｈ，ｍ）、７．２７〜７．３３　
　（４ＩＩ、　ｍ）。 ｍ／ｚ　　（ＦＡＢ＋）　　２００　　（Ｍ＋Ｈ）　　
”実施例２の方法により、０．６４　ｇ　（２，７１ｍ
ｍｏｌ）の１．２，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−３
メチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩酸塩を、１００ｍ
の液体アンモニア、２５−の無水Ｔ　ＨＦ及び０，２５
−のアニリン中０．１２６　ｇのリチウム線と反応させ
た。５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離する
フラッシュシリカ上の、次いで２５％酢酸エチル／石泪
１エーテルで？８離するアルミナ上のクロマトグラフィ
ーにより、０．３４０ｇ（６２％）の標記生成物を無色
の油状物として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩
を作った。 溶媒を蒸発して標記生成物塩酸塩を白色固体として得た
。 ｍ、ｐ、２７７〜２８５℃（分解）。 ＮＭＲδ　（Ｄｚ　Ｏ）　　１．５２〜１．９２　　（
４Ｈ，ｍ）、２．６３〜２．１５　　（２Ｈ，ｍ）　、
２．８６〜２．９８（３Ｈ，ｍ）、　２．９２　（３Ｈ
，ｓ）　、３．１９（ＩＨ，ｄのｔ、Ｊ＝１３及び３１
１ｚ）、３．５６（Ｌ　　Ｈ，ｍ）　　、　７．２　２
　〜７．２　８　　　（３１１，ｍ）　　、７．３３〜
７．３６　（１１１，ｍ）。 ｔｎ／ｚ　　（ＣＩ　＋、　ＮＨ３）　　２０２　（Ｍ
＋Ｉｌ）　’イソキノリン ３−のクロロホルム中０．２１８　ｇ　（１，０８ｍｍ
ｏｌ）のトランス−１，２，３，４，４ａ、５，６゜１
Ｏｂ−オクタヒドロ−３−メチル−ベンズ［ｆ］イソキ
ノリンの？容ン夜を、ｌ　ｍｌのクロロホルム中０．１
４０　ｇ　（１，３２ｍ＋ｗｏｌ）のシアノゲン・ブロ
マイドの溶液に窒素ガス下で磁気的に撹拌しながら２５
分間にわたって添加した。添加が完了した後、反応物を
還流下で７５分間加熱し、次いで放冷した。溶媒を真空
下で華発し、次いで５−の２Ｍ塩酸溶液を添加し、反応
物を磁気的に攪拌しながら還流下で６時間加熱した。放
冷後反応混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ
性にし、エーテル（３Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせ
たエーテル抽出液を乾燥（Ｋ　２　ＣＯ３）　シ、真空
下で蒸発すると０．１８６ｇ（９２％）の標記生成物が
白色固体として残った。 ＮＭＲδ　（ＣＤＣＩ　ｚ　）　　１．３５〜１．５６
（３Ｈ。 ｍ）　、１．７４〜１．８２　　（Ｌ　Ｈ，ｒｎ）　、
２．３５〜２、５０　　（３１（、ｍ）、２．７８〜２
．９２　　（３Ｈ，ｍ）、３．１１　　（ＩＨ，ｍ）　
、３．２７　　（ＩＨ，ｍ）　、７．０６〜７．１７　
　（３１！、ｍ）　、７．２４　　（ＩＨ，ｄ）。 −メトキシベンジル）−ベンズ［ｒ］イソキノリン 無水ＤＭＦ　（１０ｎｄｌ）中０．１７５ｇ（０，９３
４ｍｍｏ　＋　）のトランス−１，２，３，４，４ａ、
５゜６．１０ｂ−オクタヒドロ−ベンズ［ｆ］イソキノ
リンのン容ン夜に、０．１２７　ｍｌ　（０，９３７ｍ
ｍｏりの４−メトキシベンジルクロリドと０．１４２　
ｇ（１，０３ｍｍｏ＋）の無水炭酸カリウムを添加し、
反応物を窒素ガス下で磁気的に攪拌しながら１００℃に
加熱した。次いで溶媒を真空下で除き、残留物を酢酸エ
チルと水の間で分配した。酢酸エチル層を乾燥（Ｋ２Ｃ
Ｏ３）Ｌ、真空下で乾燥すると０、２４３　ｇのオレン
ジ色固体が残った。この物を１０〜３０％酢酸エチル／
石油エーテルで溶離するフラッシュリカ上のクロマトグ
ラフィーを行い、０．１５１ｇ（５３％）の標記生成物
を白色固体として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸
塩を作った。溶媒を蒸発して、標記生成物塩酸塩を白色
固体として得た。 ｍ、ｐ、２６７〜２７０．５℃（分解）。 ＮＭＲδ　（ＣＤＣｌｚ　　）　　１．４３　　（Ｉ　
Ｈ，ｍ）　　、１．８０　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．３０
〜２．５４　　（５Ｈ，ｍ）、２．７　１〜３．０４　
　（３Ｈ，ｍ）、３．４０　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．６
４　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　　、３．８４　　（３Ｈ，ｓ）
　　、４．１　４　　（２Ｈ，ｍ）、　　６．９６　　
（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９１１ｚ）、　　７．０９〜？、
１４　　（４Ｈ，ｍ）、　　７．５７（２１１，ｄ、　
　Ｊ＝８１１ｚ）、　　１２．５３　　（ＩＨ，ｍ）。 ｍｌｚ　　（ＣＩ　　＋、　　ＮＨ：＋　　）　　３０
　Ｂ　　（Ｍ＋Ｈ）　　”１　８６　　（Ｍ−ＣＩ（２
Ｃ６Ｈ４０ＣＨ３）”　　　１　２　１（ＣＩ（＋ＯＣ
ｂＨ４ＣＨ２）″″ 実施例１、工程３の方法により、７−の酢酸中１゜ＯＯ
ｇ　（６，９３ｍｍｏｌ）の１−メチル−３，４−ジヒ
ドロナフタレンを２．２５−の３７％ホルムアルデヒド
溶液及び２．１６　ｇのシクロへキジルアξン塩酸塩と
反応させた。これを処理して２．４１　ｇの粗３−シク
ロ）キシル−１，２，３，４，５゜６、−へキサヒドロ
ベンズ［ｆ］イソキノリンを得た。実施例２の方法によ
り、この物を２００ｍｊ！の液体アンモニア、４０ｒｎ
ｌの無水ＴＩＩＦ及び１−のアニリン中０．３９７　ｇ
のリチウム線と反応させた。５〜１０％メタノール／ジ
クロロメタンで？容離するシリカ上、次いで５〜７％酢
酸エチル／石柚エーテルで？８離するアルξす上のクロ
マトグラフィーにより、０．３３３ｇ（１８％）の標記
生成物を白色固体として得た。エーテル性塩酸を使用し
て塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成物塩酸塩を
白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２８１〜２８５℃（分解）。 ＮＭＲδ（Ｄ２０）　１．１６〜１．９６　（１２Ｈ，
ｒｎ）３２、Ｉ　Ｑ　（２ｆ−ｉ　ｍ）　、２．６９　
（２Ｈ，ｍ）　、２．９２〜３．０５　（３Ｈ，ｍ）　
、３．２０〜３．３１　　（２１−Ｉ。 ｍ）　、３．５５　（ＩＨ，ｍ＞　、３．６９　　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、７．２５〜７．２９　（３Ｈ，ｍ）　、７．
３５〜７．３６（ＬＨ，ｍ）。 ｍｌｚ　　（ＣＩ　＋、ＮＨ：＋　）２７０　（Ｍ＋Ｈ
）’２２６゜ 実逼ｌ引ｉ キノリン 実施例３、工程４の方法により、無水ＤＭＦ（２ｄ）中
４０．０　ｍｇ　（０，２１４ｍｎ＋ｏｌ）のトランス
−１，２，３，４，４ａ、５．６．１０ｂ−オクタヒド
ロベンズ［ｆ］イソキノリンを３２．５■（０，２３５
ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び２５．４ｙｎｌ　（
０，２１４ｍｍｏｌ）のベンジルプロミドと反応させた
。１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテルで溶離するシ
リカ上のクロマトグラフィーにより３２．０■（５４％
）の標記生成物を白色固体として得た。エーテル性塩酸
を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成物
塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２４４〜２４８℃（分解）。 ＮＭＲδ　（Ｄ２０）　１．４９〜１．８４　　（４Ｈ
，ｍ）、２．６８　（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．９９
　　（３Ｈ，ｍ）、３．２３　　（ＩＨ，ｍ）、３．５
３　　（ＩＨ，ｍ）、３．７３（ＩＨ，ｍ）　　、４．
３７　　（２Ｈ，ｍ）　　、７．２３〜７．２７　　（
３１１，ｍ）、７．３３　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．５４
（５Ｈ，ｓ）　　。 ｍｌｚ　　（ＣＩ　　＋、　　ＮＨ＊　　）　　２　７
　　Ｂ　　（Ｍ＋Ｈ）　　”１８６　　（Ｍ−ＣＨ２Ｐ
ｈ）’　　　１８４．　１１０゜イソキノリン 実施例３、工程４の方法により、８　ｍｌの無水ＤＭＦ
中０．３０７　ｇ　（１，６４ｍｍｏｌ）の粗トランス
１．２，３．４，４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンズ［ｆｌイソキノリンを０．２４９　ｇ（１，８０
ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．２２２Ｉｎｌ　
（１，６４ｍｍｏｌ）の（２−ブロモエチル）ベンゼン
と反応させた。２０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーに
より０．１２ｇ（２５％）の標記生成物を無色柚状物と
して得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。 溶媒を蒸発して標記生酸物塩酸塩を白色固体として得た
。 ｍ、ｐ、２７７〜２８３°Ｃ（分解）。 Ｎｈ／ＩＲδ（Ｄ２０）１．５４〜１．９２　（４Ｈ，
ｍ）、２、７２　（２１■、　ｍ）、２．９３〜３．０
０　（３Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．２６　（３Ｈ，ｍ）
、３．４６　（２Ｉ（、ｔ）、３、７１　（Ｉ　Ｈ，ｍ
）、３．８４　（ＩＨ，ｍ）、７．２４〜７．２８　（
３Ｈ，ｍ）　、７．３７〜７．４４　（６Ｈ。 ｍ）。 ｍ／　ｚ　（Ｃｌ　＋、　　ＮＨ：ｌ　）　２９２　（
Ｍ十Ｈ）　”２００　（Ｍ−ＣＨ，Ｐ　ｈ）”。 元素分析（Ｃｚ＋　ＨｚｂＣＩ　Ｎとして）：計算値　
Ｃ，７６，９２、Ｈ，７，９９；Ｎ、４．２７％。 実測イ直　　Ｃ，７６，９４ＳＨ，７，９Ｂ　　。 Ｎ、４．４４％。 実施例７ 実施例３、工程４の方法により、ｌＯｄの無水ＤＭＦ中
０．３１４　ｇ　　（１，６８ｍｍｏｌ）の才且トラン
ス１．２，３，４．４ａ、５，６，１Ｏｂ−オクタヒド
ロベンズ［ｆ］イソキノリンを０．５１０ｇ（３，６９
ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．２７５ｇ　　（
１，６８ｍｍｏｌ）の２−ピコリルクロリド塩酸塩と反
応さ・已た。５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで
）容離するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーに
より、０．０６４ｇ（１４％）の標記生成物をは白色固
体として（：）た。エーテル１生塩酸を使用して塩酸塩
を作った。溶媒を蒸発して標記生成物塩酸塩を白色固体
として得た。 ｍ、ｐ、２３０〜２３７℃（分解）。 Ｎ　Ｍ　Ｒδ　（ＤｚＯ）　　１．４９〜１．６１　　
（Ｌ　Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．８９　　（３１Ｌ　ｍ
）　、２．６７〜２．７５（２Ｈ，ｒｎ）　、２．８９
〜２．９３　　（２［（、ｍ）、３．０８　　（ｌｔｌ
、ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　、３．３５（ＩＨ，ｄのｔ、Ｊ
＝１３Ｈｚ及び３　ｔｌ　ｚ　）、３．５９　　（Ｌ　
Ｈ，ｍ）　、３．７７　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．５９　
　（２１−１，ｓ）、７．２０〜７．２６（３８，ｍ）
、７．３２〜７．３４　　（ＬＨ，ｍ）　、７．７４　
　（Ｌ　Ｈ，ｄのｄ、Ｊ＝８Ｈｚ及び５Ｈｚ）、７．８
２　（ＬＨ。 ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、ｆ３．２０　（ＩＨ，ｄのｔ、　Ｊ
＝８　Ｈｚ及び２Ｈｚ）、８．７４　（ＩＨ，ｄのｄ）
。 ｍ／ｚ（Ｃ１→−’＋　ＮＨ，＞２７９　（Ｍ十Ｈ）”
１８６　　（Ｍ−ＣＨ２Ｃ，Ｈ，Ｎ）”　　、９３゜元
素分析ＣＣ，ｑＨ２２Ｎ２　、　１　：　１．　７　）
（Ｃ１として）： 計算値　Ｃ，６７，０４；Ｈ，７゜０２；Ｎ、８．２３
％。 実測値　Ｃ，６６，８１ｉＨ，７，１７；Ｎ、８．２２
％。 実施例３、工程４の方法により、１０ｄの無水ＤＭＦ中
０．１５３８　（０，８１５ｍｍｏｌ）の粗トランス−
１，２，３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−オクタヒドロ
ベンズ［ｆ］イソキノリンを０．１２４ｇ　（０，８９
７ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０、１８４　ｇ　
（０，８５２ｍｍｏｌ）の４−ニトロベンジルプロミド
と反応させた。３０〜４０％酢酸エチル／石油エーテル
で溶離するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーに
より、０．０５２ｇ（２０％）の標記生成物を白色固体
として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った
。溶媒を蒸発し、エタノール／酢酸エチル／メタノール
から再結晶化して標記生成物塩酸塩を白色固体として得
た。 ｍ、　　ｐ、１９８〜２０１℃。 ＮＭＲδ　（Ｄ２０／ＣＤ、ＣＮ）１．４５〜１．５７
（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、１．６１〜１．７４　（Ｌ　Ｈ，ｍ
）、１．７９〜１．８３　（２Ｈ，ｍ）　、２．（３０
〜２．６９（２Ｈ，ｍ）　、２．８８〜２．９４　（３
ＩＩ、　ｍ）、３．２０　（Ｉ　Ｈ，ｄのｔ）　、３．
４４　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、３．６４　（Ｉ　ＩＩ、　ｍ）
　、４．４４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　＝２．９１−１
　ｚ）　、７．１７〜７．２２　　（３ｉｔ、　ｍ）、
７．２６〜７．２８　（１１−（、ｍ）　、７．７７　
　（２１１，ｄ。 Ｊ　＝８．８１−１　ｚ）　、８．３４　（２Ｈ，ｄ、
　　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。 ｒｎ／ｚ　　　（ＣＩ　　　＋、　　　ＮＨｌ　３　　
）　　　３　　２　　３　　　（Ｍ−＋−Ｈ）３０８（
Ｍ−０−ト　１１　）’、　　２４８，２１１゜１７４
、　１３３．　１０６゜ 元素分析（Ｃｚ□Ｉｈ［１ＣＩＮとして）：計算値　Ｃ
，６６，９４、Ｈ，６，４６；Ｎ、７．８１％。 実測値　Ｃ，６６，８３、１１，６，４９。 Ｎ、７．８１％。 実施例３、工程４の方法により、１０ｄの無水ＤＭＦ中
０．２０２　ｇ　（１，０８ｍｍｏ＋）の粗トランス１
．２，３．４．４ａ、５．６，１０ｂ−オクタヒドロベ
ンズ［ｆ］イソキノリンを０．１６４　ｇ（１，１９ｍ
ｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．１８３ｇ　（１，
１４ｍｍｏｌ）の４−クロロベンジルクロリドと反応さ
