ES2759949T3 - Compuestos heterocíclicos tricíclicos - Google Patents

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T G Murali Dhar
Hai-Yun Xiao
Scott Hunter Watterson
Soo S Ko
Alaric J Dyckman
Charles M Langevine
Jagabandhu Das
Robert J Cherney
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): o un estereoisómero o una sal del mismo, en la que: (i) X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es O; (ii) X2 es C-G2, uno de X1 y X3 es N, y el otro de X1 y X3 es O; o (iii) X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es NH o NCH3. en la que el círculo roto representa dos dobles enlaces no adyacentes dentro del Anillo A; Q1 es CH, C(CH3) o CF; Q2 es CH o N; W es -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2- o -CH2CF2-; G1 es -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -(CH2)0-2COOH, -CH(OH)(CH2)0-2COOH, -CH2NH(CH2)1-2OH, - CH2NRg(CH2)1-2COOH, -CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2, -CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2, -OCH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)0- 2C(NH2)(CH3)CH2OH,-(CH2)0-2CRg(NH2)C(O)OH, -(CH2)0-2C(NH2)(CH3)(CH2)1-2OP(O)(OH)2, - CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2, -CH2NHCH(CH2OH)2, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, - CH(OH)C(O)NHCH2CN, -CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3, -CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH, - CH2(hidroxipirrolidinilo), -CH2(hidroximetil pirrolidinilo),**Fórmula** G2 es: (i) pentilo o -NH2; (ii) fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de propilo, butilo, -CN, -CF3, ciclohexilo, -OCH2CH3 y/o -OCH(CH3)2; (iii) pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -CF3, -CN, butilo, metilciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, clorofenilo, piridinilo y/o fluoropiridinilo; (iv) ciclohexilo sustituido con clorofenilo; (v) -NHC(O)-(CH2)0-2-(fenilo) o -NHC(O)(pentilo); (vi) -C(O)NHCH2C(CH3)3, -C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1, -C(O)NRg-CH2C(Rg)(A1)(A1) o - C(O)NHCH2(tetrahidronaftalenilo), en donde A1 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 y/o fenoxi; vii) en la que Re es naftalenilo o -(CH2)0-2(fenilo) y dicho fenilo está sustituido con cero a 1 sustituyentes seleccionados de F, Cl o OCH3; o (viii) -(CR5R5)aCReReB4 o -CH=CH-CReReB4, en donde B4 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y/o butilo; y cada Re es independientemente H y/o -CH3, o dos Re geminales, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo C4-6; cada Rg es independientemente H y/o -CH3; cada R5 es independientemente H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3 y/o ciclopropilo; y cada a es independientemente cero, 1, 2, 3, 4 y/o 5.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos tricíclicos
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos heterocíclicos tricíclicos útiles como agonistas de S1Pi . En el presente documento se proporcionan compuestos heterocíclicos tricíclicos como se define en la reivindicación 1, y composiciones que comprenden dichos compuestos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el agonismo de S1Pi , tales como enfermedades autoinmunes y enfermedades vasculares.
Antecedentes de la invención
Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluidos los que producen agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de células tumorales, quimiotaxis de células endoteliales y leucocitos, angiogénesis in vitro de células endoteliales, y tráfico de linfocitos. Por lo tanto, los receptores S1P son buenos objetivos para una amplia diversidad de aplicaciones terapéuticas tales como la inhibición del crecimiento tumoral, la enfermedad vascular y las enfermedades autoinmunes. S1P señaliza las células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteínas G denominados S1P1 o S1P1, S1P2 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4, y S1P5 o S1P5 (anteriormente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6, y EDG-8, respectivamente).
S1P es importante en todo el cuerpo humano, ya que también es un regulador principal de los sistemas vascular e inmune. En el sistema vascular, S1P regula la angiogénesis, la estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmune, S1P es reconocida como un importante regulador del tráfico de linfocitos T y B. Interacción de S1P con su receptor S1P1 es necesaria para la salida de las células inmunes de los órganos linfoides (tales como el timo y los ganglios linfáticos) hacia los vasos linfáticos. Por lo tanto, se demostró que la modulación de los receptores S1P es crítica para la inmunomodulación, y los moduladores de los receptores S1P son nuevos agentes inmunosupresores.
El receptor S1P1 se expresa en varios tejidos. Es el miembro de la familia predominante que se expresa en los linfocitos y desempeña un papel importante en el tráfico de linfocitos. La regulación negativa del receptor S1P1 altera la migración de linfocitos y el retorno a diversos tejidos. Esto da como resultado el secuestro de los linfocitos en los órganos linfáticos, lo que disminuye el número de linfocitos circulantes que son capaces de migrar a los tejidos afectados. Por lo tanto, el desarrollo de un agente receptor S1P1 que suprime la migración de linfocitos a los sitios objetivo asociados con procesos autoinmunes e inflamatorios aberrantes podría ser eficaz en varios estados de enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Entre los cinco receptores S1P, S1P1 tiene una distribución generalizada y es muy abundante en las células endoteliales, donde trabaja en conjunto con S1P3 para regular la migración celular, la diferenciación y la función de barrera. La inhibición de la recirculación de linfocitos por la modulación no selectiva del receptor S1P produce inmunosupresión clínica que previene el rechazo del trasplante, pero dicha modulación también produce bradicardia transitoria. Los estudios han demostrado que la actividad de S1P1 se correlaciona significativamente con el agotamiento de los linfocitos circulantes. Por el contrario, el agonismo del receptor S1P3 no se requiere para la eficacia. En cambio, la actividad de S1P3 desempeña un papel importante en la toxicidad aguda observada de los agonistas no selectivos del receptor S1P, lo que da como resultado efectos cardiovasculares no deseados, tales como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); Anliker et al., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004); Mandala et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004).)
Un ejemplo de un agonista de S1P1 es FTY720. Se ha demostrado que este compuesto inmunosupresor FTY720 (JPI 1080026-A) reduce los linfocitos circulantes en animales y seres humanos, y tiene actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunes. El uso de FTY720 en seres humanos ha sido eficaz para reducir la tasa de rechazo de órganos en el trasplante renal humano y aumentar las tasas de remisión en la esclerosis múltiple remitente recurrente (véase Brinkman et al., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002); Mandala et al., Science, 296:346 (2002); Fujino et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003); Brinkman et al., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004); Webb et al., J. Neuroimmunol., 153:108 (2004); Morris et al., Eur. J. Immunol., 35:3570 (2005); Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005); Kahan et al., Transplantation, 76:1079 (2003); y Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)). Después de su descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco, que se fosforila in vivo por esfingosina cinasas en un agente más biológicamente activo que tiene actividad agonista en los receptores S1P1 , S1P3, S1P4, y S1P5. Es esta actividad en la familia de receptores S1P la que es en gran parte responsable de los efectos farmacológicos de FTY720 en animales y seres humanos.
Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 produce bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006)). Se cree comúnmente que la bradicardia observada se debe al agonismo en el receptor S1P3. Esta conclusión se basa en una serie de experimentos basados en células y animales. Estos incluyen el uso de animales inactivados S IP 3 que, a diferencia de los ratones de tipo silvestre, no demuestran bradicardia después de la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1. (Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004); Sanna et al., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004); y Koyrakh et al., Am. J. Transplant., 5:529 (2005)).
Las siguientes aplicaciones han descrito compuestos como agonistas de S1P1 WO 03/061567 (Publicación de EE.UU. N.° 2005/0070506), WO 03/062248 (Patente de EE.UU. N.° 7.351.725), WO 03/062252 (Patente de EE.UU. N.° 7.479.504), WO 03/073986 (Patente de EE.UU. N.° 7.309.721), WO 03/105771, WO 05/058848, WO 05/000833, WO 05/082089 (Publicación de EE.UU. N.° 2007/0203100), WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 2007/024922, WO 07/109330, WO 07/116866, WO 08/023783 (Publicación de EE.UU. N.° 2008/0200535), WO 08/029370, WO 08/114157, WO 08/074820, WO 09/043889, WO 09/057079, y Patente de EE.UU. N.° 6.069.143. Además, véase Hale et al., J. Med. Chem., 47:6662 (2004). El documento WO 2008/039520 desvela compuestos tricíclicos para el tratamiento de afecciones inflamatorias y trastornos inmunes.
Todavía existe la necesidad de compuestos útiles como agonistas de S1P1 y que tengan selectividad sobre S1P3.
Los solicitantes han encontrado compuestos potentes que tienen actividad como agonistas de S1P-I . Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos sobre S1P3. Estos compuestos se proporcionan para ser útiles como productos farmacéuticos con estabilidad deseable, biodisponibilidad, índice terapéutico y valores de toxicidad que son importantes para su capacidad de tratamiento.
Breve exposición de la invención
La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos tricíclicos como se define en la reivindicación 1, que son útiles como moduladores de la actividad de S1P1 , incluidos estereoisómeros y sales de los mismos.
En el presente documento también se divulgan procesos e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros o sales de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la actividad del receptor acoplado a proteína G S1P-I .
La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.
También se divulga en el presente documento el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de afecciones relacionadas con el receptor S1P1 , tales como enfermedades autoinmunes y vasculares.
Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden los compuestos son agonistas de S1P1 , que son selectivos para la actividad de S1P1 sobre la actividad de S1P3. Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones que comprenden dichos compuestos pueden usarse para tratar, prevenir o curar diversas afecciones relacionadas con el receptor S1P1 mientras se reducen o minimizan los efectos secundarios debidos a la actividad de S1P3. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos son útiles para tratar, prevenir o retardar el avance de enfermedades o trastornos en diversas áreas terapéuticas, tales como enfermedades autoinmunes y vasculares.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, o una sal de los mismos, en la que:
(i) X i es C-G2 , uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es O;
(ii) X2 es C-G2 , uno de X i y X3 es N, y el otro de X i y X3 es O o S;
(iii) X 1 es C-G2 , uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es NH o NCH3; o
en la que el círculo roto representa dos dobles enlaces no adyacentes dentro del Anillo A;
Q 1 es CH, C(CH3), o CF;
Q2 es CH o N;
W es -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, o -CH2 CF2-;
G 1 es -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH2 OH, -(CH2)ü-2COOH, -CH(OH)(CH2)ü-2COOH, -CH2 NH(CH2 )1 -2OH, -CH2NRg(CH2)1-2COOH, -CH2NRg(CH2)1-2C(O)NH2 , -CH2NRg(CH2)1-2OP(O)(OH)2 , -OCH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)ü-2C(NH2)(CH3)CH2OH, -(CH2)o-2CRg(NH2)C(O)OH, -(CH2)ü-2C(NH2HCH3)(CH2)1-20P(0)(OH)2, -CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2, -CH2NHCH(CH2OH)2, -CH2N(CH2CH2OH)2 , -CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)C(O)NHCH2CN, -CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3, -CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH, -CH2 (hidroxipirrolidinilo), -CH2(hidroximetil pirrolidinilo),
Figure imgf000004_0001
G2 es:
(i) pentilo o -NH2;
(ii) fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de propilo, butilo, -CN, -CF3, ciclohexilo, -OCH2 CH3 , y/o -OCH(CH3 )2 ;
(iii) pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, o pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -CF3, -CN, butilo, metilciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, clorofenilo, piridinilo, y/o fluoropiridinilo;
(iv) ciclohexilo sustituido con clorofenilo;
(v) -NHC(O)-(CH2 )o-2-(fenilo) o -NHC(O)(pentilo);
(vi) -C(O)NHCH2C(CH3)3, -C(O)NRg-(CHRg)o-3-A1, -C(O)NRg-CH2C(Rg )(A1 )(A1 ), o -C(O)NHCH2 (tetrahidronaftalenilo), en la que A 1 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, -CH3 , -OCH3 , -OCH2 CH3 , -OCH(CH3 )2 , y/o fenoxi;
vii)
Figure imgf000005_0001
en la que Re es naftalenilo o -(CH2)0.2 (fenilo) y dicho fenilo está sustituido con cero a 1 sustituyentes seleccionados de F, Cl, o OCH3 ; o
(viii) -(CR5R5)aCReRe B4 o -CH=CH-CReReB4, en la que B4 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH, y/o butilo; y cada Re es independientemente H y/o -CH3 , o dos Re geminales, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo C4-6; cada Rg es independientemente H y/o -CH3 ;
cada R5 es independientemente H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C i _4, fluoroalquilo C i _3, fluoroalcoxi C i _3 , y/o ciclopropilo; y
cada a es independientemente cero, 1,2, 3, 4, y/o 5.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es O. Los compuestos de esta realización tienen la estructura representada por la Fórmula (II):
Figure imgf000005_0002
en la que W, Q 1 , Q2 , G 1 , y G2 se definen en el primer aspecto de la invención.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es C-G2 , X2 es N, y X3 es O, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IIb):
Figure imgf000005_0003
en la que W, Q1, Q2, G1, y G2 se definen en el primer aspecto de la invención.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X1 es C-G2, X2 es O, y X3 es N, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IIe):
Figure imgf000005_0004
en la que W, Q1, Q2, G1, y G2 se definen en el primer aspecto de la invención.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X2 es C G2 , uno de X i y X3 es N, y el otro de X i y X3 es O. Los compuestos de esta realización tienen la estructura representada por la Fórmula (III):
Figure imgf000006_0001
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X1 es N, X2 es C-G2, y X3 es O, en la que W, Q1, Q2, G1, y G2 se definen en el primer aspecto de la invención, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IIIb):
Figure imgf000006_0002
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es O, X2 es C-G2 , y X3 es N, en la que W, Q 1 , Q2 , G 1 , y G2 se definen en el primer aspecto de la invención, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IIIe):
Figure imgf000006_0003
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es C-G2 , uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es NH o NCH3.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es C-G2 , X2 es NH o NCH3 , y X3 es N. Los compuestos de esta realización tienen la estructura representada por la Fórmula (IVa):
Figure imgf000006_0004
en la que W, Q 1 , Q2 , G 1 , y G2 se definen en el primer aspecto de la invención. Esta realización incluye compuestos en los que X2 es NH, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IVb):
Figure imgf000007_0001
Esta realización también incluye compuestos en los que X2 es NCH3, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IVc):
Figure imgf000007_0002
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que X 1 es C-G2 , X2 es N, y X3 es NH o NCH3. Los compuestos de esta realización tienen la estructura representada por la Fórmula (IVd):
Figure imgf000007_0003
en la que W, Q1, Q2, G1, y G2 se definen en el primer aspecto de la invención. Esta realización incluye compuestos en los que X3 es NH, que tienen la estructura representada por la Fórmula (IVe):
Figure imgf000007_0004
Esta realización también incluye compuestos en los que X3 es NCH3 , que tienen la estructura representada por la Fórmula (IVf):
Figure imgf000007_0005
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, que tienen la Fórmula (II) o la Fórmula (III), tales como, los compuestos de fórmula (IIb), Fórmula (IIe), Fórmula (IIIb), y la Fórmula (IIIe).
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que Q2 es CH.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que Gi es:
Figure imgf000008_0001
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G1 es:
Figure imgf000008_0002
o
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G1 es:
Figure imgf000008_0003
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es pentilo o -NH2.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de propilo, butilo, -CN, -CF3, ciclohexilo, -OCH2 CH3 , y/o -OCH(CH3)2. Por ejemplo, esta realización incluye compuestos en los que G2 es fenilo independientemente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de propilo, butilo, -OCH2CH3 , -OCH(CH3 )2 , -CF3 y/o -CN. Otros ejemplos de G2 incluyen:
Figure imgf000008_0004
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, o pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CF3 , -CN, butilo, metilciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, clorofenilo, piridinilo, y/o fluoropiridinilo. Se incluyen en esta realización compuestos en los que G2 es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de isoxazolilo, pirazolilo, e isotiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de -CN, butilo, metilciclopropilo, -CF3 , fenilo, y/o clorofenilo. Por ejemplo, los grupos G2 adecuados incluyen:
Figure imgf000009_0001
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es -(CR5R5 )aCReReB4 o -CH=CH-CReReB4 y B4, R5, Re, y a se definen en el primer aspecto de la invención. Se incluyen en esta realización compuestos en los que G2 es -(CR5R5 )aCReReB4 , y cada a es independientemente 1, 2, y/o 3. Por ejemplo, los grupos G2 adecuados incluyen, pero sin limitación, -(CH2 )aCReReB4 en la que cada Re es independientemente H y/o -CH3 ; o dos Re geminales, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo C5-6. Los ejemplos de G2 incluyen:
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es ciclohexilo sustituido con clorofenilo. Un ejemplo de G2 es:
Figure imgf000010_0001
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que G2 es -C(O)NHR7 en la que R7 es CH2C(CH3)3 ; o fenilo sustituido con cero, 1 o 2 Rf, en la que Rf se selecciona independientemente de Cl, -CH3 , -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 y/o fenoxi. Los ejemplos de G2 incluyen:
Figure imgf000010_0002
en la que Rf' se selecciona de F, Cl, o OCH3.
