JPH04211662A - スピロ環状抗精神病薬 - Google Patents
スピロ環状抗精神病薬Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、シグマ認識部位に対する選択的
配位子であり、したがって神経弛緩剤として有用なある
種のスピロ環状ピペリジン誘導体に関する。
配位子であり、したがって神経弛緩剤として有用なある
種のスピロ環状ピペリジン誘導体に関する。
【0002】種々のスピロ環状ピペリジンがすでに知ら
れている。たとえば特許出願公開55−143980号
に、包括的に、しかしとくに、環窒素原子を水素あるい
は一連の炭化水素置換基のうちのひとつで置換したスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導体が開示さ
れている。しかしながらそこでは、スピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]環構造を有する化合物に関して
は詳細に述べられていない。特許出願公開55−143
980号に説明されている化合物は抗アレルギー作用を
示すことが述べられている。そこに記載されている化合
物が、精神障害の治療及び/又は予防に効果のある薬品
を提供するという問題の解決に少しでも役立ち得るとい
うことについては、特許出願公開55−143980号
は全く触れていない。
れている。たとえば特許出願公開55−143980号
に、包括的に、しかしとくに、環窒素原子を水素あるい
は一連の炭化水素置換基のうちのひとつで置換したスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導体が開示さ
れている。しかしながらそこでは、スピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]環構造を有する化合物に関して
は詳細に述べられていない。特許出願公開55−143
980号に説明されている化合物は抗アレルギー作用を
示すことが述べられている。そこに記載されている化合
物が、精神障害の治療及び/又は予防に効果のある薬品
を提供するという問題の解決に少しでも役立ち得るとい
うことについては、特許出願公開55−143980号
は全く触れていない。
【0003】米国特許第3125580号は、とくにあ
る種のスピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導
体について述べている。これらの化合物は、3−シアノ
−3,3−ジフェニルプロピル、もしくは3−アルカノ
イル−3,3−ジフェニルプロピル基で様々に窒素置換
されている。又、中間体として、置換していない、又は
N−シアノ置換した、もしくはN−ベンジル置換したス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導体が開示
されている。米国特許第3125580号記載のこの化
合物は、比較的長い作用継続時間を有する強力な鎮痛剤
であり、又散瞳作用を持つことが述べられている。そこ
に記載の化合物が神経弛緩剤として利用できるというこ
とに米国特許第3125580号は全く触れていない。
る種のスピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導
体について述べている。これらの化合物は、3−シアノ
−3,3−ジフェニルプロピル、もしくは3−アルカノ
イル−3,3−ジフェニルプロピル基で様々に窒素置換
されている。又、中間体として、置換していない、又は
N−シアノ置換した、もしくはN−ベンジル置換したス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]誘導体が開示
されている。米国特許第3125580号記載のこの化
合物は、比較的長い作用継続時間を有する強力な鎮痛剤
であり、又散瞳作用を持つことが述べられている。そこ
に記載の化合物が神経弛緩剤として利用できるというこ
とに米国特許第3125580号は全く触れていない。
【0004】市販の多くの臨床効果を有する精神安定剤
のほとんどは、ドパミンD2 受容体の拮抗薬である。 その結果、それらは望ましくない副作用の特徴的なスペ
クトルを生ずる。それらのうちには内分泌への影響や錐
体外路系への副作用、また同様にしばしば不可逆性の遅
発性ジスキネジアが含まれる。その上、D2 受容体拮
抗薬は緩和剤にすぎない。それらはある種の精神分裂症
の行動、とくに病勢のさかんな妄想及び幻覚という「陽
性」症状、また、ずっと小さな効果で、感情的なひきこ
もりという「陰性」症状のみを緩和するのに役立つ。
のほとんどは、ドパミンD2 受容体の拮抗薬である。 その結果、それらは望ましくない副作用の特徴的なスペ
クトルを生ずる。それらのうちには内分泌への影響や錐
体外路系への副作用、また同様にしばしば不可逆性の遅
発性ジスキネジアが含まれる。その上、D2 受容体拮
抗薬は緩和剤にすぎない。それらはある種の精神分裂症
の行動、とくに病勢のさかんな妄想及び幻覚という「陽
性」症状、また、ずっと小さな効果で、感情的なひきこ
もりという「陰性」症状のみを緩和するのに役立つ。
【0005】受容体の結合に関する研究により、多くの
効果的な神経弛緩剤が、脳のシグマ認識部位に対する配
位子であることが明らかになった。シグマ認識部位に作
用し得る種々の化合物が知られており、この作用がそれ
らの神経弛緩剤としての特性の発現に重要であると考え
られる。しかしながら、これらの化合物のほとんどが、
同時にドパミンD2 受容体にも大きな作用を示し、そ
の結果、上記の望ましくない副作用を誘発する。たとえ
ば、広く用いられている神経弛緩剤ハロペリドールは、
シグマ部位とD2 受容体に等しく強力に作用する。
効果的な神経弛緩剤が、脳のシグマ認識部位に対する配
位子であることが明らかになった。シグマ認識部位に作
用し得る種々の化合物が知られており、この作用がそれ
らの神経弛緩剤としての特性の発現に重要であると考え
られる。しかしながら、これらの化合物のほとんどが、
同時にドパミンD2 受容体にも大きな作用を示し、そ
の結果、上記の望ましくない副作用を誘発する。たとえ
ば、広く用いられている神経弛緩剤ハロペリドールは、
シグマ部位とD2 受容体に等しく強力に作用する。
【0006】本来ドパミンD2 受容体に対して不活性
なひとつの化合物がリムカゾール(rimcazole
) である。しかし、リムカゾールは、ある種の抗精神
病作用を示しはするが、シグマ部位に対してはおだやか
な効力しか示さない。
なひとつの化合物がリムカゾール(rimcazole
) である。しかし、リムカゾールは、ある種の抗精神
病作用を示しはするが、シグマ部位に対してはおだやか
な効力しか示さない。
【0007】N−アリルノルメタゾシン(SKF100
47)は、シグマ認識部位に親和性を有するが、又N−
メチル−D−アスパルタート(NMDA)イオンチャン
ネル錯体に強く作用して、失見当、興奮及び幻覚をふく
めた種々の精神病の症状をひき起こす。
47)は、シグマ認識部位に親和性を有するが、又N−
メチル−D−アスパルタート(NMDA)イオンチャン
ネル錯体に強く作用して、失見当、興奮及び幻覚をふく
めた種々の精神病の症状をひき起こす。
【0008】ここに我々は、D2 、NMDA及び他の
中枢神経系受容体に対しては無視し得る作用しか示さな
い、したがって神経弛緩剤として有用な選択的シグマ受
容体拮抗薬を発見した。
中枢神経系受容体に対しては無視し得る作用しか示さな
い、したがって神経弛緩剤として有用な選択的シグマ受
容体拮抗薬を発見した。
【0009】したがって、本発明は構造式I:
【化11
】 (式中、AとBはともに水素を表わすか、あるいはAと
Bはいっしょになってひとつの化学結合を表わし;Qは
結合又は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R1
は炭化水素を表わし;R2 とR3 は独立して水素、
炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニ
トロ、−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−
CO2 Rx 又は−CONRx Ry を表わすか、
もしくは、いっしょになってメチレンジオキシを表わし
;そしてRX とRy は独立して水素又は炭化水素を
表わす。)を有する、精神病障害の治療及び/又は予防
薬の製造に用いられる化合物もしくはその薬学的に許容
しうる塩の使用法を提供する。
】 (式中、AとBはともに水素を表わすか、あるいはAと
Bはいっしょになってひとつの化学結合を表わし;Qは
結合又は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R1
は炭化水素を表わし;R2 とR3 は独立して水素、
炭化水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニ
トロ、−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−
CO2 Rx 又は−CONRx Ry を表わすか、
もしくは、いっしょになってメチレンジオキシを表わし
;そしてRX とRy は独立して水素又は炭化水素を
表わす。)を有する、精神病障害の治療及び/又は予防
薬の製造に用いられる化合物もしくはその薬学的に許容
しうる塩の使用法を提供する。
【0010】ここでいう「炭化水素」には、ヘテロ環状
基を含めた直鎖、分枝状そして環状の、炭素原子数18
までの、適切には15まで、そしてできれば12までの
基が含まれる。適当な炭化水素基には、C1−6 のア
ルキル、C2−6 のアルケニル、C2−6 のアルキ
ニル、C3−7 のシクロアルキル、C3−7 シクロ
アルキル(C1−6 )アルキル、アリール、アリール
(C1−6 )アルキル、C3−7 のヘテロシクロア
ルキル、C3−7 ヘテロシクロアルキル(C1−6
)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1
−6 )アルキルがある。
基を含めた直鎖、分枝状そして環状の、炭素原子数18
までの、適切には15まで、そしてできれば12までの
基が含まれる。適当な炭化水素基には、C1−6 のア
ルキル、C2−6 のアルケニル、C2−6 のアルキ
ニル、C3−7 のシクロアルキル、C3−7 シクロ
アルキル(C1−6 )アルキル、アリール、アリール
(C1−6 )アルキル、C3−7 のヘテロシクロア
ルキル、C3−7 ヘテロシクロアルキル(C1−6
)アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール(C1
−6 )アルキルがある。
【0011】適当なアルキル基には、1ないし6個の炭
素原子を有する直鎖及び分枝状アルキル基が含まれる。 代表的な例としては、メチル及びエチル基、そして直鎖
又は分枝状のプロピル及びブチル基があるが、とりわけ
アルキル基は、n−ブロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル及びt−ブチルである。
素原子を有する直鎖及び分枝状アルキル基が含まれる。 代表的な例としては、メチル及びエチル基、そして直鎖
又は分枝状のプロピル及びブチル基があるが、とりわけ
アルキル基は、n−ブロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル及びt−ブチルである。
【0012】適当なアルケニル基には、2ないし6個の
炭素原子を有する直鎖及び分枝状のアルケニル基が含ま
れる。代表的な例としては、ビニル、アリル及びジメチ
ルアリル基がある。
炭素原子を有する直鎖及び分枝状のアルケニル基が含ま
れる。代表的な例としては、ビニル、アリル及びジメチ
ルアリル基がある。
【0013】適当なアルキニル基には、2ないし6個の
炭素原子を有する直鎖及び分枝状のアルキニル基がある
。代表的な例としては、エチニル及びプロパルギル基が
ある。
炭素原子を有する直鎖及び分枝状のアルキニル基がある
。代表的な例としては、エチニル及びプロパルギル基が
ある。
【0014】適当なシクロアルキル基には、3ないし7
個の炭素原子を有するシクロアルキル基が含まれるが、
とりわけシクロアルキル基はシクロプロピルとシクロヘ
キシルである。
個の炭素原子を有するシクロアルキル基が含まれるが、
とりわけシクロアルキル基はシクロプロピルとシクロヘ
キシルである。
【0015】適当なアリール基にはフェニル及びナフチ
ル基がある。
ル基がある。
【0016】特徴的なアリール(C1−6 )アルキル
基はベンジルである。
基はベンジルである。
【0017】適当なヘテロ環状アルキル基には、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基
が含まれる。
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル及びモルホリニル基
が含まれる。
【0018】適当なヘテロアリール基には、ピリジル、
キノニル、イソキノニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエ
ニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリ
ル、及びチアジアゾリル基が含まれるが、とくにヘテロ
アリール基はピリジル及びフリル基である。
キノニル、イソキノニル、ピリダジニル、ピリミジニル
、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チエ
ニル、ベンズチエニル、イミダゾリル、オキサジアゾリ
ル、及びチアジアゾリル基が含まれるが、とくにヘテロ
アリール基はピリジル及びフリル基である。
【0019】炭化水素基はそれぞれ以下から選んだ1つ
又はそれ以上の基によって任意に置換できる。すなわち
、C1−6 のアルキル、アダマンチル、フェニル、ハ
ロゲン、C1−6 のハロアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、C1−6 のアルコキシ、アリールオ
キシ、C1−3 のアルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、C2−6 のアルコキシカルボニル、
C2−6 アルコキシカルボニル(C1−6 )アルキ
ル、C2−6 のアルキルカルボニルオキシ、のうちの
いずれかによって、アリールカルボニルオキシ、C2−
6 のアルキルカルボニルのうちのいずれかによって、
そしてアリールカルボニル、C1−6 のアルキルチオ
、C1−6 のアルキルスルフィニル、C1−6 のア
ルキルスルフォニル、アミノ、モノ又はジ(C1−6
)アルキルアミノ、C2−6 のアルキルカルボニルア
ミノもしくはC2−6 のアルコキシカルボニルアミノ
のうちのいずれかによって置換できる。
又はそれ以上の基によって任意に置換できる。すなわち
、C1−6 のアルキル、アダマンチル、フェニル、ハ
ロゲン、C1−6 のハロアルキル、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、C1−6 のアルコキシ、アリールオ
キシ、C1−3 のアルキレンジオキシ、ニトロ、シア
ノ、カルボキシ、C2−6 のアルコキシカルボニル、
C2−6 アルコキシカルボニル(C1−6 )アルキ
ル、C2−6 のアルキルカルボニルオキシ、のうちの
いずれかによって、アリールカルボニルオキシ、C2−
6 のアルキルカルボニルのうちのいずれかによって、
そしてアリールカルボニル、C1−6 のアルキルチオ
、C1−6 のアルキルスルフィニル、C1−6 のア
ルキルスルフォニル、アミノ、モノ又はジ(C1−6
)アルキルアミノ、C2−6 のアルキルカルボニルア
ミノもしくはC2−6 のアルコキシカルボニルアミノ
のうちのいずれかによって置換できる。
【0020】ここでいう「ハロゲン」は、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素を含むが、とくに塩素である。
、臭素、ヨウ素を含むが、とくに塩素である。
【0021】上記の構造式Iの化合物中のR1 の置換
基として用いるのに適当なものとしては、C3−6 の
アルキル、C2−6 のアルケニル、アリール(C1−
6 )アルキル、C3−7 シクロアルキル(C1−6
)アルキル、C3−7 ヘテロシクロアルキル(C1
−6)アルキル及びヘテロアリール(C1−6 )アル
キルがあり、このうちのいずれを任意に置換してもよい
が、とりわけR1 の基はベンジルである。
基として用いるのに適当なものとしては、C3−6 の
アルキル、C2−6 のアルケニル、アリール(C1−
6 )アルキル、C3−7 シクロアルキル(C1−6
)アルキル、C3−7 ヘテロシクロアルキル(C1
−6)アルキル及びヘテロアリール(C1−6 )アル
キルがあり、このうちのいずれを任意に置換してもよい
が、とりわけR1 の基はベンジルである。
【0022】化合物1’−ベンジルスピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]は、一般的には特許出願公開5