せた。３０％酢酸エチル／石油エーテルでン容離するフ
ラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより０．１１
０ｇ（３３％）の標記生成物を白色固体として得た。エ
ーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発し
て標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２５７〜２５９℃。 ＮＭＲδ　（Ｄ２０／ＣＤ：ＩｃＮ）１．５１（Ｌ　Ｈ
，ｍ）、１．６５　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　、１．７８〜１
．８２　　（２Ｈ，ｍ）、２．５９〜２．６７　　（２
Ｈ，ｍ）　、２．８０〜２．８９（３ｔｌ、ｍ、）、３
．１３　（Ｌ　Ｈ，ｄのｔ）、３．４１（ＩＨ，ｍ）　
、３．６０　　（ＬＨ，ｍ）　、４．２９（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝３．７Ｈｚ）　、７．１４〜７．２０（３Ｈ，ｍ＞
　、７．２５〜７．２８　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．５２
　（４１１，ｍ）。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ＋、ＮＨｌ）３１２　（Ｍ＋１４）”
１　８　６　　（Ｍ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＩ）”　　　　
　１　２　５　。 元素分析（Ｃ２゜ＨｚｉＣｌｚＮとして）：計算値　Ｃ
，６８，９７；Ｈ，６，６６；Ｎ、４．０２％。 実測値　Ｃ，６８，５９、Ｈ，６，６３。 Ｎ、３．９８％。 犬圭犯ＬＬ生 実施例３、工程４の方法により、１０−の無水ＤＭＦ中
０．３００　ｇ　（１，６０ｍｍｏｌ）の粗トランス−
１，２，３，４，４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンズ［ｆ］イソキノリンを０．２４３　ｇ（１，７６
ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．３１０ｍ１（１
，６０ｍｍｏｌ）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル
クロリドと反応させた。ｌＯ〜３０％酢酸エチル／石油
エーテル及び３０〜９０％エーテル／石油エーテルで溶
離するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーにより
０．１４２ｇ（２７％）の標記生成物を白色固体として
得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒
を蒸発して標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、　　ｐ、２２９〜２３０℃（分解〉。 ＮＭＲδ（Ｄ２０）　１．３３　（９Ｈ，ｓ）　、１．
５２（ＩＨ，ｍ）　、１．６５　（ＩＨ，ｍ）　、１．
７２〜１．８４　　（２Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．７２
　　（２Ｈ，ｍ）、２．８８〜２．９４　　（２Ｈ，ｍ
）　、３．２０　　（ＩＨ，ｄのｔ）、３．５１　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、３．７０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．３３（２Ｈ
，ｍ）、７．２１〜７．２５　　（３Ｈ，ｍ）、７．３
０〜７．３２　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、７．４７　　（２
Ｈ，ｄ。 Ｊ　＝８．４Ｈｚ）、７．６１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ
＝８．３Ｈｚ）。 ｍ／　ｚ　　（ＣＩ　＋、　　ＮＨｌ　）　　３３４　
　（Ｍ＋Ｈ）◆２３３．１８６　　（Ｍ　　ＣＨｚＣｉ
、ＨｎＣＭ　ｅ　２　）”１１３゜ 実施例３、工程４の方法により、１０１１１ｉ！の無水
ＤＭＦ中０．３００　ｇ　（１，６０ｎｕｓｏりの粗ト
ランス−１，２，３，４，４ａ、５，６，１０ｂ−オク
タヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンを０．２４４　ｇ（
１，７７ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．３６９
ｇ　（１，６Ｏｎ＋ｎ＋ｏｌ）の４−ニトロフエネチル
ブロミドと反応させた。５０〜１００％酢酸エチル／石
ン山エーテルで溶、畑するフラッシュシリカ上、次いで
５０％酢酸エチル／石ン山エーテルでン容離するローパ
ー（Ｌｏｂａｒ　）カラム上のクロマトグラフィーによ
り、０．２００ｇ（３７％）の標記生成物を白色固体と
して得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。 溶媒を蒸発して、標記生成物塩酸塩を白色固体として得
た。 ｍ、ｐ、２３２〜２３３℃（分解）。 ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｌｌ　）　　１．５０　（Ｌ　Ｈ，
ｍ）、１．８６〜１．９１　　（ＩＨ，ｍ）　、２．２
８〜２．６１（５１１ｍ）　、２．８６〜３．０６　（
３Ｈ，ｍ）、３．２４〜３．２６　　（２Ｈ，ｍ）　、
３．４９〜３．５２（２１１，ｍ）　、３．６６　（Ｉ
ｔｌ、　ｍ）　、３．８５（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、７．１０
〜７．１９　（４Ｈ，ｍ）、７．４９　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝８．６Ｈｚ）　、８．１９（２Ｈ、ｄ　、　　Ｊ
　＝　８．６　Ｈｚ　）。 ｍ／ｚ　（Ｃｌ＋、ＮＨｔ）３０７（Ｍ　　ＮＯ＋）Ｄ
’″２００　（Ｍ　　ＣＨ２Ｃ６Ｈ４Ｎ　Ｏｘ）”　　
　１８８゜大嵐班上１ トランス−１，２，３，４，４ａ、５，６，１０ｂ実施
例３、工程４の方法により、ｌＱｍｌの無水ＤＭＦ中０
．３００　ｇ　（１，６０ｍｍｏｌ）の粗トランス１．
２，３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ズ［ｆ］イソキノリンを０．２４４　ｇ（１，７７ｍｍ
ｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．２４３ａｔ！　（１
，６０ｍｍｏｌ）のｌ−ブロモ−３−フェニルプロパン
と反応させた。５０〜１００％酢酸エチル／石油エーテ
ル及び２〜１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離す
るフラッシュシリカ上、次いで５０％酢酸エチル／石柚
エーテルで溶離するローバーカラム上のクロマトグラフ
ィーにより０．１２３ｇ（２６％）の標記生成物を白色
固体として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作
った。溶媒を葎発し、エタノール／酢酸エチルから再結
晶化して標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、　　ｐ、　　１９６〜２０１℃。 ＮＭＲδ　（Ｄ、０／ＣＤ、ＣＮ）１．５４　　（Ｉ　
Ｈ。 ｍ）　、１．６８　　（ＩＨ，ｍ）　、１．７５〜１．
８９（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜２．１５　　（２Ｈ，ｍ
