JPH09502449A - ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての縮合三環複素芳香族誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミン受容体サブタイプリガンドとしての 縮合三環複素芳香族誘導体 本発明は、置換イソオキサゾールまたはピラゾール部分を主体とする特定の縮 合三環複素芳香族化合物群に係わる。これらの化合物は身体内でドーパミン受容 体サブタイプへのリガンドとなり、従って精神分裂病、鬱病、悪心、パーキンソ ン病、慣用の神経弛緩薬での治療に関連する遅発性ジスキネジア及び錐体外路性 副作用、神経弛緩性悪性症候群、並びに高プロラクチン血症及び無月経などの視 床下部−下垂体機能の障害を含めたドーパミン系の障害の治療及び／または予防 に有用である。 上部胃腸管の運動性はドーパミン系の制御下に有ると考えられる。即ち、本発 明による化合物は胃腸管障害の予防及び／または治療、並びに胃内容排出の助長 に有用であり得る。 コカイン及びアンフェタミンなどの依存症誘発物質はドーパミン系と相互作用 することが判明している。従って、本発明による化合物を含めた、上記作用を打 ち消し得る化合物は依存症誘発物質への依存の予防または軽減に有効であり得る 。 ドーパミンは末梢血管拡張薬であることが知られており、例えば腎臓の血管床 に拡張作用を及ぼすことが判明している。このことは、本発明の化合物が血管血 流の制御に有益であり得ることを意味する。 ラットの心臓及び大型脈管にドーパミン受容体ｍＲＮＡが局在することが指摘 されている。このことは、ドーパミン受容体リガンドが心筋及び平滑筋の収縮性 に影響を及ぼすことによってか、または血管作用物質の分泌を調節することによ って心血管機能の制御に果たす役割を示唆している。従って、本発明による化合 物は高血圧及び鬱血性心不全などの状態の予防及び／または治療に役立ち得る。 分子生物学的技術によって、ドーパミン受容体には幾つかのサブタイプが存在 することが明らかとなった。ドーパミンＤ₁受容体サブタイプは少なくとも２種 の個別形態で生じることが判明している。２種の形態のＤ₂受容体サブタイプ、 及び少なくとも１種の形態のＤ₃受容体サブタイプも発見されている。最近、Ｄ₄ 受容体サブタイプ（Ｖａｎ Ｔｏｌ等， Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ） ３５ ０ ，ｐ．６１０， １９９１）及びＤ₅受容体サブタイプ（Ｓｕｎａｈａｒａ等 ， Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ） ３ ５０ ， ｐ．６１４， １９９１）についての記事が現われた。 従って、身体内でドーパミン受容体サブタイプへのリガンドとなる本発明によ る化合物はドーパミン系の障害の治療及び／または予防に有用である。 従って本発明は、式Ｉ 〔式中 破線はＱを有する複素芳香環が芳香族性であるための二重結合を表わし、 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｑは＝Ｎ−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝及び＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ−の中から選択された複素芳香環の残基であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴の一方 は炭化水素または複素環基であり、他方は水素、炭化水素または複素環基であり 、 Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキルまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素 またはＣ_1〜6アルキルである〕の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグ を提供する。 本発明の化合物は好ましくは遊離塩基の形態で、またはその医薬に許容可能な 塩として製造及び使用する。 医薬用として、式Ｉの化合物の塩は医薬に許容可能な塩である。しかし、本発 明の有用化合物またはその医薬に許容可能な塩の製造には医薬に許容可能でない 塩が有用な場合も有る。本発明の化合物の、医薬に許容可能である適当な塩には 、例えば本発明による化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、琥珀 酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸といった医薬 に許容可能な酸の溶液と混合することによって製造し得る酸付加塩が含まれる。 そのうえ、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、当該化合物の医薬に許容可 能である適当な塩に は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩； アルカリ土類金属 塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩； 及び適当な有機配位子を用いて 製造する塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。 誤解を避けるべく、本発明は式（ＩＡ） 〔式中 破線円は互いに隣接しない２個の二重結合を表わし、それによりＸ及びＹを有す る五員環は芳香環を成し、 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｘ及びＹの一方は窒素であり、他方は酸素またはＮ−Ｒ⁵であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ³及びＲ⁴の一方は炭化水素または複素環基であり、他方は水素、炭化水素また は複素環基である〕の化合物とその塩及びプロドラッグに係わると理解される。 本発明は、式（ＩＢ） 〔式中 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ³及びＲ⁴の一方は炭化水素または複素環基であり、他方は水素、炭化水素また は複素環基であり、 Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキルまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素 またはＣ_1〜6アルキルである〕の化合物とその塩及びプロドラッグにも係わる。 本明細書中に用いた“炭化水素”という語は、１８個以下、好ましくは１５個 以下、更に好ましくは１２個以下の炭素原子を有する直鎖基、分枝鎖基及び環式 基を包含する。適当な炭化水素基には、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6 アルキニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アル キル、アリール及びアリール（Ｃ_1〜6）アルキルが含まれる。 本明細書中に用いた“複素環基”という語は、１８個以下の炭素原子と、好ま しくは酸素、窒素及び硫黄の中から選択された少なくとも１個のヘテロ原子とを 有する環基を包含する。上記複素環基の炭素原子は好ましくは１５個以下、更に 好ましくは１２個以下であり、また該環基は好ましくは炭素を介して結合する。 適当な複素環基の例には、Ｃ_3〜7ヘテロシクロアルキル、Ｃ_3〜7ヘテロシクロア ルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アル キル基が含まれる。 適当なアルキル基には、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖及び分枝鎖アルキル基が含まれる。典型例にはメチル及びエチル基、並びに直 鎖または分枝鎖プロピル及びブチル基などが有る。アルキル基の特定例として、 メチル、エチル、イソプロピル及びｔ−ブチルが挙げられる。 適当なアルケニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルケ ニル基が含まれる。典型例はビニル及びアリル基などである。 適当なアルキニル基には、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキ ニル基が含まれる。典型例はエチニル及びプロパルギル基などである。 適当なシクロアルキル基には３〜７個の炭素原子を有する基が含まれる。シク ロアルキル基の特定例として、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる 。 アリール基の特定例にはフェニル及びナフチルが含まれる。 アリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例には、ベンジル、ナフチルメチル、フ ェネチル及びフェニルプロピルが含まれる。 適当なヘテロシクロアルキル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ ニル、ピペラジニル及びモルホリニ ル基が含まれる。 適当なヘテロアリール基には、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジ ニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾ フリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、イミダゾリ ル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル基が含まれる。 ヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキル基の特定例には、ピリジルメチル、ピラジ ニルメチル、インドリルメチル及びアザインドリルメチルが含まれる。 炭化水素及び複素環基は場合によってはそれ自体が、 Ｃ_1〜6アルキル、アダマンチル、フェニル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル、ハロ ゲン、Ｃ_1〜6ハロアルキル、Ｃ_1〜6アミノアルキル、トリフルオロメチル、ヒド ロキシ、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ_1〜3アルキレンジオキシ 、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ_2〜6アルコキシカルボニル、Ｃ_2〜6アルコキ シカルボニル（Ｃ_1〜6）アルキル、Ｃ_2〜6アルキルカルボニルオキシ、アリール カルボニルオキシ、Ｃ_2〜6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_1〜6ア ルキルチオ、Ｃ_1〜6アルキルスルフィニル、 Ｃ_1〜6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメタンスルホニ ルオキシ、−ＮＲ^VＲ^W、−ＮＲ^VＣＯＲ^W、−ＮＲ^VＣＯ₂Ｒ^W、−ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、 −ＣＨ₂ＮＲ^VＳＯ₂Ｒ^W、−ＮＨＣＯＮＲ^VＲ^W、−ＰＯ（ＯＲ^V）（ＯＲ^W）、−Ｃ ＯＮＲ^VＲ^W、−ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W及び−ＣＨ₂ＳＯ₂ＮＲ^VＲ^W〔式中Ｒ^V及びＲ^Wは独 立に水素、Ｃ_1〜6アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ_1〜6）アルキルである 〕の中から選択された１個以上の基によって置換され得る。 本明細書中に用いた“ハロゲン”という語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、 特に塩素を包含する。 本発明はその範囲内に、上記式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。このプロド ラッグは通常、必要な式Ｉの化合物へとｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換可能な式Ｉ の化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択及び製造する 通常の操作は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編,“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒ ｏｄｒｕｇｓ，” Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５に説明されている。 本発明による化合物が少なくとも１個の不斉中心を有する場合は、それによっ て鏡像異性体として存在し得る。２個以上の不斉中心を有する本発明による化合 物は、加えて ジアステレオ異性体としても存在し得る。それらの異性体とその混合物とは総て 本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。 Ｗがその残基である芳香環または複素芳香環としては、１個以上で好ましくは ３個以下の置換基によって任意に置換されたフェニル、ナフチル、フリル、チエ ニル、ピロリルまたはピリジル環が適当である。Ｗがその残基である芳香環また は複素芳香環上に場合によっては存在する置換基の例には、ハロゲン、トリフル オロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）ア ルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコ キシ及びＣ_2〜6アルキルカルボニルが含まれる。 好ましくは、Ｗがその残基である芳香環または複素芳香環は置換されていない 。環が置換されている場合、置換基の特定例にはメチル、エチル、イソプロピル 、メトキシ、ベンジルオキシ、フルオロ及びクロロが含まれる。 