5−143980号に、そしてとくに一連の鎮痛及び散
瞳薬の製造における中間物質として米国特許第3125
580号に開示されている。しかし、米国特許第312
5580号にはこの化合物の治療への有効性は全く述べ
られていない。したがって本発明は、1つ又はそれ以上
の薬剤用担体及び/又は賦形剤とともに1’−ベンジル
スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]又はその薬
学的に許容しうる塩を含んだ薬剤組成物を提供する。
1,4’−ピペリジン]は、一般的には特許出願公開5
5−143980号に、そしてとくに一連の鎮痛及び散
瞳薬の製造における中間物質として米国特許第3125
580号に開示されている。しかし、米国特許第312
5580号にはこの化合物の治療への有効性は全く述べ
られていない。したがって本発明は、1つ又はそれ以上
の薬剤用担体及び/又は賦形剤とともに1’−ベンジル
スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]又はその薬
学的に許容しうる塩を含んだ薬剤組成物を提供する。
【0023】又、本発明は、治療に用いるための1’−
ベンジルスピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]又
はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
ベンジルスピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]又
はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【0024】上記構造式Iの定義にあてはまるある種の
化合物は新規である。したがって本発明のさらなる目的
は、構造式II
化合物は新規である。したがって本発明のさらなる目的
は、構造式II
【化12】
(式中、AとBは各々水素を表わすか、もしくはAとB
いっしょになってひとつの化学結合を表わし;Qは結合
又は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R11は炭
化水素を表わし;R12とR13は独立して水素、炭化
水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ
、−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−CO
2 RX 、又は−CONRx Ry を表わすか、も
しくはいっしょになってメチレンジオキシを表わし;そ
してRx とRy は独立して水素又は炭化水素を表わ
し;AとBとともに水素であり、Qが結合、そしてR1
1がアルキル、アリル、アリール、アラールキル、シク
ロアルキル又はアル(シクロアルキル)である場合には
、R12及びR13は水素、アルコキシ又はヒドロキシ
アルキルではなく;又、Qが結合であり、A、B及びR
12がそれぞれ水素を表わし、そしてR11がベンジル
の場合には、R13はインダン部分の6の位置のメチル
ではなく;又、Qが結合であり、A、B及びR12がと
もに水素を表わし、そしてR11はXがシアノ又はC2
−7 のアルキルカルボニルである構造式−CH2 C
H2 CXPh2 の基である場合には、R13はイン
ダン部の6の位置の水素又はメチルではない。)を有す
る化合物あるいはその塩を提供することである。
いっしょになってひとつの化学結合を表わし;Qは結合
又は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R11は炭
化水素を表わし;R12とR13は独立して水素、炭化
水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ
、−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−CO
2 RX 、又は−CONRx Ry を表わすか、も
しくはいっしょになってメチレンジオキシを表わし;そ
してRx とRy は独立して水素又は炭化水素を表わ
し;AとBとともに水素であり、Qが結合、そしてR1
1がアルキル、アリル、アリール、アラールキル、シク
ロアルキル又はアル(シクロアルキル)である場合には
、R12及びR13は水素、アルコキシ又はヒドロキシ
アルキルではなく;又、Qが結合であり、A、B及びR
12がそれぞれ水素を表わし、そしてR11がベンジル
の場合には、R13はインダン部分の6の位置のメチル
ではなく;又、Qが結合であり、A、B及びR12がと
もに水素を表わし、そしてR11はXがシアノ又はC2
−7 のアルキルカルボニルである構造式−CH2 C
H2 CXPh2 の基である場合には、R13はイン
ダン部の6の位置の水素又はメチルではない。)を有す
る化合物あるいはその塩を提供することである。
【0025】本発明のさらなる目的は、1つ又はそれ以
上の薬剤用担体及び/又は賦形剤とともに上記に定義し
た構造式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
含む薬剤組成物を提供することである。
上の薬剤用担体及び/又は賦形剤とともに上記に定義し
た構造式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
含む薬剤組成物を提供することである。
【0026】又、本発明は、治療に用いるための上記に
定義した構造式IIの化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
定義した構造式IIの化合物又はその薬学的に許容しう
る塩を提供する。
【0027】医薬品として用いるために、構造式IIの
化合物の塩は無毒性の薬学的に許容しうる塩となるだろ
う。しかし、他の塩が、本発明の化合物もしくはその薬
学的に許容しうる塩の製造に有用であり得る。
化合物の塩は無毒性の薬学的に許容しうる塩となるだろ
う。しかし、他の塩が、本発明の化合物もしくはその薬
学的に許容しうる塩の製造に有用であり得る。
【0028】上記の構造式I及びIIの化合物の適当な
薬学的に許容しうる塩には、たとえば、本発明の化合物
の溶液に、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬剤用無毒
性の酸の溶液を混合して生成する酸付加塩がある。
薬学的に許容しうる塩には、たとえば、本発明の化合物
の溶液に、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬剤用無毒
性の酸の溶液を混合して生成する酸付加塩がある。
【0029】上記の条件にしたがって構造式IIの化合
物中のR11を置換することのできる特徴的なものには
、たとえばn−ブチル及びn−ヘキシル等の任意のC3
−6 のアルキル置換基、たとえばジメチルアリル等の
任意のC2−6 のアルケニル置換基、任意の、しかし
とくにベンジル、フェネチル、メチルベンジル及びメト
キシベンジルであるアリール(C1−6 )アルキル置
換基、たとえばシクロヘキシルメチル等の任意のC3−
7 シクロアルキル(C1−6 )アルキル置換基、た
とえばテトラヒドロフリルメチル等の任意のC3−7
ヘテロシクロアルキル(C1−6 )アルキル、そして
、たとえばフリルメチルやピコリル等の任意のヘテロア
リール(C1−6 )アルキル置換基がある。
物中のR11を置換することのできる特徴的なものには
、たとえばn−ブチル及びn−ヘキシル等の任意のC3
−6 のアルキル置換基、たとえばジメチルアリル等の
任意のC2−6 のアルケニル置換基、任意の、しかし
とくにベンジル、フェネチル、メチルベンジル及びメト
キシベンジルであるアリール(C1−6 )アルキル置
換基、たとえばシクロヘキシルメチル等の任意のC3−
7 シクロアルキル(C1−6 )アルキル置換基、た
とえばテトラヒドロフリルメチル等の任意のC3−7
ヘテロシクロアルキル(C1−6 )アルキル、そして
、たとえばフリルメチルやピコリル等の任意のヘテロア
リール(C1−6 )アルキル置換基がある。
【0030】上記の条件にしたがって、上記構造式II
の化合物中のR12及びR13の置換基の例としては、
水素、塩素、C1−6 のアルキル及びC1−6 のア
ルコキシがある。適当には、R12とR13の一方が水
素であって、他方が水素、塩素、メチル又はメトキシ、
とくに水素又はメトキシを表わす。望ましくはR12と
R13がともに水素を表わす。上記構造式IIの化合物
中のR12及びR13が水素以外である場合には、それ
らは芳香族部分の所定のどの位置にあってもよい。
の化合物中のR12及びR13の置換基の例としては、
水素、塩素、C1−6 のアルキル及びC1−6 のア
ルコキシがある。適当には、R12とR13の一方が水
素であって、他方が水素、塩素、メチル又はメトキシ、
とくに水素又はメトキシを表わす。望ましくはR12と
R13がともに水素を表わす。上記構造式IIの化合物
中のR12及びR13が水素以外である場合には、それ
らは芳香族部分の所定のどの位置にあってもよい。
【0031】本発明の化合物のひとつのサブクラスは構
造式IIA:
造式IIA:
【化13】
(式中、R22はC1−6 のアルキル、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はヒドロキシ、と
くにメチル、塩素又はヒドロキシを表わす)を有する化
合物及びその塩で表わされる。
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はヒドロキシ、と
くにメチル、塩素又はヒドロキシを表わす)を有する化
合物及びその塩で表わされる。
【0032】本発明の他のサブクラスは構造式IIB:
【化14】
(式中、R32は水素、C1−6 のアルキル、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ
又はC1−6 のアルコキシを表わし;R34はC1−
6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6のアルコキシを表
わす。適当には、R32は水素、メチル、塩素、ヒドロ
キシ、又はメトキシを表わし、そしてR34はメチル、
塩素、ニトロ又はメトキシを表わす。望ましくは、R3
2は水素を表わす。望ましくは、R34はメチル又はメ
トキシを表わす。)を有する化合物及びその塩で表わさ
れる。
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ
又はC1−6 のアルコキシを表わし;R34はC1−
6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6のアルコキシを表
わす。適当には、R32は水素、メチル、塩素、ヒドロ
キシ、又はメトキシを表わし、そしてR34はメチル、
塩素、ニトロ又はメトキシを表わす。望ましくは、R3
2は水素を表わす。望ましくは、R34はメチル又はメ
トキシを表わす。)を有する化合物及びその塩で表わさ
れる。
【0033】本発明の化合物のさらなるサブクラスは構
造式IIC:
造式IIC:
【化15】
(式中、R41はC3−6 のアルキル、C2−6 の
アルケニル、C3−7 シクロアルキル(C1−6 )
アルキル、アリール(C1−6 )アルキル、C3−7
ヘテロシクロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘ
テロアリール(C1−6 )アルキルを表わすが、これ
らのどの基を任意に置換してもよく;R42は水素、C
1−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキ
シを表わす。)を有する化合物及びその塩で表わされる
。R41として用いられる代表的なものには、n−ブチ
ル、n−ヘキシル、ジメチルアリル、ベンジル、メチル
ベンジル、メトキシベンジル、フェネチル、シクロヘキ
シルメチル、テトラヒドロフリルメチル及びピコリルが
含まれる。適当には、R42は水素、メチル、塩素、ヒ
ドロキシ又はメトキシを表わす。R41に用いるのに好
ましいものには、ブチル、ジメチルアリル及びベンジル
がある。好ましくはR42は水素である。
アルケニル、C3−7 シクロアルキル(C1−6 )
アルキル、アリール(C1−6 )アルキル、C3−7
ヘテロシクロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘ
テロアリール(C1−6 )アルキルを表わすが、これ
らのどの基を任意に置換してもよく;R42は水素、C
1−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキ
シを表わす。)を有する化合物及びその塩で表わされる
。R41として用いられる代表的なものには、n−ブチ
ル、n−ヘキシル、ジメチルアリル、ベンジル、メチル
ベンジル、メトキシベンジル、フェネチル、シクロヘキ
シルメチル、テトラヒドロフリルメチル及びピコリルが
含まれる。適当には、R42は水素、メチル、塩素、ヒ
ドロキシ又はメトキシを表わす。R41に用いるのに好
ましいものには、ブチル、ジメチルアリル及びベンジル
がある。好ましくはR42は水素である。
【0034】本発明の化合物のさらに他のサブクラスは
構造式IID:
構造式IID:
【化16】
(式中、mは1,2又は3であり、好ましくは1であり
;R52は水素、C1−6 のアルキル、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC
1−6 のアルコキシを表わし;R54はC3−5 の
アルケニル、C3−7 のシクロアルキル、C3−7
のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表わすが
、これらのどの基を任意に置換してもよい。)を有する
化合物及びその塩で表わされる。R52に用いる適当な
ものには、水素、メチル、塩素、ヒドロキシ又はメトキ
シ、とくに水素がある。R54に用いるが、とりわけジ
メチルビニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル及
びピリジルが含まれる。
;R52は水素、C1−6 のアルキル、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC
1−6 のアルコキシを表わし;R54はC3−5 の
アルケニル、C3−7 のシクロアルキル、C3−7
のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールを表わすが
、これらのどの基を任意に置換してもよい。)を有する
化合物及びその塩で表わされる。R52に用いる適当な
ものには、水素、メチル、塩素、ヒドロキシ又はメトキ
シ、とくに水素がある。R54に用いるが、とりわけジ
メチルビニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフリル及
びピリジルが含まれる。
【0035】又、本発明の化合物のさらなるサブクラス
は構造式IIE:
は構造式IIE:
【化17】
(式中、AとBは上記で定義されたとうりであり;R6
1はC3−6 のアルキル、C2−6 のアルケニル、
C3−7 のシクロアルキル(C1−6 )アルキル、
アリール(C1−6 )アルキル、C3−7 ヘテロシ
クロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘテロアリー
ル(C1−6 )アルキルを表わすが、これらどの基も
任意に置換でき;R62とR63は独立して水素、C1
−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキシ
、特に水素、メチル、クロロ、ヒドロキシ又はメトキシ
を表わす。)を有する化合物及びその塩で表わされる。
1はC3−6 のアルキル、C2−6 のアルケニル、
C3−7 のシクロアルキル(C1−6 )アルキル、
アリール(C1−6 )アルキル、C3−7 ヘテロシ
クロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘテロアリー
ル(C1−6 )アルキルを表わすが、これらどの基も
任意に置換でき;R62とR63は独立して水素、C1
−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキシ
、特に水素、メチル、クロロ、ヒドロキシ又はメトキシ
を表わす。)を有する化合物及びその塩で表わされる。
【0036】好ましくはAとBともに上記構造式IIE
の化合物中で水素を表わす。R61に用いる好ましいも
のには、n−ブチル、ジメチルアリル、ベンジル、メチ
ルベンジル、フェネトル及びピコリルがある。好ましく
は、R62とR63ともに水素を表わす。
の化合物中で水素を表わす。R61に用いる好ましいも
のには、n−ブチル、ジメチルアリル、ベンジル、メチ
ルベンジル、フェネトル及びピコリルがある。好ましく
は、R62とR63ともに水素を表わす。
【0037】本発明の範囲に入る特定の化合物には、1