）、２．６１〜２．７７　　（４Ｈ，ｍ）　、２．８４
　　（ＩＨ，ｔ。 Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．９２　　（２Ｈ，ｍ）　、３
．０８〜３．１８　　（３Ｈ，ｍ）、３．５６　　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、３．７１　　（ＬＨ，ｍ）　、７．１９〜７
．２６　　（３Ｈ，ｍ）、７．２９〜７．３３　　（４
Ｈ，ｍ）　、７．３９〜７．４３（２Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ＋、ＮＨ３）３０６　　（Ｍ＋Ｈ）”
２００　　（Ｍ−ＣＨＩＣＨ！Ｐ　ｈ）”実施例３、工
程４の方法により、１０ｍ１の無水ＤＭＦ中０．１６３
　ｇ　（０，８７２ｍｍｏｌ）の粗トランス−１，２，
３，４，４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
ｆ］イソキノリンを０．１３３ｇ　（０，９６２ｍｍｏ
ｌ）の無水炭酸カリウム及び０、１０６　ｄ　（０，９
１７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２メチル−２−ブテンと
反応させた。３〜ｌＯ％メタノール／ジクロロメタンで
溶離するフラッシュシリカ上のクロマトグラフィーによ
り０．０３６　ｇ（１６％）の標記生成物を白色固体と
して得た。 エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発
し、エタノール／酢酸エチルから再結晶化して標記生成
物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２２２〜２２５’Ｃ。 ＮＭＲδ（Ｄ２０／ＣＤｆｆＣＮ）１．５６　　（１ｔ
＋。 ｍ）　、１．６７　（ＩＩＩ、　ｍ）　、１．７８　（
３Ｈ，ｓ）、１．８６　（３Ｈ，ｓ）、１．７６〜１．
９２　（２１１，ｍ）、２．６２〜２．７３　（２Ｈ，
ｍ）　、２．８４　（１＋ｉ、　　ｔ。 Ｊ＝１２．０Ｈｚ）　、２．９２〜２．９４　（２Ｈ，
ｍ）、３、１１　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．５３　（Ｉ　
Ｈ，ｍ）、３．６９（１１−Ｌｍ）、３．７５　（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７．９）１ｚ）、５．３４　（Ｉ　Ｈ，ｔ）
、７．２２〜７．２６　（３Ｈ，ｍ）、７．３２〜７．
３４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　。 ｍ／ｚ　　（ＣＩ＋、ＮＨ３）２５６　　（Ｍ＋Ｈ）”
１．８８　（Ｍ−ＣＨｚＣＨ＝ＣＭｅｚ　＋２Ｈ−）”
１５９、１３０、１０８．９４．８４．７０゜ま１で１
２一 実施例３、工程４の方法により、１Ｏｒｎｌの無水ＤＭ
Ｆ中０．１５２　ｇ　（０，８１０ｍｎ＋ｏｌ）の粗ト
ランス−１，２，３，４，４ａ、　５．　６．　１０ｂ
−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンを０．１２３
ｇ　（０，８９０ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０
、０７４　ｍｌ　（０，８５５ｍｍｏｌ）のアリルプｏ
Ｑドと反応させた。３〜７％メタノール／ジクロロメタ
ンで溶離するフラッシュシリカ上、次いで２〜５％酢酸
エ酢酸エチル上−テルで溶離するアルξす上のクロマト
グラフィーにより、０．０６４　ｇ（３５％）の標記生
成物を無色油状物として得た。 エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発
し、エタノール／酢酸エチルから再結晶化して、標記生
成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２０４〜２１４℃。 ＮＭＲδ　（ＤｚＯ）　　１．５７　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）
　　、１．６９（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　、１．８０〜１．９
２　　（２Ｈ，ｍ）　　、２．６６〜２．７７　　（２
Ｉｆ、　　ｍ）　　、２．８８〜２．９５（３Ｈ，ｍ）
　　、３．１８　　（ＩＨ，ｔ、　　Ｊ＝ｔ　１．４Ｈ
ｚ）　　、３．６０　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．７７　　
（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．８１　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７
．２Ｈｚ）　　、５．６０〜５．６５　　（２Ｈ，ｍ）
、５．９８　　（Ｉ　ＩＩ、　　ｍ）、７．２２〜７．
２９　　（３Ｈ，ｍ）　　、７．３５〜７．３７　　（
Ｌ　Ｈ。 ｍ）。 ｍ／　ｚ　　（Ｃｌ　＋、　　ＮＨ３）　　２２８　　
（Ｍ＋Ｈ）”元素分析（Ｃ＋　ｂ　Ｈｚ　ｔ　ＣＩ　Ｎ
として〉　：計算値　Ｃ，？２．８５　；Ｈ，８，４１
ｉＮ、５．３１％。 実測値　Ｃ，？２．８４　、Ｈ，８，４０。 Ｎ、５．２６％。 実施例３、工程４の方法により、８１ｎ１の無水ＤＭＦ
中０．２０８ｇ　（１，１１ｍｍｏｌ）のトランス−１
゜２、　３．　４．　４ａ、　　５．　６．　１Ｏｂ−
オクタヒドロベンズ［ｆｌイソキノリンを、０．１６９
　ｇ（１，２２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．
１１８ｍｌ　（１，１６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１−
ブテンと反応させた。２〜７％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離するフラッシュシリカ上、次いで２〜５％酢
酸エ酢酸エチル上−テルで溶離するアルミナ上のクロマ
トグラフィーにより０．１６７ｇ（６２％）の標記生成
物を無色油状物として得た。エーテル性塩酸を使用して
塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成物塩酸塩を白
色固体として得た。 ｍ、ｐ、１９５〜２０９℃。 ＮＭＲδ（ＤｚＯ）　１．５７　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、
１．７０（ＩＨ，ｍ）　、１．８１〜１．９２　（２Ｈ
，ｍ）、２．５９　（２Ｈ，（１，Ｊ＝７．３Ｈｚ）　
、２．６６〜２．７６　（２Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．
９５　（３Ｈ，ｍ）、３．１９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１２
．６．Ｈｚ）　、３．２８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ
）、３．６５　（ｌ　Ｈ，ｍ）、３．８０　　（Ｉ　Ｈ
，ｍ）、５．２１〜５．３１　　（２Ｈ，ｍ）、５．８
５　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３０　　（３Ｉ
Ｉ。 ７．３５〜７．３７　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　。 ｍ／　ｚ　　（ＣＩ　＋、　　Ｎ１−１３　　）　　２
４２　　（Ｍ＋Ｈ）”２００　　（Ｍ　　ＣＨｇＣＨ＝