好ましくは、置換基Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはメチル、特に水素である。 置換基Ｒ³及びＲ⁴に適する有用例にはＣ_2〜6アルケニ ル、Ｃ_3〜7シクロアルキル（Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキル及 びヘテロアリール（Ｃ_1〜6）アルキルが含まれ、これらの基はいずれも任意に置 換され得る。加えて、Ｒ³及びＲ⁴はいずれか一方が水素であり得る。基Ｒ³及び ／またはＲ⁴上の置換基の適当例には、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜6アル コキシ及びニトロが有る。 Ｒ³及びＲ⁴として特に有用であるのは、水素、アリル、シクロプロピルメチル 、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジク ロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、ナフチルメチル、フェ ネチル、フェニルプロピル及びアザインドリルメチルなどであり、ただしその際 Ｒ³及びＲ⁴の少なくとも一方は水素以外である。好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴の一方 が水素で、他方は水素以外である。Ｒ⁴が水素であり、Ｒ³が水素以外であれば好 ましい。 好ましくは、Ｒ⁵は水素またはメチルである。 置換基Ｒ⁶に適する有用例にはＣ_1〜6アルキル、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミ ノ及びジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノが含まれる。Ｒ⁶として特に有用なのはアミ ノである。 本発明による化合物で或る特定の亜群を構成するものが、 式IIＡ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｙ¹は酸素またはＮ−Ｒ¹⁵であり、 Ｒ¹³は、いずれも任意に置換され得るＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル （Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキルであり、 Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ¹⁶は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコ キシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルであ る〕の化合物とその塩及びプロドラッグによって代表される。 基Ｒ¹³上の置換基の適当例には１種以上のＣ_1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜6 アルコキシ及びニトロが含まれる。 上記式IIＡのＲ¹³として特に有用であるのは、アリル、シクロプロピルメチル 、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジク ロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、ナフチルメチル、フェ ネチル、フェニルプロピル及びアザインドリルメチルなどである。 上記式IIＡのＹ¹として特に有用であるのは、酸素、ＮＨ及びＮ−メチルなど である。 好ましくは、Ｒ¹⁵は水素またはメチルである。 Ｒ¹⁶として特に有用なのは水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、 ベンジルオキシ、フルオロ及びクロロなどで、特に水素が有用である。 本発明による化合物で別の亜群を構成するものを、式IIＢ 〔式中 Ｘ¹は酸素またはＮ−Ｒ¹⁵であり、 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は先に式IIＡに関して規定したとおりである〕の化合物とそ の塩及びプロドラッグが代表する。 Ｘ¹として特に有用なものに、酸素、ＮＨ及びＮ−メチルが含まれる。 本発明による化合物で更に別の亜群を構成するものを、式IIＣ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｘ¹、Ｒ¹³及びＲ¹⁶は先に式IIＡに関して規定したとおりである〕の化合物とそ の塩及びプロドラッグが代表する。 本発明による化合物で別の特定亜群を構成するものを、式IIＤ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｒ¹³は、いずれも任意に置換され得るＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル （Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキルであり、 Ｒ¹⁴はＣ_1〜6アルキル、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1〜6）アル キルアミノであり、 Ｒ¹⁶は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコ キシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルである〕 の化合物とその塩及びプロドラッグが代表する。 基Ｒ¹³上の置換基の適当例には１種以上のＣ_1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ_1〜6 アルコキシ及びニトロが含まれる。 上記式IIＤのＲ¹³として特に有用であるのは、アリル、シクロプロピルメチル 、シクロヘキシルメチル、ベンジル、メチル−ベンジル、クロロベンジル、ジク ロロベンジル、メトキシ−ベンジル、ニトロ−ベンジル、ナフチルメチル、フェ ネチル、フェニルプロピル及びアザインドリルメチルなどである。 Ｒ¹⁴として特に有用なのはアミノである。 Ｒ¹⁶として特に有用なのは水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、 ベンジルオキシ、フルオロ及びクロロなどで、特に水素が有用である。 本発明による化合物で更に別の亜群を構成するものを、式IIＥ 〔式中 Ｚは先に式Ｉに関して規定したとおりであり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶は先に式IIＤに関して規定したとおりである〕の化合物とそ の塩及びプロドラッグが代表する。 本発明の範囲内に有る特定の化合物として、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２ −ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１， ２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロイ ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１， ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−１−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ ール、 ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピ リミジン−２−イルアミン、 ４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−インデノ［ １，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン などとその塩及びプロドラッグが挙げられる。 本発明は、１種以上の本発明の化合物を医薬に許容可能なキャリヤと共に含有 する医薬組成物も提供する。この組 成物は好ましくは、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与、または吸 入もしくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、非 経口投与用滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、計量式エアゾル剤型もしくは液剤型噴 霧剤、滴剤、アンプル剤、自動注射装置または坐剤などの単位投与形態とする。 あるいは他の場合には、上記組成物を毎週１回または毎月１回の投与に適した形 態で提供することも可能であり、例えば活性化合物のデカン酸塩などの不溶性塩 を筋肉内注射用のデポ剤の調製に適応させ得る。錠剤などの固体組成物の調製で は、主要活性成分を医薬用キャリヤ、例えばコーンスターチ、ラクトース、スク ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ ン酸二カルシウムまたはゴム質といった通常の錠剤形成成分及び他の医薬用稀釈 剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその医薬に許容可能な無毒塩の 均質混合物を含む固体の予備配合組成物を調製する。この予備配合組成物を均質 であると言う時、それは活性成分が組成物全体にわたって均一に分散し、その結 果組成物を、等しく有効な錠剤、丸剤及びカプセル剤などの単位投与形態に分割 することが容易に可能であるという 意味である。次に、この固体予備配合組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約 ５００ｍｇ含有する上記のような単位投与形態に分割する。新規な組成物の錠剤 または丸剤は被覆または配合によって、作用の持続という利点をもたらす投与形 態とすることができる。例えば、錠剤または丸剤には内側投与成分と、この成分 を覆う外被の形態の外側投与成分とを保有させ得る。前記２種の成分は腸溶層で 分離し得、この層は胃での崩壊に抵抗するべく機能して、内側成分がそのまま通 過して十二指腸内に達するか、または遅れて放出されることを可能にする。この ような腸溶層もしくはコーティングの形成には、幾つかのポリマー酸、及びポリ マー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースなどの物質との混合 物を含めた様々な物質を用い得る。 本発明の新規な組成物を含有し得る経口投与、または注射による投与用の液剤 形態には、水溶液剤、好ましくは着香シロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及 び綿実油、胡麻油、やし油または落花生油といった食用油を用いた着香乳剤、並 びにエリキシル剤、及び類似の医薬用賦形剤を用いた液剤が含まれる。水性懸濁 液剤に適した分散剤もしく は懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴムといった合成及び天然ゴム質、ア ルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。 ドーパミン系の障害の治療において適当な投与レベルは１日当たり約０．０１ 〜２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、 特に１日当たり約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇである。化合物は、毎日１〜４回の投 与を行なう方式で投与し得る。 Ｑが＝Ｎ−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−または−Ｏ−Ｎ＝である本発 明による化合物は、式IIIの化合物を式IVａの化合物と反応させ： 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は先に規定したとおりであり、Ｒ³⁰は先に規定 した基Ｒ³に対応するか、またはア ミノ保護基であり、Ｘ^aは酸素またはＮ−Ｒ⁵であり、その際Ｒ⁵は先に規定した とおりであり、Ｌ¹は適当な離脱基である〕、次に、必要であればアミノ保護基 Ｒ³⁰を除去し、その後必要であれば置換基Ｒ³を通常の手段で結合させることを 含む方法で製造し得る。 反応は好ましくは、適当な溶媒、例えばエタノールなどのＣ_1〜4アルカノール や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物中の反応物を、場合 によってはエチルジイソプロピルアミンなどの非求核性塩基の存在下に好ましく は室温で攪拌することにより生起させる。 置換基Ｒ³⁰は、アミノ保護基である場合はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ） などのアシル部分であることが適当であり、アシル部分は必要に応じて酸性条件 下での処理、例えばトリフルオロ酢酸中での攪拌により好ましく除去できる。 理解されようが、化合物IIIとIVａとの全反応は普通、式Ｉを有する生成異性 体同士の混合物をもたらし、その際一方の異性体のＱは＝Ｎ−ＮＲ⁵−または＝ Ｎ−Ｏ−であり、他方の異性体のＱは−ＮＲ⁵−Ｎ＝または−Ｏ−Ｎ＝である。 このため、通常は、得られた混合物を構成する異性体 を適当な段階でカラムクロマトグラフィーなどの通常方法によって分離しなけれ ばならない。 Ｑが＝Ｎ−ＣＲ⁶＝Ｎ−である本発明による化合物は、塩基の存在下に式IIIの 化合物を式IVｂの化合物と反応させ： 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁶は先に規定したとおりであり、Ｒ³⁰は先に 規定した基Ｒ³に対応するか、またはアミノ保護基であり、Ｌ¹は適当な離脱基で ある〕、次に、必要であればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去し、その後必要であれば置 換基Ｒ³を通常の手段で結合させることを含む方法で製造し得る。 反応は好ましくは、適当な溶媒中の反応物を典型的には還流温度で加熱するこ とにより生起させる。