’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン];1’−シクロヘキシルメチルスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−(4”
−メトキシベンジル)スピロ[インダン−1,4’−ピ
ペリジン];1’−(2”−ピコリル)スピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン];1’−(2”−テトラヒ
ドロフルフリル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)ス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−(n
−ブチル)スピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)ス
ピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン];1’
−ベンジルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピ
ペリジン];1’−(n−ブチル)スピロ[6,7,8
,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5
,4’−ピペリジン];及びそれらの塩が含まれる。
’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン];1’−シクロヘキシルメチルスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−(4”
−メトキシベンジル)スピロ[インダン−1,4’−ピ
ペリジン];1’−(2”−ピコリル)スピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン];1’−(2”−テトラヒ
ドロフルフリル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)ス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−(n
−ブチル)スピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)ス
ピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン];1’
−ベンジルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピ
ペリジン];1’−(n−ブチル)スピロ[6,7,8
,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5
,4’−ピペリジン];及びそれらの塩が含まれる。
【0038】さらに、以下の化合物(以後それら各自を
「未発表の構造式Iの化合物」と呼ぶ)は従来の技術に
おいてはとくに開示されてはいないので、したがって本
発明の新規な化合物である。すなわち:1’−(n−ブ
チル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1
’−(n−ヘキシル)スピロ[インダン−1,4’−ピ
ペリジン];1’−(2”−フェニルエチル)スピロ[
インダン−1,4’−ピペリジン];及びそれらの塩で
ある。
「未発表の構造式Iの化合物」と呼ぶ)は従来の技術に
おいてはとくに開示されてはいないので、したがって本
発明の新規な化合物である。すなわち:1’−(n−ブ
チル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1
’−(n−ヘキシル)スピロ[インダン−1,4’−ピ
ペリジン];1’−(2”−フェニルエチル)スピロ[
インダン−1,4’−ピペリジン];及びそれらの塩で
ある。
【0039】又、本発明は、1つ又はそれ以上の薬剤用
担体及び/又は賦形剤とともに上記に定義された「未発
表の構造式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
含んだ薬剤組成物を提供する。
担体及び/又は賦形剤とともに上記に定義された「未発
表の構造式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を
含んだ薬剤組成物を提供する。
【0040】さらに、本発明は、治療に用いるための上
記に定義された「未発表の構造式Iの化合物」又はその
薬学的に許容しうる塩を提供する。
記に定義された「未発表の構造式Iの化合物」又はその
薬学的に許容しうる塩を提供する。
【0041】本発明の薬剤組成物は、経口、非経口又は
肛門より投与するために、好ましくは、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、粉末、顆粒、滅菌した非経口用の溶液又は懸
濁液、あるいは坐剤等の単位投与量の形態である。錠剤
等の固形の混合物を製造するためには、主要活性成分を
、たとえば一般的な錠剤の成分であるトウモロコシデン
プン、乳糖、白糖、ソルビトール、タルク、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸2カルシウム又
はゴム等とともに、そしてたとえば水などの他の薬剤用
賦形剤とともに混ぜ合わせて、本発明の化合物又はその
無毒性の薬剤用の塩の均一な組成物を含む、未形成の組
成物をつくる。これらの未形成の組成物を均一と言う場
合、すなわち、活性成分が組成物中に均一に分散してい
るために、そのまま分割しても等しい効果を持つ錠剤、
丸剤及びカプセル剤等の単位投与量にすることができる
ということである。次にこの固体の未形成組成物を、本
発明の活性成分0.1ないし約500mgを含有する上
記のような単位投与量の形態に分割する。この新規な組
成物の錠剤あるいは丸剤を、作用時間を長くすることの
できる投与形態を与えるためにコーチングしたり複方す
ることができる。たとえば、錠剤又は丸剤は内部投与成
分を含むことができて、前者が後者のまわりをつつむ形
態をとることができる。胃での分解をくいとめる働きを
して、内部成分をそのまま十二指腸まで通過させたり、
又はその放出を遅らせたりすることのできる腸溶性の層
で2つの成分をへだてることもできる。さまざまな物質
をそのような腸溶性の層又はコーチングに用いることが
できるが、そのような物質には多くの重合酸(Poly
meric acid)及び重合酸とセラック、セチル
アルコール又は酢酸セルロース等の物質との混合物があ
る。
肛門より投与するために、好ましくは、錠剤、丸剤、カ
プセル剤、粉末、顆粒、滅菌した非経口用の溶液又は懸
濁液、あるいは坐剤等の単位投与量の形態である。錠剤
等の固形の混合物を製造するためには、主要活性成分を
、たとえば一般的な錠剤の成分であるトウモロコシデン
プン、乳糖、白糖、ソルビトール、タルク、ステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸2カルシウム又
はゴム等とともに、そしてたとえば水などの他の薬剤用
賦形剤とともに混ぜ合わせて、本発明の化合物又はその
無毒性の薬剤用の塩の均一な組成物を含む、未形成の組
成物をつくる。これらの未形成の組成物を均一と言う場
合、すなわち、活性成分が組成物中に均一に分散してい
るために、そのまま分割しても等しい効果を持つ錠剤、
丸剤及びカプセル剤等の単位投与量にすることができる
ということである。次にこの固体の未形成組成物を、本
発明の活性成分0.1ないし約500mgを含有する上
記のような単位投与量の形態に分割する。この新規な組
成物の錠剤あるいは丸剤を、作用時間を長くすることの
できる投与形態を与えるためにコーチングしたり複方す
ることができる。たとえば、錠剤又は丸剤は内部投与成
分を含むことができて、前者が後者のまわりをつつむ形
態をとることができる。胃での分解をくいとめる働きを
して、内部成分をそのまま十二指腸まで通過させたり、
又はその放出を遅らせたりすることのできる腸溶性の層
で2つの成分をへだてることもできる。さまざまな物質
をそのような腸溶性の層又はコーチングに用いることが
できるが、そのような物質には多くの重合酸(Poly
meric acid)及び重合酸とセラック、セチル
アルコール又は酢酸セルロース等の物質との混合物があ
る。
【0042】本発明の新規な組成物を含んだ、経口又は
注射による投与のための液体の形態には、水溶液、適当
には着香したシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤及び綿
実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油、又
同様にエリキシル剤やそれに類する薬剤用賦形剤をとも
なった着香した乳剤が含まれる。適当な水性懸濁剤用の
分散又は懸濁剤には、トラガント、アラビアゴム、アル
ギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
注射による投与のための液体の形態には、水溶液、適当
には着香したシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤及び綿
実油、ごま油、やし油又は落花生油のような食用油、又
同様にエリキシル剤やそれに類する薬剤用賦形剤をとも
なった着香した乳剤が含まれる。適当な水性懸濁剤用の
分散又は懸濁剤には、トラガント、アラビアゴム、アル
ギナート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン
又はゼラチンなどの合成及び天然ゴムが含まれる。
【0043】精神障害の治療には、適当な服用量のレベ
ルは、一日体重1kgあたり約0.01ないし250m
gであり、好ましくは約0.05ないし100mg、と
くに約0.05ないし5mgである。この化合物は、一
日1回ないし4回の服用で投薬することができる。
ルは、一日体重1kgあたり約0.01ないし250m
gであり、好ましくは約0.05ないし100mg、と
くに約0.05ないし5mgである。この化合物は、一
日1回ないし4回の服用で投薬することができる。
【0044】本発明の新規な化合物を含めた、AとBが
ともに水素を表わす上記構造式Iの化合物は、構造式I
II :
ともに水素を表わす上記構造式Iの化合物は、構造式I
II :
【化18】
(式中Q、R1 、R2 及びR3 は上記に定義され
たものである。)を有する化合物の還元を含む過程によ
って製造できる。
たものである。)を有する化合物の還元を含む過程によ
って製造できる。
【0045】構造式III のケトンは、ウォルフ−キ
ッシュナー法により簡単に、AとBがともに水素を表わ
す構造式Iの対応する化合物に還元できる。この方法は
、構造式III のケトンのヒドラゾン誘導体を、温度
を上げて、好ましくは溶媒が還流する温度において、ジ
エチレングリコールのような適当な溶媒中で水酸化カリ
ウム等の強塩基と処理することから成る。
ッシュナー法により簡単に、AとBがともに水素を表わ
す構造式Iの対応する化合物に還元できる。この方法は
、構造式III のケトンのヒドラゾン誘導体を、温度
を上げて、好ましくは溶媒が還流する温度において、ジ
エチレングリコールのような適当な溶媒中で水酸化カリ
ウム等の強塩基と処理することから成る。
【0046】Qが−(CH2 )2 −である上記構造
式III の中間物質は、J、Org 、Chem、V
ol.33.3345.1966年に記載の方法と同様
の方法で簡易的に製造することができる。この方法は、
R1 −N[(CH2 )2 Z]2 の化学式の化合
物を構造式IV:
式III の中間物質は、J、Org 、Chem、V
ol.33.3345.1966年に記載の方法と同様
の方法で簡易的に製造することができる。この方法は、
R1 −N[(CH2 )2 Z]2 の化学式の化合
物を構造式IV:
【化19】
(式中、R1 、R2 及びR3 は上記に定義された
ものであり;Zはたとえば塩素などの脱離基を表わす。 )を有する化合物と反応させることから成る。
ものであり;Zはたとえば塩素などの脱離基を表わす。 )を有する化合物と反応させることから成る。
【0047】この反応は、カリウム−t−ブトキシドな
どの強塩基の存在下に、たとえばジメチルスルホキシド
/t−ブタノールなどの適当な溶液中で、適当には常温
で行なう。
どの強塩基の存在下に、たとえばジメチルスルホキシド
/t−ブタノールなどの適当な溶液中で、適当には常温
で行なう。
【0048】上記構造式IVの化合物は市販されてはい
ないが、たとえばRuss.Chem.Rev.(英訳
)、1966年、Vol.35、523;J.Org
、Chem.,1968年、Vol.33、4288;
Tetrahedron Lett.,1971年、9
51;又はJ.Med.Chem.,1989年、Vo
l.32、961に記されている方法、もしくはこれら
と同様な方法で製造できる。
ないが、たとえばRuss.Chem.Rev.(英訳
)、1966年、Vol.35、523;J.Org
、Chem.,1968年、Vol.33、4288;
Tetrahedron Lett.,1971年、9
51;又はJ.Med.Chem.,1989年、Vo
l.32、961に記されている方法、もしくはこれら
と同様な方法で製造できる。
【0049】本発明の新規な化合物を含む、AとBがい
っしょになってひとつの化学結合を表わす上記構造式I
の化合物は、構造式V:
っしょになってひとつの化学結合を表わす上記構造式I
の化合物は、構造式V:
【化20】
(式中、Q、R1 、R2 及びR3 は上記に定義し
たものである。)を有する化合物の脱水反応を含む過程
により製造できる。
たものである。)を有する化合物の脱水反応を含む過程
により製造できる。
【0050】上記の変換を行う適当な脱水剤は、たとえ
ばピリジン存在下のリンオキシクロライドであろう。
ばピリジン存在下のリンオキシクロライドであろう。
【0051】上記構造式Vのヒドロキシ中間体は、標準
条件下に、たとえばナトリウム水素化ホウ素を用いて上
記構造式III の対応する中間体中のケト基を還元し
て簡単に製造できる。
条件下に、たとえばナトリウム水素化ホウ素を用いて上
記構造式III の対応する中間体中のケト基を還元し
て簡単に製造できる。
【0052】本発明の新規な化合物を含む、上記構造式
Iの化合物の製造のもうひとつの別の過程は、R1 −
Lの化学式の化合物と構造式VI:
Iの化合物の製造のもうひとつの別の過程は、R1 −
Lの化学式の化合物と構造式VI:
【化21】
(式中、A、B、Q、R1 、R2 及びR3 は上記
に定義したものであり;Lは脱離基を表わす。)を有す
る化合物の反応を含む。
に定義したものであり;Lは脱離基を表わす。)を有す
る化合物の反応を含む。
【0053】脱離基Lは適当にはハロゲン、たとえば臭
素である。
素である。
【0054】この反応は、炭酸カリウムのような弱塩基
の存在下に、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド等
の適当な溶液中で、適当にはたとえば100℃前後に温
度を上げて簡単に行なわれる。
の存在下に、たとえばN,N−ジメチルホルムアミド等
の適当な溶液中で、適当にはたとえば100℃前後に温
度を上げて簡単に行なわれる。
【0055】AとBがともに水素である上記構造式VI
の化合物は、構造式VII :
の化合物は、構造式VII :
【化22】
(式中、Q、R2 及びR3 は上記に定義されたもの
であり、Ra は水素又はアミノ保護基である)を有す
る化合物の還元、そしてもし必要であれば、つづいてア
ミノ保護基Ra の脱離を含む過程により製造できる。
であり、Ra は水素又はアミノ保護基である)を有す
る化合物の還元、そしてもし必要であれば、つづいてア
ミノ保護基Ra の脱離を含む過程により製造できる。
【0056】構造式VII の中間体を還元する適切な
方法は触媒による水素付加である。適当な触媒は木炭上
の水酸化パラジウムであり、反応はギ酸/エタノール溶
液中で簡単に行なえる。
方法は触媒による水素付加である。適当な触媒は木炭上
の水酸化パラジウムであり、反応はギ酸/エタノール溶
液中で簡単に行なえる。
【0057】置換基Ra のアミノ保護基の適当な例に
は、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル
、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセチ
ル、又はピリジンカルボニル等のカルボン酸基;エトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、ビフェニルイソプロポキシカルボニル、
p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、p−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、
p−(p’−メトキシフェニルアゾ)−ベンジルオキシ
カルボニル又はt−アミルオキシカルボニル等の炭酸か
ら生成する酸の基;たとえばp−トルエンスルホンなど
のスルホン酸から生成する酸の基;そして、その他のベ