ＣＩ−１ｚ）”元素分析（Ｃ＋７Ｈｚ４ＣＩ　Ｎとして
）：計算値　Ｃ，７３，４９；Ｈ，８，７１；Ｎ、５．
０４％。 実測値　Ｃ，？３．３４　：　Ｈ，８，６２；Ｎ、４．
９６％。 ｍ）、 ８１Ｒ１の無水ジクロロメタン中０．１７９　ｇ（０，
９５４ｍｍｏｌ）のトランス−１，２，３，４゜４ａ、
５．６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
ンの溶液に、窒素ガス下で０．３３２ｍ１（２，３８ｍ
ｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで０．２０４ｍｆｆ
１　（１，９１ｍｍｏｌ）の２−チオフェンカルボニル
クロリドを添加し、反応物を２．５時間攪拌した。溶媒
を〕“（空下で蒸発し、残留物をエーテルと水の間で分
配した。エーテル層を乾燥（ＭｇＳＯＪし、真空下で蒸
発すると０．３９２　ｇの油状物が残った・ この物を無水”ＦＩＩ　Ｆ　（１５ｍ１）に溶解し、Ｔ
　Ｈ■？中リチすムアル旦ニウムヒドリドの１．０　Ｍ
溶液の２．９　ｍｌを窒素ガス下で滴下添加した。反応
物を２時間攪拌し、次いで還流下で１時間加熱後酢酸エ
チル（２ｍ０で反応を停止した。無機塩を飽和塩化アン
モニウム）容液（１ｍｆ）で沈澱させ、混合物を濾過し
、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発す
ると０．３３８　ｇの淡黄色油状物が残った。３０％酢
酸エチル／石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上
のクロマトグラフィーにより０．０４６ｇ（１７％〉の
標記生成物を白色固体として得た。エーテル性塩酸を使
用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成物塩酸
塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、１９６〜２１３℃。 ＮＭＲδ（ＤｚＯ／ＣＤ１ＣＮ）１．５４　（Ｉ　Ｈ，
ｍ）１．６８　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．７　９〜１．８
７　　＜２　Ｈ，ｍ）、２．６　１〜２．７　３　　（
２Ｈ，ｍ）　　、２．８　９〜２．９　５（３［１，ｍ
）　　、３．２０　　（ＩＨ，Ｌ）　　、３．５４（Ｉ
Ｈ，ｍ）　　、３．７２　　（１１−Ｉ、　　ｒｎ）　
　、４．６　１（２Ｈ，ｓ）　　、７．１　８〜７．２
　５　　（４Ｈ，ｍ）　　、７．３０〜　７．３３　　
（ＩＨ，ｍ）　　、７．３６　　（ＩＨ。 ｄ、Ｊ＝　　２．９Ｈｚ）　、７．６５　（ｌｔｌ、ｄ
のｄ。 Ｊ　＝　５＋　２及び１．１　＋１　ｚ　）。 ｍｌ　ｚ　　（ＣＩ　＋、　　Ｎｌｌ：＋　　）　　２
８４　　（ｔｖＬ）ｉ（）”１８２、１６４、１３８、
１０６゜ 元素分析（Ｃ，８Ｈ２□ＣｌＮ５として）：計算値　Ｃ
，６７，５８；Ｈ，６，９３；Ｎ、４．３８％。 実測値　Ｃ，６７，８０；Ｈ，６，９２；Ｎ、４．５８
％。 ま／　ＩＪ　７ 実施例１６の方法により、８ｍｌの無水ジクロロメタン
中０．１６８　ｇ　（０，８９７ｍｍｏｌ）のトランス
１．２，３，４．４ａ、５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
ベンズ［「］　イソキノリンを０．３１３ｍｆｆ１（２
，２５ｍｍｏｌ）のトリエチルア
【ン及び０．１７７ｍ
ｌ　（１，８０ｍｍｏｌ）の２−フロイルクロリドと１
．５時間、次いでＴ　ＨＦ中すチウムアルミニウムヒド
リドの１．　ＯＭ溶液の２．７−と室温で３０分間、及
び還流下で１時間反応させた。３０〜４０％酢酸エチル
／石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上のクロマ
トグラフィーにより０．０９１ｇ（３８％〉の標記生成
物を白色固体として得た。 エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発
して標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２１４〜２２３℃（分解）。 ＮＭＲδ（ＤｚＯ）　　１．５５　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）　
、１．６８（Ｌ　Ｈ，ｍ）　、１．７９〜１．９０　　
（２Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．７５　　（２Ｈ，ｍ）　
、２．９１〜２．９９（３Ｈ，ｍ）　、３．２３　　（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）　、３．５４　　（Ｉ　
Ｈ，ｍ）、３．７２　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、４．４４　（
２Ｈ，ｓ）　、６．５７　（Ｌ　Ｈ，ｄのｄ、　Ｊ−３
，３及び１．９Ｈｚ）　、６．７５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
３．２　Ｈｚ　）、７．２　１〜７．２８　　（３Ｈ，
ｍ）、７．３３〜７．３６　　（ＩＨ，ｍ）　　、７．
６７　　（１１−１，ｄ、　　Ｊ＝１、８　ＩＩ　ｚ　
）　　。 ｍｌ　ｚ　　（ＣＩ　　＋、　　ＮＩＩｚ）　　２６８
　　（Ｍ＋）り”２００　　（Ｍ−Ｃ４Ｈ３０）’″　
　１２４、９６、８　ｊ。 ソキノ１１ 実施例】、工程３の方法により、７　ｍｌの酢酸中１、
０４　ｇ　（７，１９ｍｍｏｌ）の１−メチル−３，４
゜−ジヒドロナフタレンを２．３３　ｍｌの３７％ホル
ムアルデヒド溶液及び１．５８ｇのプロピルアミン塩酸
塩と反応させた。これを処理して１．９８ｇの粗１．２
，３，４，５．６−ヘキサヒドロ−３−プロピル−ベン
ズ［ｆｌイソキノリンを得た。実施例２の方法により、
この物を２５０ｍｊ’の液体アンモニア、４０ｄの無水
ＴＨＦ及びｌ　ｍｌのアニリン中０．４３５　ｇのリチ
ウム線と反応させた。５〜１０％メタノール／ジクロロ
メタンで溶離するフラッシュシリカ上、次いで２〜５％
酢酸エチル／石ン由エーテルで？容Ａｌｌするアル壽す
上のクロマトグラフィーにより０．４９７ｇ（３０％）
の標記生成物を無色袖状物として得た。エーテル性塩酸
を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して標記生成物
塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２５７〜２５９℃（分解）。 ＮＭＲδ（Ｄ２０）１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４
１（ｚ）　、１．５７　　（１１−Ｌ　ｍ）　、１．６
８〜１．９２（５１Ｌ　ｍ）　、２．６６〜２．７６　
（２１１，ｍ）、２．８７〜２．９５　（３ＩＩ、　ｍ
）　、３．１２〜３．１６（３１４，ｍ）　、３．６３
　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、３．７７（Ｉ　ＩＩ、　ｍ）　、
７．２２〜７．３１　　（３Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．
３８　（１［１，ｍ）。 ｍ／　ｚ　　（ＣＩ　＋、　Ｎ）Ｉ＋）　２３０　（Ｍ
＋Ｈ）”２００　（Ｍ−ＣＨ２ＣＨ３）’。 元素分析（Ｃ＋ｂＨｔａＣＩ　Ｎとして）：計算値　Ｃ
，？２．２９　；Ｈ，９，１０；Ｎ、５．２７％。 実測値　Ｃ，７２，０７ｉ　Ｈ，９，０１ｉＮ、５．１
９％。 実施例１、工程３の方法により、１４−の酢酸中、２．
０５　ｇ　（１４，０＋ｙ＋ｍｏｌ）の１−メチル−３
゜４−ジヒドロナフタレンを、４．５４−の３７％ホル