Una realización proporciona compuestos de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales de los mismos, en la que cada R5 es independientemente H, F, Cl, Br, alquilo C i _3, alcoxi C i _3, fluoroalquilo C i _2, fluoroalcoxi C i _2, y/o ciclopropilo. Se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R5 es independientemente H, F, Cl, -CH3 , -OCH3, -CF3, -OCF3 , y/o ciclopropilo. También se incluyen en esta realización compuestos en los que cada R5 es H.
Una realización proporciona un compuesto de Fórmula (I) o estereoisómeros o sales del mismo, en la que dicho compuesto se selecciona de: ácido 1-((5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (1); ácido 1-((3-(5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (4); ácido 1-((3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (5); ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (6); ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (7); 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (8); 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (9); ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (11); (R)-3-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (12); ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico (13); ácido 1-((3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (14); ácido 1-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (15); ácido 3-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metilamina)propanoico (16); ácido 1-((3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (17); 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)-2,5,7-triazaespiro[3,4]octano-6,8-diona (18); ácido 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acético (19); ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (20); ácido 3-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) propanoico (21); ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (22); ácido 1-((3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (23); (3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (24); ácido 1-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (25); ácido 1-((3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (26); ácido 1-((3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (27); ácido 1-((3-(2-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (28); ácido 1-((3-(3-(4 dorofenil)-3-metilbutil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (29); ácido 1-((3-(3-(1-(4-fluorofenil)cidohexil)propil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (31); 3-(5-fenilisoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (32); 3-(5-(2-clorofenilnil)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol-7-ol (33); 3-(6-fenilpirimidm-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (34); 3-(2-(1-(4-hidroxifeml)cidohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (35); 3-(2-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[l,2-c]isoxazol-7-ol (36); 3-(2-(1-(3,5-difluorofeml)cidohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (37); 3-(2-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (38); 3-(2-(1-(3-fluorofeml)cidopentil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (39); (E)-3-(2-(1-(4-clorofenil)ciclohexil)vinil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (40); 3-(4-isobutilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (41); (S)-3-(2-(3-feml-4-(trifluoroirietil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (43); ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluoroiTietil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1 -d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA (44); ácido 1-((3-(2,2-difeniletilcarbaiTioil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA (45); ácido 1-((3-(2-clorobencilcarbaiT ioil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (46); ácido 1-((3-(neopentilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (47); ácido 1-((2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d] oxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (48); ácido 1-((2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d] oxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (49); 2-amino-2-i r ietil-4-(3-(1-feml-5-(trifluoroiT ietN)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (50); ácido (2S)-2-amino-2-i r ietil-4-(3-(1-feml-5-(tnfluoroiT ietil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (51); dihidrogenofosfato de 2-amino-2-irietil-4-(3-(1-feml-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (52); ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f] quinolin-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (54); ácido 1-((3-(3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (63); ácido 1-((8-Metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (64); ácido (3s)-1-(2-Hidroxi-2-(8-metil-3-(5-feml-4-(trifluoroiT ietil)isoxazol-3-N)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico (65); ácido 1-((5,5-Difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (66); ácido 1-((8-Fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluoroiTietil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)azetidin-3-carboxílico (67); ácido 3-(Metil((3-(5-fenil-4-(trifluoroiTietil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico (68); ácido 3-((3-(5-Feml-4-(trifluoroirietil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico (69); ácido (3S)-1-((3-(5-Feml-4-(trifluoroirietil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)piperidin-3-carboxílico (70); ácido 2-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)acético (71); ácido 3-Hidroxi-2-((3-(5-feml-4-(trifluoroirietil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)propanoico (72); 3-(Metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanamida (73); 4-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)morfolino-3-il)metanol (74); ácido 1-((3-(5-Ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (75); ácido 3-(5-Ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico (76); ácido 1-((1-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (78); ácido 1-((2-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (79); ácido 1-((3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)iTietil)azetidin-3-carboxílico (80); Ácido (3S)-1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxílico, HCl (81); ácido 2-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazoi-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)acético (88); ácido (±) 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (89); ácido (±) 2-(amino(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (90); ácido (±) 2-amino-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (91); 2-amino-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)propano-1,3-diol (92); 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (93); ácido 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (94); dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (95); dihidrogenofosfato de (±) 2-amino-2-metil-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) propilo (96); dihidrogenofosfato de 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etilo (97); dihidrogenofosfato de 2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propilo (98); dihidrogenofosfato de (1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) ciclopentil)metilo (99); 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol (102); ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (103); dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (104); ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (105); ácido 1-((3-(4-ciano-3-fenilisotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (106); 2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol (107); 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etanol (108); ácido (±) 4-hidroxi-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (109); 2,2'-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilazanediil)dietanol (110); (2R)-3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metilamino)propano-1,2-diol (111); (2S)-3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) etilamino)propano-1,2-diol (112); 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etilamino)propano-1,3-diol (113); (3R)-1-((3-(5-fenil- 4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (114); (3S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (115); ((2R)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-2-il) metanol (116); ((2S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[l,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-2-il)metanol (117); ácido 1-((3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[l,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (118); (1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)cidopentil)metanol (121); ácido 1-((3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (122); 2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol (125); N-(metilsulfonil)-1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxamida (126); ácido (±)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (127); (±)-N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4.5- dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (128); (±)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (129); (±)-2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (130); 2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (131); N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (132); 2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (133); 2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (134); 2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (135); ácido 1-((3-(2-metoxibencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (144); ácido 1-((3-(2-etoxibencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (145); ácido 1-((3-(2-metilbencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (146); ácido 1-((3-(4-clorobencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d] isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (147); ácido 1-((3-(2,2-difenilpropilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (148); ácido 1-((3-(2-fenilpropilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d] isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (149); ácido 1-((3-(fenetilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (150); ácido 1-((3-(2-clorofenetilcarbamoil)-4,5- dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (151); ácido 1-((3-(3-fenilpropilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d] isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (152); ácido 1-((3-(bencil(metil) carbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (153); ácido 1-((3-(3-clorobencilcarbamoil)-4.5- dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (154); ácido 1-((3-(3-clorofenetilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (155); ácido 1-((3-(3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (156); ácido 1-((3-(3-bencilpirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d] isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (157); ácido 1-((3-(3-fenetilpirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (158); ácido 1-((3-(2-(4-metoxifenil)-2-feniletilcarbamoil)-4.5- dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (159); ácido 1 -((3-(3-(naftalen-1 -il)piperidin-1 -carbonil)-4.5- dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (160); ácido 1-((3-(3-fenilpiperidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (161); ácido 1-((3-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (162); ácido 1-((3-(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (163); ácido 1-((3-(3-(2-clorofenil)pirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (164); ácido 1-((3-(3-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (165); ácido 1-((3-(2-isopropoxibencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (166); ácido 1-((3-(2-fenoxibencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (167); ácido 1-((3-(3-metilbencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (168); ácido 1-((3-(4-metilbencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (169).
Los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 de GTPyS S1P1 de 15 pM o menos según se mide por el ensayo de unión a GTPyS del receptor S1P1 descrito en el presente documento más adelante. Preferiblemente, los compuestos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 de GTPyS S1P1 en el intervalo de 0,01 nM a 5 pM, y más preferiblemente, en el intervalo de 0,01 nM a 1 pM. Otros compuestos preferidos de Fórmula (I) tienen valores de CE50 de GTPyS S1P-i en el intervalo de 0,01 nM a 100 nM.
Los compuestos de Fórmula (I) son selectivos para la actividad de S1P1 sobre la actividad de S1P3 según se mide por la relación de selectividad del valor de CE50 de GTPyS S1P3 con respecto al valor de CE50 de GTPyS S1P-i . El ensayo de unión a GTPyS del receptor S1P1 y el ensayo de unión a S1P3 se describen en el presente documento más adelante. Los compuestos de Fórmula (I) tienen relaciones de selectividad (GTPyS S1P3/S1P1 ) de al menos 3,5 o más, preferiblemente al menos 50 o más, y más preferiblemente al menos 100 o más. Por ejemplo, los compuestos adecuados de Fórmula (I) pueden tener relaciones de selectividad en el intervalo de 50 a 50.000. Otros compuestos adecuados de Fórmula (I) pueden tener relaciones de selectividad en el intervalo de 100 a 50.000.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I) se proporcionan con valores de CE50 de GTPyS S1P1 en el intervalo de 0,01 nM a 100 nM y relaciones de selectividad (GTPyS S1P3/S1P1 ) de al menos 50, y más preferiblemente, al menos 100.
Definiciones
Las características y ventajas de la invención pueden entenderse más fácilmente por los expertos en la técnica tras la lectura de la siguiente descripción detallada. Se apreciará que ciertas características de la invención que, con fines de claridad, se describen anteriormente y a continuación en el contexto de realizaciones separadas, pueden combinarse para formar una única realización. Por el contrario, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una única realización, pueden combinarse también para formar sub­ combinaciones de las mismas. Las realizaciones identificadas en el presente documento como a modo de ejemplo o preferidas pretenden ser ilustrativas y no limitativas.
A menos que se indique específicamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o más.
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
Las definiciones expuestas en el presente documento tienen prioridad sobre las definiciones establecidas en cualquier patente, solicitud de patente, y/o publicación de solicitud de patente a las que se hace referencia en el presente documento.
A continuación se enumeran las definiciones de diversos términos usados para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos que se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo más grande.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en la técnica para proporcionar restos y compuestos estables.
De acuerdo con una convención usada en la técnica,
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se usa en fórmulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura principal.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto ramificados como de cadena lineal que contienen, por ejemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e i-propilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, t-butilo, sec-butilo, y t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo), n-hexilo, 2-metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metilpentilo. Cuando apareces números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo particular. Por ejemplo, "alquilo C-i-a" representa grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con uno a seis átomos de carbono.
El término "fluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena ramificada y lineal sustituidos con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, "Fluoroalquilo C1-4" pretende incluir grupos alquilo C1 , C2 , C3 , y C4 sustituidos con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen, pero sin limitación, -CF3 y -CH2CF3.
El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de una molécula de hidrocarburo no aromático, monocíclica o policíclica mediante la retirada de un átomo de hidrógeno después un átomo de carbono del anillo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando apareces números en un subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que puede contener un grupo cicloalquilo particular. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-6" representa grupos cicloalquilo con tres a seis átomos de carbono.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, grupo metoxi (-OCH3 ).
"Fluoroalcoxi" y "-O(fluoroalquilo)" representan un grupo fluoroalquilo como se ha definido anteriormente unido a través de una unión de oxígeno (-O-). Por ejemplo, "Fluoroalcoxi C1-4" pretende incluir grupos fluoroalcoxi C1 , C2 , C3 , y C4.
El término "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un grupo fenilo.
El término "fenoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo unido a través de un grupo de oxígeno (-O-fenilo).
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; y sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse por métodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, pág. 1418, (1985).
La sal o sales de los compuestos de Fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (I) con, por ejemplo, una cantidad equivalente de ácido o base en un medio que permite que la sal recién formada, por ejemplo, se precipite o se aísle a través de liofilización. La sal o sales ácidas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con ácidos inorgánicos u orgánicos incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, sales acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, bitartrato, citrato ácido, citrato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gentisinato, gluconato, glucaronato, glutamato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, isonicotinato, maleato, mesilato, metanosulfonato, nitrato, pantotenato, fosfato, fosfato ácido, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, p-toluenosulfonato, trifluoroacetato, lactato, y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica.
La sal o sales básicas a modo de ejemplo que los compuestos de Fórmula (I) pueden formar con bases inorgánicas y/u orgánicas incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, sales de amonio; sales de metal alcalino, tales como, por ejemplo, sales de sodio, litio y potasio: sales de metales alcalinotérreos, tales como, por ejemplo, sales de calcio y magnesio; sales formadas con bases orgánicas, tales como, por ejemplo, benzatinas, diciclohexilaminas, 2-amino-2-(hidroximetil)propano-1,3-diol (trisamina o tris), hidrabaminas (tales como, por ejemplo, N,N-bis(dehidroabietil) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, y t-butil aminas; sales formadas con aminoácidos, tales como, por ejemplo, arginina y lisina; y sales formadas usando agentes, tales como, por ejemplo, haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), y haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) para cuaternizar grupos que contienen nitrógeno básico. Dichas sales pueden formarse de acuerdo con métodos conocidos por un experto en la técnica.
Además, los compuestos de Fórmula (I), posteriormente a su preparación, preferiblemente se aíslan aislarse y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % de un compuesto de Fórmula (I) ("sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de Fórmula (I) también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Además, los compuestos de la Fórmula (I), posteriormente a su preparación, preferiblemente se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % del compuesto de Fórmula (I) (compuesto I "sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se describe en el presente documento. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de la Fórmula (I) también se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden incluir un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y a su formulación en un agente terapéutico eficaz. La presente invención pretende incluir compuestos estables.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención en solitario o una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados o una cantidad de un compuesto de la presente invención en combinación con otros principios activos eficaces para actuar como un agonista de S1P-I, o eficaces para tratar o prevenir una enfermedad vascular o enfermedades autoinmunes.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado patológico en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir la aparición de la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero tiene predisposición a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, provocar la regresión de la patología.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos adicionales de carbono asimétricos y, por lo tanto, existen en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales posibles, las formas tautoméricas individuales de los mismos, junto con mezclas de los mismos. La separación de diastereoisómeros se puede lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de la presente invención, o una sal o derivado adecuado del mismo. También se puede preparar un enantiómero individual del compuesto a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea adecuado. Se contemplan todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura.
Los compuestos de la presente invención pretenden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar de un reactivo no marcado empleado de otra manera.
Dentro de esta invención también se incluye una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosa o parenteral incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales. Por ejemplo, el vehículo farmacéutico puede contener una mezcla de manitol o lactosa y celulosa microcristalina. La mezcla puede contener componentes adicionales tales como un agente lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio y un agente disgregante tal como crospovidona. La mezcla portadora puede rellenarse en una cápsula de gelatina o comprimirse como un comprimido.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Ejemplos de dichas unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, estos pueden contener una cantidad de principio activo de aproximadamente 0,5 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores, pero, una vez más, pero puede determinarse usando métodos rutinarios.
Las cantidades de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de diversos factores, incluyendo la edad, peso, sexo, la condición médica del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse rutinariamente usando procedimientos estándar. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 1500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, y mucho más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria se puede administrar de una a cuatro dosis por día.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si se administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, alcohol polivinílico, y/o polivinilpirrolidona, y después pueden formarse en comprimidos o encapsularse para una administración cómoda. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa.
La fase aceitosa de las emulsiones que comprenden compuestos de fórmula (I) puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto una grasa como un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionante o emulsionantes, con o sin estabilizador o estabilizadores, constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo en solitario o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación es a base de lograr las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que probablemente se usarán en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Por lo tanto, la crema debería ser preferiblemente un producto no graso, que no manche y lavable, con la consistencia adecuada para evitar la filtración desde tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono o dibásicos tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palmitato, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos pueden usarse solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida, u otros aceites minerales.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o diversos tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen bien en la técnica farmacéutica. El principio activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, CAPTISOL®), solubilización de codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles en forma de un disolvente o un medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de los inyectables.
Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y tampones. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, agentes saporíferos y perfumantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un agente adicional seleccionado de cualquier portador, adyuvante y vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de la Fórmula (I) descrita en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de dalfa-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden utilizar ventajosamente ciclodextrinas tales como alfa, beta y gamma-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2 y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas desveladas en el presente documento.
UTILIDAD
El sistema inmune humano ha evolucionado para defender al cuerpo de microorganismos, virus y parásitos que pueden causar infección, enfermedad o la muerte. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que los diversos componentes celulares del sistema inmune se dirijan a las sustancias u organismos extraños, sin causar daños permanentes o significativos al individuo. Si bien los eventos iniciadores no se entienden bien en este momento, en las patologías autoinmunes, el sistema inmunitario dirige su respuesta inflamatoria a los órganos objetivo en el individuo afectado. Las diferentes enfermedades autoinmunes se caracterizan normalmente por el órgano o tejido objetivo predominante o inicial afectado; tal como la articulación en el caso de la artritis reumatoide, la glándula tiroides en el caso de la tiroiditis de Hashimoto, el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, el páncreas en el caso de la diabetes tipo I, y el intestino en el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Por lo tanto, se ha observado que los agentes terapéuticos que actúan sobre el sistema inmune o ciertos tipos de células del sistema inmune (tales como los linfocitos B y los linfocitos T, células T) pueden tener utilidad en más de una enfermedad autoinmune.