用いる塩基はＣ_1〜4アルコキシド塩が適当であり、その際 反応を、対応 するＣ_1〜4アルカノールを溶媒として生起させると都合が好い。典型的には、反 応は約２当量のナトリウムイソプロポキシドの存在下に、溶媒としてイソプロパ ノールを用いて生起させ得る。 置換基Ｒ³⁰は、アミノ保護基である場合はｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ） などのアシル部分であることが適当であり、アシル部分は必要に応じて酸性条件 下での処理、例えばトリフルオロ酢酸中での攪拌により好ましく除去できる。 上記式IIIの中間体は、式Ｖの化合物を式VIの化合物と反応させることによっ て製造し得る： 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³⁰及びＬ¹は先に規定したとおりであり、Ｌ²はＬ¹ と同じであってもなくてもよい適当な離脱基である〕。 反応は好ましくは、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中の反応物を好ましく は用いる溶媒の還流温度で加熱することにより生起させる。 同じであっても異なっていてもよい離脱基Ｌ¹及びＬ²には、当業者に良く知ら れた通常の離脱基が適する。有利な結果を得るにはＬ¹とＬ²との両方がＣ_1〜4ア ルキルチオ基、特にメチルチオであることが適当と判明した。 Ｌ¹とＬ²との両方がＣ_1〜4アルキルチオである場合の式Ｖの中間体は、式VII 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹及びＲ²は先に規定したとおりである〕の化合物を二硫化炭素 及び適当なＣ_1〜4アルキルハロゲン化物、例えばヨウ化メチルと、水素化ナトリ ウムなどの塩基の存在下に反応させることによって製造し得る。 上記反応は好ましくは、適当な溶媒、例えばテトラヒド ロフラン中の反応物を室温で攪拌することにより生起させる。 式VI及びVIIの出発物質は、市販されていない時は本明細書の実施例に述べる 方法に類似の方法でか、または当業者に良く知られた標準的な方法で製造するこ とが可能である。 上述の方法のうちのいずれかから最初に得られる式Ｉの化合物はいずれも、当 業者に公知の技術を用いて後処理することにより、別の所望の式Ｉの化合物へと 適宜変換できると理解される。例えば、Ｒ³が水素である最初に得られた式Ｉの 化合物は、典型的には塩基性条件下、即ち例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 中の水素化ナトリウムやアセトニトリル中のトリエチルアミン中で行なうヨウ化 アルキル、例えばヨウ化メチルでの処理などの標準的なアルキル化技術によって 、Ｒ³がＣ_1〜6アルキルである式Ｉの化合物に変換し得る。 本発明による化合物を製造する上述の方法が立体異性体の混合物をもたらす場 合、それらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの通常の技術で分離すること ができる。化合物はラセミ体の形態に製造し得、または個々の鏡像異性体をエナ ンチオ特異的合成によってか、もしくは分割によっ て製造し得る。化合物をその構成要素の鏡像異性体に分割することは例えば、（ −）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイ ル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、 及びその後の分別結晶化及び遊離塩基への再生などの標準的な技術によって行な い得る。化合物の分割はジアステレオマーエステルまたはアミドの形成と、その 後のキラル補助物質のクロマトグラフィーによる分離除去とによっても可能であ る。 上述の合成手順のうちのいずれを行なう際にも、任意の関連分子上の感受性も しくは反応性基を保護することが必要な、及び／または望ましい場合がある。こ の保護は、Ｊ．Ｆ． Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ編， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，” Ｐｌｅｎｕｍ Ｐ ｒｅｓｓ， １９７３並びにＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔ ｈｅｓｉｓ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９１に記載され ているような通常の保護基を用いて行ない得る。保護基は後の都合の好い段階に 、当 業者に公知の方法を用いて除去可能である。 以下の実施例に、本発明による化合物の製造を詳述する。 本発明の有用化合物は、クローン細胞系で発現されたヒトドーパミンＤ₄受容 体サブタイプへの［³Ｈ］−スピペロン結合を強力に抑制する。［³Ｈ］−スピペロン結合試験 ヒトドーパミンＤ₄受容体サブタイプを発現させるクローン細胞系をＰＢＳ中 に収穫し、次いで氷上で２０分間、５ｍＭのＭｇＳＯ₄を含有するｐＨ７．４の １０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液に溶解させた。膜を４℃において５０，０００× ｇで１５分間遠心し、得られたペレットをアッセイ緩衝液（５ｍＭのＥＤＴＡ、 １．５ｍＭのＣａＣｌ₂、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、５ｍＭのＫＣｌ、１２０ｍＭのＮ ａＣｌ及び０．１％のアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４の５０ｍＭトリス− ＨＣｌ）中に湿潤重量２０ｍｇ／ｍｌで再懸濁させた。０．０５〜２ｎＭ ［³ Ｈ］−スピペロン、もしくは０．２ｎＭの排除試験化合物の存在下に室温（２２ °Ｃ）で６０分間インキュベーションを行ない、このインキュベーションは、０ ．５ｍｌとした最終アッセイ量中に２０〜１００μｇ存在させたタンパク質の添 加によっ て開始した。０．３％ ＰＥＩに予め浸漬し、かつ１０ｍｌのｐＨ７．４の氷冷 ５０ｍＭトリス−ＨＣｌで洗浄したＧＦ／Ｂフィルターでの急速濾過によってイ ンキュベーションを終了した。特異的結合を１０μＭアポモルフィンによって測 定し、放射能をＬＫＢβカウンターでの計数によって測定した。非線形最小２乗 回帰解析によって結合パラメーターを決定し、このパラメーターから抑制定数Ｋ_i を各試験化合物に関して算出できた。 本明細書中に示した実施例の化合物を上述のアッセイで試験したところ、いず れの化合物においても、［³Ｈ］−スピペロンのヒトドーパミンＤ₄受容体サブタ イプからの排除に関するＫ_i値が１．５μＭを下回ることが判明した。実施例１ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール ０℃において、１−テトラロン（５４ｇ； ３７０ｍｍｏｌ）、二硫化炭素（ ２７ｍｌ； ３３．７ｇ； ４４３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（５２ｍｌ； １１５ｇ； ８１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させた溶液に、水 素化ナトリウム（油中６０％； ３５ｇ； ８８ ０ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、白色の沈澱物を生 じた黄色の溶液を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを添加し、 混合物を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真 空下に蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させて、２− （ビス−メチルチオメチレン）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オ ン（６７ｇ； ５９％）をｍ．ｐ．５４〜５６℃の黄色の立方晶として得た。 δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．４３（６Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｍｅ）、２ ．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６． ７Ｈｚ，ＣＨ₂）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−５）、７．３２ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−７）、７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２及 び７．６Ｈｚ，Ｈ−６）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２及び７．６Ｈｚ， Ｈ−８）。 ２−（ビス−メチルチオメチレン）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン− １−オン（１１．５６ｇ； ４６ｍｍｏｌ）及び１−ｔ−ブチルオキシカルボニ ルピペラジン（１０．３ｇ； ５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ ０ｍｌ）に加え、これを２４時間還流させた。混合物を冷却し、水（５００ｍｌ ）を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画 分を水及びブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させ、得ら れた油をジクロロメタン、次いでジクロロメタン−メタノール（体積比９７：３ ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−｛メチルチオ ［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］メチレン｝−４， ５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（８．７５ｇ； ４９％）を泡とし て得た。 δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： １．４９（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）、３．３１ （３Ｈ，ｓ，ＭｅＳ）、２．８６〜２．９４（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ）、３ ．３〜３．５（８Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ₂Ｎ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，Ｈ−５）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−７）、７．３７（ １Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．４及び７．５Ｈｚ，Ｈ−６）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝１．４及び７．５Ｈｚ，Ｈ−８）。 ２−｛メチルチオ［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル ］メチレン｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（５．３ｇ； １３．７ｍｍｏ ｌ）及びヒドラジン一水和物（３．４ｇ； ６８．５ｍｍｏｌ）をエタノール（ １００ｍｌ）に添加し、これを室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下に蒸発さ せ、得られた油をジクロロメタン−メタノール（体積比９５：５）で溶離するフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−（ｔ−ブチルオキシカ ルボニル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イ ンダゾール（３．９ｇ； ８０％）を黄色の油として得た。 δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： １．４８（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）、２．７２ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．７Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．１３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＣＨ₂ ）、３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、７．２〜７．４（４Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ）。 ３−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（１．６５ｇ； ４．８ｍｍｏｌ ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解させた。３０分後、溶媒を真空下に蒸 発させて、なお過剰量のトリフルオロ酢酸を有する３−（ピペラジン−１−イル ）−４，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール二トリフルオロ酢酸塩（２．６４ｇ）を淡褐色の 固体として得た。 δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ ｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ ）、３．