ンジル、トリチル、o−ニトロフェニルスルフェニル又
はベンジリデン等の基が含まれる。
は、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル
、ホルミル、ベンゾイル、フタロイル、フェニルアセチ
ル、又はピリジンカルボニル等のカルボン酸基;エトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキ
シカルボニル、ビフェニルイソプロポキシカルボニル、
p−メチルベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、p−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル、
p−(p’−メトキシフェニルアゾ)−ベンジルオキシ
カルボニル又はt−アミルオキシカルボニル等の炭酸か
ら生成する酸の基;たとえばp−トルエンスルホンなど
のスルホン酸から生成する酸の基;そして、その他のベ
ンジル、トリチル、o−ニトロフェニルスルフェニル又
はベンジリデン等の基が含まれる。
【0058】好ましいアミノ保護基はベンジル、ベンジ
ルオキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニルである
。
ルオキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニルである
。
【0059】生成した化合物中に存在するアミノ保護基
は、その保護基の性質に応じた適切な過程によってとり
のぞく。たとえば、Ra がt−ブトキシカルボニルで
あれば、この基はHCl蒸気等の鉱酸との処理によって
とりのぞくことができる。一方、Ra がベンジルなら
ば、この基は、構造式VII の中間体に水素を付加す
る際にその場でとりのぞくことができる。
は、その保護基の性質に応じた適切な過程によってとり
のぞく。たとえば、Ra がt−ブトキシカルボニルで
あれば、この基はHCl蒸気等の鉱酸との処理によって
とりのぞくことができる。一方、Ra がベンジルなら
ば、この基は、構造式VII の中間体に水素を付加す
る際にその場でとりのぞくことができる。
【0060】Qが結合を表わす上記構造式VII の中
間体は、Ra −N[(CH2 )2 Z]2の化学式
の化合物と構造式VIII:
間体は、Ra −N[(CH2 )2 Z]2の化学式
の化合物と構造式VIII:
【化23】
(式中、R2 、R3 、Ra 及びZは上記に定義し
たものである。)を有するインデン誘導体の反応、そし
て必要ならばそれにひきつづいて、アミノ保護基Ra
の脱離を含む過程により製造することができる。
たものである。)を有するインデン誘導体の反応、そし
て必要ならばそれにひきつづいて、アミノ保護基Ra
の脱離を含む過程により製造することができる。
【0061】この反応は、リチウムビス(トリメチルシ
リル)アミド等の強塩基の存在下に、たとえばテトラヒ
ドロフラン等の適当な溶媒中で、適当には0℃前後の温
度で行なわれる。
リル)アミド等の強塩基の存在下に、たとえばテトラヒ
ドロフラン等の適当な溶媒中で、適当には0℃前後の温
度で行なわれる。
【0062】以上の各合成過程において、扱われる各分
子上の反応しやすい又は反応性のある基を保護すること
が必要かつ/又は望ましい。これは、‘Protect
ive Groupsin Organic Chem
istry ’(「有機化学における保護基」)J.F
.W.McOmie編、Plenum Press,
1973年;及びT.W.Greene, ‘Prot
ective Groups inOrganic S
ynthesis’(「有機合成における保護基」)、
John Wiley & Sons,1981年に記
載の一般的な保護基を用いて行なうことができる。保護
基は既知の方法で合成の都合のよい段階でとりのぞくこ
とができる。
子上の反応しやすい又は反応性のある基を保護すること
が必要かつ/又は望ましい。これは、‘Protect
ive Groupsin Organic Chem
istry ’(「有機化学における保護基」)J.F
.W.McOmie編、Plenum Press,
1973年;及びT.W.Greene, ‘Prot
ective Groups inOrganic S
ynthesis’(「有機合成における保護基」)、
John Wiley & Sons,1981年に記
載の一般的な保護基を用いて行なうことができる。保護
基は既知の方法で合成の都合のよい段階でとりのぞくこ
とができる。
【0063】トリチウムで標識化したシグマ配位子の排
除インビトロの作用 インビトロでのシグマ部位に対するテスト化合物の結合
を、Weber ら、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA. 1986年、Vol.83、878
4の方法で決定した。下記の各実施例は、200nM以
上の効力でトリチウム標識化したジトリルグアニジン(
DTG)をシグマ部位からとりのぞいた。
除インビトロの作用 インビトロでのシグマ部位に対するテスト化合物の結合
を、Weber ら、Proc.Natl.Acad.
Sci.USA. 1986年、Vol.83、878
4の方法で決定した。下記の各実施例は、200nM以
上の効力でトリチウム標識化したジトリルグアニジン(
DTG)をシグマ部位からとりのぞいた。
【0064】実施例1
1’−ベンジルスピロ[インダン−1,4’−ピペリジ
ン]
ン]
【0065】ステップ1:N−t−ブチルオキシカルボ
ニルビス(2−クロロエチル)アミン ジクロロメタン(600ml)中のジ−t−ブチル2炭
酸塩(125g、0.57mol)及びビス(2−クロ
ロエチル)アミン塩酸塩(85g、0.48mol)の
溶液にかくはんしながら、トリエチルアミン(74ml
、0.58mol)を1時間にわたって滴下して加えた
。1時間後さらにトリエチルアミン(6ml、 0.0
4mol)を加えて、混合物を窒素ガス中でひと晩かく
はんした。溶媒を蒸発させて、生成した油をエーテル(
500ml) にとって水(500ml) で洗浄した
。有機相を分離して、水性層をエーテル(500ml)
で抽出した。エーテル層をいっしょにして、MgSO
4 で乾燥し、そして真空中で蒸発乾燥した。未精製の
残留物を1:1のペトロール:エーテルでクロマトグラ
フィーにかけると、淡黄色の油状のN−t−ブチルオキ
シカルボニル(2−クロロエチル)アミン(102g、
88%)を得た。N.M.R.(CDCl3 )δ1.
48(9H,s)、3.64(4H、m).m/z(C
l,NH3 )、242/244(M+1)、205、
203、188、186、168、106、92.
ニルビス(2−クロロエチル)アミン ジクロロメタン(600ml)中のジ−t−ブチル2炭
酸塩(125g、0.57mol)及びビス(2−クロ
ロエチル)アミン塩酸塩(85g、0.48mol)の
溶液にかくはんしながら、トリエチルアミン(74ml
、0.58mol)を1時間にわたって滴下して加えた
。1時間後さらにトリエチルアミン(6ml、 0.0
4mol)を加えて、混合物を窒素ガス中でひと晩かく
はんした。溶媒を蒸発させて、生成した油をエーテル(
500ml) にとって水(500ml) で洗浄した
。有機相を分離して、水性層をエーテル(500ml)
で抽出した。エーテル層をいっしょにして、MgSO
4 で乾燥し、そして真空中で蒸発乾燥した。未精製の
残留物を1:1のペトロール:エーテルでクロマトグラ
フィーにかけると、淡黄色の油状のN−t−ブチルオキ
シカルボニル(2−クロロエチル)アミン(102g、
88%)を得た。N.M.R.(CDCl3 )δ1.
48(9H,s)、3.64(4H、m).m/z(C
l,NH3 )、242/244(M+1)、205、
203、188、186、168、106、92.
【0066】ステップ2:1’−(t−ブチルオキシカ
ルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
無水テトラヒドロフラン(15ml) 中のインデン(
5.1ml、0.04mol)溶液を、氷浴中で冷却し
、窒素ガス下において、リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(1.0Mのテトラヒドロフラン溶液82m
l、0.08mol)を15分にわたって加えた。混合
物を30分間冷所でかくはんした後、N−t−ブチルオ
キシカルボニルビス(2−クロロエチル)アミン(9.
9g、0.04mol)のテトラヒドロフラン(200
ml)溶液を0℃にて滴下して加えた。その温度のまま
混合物を2時間かくはんした後に、室温まで温度が上昇
するにまかせて、そしてさらに30分間かくはんした。 溶媒を真空中でとりのぞくと黒ずんだ油が残り、これを
5:1のペトロール:エーテルを溶離液に用いてクロマ
トグラフにかけると、淡黄色の固体の1’−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピ
ペリジン](7.1g、58%)を得た。N.M.R.
(CDCl3)δ1.28(2H,d,J=12Hz)
、1.50(9H,s)、2.00(2H,Jのt=1
2及び4Hz)、3.13(2H,Jのt=12及び2
Hz)、4.20(2H,m)、6.79(1H,d,
J=6Hz)、6.84(1H,d,J=6Hz)、7
.30(4H,m)。
ルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
無水テトラヒドロフラン(15ml) 中のインデン(
5.1ml、0.04mol)溶液を、氷浴中で冷却し
、窒素ガス下において、リチウムビス(トリメチルシリ
ル)アミド(1.0Mのテトラヒドロフラン溶液82m
l、0.08mol)を15分にわたって加えた。混合
物を30分間冷所でかくはんした後、N−t−ブチルオ
キシカルボニルビス(2−クロロエチル)アミン(9.
9g、0.04mol)のテトラヒドロフラン(200
ml)溶液を0℃にて滴下して加えた。その温度のまま
混合物を2時間かくはんした後に、室温まで温度が上昇
するにまかせて、そしてさらに30分間かくはんした。 溶媒を真空中でとりのぞくと黒ずんだ油が残り、これを
5:1のペトロール:エーテルを溶離液に用いてクロマ
トグラフにかけると、淡黄色の固体の1’−(t−ブチ
ルオキシカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピ
ペリジン](7.1g、58%)を得た。N.M.R.
(CDCl3)δ1.28(2H,d,J=12Hz)
、1.50(9H,s)、2.00(2H,Jのt=1
2及び4Hz)、3.13(2H,Jのt=12及び2
Hz)、4.20(2H,m)、6.79(1H,d,
J=6Hz)、6.84(1H,d,J=6Hz)、7
.30(4H,m)。
【0067】ステップ3:スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン]塩酸塩 酢酸エチル(150ml) 中の1’−(t−ブチルオ
キシカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリ
ジン](3.0g、0.011mol)の溶液を0℃で
かくはんして、塩酸で30分間処理した。混合物を蒸発
乾固して酢酸エチル(100ml) を加え、そのあと
真空中でとりのぞくことを3回くりかえした。残留物を
無水エーテル(200ml) とともにかくはんして、
固体を濾過でとりのぞくと、淡黄色の固体のスピロ[イ
ンデン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(2.3g、9
9%)を得た。生成物をさらに精製しなかった。エタノ
ール(50ml) 中のスピロ[インデン−1,4’−
ピペリジン]塩酸塩(1.9g、8.6mmol) の
溶液を10%の木炭を担体としたパラジウム(0.3g
、重量パーセント16%)の存在下で、3.5kg/c
m2(50p.s.i)で1時間水素付加させた。触媒
を濾過し、真空中でエタノールをとりのぞいた。残った
固体を4:1の酢酸エチル:エタノールで再結晶すると
、白色結晶状固体のスピロ[インダン−1,4’−ピペ
リジン]塩酸塩(814mg、 43%)が得られた。 N.M.R(D2 O)δ1.79(2H,d,J=1
4Hz)、2.06(2H,dのt,J=14及び4H
z)、2.14(2H,t,J=7Hz)、2.98(
2H,t,J=7Hz)、3.25(2H,dのt,J
=14及び2Hz)、3.48(2H,m)、7.33
(4H,m)。
−ピペリジン]塩酸塩 酢酸エチル(150ml) 中の1’−(t−ブチルオ
キシカルボニル)スピロ[インデン−1,4’−ピペリ
ジン](3.0g、0.011mol)の溶液を0℃で
かくはんして、塩酸で30分間処理した。混合物を蒸発
乾固して酢酸エチル(100ml) を加え、そのあと
真空中でとりのぞくことを3回くりかえした。残留物を
無水エーテル(200ml) とともにかくはんして、
固体を濾過でとりのぞくと、淡黄色の固体のスピロ[イ
ンデン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(2.3g、9
9%)を得た。生成物をさらに精製しなかった。エタノ
ール(50ml) 中のスピロ[インデン−1,4’−
ピペリジン]塩酸塩(1.9g、8.6mmol) の
溶液を10%の木炭を担体としたパラジウム(0.3g
、重量パーセント16%)の存在下で、3.5kg/c
m2(50p.s.i)で1時間水素付加させた。触媒
を濾過し、真空中でエタノールをとりのぞいた。残った
固体を4:1の酢酸エチル:エタノールで再結晶すると
、白色結晶状固体のスピロ[インダン−1,4’−ピペ
リジン]塩酸塩(814mg、 43%)が得られた。 N.M.R(D2 O)δ1.79(2H,d,J=1
4Hz)、2.06(2H,dのt,J=14及び4H
z)、2.14(2H,t,J=7Hz)、2.98(
2H,t,J=7Hz)、3.25(2H,dのt,J
=14及び2Hz)、3.48(2H,m)、7.33
(4H,m)。
【0068】ステップ4:スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン] スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(0
.4g、1.8mmol)を水(20ml) に溶かし
、水溶液を固体炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性にし
た。 混合物を酢酸エチル(5×20ml) で抽出して、有
機層をひとつにしてMgSO4 で乾燥した。溶媒を真
空中でとりのぞき、透明油状のスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン]を得たが、これをさらに精製せずに
用いた。
−ピペリジン] スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(0
.4g、1.8mmol)を水(20ml) に溶かし
、水溶液を固体炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性にし
た。 混合物を酢酸エチル(5×20ml) で抽出して、有
機層をひとつにしてMgSO4 で乾燥した。溶媒を真
空中でとりのぞき、透明油状のスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン]を得たが、これをさらに精製せずに
用いた。
【0069】ステップ5:1’−ベンジルスピロ[イン
ダン−1,4’−ピペリジン] 無水DMF(10ml) 中のスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン](110mg、 0.59mmol
) の溶液を窒素ガス中でかくはんしながら、炭酸カリ
ウム(98mg、0.71mmol) 、ついで臭化ベ
ンジル(0.08ml、0.65mmol) を滴下し
て加えた。混合物を100℃で2時間加熱した後に、溶
液を室温に冷却した。溶媒を真空中でとりのぞいた後に
、残留物にエーテル(20ml) を加えて、その混合
物を水(2×20ml) で洗浄した。 有機層を分離し、MgSO4で乾燥して、溶媒を真空中
で蒸発させた。未精製の残留物を1:1のペトロール(
60/80):エーテルを用いてクロマトグラフィーに
かけて、粘着性の無色の油として1’−ベンジルスピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](31mg、20
%)を得た。塩酸塩を塩化水素エーテル溶液を用いて作
り、それから真空中で溶媒をとりのぞいてから、4:1
の酢酸エチル:エタノールで再結晶を行なった後に白色
固体の標記化合物の塩酸塩(24mg、70%)を得た
。 融点270〜274℃(昇華した)。N.M.R.(D
2 O)δ1.80(2H,br d,J=14Hz
)、2.06(4H,m)、2.96(2H,t,J=
7Hz)、3.24(2H,br t,J=13Hz
)、3.55(2H,br d,J=11.5Hz)
、4.37(2H,s)、7.30(4H,m)、7.