Se reconoce bien en la técnica, incluidas las referencias bibliográficas citadas en el presente documento, que los receptores S1P son buenos objetivos para una amplia diversidad de aplicaciones terapéuticas, incluyendo enfermedades autoinmunitarias. Los receptores S1P son buenos objetivos farmacológicos, porque los receptores individuales son específicos de tejido y respuesta. La especificidad tisular de los receptores S1P es importante, porque el desarrollo de un agonista o antagonista selectivo para un receptor localiza la respuesta celular a los tejidos que contienen ese receptor, limitando los efectos secundarios no deseados. La especificidad de respuesta de los receptores S1P también es importante porque permite el desarrollo de agonistas o antagonistas que inician o suprimen ciertas respuestas celulares sin afectar a otros procesos. Por lo tanto, son deseables compuestos que actúan sobre algunos miembros de la familia de receptores S1P, mientras tienen actividad disminuida o nula en otros miembros de la familia, y se espera que proporcionen un efecto terapéutico con un perfil mejorado de efectos secundarios (es decir, reducción o eliminación de efectos secundarios no deseados).
Como se usa en el presente documento, el término "agonista" en referencia a S1P1 se refiere a un agente que ejerce efectos farmacológicos tales como disminución de la motilidad de los linfocitos T, disminución del tráfico de linfocitos T, o disminución de la salida de linfocitos T de los tejidos linfoides. (Rosen et al., Trends in Immunology, 28:102 (2007)).
En virtud de su actividad de S1P1 como agonistas, los compuestos de la presente invención son agentes inmunorreguladores útiles para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias crónicas o autoinmunes. Los compuestos de la presente invención son útiles para suprimir el sistema inmune en los casos en que la inmunosupresión está en orden, tal como en el rechazo de médula ósea, órganos o trasplantes, enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas, incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves, y asma.
Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en: trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped producidas por trasplante, síndromes autoinmunitarios incluidos artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades autoinmunitarias posteriores a infección incluida la fiebre reumática y la glomerulonefritis posterior a infección, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia del epitelio corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseco, asma debida al polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía, e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, lesión vascular producida por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas intestinales, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico-hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de eritrocitos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arteriosclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis previniendo la depilación o proporcionando la germinación del cabello y/o promoviendo la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de isquemia por reperfusión en órganos que se produce tras la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxina, colitis pseudomembranosa, colitis producida por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o drogas, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización del vítreo, quemadura en la córnea por álcali, dermatitis eritema multiforme, dermatosis ampollosa IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behget, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis vírica, choque, o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis diferente de A/diferente de B, cirrosis, cirrosis alcohólica, fallo hepático, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardía, insuficiencia hepática "aguda en la cronicidad", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, dolor neuropático e infección bacteriana crónica.
Una realización proporciona los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias. También se divulga en el presente documento el uso de los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede emplearse en esta realización. Preferiblemente, en esta realización, las enfermedades autoinmunes e inflamatorias se seleccionan de esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), psoriasis, y como un agente para prevenir el rechazo de órganos trasplantados.
Otra realización proporciona los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en terapia para el tratamiento de enfermedades vasculares. También se divulga en el presente documento el uso de los compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede emplearse en esta realización. Preferiblemente, en esta realización, la enfermedad vascular se selecciona de aterosclerosis y lesión por isquemia-reperfusión.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en solitario o en combinación entre sí y/u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de afecciones asociadas a S1Pi. Por consiguiente, "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicada que es eficaz para actuar como un agonista en el receptor S1Pi. La combinación de compuestos es preferiblemente una combinación sinérgica. Sinergia, como se describe, por ejemplo, por Chou et al., Adv. Enzyme Regul., 22:27-55 (1984), se produce cuando el efecto de los compuestos, cuando se administran en combinación, es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran en solitario como un único agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra mucho más claramente a concentraciones subóptimas de los compuestos. La sinergia puede ser en términos de citotoxidad inferior, el aumento de la eficacia, o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.
Ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticosteroides o glucocorticoides tales como dexametasona, metilprednisolona, prednisolona y prednisona; inhibidores de PDE4 tales como rolipram, cilomilast, roflumilast, y oglemilast; fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAID) e inhibidores de la cinasa p38, imidazo [1,2-A]quinoxalinas 4-sustituidas como se divulga en la Patente de EE.UU. N.° 4.200.750; anticuerpos o proteínas de fusión dirigidas a moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD20 tal como RiTUXAN®, CD25, CD30, CD40, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA, por ejemplo abatacept (ORENCIA®), belatacept, o sus ligandos, incluyendo CD154 (GP39, o CD40L); anticuerpos contra proteínas de fusión o receptores solubles de citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF tales como infliximab (REMICAd E®), etanorcept (Embrel), adalimumab (HUMIRA®), LT, IL-1 tal como anakinra (KINERET ®) (un antagonista del receptor de IL-1), IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, tal como CNTO 328 (un anticuerpo quimérico anti-IL-6), IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-17, IL-21, IL-23, tal como Ustekinumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-IL-12/23), e interferones tales como interferón beta 1a (AVONEX®, REBIF®), interferón beta 1b (BETASERON®); antagonistas del receptor de integrina tales como TYSABRI®; agentes poliméricos tales como acetato de glatiramer (COPAXONE®); sulfasalazina, mesalamina, hidroxicloroquina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como salicilatos, incluyendo aspirina, salsalato y salicilato de magnesio, y no salicilatos tales como ibuprofeno, naproxeno, meloxicam, celecoxib y rofecoxib; agentes antivíricos tales como abacavir; agentes antiproliferativos tales como metotrexato, mercaptopurina, leflunomida, ciclosporina, micofenololato, FK506 (tacrolimus, PROGRAF®); fármacos citotóxicos tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxispergualina (DSG); productos que contienen oro, tales como auronofina; penicilamina, y rapamicina (sirolimus o RAPAMu NE®) o derivados de los mismos.
Los anteriores agentes terapéuticos diferentes, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en Physicians' Desk Reference (PDR) o como se determina de otro modo por un experto en la técnica. Dichos uno o más agentes terapéuticos distintos pueden administrarse antes, a la vez o después de la administración de los compuestos de la invención.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, aquellos descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la técnica. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Dichas restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y por lo tanto deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Una fuente autorizada que describe las muchas alternativas para el experto capacitado es Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Cuarta Edición, Wiley and Sons (2006)).
Los métodos generales para la síntesis de triciclos, útiles para esta invención, se describen en los siguientes Esquemas.
Esquema 1
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Los isoxazoles de tipo D1 se pueden sintetizar usando el protocolo descrito en el Esquema 1. El tratamiento de la cetona cíclica A1 con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base adecuada produce el intermedio de oxima B1. La generación del dianión de la oxima en presencia de una base adecuada, por ejemplo, n-butil litio o diisopropilamida de litio o 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio seguido de tratamiento con un éster o haluro de ácido o amida, proporciona compuestos del tipo C1 (véase, por ejemplo, Synthesis, 989-992 (1994); J. Org. Chem., 5828­ 5832 (1994); Syn. Comm., 3391-3404 (2000)). Como alternativa, la oxima OH puede protegerse, por ejemplo, usando un grupo trimetilsililo seguido de desprotonación usando una base como se ha descrito anteriormente. La deshidratación de C1 empleando, por ejemplo, reactivo de Burgess, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico o cloruro de tionilo, conduce a isoxazoles tricíclicos del tipo D1. Las cetonas cíclicas del tipo A1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)).
Como alternativa, los compuestos del tipo D1 pueden prepararse mediante la secuencia de reacciones mostradas en el Esquema 1A.
Esquema 1A
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La reacción del aldehído acetilénico E1 con hidroxilamina proporciona la oxima F1. Someter la oxima a cicloadición 1,3-dipolar en presencia de un agente de oxidación tal como N-clorosuccinamida en un disolvente tal como diclorometano o DMF proporciona los isoxazoles D1 deseados (véase, por ejemplo, Org. Lett., 323 (2002)).
El grupo X en D1 puede modificarse en otros grupos como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
Esquema 2
a) BBr3, CH2CI2 ; (b) tributilvinil estaño, Pd(PPh3 )4, LiCl; (c) O3, CH2CI2 , o OSO4, NaIO4; (d) ácido azetidincarboxílico o éster, o amina apropiadamente sustituida, MeOH, Cl(CH2)2Cl, NaCNBH4; (e) TFA, CH2Cl2 o NaOH; (f) NHR1 R2 , BOP, Et3N, THF; (g) (1) NH2SO2 NR2 , EDAP, DMAP, CH2Cl2 ; (2) NaH, DMF, R-i-Cl o R1 -Br; (h) NaClO2 , 2-metil-2-buteno, NaH2 PO4, H2O, terc-BuOH; (i) CO, MeOH, Pd(OAc)2 , PPh3; (j)(l) CI2 , dioxano; (2) R1 R2 NH; (k) ZnBr(CH2 )nCO2 R, dicIorobis(tri-O-toIiIfosfina)paIadio (II); (1) NaH, Dm F, R-Br; (m) Na(OAc)3BH, AcOH, CH2O 2 , cetona apropiadamente sustituida; (n) NaBH4, MeOH.
Esquema 3
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Para los reactivos a-n, véase el Esquema 2. (o) RB(OH)2 , Pd(PPh)3 , K2CO3 , EtOH; (p) (i) m-CPBA, CH2Cl2 ; (ii) NR1 R2 , EtOH; (q) (i) 9-BBN, NaOH, H2O2 ; (ii) CBr4, PPh3; (iii) acetamidomalonato de dimetilo, NaOMe, MeOH; (iv) LAH, THF; (r) (i) TMSCN, Znl2 , CH2Cl2 ; (ii) HCl, H2O, AcOH; (s) (i) PPhCHCO2 Et, THF; (ii) CH2 N2 , Pd(OAc)2 , THF; (t) (i) ptoluenosulfonamida, Si(OEt)4; (ii) acetato de ((trimetilsilil)metil)alilo, Pd(OAc)2 , PPh3 ; (u) (i) 9-Bb N, NaOH, H2O2 ; (ii) reactivo de Jones; (v) azetidin-hidantoína espirocíclica, NaCNBH4, tamices mol., CH2O 2 ; (w) ciclopentilo sustituido BF3 'K+ , K3PO4, Pd(OAc)2 , 2-PCy2-2'6'-(O-iPr)2-bifenilo, tolueno-H2O (y) (i) 9-BBN, NaOH, H2O2 ; (ii) CBr4, PPh3 ; (iii) alanina, N-(fenilmetileno)-1-metiletil éster, NaHMDS; (iv) HCl; (v) La H, THF (z) (i) NaHMDSi, tetrabencildifosfato; (ii) H2 , Pd(OH)2 , MeOH,
Los isoxazoles del tipo E2 pueden sintetizarse usando el protocolo descrito en el Esquema 4.
Esquema 4
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El tratamiento de la cetona cíclica A1 con una amina secundaria, por ejemplo, morfolina y tetracloruro de titanio conduce a la formación de la eneamina B2. La conversión del aldehído C2 en la clorooxima D2 puede realizarse por tratamiento inicial con hidroxilamina con acetato sódico o piridina seguido de tratamiento con N-clorosuccinamida en presencia de un disolvente tal como DMF. La cicloadición 1,3-dipolar de la clorooxima D2 con la eneamina B2 se realiza en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina (véase, por ejemplo, J. Het. Chem., 203-208 (1992)). La reacción del aducto intermedio de dihidrooxazol-morfolina con un ácido tal como HCl o TFA en un disolvente adecuado tal como EtOH o dicloroetano proporcionó los isoxazoles E2 deseados. Las cetonas cíclicas del tipo A1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)). Los aldehídos del tipo C2 están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica.
El grupo X en E2 puede modificarse en otros grupos como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
Los pirazoles del tipo C3, D3 y E3 pueden prepararse mediante la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 5.
Esquema 5
Figure imgf000022_0002
La 1,3-dicetona B3 puede sintetizarse mediante la reacción de la cetona A3 con un haluro de ácido o un éster o una amida terciaria en presencia de una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazano de litio. El tratamiento de la 1,3-dicetona B3, con hidrazina o una hidrazina sustituida conduce a la formación de los pirazoles C3, D3 y E3.
Como alternativa, los pirazoles del tipo D3 pueden sintetizarse de manera regioespecífica usando la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 6
Esquema 6
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El tratamiento de la cetona cíclica A1 con una hidrazina sustituida en un disolvente tal como etanol en presencia de un ácido tal como ácido acético produce hidrazonas del tipo B4. La ciclación de la hidrazona usando las condiciones descritas en el Esquema 1 produce el pirazol D3 deseado.
El grupo X en C3, E3 y D3 puede modificarse en otros grupos como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
Los oxazoles del tipo E9 pueden sintetizarse mediante la secuencia de reacciones descrita en el Esquema 10.
Esquema 10
Figure imgf000023_0002
El tratamiento de la cetona cíclica A1 con t-butóxido de potasio y n-butilnitrito seguido de HCl conc. produce la correspondiente oxima B9. La hidrogenación catalítica de la oxima en presencia de HCl produce la sal de clorhidrato de a-amino-cetona C9 (véase la referencia J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)). El acoplamiento de la aminocetona C9 con un ácido apropiado G2-COOH en presencia de un reactivo de acoplamiento como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) en presencia de una amina terciaria tal como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente tal como DMF o diclorometano proporciona la amida D9. El tratamiento de D9 con oxicloruro de fósforo proporciona los oxazoles tricíclicos de tipo E9. Las cetonas cíclicas del tipo A1 están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)).
El grupo X en E9 puede modificarse en otros grupos como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
Los oxazoles de tipo E10 pueden sintetizarse usando el protocolo descrito en el Esquema 11. El tratamiento de la cetona cíclica A1 con acetato de manganeso (III) o permanganato de potasio y ácido acético proporciona aacetoxicetona B10 (véanse las referencias, Tetrahedron, 60:3427-3432 (2004) y Tetrahedron, 64:6196-6201 (2008).
La hidrólisis de B10 con LiOH o NaOH proporciona la correspondiente a-hidroxicetona C10. La conversión del grupo hidroxilo en un éster D10 se puede lograr mediante el tratamiento C10 con un cloruro de acilo apropiado G2-COCl, que se prepara a partir del ácido correspondiente G2-COOH y cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF, en presencia de una base tal como trietilamina o base de Hunig y con o sin un catalizador cantidad de 4-dimetilamino-piridina. El tratamiento de D10 con acetato de amonio en ácido acético proporciona los oxazoles tricíclicos de tipo E10. Las cetonas cíclicas de tipo A1 están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem., 7434-7445 (2006); Bioorg. Med. Chem., 4876-4890 (2007)).
Esquema 11
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El grupo X en E10 puede modificarse en otros grupos como se muestra en los Esquemas 2 y 3.
Abreviaturas
Ac acetilo
AcOH ácido acético
anhid. anhidro
ac. acuoso
9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonilo
CDI carbonildiimidazol
Bn bencilo
BOP bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfónico
Bu butilo
Boc ferc-butoxicarbonilo
Cbz-N N-carbobenciloxi
CH2 N2 diazometano
CH2Cl2 diclorometano
DCM diclorometano
DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDAP etildiletilaminopropil carbodiimida
EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etilo
Et etilo
EtOH etanol
H hidrógeno
h hora u horas
h hora u horas
i iso
HATU hexafluorofosfato de (2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetramethiluronio) HMPA hexametilfosforamida
HOAc ácido acético
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LAH hidruro de litio y aluminio
LC cromatografía líquida
LDA diisopropilamina de litio
m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico
Me metilo
MeOH metanol
min minuto o minutos
min minuto o minutos
M+1 (M+H)+
MS espectrometría de masas
n normal
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida sódica
NCS N-clorosuccinamida
NMO N-óxido de N-metilmorfolina
2-PCy2-2'6'-(O-iPr)2-bifenilo 2-(Diciclohexilfosfino)-2',6'-isopropoxibifenilo
PhCONCS isotiocianato de benzoílo
Pd/C paladio sobre carbono
Pd(OAc)2 acetato de paladio
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio
Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
Pr propilo
PSI libras por pulgada cuadrada
Tiempo de ret. tiempo de retención
ta o TA temperatura ambiente
sat. saturado
TEMPO 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMS trimetilsilano
TMSCN cianuro de trimetilsililo
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invención y no limitan el alcance de la presente invención. Las abreviaturas y símbolos químicos, así como las abreviaturas y símbolos científicos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en cualquier otro lugar en la presente solicitud se han definido anteriormente. Los intermedios comunes son generalmente útiles para la preparación de más de un Ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, Intermedio 1, Intermedio 2, etc., y se abrevian como Int. 1, Int. 2, etc. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en los que se prepararon (por ejemplo, "1-A" representa el Ejemplo 1, etapa A), o por el ejemplo solamente cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "1" representa el compuesto del título del Ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternas de intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los químicos expertos en la materia de síntesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o más consideraciones tales como tiempo de reacción más corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operación, susceptibilidad a catálisis, evitación de reactivos tóxicos, accesibilidad a instrumentación especializada y número disminuido de etapas lineales. El propósito de describir preparaciones alternativas es posibilitar adicionalmente la preparación de los ejemplos de esta invención. En algunos casos, algunos grupos funcionales en las reivindicaciones y los ejemplos bosquejados pueden reemplazarse con reemplazos bioisósteros bien conocidos en la técnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo ácido carboxílico con un resto tetrazol o fosfato.