ムアルデヒド溶液及び６．０３ｇの１−アダマンタナミ
ン塩酸塩と反応させた。これを処理して５、５８　ｇの
粗３−（ｌ−アダマンチル）−１，２゜３、　４．　５
．　（３−へキサヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンを得
た。実施例２の方法により、この物を４００ｒｎ１の液
体アンモニア、１ｏｏ＝１の無水ＴＨＦ及び２ｍｌのア
ニリン中１．０２　ｇのリチウム線と反応させた。５〜
２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシ
ュシリカ上、次いで２〜７％酢酸エ酢酸エチル上−テル
で溶離するアルξす上のクロマトグラフィーにより０．
５４　ｇ（１２％）の標記生成物を白色固体として得た
。 エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発
し、メタノール／石油エーテルから再結晶イヒして標記
生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２５２〜２５５℃。 ＮＭＲδ（Ｄ、０．ＣＤ、ＣＮ）１．５６（ＩＨ，ｍ）
、１．６８〜１．９２　（９Ｈ，ｍ）　、２．０２〜２
．０４（６Ｈ，ｍ）、２．２７　（３Ｈ，ｓ）、２．６
１（ＩＨ。 ｍ）　、２．７４　（ＬＨ，ｄのｄ）、２．８２　（Ｉ
Ｈ。 ｔ、、Ｊ＝１２．０）（２）、２．９２〜２．９５　（
２Ｈ。 ｍ）　、３．０８　（ＩＨ，ｄのｔ）、３．６５　（Ｉ
Ｈ。 ｍ）　、３．８２　（ＩＨ，ｍ）　、７．１９〜７．２
３　（３Ｈ，ｍ）　、７．２９〜７．３０　（Ｉ　Ｈ，
ｍ）。 ｍ／　ｚ　（ＣＩ　＋、　ＮＨ３）　　３２２　（Ｍ＋
Ｈ）”１９５゜ 元素分析ＣＣｔｘＨ３ｔＣＩ　Ｎとして）：計算値　Ｃ
，７７，１７；Ｈ，９，０１；Ｎ、３．９１％。 実測値　Ｃ，７７，０９、Ｈ，８，９５；Ｎ、３．８９
％。 実施例１、工程３の方法により、３５ｍ１の酢酸中５．
００　ｇ　（３４，７ｍｍｏｌ）のｌ−メチル−３，４
−ジヒドロナフタレンを、１１．３−の３７％ホルムア
ルデヒド溶液及び１４．９６　ｇの２−アダマンタナミ
ン塩酸塩と反応させた。これを処理して１４、４７　ｇ
の＄１１３−（２−アダマンチル〉−１゜２、　３．　
４．　４ａ、　　５．　６．　１０ｂ−オクタヒドロベ
ンズ［ｆｌイソキノリンを得た。実施例２の方法により
、この物を５００ｄの液体アンモニア、２００−の無水
Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ及び５−のアニリン中２．０９ｇのリチ
ウム線と反応させた。２〜１０メタノール／ジクロロメ
タンで溶離するフラッシュシリカ上、次いで０〜４％酢
酸エ酢酸エチル上−テルで溶離するアルミナ上のクロマ
トグラフィーにより２．７３ｇ（２４％）の標記生成物
を白色固体として得た。エーテル性塩酸を使用して塩酸
塩を作った。溶媒を蒸発し、エタノール／酢酸エチル／
石油エーテルから再結晶化して標記生成物塩酸塩を白色
固体として得た。 ｍ、ｐ、２４７〜２５２°Ｃ０ ＮＭＲδ（ＯＸ○／ＣＤ３ＣＮ）１．５２　（Ｉ　Ｈ。 ｍ）　、１．６９〜１．９８　（１５Ｈ，ｍ）　、２．
４８（２Ｈ，ｓ）、２．５９〜２．７５　（３Ｈ，ｍ）
、２．９１〜３．０９　（３Ｈ，ｍ）　、３．２９〜３
．３４（ＩＨ，ｍ）　、３．７９　（ＩＨ，ｍ）　、３
．９５（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、７．１８〜７．２４　（３Ｈ
，ｍ）、７．３０〜７．３３　（Ｉ　Ｈ，ｍ）。 ｍ／　ｚ　（ＣＩ　＋、　Ｎ　）［３）　　３２２　（
Ｍ＋Ｈ）”タレン 実施例１、工程ｌの方法により、２００　ｍｌの無水エ
ーテル中２５．２０ｇ　（０，１４５ｍｏりの５．７−
シメチルテトラロンをエーテル中３．０Ｍのメチルマグ
ネシウムプロミドのＧ　Ｏ，３ｍｌｌと反応さセて２６
．６４ｇ（９７％）の標記生成物をオレンジ色油状物と
して得た。 ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）　　１．５６　（３ＩＩ、　　
ｓ）、１．７０　　（１１１，ｓ）　、１．７８〜２．
０４　　（４１１，ｍ、）、２．２０　（３１−（、ｓ
）　、２．３０　（：３１１．　　ｓ）　、２．６０（
２Ｈ，ｍ）　、６．９０　（Ｉ　Ｈ，ｓ）　、７．３０
（ＬＨ，ｓ）。 実施例１、工程２の方法により、３００ｍ１のトルエン
中２６．６４ｇ　（０，１４０ｍｏｌ）の１−ヒドロキ
シ−１，５，７−）ジメチル−１，２，３，４テトラヒ
ドロナフタレンを０．３０　ｇのｐ−トルエンスルホン
酸−水和物と反応させた。真空蒸溜して２０．４９ｇ（
８５％〉の標記生成物を淡黄色液体として得た。 ｂ、　　り、　　６７〜ｂ ＮＭＲδ　（ＣＤＣ１３）２．０４　　（３Ｈ，ｍ）　
　、２．２　１〜２．２５　　（２１１，ｍ）　　、２
．２５　　（３Ｈ，ｓ）２．３０　　（３Ｈ，ｓ）　　
、２．６６　　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝８．１　　Ｈｚ）
　　、　５．８　３　　　（ＩＨ，ｍ）　　、　６．８
　７　　　（ＬＨ。 ｓ）　　、６．９４　　（Ｉ　Ｉｆ、　　ｓ）　　。 ノリン 実施例１、工程３の方法により、７−の酢酸中１、０６
４　ｇ　　（６，１８ｍｍｏｌ）の１．５．７−ドリメ
チルー３．４−ジヒドロナフタレンを２．０−の３７％
ホルムアルデヒド溶液及び１．５５７ｇのブチルアミン
塩酸塩と反応させた。これを処理して１、８９　ｇの粗
３−ブチル−１，２，３，４，５゜６−ヘキサヒトロー
ア、９−ジメチル−ベンズ［ｆｌイソキノリンを得た。 実施例２の方法により、この物を２００　ｍｌの液体ア
ンモニア、４Ｑｍｌの無水ＴＨＦ及び１−のアニリン中
０．５１１ｇのリチウム線と反応させた。５〜ｌＯ％メ
タノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシリカ
上、次いで２〜３％酢酸エ酢酸エチル上−テルで溶離す
るアルミナ上のクロマトグラフィーにより０．２５３ｇ
（１５％）の標記生成物を無色油状物として得た。エー
テル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発して
標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、　　ｐ、２６０〜２６３℃（分解）。 ＮＭＲδ（ＤｚＯ）０．９４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、１．４０　（２ＩＬ　ｍ）、１．５０　　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、１．６１　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．７０〜１
．７８　（３Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．９６　（Ｉ　Ｉ
Ｉ、　ｍ）、２．１８　　（３１（、ｓ）、２．２８　
（３Ｈ，ｓ）、２．５６〜２．７２　（３１１，ｍ）、
２．７７〜２．８６　　（２Ｈ，ｍ）　、３．０８〜３
．１７（３Ｈ，ｍ）　、３．６１　　（ＩＨ，ｍ）　、
３．７４（ＬＨ，ｍ）　、７．０１　　（ＩＨ，ｓ）　
、７．０６（ＩＩＩ、ｓ）。 ｍ／　ｚ　　（ＣＩ　＋、　　Ｎｔｌ＋）　　２７２　
　（Ｍ＋ｌｌ）’２２８　（Ｍ　　ＣＨｚＣｌ１２ＣＨ
３）”　　　１４９、ｌ ０８゜ 実施例３、工程４の方法により、２０ｍ１の無水ＤＭＦ
４ｊ０．３７０　ｇ　（１，９８ｍｍｏｌ）のトランス
−１，２，３，４，４ａ、５，６．１０ｂ−オクタヒド
ロベンズ［ｆ］イソキノリンを０．３１１ｇ（２，３９
ｍｕｏｌ）の無水炭酸カリウム及び０．４８６ｇ　（２