53(5H,br s).m/z(EI)277(M
+ )、200、146、91。
ダン−1,4’−ピペリジン] 無水DMF(10ml) 中のスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン](110mg、 0.59mmol
) の溶液を窒素ガス中でかくはんしながら、炭酸カリ
ウム(98mg、0.71mmol) 、ついで臭化ベ
ンジル(0.08ml、0.65mmol) を滴下し
て加えた。混合物を100℃で2時間加熱した後に、溶
液を室温に冷却した。溶媒を真空中でとりのぞいた後に
、残留物にエーテル(20ml) を加えて、その混合
物を水(2×20ml) で洗浄した。 有機層を分離し、MgSO4で乾燥して、溶媒を真空中
で蒸発させた。未精製の残留物を1:1のペトロール(
60/80):エーテルを用いてクロマトグラフィーに
かけて、粘着性の無色の油として1’−ベンジルスピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](31mg、20
%)を得た。塩酸塩を塩化水素エーテル溶液を用いて作
り、それから真空中で溶媒をとりのぞいてから、4:1
の酢酸エチル:エタノールで再結晶を行なった後に白色
固体の標記化合物の塩酸塩(24mg、70%)を得た
。 融点270〜274℃(昇華した)。N.M.R.(D
2 O)δ1.80(2H,br d,J=14Hz
)、2.06(4H,m)、2.96(2H,t,J=
7Hz)、3.24(2H,br t,J=13Hz
)、3.55(2H,br d,J=11.5Hz)
、4.37(2H,s)、7.30(4H,m)、7.
53(5H,br s).m/z(EI)277(M
+ )、200、146、91。
【0070】実施例2
1’−n−ブチルスピロ[インダン−1,4’−ピペリ
ジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](77mg、0.
41mmol) 、DMF(10ml) 、炭酸カリウ
ム(68mg、0.49mmol) 、及びヨウ化n−
ブチル(0.05ml、0.45mmol)を用いて、
標記化合物を製造した。未精製の残留物を5:95のメ
タノール:ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィー
にかけて、ベージュ色の固体の1’−n−ブチルスピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](53mg、53
%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製
造すると、4:1の酢酸エチル:エタノールから再結晶
した後に、白色針状の標記化合物の塩酸塩(28mg、
46%)を得た。融点230〜234℃、N.M.R.
(D2 O)δ0.96(3H,t,J=7Hz)、1
.41(2H,m,J=7Hz)、1.76(4H,m
)、2.14(4H,m)、2.98(2H,t,J=
7Hz)、3.18(4H,m)、3.62(2H,m
)、7.32(4H,m)、m/z(EI)、243(
M+ )、200、128。
ジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](77mg、0.
41mmol) 、DMF(10ml) 、炭酸カリウ
ム(68mg、0.49mmol) 、及びヨウ化n−
ブチル(0.05ml、0.45mmol)を用いて、
標記化合物を製造した。未精製の残留物を5:95のメ
タノール:ジクロロメタンを用いてクロマトグラフィー
にかけて、ベージュ色の固体の1’−n−ブチルスピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](53mg、53
%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製
造すると、4:1の酢酸エチル:エタノールから再結晶
した後に、白色針状の標記化合物の塩酸塩(28mg、
46%)を得た。融点230〜234℃、N.M.R.
(D2 O)δ0.96(3H,t,J=7Hz)、1
.41(2H,m,J=7Hz)、1.76(4H,m
)、2.14(4H,m)、2.98(2H,t,J=
7Hz)、3.18(4H,m)、3.62(2H,m
)、7.32(4H,m)、m/z(EI)、243(
M+ )、200、128。
【0071】実施例3
1’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.25g、1
.3mmol) 、DMF(10ml) 、炭酸カリウ
ム(0.24g、1.7mmol) 及び臭化−4−メ
チルベンジル(1.7mmol、0.32g)を用いて
1’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1
:1のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけて、白色結晶状の固体の標記化合物(0.1g
、26%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて標記
アミン(94mg、0.32mmol) の塩酸塩を製
造すると、エタノール/酢酸エチルから再結晶した後に
、白色結晶状の1’−(4”−メチルベンジル)スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](56mg、53
%)を得た。融点284〜286℃、N.M.R.(D
2 O)δ1.80(2H,br d,J=14Hz
)、2.10(4H,m)、2.38(3H,s)、2
.95(2H,t,J=7Hz)、3.21(2H,b
rt,J=13Hz)、3.52(2H,m)、4.3
2(2H,s)、7.26〜7.43(8H,m).m
/z(CI,NH3 )、292(M+ )、186、
160、105。
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.25g、1
.3mmol) 、DMF(10ml) 、炭酸カリウ
ム(0.24g、1.7mmol) 及び臭化−4−メ
チルベンジル(1.7mmol、0.32g)を用いて
1’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1
:1のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフィ
ーにかけて、白色結晶状の固体の標記化合物(0.1g
、26%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて標記
アミン(94mg、0.32mmol) の塩酸塩を製
造すると、エタノール/酢酸エチルから再結晶した後に
、白色結晶状の1’−(4”−メチルベンジル)スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](56mg、53
%)を得た。融点284〜286℃、N.M.R.(D
2 O)δ1.80(2H,br d,J=14Hz
)、2.10(4H,m)、2.38(3H,s)、2
.95(2H,t,J=7Hz)、3.21(2H,b
rt,J=13Hz)、3.52(2H,m)、4.3
2(2H,s)、7.26〜7.43(8H,m).m
/z(CI,NH3 )、292(M+ )、186、
160、105。
【0072】実施例4
1’−シクロヘキシルメチルスピロ[インダン−1,4
’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(326mg、2.4mmol) 及び臭化シクロヘキ
シルメチル(0.51g、2.9mmol) を用いて
、1’−シクロヘキシルメチルスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1:
1のペトロール:エーテルでクロマトグラフィーにかけ
て、ベージュ色の固体として標記化合物(433mg,
69%)を得た。塩酸塩を塩化水素エーテル溶液を用い
て製造し、白色固体の標記化合物の塩酸塩(334mg
、68%)を得た。融点304〜306℃、N.M.R
.(D2 O)δ1.00〜1.36(5H,m)、1
.67〜1.91(8H,m)、2.16(4H,m)
、3.00(4H,m)、3.17(2H,t,J=1
1Hz)、3.60(2H,d,J=13Hz)、7.
30(4H,m).m/z(CI,NH3 )、284
(M+1)、200。
’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(326mg、2.4mmol) 及び臭化シクロヘキ
シルメチル(0.51g、2.9mmol) を用いて
、1’−シクロヘキシルメチルスピロ[インダン−1,
4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1:
1のペトロール:エーテルでクロマトグラフィーにかけ
て、ベージュ色の固体として標記化合物(433mg,
69%)を得た。塩酸塩を塩化水素エーテル溶液を用い
て製造し、白色固体の標記化合物の塩酸塩(334mg
、68%)を得た。融点304〜306℃、N.M.R
.(D2 O)δ1.00〜1.36(5H,m)、1
.67〜1.91(8H,m)、2.16(4H,m)
、3.00(4H,m)、3.17(2H,t,J=1
1Hz)、3.60(2H,d,J=13Hz)、7.
30(4H,m).m/z(CI,NH3 )、284
(M+1)、200。
【0073】実施例5
1’−(4”−メトキシベンジル)スピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(326mg、2.4mmol) 及び4−塩化メトキ
シベンジル(0.4ml、3.1mmol)を用いて、
1’−(4”−メトキシベンジル)スピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を
1:1のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフ
ィーにかけて、白色固体の標記アミン(459mg、6
7%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を
製造し、白色固体の1’−(4”−メトキシベンジル)
スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(2
07mg、52%)を得た。融点259〜261℃、N
.M.R.(D2 O−D6 −DMSO)δ1.79
(2H,d,J=14Hz)、2.10(4H,m)、
2.96(2H,t,J=7Hz)、3.21(2H,
m)、3.49(2H,m)、3.88(3H,s)、
4.08(2H,s)、7.11(2H,d,J=9H
z)、7.30(4H,m)、7.49(2H,d,J
=9Hz).m/z(EI)、307(M+ )、18
6、121、91、77。
1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(326mg、2.4mmol) 及び4−塩化メトキ
シベンジル(0.4ml、3.1mmol)を用いて、
1’−(4”−メトキシベンジル)スピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を
1:1のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフ
ィーにかけて、白色固体の標記アミン(459mg、6
7%)を得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を
製造し、白色固体の1’−(4”−メトキシベンジル)
スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(2
07mg、52%)を得た。融点259〜261℃、N
.M.R.(D2 O−D6 −DMSO)δ1.79
(2H,d,J=14Hz)、2.10(4H,m)、
2.96(2H,t,J=7Hz)、3.21(2H,
m)、3.49(2H,m)、3.88(3H,s)、
4.08(2H,s)、7.11(2H,d,J=9H
z)、7.30(4H,m)、7.49(2H,d,J
=9Hz).m/z(EI)、307(M+ )、18
6、121、91、77。
【0074】実施例6
1’−ヘキシルスピロ[インダン−1,4’−ピペリジ
ン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及びヨードヘキサン
を用いて、標記化合物を合成した。未精製の残留物を1
:1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーに
かけて、淡黄色の油状の1’−ヘキシルスピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン]を得た。塩化水素エーテル
溶液を用いて標記アミン(300mg、 1.1mmo
l) の塩酸塩を製造し、酢酸エチル/エタノール中で
再結晶を行なった後に、1’−ヘキシルスピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(177mg、52
%)を得た。融点283〜287℃、N.M.R.(D
2 O)、δ0.89(3H,t,J=7Hz)、1.
35(6H,m)、1.79(4H,m)、2.13(
4H,m)、2.98(2H,t,J=7Hz)、3.
17(4H,m)、3.60(2H,m)、7.31(
4H,m).m/z(CI,NH3 )、272(M+
1)、200。
ン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及びヨードヘキサン
を用いて、標記化合物を合成した。未精製の残留物を1
:1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーに
かけて、淡黄色の油状の1’−ヘキシルスピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン]を得た。塩化水素エーテル
溶液を用いて標記アミン(300mg、 1.1mmo
l) の塩酸塩を製造し、酢酸エチル/エタノール中で
再結晶を行なった後に、1’−ヘキシルスピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(177mg、52
%)を得た。融点283〜287℃、N.M.R.(D
2 O)、δ0.89(3H,t,J=7Hz)、1.
35(6H,m)、1.79(4H,m)、2.13(
4H,m)、2.98(2H,t,J=7Hz)、3.