Los experimentos que especifican que se realizaron en un horno microondas se realizaron en un horno SmithSynthesizer fabricado por Personal Chemistry o en un horno microondas DISCOVER® fabricado por CEM Corporation. Los hornos de microondas generan una temperatura que puede seleccionarse entre 60-250 °C. Los hornos de microondas monitorizan automáticamente la presión que está entre 0-300 PSI. Se informan los tiempos de mantenimiento de reacción y los puntos de ajuste de temperatura.
Abreviaturas para condiciones analíticas de HPLC:
Condición A: Columna: CHROMOLITH® SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min.); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %.
Condición B: YMC COMBISCREEN® ODS-A 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, H3PO4 al 0,2 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, H3 PO4 al 0,2 %.
Condición C: Columna: YMC COMBISCREEN® S5 50 x 4,6 mm (4 min; Disolvente A = agua al 90 %/MeOH al 10 %/H3 PO4 al 0,2 %; Disolvente B = MeOH al 90 %/H2O al 10 %/H3PO4 al 0,2 %.
Condición D: Columna: Sunfire C18 3,5 um, 3,0x150 mm; (12 min); Disolvente A = TFA al 0,05 % en H2O:MeCN (95:5); Disolvente B = TFA al 0,05 % en H2O:MeCN (5:95).
Condición E: Columna: BEH c 182,1x50 mm 1,7u, Disolvente A = H2O al 100 % con TFA al 0,05 %; Disolvente B = ACN al 100 % con TFA al 0,05 %.
Condición F: Columna: Mac-mod Halo C18, 4,6 x 50 mm, partículas de 2,7 ^m; disolvente A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; disolvente B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM.
Condición G: Columna: Waters Sunfire C18, partículas de 3,5 ^m (3,0 x 150 mm); 10-100 % de B en gradiente durante 12 min, después un mantenimiento de 3 minutos al 100% de B. Fase móvil A = TFA al 0,05% en CH3CN:agua (10:90), Fase móvil B = TFA al 0,1 % en CH3CN:agua (90:10); Caudal = 0,5 ml/min; Detección UV 220 nM.
INTERMEDIO 1
6-Vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima
Figure imgf000026_0001
Etapa A: Trifluorometanosulfonato de 5-Oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
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A una solución de 6-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (2 g, 12,33 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió trifluorometanosulfónico anhídrido (2,5 ml, 14,80 mmol) a 0 °C durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo de color parduzco-rojo resultante se repartió entre éter (60 ml) y agua (30 ml). La capa de éter se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N (20 ml), NaHCO3 ac. sat. (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para producir trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (3,4 g, 11,55 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,14 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,17-7,24 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 6,1 Hz), 2,69 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 2,15-2,22 (2 H, m).
Etapa B: 6-Vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
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A una solución de trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (Intermedio I-1A, 3,4 g, 11,55 mmol) en dioxano anhidro se le añadió secuencialmente tributil(vinil)estaño (3,73 ml, 12,71 mmol), cloruro de litio (1,470 g, 34,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,335 g, 1,155 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 5 min y se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo de color amarillo se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. Al aceite de color rojo se le añadió éter (50 ml) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Los contenidos se filtraron y el residuo de color rojo ladrillo resultante se lavó con éter (3 x 20 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el aceite de color rojo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para producir 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,6 g, 9,29 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 2,10-2,17 (m, 2 H) 2,63-2,67 (m, 2 H) 2,96 (t, J = 6,05 Hz, 2 H) 5,37-5,41 (m, 1 H) 5,87 (dd, J = 17,61, 0,66 Hz, 1 H) 6,72 (dd, J = 17,61, 11,00 Hz, 1 H) 7,26 (s, 1 H) 7,36 (dd, J = 8,14, 1,10 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 8,14 Hz, 1 H).
Intermedio 1:
A 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Intermedio I-1B, 1,6 g, 9,29 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de hidroxilamina (0,775 g, 11,15 mmol) y acetato sódico (0,915 g, 11,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C (temp. de baño de aceite) durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y al residuo se le añadió agua (30 ml). El contenido se trituró y se filtró. El sólido material se lavó con agua (2 x 20 ml) y se secó durante una noche para producir 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (1,2 g, 6,41 mmol, 69,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,81-1,94 (m, 2 h ) 2,71-2,87 (m, 4 H) 5,23-5,32 (m, 1 H) 5,78 (dd, J = 17,61, 0,88 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J = 17,61, 10,78 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,85 (d, J = 8,14 Hz, 1 H) 8,23 (s a, 1 H).
INTERMEDIO 2
6-Metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima
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Una solución de 6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (5g, 28,4 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (2,366 g, 34,0 mmol) y acetato sódico (2,79 g, 34,0 mmol) en metanol anhidro (20 ml) se calentó a 80 °C (temp. de baño de aceite) durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. A continuación, se añadieron 75 ml de agua al sólido resultante y el contenido se trituró y se filtró. El sólido se lavó con adición de agua (2 x 50 ml), tolueno (50 ml) y después se secó durante 80 h para producir 4,2 g de la oxima en forma de un sólido de color blanco. Se obtuvo un segundo cultivo de producto adicional (1,1 g de sólido de color rosa) a partir de las aguas madre. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,83-1,91 (m, 2 H) 2,70-2,83 (m, 4 H) 3,81 (s, 3H) 6,66 (d, J = 2,76 Hz, 1 H) 6,77 (dd, J = 8,78, 2,76 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,78 Hz, 1 H) 8,32 (s a, 1 H).
INTERMEDIO 3
3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5 -carboxilato de metilo
Figure imgf000027_0002
Etapa A: 4,4,4-Trifluorobut-2-in-1-ol
Figure imgf000027_0003
A una solución de diisopropilamina (24,7 ml, 176 mmol) en éter (100 ml) a -78 °C se le añadió una solución 10 M de butil litio en éter (17,6 ml, 176 mmol) durante 5 min. Después de 10 min a -78 °C, se añadió 2-bromo-3,3,3-trifluoroprop-1-eno (14,0 g, 80 mmol) a la solución de color amarillo pálido. Después de 10 min más, se añadió paraformaldehído (2,40 g, 80 mmol), el baño de hielo seco se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (100 ml), se diluyó con éter (500 ml), se lavó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un líquido oscuro que se destiló a bajo vacío (~50 Torr, ~50 °C) para dar 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol (7,1 g, 57,2 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un líquido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 2,31 (s a, 1H) y 4,38-4,42 (m, 2H).
Etapa B: Cloruro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo
Figure imgf000028_0001
(Ref.: Liu, K.-C. et al., J. Org. Chem.,
Figure imgf000028_0002
A una solución homogénea incolora de (E)-benzaldehído oxima (24,4 g, 201 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) a temperatura ambiente se le añadió en porciones N-clorosuccinimida (26,9 g, 201 mmol) durante 30 min. Durante cada adición, la mezcla de reacción se volvió de color amarillo y después se volvió de nuevo gradualmente incolora pura. Adicionalmente, se apreció una exotermia con cada porción añadida. (Era extremadamente importante asegurarse de que la reacción se iniciara después de la adición del primer ~1/5 de la N-clorosuccinimida). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción homogénea se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 250 ml de agua y se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 ml), una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (2 x 100 ml), y salmuera (100 ml). Las cuatro capas acuosas se extrajeron de nuevo con éter (100 ml), y las capas orgánicas combinadas (400 ml) se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó cloruro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo (30,84 g, 198 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un sólido mullido de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,57 min (condición A); LC/MS M+1 = 155,8; 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,30-7,64 (m, 3H), 7,73-7,87 (m, 2H), y 12,42 (s, 1H).
Etapa C: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol
Figure imgf000028_0003
A una mezcla homogénea de color amarillo pálido de cloruro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo (Intermedio I-3B, 5,50 g, 35,4 mmol) y 4,4,4-trifluorobut-2-in-1-ol (Intermedio I-3A, 5,46 g, 39,6 mmol) en dicloroetano (85 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml a 70 °C se le añadió trietilamina (9,85 ml, 70,7 mmol) en 22 ml de dicloroetano durante 2,5 h mediante un embudo de adición (el primer ~50 % durante 2 h y el 50 % restante durante 0,5 h). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (100 ml), y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. El análisis indicó que la mezcla de producto estaba compuesta por una mezcla 86:14 del regioisómero deseado, (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol, y el regioisómero no deseado, (3-fenil-5-(trifluorometil)isoxazol-4-il)metanol. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano para proporcionar (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (5,34 g, 21,96 mmol, 62,1 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,91 min (condición A); LC/MS M+1 = 244,2; 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 2,21 (s a, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,47-7,56 (m, 3H), y 7,65 (d, J = 6,60 Hz, 2H).
Etapa D: Ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico
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Una mezcla de (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (Intermedio I-3C, 2,1 g, 8,64 mmol), TEMPO (0,094 g, 0,604 mmol) y un tampón de fosfato sódico (0,67 M) (32,2 ml, 21,59 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se calentó a 35 °C. Se preparó una solución recién preparada de tampón fosfato sódico (40 ml, pH -6,5) que consistía en una solución 1:1 de NaH2PO4 (20 ml, 0,67 M) y Na2HPO4 (20 ml, 0,67 M) y se usó. Se añadieron simultáneamente soluciones clorito sódico (3,91 g, 34,5 mmol) en agua (4,5 ml) y lejía (4,3 ml, 6 % en peso) durante 40 min. La reacción se controló por HPLC, y después de 2 h, quedaba ~30 % del material de partida. Después de 6 h, quedaba el 10 %. Se añadió más cantidad de lejía (100 ^l), y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante una noche.
Se añadió más cantidad de lejía (100 ^l). La mezcla resultante se dejó en agitación a 35 °C durante 2 h más. La reacción se interrumpió mediante la adición lenta de una solución de sulfito sódico (2,07 ml, 43,2 mmol) en agua (90 ml) a 0 °C, dando como resultado la desaparición del color de reacción pardo. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo acuoso restante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (8 ml), se lavaron con salmuera (8 ml), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (2,2 g, 8,55 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto era >99 % puro por HPLC con un tiempo de ret. = 1,60 min (condición A); LC/MS M+1 = 258,1; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,55-7,63 (m, 5H).
Intermedio 3:
A una solución de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (Intermedio I-3D, 0,500 g, 1,94 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió trimetildiazometano (2,0 M en éter) (1,26 ml, 2,53 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (0,513 g, 1,89 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,55 min (condición A); LC/MS M+1 = 272,0; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 4,07 (s, 3H), 7,47-7,56 (m, 3H), y 7,59 (d, J = 7,04 Hz, 2H).
INTERMEDIO 4
Fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo
Figure imgf000029_0001
A una mezcla de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (Intermedio I-3D, 3,00 g, 11,7 mmol) y piridina (1,13 ml, 14,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina (fluoruro cianúrico) (1,18 ml, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con diclorometano (300 ml), se lavó con una solución enfriada con hielo de ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2 x 100 ml), y la capa orgánica se recogió. La capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sulfato sódico anhidro y se concentraron para proporcionar fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo (2,91 g, 11,2 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso de color amarillo. Se descubrió que producto reaccionaba fácilmente con metanol y en análisis se caracterizó como el éster metílico, que tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,56 min. -(Condición A); LC/MS M+1 = 272,3 (éster metílico).
INTERMEDIO 5
5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -carboxilato de metilo
Figure imgf000029_0002
Etapa A: 5-Fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo
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A una mezcla de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (3,03 g, 20 mmol) y etinilbenceno (4,39 ml, 40 mmol) en éter (80 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota una solución de trietilamina (5,58 ml, 40,0 mmol) en éter (20 ml) durante 60 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró para dar un aceite de color amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-12%) para proporcionar 5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (3,06 g, 14,09 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,99 minutos (columna YMC-Combi 4,6 x 50 mm S-5 ODS) eluyendo con metanol acuoso al 10­ 90 % ácido fosfórico al 0,2 % durante un gradiente de 4 minutos. MS:(M+H) = 218,12. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,45 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 4,48 (c, J = 7,3, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 3H), y 7,77-7,85 (m, 2H).
Etapa B: 4-Yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000030_0001
Una mezcla de 5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio I-5A, 3,05 g, 14,0 mmol) y N-yodosuccinimida (3,79 g, 16,9 mmol) en TFA (78 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico (150 ml), se lavó con una solución acuosa al 3 % de bisulfito sódico (2 x 150 ml), se lavó con salmuera (150 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (4,69 g, 13,7 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,36 minutos (condición A); MS:(M+H) = 343,97; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,50 (c, J = 7,0Hz, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H), y 8,05 (m, 2H).
Etapa C: 5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
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A una solución de 4-yodo-5-fenilisoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio I-5B, 4,62 g, 13,5 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,513 g, 2,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (59,8 ml) y HMPA (7,48 ml) a temperatura ambiente se le añadió de una vez 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (6,86 ml, 53,9 mmol). La mezcla de reacción se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 75-80 °C. La agitación se continuó a esta temperatura durante 3,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (~50 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla se repartió entre éter etílico (400 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (400 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), se lavó con salmuera (50 ml), y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (0-10%) proporcionó 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (3,6 g, 12,6 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,44 minutos (condición A); MS:(M+H) = 286,01; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,51 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), y 7,69 (d, J=7,5 Hz, 2H).
Etapa D: Ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico
Figure imgf000030_0003
A una solución de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio I-5C, 3,6 g, 12,6 mmol) en metanol (100 ml) y agua (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido de litio, monohidrato (0,583 g, 13,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El metanol se retiró a presión reducida, y el residuo se diluyó con agua (~100 ml). Se añadió éter etílico (200 ml), y el pH de la capa acuosa se ajustó a <1 con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, y después de la agitación, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para proporcionar ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (3,12 g, 12,13 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,58 minutos (condición B); MS:(M+Na) = 279,95; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,53-7,64 (m, 3H), y 7,70 (d, J=7,5 Hz, 2H). Intermedio 5:
A una solución de ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (Intermedio I-5D, 0,500 g, 1,94 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente trimetildiazometano (2,0 M en éter) (1,17 ml, 2,33 mmol) durante 10 min. Durante la adición, la solución permaneció incolora y se apreció el desprendimiento de gas nitrógeno. Hacia el final de la adición, el burbujeo cesó y la solución se volvió de color amarillo pálido. La mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (0,509 g, 1,88 mmol, 97% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto tenía una HPLC con un tiempo de ret. = 2,52 min (condición A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 4,05 (s, 3H), 7,50-7,64 (m, 3H), y 7,70 (d, J = 7,48 Hz, 2H).
INTERMEDIO 6
Sal del ácido acético de azetidin-3-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000031_0001
Etapa A: Ácido 1-(benciloxicarbonil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000031_0002
A una solución de ácido azetidin-3-carboxílico (88 g, 0,871 mol) y bicarbonato sódico (161 g, 1,92 mol) en agua (1,75 l) a temperatura ambiente se le añadió una solución de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilcarbonato de bencilo (239 g, 0,959 mol) en THF (3,5 l). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa 1,0 N de ácido clorhídrico y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 750 ml). La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó ácido 1-(benciloxicarbonil) azetidin-3-carboxílico en forma de un aceite incoloro (202 g, 99% de rendimiento). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,27 min (condición B); LC/MS M+1 = 236,15. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,39 - 3,49 (m, 1H), 4,22 (d, J = 7,28 Hz, 4H), 5,11 (s, 2H), y 7,29-7,39 (m, 5H).
Etapa B: 3-tere-butil azetidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo
Figure imgf000031_0003
A una solución de ácido 1-(benciloxicarbonil)azetidin-3-carboxílico (Intermedio I-6A, 200 g, 0,851 mol) en diclorometano (6,0 l) a 0 °C se le añadieron t-butanol (158 g, 2,13 mol), DMAP (52,0 g, 0,425 mol) y EDCI (163 g, 0,853 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 10 %, solución acuosa al 10 % de bicarbonato sódico, y salmuera. El secado sobre sulfato sódico anhidro y la concentración a presión reducida proporcionó 3-tere butil-azetidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo (200 g, 81 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,27 min (condición B); LC/MS M+1 = 292,15. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,46 (s, 9H), 3,24-3,33 (m, 1H), 4,14 (d, J = 7,53 Hz, 4H), 5,10 (s, 2H), y 7,30-7,39 (m, 5H).