，２０ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）−−１−７タ
レンと１００℃で２時間反応させた。１０〜２０％酢酸
エチル／石油エーテルで溶離するフラッシュシリカ上の
クロマトグラフィーにより標記生成物を油状物として得
た。エーテル性塩酸を使用して塩酸塩を作った。溶媒を
蒸発し、エーテルで洗浄し、エタノール／酢酸エチル／
石油エーテルから再結晶化して０．１１０ｇ（１５％）
の標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、１７５〜１７７℃。 ＮＭＲδ　（Ｄ２０）　　１．５６　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）
　　、１．６７（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　、１．７３〜１．８
４　　（２Ｉ−１，ｍ）　　、２．６４〜２．７４　　
（２１１，ｍ）、２．８９　　（２１１，ｍ）３．００
　　（Ｉ　Ｈ，ｔ）、３．２８　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３
．５７（ｉｌｌ、ｍ）　　、３．７７　　（１１１，ｍ
）　　、４．５４（２１−１，ｍ）　　、７．２０〜７
．２６　　（３ｏ、　　ｍ）　　、７．３１〜７．３４
　　（ＩＨ，ｍ）　　、７．６０〜７．６７（３Ｈ，ｍ
）　　、８．０１〜８．０９　　（４１（、ｍ）　　。 ｍ／　ｚ　　（ＣＩ　＋、　　ＮＨ３）　　　３２８　
　（Ｍ　＋Ｈ）”１９４、１４１゜ 元素分析（ＣｚｎｌｔｚａＮ　Ｃｌとして）：計算値　
Ｃ，？９．２１　；Ｈ，７，２０。 Ｎ、３．８５％。 実測値　Ｃ，７８，９７；　Ｉ−１，７，２７；Ｎ、３
．７６％。 無水ジクロロメタン （２０＋ｄ） 中０．２００ｇ （１，０７ｍｍｏｌ）のトランス−１，２，３，４，４
ａ。 ５．６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
ンの溶液に０．２００　ｇ　（１，４８ｍｍｏｌ）の（
ブロモメチル）シクロプロパンを添加し、反応混合物を
２４時間静置した。溶媒を真空下で除き、残留物を１０
％メタノール／ジクロロメタンで溶離するフラッシュシ
リカ上のクロマトグラフィーにより０．１６０ｇ（６２
％〉の標記生成物を油状物として得た。エーテル性塩酸
を使用して塩酸塩を作った。溶媒を蒸発し、エーテルで
洗浄し、エタノール／酢酸エチル／石油エーテルから再
結晶化して標記生成物塩酸塩を白色固体として得た。 ｍ、ｐ、２５５〜２５７℃。 ＮＭＲδ（ＤｚＯ）　０．４３　（２Ｈ，ｍ）　、０．
７８（２Ｈ，ｍ）　、１．１７　　（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、
１．５８（Ｉ　Ｈ，ｍ）　、１．８０〜１．９４　（２
Ｈ，ｍ）、２．６７〜２．７７　（２Ｈ，ｍ）　、２．
９０〜２．９７（３Ｈ，ｍ）、３．０９　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．２０（ＩＨ，ｄのｔ、Ｊ＝１３
．１及び３．０　Ｈｚ　）、３．７４　（Ｉ　Ｈ，ｍ）
、３．８７　　（Ｌ　Ｈ，ｍ）、７．２２〜７．３１（
３Ｈ。 ｍ）。 ｍ／Ｚ（ＣＩ＋。 １８２、１６５゜ ｍ） Ｎ　ＩＩ　：ｌ） ７．３ ６〜７．３８ （ＩＨ。 ４ （Ｍ　＋　Ｈ）” トランス−３−ブチル−１，２，３，４，４ａ。 ５．６．１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
ン及びトランス−３−シクロへキシル−１゜２、　３．
　４．　４ａ、　　５．　６．　１Ｏｂ−オクタヒドロ
ベンズ［ｆ］イソキノリンのそれぞれ１，０１２．０．
２５．０，２６．０．５０．０及び１００．０ｍｇを含
む錠剤は以下で説明するように製造される。 性　八　の１〜２５ｍｇを４む　の 配合ｉｔ（■） 活性化合物　　　　１．０　２．０　　２５．０微結晶
性セルロース　　　　　４９．２５　　４Ｂ、７５　　
３７．２５変性食品用コーンスターチ　４９．２５　　
４Ｂ、７５　　３７．２５ステアリン　酸マグネシウム
　　　　　０．５０　　　０．５０　　　０．５０人の
２６〜１００ｍｇをむ　の 配合量（〜） 活性化合物　　　　２６．０　５０，０　１００．０微
粘晶性セル■−ス　　５２．０　１００．０　２００．
０変１生食品用コーンスターチ　　２．２１　　　４．
２５　　　８．５ステアリン　酸マクネシフム　　　　
　０．３９　　　０．７５　　　１゜５活性化合物、乳
糖の全部、及びコーンスターチの一部を混合し、顆粒化
して１０％コーンスターチペーストとする。得られた顆
粒化物を篩別し、乾燥してコーンスターチの残り及びス
テアリン酸マグネシウムと混合する。次いで得られる顆
粒化物を錠剤に圧縮する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、精神医学的疾病の治療及び／又は予防用医薬の製造
    のための式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＾１は、炭化水素を表し； Ｒ＾２とＲ＾３は独立に水素、炭化水素、ハロゲン、シ
    アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ＾Ｘ、−Ｓ
    Ｒ＾Ｘ、−ＮＲ＾ＸＲ＾Ｙ、−ＣＯ＿２Ｒ＾Ｘ又は−Ｃ
    ＯＮＲ＾ＸＲ＾Ｙを表すか、もしくは共同でメチレンジ
    オキシを表し；かつ Ｒ＾ＸとＲ＾Ｙは独立に水素又は炭化水素を表す）の化
    合物又はその医薬的に受容可能な塩の使用方法。 ２、一つ又は複数の医薬的に受容可能な担体及び／又は
    賦形剤と組み合わせた式 I Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I Ａ） （式中、 Ｒ＾１＾１は炭化水素を表し、 Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３は独立に水素、炭化水素、ハロ
    ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ＾
    Ｘ）−ＳＲ＾Ｘ、−ＮＲ＾ＸＲ＾ＸＲ＾Ｙ、−ＣＯ＿２
    Ｒ＾Ｘ又は−ＣＯＮＲ＾ＸＲ＾Ｙを表すか、もしくは共
    同でメチレンジオキシを表し；かつ Ｒ＾ＸとＲ＾Ｙは独立に水素又は炭化水素を表し； 但し、Ｒ＾１＾１が３−（４−フルオロベンゾイル）プ
    ロピルを表す場合、Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３は同時に水
    素を表さない）の化合物又はその医薬的に受容可能な塩
    からなる医薬組成物。 ３、治療に使用するための請求項２で定義した式 I Ａ
    の化合物又はその医薬的に受容可能な塩。 ４、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （式中、 Ｒ＾２＾１は炭化水素を表し； Ｒ＾２＾２とＲ＾２＾３は独立に水素、炭化水素、ハロ
    ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲ＾
    Ｘ、−ＳＲ＾Ｘ、−ＮＲ＾ＸＲ＾Ｙ、−ＣＯ＿２Ｒ＾Ｘ
    又は−ＣＯＮＲ＾ＸＲ＾Ｙを表すか、もしくは共同でメ
    チレンジオキシを表し；かつ Ｒ＾ＸとＲ＾Ｙは独立に水素又は炭化水素を表し； 但し、Ｒ＾２＾１が３−（４−フルオロベンゾイル）プ
    ロピルを表す場合、Ｒ＾２＾２とＲ＾２＾３は同時に水
    素を表さない）の化合物又は塩。 ５、４ａ位と１０ｂ位の環結合がトランスである請求項