17(4H,m)、3.60(2H,m)、7.31(
4H,m).m/z(CI,NH3 )、272(M+
1)、200。
【0075】実施例7
1’−(2”−ピコリル)スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン] 実施例1のステップ5で述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.65g、4.7mmol) 及び塩化ピコリル塩
酸塩(0.4g、2.4mmol) を用いて、1’−
(2”−ピコリル)スピロ[インダン−1,4’−ピペ
リジン]を製造した。未精製の残留物を95:5のジク
ロロメタン:メタノールを用いてクロマトグラフィーに
かけて、赤色油状の標記化合物(350mg、56%)
を得た。標記アミン(340mg、1.2mmol)
を塩化水素エーテル溶液で処理して、塩酸塩を製造した
。酢酸エチル/エタノールより再結晶後、白色結晶の1
’−(2”−ピコリル)スピロ[インダン−1,4’−
ピペリジン]塩酸塩(299mg、78%)を単離した
。融点208〜212℃、N.M.R(D2 O)δ1
.83(2H,d,J=13Hz)、2.13(4H,
m)、2.97(2H,t,J=7Hz)、3.39(
2H,t,J=12Hz)、3.59(2H,m)、4
.62(2H,s)、7.34(4H,m)、7.75
(1H,dd,J=8及び5Hz)、7.85(1H,
d,J=8Hz)、8.24(1H,t,J=8Hz)
、8.79(1H,d,J=5Hz).m/z(CI,
NH3)、279(M+1)、186、131、115
、93。
−ピペリジン] 実施例1のステップ5で述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.65g、4.7mmol) 及び塩化ピコリル塩
酸塩(0.4g、2.4mmol) を用いて、1’−
(2”−ピコリル)スピロ[インダン−1,4’−ピペ
リジン]を製造した。未精製の残留物を95:5のジク
ロロメタン:メタノールを用いてクロマトグラフィーに
かけて、赤色油状の標記化合物(350mg、56%)
を得た。標記アミン(340mg、1.2mmol)
を塩化水素エーテル溶液で処理して、塩酸塩を製造した
。酢酸エチル/エタノールより再結晶後、白色結晶の1
’−(2”−ピコリル)スピロ[インダン−1,4’−
ピペリジン]塩酸塩(299mg、78%)を単離した
。融点208〜212℃、N.M.R(D2 O)δ1
.83(2H,d,J=13Hz)、2.13(4H,
m)、2.97(2H,t,J=7Hz)、3.39(
2H,t,J=12Hz)、3.59(2H,m)、4
.62(2H,s)、7.34(4H,m)、7.75
(1H,dd,J=8及び5Hz)、7.85(1H,
d,J=8Hz)、8.24(1H,t,J=8Hz)
、8.79(1H,d,J=5Hz).m/z(CI,
NH3)、279(M+1)、186、131、115
、93。
【0076】実施例8
1’−(2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[イン
ダン−1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及び臭化テトラヒド
ロフルフリル(0.4ml、2.9mmol) を用い
て、1’−(2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[
インダン−1,4’−ピペリジン]を製造した。未精製
の残留物を1:1のペトロール:エーテルの溶離液を用
いてクロマトグラフィーにかけて、無色の油状1’−(
2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン](170mg、28%)を得た。 標記アミン(165mg、0.61mol)を塩化水素
エーテル溶液と処理して塩酸塩を製造したところ、酢酸
エチル/エタノールから再結晶した後に白色結晶固体の
標記化合物の塩酸塩(89mg、48%)を得た。融点
215〜219℃、N.M.R(D2 O)δ1.70
(1H,m)、1.87(2H,m)、1.98(2H
,m)、2.20(5H,m)、2.99(2H,t,
J=7Hz)、3.23(4H,m)、3.64(2H
,m)、3.94(2H,m)、4.95(1H,m)
、7.32(4H,m).m/z(EI)、271(M
+ )、200。
ダン−1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及び臭化テトラヒド
ロフルフリル(0.4ml、2.9mmol) を用い
て、1’−(2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[
インダン−1,4’−ピペリジン]を製造した。未精製
の残留物を1:1のペトロール:エーテルの溶離液を用
いてクロマトグラフィーにかけて、無色の油状1’−(
2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン](170mg、28%)を得た。 標記アミン(165mg、0.61mol)を塩化水素
エーテル溶液と処理して塩酸塩を製造したところ、酢酸
エチル/エタノールから再結晶した後に白色結晶固体の
標記化合物の塩酸塩(89mg、48%)を得た。融点
215〜219℃、N.M.R(D2 O)δ1.70
(1H,m)、1.87(2H,m)、1.98(2H
,m)、2.20(5H,m)、2.99(2H,t,
J=7Hz)、3.23(4H,m)、3.64(2H
,m)、3.94(2H,m)、4.95(1H,m)
、7.32(4H,m).m/z(EI)、271(M
+ )、200。
【0077】実施例9
1’−(2”−フェニルエチル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及び臭化フェニルエ
チル(0.4ml、2.9mmol) を用いて、1’
−(2”−フェニルエチル)スピロ[インダン−1,4
’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1:1
のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフィーに
かけて、淡黄色の油として標記アミン(440mg、6
8%)を得た。標記化合物(430mg、1.5mmo
l) を塩化水素エーテル溶液と処理して塩酸塩を製造
したところ、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、
白色結晶固体の1’−(2”−フェニルエチル)スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](343mg、7
1%)を得た。融点287〜290℃、N.M.R.(
D6 −DMSO)δ1.67(2H,d,J=14H
z)、2.07(2H,t,J=7Hz)、2.26(
2H,m)、2.90(2H,t,J=7Hz)、3.
12(4H,m)、3.31(2H,m)、3.57(
2H,d,J=11Hz)、7.24(9H,m)、1
0.82(1H,brs).m/z(CI,NH3 )
、292(M+1)、200。
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](0.4g、2.
2mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸カリウム
(0.33g、2.4mmol) 及び臭化フェニルエ
チル(0.4ml、2.9mmol) を用いて、1’
−(2”−フェニルエチル)スピロ[インダン−1,4
’−ピペリジン]を製造した。未精製の残留物を1:1
のペトロール:エーテルを用いてクロマトグラフィーに
かけて、淡黄色の油として標記アミン(440mg、6
8%)を得た。標記化合物(430mg、1.5mmo
l) を塩化水素エーテル溶液と処理して塩酸塩を製造
したところ、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、
白色結晶固体の1’−(2”−フェニルエチル)スピロ
[インダン−1,4’−ピペリジン](343mg、7
1%)を得た。融点287〜290℃、N.M.R.(
D6 −DMSO)δ1.67(2H,d,J=14H
z)、2.07(2H,t,J=7Hz)、2.26(
2H,m)、2.90(2H,t,J=7Hz)、3.
12(4H,m)、3.31(2H,m)、3.57(
2H,d,J=11Hz)、7.24(9H,m)、1
0.82(1H,brs).m/z(CI,NH3 )
、292(M+1)、200。
【0078】実施例10
1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)スピロ[イ
ンダン−1,4’−ピペリジン] 窒素ガス下に、ジクロロメタン(20ml) 中のスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン](0.23g、
1.25mmol) の溶液をかくはんしながら、4−
ブロモ−2−メチルブタ−2−エン(0.24g、1.
6mmol) を加えた。溶液を常温で3時間かくはん
した後に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20ml)
を加えた。有機層を分離してMgSO4 で乾燥し、真
空中で溶媒を蒸発させた。未精製の残留物を10:90
のメタノール:ジクロロメタン中でクロマトグラフィー
にかけて、白色結晶固体の1’−(3”−メチルブタ−
2”−エニル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジ
ン](156mg、50%)を得た。塩化水素エーテル
溶液を用いて標記アミン(130mg、0.51mmo
l) の塩酸塩を製造したところ、酢酸エチル/エタノ
ールから再結晶した後に、白色結晶の1’−(3”−メ
チルブタ−2”−エニル)スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン](85mg、57%)を得た。融点26
4〜266℃、N.M.R.(D2 O)δ1.78〜
1.86(8H,m)、2.12(4H,m)、2.9
8(2H,t,J=7Hz)、3.16(2H,br
t,J=13Hz)、3.58(2H,m)、3.7
7(2H,d,J=8Hz)、5.35(1H,brt
,J=8Hz)、7.35(4H,m).m/z(CI
,NH3 )、256(M+1)、201、129、1
10。
ンダン−1,4’−ピペリジン] 窒素ガス下に、ジクロロメタン(20ml) 中のスピ
ロ[インダン−1,4’−ピペリジン](0.23g、
1.25mmol) の溶液をかくはんしながら、4−
ブロモ−2−メチルブタ−2−エン(0.24g、1.
6mmol) を加えた。溶液を常温で3時間かくはん
した後に、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(20ml)
を加えた。有機層を分離してMgSO4 で乾燥し、真
空中で溶媒を蒸発させた。未精製の残留物を10:90
のメタノール:ジクロロメタン中でクロマトグラフィー
にかけて、白色結晶固体の1’−(3”−メチルブタ−
2”−エニル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジ
ン](156mg、50%)を得た。塩化水素エーテル
溶液を用いて標記アミン(130mg、0.51mmo
l) の塩酸塩を製造したところ、酢酸エチル/エタノ
ールから再結晶した後に、白色結晶の1’−(3”−メ
チルブタ−2”−エニル)スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン](85mg、57%)を得た。融点26
4〜266℃、N.M.R.(D2 O)δ1.78〜
1.86(8H,m)、2.12(4H,m)、2.9
8(2H,t,J=7Hz)、3.16(2H,br
t,J=13Hz)、3.58(2H,m)、3.7
7(2H,d,J=8Hz)、5.35(1H,brt
,J=8Hz)、7.35(4H,m).m/z(CI
,NH3 )、256(M+1)、201、129、1
10。
【0079】実施例11
1’−ブチルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペ
リジン]
リジン]
【0080】ステップ1:スピロ[1H−インデン−1
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ3に従がって製造したスピロ[1H
−インデン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(400m
g、1.8mmol) を水(10ml) に溶かして
、その溶液を炭酸ナトリウムでアルカリ性にした。混合
物をジクロロメタン(3×10ml) で抽出し、有機
層を分離して、MgSO4 で乾燥して真空中で溶媒を
蒸発させた。この遊離塩基をさらに精製を行なわずに用
いた。
,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ3に従がって製造したスピロ[1H
−インデン−1,4’−ピペリジン]塩酸塩(400m
g、1.8mmol) を水(10ml) に溶かして
、その溶液を炭酸ナトリウムでアルカリ性にした。混合
物をジクロロメタン(3×10ml) で抽出し、有機
層を分離して、MgSO4 で乾燥して真空中で溶媒を
蒸発させた。この遊離塩基をさらに精製を行なわずに用
いた。
【0081】ステップ2:1’−ブチルスピロ[1H−
インデン−1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5で述べたのと同じ方法で、スピロ
[1H−インデン−1,4’−ピペリジン](333m
g、1.8mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸
カリウム(0.26g、1.9mmol) 及びヨード
ブタン(267μl 、2.4mmol)を用いて、標
記化合物を製造した。 未精製の残留物を95:5のジクロロメタン:メタノー
ル中でクロマトグラフィーにかけて、透明油状の1’−
ブチルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン
](136mg、31%)を得た。塩化水素エーテル溶
液を用いて塩酸塩を製造したところ、酢酸エチル/エタ
ノールから再結晶後に、白色結晶固体の標記アミンの塩
酸塩(91mg、58%)を得た。融点276〜280
℃、N.M.R(D2 O)δ0.98(3H,t,J
=6Hz)、1.45(2H,m)、1.52(2H,
m)、1.80(2H,m)、2.45(2H,dのt
,J=14及び2Hz)、3.28(4H,m)、3.
74(2H,m)、6.98(1H,d,J=6Hz)
、7.04(1H,d,J=6Hz)、7.38(2H
,m)、7.48(2H,m).m/z(EI)、24
1(M+ )、198、155、141、128、11
2、99、81、69。
インデン−1,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5で述べたのと同じ方法で、スピロ
[1H−インデン−1,4’−ピペリジン](333m
g、1.8mmol) 、DMF(15ml) 、炭酸
カリウム(0.26g、1.9mmol) 及びヨード
ブタン(267μl 、2.4mmol)を用いて、標
記化合物を製造した。 未精製の残留物を95:5のジクロロメタン:メタノー
ル中でクロマトグラフィーにかけて、透明油状の1’−
ブチルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン
](136mg、31%)を得た。塩化水素エーテル溶
液を用いて塩酸塩を製造したところ、酢酸エチル/エタ
ノールから再結晶後に、白色結晶固体の標記アミンの塩
酸塩(91mg、58%)を得た。融点276〜280
℃、N.M.R(D2 O)δ0.98(3H,t,J
=6Hz)、1.45(2H,m)、1.52(2H,
m)、1.80(2H,m)、2.45(2H,dのt
,J=14及び2Hz)、3.28(4H,m)、3.
74(2H,m)、6.98(1H,d,J=6Hz)
、7.04(1H,d,J=6Hz)、7.38(2H
,m)、7.48(2H,m).m/z(EI)、24
1(M+ )、198、155、141、128、11
2、99、81、69。
【0082】実施例12
1’−(3”−メチルブタ−2”−エニル)スピロ[1
H−インデン−1,4’−ピペリジン]窒素ガス下0℃
で、ジクロロメタン中のスピロ[1H−インデン−1,
4’−ピペリジン](422mg、2.2mmol)
の溶液にかくはんしながら、4−ブロモ−2−メチルブ
タ−2−エン(233μl 、2.0mmol) を1
5分にわたって滴下して加えた。混合物を0℃で45分
間かくはんした後に、アルカリ性になるまで重炭酸ナト
リウム飽和溶液を加えた。有機層を分離してMgSO4
で乾燥して、真空中で溶媒を蒸発させた。未精製残留
物を95:5のジクロロメタン:メタノール中でクロマ
トグラフィーにかけて、ベージュ色の固体の1’−(3
”−メチルブタ−2”−エニル)スピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン](259mg、45%)を
得た。 塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造したところ
、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、白色結晶の
標記化合物の塩酸塩(113mg、38%)を得た。融
点265〜267℃、N.M.R.(D2 O)δ1.
53(2H,d,J=14Hz)、1.81(3H,s
)、1.87(3H,s)、2.41(2H,dのt,
J=14及び4Hz)、3.29(2H,dのt,J=
13及び3Hz)、3.71(2H,m)、3.84(
2H,d,J=8Hz)、5.38(1H,t,J=8
Hz)、6.97(1H,d,J=6Hz)、7.02
(1H,d,J=6Hz)、7.36(2H,m)、7
.48(2H,m).m/z(EI)、253(M+
)、238、185、155、141、128、112
、91、69。
H−インデン−1,4’−ピペリジン]窒素ガス下0℃
で、ジクロロメタン中のスピロ[1H−インデン−1,
4’−ピペリジン](422mg、2.2mmol)
の溶液にかくはんしながら、4−ブロモ−2−メチルブ
タ−2−エン(233μl 、2.0mmol) を1
5分にわたって滴下して加えた。混合物を0℃で45分
間かくはんした後に、アルカリ性になるまで重炭酸ナト
リウム飽和溶液を加えた。有機層を分離してMgSO4
で乾燥して、真空中で溶媒を蒸発させた。未精製残留
物を95:5のジクロロメタン:メタノール中でクロマ
トグラフィーにかけて、ベージュ色の固体の1’−(3
”−メチルブタ−2”−エニル)スピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン](259mg、45%)を
得た。 塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造したところ
、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、白色結晶の
標記化合物の塩酸塩(113mg、38%)を得た。融
点265〜267℃、N.M.R.(D2 O)δ1.