２２（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂）、３．３０（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣ Ｈ₂）、７．２〜７．３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６． ６Ｈｚ，Ｈ−９）、８．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ⁺）。 得られた化合物を精製せずに次の反応に用いた。 ３−（ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］イン ダゾール二トリフルオロ酢酸塩（４１６ｍｇ； １．１ｍｍｏｌ）、エチルジイ ソプロピルアミン（５９０μｌ； ４３０ｍｇ； ３．３ｍｍｏｌ）及び２−フ ェネチルブロミド（１６８μｌ； ２２８ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ ３ｍｌ）に添加し、これを６０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、水（２０ ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機画 分をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、真空下に蒸発させた。得られた 淡褐色の油をエタ ノール（２ｍｌ）に溶解させ、これを加熱して沸騰させ、蓚酸（１Ｍエタノール 溶液１．３ｍｌ）を添加した。室温に冷却後、生じた固体を回収し、エタノール で洗浄し、かつＤＭＦ−エタノール（体積比１：９）から再結晶させて、３−［ ４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ −ベンゾ［ｇ］インダゾール蓚酸塩（９８ｍｇ； ２段階で３０％）をｍ．ｐ． ２１６〜２１９℃の白色の針状結晶として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄・Ｃ₂Ｏ₄Ｈ₂の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６６．５５； Ｈ ６．３２； Ｎ １２．３０ 計算値 Ｃ ６６．９４； Ｈ ６．２９； Ｎ １２．４９ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂）、３．１〜３．２（６Ｈ， ｍ，ＣＨ₂）、３．２５〜３．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、７．１〜７．４（８Ｈ， ｍ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３５９（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例２ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｇ］インダゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．２５４〜２５６℃（ＥｔＯＨから）の白色の 微晶質固体として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６５．７１； Ｈ ６．０４； Ｎ １２．４０ 計算値 Ｃ ６５．６６； Ｈ ６．０８； Ｎ １２．７６ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ ）、２．９６（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂）、３．２６（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣ Ｈ₂）、４．０４（２Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ₂）、７．１〜７．３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ）、７．４〜７．５（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ ｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例３ ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール ３−（ピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール二トリフルオロ酢酸塩（７０８ｍｇ； ２ｍｍｏ ｌ）、エチルジイソプロピルアミン（７００μｌ； ５１１ｍｇ； ４ｍｍｏｌ ）及び３−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７ ５ｍｇ； １ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）及びＤＭＦ（２ｍｌ）に添加し、 これを１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、これに水（２０ｍｌ）を添 加したものを酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機抽出 物をブラインで洗浄し、脱水し、かつ真空下に蒸発させて褐色の固体を得、これ を沸騰したメタノール（４ｍｌ）中に懸濁させ、その後冷却した。液体を除去し 、固体を水性メタノールから再結晶させて、標記化合物（５３ｍｇ； ７％）を ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃の白色の微晶質固体として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７１．４ ； Ｈ ６．３５； Ｎ ２１．３１ 計算値 Ｃ ７１．０２； Ｈ ６．３５； Ｎ ２１．６０ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５〜２．５５（４Ｈ，ｍ，ＮＣ Ｈ₂）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．８４（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．０５〜３．１０ （４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂）、３．６８（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂Ｃ）、７．０４（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝４．７及び７．８Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ）、７．１〜７．３（３Ｈ，ｍ， ＡｒＨ）、７．３７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨＮ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−９）、８ ．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ）、１１．４６（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ）、１２．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例４ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロナフト［１，２ −ｃ］イソオキサゾール ２−｛メチルチオ［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］メチレン｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（７０ｍｇ； １８５μｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｍｇ； ２ｍｍｏｌ） 及びエチルジイソプロピルアミン（３５０μｌ；２５６ｍｇ； ２ｍｍｏｌ）を エタノール（２ｍｌ）に添加し、これを１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添 加し、混合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層 をブラインで洗浄し、脱水し、真空下に蒸 発させ、かつ分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３−［３−（ｔ−ブ チルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロナフト［１ ，２−ｃ］イソオキサゾール（４９ｍｇ； ７７％）を白色の固体として得た。 δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： １．４８（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）、２．７８ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．９Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＮＣＨ₂ ）、３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、７．２〜７．３（３Ｈ ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６〜７．６５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−９）。 この化合物に実施例１と同じ操作を施して、標記化合物をｍ．ｐ．１４８〜１ ４９℃（酢酸エチルから）の白色の立方晶として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＮＯの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．１２； Ｈ ６．６１； Ｎ １１．９９ 計算値 Ｃ ７６．４９； Ｈ ６．７１； Ｎ １２．１６ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．４５〜２．５０（４Ｈ，ｍ，Ｎ ＣＨ₂； 一部ＤＭＳＯピーク下）、２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｃ ＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂ Ｃ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、３．５２（２Ｈ， ｓ，ＮＣＨ₂Ｐｈ）、７．２〜７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４６（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例５ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃（酢酸エチル−ヘキサンから）の淡 褐色の結晶として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・０．２５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７５．７８； Ｈ ６．８４； Ｎ １１．５６ 計算値 Ｃ ７５．８９； Ｈ ７．０６； Ｎ １１．５５ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５５〜２．６０（６Ｈ，ｍ，Ｃ Ｈ₂’ｓ）、２．７５〜２．８０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、２．９９（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ， ＮＣＨ₂）、７．１〜７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝２．１及び６Ｈｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３６０（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例６ ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２．３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．２４８〜２５０℃（メタノールから）の白色の板状結 晶として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７１．２６； Ｈ ６．０３； Ｎ １７．８１ 計算値 Ｃ ７１．６６； Ｈ ６．０１； Ｎ １８．１７ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．４５〜２．５０（４Ｈ，ｍ，Ｎ ＣＨ₂； 一部ＤＭＳＯ信号と重なって不明瞭）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．８Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，ＮＣＨ₂ ）、３．６９（２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ₂）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７及び ７．９Ｈｚ，ＣＨＣＨＮ）、７．２５〜７．