Intermedio 6:
Una mezcla de 3-tere-butil-azetidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencilo (Intermedio I-6B, 140 g, 0,480 mol) y paladio al 10 % sobre carbono (28,0 g) en acetato de etilo (1,40 l) se puso en un autoclave en 3,0 kg/cm2 de presión de hidrógeno durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, y el lecho de CELITE® se lavó con acetato de etilo. Se añadió ácido acético (28,9 g, 0,480 mol) al filtrado y se concentró a presión reducida manteniendo la temperatura por debajo de 50 °C para dar sal del ácido acético de azetidin-3-carboxilato de tere-butilo (96 g, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,47 (s, 9H), 2,02 (s, 3h ), 3,52-3,63 (m, 1H), y 4,00-4,10 (m, 4H).
INTERMEDIO 7
3-(1-(4-Fluorofenil)cidohexil)propanoato de etilo
Figure imgf000032_0001
Etapa A: 1-(4-Fluorofenil)cidohexanocarbaldehído
Figure imgf000032_0002
A una solución de 1-(4-fluorofenil)cidohexanocarbonitrilo (14 g, 68,9 mmol) en tolueno (140 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de diisobutilaluminio 1 M (100 ml, 100 mmol) en diclorometano gota a gota, y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. A la mezcla se le añadieron lentamente 170 ml de HCl 2 N con agitación. Después de agitar durante 20 min, el producto se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar 1-(4-fluorofenil)ciclohexanocarbaldehído (14,2 g, 100 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,34 (1 H, s), 7,28 (2 H, dd, J = 9,02, 5,28 Hz), 7,04 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 2,28 (2 H, dd, J = 13,29, 4,72 Hz), 1,76-1,85 (2 H, m), 1,24-1,73 (6 H, m).
Etapa B: 3-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)acrilato de (E)-etilo
Figure imgf000032_0003
A una solución de 2-(dietoxifosforil)acetato de etilo (0,714 ml, 3,57 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C se le añadió gota a gota ferc-butóxido potásico 1 M en THF (3,57 ml, 3,57 mmol), y la mezcla se agitó durante 15 min a la misma temperatura. Después, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-fluorofenil)ciclohexanocarbaldehído (Intermedio I-7A, 368 mg, 1,784 mmol) en 3 ml de THF, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. El extracto de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar un residuo oleoso que se purificó por Combiflash (80 g de gel de sílice) eluyendo con hexano seguido de 5:95 EtOAc-hexano para dar el 3-(1-(4-fluorofenil) ciclohexil)acrilato de (E)-etilo deseado (453 mg, 92 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,28 (2 H, dd, J = 9,02, 5,28 Hz), 7,01 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 6,95 (1 H, d, J = 16,07 Hz), 5,60 (1 H, d, J = 16,07 Hz), 4,16 (2 H, c, J = 7,26 Hz), 1,99-2,08 (2 H, m), 1,85­ 1,94 (2 H, m), 1,39-1,62 (6 H, m), 1,27 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
Intermedio 7:
A una solución de 3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)acrilato de (E)-etilo (Intermedio I-7B, 1 g, 3,62 mmol) en metanol (25 ml) se le añadió Pd al 10%/C (~0,5g, húmedo al 50%) en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y se evaporó para dar el 3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)propanoato de etilo deseado (1 g, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,25 (2 H, dd, J = 9,02, 5,28 Hz), 7,00 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 4,02 (2 H, c, J = 7,26 Hz), 2,00-2,08 (2 H, m), 1,89-1,96 (2 H, m), 1,81-1,87 (2 H, m), 1,34-1,61 (8 H, m), 1,18 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
INTERMEDIO 8
3-(1-(3,5-Diclorofenil)ciclohexil)propanoato de etilo
Figure imgf000033_0001
Etapa A: 1-(3,5-Didorofenil)cidohexanocarbonitrilo
Figure imgf000033_0002
A una solución de 2-(3,5-didorofenil)acetonitrilo (2 g, 10,75 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0 °C se le añadió hidruro sódico al 60% (0,946 g, 23,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 min. Después, se añadió 1,5-dibromopentano (1,464 ml, 10,75 mmol), y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadieron aproximadamente 100 ml de agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo una vez y se lavaron con salmuera. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un residuo oleoso. Se purificó por Combiflash (120 g de gel de sílice) eluyendo con 5:95 de EtOAc-hexano para dar el 1-(3,5-diclorofenil)ciclohexanocarbonitrilo deseado (2,16 g, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido cristalino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,38 (2 H, d, J = 1,76 Hz), 7,32 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 2,14 (2 H, d, J = 11,86 Hz), 1,67-1,94 (8 H, m).
Este compuesto se convirtió en el 3-(1-(3,5-diclorofenil) ciclohexil)propanoato de etilo del título usando el protocolo descrito para el intermedio 7. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,05-7,12 (3 H, m), 3,93 (2 H, c, J = 7,32 Hz), 1,68­ 1,94 (6 H, m), 1,18-1,53 (8 H, m), 1,11 (3 H, t, J = 7,03 Hz).
INTERMEDIO 9
4-(4-Clorofenil)-4-metilpentanoato de etilo
Figure imgf000033_0003
Etapa A: 2-(4-Clorofenil)-2-metilpropanal
Figure imgf000033_0004
A una solución en agitación de cloruro de oxalilo (1,422 ml, 16,25 mmol) en 40 ml de diclorometano a -5 °C se le añadió gota a gota dimetilsulfóxido (1,153 ml, 16,25 mmol). Después de 15 min de agitación, se añadió gota a gota una solución de 2-(4-clorofenil)-2-metil-propan-1-ol (1,0 g, 5,42 mmol) en 15 ml de diclorometano y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a la misma temperatura. Después, se añadió trietilamina (3,02 ml, 21,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h a -20 °C con calentamiento gradual a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera. Después se secó sobre sulfato de magnesio anh., se concentró y se sometió a cromatografía usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal (0,82 g, 4,49 mmol, 83 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,48 (1 H, s), 7,33-7,39 (2 H, m), 7,21 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 1,46 (6 H, s).
Etapa B: 4-(4-Clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo
Figure imgf000034_0001
A una suspensión en agitación del fosfonoacetato de trietilo (1,695 ml, 8,54 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C se le añadió ferc-butóxido potásico 1 M en THF (8,54 ml, 8,54 mmol). La solución de color rojizo-naranja resultante se agitó durante 30 min y después se trató con una solución del 2-(4-clorofenil)-2-metilpropanal (Intermedio I-9A, 0,78 g, 4,27 mmol) en 2,5 ml de THF y se calentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se inactivó con cloruro de amonio ac. saturado. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Después, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anh., se concentró y se sometió a cromatografía usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 4-(4-clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo (0,48 g, 1,899 mmol, 44,5 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,28 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,22 (2 H, d, J = 8,79 Hz), 7,08 (1 H, d, J = 16,26 Hz), 5,79 (1 H, d, J = 15,82 Hz), 4,20 (2 H, c, J = 7,03 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7,25 Hz).
Intermedio 9:
4-(4-Clorofenil)-4-metilpent-2-enoato de etilo (Intermedio I-9B, 0,24 g, 0,950 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con Pd al 10 %/C (0,06 g, 0,282 mmol) en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h usando un globo. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®. El filtrado se concentró a presión reducida para producir 4-(4-clorofenil)-4-metilpentanoato de etilo con rendimiento cuantitativo. LC/MS M+1 = 255,11.
INTERMEDIO 10
2-((1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)metoxi)acetato de metilo
Figure imgf000034_0002
Etapa A: (1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)metanol
Figure imgf000034_0003
Una solución 1 M de complejo de borano-THF (16,7 ml, 16,7 mmol) se añadió lentamente a una solución de ácido (1-(4-fluorofenil)ciclohexano carboxílico (928 mg, 4,18 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. Después de 20 min, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición gota a gota de HCl 1 N hasta la adición adicional no causó más desprendimiento de gas. Se añadieron acetato de etilo e hidróxido sódico 1 N. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N (2 x) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para producir el (1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol (950 mg, 100% de rendimiento) en forma de un aceite de color castaño claro que contenía parte de sólido.
Etapa B: 2-((1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)metoxi)acetato de ferc-butilo
Figure imgf000035_0001
Una solución de (1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metanol (Intermedio I-10A, 108,5 mg, 0,52 mmol) en tolueno 91 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución ac. 5 N de hidróxido sódico (500 ^l) seguido de hidrogenosulfato de tetra-n-butil amonio (44 mg, 0,13 mmol) y la agitación se continuó durante 30 min a 0 °C. Se añadió bromoacetato de tere-butilo (152 mg, 0,78 mmol), el baño de hielo se retiró, y la agitación se continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. El extracto orgánico se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para obtener un aceite incoloro, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (columna de gel de sílice TeledyneIsco REDISEP® 12 g) . La elución con hexanos (50 ml), seguida de EtOAc al 1 % y al 3 % en hexanos (100 ml cada vez) proporcionó 2-((1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi) acetato de tere-butilo (100 mg, 60 % de rendimiento) en forma de un aceite viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,28-7,46 (2 H, m), 6,92-7,09 (2 H, m), 3,78 (2 H, s), 3,39 (2 H, s), 2,09 (2 H, d, J = 15,31 Hz), 1,67-1,86 (2 H, m), 1,47-1,59 (4 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,31-1,38 (2 H, m).
Etapa C: Ácido 2-((1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)acético
Figure imgf000035_0002
Una solución de 2-((1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)acetato de tere-butilo (Intermedio I-10B, 100 mg, 0,31 mmol) en TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 85 min. El TFA se eliminó al vacío, y el residuo se coevaporó con éter. El aceite residual se secó al vacío para producir ácido 2-((1-(4-fluorofenil)ciclohexil)metoxi)acético (79 mg, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Cd Cu) 5 ppm 7,30-7,43 (2 H, m), 6,93-7,17 (2 H, m), 3,91 (2 H, s), 3,46 (2 H, s), 2,13 (2 H, d, J = 13,55 Hz), 1,60-1,76 (2 H, m), 1,55 (3 H, dd, J = 12,17, 3,64 Hz), 1,26-1,44 (3 H, m).
Intermedio 10:
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en la síntesis de la Preparación 27A. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,37 (2 H, dd, J = 9,02, 5,50 Hz), 7,02 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 3,91 (2 H, s), 3,70 (3 H, s), 3,43 (2 H, s), 2,05-2,14 (2 H, m), 1,70-1,80 (2 H, m), 1,48-1,61 (4 H, m), 1,35-1,40 (2 H, m).
INTERMEDIO 11
4-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)butanoato de metilo
Figure imgf000035_0003
Etapa A: (E)-3-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000036_0001
A una solución de 3-(1-(4-fluorofenil)cidohexil)acrilato de (E)-etilo (Intermedio I-7B, 1,5 g, 5,43 mmol) en tolueno (30 ml) se le añadió gota a gota DIBAL-H 2,5 M en tolueno (6,51 ml, 16,28 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de metanol (1,34 ml) y la agitación se continuó durante unos minutos. Después, se añadió gota a gota agua (1,96 ml) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró a través de CELITE® y se evaporó para dar un residuo oleoso. Se purificó por Combiflash (gel de sílice, 40 g) eluyendo con 5:95 seguido de 1:9 y 2:8 de acetato de etilo-hexano para dar el (E)-3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)prop-2-en-1-ol deseado (964 mg, 76% de rendimiento) junto con 232 mg del material de partida sin reaccionar. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,3o (2 H, dd, J = 8,91, 5,39 Hz), 7,00 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 5,70 (1 H, d, J = 15,85 Hz), 5,43 (1 H, dt, J = 15,74, 5,94, 5,83 Hz), 4,11 (2 H, dd, J = 5,72, 1,32 Hz), 1,97-2,05 (2 H, m), 1,78-1,86 (2 H, m), 1,53-1,63 (3 H, m), 1,40-1,52 (5 H, m).
Etapa B: (E)-4-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)but-3-enonitrilo
Figure imgf000036_0002
A una solución de (E)-3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)prop-2-en-1-ol (Intermedio I-11A, 912 mg, 3,89 mmol) y trifenilfosfina (1531 mg, 5,84 mmol) en THF (20 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0,924 ml, 5,84 mmol) y la mezcla se agitó a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente -10 °C durante 20 min. Después, se añadió lentamente 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo (0,109 ml, 1,196 mmol) a -20 °C, y la mezcla se agitó durante 1 h a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 a aproximadamente 10 °C y durante 20 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con unas gotas de metanol y se agitó durante 20 min. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice) eluyendo con 1:9 seguido de 2:8 de acetato de etilo-hexano para dar el (E)-4-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)but-3-enonitrilo deseado (760 mg, 80 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (400 Mhz , CDCh) 5 ppm 7,25-7,30 (2 H, m), 7,01 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 5,85 (1 H, d, J = 15,63 Hz), 5,10 (1 H, ddd, J = 15,74, 5,72, 5,61 Hz), 3,06 (2 H, dd, J = 5,61, 1,65 Hz), 1,98-2,06 (2 H, m), 1,77-1,86 (2 H, m), 1,41-1,60 (6 H, m).
Etapa C: 4-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)but-3-enoato de (E)-metilo
Figure imgf000036_0003
Se burbujeó gas HCl a través de una solución de (E)-4-(1-(4-fluorofenil) ciclohexil)but-3-enonitrilo (Intermedio I-11B, 769 mg, 3,16 mmol) en metanol anhidro (20 ml), y la mezcla se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 60 °C durante 1 h. Después del enfriamiento, se añadieron aproximadamente 10 ml de agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se añadió a acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar el 4-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil) but-3-enoato de (E)-metilo (560 mg, 2,03 mmol, 64,1 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,30 (2 H, dd, J = 9,02, 5,28 Hz), 6,99 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 5,51-5,56 (1 H, m), 5,35-5,45 (1 H, m), 3,68 (3 H, s), 3,05 (2 H, dd, J = 6,82, 1,10 Hz), 1,90-2,00 (2 H, m), 1,79-1,88 (2 H, m), 1,45-1,63 (6 H, m).
Intermedio 11:
A una solución de 4-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)but-3-enoato de (E)-metilo (Intermedio I-11C, 421 mg, 1,523 mmol) en metanol (20 ml) se le añadieron aproximadamente 100 mg de Pd al 10 % sobre carbono (húmedo, 50 %), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (50 psi) durante una noche. El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se eliminó por evaporación para dar el 4-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)butanoato de metilo deseado (rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,26 (2 H, dd, J = 8,91,5,39 Hz), 7,00 (2 H, t, J = 8,80 Hz), 4,07 (2 H, c, J = 7,12 Hz), 2,12 (2 H, t, J = 7,37 Hz), 2,04 (2 H, dd, J = 13,42, 5,72 Hz), 1,24­ 1,63 (12 H, m), 1,21 (3 H, t, J = 7,15 Hz).
INTERMEDIO 12
Cloruro de N-hidroxi-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbimidoílo
Figure imgf000037_0001
Etapa A: (3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol
Figure imgf000037_0002
A ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (Intermedio I-3D, 1 g, 3,89 mmol) en THF (10 ml), enfriado a -10 °C, se le añadió N-metilmorfolina (0,470 ml, 4,28 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (0,562 ml, 4,28 mmol) durante un periodo de 3 min. Después de 15 min a -10 °C, esta mezcla de reacción heterogénea se añadió a una suspensión de borohidruro sódico (0,191 g, 5,06 mmol) en THF (12 ml) y metanol (3,0 ml) a -78 °C durante un periodo de 10 min usando una pipeta Pasteur. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20 °C durante un periodo de 30 min y se inactivó mediante la adición lenta de AcOH en agua (1:9 ml). La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (60 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se separó y se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para producir (3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)metanol (0,44 g, 1,809 mmol, 46,5 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 2,21 (s a, 1H), 4,97 (s, 2H), 7,47-7,56 (m, 3H), y 7,65 (d, J = 6,60 Hz, 2H); LCMS M+1 = 244.
Etapa B: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbaldehído
Figure imgf000037_0003
A (3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)metanol (Intermedio I-12A, 0,4 g, 1,645 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,767 g, 1,809 mmol) durante un periodo de 2 min a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión lechosa se agitó a 0 °C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 65 mg más de reactivo de Dess-Martin a temperatura ambiente y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 10 ml de una mezcla 1:1 de sat. ac. NaHCO3y tiosulfato sódico ac., lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción durante 10 min a temperatura ambiente, la capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (10 ml). Las capas combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir 3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-carbaldehído (0,385 g, 1,596 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite, que se usó tal cual para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 10,14 (s, 1 H) 7,63-7,70 (m, 2 H) 7,47-7,60 (m, 3 H).