53(2H,d,J=14Hz)、1.81(3H,s
)、1.87(3H,s)、2.41(2H,dのt,
J=14及び4Hz)、3.29(2H,dのt,J=
13及び3Hz)、3.71(2H,m)、3.84(
2H,d,J=8Hz)、5.38(1H,t,J=8
Hz)、6.97(1H,d,J=6Hz)、7.02
(1H,d,J=6Hz)、7.36(2H,m)、7
.48(2H,m).m/z(EI)、253(M+
)、238、185、155、141、128、112
、91、69。
【0083】実施例13
1’−ベンジルスピロ[1H−インデン−1,4’−ピ
ペリジン] 窒素ガス下に、ジメチルスルホキシド(30ml) 中
のカリウム−t−ブトキシド(1.93g、17mmo
l) 溶液にかくはんしながら、t−ブタノール(2m
l)中のN−ベンジルビス(2−クロロエチルアミン)
(2.2g、9.5mmol) 及びインデン(1.0
g、8.6mmol)の溶液を15分にわたって加えた
。溶液を室温で24時間かくはんした後に、pH1とな
るまで慎重に10%塩酸を加えた。混合物をエーテル(
50ml) で希釈して、水(50ml) で洗浄した
。水性層を分離してから有機層を再び10%塩酸(50
ml) で洗浄した。水性層をまとめて炭酸ナトリウム
でアルカリ性とした後に、酢酸エチル(5×50ml)
で抽出した。有機層をまとめてMgSO4 で乾燥し
て、真空中で溶媒を蒸発させた。未精製の残留物を1:
1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーにか
けて、黄色油状の1’−ベンジルスピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン](632mg、27%)を
得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造した
ところ、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、白色
結晶の標記アミンの塩酸塩(256mg、36%)を得
た。融点270〜274℃、N.M.R.(D2 O)
δ1.52(2H,d,J=15Hz)、2.39(2
H,dのt,J=14及び3Hz)、3.37(2H,
t,J=11Hz)、3.67(2H,m)、4.45
(2H,s)、6.97(1H,d,J=6Hz)、7
.01(1H,d,J=6Hz)、7.32(2H,m
)、7.45(2H,m)、7.57(5H,s).m
/z(EI)、275(M+ )、256、234、2
08、180、125、110、91、81、69。
ペリジン] 窒素ガス下に、ジメチルスルホキシド(30ml) 中
のカリウム−t−ブトキシド(1.93g、17mmo
l) 溶液にかくはんしながら、t−ブタノール(2m
l)中のN−ベンジルビス(2−クロロエチルアミン)
(2.2g、9.5mmol) 及びインデン(1.0
g、8.6mmol)の溶液を15分にわたって加えた
。溶液を室温で24時間かくはんした後に、pH1とな
るまで慎重に10%塩酸を加えた。混合物をエーテル(
50ml) で希釈して、水(50ml) で洗浄した
。水性層を分離してから有機層を再び10%塩酸(50
ml) で洗浄した。水性層をまとめて炭酸ナトリウム
でアルカリ性とした後に、酢酸エチル(5×50ml)
で抽出した。有機層をまとめてMgSO4 で乾燥し
て、真空中で溶媒を蒸発させた。未精製の残留物を1:
1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーにか
けて、黄色油状の1’−ベンジルスピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン](632mg、27%)を
得た。塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造した
ところ、酢酸エチル/エタノールから再結晶後に、白色
結晶の標記アミンの塩酸塩(256mg、36%)を得
た。融点270〜274℃、N.M.R.(D2 O)
δ1.52(2H,d,J=15Hz)、2.39(2
H,dのt,J=14及び3Hz)、3.37(2H,
t,J=11Hz)、3.67(2H,m)、4.45
(2H,s)、6.97(1H,d,J=6Hz)、7
.01(1H,d,J=6Hz)、7.32(2H,m
)、7.45(2H,m)、7.57(5H,s).m
/z(EI)、275(M+ )、256、234、2
08、180、125、110、91、81、69。
【0084】実施例14
1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン
] ステップ1:1’−ベンジルスピロ[5,7,8,9−
テトラヒドロ−6H−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
−5,4’−ピペリジン] DMF(1500ml) 中のビス(2−クロロエチル
)アミン塩酸塩(150g、0.84mol)、炭酸カ
リウム(255g、1.9mol)、及び臭化ベンジル
(110ml、0.92mol)の溶液をかくはんして
100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷えるま
まにした後、真空中でDMFをとりのぞいた。残留物を
酢酸エチル(1000ml) にとり、その後、水(2
×1000ml) で洗浄した。有機層を分離してMg
SO4 で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。未精製の
残留物を20:1のペトロール:エーテル中でクロマト
グラフィーにかけて、淡黄色油状のN−ベンジルビス(
2−クロロエチル)アミン(36g、18%)を得た。 ジメチルスルホキシド(75ml) 中のカリウム−t
−ブトキシド(5.9g、52.4mmol) の溶液
をかきまぜながら、窒素ガス下で、t−ブタノール(9
ml) 中の5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベ
ンゾシクロヘプテン−6−オン(4.2g、26mmo
l) 及びN−ベンジルビス(2−クロロエチル)アミ
ン(6.1g、26mmol) を1時間にわたって加
えた。溶液を室温で18時間かくはんした後に、pHが
1となるまで慎重に6%塩酸を加えた。混合物をエーテ
ル(200ml) で希釈して、つづいて水(200m
l) と6%塩酸(50ml) で洗浄した。水性層を
まとめて、炭酸ナトリウムでアルカリ性にした後、酢酸
エチル(3×100ml) で抽出した。有機層はまと
めてMgSO4 で乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた
。未精製の残留物を1:1のペトロール:エーテル中で
クロマトグラフィーにかけて、淡黄色油状の1’−ベン
ジルスピロ[5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベ
ンゾシクロヘプテン−6−オン−5,4’−ピペリジン
](0.56g、7%)を得た。N.M.R.(CDC
l3 )δ1.98(2H,m)、2.12(2H,m
)、2.26(2H,m)、2.42(2H,dのt,
J=13及び3Hz)、2.56(2H,t,J=7H
z)、2.73(2H,m)、2.85(2H,t,J
=7Hz)、3.52(2H,s)、7.05〜7.3
9(8H,m)、7.50(1H,d,J=9Hz).
m/z(EI)、319(M+ )、251、186、
146、108、91。
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン
] ステップ1:1’−ベンジルスピロ[5,7,8,9−
テトラヒドロ−6H−ベンゾシクロヘプテン−6−オン
−5,4’−ピペリジン] DMF(1500ml) 中のビス(2−クロロエチル
)アミン塩酸塩(150g、0.84mol)、炭酸カ
リウム(255g、1.9mol)、及び臭化ベンジル
(110ml、0.92mol)の溶液をかくはんして
100℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷えるま
まにした後、真空中でDMFをとりのぞいた。残留物を
酢酸エチル(1000ml) にとり、その後、水(2
×1000ml) で洗浄した。有機層を分離してMg
SO4 で乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。未精製の
残留物を20:1のペトロール:エーテル中でクロマト
グラフィーにかけて、淡黄色油状のN−ベンジルビス(
2−クロロエチル)アミン(36g、18%)を得た。 ジメチルスルホキシド(75ml) 中のカリウム−t
−ブトキシド(5.9g、52.4mmol) の溶液
をかきまぜながら、窒素ガス下で、t−ブタノール(9
ml) 中の5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベ
ンゾシクロヘプテン−6−オン(4.2g、26mmo
l) 及びN−ベンジルビス(2−クロロエチル)アミ
ン(6.1g、26mmol) を1時間にわたって加
えた。溶液を室温で18時間かくはんした後に、pHが
1となるまで慎重に6%塩酸を加えた。混合物をエーテ
ル(200ml) で希釈して、つづいて水(200m
l) と6%塩酸(50ml) で洗浄した。水性層を
まとめて、炭酸ナトリウムでアルカリ性にした後、酢酸
エチル(3×100ml) で抽出した。有機層はまと
めてMgSO4 で乾燥し、真空中で溶媒を蒸発させた
。未精製の残留物を1:1のペトロール:エーテル中で
クロマトグラフィーにかけて、淡黄色油状の1’−ベン
ジルスピロ[5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベ
ンゾシクロヘプテン−6−オン−5,4’−ピペリジン
](0.56g、7%)を得た。N.M.R.(CDC
l3 )δ1.98(2H,m)、2.12(2H,m
)、2.26(2H,m)、2.42(2H,dのt,
J=13及び3Hz)、2.56(2H,t,J=7H
z)、2.73(2H,m)、2.85(2H,t,J
=7Hz)、3.52(2H,s)、7.05〜7.3
9(8H,m)、7.50(1H,d,J=9Hz).
m/z(EI)、319(M+ )、251、186、
146、108、91。
【0085】ステップ2:1’−ベンジルスピロ[6,
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−5,4’−ピペリジン] ジエチレングリコール(10ml) 中の1’−ベンジ
ルスピロ[5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベン
ゾシクロヘプテン−6−オン−5,4’−ピペリジン]
(0.56g、1.88mmol) 、ヒドラジン水和
物(0.31ml、6.3mmol) 及び水酸化カリ
ウム(0.35g、6.3mmol) の溶液を2時間
還流加熱した。この後、還流冷却器を空気冷却器にとり
かえて、さらに2時間加熱をつづけた。最後に溶液を3
時間還流加熱した後に、室温まで放置冷却した。混合物
を酢酸エチル(100ml) で希釈して水(50ml
) で洗浄した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチ
ル(2×50ml) で洗浄した。有機層をまとめてブ
ライン(100ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥
して、低圧で溶媒を蒸発させた。かっ色の残留物を1:
1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーにか
けて、淡黄色油状の1’−ベンジルスピロ[6,7,8
,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5
,4’−ピペリジン](305mg、57%)を得た。 N.M.R.(CDCl3 )δ1.77(6H,m)
、1.96(2H,m)、2.09(2H,m)、2.
40(2H,dのt,J=14及び4Hz)、2.64
(2H,m)、2.94(2H,m)、3.51(2H
,s)、7.05〜7.37(9H,m).m/z(C
I,NH3 )、306(M+1)、174、91。
7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ン−5,4’−ピペリジン] ジエチレングリコール(10ml) 中の1’−ベンジ
ルスピロ[5,7,8,9−テトラヒドロ−6H−ベン
ゾシクロヘプテン−6−オン−5,4’−ピペリジン]
(0.56g、1.88mmol) 、ヒドラジン水和
物(0.31ml、6.3mmol) 及び水酸化カリ
ウム(0.35g、6.3mmol) の溶液を2時間
還流加熱した。この後、還流冷却器を空気冷却器にとり
かえて、さらに2時間加熱をつづけた。最後に溶液を3
時間還流加熱した後に、室温まで放置冷却した。混合物
を酢酸エチル(100ml) で希釈して水(50ml
) で洗浄した。有機層を分離して、水性層を酢酸エチ
ル(2×50ml) で洗浄した。有機層をまとめてブ
ライン(100ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥
して、低圧で溶媒を蒸発させた。かっ色の残留物を1:
1のペトロール:エーテル中でクロマトグラフィーにか
けて、淡黄色油状の1’−ベンジルスピロ[6,7,8
,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5
,4’−ピペリジン](305mg、57%)を得た。 N.M.R.(CDCl3 )δ1.77(6H,m)
、1.96(2H,m)、2.09(2H,m)、2.
40(2H,dのt,J=14及び4Hz)、2.64
(2H,m)、2.94(2H,m)、3.51(2H
,s)、7.05〜7.37(9H,m).m/z(C
I,NH3 )、306(M+1)、174、91。
【0086】実施例15
1’−ブチルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]
ステップ1:スピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]
ギ酸(6ml) を含んだエタノール(100ml)
中の1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリ
ジン](526mg、1.7mmol) に、木炭を担
体にした水酸化パラジウム(パールマンの触媒)(25
0mg、重量百分率50%)の存在下に、3.5kg/
cm2(50p.s.i.)で6時間水素を付加させた
。溶液を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を
酢酸エチル(50ml) にとり、水(50ml) 中
の10%(w/v) 水酸化カリウムで洗浄した。有機
層を分離して、水性層を再び酢酸エチル(50ml)
で抽出した。有機層をまとめてMgSO4 で乾燥し、
溶媒を真空中で蒸発させるとスピロ[6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’
−ピペリジン](240mg、65%)を得たが、これ
をさらに精製せずに用いた。
5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]
ステップ1:スピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]
ギ酸(6ml) を含んだエタノール(100ml)
中の1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリ
ジン](526mg、1.7mmol) に、木炭を担
体にした水酸化パラジウム(パールマンの触媒)(25
0mg、重量百分率50%)の存在下に、3.5kg/
cm2(50p.s.i.)で6時間水素を付加させた
。溶液を濾過して溶媒を真空中で蒸発させた。残留物を
酢酸エチル(50ml) にとり、水(50ml) 中
の10%(w/v) 水酸化カリウムで洗浄した。有機
層を分離して、水性層を再び酢酸エチル(50ml)
で抽出した。有機層をまとめてMgSO4 で乾燥し、
溶媒を真空中で蒸発させるとスピロ[6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’
−ピペリジン](240mg、65%)を得たが、これ
をさらに精製せずに用いた。
【0087】ステップ2:1’−ブチルスピロ[6,7
,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−5,4’−ピペリジン](230mg、1.
1mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(163mg、1.2mmol) 及びヨードブタン(
0.16ml、1.4mmol) を用いて、1’−ブ
チルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]を製造し
た。未精製の残留物を(95:5のジクロロメタン:メ
タノール溶離液で)クロマトグラフィーにかけて、淡黄
色の固体の標記アミン(80mg、28%)を得た。塩
化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造したところ、
酢酸/エタノールから再結晶した後に、白色結晶の1’
−ブチルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]塩酸
塩(52mg、58%)を得た。 融点288〜294℃、N.M.R(D2 O)δ0.