３５（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３ ７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＮＨ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨＣＨＣ ＨＮ）、８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｈ−９）、８．２０（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＣＨＣＨＮ）、１１．４７（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８６（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例７及び８ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール及び３−［４−（２−フェニル エチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ベン ゾ［ｇ］インダゾール ２−｛メチルチオ［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル］メチレン｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．２ｇ； ８．２ｍｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（５ｍｌ）を４日間エタノール（３０ ｍｌ）中に維持した。水（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３×５ ０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ ＳＯ₄）、真空下に蒸発させ、かつヘキサン−酢酸エチル（体積比４：１）で溶 離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−（ｔ−ブチル オキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１−メチル− １Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（３４２ｍｇ； １１％）を無色の油として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ： ＣＤＣｌ₃）δ： １．５２（９Ｈ，ｓ，^t Ｂｕ）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．９４ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５ ．１Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、３．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、４． １５（３Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、７．２２〜７．３４（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−９）。δ４．１５での照射はδ７．５５にお ける二重線に正のＮＯＥをもたらし、またこの逆も成り立った。 上記精製によって、３−［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン− １−イル］−４，５−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール （５６１ｍｇ； １９％）も白色の固体として得られた。 δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： １．５４（９Ｈ，ｓ，^tＢｕ）、２．８６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．８Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．０８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＮＣＨ₂ ）、３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，ＮＣＨ₂）、７．２０〜７．３０（ ３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｈ−９）。 これらの化合物に実施例１と同様の操作を施して、ｍ． ｐ．２４４〜２４５℃（エタノールから）の３−［４−（２−フェニルエチル） ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］ インダゾール蓚酸塩と、ｍ．ｐ．２２５〜２２６℃（エタノールから）の３−［ ４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１− メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール蓚酸塩とを得た。 前者について； Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６６．９４； Ｈ ６．４２； Ｎ １１．７１ 計算値 Ｃ ６６．９９； Ｈ ６．５７； Ｎ １２．０２ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．８〜２．９（４Ｈ，ｍ，ＣＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃ）、２．９０〜２．９５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．１〜３．２（６Ｈ， ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．２〜３．２５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．６９（３Ｈ ，ｓ，Ｍｅ）、７．１〜７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７．７Ｈｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７３（Ｍ ⁺＋Ｈ）。 後者について； Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６７．０４； Ｈ ６．６６； Ｎ １１．９２ 計算値 Ｃ ６６．９９； Ｈ ６．５７； Ｎ １２．０１ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＰｈＣＨ₂）、３．１〜３．２（６Ｈ， ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．２５〜３．３５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．９５（３ Ｈ，ｓ，Ｍｅ）、７．２〜７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，Ｈ−９）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７３（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例９ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．１４５〜１４７℃（エタノールから）の白色 の板状結晶として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄Ｓ−Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ５８．９９； Ｈ ５．７３； Ｎ １１．８９ 計算値 Ｃ ５８．９１； Ｈ ５．９３； Ｎ １１．９５ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ，ＣＨ₂）、２．９〜３．０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．１〜３． ２（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、３．２〜３．３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、７．２ ０〜７．３５（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ａ ｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３６５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例１０ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１， ２−ｃ］ピラゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃（ＤＭＦ−エーテルから）のオフホ ワイトの結晶として得た。 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄・Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６４．４０； Ｈ ５．５７； Ｎ １２．８６ 計算値 Ｃ ６４．３２； Ｈ ５．８７； Ｎ １３．０５ δ（３６６ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．８〜２．９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂Ｎ ）、３．３〜３．４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂Ｎ）、３．６０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂） 、３．８４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｎ）、７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ ，ＡｒＨ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３６〜７． ５２（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３３１（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例１１ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃（メタノール−エーテルか ら）のオフホワイトの結晶として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄・１．１Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６５．５８； Ｈ ６．０４； Ｎ １２．３４ 計算値 Ｃ ６６．５４； Ｈ ５．９５； Ｎ １２．６３ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．９３〜２．９８（２Ｈ，ｍ，Ａ ｒＣＨ ₂ＣＨ₂）、３．０９〜３．４４（６Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ₂ＣＨ ₂及びＮＣＨ ₂ ）、３．４〜３．５（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂）、３．６３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ａ ｒ）、７．２１〜７．３５（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ ．２Ｈｚ，ＡｒＨ，ＣＨ₂ＣＨ₂からメタ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。実施例１２ ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロイ ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．２１６〜２２０℃（エ タノールから）の淡黄色の結晶として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄・１．４Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６３．０９； Ｈ ５．６３； Ｎ １１．７４ 計算値 Ｃ ６３．３１； Ｈ ５．７４； Ｎ １１．９１ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ ₂ ＣＨ₂）、３．３２（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、３．５８（２Ｈ，ｓ， ＡｒＣＨ ₂Ｃ）、３．９０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃）、３．９２（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂ Ｎ）、７．２４〜７．４３（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３４５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。 Ｍｅ基の位置は、より早い段階の中間体について行なったＮＯＥ実験により決 定した。