Etapa C: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbaldehído oxima
Figure imgf000038_0001
A 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbaldehído (Intermedio I-12B, 0,38 g, 1,576 mmol) en etanol (5 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de hidroxilamina (0,131 g, 1,891 mmol) y acetato sódico (0,155 g, 1,891 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua (10 ml). Un sólido de color amarillo pálido se eliminó por separación de la solución, y se filtró, se lavó con agua (2 x 5 ml) y se secó durante una noche para producir 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbaldehído oxima (0,35 g, 1,366 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,74 (s a, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,62-7,67 (m, 2 H) 7,47-7,57 (m, 3 H).
Intermedio 12:
A 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbaldehído oxima (Intermedio I-12C, 0,34 g, 1,327 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadió en lotes N-clorosuccinamida (0,177 g, 1,327 mmol) durante un periodo de 2 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 0,09 g más de N-clorosuccinamida en un extracto a temperatura ambiente y el contenido se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para producir cloruro de N-hidroxi-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbimidoílo (0,250 g, 0,860 mmol, 64,8% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS M+1 = 291,2.
INTERMEDIO 13
Cloruro de N-hidroxi-5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -carbimidoílo
Figure imgf000038_0002
Etapa A: (5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)metanol
Figure imgf000038_0003
A una solución de ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (Intermedio 1-5D, 3,0 g, 11,7 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió N-metilmorfolina (1,92 ml, 17,5 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (2,30 ml, 17,5 mmol) mediante una jeringa durante 5 min. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. Después, la suspensión se añadió a una suspensión de borohidruro sódico (0,794 g, 21,0 mmol) en THF (40 ml) y metanol (12 ml) a -78 °C a través de una jeringa de 10 ml. Durante la adición, se observó espuma. La mezcla de reacción se agitó durante 60 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta aproximadamente -20 °C y se inactivó con 20 ml de una mezcla 1:9 de ácido acético en agua. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml), y salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, las capas acuosas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (1 % hasta la carga; 5 %-9 %-12 %) proporcionó (5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)metanol (1,79 g, 7,36 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro transparente. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,02 min (condición A); LC/MS M+1 = 243,8.
Etapa B: 5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído
Figure imgf000039_0001
A una mezcla de (5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)metanol (etapa A, 1,79 g, 7,36 mmol) en diclorometano (23 ml) a 0 °C se le añadió peryodinano de Dess-Martin (3,43 g, 8,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 1,0 g más del peryodinano de Dess-Martin, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. Una mezcla 1:1 de tiosulfato sódico acuoso saturado y bicarbonato acuoso saturado (50 ml) se añadió lentamente. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído (1,87 g, 7,75 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,09 min (condición A).
Etapa C: 5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído oxima
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído (etapa B, 0,415 g, 1,721 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,179 g, 2,58 mmol) y acetato sódico (0,212 g, 2,58 mmol) en metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en agua (10 ml), y el sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua (2 x 5 ml), y se secó durante una noche a presión reducida para dar 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído oxima (0,360 g, 1,41 mmol, 82 % de rendimiento). El compuesto tenía un tiempo de ret. de Hp LC = 2,43 min (condición A); LC/MS M+1 = 256,9.
Intermedio 13:
A una solución de (E)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbaldehído oxima (etapa C, 0,360 g, 1,41 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió en una porción N-clorosuccinimida (0,281 g, 2,11 mmol). La mezcla de reacción homogénea de color verde resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron 220 mg más de NCS, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (35 ml), se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (2 x), y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (35 ml), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida dio un sólido de color verde pálido que se trituró con éter y se filtró. El sólido de color blanco se aclaró con éter, y el filtrado se concentró a presión reducida y se secó a presión reducida durante una noche para dar un rendimiento cuantitativo de cloruro de N-hidroxi-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbimidoílo en forma de un sólido de color verde. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,72 min (condición A); LC/MS M+1 = 291,0. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,51-7,58 (m, 2H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,70 (d, J = 7,48 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), y 9,69 (s, 1H).
INTERMEDIO 14
Fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -carbonilo
Figure imgf000039_0003
A una mezcla de ácido 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxílico (I-5D,197 mg, 0,766 mmol) y piridina (0,074 ml, 0,919 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió fluoruro cianúrico (0,078 ml, 0,919 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (40 ml) y se lavó con una solución acuosa enfriada con hielo 0,5 N de ácido clorhídrico (20 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua enfriada con hielo (20 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonilo (199 mg, 0,768 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,53 min (éster metílico)-Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %.
EJEMPLO 1
Ácido 1-((5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000040_0001
Preparación 1A: 6-Hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000040_0002
A una solución de 6-metoxi-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,0 g, 4,90 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C se le añadió lentamente tribromoborano (1,0 M en diclorometano) (24,5 ml, 24,5 mmol), dando como resultado una solución oscura. El baño de hielo se retiró, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 25 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar un aceite viscoso de color rojo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (5 %-12,5 %-20 %) para dar 6-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,299 g, 1,57 mmol, 32% de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. El producto tenía un tiempo de ret. de h PlC = 1,68 min (condición A); LC/MS M+1 = 190,9.
Preparación 1B: Trifluorometanosulfonato de 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de 6-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Preparación 1A, 0,291 g, 1,53 mmol) en piridina (3 ml) sumergida en un baño de agua se le añadió trifluorometanosulfónico anhídrido (0,310 ml, 1,84 mmol) durante 5 min. El baño de hielo se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. La piridina se retiró a presión reducida, y el residuo se diluyó con éter (70 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml). La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 1 N (20 ml), hidróxido sódico acuoso 1 N (20 ml) y salmuera (20 ml), y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El éter se eliminó a presión reducida, y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (5 %-12,5 %-20 %) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (0,443 g, 1,37 mmol, 90% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,82 min (condición A); LC/MS M+1 = 323,00.
Preparación 1C: 4,4-Dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000041_0001
A una solución de trifluorometanosulfonato de 8,8-dimetil-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (Preparación 1B, 0,443 g, 1,37 mmol) en dioxano (2,5 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadieron secuencialmente tributil(vinil)estaño (0,444 ml, 1,51 mmol) y cloruro de litio (0,175 g, 4,12 mmol). La mezcla se desgasificó a presión reducida y se cargó con nitrógeno (2 x). A la mezcla se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,159 g, 0,137 mmol), y la mezcla se agitó en una corriente fuerte de nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se selló, se sumergió en un baño de aceite a 100 °C, y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a presión reducida, y el sólido se aclaró con acetato de etilo (~50 ml en total). El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con éter (~25 ml). El sólido resultante se retiró por filtración al vacío y se aclaró con éter (~25 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (5 %-10 %) para dar 4,4-dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,201 g, 1,00 mmol, 73% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,55 min (condición A); LC/MS M+1 = 200,9.
Preparación 1D: (E)-4,4-Dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima
Figure imgf000041_0002
A una mezcla de 4,4-dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Preparación 1C, 0,201 g, 1,004 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (0,084 g, 1,20 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió acetato sódico (0,099 g, 1,20 mmol). La mezcla de reacción heterogénea se calentó a reflujo durante 1,5 h. la mezcla heterogénea se concentró, y el residuo sólido se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó (E)-4,4-dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (0,210 g, 0,975 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,64 min (condición A); LC/MS M+1 = 216,0.
Preparación 1E: 5,5-Dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000041_0003
A una solución de (E)-4,4-dimetil-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Preparación 1D, 0,210 g, 0,973 mmol) y THF (4 ml) a 0 °C se le añadió lentamente diisopropilamida de litio (0,973 ml, 1,95 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a 0 °C. Después, se añadió una solución 1,88 M de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 1-3, 0,345 ml, 0,649 mmol) en THF mediante una jeringa, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min más a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (~1,0 ml) y después se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Se recogió la capa orgánica y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un aceite de color pardo. Al aceite se le añadieron tolueno (6 ml) y ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,247 g, 1,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 60 min. Mediante HPLC, la reacción solo había avanzado parcialmente. La mezcla oscura se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la mayor parte del día. Mediante HPLC, todavía quedaba un intermedio hidroxi significativo, por lo que la temperatura del baño de aceite se elevó de 100 °C a 115 °C durante 2 h. Mediante HPLC, todavía quedaba ~20 % del intermedio hidroxi restante, por lo que la mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante 6 h. Mediante HPLC, solo quedaba una pequeña cantidad del intermedio y se detuvo la reacción. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el tolueno se eliminó a presión reducida, y el residuo se destiló azeotrópicamente con metanol (3 x). El residuo sólido de color pardo se suspendió en -20 ml de metanol, se sometió a sonicación durante 5 min, y se filtró al vacío. El sólido se lavó con metanol y se secó para dar el producto (137 mg, 48 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. El sólido se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5 % de acetato de etilo en hexano para dar 5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,036 g, 0,082 mmol, 12,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,81 min (condición A); LC/MS M+1 = 437,1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,41 (s, 6H) 3,02 (s, 2H), 5,39 (d, J = 11,22 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 17,61 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 17,61,10,78 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,92, 1,54 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 4H), 7,66-7,71 (m, 2H), y 8,03 (d, J = 7,92 Hz, 1H).
Preparación 1F: 5,5-Dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000042_0001
A una mezcla de 5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación IE, 0,036 g, 0,082 mmol) y NMO en agua (0,017 ml, 0,082 mmol) en THF (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió tetraóxido de osmio en agua (0,013 ml, 1,65 ^mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Una solución de peryodato sódico (0,026 g, 0,124 mmol) en agua (1 ml) se añadió mediante una jeringa. La mezcla de reacción turbia resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente concentrada a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (15 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,034 g, 0,078 mmol, 94% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,51 min (condición A); LC/MS M+1 = 439,1.
Ejemplo 1:
A una mezcla de 5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 1E, 0,034 g, 0,078 mmol) y ácido azetidin-3-carboxílico (9,41 mg, 0,093 mmol) en metanol (0,5 ml) y dicloroetano (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron 3 gotas de ácido acético a través de una pipeta Pasteur. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro sódico (5,94 mg, 0,093 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó el producto (40 mg) en forma de un sólido de color castaño oscuro. El sólido se trituró con metanol con sonicación y se filtró a presión reducida para dar un sólido de color gris oscuro (13 mg). Mediante HPLC, el sólido parecía ser el producto.
El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto (27 mg) en forma de un sólido de color amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol, diclorometano, e hidróxido de amonio (10:90:0-20:80:1) para dar ácido 1-((5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (0,009 g, 0,017 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto se diluyó con metanol con sonicación, dando como resultado una solución turbia que se pasó a través de un lecho de CELITE®. El disolvente se eliminó, y el compuesto se purificó adicionalmente por recristalización en metanol para dar ácido 1-((5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (0,002 g, 3,82 ^mol, 4,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de HPLC = 2,99 min (condición A); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1,37 (s, 6H), 3,01 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,03-4,11 (m, 2H), 4,17-4,27 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 7,51-7,59 (m, 3H), 7,66 (d, J = 7,21 Hz, 3H), y 8,05 (d, J = 7,77 Hz, 1H).
EJEMPLO 4
Ácido 1-((3-(5-(1-metilciclopropi)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000042_0002
Preparación 4A: Trimetil((1-metilciclopropil)etinil)silano
Figure imgf000043_0001
Una solución 2,5 M de n-butil litio en hexanos (96 ml, 240 mmol) se añadió lentamente durante 30 min a una solución agitada de (ciclopropiletinil)trimetilsilano (16,6 g, 120 mmol) en éter dietílico (50 ml) a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y sulfato de dimetilo (13,6 ml, 144 mmol) se añadió lentamente durante 30 min a la solución agitada. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (150 ml) y se inactivó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. La mezcla del producto se destiló adicionalmente para eliminar el éter dietílico en ebullición inferior, hexanos, y el material de partida sin reaccionar para dar trimetil((1-metilciclopropil) etinil)silano (15,7 g, 86 % de rendimiento) en forma de un líquido de color amarillo transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 04-0,06 (m, 9H), 0,45 (d, J = 2,42 Hz, 2H), 2,78(d, J = 2,42 Hz, 2H), y 1,13(s, 3H).
Preparación 4B: 1-Etinil-1-metilciclopropano
[> r^ H
CH3 (4B)
Una mezcla de trimetil((1-metilciclopropil)etinil)silano (Preparación 4A, 7,6 g, 49,9 mmol) y fluoruro potásico (1,17 ml, 49,9 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se destiló. La fracción que destiló a 70-80 °C se recogió para dar 1-etinil-1-metilciclopropano (2,33 g, 64 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 0,51 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), y 1,77 (s, 1H).
Preparación 4C: 5-(1-Metilciclopropil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000043_0002
A una mezcla de 1-etinil-1-metilciclopropano (Preparación 4B, 5,0 g, 62,4 mmol) y 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (4,73 g, 31,2 mmol) en éter dietílico (80 ml) se le añadió gota a gota una solución de trietilamina (8,67 ml, 62,4 mmol) en éter dietílico (20 ml) durante 75 min. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 10 % de acetato de etilo en hexano para dar 5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (3,54 g, 65% de rendimiento) en forma de un líquido amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,23 min (condición B); LC/MS M+1 = 196,07. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 5 ppm 0,79 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,35 (s, 3H), 4,31 (c, J = 7,12 Hz, 2H), y 6,23 (s, 1H).
Preparación 4D: 4-Yodo-5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000043_0003
Una mezcla de 5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 4C, 1,5 g, 7,68 mmol) y 1-yodopirrolidin-2,5-diona (2,07 g, 9,22 mmol) en TFA (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó secuencialmente con agua (50 ml), hidróxido sódico acuoso 1 N (50 ml), bisulfito sódico acuoso 2,5 M (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida para dar 4-yodo-5-(1-metilciclopropil) isoxazol-3-carboxilato de etilo (1,93 g, 75 % de rendimiento) en forma de un líquido amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,49 min (condición B); LC/MS M+1 = 321,9; 1H RMN (40o MHz, CDCh) 5 ppm 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), y 4,41 (c, J = 7,15 Hz, 2H).
Preparación 4E: 5-(1-Metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -carboxilato de etilo
Figure imgf000044_0001
A una mezcla de 4-yodo-5-(1-metilciclopropil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (Preparación 4D, 1,60 g, 4,98 mmol), yoduro de cobre (I) (0,190 g, 0,997 mmol) y HMPA (3 ml) en dimetilformamida anhidra (24 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (3,17 ml, 24,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 6 h y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml), se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 10 % de acetato de etilo en hexano para dar 5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de etilo (1,15 g, 83% de rendimiento) en forma de un líquido incoloro transparente. (condición B); LC/MS M+1 = 285,9. 1H RMN (400 MHz, CDC^) 5 ppm 0,86 (m, 2H), 1,07 (m, J = 1,10 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,15 Hz, 3H), 1,34 (s, 3H), y 4,39 (c, J = 7,26 Hz, 2H).
Preparación 4F: 3-(5-(1-Metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000044_0002
Una solución recién preparada de diisopropilamida de litio se hizo añadiendo n-butil litio (0,855 ml, 2,14 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (0,299 ml, 2,14 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 30 min, la solución de diisopropilamida de litio se añadió a una solución de (E)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1,0,200 g, 1,068 mmol) en THF (25 ml) a 0 °C durante 10 min, tiempo durante el cual la mezcla de reacción se volvió de color naranja. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min más, y después se añadió 5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 4E, 0,177 g, 0,712 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 min a 0 °C, se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (10 ml), y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en tolueno (10 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,271 g, 1,424 mmol), y la mezcla se calentó a 110 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró usando metanol para destilar azeotrópicamente el disolvente de tolueno. El residuo en bruto se recogió en acetato de etilo (25 ml), se agitó, y se filtró. El filtrado se concentró para dar 0,442 g del producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5 % de acetato de etilo en hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para dar 3-(5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,043 g, 16%) en forma de un sólido de color amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de Hp LC = 4,35 min (condición B); LC/MS M+1 = 387,12; 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,79-0,93 (m, 2H), 1,02-1,16 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 2,75-3,12 (m, 4H), 5,26 (dd, J = 11,37 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 17,48 Hz, 1H), 6,44-6,89 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), y 7,88 (d, J = 8,05 Hz, 1H).