94(3H,m)、1.34(2H,m)、1.72(
9H,m)、2.08(1H,brt,J=12Hz)
、2.44(1H,brd,J=14Hz)、2.83
(1H,m)、3.01(3H,m)、3.20(3H
,m)、3.56(2H,m)、7.32(4H,m)
.m/z(EI)、271(M+ )、228、208
、180、152、129。
,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−5,4’−ピペリジン] 実施例1のステップ5に述べたのと同じ方法で、スピロ
[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−5,4’−ピペリジン](230mg、1.
1mmol) 、DMF(20ml) 、炭酸カリウム
(163mg、1.2mmol) 及びヨードブタン(
0.16ml、1.4mmol) を用いて、1’−ブ
チルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]を製造し
た。未精製の残留物を(95:5のジクロロメタン:メ
タノール溶離液で)クロマトグラフィーにかけて、淡黄
色の固体の標記アミン(80mg、28%)を得た。塩
化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩を製造したところ、
酢酸/エタノールから再結晶した後に、白色結晶の1’
−ブチルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H
−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]塩酸
塩(52mg、58%)を得た。 融点288〜294℃、N.M.R(D2 O)δ0.
94(3H,m)、1.34(2H,m)、1.72(
9H,m)、2.08(1H,brt,J=12Hz)
、2.44(1H,brd,J=14Hz)、2.83
(1H,m)、3.01(3H,m)、3.20(3H
,m)、3.56(2H,m)、7.32(4H,m)
.m/z(EI)、271(M+ )、228、208
、180、152、129。
【0088】実施例16
錠剤の製造
以下の各化合物を1.0,2.0,25.0,26.0
,50.0及び100.0mg含有する錠剤を以下のよ
うに製造した: 1’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン]1’−(3”−メチルブタ−2”
−エニル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン] 1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン
]
,50.0及び100.0mg含有する錠剤を以下のよ
うに製造した: 1’−(4”−メチルベンジル)スピロ[インダン−1
,4’−ピペリジン]1’−(3”−メチルブタ−2”
−エニル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン] 1’−ベンジルスピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン
]
【表1】
【表2】
【0089】活性成分とセルロースの全量及びトウモロ
コシデンプンの一部を混ぜあわせて造粒し、10%のト
ウモロコシデンプンパスタにした。こうして得た粗粒子
をふるいにかけ、乾燥させて、残量のトウモロコシデン
プン及びステアリン酸マグネシウムと混合した。次にこ
の粗粒子を、1錠あたり1.0mg、2.0mg、25
.0mg、26.0mg、50.0mg、及び100.
0mgの活性成分を含有する錠剤に圧縮した。
コシデンプンの一部を混ぜあわせて造粒し、10%のト
ウモロコシデンプンパスタにした。こうして得た粗粒子
をふるいにかけ、乾燥させて、残量のトウモロコシデン
プン及びステアリン酸マグネシウムと混合した。次にこ
の粗粒子を、1錠あたり1.0mg、2.0mg、25
.0mg、26.0mg、50.0mg、及び100.
0mgの活性成分を含有する錠剤に圧縮した。
Claims (16)
- 【請求項1】 構造式I: 【化1】 (式中、A及びBは各々水素を表わすか、又はAとBが
いっしょになって1つの化学結合を表わし;Qは結合又
は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R1 は炭化
水素を表わし;R2 とR3 は独立して水素、炭化水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−CO2
Rx 又は−CONRx Ry を表わすか、あるい
はいっしょになってメチレンジオキシを表わし;かつR
X とRy は独立して水素又は炭化水素を表わす。)
を有する、精神病障害治療及び/又は予防薬の製造に用
いられる化合物もしくはその薬学的に許容しうる塩の使
用法。 - 【請求項2】 1つ又はそれ以上の薬剤用担体及び/
又は賦形剤とともに1’−ベンジルスピロ[インダン−
1,4’−ピペリジン]又はその薬学的に許容しうる塩
を含む薬剤組成物。 - 【請求項3】 治療に用いるための1’−ベンジルス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]又はその薬学
的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 構造式II: 【化2】 (式中、AとBは各々水素を表わすか、又はAとBはい
っしょになってひとつの化学結合を表わし;Qは結合又
は式−(CH2 )2 −の基を表わし;R11は炭化
水素を表わし;R12とR13は独立して水素、炭化水
素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、
−ORx 、−SRx 、−NRx Ry 、−CO2
Rx 又は−CONRx Ry を表わすか、あるい
は、いっしょになってメチレンジオキシを表わし;かつ
RX とRy は独立して水素又は炭化水素を表わし;
AとBがともに水素であり、Qが結合であり、R11が
アルキル、アリル、アリール、アラールキル、シクロア
ルキル又は、アル(シクロアルキル)である場合に、R
12及びR13は水素、アルコキシ、又はヒドロキシア
ルキルではなく;又、Qが結合であり、A、B及びR1
2は各々水素であり、R11はベンジルである場合に、
R13はインダン部の6の位置のメチルではなく;又、
Qが結合であり、A、B及びR12が各々水素であり、
R11は、Xがシアノ又はC2−7 のアルキルカルボ
ニルである式−CH2 CH2 CXPh2 の基であ
る場合には、R13はインダン部の6の位置の水素又は
メチルではない。)を有する化合物又はその塩。 - 【請求項5】 1つ又はそれ以上の薬剤用担体及び/
又は賦形剤とともに請求項4で定義した構造式IIの化
合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む薬剤組成物。 - 【請求項6】 治療に用いるための、請求項4で定義
した構造式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩
。 - 【請求項7】 構造式IIA: 【化3】 (式中、R22はC1−6 のアルキル、ハロゲン、シ
アノ、トリフルオロメチル、ニトロ又はヒドロキシを表
わす。)で表わされる請求項4記載の化合物及びその塩
。 - 【請求項8】 構造式IIB: 【化4】 (式中、R32は水素、C1−6 のアルキル、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ
又はC1−6 のアルコキシを表わし;かつR34はC
1−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6のアルコキシ
を表わす。)で表わされる請求項4記載の化合物及びそ
の塩。 - 【請求項9】 構造式IIC: 【化5】 (式中、R41はC3−6 のアルキル、C2−6 の
アルケニル、C3−7 シクロアルキル(C1−6 )
アルキル、アリール(C1−6 )アルキル、C3−7
ヘテロシクロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘ
テロアリール(C1−6 )アルキルを表わすが、これ
らのどの基も任意に置換でき;かつR42は水素、C1
−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキシ
を表わす。)で表わされる請求項4記載の化合物及びそ
の塩。 - 【請求項10】 構造式IID: 【化6】 (式中、mは1,2又は3であり;R52は水素、C1
−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
チル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコキシ
を表わし;かつR54はC3−5 のアルケニル、C3
−7 のシクロアルキル、C3−7 のヘテロシクロア
ルキル又はヘテロアリールを表わすが、これらどの基も
任意に置換できる。)で表わされる請求項4記載の化合
物及びその塩。 - 【請求項11】 構造式IIE: 【化7】 (式中、AとBは請求項4で定義されたものであり;R
61はC3−6 のアルキル、C2−6 のアルケニル
、C3−7 シクロアルキル(C1−6 )アルキル、
アリール(C1−6 )アルキル、C3−7 ヘテロシ
クロアルキル(C1−6 )アルキル又はヘテロアリー
ル(C1−6 )アルキルであるが、これらどの基も任
意に置換できる;かつR62とR63は独立して水素、
C1−6 のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又はC1−6 のアルコ
キシを表わす。)で表わされる請求項4記載の化合物及
びその塩。 - 【請求項12】 1’−(4”−メチルベンジル)ス
ピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−シク
ロヘキシルメチルスピロ[インダン−1,4’−ピペリ
ジン];1’−(4”−メトキシベンジル)スピロ[イ
ンダン−1,4’−ピペリジン];1’−(2”−ピコ
リル)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1
’−(2”−テトラヒドロフルフリル)スピロ[インダ
ン−1,4’−ピペリジン];1’−(3”−メチルブ
タ−2”−エニル)スピロ[インダン−1,4’−ピペ
リジン];1’−(n−ブチル)スピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン];1’−(3”−メチルブ
タ−2”−エニル)スピロ[1H−インデン−1,4’
−ピペリジン];1’−ベンジルスピロ[1H−インデ
ン−1,4’−ピペリジン];1’−ベンジルスピロ[
6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5,4’−ピペリジン];1’−(n−ブチル
)スピロ[6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−5,4’−ピペリジン]及びそれら
の塩のうちから選ばれる請求項4記載の化合物。 - 【請求項13】 1’−(n−ブチル)スピロ[イン
ダン−1,4’−ピペリジン];1’−(n−ヘキシル
)スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];1’−
(2”−フェニルエチル)スピロ[インダン−1,4’
−ピペリジン];及びそれらの塩のうちから選ばれる化
合物。 - 【請求項14】 1つ又はそれ以上の薬剤用担体及び
/又は賦形剤とともに請求項13記載の化合物又はその
薬学的に許容しうる塩を含む薬剤組成。 - 【請求項15】 治療に用いるための、請求項13記
載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項16】 (A)AとBが各々水素である構造
式Iの化合物を製造するために、構造式III :【化
8】 (式中、R1 、R2 及びR3 は請求項1で定義し
たものである。)を有する化合物の還元;又は(B)A
とBがいっしょになってひとつの化学結合となっている
構造式Iの化合物を製造するため、構造式V:【化9】 (式中、Q、R1 、R2 及びR3 は請求項1に定
義したものである。)を有する化合物の脱水反応;又は
(C)R1 −Lの構造式の化合物と構造式VI:【化
10】 (式中、A、B、Q、R1 、R2 及びR3 は請求
項1に定義したものであり;かつLは脱離基である。)
を有する化合物との反応を含む請求項1に定義した構造
式Iの化合物の製造方法。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510728A (ja) * | 2004-08-19 | 2008-04-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
JP2009527568A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5693643A (en) * | 1991-09-16 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
EP0533243B1 (en) * | 1991-09-16 | 1997-12-17 | Merck & Co. Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives |
US5204349A (en) * | 1991-09-16 | 1993-04-20 | Merck & Co., Inc. | Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
CA2143117A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-14 | Ben E. Evans | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
EP0679084A1 (en) * | 1992-12-23 | 1995-11-02 | Merck & Co. Inc. | Hydantoin and succinimide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists |
ATE169001T1 (de) * | 1993-01-28 | 1998-08-15 | Merck & Co Inc | Substituierte spiro-azaringen als tachykinine rezeptor antagonisten |
US5817679A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo 2.2.1!-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
US6060473A (en) * | 1993-04-01 | 2000-05-09 | Ucb S.A. - Dtb | 7-azabicyclo[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands |
AU701227B2 (en) | 1993-09-10 | 1999-01-21 | Cytomed, Inc | Epibatidine and derivatives thereof as cholinergic receptor agonists and antagonists |
US5670509A (en) * | 1993-09-27 | 1997-09-23 | Merck & Co., Inc. | Tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US5457207A (en) * | 1993-10-05 | 1995-10-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Spirovesamicols |
US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
US6117889A (en) * | 1994-04-01 | 2000-09-12 | University Of Virginia | 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents |
US5725838A (en) * | 1996-05-31 | 1998-03-10 | Resolution Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled D4 receptor ligands |
US5976497A (en) * | 1997-08-04 | 1999-11-02 | Resolution Pharmaceuticals, Inc. | Dopamine D4 receptor ligands |
US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
ES2316559T3 (es) | 2001-04-18 | 2009-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Compuestos espiroindeno y espiroindano. |
US7045527B2 (en) | 2002-09-24 | 2006-05-16 | Amgen Inc. | Piperidine derivatives |
US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
DK1781618T3 (da) | 2004-08-27 | 2012-10-29 | Esteve Labor Dr | Sigma-receptorinhibitorer |
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KR20070046194A (ko) | 2004-08-27 | 2007-05-02 | 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. | 시그마 수용체 저해제 |
WO2006058303A2 (en) * | 2004-11-29 | 2006-06-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
JP2009507800A (ja) | 2005-09-09 | 2009-02-26 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用 |
WO2007076070A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
KR20080098070A (ko) * | 2006-02-22 | 2008-11-06 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘 |
JP2009528315A (ja) | 2006-03-01 | 2009-08-06 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
EP1829875A1 (en) | 2006-03-01 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors |
EP1829866A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Sigma receptor inhibitors |
EP1829867A1 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor |
JP2009542670A (ja) | 2006-06-29 | 2009-12-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
AU2007284548A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
JP2010501561A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
US7973162B2 (en) * | 2007-10-03 | 2011-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2395003A1 (en) | 2010-05-27 | 2011-12-14 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
EP3082782A1 (en) | 2013-12-17 | 2016-10-26 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3125580A (en) * | 1964-03-17 | x d diphenyl - | ||
US3301857A (en) * | 1963-08-26 | 1967-01-31 | Hoffmann La Roche | Spiro |
US3654287A (en) * | 1970-08-26 | 1972-04-04 | Mead Johnson & Co | Spiroindanylpiperidines |
US3959475A (en) * | 1973-12-12 | 1976-05-25 | American Hoechst Corporation | Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s |
US4179732A (en) * | 1977-06-10 | 1979-12-18 | Dataproducts Corporation | Microprogrammable processor control printer system |
JPS55143980A (en) * | 1979-04-27 | 1980-11-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Anti-allergic preparation |
GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB8816299D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB8917069D0 (en) * | 1989-07-26 | 1989-09-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
IL96507A0 (en) * | 1989-12-08 | 1991-08-16 | Merck & Co Inc | Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them |
US5091387A (en) * | 1990-03-02 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Spirocyclic oxytocin antagonists |
-
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- 1991-02-28 EP EP19910301683 patent/EP0445974A3/en not_active Ceased
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-
1993
- 1993-04-22 US US08/052,016 patent/US5324733A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008510728A (ja) * | 2004-08-19 | 2008-04-10 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体のモジュレーター |
JP2009527568A (ja) * | 2006-02-22 | 2009-07-30 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US5324733A (en) | 1994-06-28 |
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US5219860A (en) | 1993-06-15 |
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