実施例１３ ３−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１， ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．１３８〜１３９℃（エタノールから）の淡黄色の結晶 として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₆Ｎ₄の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．８７； Ｈ ７．１４； Ｎ １５．４７ 計算値 Ｃ ７７．０６； Ｈ ７．３１； Ｎ １５．６３ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５３〜２．５８（６Ｈ，ｍ，Ａ ｒＣＨ ₂ＣＨ₂）、２．７４〜２．７９（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ₂Ｃ）、３．１９〜 ３．２２（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、３．５９（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｃ）、 ３．８９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃）、７．１６〜７．３６（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７ ．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７． ４Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３５９（Ｍ ⁺＋Ｈ）。 Ｍｅ基の位置は、より早い段階の中間体について行なったＮＯＥ実験により決 定した。実施例１４ ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−１−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ ール 標記化合物を、ｍ．ｐ．２３５〜２４０℃（ＤＭＦから）の淡黄色の針状結晶 として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₆・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７０．８５； Ｈ ６．５０； Ｎ ２１．６１ 計算値 Ｃ ７０．８５； Ｈ ６．３６； Ｎ ２１．５５ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．４９〜２．５１（４Ｈ，ｍ，Ｎ ＣＨ ₂）、３．２（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂）、３．５６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂ ）、３．６７（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ₂）、３．９５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ ₃）、７． ０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び４．７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨＣＨ）、７．２２（ １Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５及び１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ ＝７．５及び１．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｎ ＨＣＨ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．６６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８及び１．３ Ｈｚ，ＮＣＨＣＨＣＨ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７及び１．５Ｈｚ， ＮＣＨＣＨＣＨ）、１１．４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（Ｃｌ⁺； ＮＨ₃）： ３８５（Ｍ ⁺＋Ｈ）。 Ｍｅ基の位置は、より早い段階の中間体について行なったＮＯＥ実験により決 定した。実施例１５ ３−｛１−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジニル］｝−４，５−ジヒドロ −６，８−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ ［ｇ］インダゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃（ＥｔＯＨ−ヘキサンから）の淡黄 色の針状結晶として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．９； Ｈ ７．８； Ｎ １４．２ 計算値 Ｃ ７７．０； Ｈ ７．９； Ｎ １４．４ δ（３６０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．２９（３Ｈ，ｓ，ＡｒＭｅ）、２． ３０（３Ｈ，ｓ，ＡｒＭｅ）、２．６５〜２．７７（８Ｈ，ｍ，３×ＮＣＨ ₂及 びＡｒＣＨ ₂）、２．８３〜２．８８（４Ｈ，ｍ，２×ＡｒＣＨ ₂）、３．３１（ ４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２×ＮＣＨ ₂）、６．９２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）、７． ０６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＡｒＨ）、７．１８〜７．３１（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１６ ３−｛１−［４−（２−（３−フェニルプロピル））ピペラジニル］｝−４，５ −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール 標記化合物を、ｍ．ｐ．１７０〜１７２℃（ＥｔＯＨから）の白色の非晶質固 体として得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄・２（ＣＯ₂Ｈ）₂・０．６７Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ５９．６； Ｈ ５．９； Ｎ １０．０ 計算値 Ｃ ５９．６； Ｈ ６．０； Ｎ ９．９ δ（３６０ＭＨｚ； ＤＭＳＯ＋ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）： １．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７Ｈｚ，ＮＣＨＣＨ ₃）、２．７０〜２．７８（３Ｈ，ｍ，ＮＣＨＣＨ₃及びＡｒ ＣＨ₂）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＡｒＣＨ ₂）、３．２２〜３．４８ （４Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ ₂）、３．５６〜３．９０（６Ｈ，ｍ，２×ＮＣＨ ₂及び ＡｒＣＨ ₂）、７．３０〜７．４０（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ ８個）、７．６４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＡｒＨ １個）、９．９０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３９０（Ｍ⁺＋ＮＨ₄）、３７３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１７ ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１，４，５，６− テトラヒドロ−１，２−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン 標記化合物を、ｍ．ｐ．１４７〜１４８℃（酢酸エチル−ヘキサンから）の白 色の針状結晶として得た。 Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₄・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７６．５６； Ｈ ７．６２； Ｎ １４．８０ 計算値 Ｃ ７６．６４； Ｈ ７．６１； Ｎ １４．９０ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．８９（２Ｈ，五重線，Ｊ＝５Ｈ ｚ，ＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ₂）、２．５５〜２．７（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂’ｓ）、２．７ ６〜２．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂）、３．００〜３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、 ３．２５〜３．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、７．１〜７．２５（８Ｈ，ｍ，Ａｒ Ｈ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｈ−１０）、１２．１（１Ｈ，ｓ，Ｎ Ｈ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３７３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１８ １−エチル−３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４， ５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃（エタノールから）の白色 の固体として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄・１．２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６６．９１； Ｈ ６．４９； Ｎ １０．９８ 計算値 Ｃ ６６．５４； Ｈ ６．６０； Ｎ １１．３３ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ ｚ，ＣＨ₃）、２．５８〜２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、２．８０〜２． ９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、２．９５〜３．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．１〜 ３．４（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ₂’ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ ₂ ＣＨ₃）、７．２〜７．４（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７．８Ｈｚ，ＡｒＨ−９）。４．２８での信号照射は７．５１ｐｐｍにおける信 号に正のＮＯＥをもたらした。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例１９ ３−｛４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル］ピペラジン−１−イ ル｝−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール ５−メチルフラン−２−酢酸 シアン化カリウム（１２．２ｇ； ０．１８７ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（ ３６ｇ； ０．３３８ｍｏｌ）を水（２５０ｍｌ）に溶解させた溶液に１，４− ジオキサン（１２ｍｌ）中の５−メチルフルフラール（７．５ｍｌ；７５ｍｍｏ ｌ）を添加し、続いて重亜硫酸グリオキサール（３．０ｇ；０．２８９ｍｏｌ） 及び水（２４０ｍｌ）を添加した。室温で２¹/₂時間攪拌後、反応混合物に、ｐ Ｈが約１〜２となるまで５Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を慎重に添加する（ＨＣＮ↑） 後処理を施した。ガスが発生しなくなった時点から１時間攪拌を継続した。 生成物をクロロホルム（３×１５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画 分をブラインで洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。 褐色の固体（８．１ｇ； ７８％）が得られた。 δ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： ２．２６（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₃）、 ３．６６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂）、５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＡｒＨ ）、６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＡｒＨ）。