Preparación 4G: 3-(5-(1-Metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]-isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000044_0003
A una solución de 3-(5-(1-metilcidopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 4F, 0,043 g, 0,111 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le pasó ozono desde un generador de ozono hasta que la solución se volvió de color azul intenso. La mezcla de reacción se purgó con oxígeno hasta que el color azul desapareció y después se purgó con nitrógeno durante cinco minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se añadió trietilamina (0,046 ml, 0,334 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se concentró a presión reducida para dar 3-(5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c] isoxazol-7-carbaldehído (0,044 g, 96% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,02 min (condición B); LC/MS M+1 = 389,09.
Ejemplo 4:
A una solución de 3-(5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 4G, 0,044 g, 0,113 mmol) en metanol (2 ml) y 1,2-dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,014 g, 0,136 mmol) seguido de 5 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro sódico (0,009 g, 0,143 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se repartió entre diclorometano y agua, y el extracto de diclorometano se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando una mezcla al 10 % de metanol en diclorometano seguido de una mezcla al 20% de metanol en diclorometano con hidróxido de amonio al 1 % para dar el producto (0,011 g). El compuesto se trituró con metanol y se filtró para dar ácido 1-((3-(5-(1-metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (5,2 mg). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,23 min (condición B); LC/MS M+1 = 474,17. 1H RMN (500 mhz, CD3OD) 8 ppm 0,63-1,02 (m, 2H), 1,00-1,23 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 2,68-3,13 (m, 4H), 3,50-3,80 (m, 1H), 4,10-4,32 (m, 4H), 4,36 (s, 2H), 7,10-7,44 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), y 7,94(d, J = 7,63 Hz, 1H).
EJEMPLO 5
Ácido 1-((3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000045_0001
Preparación 5A: 5-Isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0002
A una solución de ácido 5-isobutilisoxazol-3-carboxílico (1,0 g, 5,91 mmol) en una mezcla de diclorometano (18 ml) y metanol (6 ml) se le añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (2,0 M en éter) (5,91 ml, 11,8 mmol) hasta que el color amarillo persistió y el burbujeo cesó (se requirieron ~3,9 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5 % de acetato de etilo en hexano proporcionó 5-isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo (0,925 g, 5,05 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido en escamas de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,83 min.-Columna: (condición A); LC/MS M+1 = 184,1. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm [mezcla de rotámeros de isobutilo] 0,96-1,00 (m, 6H), [1,94-2,03 (m, 0,1H) y 2,03-2,14 (m, 0,9H)], [2,62 (d, J = 7,21 Hz, 0,2H) y 2,70 (d, J = 7,21 Hz, 1,8H)], 3,96-3,99 (m, 3H), y [6,41-6,44 (m, 0,9H) y 6,80 (s, 0,1H)].
Preparación 5B: 4-Yodo-5-isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 5-isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 5A, 0,923 g, 5,04 mmol) y N-yodosuccinimida (1,247 g, 5,54 mmol) en TFA (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El TFA se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2 x 25 ml), solución acuosa al 2,5 % de bisulfito sódico (25 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5% de acetato de etilo en hexano proporcionó 4-yodo-5-isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo (1,21 g, 3,91 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,40 min (condición A); LC/MS M+1 = 310,1.
Preparación 5C: 5-Isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0001
A una solución de 4-yodo-5-isobutilisoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 5B, 1,21 g, 3,91 mmol), yoduro de cobre (I) (0,149 g, 0,783 mmol) y HMPA (2,59 ml) en N,N-dimetilformamida (19 ml) se le añadió 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetato de metilo (1,993 ml, 15,66 mmol) durante 1 min. La mezcla de reacción se sumergió inmediatamente en un baño de aceite a 75 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción de color naranja transparente se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter (100 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (2 x 100 ml), se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de litio (2 x 50 ml), y se lavó con salmuera (50 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (100 ml 50 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 5 % de acetato de etilo en hexano proporcionó 5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (0,819 g, 3,26 mmol, 83% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro transparente. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,52 min (condición A); 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,99 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 2,09-2,20 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 7,21, 1,11 Hz, 2H), y 4,01 (s, 3H).
Preparación 5D: (5-Isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol
Figure imgf000046_0002
A una solución recién preparada de diisopropilamida de litio hecha añadiendo n-butil litio (2,15 ml, 5,37 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (0,753 ml, 5,37 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución de (E)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 0,335 g, 1,79 mmol) en THF (2 ml) durante diez minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se volvió de color naranja y se agitó durante 20 min más. Se añadió 5-isobutil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 5C, 0,300 g, 1,19 mmol) en THF (1 ml) durante 5 min, y la mezcla de reacción resultante se volvió de color pardo oscuro-negro y se agitó durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (10 ml), y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con tolueno (25 ml) y se filtró. Al filtrado se le añadió piridina (0,5 ml) y cloruro de tionilo (0,261 ml, 3,58 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante aproximadamente 20 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se agitó, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 102 mg de la mezcla de producto en bruto de color pardo oscuro que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano para dar 3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol (46 mg, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,39 min (condición B); LC/MS M+1 = 389,20.
Preparación 5E: 3-(5-Isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000046_0003
A una solución de 3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 5D, 0,045 g, 0,116 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le pasó ozono desde un generador de ozono hasta que la solución se volvió de color azul intenso. Después, la mezcla de reacción se purgó con oxígeno hasta que el color azul desapareció y después con nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se añadió trietilamina (0,016 ml, 0,116 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se concentró a presión para dar 3-(5-isobutil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,045 g, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,02 min (condición B); LC/MS M+1 = 391,09.
Ejemplo 5:
A una solución de 3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 5E, 0,022 g, 0,056 mmol) en metanol (2 ml) y 1,2-dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (6,84 mg, 0,068 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro sódico (4,25 mg, 0,068 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, y la capa orgánica se recogió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 10 % de metanol en diclorometano seguido de una mezcla al 20 % de metanol en diclorometano con hidróxido de amonio al 1 % para dar 21 mg del producto. El compuesto se purificó adicionalmente por HPLC preparativa para dar ácido 1-((3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (3,2 mg, 12% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,36 min (condición A); LC/MS M+1 = 476,29. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 0,94 (s, 6H), 2,07 (m, 1H), 2,87 (d, J = 7,37 Hz, 2H), 2,92-3,11 (m, 4H), 3,56-3,77 (m, 1H), 4,14-4,30 (m, 4H), 4,37 (s, 2H), 7,39 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,43 (dd, 2H), y 7,95 (d, J = 7,96 Hz, 1H).
EJEMPLO 6
Ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Preparación 6A: 3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000047_0002
A una solución agitada de diisopropilamina (2,80 ml, 19,62 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió gota a gota nbutil litio (7,85 ml, 19,62 mmol) (2,5 M en hexanos) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución turbia de color amarillo se agitó a la misma temperatura durante 20 min antes de añadir gota a gota una solución de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 1,705 g, 9,11 mmol) en THF anhidro (7 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 50 min. Una solución de 5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carboxilato de metilo (Intermedio 5, 1,9 g, 7,01 mmol) en THF anhidro (5 ml) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla de color rojo oscuro se agitó a 0 °C durante 70 min, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 ml) y agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir un sólido espumoso de color pardo. Al sólido se le añadieron tolueno anhidro (40 ml) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (2,67 g, 14,01 mmol) y el contenido se calentó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el líquido se separó del sólido por decantación y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). El sólido que quedó se agitó con diclorometano (70 ml) y agua (50 ml) durante 1 h con sonicación ocasional. El sólido se eliminó por filtración y se lavó con diclorometano (2 x 5 ml). El filtrado se basificó con una solución acuosa de amoniaco (2 ml). La capa acuosa se separó, se combinó con un lavado en solución de bicarbonato sódico anterior, y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (del 10 al 100 % de diclorometano en heptano) proporcionó 3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-7vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (1,07 g, 2,62 mmol, 37,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 409,4.
Preparación 6B: (3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol
Figure imgf000048_0001
A una solución transparente de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6A, 1,06 g, 2,60 mmol) en cloroformo (1 ml) y THF (15 ml) se le añadieron secuencialmente N-óxido de N-metilmorfolina en agua (0,807 ml, 3,89 mmol) y tetraóxido de osmio en agua (0,317 ml, 0,052 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de N-óxido de N-metilmorfolina en agua (0,40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de añadir peryodato sódico (0,666 g, 3,11 mmol) en agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. Se añadió agua (30 ml) y la mezcla se concentró para eliminar THF. El sólido se filtró, se lavó con agua (1 ml), y se secó para dar 3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 6 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar un líquido de color amarillo. Este líquido se combinó con el sólido de color amarillo obtenido anteriormente con diclorometano (5 ml), THF (5 ml), y metanol (7 ml). La suspensión obtenida se trató con borohidruro sódico (0,147 g, 3,89 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir agua (10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se concentró para eliminar los disolventes orgánicos. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 2 ml), y cristalizó en metanol para dar (3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (500 mg, 1,213 mmol, 46,7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico y se combinaron con las aguas madre de la cristalización. La purificación usando cromatografía sobre gel de sílice (20 al 100% de diclorometano en heptano y después al 20->100% de acetato de etilo en heptano) proporcionó un extracto adicional de (3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (205 mg, 0,497 mmol, 19,15 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 413,1.
Preparación 6C: 7-(Bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000048_0002
A una solución de (3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (Preparación 6B, 700 mg, 1,698 mmol) en diclorometano anhidro (25 ml) se le añadió tribromuro de fósforo (0,240 ml, 2,55 mmol) lentamente a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se añadieron 10 ml de hielo-agua a 0 °C para interrumpir la reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y se filtró sobre CELITE®. La capa acuosa se separó, se combinó con la capa acuosa anterior y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice que se aclaró con diclorometano, y se concentraron a presión reducida para dar 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (580 mg, 1,220 mmol, 71,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 477.
Ejemplo 6:
A una solución turbia de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6C, 550 mg, 1,157 mmol) y ácido acético de azetidin-3-carboxilato de tere-butilo (377 mg, 1,736 mmol) en DMF anhidra (12 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (0,645 ml, 4,63 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h antes de concentrarse. El residuo sólido se repartió entre diclorometano (2 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (6 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 ml). Las soluciones combinadas de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (20 al 75 % de acetato de etilo en heptano) para proporcionar 1-((3-(5-fenN-4-(trifluorometN)isoxazol-3-N)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxilato de tere-butilo (520 mg, 0,943 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido. Al sólido se le añadió TFA (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 min antes de concentrarse. Se añadió diclorometano (15 ml) y la mezcla se concentró de nuevo. El residuo se mezcló con agua (4 ml) y se neutralizó a pH = 5 con una solución acuosa de acetato sódico. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 1 ml). Al sólido se le añadieron metanol (1 ml) y agua (0,5 ml), el contenido se sometió a sonicación, y se filtró. Al sólido se le añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y agua (6 ml). La liofilización dio ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (420 mg, 0,805 mmol, 69,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,25 min (condición C). LC/MS M+1 = 496,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD+CDCh) 5 ppm 8,06 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,59-7,71 (3 H, m), 7,51 (1 H, s), 7,48 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,42 (2 H, s), 4,25-4,34 (4 H, m), 3,55-3,65 (1 H, m), 3,14 (4 H, s).
EJEMPLO 7
Ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó empleando un protocolo similar al descrito para el compuesto en el Ejemplo 6, sustituyendo 5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carboxilato de metilo en la etapa A con 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (intermedio 3). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,23 min (condición C); LC/MS M+1 = 496,4. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,96 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,58 (2 H, d, J = 6,8 Hz), 7,43-7,53 (4 H, m), 7,39 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,26 (2 H, s), 4,02-4,12 (4 H, m), 3,28-3,37 (1 H, m), 3,02-3,12 (4 H, m).
Síntesis alternativa del Ejemplo 7:
Preparación 7A: 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000049_0002
Preparación de LiTMP: A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10,88 ml, 64,5 mmol) en THF anhidro (25 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (25,8 ml, 64,5 mmol) (2,5 M en hexanos) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después, la solución de color amarillo pálido se agitó a la misma temperatura durante 20 min.
A una solución agitada de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (1-1,4,03 g, 21,50 mmol) y diisopropiletilamina (6,83 ml, 39,1 mmol) en THF anhidro (50 ml) se le añadió gota a gota TMS-Cl (2,75 ml, 21,50 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La solución de LiTMP preparada previamente se añadió gota a gota a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 min, una solución de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (I-3, 5,3 g, 19,54 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió gota a gota a -78 °C. La solución se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó a 0 °C durante 30 min. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml) y agua (20 ml). La mezcla se mezcló con EtOAc (50 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un líquido. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice de 330 g, acetato de etilo al 15­ 30 % en hexanos) proporcionó 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol (5 g, 11,73 mmol, 60,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,74 min (condición C); LC/MS M+1 = 426,9.
El 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol (5 g, 11,73 mmol) se mezcló con cloruro de tionilo (1,712 ml, 23,45 mmol) y tolueno anhidro (80 ml). Después, se añadió gota a gota piridina (0,190 ml, 2,345 mmol). La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 30 min y a 90 °C durante 15 min. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y diclorometano (100 ml, 2 x 50 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de una capa de gel de sílice y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (220 g de columna de gel de sílice, 25->60 % de diclorometano en hexanos) y la trituración con metanol dieron 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (1,96 g, 4,80 mmol, 40,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,28 min (condición C); LC/MS M+1 = 408,9.
Preparación 7B: 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000050_0001
A una mezcla agitada de 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (7A, 1,96 g, 4,80 mmol) y THF (20 ml) se le añadieron NMO (50 % en agua, 1,493 ml, 7,20 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua, 1,173 ml, 0,192 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución de peryodato sódico (1,540 g, 7,20 mmol) en agua (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Después, se añadió agua (20 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 5 ml) y etanol (2 ml) y se secó para dar 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (1,92 g, 4,68 mmol, 98%) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,95 min (condición C); LC/MS M+1 = 410,9.
Preparación 7C: 1-((3-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000050_0002
A una solución agitada de 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (7B, 2,1 g, 5,12 mmol), azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo, AcOH (1,668 g, 7,68 mmol) y ácido acético (0,586 ml, 10,24 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) y 1,2-dicloroetano anhidro (30 ml) se le añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (3,05 ml, 10,24 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (4,34 g, 20,47 mmol) en 10 porciones durante 3,5 h. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió lentamente bicarbonato sódico saturado (70 ml) para hacer la mezcla básica. Después de añadir celite, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró a través de una capa de celite. El filtrado acuoso se separó y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (120 g de columna de gel de sílice, 25->70 % acetato de etilo en hexanos) proporcionó 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo (2,24 g, 4,06 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,40 min (condición C); LC/MS M+1 = 552,1.
Ejemplo 7:
A una solución agitada de 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo (7C, 2,24 g, 4,06 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió TFA (4 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para eliminar diclorometano y se añadió TFA (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó desaparecer el material de partida. Se añadió dicloroetano (6 ml) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se mezcló con agua (10 ml), se basificó con NaOH acuoso 1 N a pH = 8 y se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH = 5. La mezcla se sonicó durante 30 min. El sólido se filtró y se lavó con agua (4 x 10 ml). El sólido húmedo se mezcló con metanol (40 ml), se sonicó durante 30 min, se filtró, se lavó con metanol (3 x 10 ml), y se secó para dar ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 8
3-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol
Figure imgf000051_0001
Preparación 8A: 7-Metoxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000051_0002
A 6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 2, 0,328 g, 1,715 mmol) en 3 ml de THF, enfriado a 0 °C se le añadió gota a gota butil litio (1,372 ml, 3,43 mmol) durante un periodo de 3 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 30 min. Una solución de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de metilo (Intermedio 3, 0,31 g, 1,14 mmol) disuelto en 2 ml de THF se añadió durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 0,5 ml de ácido sulfúrico conc. durante un periodo de 3 min a 0 °C y el contenido se dejó llegar a la temperatura ambiente durante un periodo de 10 min, después se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió dioxano (5 ml) y el contenido se calentó a 100 °C durante 1,5 h, y a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. (15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo para producir 7-metoxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,125 g, 0,303 mmol, 26,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 413,0.
Ejemplo 8:
A 7-metoxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol (Preparación 8A, 0,125 g, 0,303 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió tribromuro de boro (1,0 M en diclorometano, 3,03 ml, 3,03 mmol) a 0 °C durante un periodo de 3 min. El contenido se dejó llegar a temperatura ambiente durante un periodo de 15 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió más cantidad de tribromuro de boro (4 ml) a temperatura ambiente durante un periodo de 2 min y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y se mantuvo en la bomba de alto vacío durante 10 min. Se añadió diclorometano (5 ml) seguido de 3 ml de tribromuro de boro a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición lenta de metanol (~0 ml). El contenido se agitó durante 10 min y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (10 ml). La capa de diclorometano se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo (5 ml), se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 3 ml) y se secó para producir 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (0,050 g, 0,119 mmol, 39,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,77 min (condición C); LC/MS M+1 = 399.