    ４記載の化合物。 ６、式IIＡ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＡ） （式中、Ｒ＾２＾１はＣ＿３＿〜＿６アルキル、Ｃ＿２
    ＿〜＿６アルケニル、Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、
    Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
    キル、アリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル又はヘテロ
    アリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル（いずれの基も任
    意に置換されることができる）を表し、Ｒ＾２＾２とＲ
    ＾２＾３は請求項４で定義した通りである）で表される
    請求項４記載の化合物及びその塩。 ７、Ｒ＾２＾１はｎ−プロピル、ｎ−ブチル、アリル、
    ジメチルアリル、ブテニル、シクロヘキシル、アダマン
    チル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチルベンジ
    ル、ｔ−ブチルベンジル、クロロベンジル、ニトロベン
    ジル、メトキシベンジル、フェネチル、（ニトロフェニ
    ル）エチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、フリ
    ルメチル、チエニルメチル又はピコリルを表す請求項６
    記載の化合物。 ８、式IIＢ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IIＢ） （式中、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２＾２及びＲ＾２＾３は請求
    項４で定義した通りである）で表される請求項４記載の
    化合物及びその塩。 ９、３−ブチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
    ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン、 ３−（４′−メトキシベンジル）−１，２，３，４，４
    ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキ
    ノリン、 ３−シクロヘキシル−１，２，３，４， ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソ
    キノリン、 ３−ベンジル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
    −オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン、 １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−フェネチルベンズ［ｆ］イソキノリ
    ン、 １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−（２′−ピコリル）ベンズ［ｆ］イ
    ソキノリン、 ３−（４′−ニトロベンジル）−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
    ｆ］イソキノリン、 ３−（４′−クロロベンジル）−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
    ｆ］イソキノリン、 ３−（４′−ｔ−ブチルベンジル）−１， ２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
    ズ［ｆ］イソキノリン、 ３−［２′−（４−ニトロフェニル）エチ ル］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
    ヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン、１，２，３，４，４
    ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−（３′−フェニルプロピル）−ベン
    ズ［ｆ］イソキノリン、 ３−（３′−メチルプト−２′−エニル） −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
    ロベンズ［ｆ］イソキノリン、 １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−（プロプ−２′−エニル）−ベンズ
    ［ｆ］イソキノリン、 ３−（ブト−３′−エニル）−１，２，３，４，４ａ，
    ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
    ン、 １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−（２′−チェニルメチル）−ベンズ
    ［ｆ］イソキノリン、 ３−（２′−フリルメチル）−１，２，３，４，４ａ，
    ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
    ン、 １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ− オクタヒドロ−３−プロピルベンズ［ｆ］イソキノリン
    、 ３−（１′−アダマンチル）−１，２，３，４，４ａ，
    ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
    ン、 ３−（２′−アダマンチル）−１，２，３，４，４ａ，
    ５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリ
    ン、 ３−ブチル−７，９−ジメチル−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
    ｆ］イソキノリン、 ３−（２′−ナフチルメチル）−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［
    ｆ］イソキノリン、 ３−シクロプロピルメチル−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］
    イソキノリンから選ばれる請求項４記載の化合物及びそ
    の塩。 １０、（Ａ）式Ｒ＾１−Ｌ上の化合物を式III：▲数式
    、化学式、表等があります▼ （III） の化合物（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１
    で定義した通りであり、Ｌは脱離基を表す）と反応させ
    るか、又は （Ｂ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中、Ｒ＾２とＲ＾３は請求項１で定義した通りであ
    る）の化合物を還元してＲ＾１が式 −ＣＨ＿２Ｒ＾１の基に等しい式 I の化合物を製造す
    るか、又は （Ｃ）式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼ （VI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１で定義し
    た通りである）の化合物を還元する方法からなる請求項
    １で定義した式 I の化合物の製造方法。
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