３−［４−（５−メチルフラニル）アセチルピペラジン−１−イル］−４，５− ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール ３−ピペラジン−１−イル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾ ール二トリフルオロ酢酸塩（４５０ ４μｌ； ３．７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解させた溶液 に５−メチルフラニル−２−酢酸（１３１ｍｇ； ０．９４ｍｍｏｌ）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ ； １．０４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシベンゾトリアゾール（１４０ｍｇ； １ ．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下に室温で４時間攪拌した。反 応混合物を重炭酸ナトリウム溶液中へ注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出 した。一つに合わせた有機画分を水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄で 脱水し、真空下に濃縮した。残留物を５％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−１％ ＮＨ₃水溶液（ｖ／ｖ）で溶離するシリカでのクロマトグラフィーに掛けて、標 記化合物（１８０ｍｇ； ５１％）を淡褐色の結晶質固体として得た。 δ（２５０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．２４（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₃）、 ２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＣＨ ₂ＣＨ₂Ｃ）、２．６５（２Ｈ，ｔ ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，ＣＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ）、３．０５（４Ｈ，ｂｒｓ， ＮＣＨ ₂Ｃ Ｈ₂Ｎ）、３．６４（４Ｈ，ｂｒ ｓ， ＮＣＨ₂ＣＨ ₂Ｎ）、３．７４（２Ｈ， ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｃ）、５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＡｒＣＨ）、６．０６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１４〜７．３３（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ） 、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、１２．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。３−｛４−［２−（５−メチルフラン−２−イル）エチル］ピペラジン−１−イ ル｝−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール Ｎ₂下に室温において、３−［４−（５−メチルフラニル）アセチルピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（１７０ ｍｇ； ０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させた溶 液にＬｉＡｌＨ₄（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液； ６ ８０μｌ； ０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。攪拌を１時間継続した。 反応混合物に、２０％ ＮａＯＨ（水溶液）をガスが発生しなくなるまで慎重 に添加する後処理を施した。その後更に水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸 エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。一つに合わせた有機画分を水及びブライン で洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。油状残留物を４％ ＭｅＯＨ−ＤＣＭ−１％ＮＨ₃水溶液（ｖ／ｖ）で溶離する分取ＴＬＣシリカプ レート上でのクロマトグラフィーに掛けて、精製した標記化合物（１０４ｍｇ； 約９９％）をｍ．ｐ．１５０〜１５２℃の淡黄色の結晶として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７１．９５； Ｈ ７．３７； Ｎ １５．０１ 計算値 Ｃ ７１．８３； Ｈ ７．２９； Ｎ １５．２３ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．２１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＣＨ₃）、 ２．４４〜２．６６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ，ＣＨ₂）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．０８（４Ｈ ，ｂｒ ｓ，ＮＣＨ₂）、５．９３（１Ｈ，ｓ，ＯＣＣＨ）、５．９８（１Ｈ， ｓ，ＯＣＣＨ）、７．１５〜７．２７（３Ｈ，ｍ，Ａｒ Ｈ）、７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＡｒＨ）、１２．２３（１ Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３６３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２０ ２−メチル−３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１， ４，５，６−テトラヒドロ−１，２−ジアザベンゾ［ｅ］アズレン 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．２２５〜２２８℃（エタノールから）の白色 の結晶として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄・（ＣＯＯＨ）₂の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６８．２８； Ｈ ６．７３； Ｎ １１．６１ 計算値 Ｃ ６８．０５； Ｈ ６．７７； Ｎ １１．７６ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ＣＨ ₂Ｃ Ｈ₂）、２．７５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、２．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．１ ０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．２７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂）、３．７２（３Ｈ ，ｓ，ＮＣＨ₃）、７．１４〜７．３６（８Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．８７（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８７（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２１ ３−｛４−［２−（２−クロロフェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝−４ ，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．１３４〜１３６℃（エタノールから）の淡黄 色の六方板状結晶として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₄Ｃｌ・（ＣＯＯＨ）₂・０．２Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６１．５８； Ｈ ５．６１； Ｎ １１．３３ 計算値 Ｃ ６１．７１； Ｈ ５．６８； Ｎ １１．５１ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，ＣＨ₂）、２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ₂）、３．０３〜３． ０７（８Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．２７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ₂）、７．１９〜７ ．４７（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＡｒＨ） 。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３９３（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２２ ３−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ピペラジン−１ −イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール 標記化合物の蓚酸塩を、ｍ．ｐ．２０８〜２１０℃（エタノールから）の淡紅 色の結晶として得た。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄・２（ＣＯＯＨ）₂の元素分析（％）： 実測値 Ｃ ６１．３９； Ｈ ５．７２； Ｎ １０．２６ 計算値 Ｃ ６１．６９； Ｈ ５．７１； Ｎ ９．９２ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： １．７８〜１．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ _A ＣＨ_B）、２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ_AＣＨ _B）、２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ₂）、２．８３〜３．０７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、３．１７ 〜３．２０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ）、３．３９〜３．５７（９Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）、７ ．１５〜７．３０（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３８５（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２３ ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピ リミジン−２−イルアミン 乾燥イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）にナトリウム金属（１５４ｍｇ； ６．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ₂下にナトリウムが全て溶解するまで（ 約０．５時間）還流させた。この溶液にグアニジン塩酸塩（６４．３ｍｌ ； ６．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を更に０．５時間還流させた。 一方、２−｛メチルチオ［４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジ ニル］メチレン｝−インダン−１−オン（５００ｍｇ； １．３４ｍｍｏｌ）を イソプロピルアルコール（３ｍｌ）に溶解させ、その０．５時間後に上記還流懸 濁液に添加した。反応混合物を４時間還流させ、その後室温で１６時間攪拌した 。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）中へ注ぎ、生成物を酢 酸エチル（２×５０ｍｌ）中に抽出する後処理を施した。次に、有機層を分離し て水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水し、真空下に濃縮した。残 留物をジクロロメタン−メタノール（体積比９５：５）で溶離するフラッシュシ リカ上でのクロマトグラフィーに掛けて淡黄色の泡を得た。 δ（２５０ＭＨｚ； ＣＤＣｌ₃）： １．５０［９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ ₃）₃］、 ３．５２〜３．５８（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ ₂）、３．８０〜３．８６（４Ｈ，ｍ， ＮＣＨ ₂）、３．９０（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂）、４．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ₂ ）、７．４４〜７．４８（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５５〜７．５８（１Ｈ， ｍ，ＡｒＨ）、７．９８〜８．０２（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）。 この化合物をトリフルオロ酢酸で脱保護し、その後臭化ベンジルでＮ−ベンジ ル化して、標記化合物をｍ．ｐ．１７５〜１８０℃（エタノールから）の淡黄色 結晶として得た。 Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₅・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７０．７４； Ｈ ６．２８； Ｎ １８．４６ 計算値 Ｃ ７１．０６； Ｈ ６．６７； Ｎ １８．８３ δ（３６０ＭＨｚ； ３５３Ｋ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５３（４Ｈ，ｍ， ＮＣＨ ₂ＣＨ₂）、３．５６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｃ）、３．８０（４Ｈ，ＮＣ Ｈ₂ＣＨ ₂）、３．９３（２Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｎ）、５．８（２Ｈ，ｂｒ ｓ， ＮＨ ₂）、７．２５〜７．４４（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝６．７Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３５８（Ｍ⁺＋Ｈ）。実施例２４ ４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−インデノ［ １，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン 標記化合物を、ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃（エタノール から）の淡黄色結晶として得た。 Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₅・０．８Ｈ₂Ｏの元素分析（％）： 実測値 Ｃ ７３．５７； Ｈ ６．６０； Ｎ １８．４９ 計算値 Ｃ ７３．６５； Ｈ ６．８２； Ｎ １８．６７ δ（３６０ＭＨｚ； ｄ₆−ＤＭＳＯ）： ２．５１〜２．５９（６Ｈ，ｍ，Ａ ｒＣＨ ₂ＣＨ₂及びＮＣＨ ₂ＣＨ₂）、２．７６〜２．８０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＣＨ₂ ＣＨ ₂Ｎ）、３．７６〜３．７９（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ₂ＣＨ ₂）、３．９６（２Ｈ ，ｓ，ＡｒＣＨ ₂Ｃ）、６．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨ ₂）、７．１６〜７．３ １（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．３８〜７．４６（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）、７．５７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６及 び２．１Ｈｚ，ＡｒＨ）。 ｍ／ｚ（ＣＩ⁺； ＮＨ₃）： ３２７（Ｍ⁺＋Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 261/14 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 261/14 401/04 ２３１ 9159−4Ｃ 401/04 ２３１ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ 405/14 ２１１ 9159−4Ｃ 405/14 ２１１ 413/04 ２１１ 9159−4Ｃ 413/04 ２１１ 471/04 １０４ 9283−4Ｃ 471/04 １０４Ｚ 495/14 8415−4Ｃ 495/14 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 リーソン，ポール・デイビツド イギリス国、シー・エム・20・２・キユ ー・アール、エセツクス、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ローリー，マイケル イギリス国、シー・エム・20・２・キユ ー・アール、エセツクス、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中 破線はＱを有する複素芳香環が芳香族性であるための二重結合を表わし、 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｑは＝Ｎ−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝及び＝Ｎ−ＣＲ⁶ ＝Ｎ−の中から選択された複素芳香環の残基であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴の一方 は炭化水素または複素環基であり、他方 は水素、炭化水素または複素環基であり、 Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキルまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素 またはＣ_１〜6アルキルである〕の化合物またはその塩もしくはそのプロドラッ グ。 ２．式（ＩＡ） 〔式中 破線円は互いに隣接しない２個の二重結合を表わし、それによりＸ及びＹを有す る五員環は芳香環を成し、 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｘ及びＹの一方は窒素であり、他方は酸素またはＮ−Ｒ⁵であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁵は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、Ｒ³及びＲ⁴の一方 は炭化水素または複素環基であり、他方は水素、炭化水素または複素環基である 〕によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプ ロドラッグ。 ３．式（ＩＢ） 〔式中 Ｗは任意に置換された芳香環または複素芳香環の残基であり、 Ｚは化学結合、酸素もしくは硫黄原子、またはメチレンもしくはエチレン基であ り、 Ｒ¹及びＲ²は独立に水素またはＣ_1〜6アルキルであり、 Ｒ³及びＲ⁴の一方は炭化水素または複素環基であり、他方 は水素、炭化水素または複素環基であり、 Ｒ⁶はＣ_1〜6アルキルまたは−ＮＲ^aＲ^bであり、その際Ｒ^a及びＲ^bは独立に水素 またはＣ_1〜6アルキルである〕によって表わされることを特徴とする請求項１に 記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。 ４．式IIＡ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｙ¹は酸素またはＮ−Ｒ¹⁵であり、 Ｒ¹³は、いずれも任意に置換され得るＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル （Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキルであり、 Ｒ¹⁵は水素またはＣ_１〜6アルキルであり、 Ｒ¹⁶は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコ キシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルである〕 によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロ ドラッグ。 ５．式IIＢ 〔式中 Ｘ¹は酸素またはＮ−Ｒ¹⁵であり、 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は請求項４に規定したとおりである〕によって表わされるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。 ６．式IIＣ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｒ¹³及びＲ¹⁶は請求項４に規定したとおりであり、 Ｘ¹は請求項５に規定したとおりである〕によって表わされることを特徴とする 請求項１に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。 ７．式IIＤ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｒ¹³は、いずれも任意に置換され得るＣ_2〜6アルケニル、Ｃ_3〜7シクロアルキル （Ｃ_1〜6）アルキル、アリール（Ｃ_1〜6）アルキルまたはヘテロアリール（Ｃ_{1 〜6} ）アルキルであり、 Ｒ¹⁴はＣ_1〜6アルキル、アミノ、Ｃ_1〜6アルキルアミノまたはジ（Ｃ_1〜6）アル キルアミノであり、 Ｒ¹⁶は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1〜6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ_1〜6）アルキルアミノ、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコ キシ、アリール（Ｃ_1〜6）アルコキシまたはＣ_2〜6アルキルカルボニルである〕 によって表わされることを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロ ドラッグ。 ８．式IIＥ 〔式中 Ｚは請求項１に規定したとおりであり、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁶は請求項７に規定したとおりである〕によって表わされるこ とを特徴とする請求項１に記載の化合物とその塩及びプロドラッグ。 ９．３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒ ドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４，５−ジ ヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ ナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｃ］イソオキサゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−４，５−ジヒドロ −１Ｈ−チエノ［２，３−ｇ］インダゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１， ２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ インデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−メチル−１，４−ジヒドロイ ンデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−１−メチル−１， ４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール、 ３−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピペラジ ン−１−イル］−１−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾ ール、 ４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−５Ｈ−インデノ［１，２−ｄ］ピ リミジン−２−イルアミン、 ４−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］−５Ｈ−インデノ［ １，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン、並びに これらの塩及びプロドラッグ の中から選択された化合物。 １０．請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物を医薬に許容可能なキャリ ヤと共に含有する、ドーパミン系の障害を治療及び／または予防する医薬組成物 。 １１．Ｑが＝Ｎ−ＮＲ⁵−、−ＮＲ⁵−Ｎ＝、＝Ｎ−Ｏ−または−Ｏ−Ｎ＝である 請求項１に記載の化合物を製造する 方法であって、式IIIの化合物を式IVａの化合物と反応させ： 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は請求項１に規定したとおりであり、Ｒ³⁰は請 求項１に規定した基Ｒ³に対応するか、またはアミノ保護基であり、Ｘ^aは酸素ま たはＮ−Ｒ⁵であり、その際Ｒ⁵は請求項１に規定したとおりであり、Ｌ¹は適当 な離脱基である〕、次に、必要であればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去し、また必要で あれば得られた異性体混合物を分離し、その後所望であれば最初に得られた式Ｉ の化合物を別の式Ｉの化合物に通常の方法で変換することを含む方法。 １２．Ｑが＝Ｎ−ＣＲ⁶＝Ｎ−である請求項１に記載の化合物を製造する方法で あって、塩基の存在下に式IIIの化合物を式IVｂの化合物と反応させ： 〔式中Ｗ、Ｚ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ⁶は請求項１に規定したとおりであり、Ｒ³⁰ は請求項１に規定した基Ｒ³に対応するか、またはアミノ保護基であり、Ｌ¹は適 当な離脱基である〕、次に、必要であればアミノ保護基Ｒ³⁰を除去し、その後所 望であれば最初に得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に通常の方法で変換 することを含む方法。