EJEMPLO 9
3-(4-Propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol
Figure imgf000052_0001
Preparación 9A: 4-Propilbenzoato de metilo
Figure imgf000052_0002
A una solución a 0 °C de ácido 4-propilbenzoico (2 g, 12,18 mmol) en metanol (3,00 ml) y diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (7,92 ml, 15,83 mmol), durante un periodo de 5 min. Hacia el final de la adición, la mezcla de reacción fue de color amarillo pálido. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y el exceso de reactivo diazo se inactivó mediante la adición lenta de ácido acético a 0 °C (~1,5 ml). La solución incolora se concentró y se repartió entre éter (20 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de éter se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 4-propilbenzoato de metilo (2,1 g, 11,78 mmol, 97% de rendimiento) en forma de un líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,95 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,24 (d, J = 8,53 Hz, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 2,61-2,67 (m, 2 H) 1,59-1,71 (m, 1 H) 0,94 (t, J = 7,40 Hz, 1 H).
Preparación 9B: 7-Metoxi-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000052_0003
A 6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 2, 0,483 g, 2,52 mmol) en 4 ml de THF, enfriado a 0 °C, se le añadió gota a gota butil litio (2,5 M, 2,020 ml, 5,05 mmol) durante un periodo de 3 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió una solución de 4-propilbenzoato de metilo (Preparación 9A, 0,3 g, 1,683 mmol) disuelto en 2 ml de THF durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se dejó llegar a la temperatura ambiente y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 0,5 ml de H2SO4 conc. durante un periodo de 3 min a 0 °C. La reacción se dejó llegar a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. (15 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto se recogieron y se concentraron para producir 7-metoxi-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol (0,355 g, 1,111 mmol, 66,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,93 (d, J = 8,28 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,30 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,83-6,91 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 2,95-3,06 (m, 4 H) 2,61-2,68 (m, 2 H) 1,62-1,74 (m, J = 7,47, 7,47, 7,47, 7,47, 7,28 Hz, 2 H) 0,97 (t, 3 H).
Ejemplo 9:
A 7-metoxi-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 9B, 0,35 g, 1,096 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió gota a gota tribromuro de boro (1,425 ml, 1,425 mmol) durante un periodo de 3 min a 0 °C. Aproximadamente 2 min después de la finalización de la adición, se eliminó por separación un sólido de color blanco. La mezcla de reacción se dejó llegar a la temperatura ambiente durante un periodo de 10 min y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió más cantidad de tribromuro de boro (2 ml) a temperatura ambiente y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de tribromuro de boro (10 ml) a temperatura ambiente. La solución heterogénea se volvió homogénea y de color pardo. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 h más, después se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición muy lenta de MeOH (~5 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre diclorometano (50 ml) y agua (20 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un sólido de color verduzco. La trituración con diclorometano (2 ml) y éter (10 ml) seguido de sonicación durante 3 min produjo un sólido de color blanquecino que se recogió por filtración y se lavó con éter (2 x 5 ml) para proporcionar 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (0,115 g). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,80 min (condición C); LC/MS M+1 = 306. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,72 (dd, J = 8,16, 1,38 Hz, 3 H) 7,38 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,76-6,84 (m, 2 H) 2,93-3,07 (m, 4 H) 2,65-2,72 (m, 2 H) 1,65-1,78 (m, 2 H) 0,99 (t, 3 H).
EJEMPLO 11
Ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000053_0001
Preparación 11A: 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluorobutano-1-sulfonato de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo
Figure imgf000053_0002
A una solución de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (Ejemplo 9, 115 mg, 0,377 mmol), dimetilaminopiridina (4,60 mg, 0,038 mmol) y trietilamina (0,262 ml, 1,883 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) se le añadió gota a gota fluoruro de perfluoro-1-butanosulfonilo (0,102 ml, 0,565 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h y se dejó en reposo en el congelador durante una noche y se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml). La capa de diclorometano se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de un lecho de gel de sílice y se concentraron a presión reducida para dar 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo (160 mg, 0,272 mmol, 72,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LC/MS M+1 = 588
Preparación 11B: 3-(4-Propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000053_0003
A una mezcla de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonato de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo (Preparación 11A, 160 mg, 0,272 mmol), cloruro de litio anhidro (34,6 mg, 0,817 mmol), tributil(vinil)estaño (0,120 ml, 0,409 mmol) y dioxano anhidro (1 ml) se burbujeó gas nitrógeno durante 3 min antes de añadir Pd(Ph3P)4 (62,9 mg, 0,054 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 3 min más, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1,5 ml). La mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una capa de gel de sílice y se aclaró con diclorometano. El filtrado se concentró para dar 3-(4-propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (74 mg, 0,235 mmol, 86 % de rendimiento) LC/MS M+1 = 316,17.
Preparación 11C: 3-(4-Propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000054_0001
A una solución de 3-(4-propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol (Preparación 11B, 70 mg, 0,222 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) se le burbujeó gas ozono a -78 °C, hasta que el color azul persistió. El exceso de ozono se purgó con aire. Se añadió trietilamina (0,8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 % al 50 % en heptanos) para proporcionar 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído en forma de un sólido (22 mg, 0,069 mmol, 31,2 % de rendimiento). LC/MS M+1 = 318,11.
Ejemplo 11:
Una mezcla de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 11C, 22 mg, 0,069 mmol), ácido 3-azetidinacarboxílico (14,02 mg, 0,139 mmol), MeOH (3 ml), y ácido acético (1 ml) se agitó durante 20 min a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno antes de añadir cianoborohidruro sódico (8,71 mg, 0,139 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo sólido se disolvió en metanol y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10%, TFA al 0,1 %). La liofilización de las fracciones que contenían producto dio ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (13 mg, 0,024 mmol, 34,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,24 min (condición C); LC/MS M+1 = 403,1. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 5 ppm 8,00 (d, J = 7,77 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 8,32 Hz, 2 H) 7,51 (s, 1 H) 7,46 (dd, J = 7,91, 1,53 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 8,32 Hz, 2 H) 4,45 (s, 2 H) 4,31-4,39 (m, 4 H) 3,64-3,73 (m, 1 H) 3,06-3,12 (m, 4 H) 2,68 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 1,70 (sxt, J = 7,44 Hz, 2 H) 0,98 (t, J = 7,35 Hz, 3 H).
EJEMPLO 12
(R)-3-(3-(4-Propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol
Figure imgf000054_0002
A una solución de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (Ejemplo 9, 0,1 g, 0,327 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,100 g, 0,720 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (0,094 g, 0,327 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción heterogénea se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 1 h. Después, se añadieron 2 ml de metanol seguido de más cantidad de 4-metilbencenosulfonato de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (100 mg). El contenido se calentó en el reactor de microondas a 120 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 1,0 ml de ácido clorhídrico 2,5 M en etanol a temperatura ambiente. La mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a presión reducida. Se añadió metanol (3 ml) seguido de 3 gotas de agua y el contenido se filtró. El filtrado de color amarillo pálido se sometió a HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %). Las fracciones correspondientes al producto deseado se aislaron y se concentraron para producir (R)-3-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (0,016 g, 0,042 mmol, 13% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,73 min (condición C); LC/MS M+1 = 380,1; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,93 (d, J = 8,53 Hz, 1 H) 7,69 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 7,31 (d, J = 8,28 Hz, 2 H) 6,85-6,92 (m, 2 H) 4,08-4,15 (m, 3 H) 3,74-3,91 (m, 2 H) 2,96-3,05 (m, 4 H) 2,55-2,68 (m, 3 H) 1,97 (t, J = 5,90 Hz, 1 H) 1,68 (sxt, J = 7,43 Hz, 2 H) 0,97 (t, 3 H).
EJEMPLO 13
Ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000055_0001
Preparación 13A: 7-(Oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000055_0002
A una solución de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6A, 0,09 g, 0,220 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (0,109 g, 0,441 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A continuación, se añadieron 3 ml de solución al 10 % de sulfito sódico a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el contenido se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (2 x 10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 425.
Ejemplo 13:
Un vial de 2 dram se cargó con 7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 13A, 0,085 g, 0,200 mmol), N-metil-2-pirrolidinona (1 ml), piperidin-3-carboxilato de (S)-etilo (0,062 ml, 0,401 mmol) y perclorato de litio (4,26 mg, 0,040 mmol). El vial se cerró herméticamente y el contenido se calentó a 100 °C durante 6,5 h y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 65 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (2 x 15 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un aceite de color pardo. Al aceite de color pardo se le añadieron acetonitrilo (2 ml) y ácido clorhídrico 6 N (2 ml) y el contenido se calentó a 60 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (5 gotas) seguido de 2 ml de MeOH y el material se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90%, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10%, TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían producto se aislaron y se concentraron. Se añadieron acetonitrilo (2 ml) y ácido clorhídrico 6 N (2 ml) al aceite resultante y el contenido se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó para producir ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil) piperidin-3-carboxílico, ácido clorhídrico (0,046 g, 0,074 mmol, 37,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,11 min (condición C); LC/MS M+1 = 554,2.
Los diastereómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AD-H en condiciones SFC (alcohol isopropílico al 30% con dietilamina al 0,1 % en CO2). Isómero 1, tiempo de retención en HPLC quiral, 7,84 min; Isómero 2, tiempo de retención en HPLC quiral, 9,51 min. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó.
EJEMPLO 14
Ácido 1-((3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000056_0001
Preparación 14A: 4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo
Figure imgf000056_0002
A una solución de ácido 4-hidroxi-3-(trifluorometil)benzoico (0,3 g, 1,455 mmol) en dimetilformamida (1 ml) se le añadieron 2-yodopropano (0,437 ml, 4,37 mmol) y carbonato potásico (0,402 g, 2,91 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Se añadió más cantidad de 2-yodopropano (0,2 ml) seguido de 0,15 g de carbonato potásico y el contenido se calentó a 80 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite de color pardo se destiló azeotrópicamente con THF (5 ml) y se mantuvo en la bomba de alto vacío durante 10 min para producir 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo (0,408 g, 1,406 mmol, 97 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,23 (d, J = 1,98 Hz, 1 H) 8,15 (dd, J = 8,69, 2,09 Hz, 1 H) 7,01 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 5,24 (dt, J = 12,54, 6,27 Hz, 1 H) 4,73 (dt, J = 12,10, 6,05 Hz, 1 H) 1,38 (dd, 12 H).
Preparación 14B: 3-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000056_0003
Preparación de LDA: En un matraz de 2 bocas de 50 ml secado con una pistola de calor se le añadió butil litio (2,5 M en hexanos) (1,359 ml, 3,40 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió THF (2 ml) seguido de diisopropilamina (0,48 ml, 3,40 mmol) durante un periodo de 1 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 15 min.
A la solución de LDA a 0 °C se le añadió 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 0,212 g, 1,132 mmol) en forma de una solución en THF (1 ml), gota a gota durante un periodo de 1 min. Después de 15 min, se añadió gota a gota 4-isopropoxi-3-(trifluorometil)benzoato de isopropilo (Preparación 14A, 0,329 g, 1,132 mmol) disuelto en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C y el contenido se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y acetato de etilo (10 ml)-THF. La capa de ácido clorhídrico 1 N se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir un aceite de color oscuro. A este aceite se le añadió tolueno (5 ml). El contenido se sometió a sonicación durante 2 min y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,431 g, 2,265 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se calentó a 110 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre diclorometano (15 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones del producto se recogieron y se concentraron para producir 3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol en forma de un semi-sólido (180 mg). LC/MS M+1 = 400,1.
Preparación 14C: 3-(4-Isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000057_0001
A 3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 14B, 0,18 g, 0,451 mmol) en THF (2 ml) se le añadió en una porción N-óxido de N-metilmorfolina (50 % en agua) (0,093 ml, 0,451 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,071 ml, 9,01 |jmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El análisis por LCMS indicó la formación de un pico principal correspondiente al intermedio diol. Se añadió en una porción peryodato sódico (0,145 g, 0,676 mmol) disuelto en 2 ml de agua a temperatura ambiente. La solución heterogénea lechosa se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para producir 3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,06 g, 0,149 mmol, 33,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. lC/MS M+1 = 402,1.
Ejemplo 14:
A 3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 14C, 0,06 g, 0,149 mmol) en metanol (2 ml) y dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,018 g, 0,179 mmol) seguido de 5 gotas de ácido acético. El contenido se calentó a 70 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en una porción cianoborohidruro sódico (0,011 g, 0,179 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción turbia se volvió transparente después de 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el sólido de color blanco resultante se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). La capa de diclorometano turbia se separó, se lavó con salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Al semi-sólido resultante se le añadió metanol (3 ml) y el contenido se trituró y se filtró. El sólido se combinó con el filtrado y se sometió a HPLC prep. Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron. Al sólido se le añadieron acetonitrilo (2 ml) y 2 ml de ácido clorhídrico 6 N (ac.). El contenido se calentó a 70 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se destiló azeotrópicamente con THF (2 x 2 ml) y se liofilizó usando acetonitrilo (0,5 ml) y agua (1 ml) para producir ácido 1-((3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico, ácido clorhídrico (0,017 g, 0,027 mmol, 18% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 487,1; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,95-8,03 (3 H, m), 7,45-7,58 (2 H, m), 7,39 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 4,31-4,53 (6 H, m), 3,67­ 3,79 (1 H, m), 3,04-3,15 (4 H, m), 1,40 (6 H, d, J = 6,2 Hz).
EJEMPLO 15
Ácido 1-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000057_0002
Preparación 15A: 3-Ciano-4-isopropoxibenzoato de metilo
A ácido 3-ciano-4-isopropoxibenzoico (0,3 g, 1,462 mmol) en una mezcla de diclorometano (4 ml) y MeOH (1,00 ml) se le añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (0,950 ml, 1,9 mmol) durante un periodo de 3 min a 0 °C. La solución de color amarillo pálido se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante un periodo de 15 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El exceso de trimetilsilildiazometano se inactivó mediante la adición lenta de ácido acético (~0,5 ml) a temperatura ambiente hasta que el color amarillo se descargó. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre éter (20 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de éter se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite resultante se destiló azeotrópicamente con THF (5 ml) y se secó a alto vacío para producir 3-ciano-4-isopropoxibenzoato de metilo (0,32 g, 1,460 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un aceite. LC/MS M+1 = 219,9.
Preparación 15B: 5-(7-Bromo-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo
Figure imgf000058_0001
Preparación de LDA: En un matraz de 2 bocas de 50 ml secado con una pistola de calor se añadió butil litio (2,5 M en hexanos) (0,850 ml, 2,124 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió gota agota THF (2 ml) seguido de diisopropilamina (0,297 ml, 2,124 mmol) durante un periodo de 1 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 15 min.
A la solución de LDA se le añadió 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (preparada de una manera análoga a la etapa C, intermedio 1, partiendo de 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona, 0,17 g, 0,708 mmol) disuelta en 1 ml de THF gota a gota durante un periodo de 1 min a 0 °C. La solución de color naranja-amarillo se agitó a 0 °C durante 15 min. Se añadió gota a gota 3-ciano-4-isopropoxibenzoato de metilo (Preparación 15A, 0,155 g, 0,708 mmol) disuelto en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C y el contenido se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N (4 ml) y acetato de etilo (20 ml)-THF. La capa de ácido clorhídrico 1 N se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir un semi-sólido de color azul turquesa. A este semisólido se le añadió tolueno (5 ml). El contenido se sometió a sonicación durante 2 min y se añadió ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,269 g, 1,416 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se calentó a 110 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con metanol (10 ml). Se añadió metanol (5 ml), el contenido se trituró y se filtró. El sólido en el papel de filtro se lavó con más cantidad de metanol (2 x 2 ml) y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 5-(7-bromo-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (100 mg) en forma de un sólido de color blanco.
El filtrado también se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 26 mg más de 5-(7-bromo-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (26 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 411,0.
Preparación 15C: 2-Isopropoxi-5-(7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)benzonitrilo
Figure imgf000058_0002
5-(7-Bromo-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (Preparación 15B, 0,15 g, 0,367 mmol) disuelto en dioxano (3 ml) se transfirió a un tubo sellado de 15 ml. Se añadió tributil(vinil)estaño (0,118 ml, 0,403 mmol) seguido de cloruro de litio (0,047 g, 1,100 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,042 g, 0,037 mmol). El contenido se purgó con gas nitrógeno durante 5 min, se sumergió en un baño de aceite, y se calentó a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y al aceite de color rojo-pardo se le añadió acetato de etilo (10 ml). El contenido se sonicó durante 5 min y se filtró. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 2-isopropoxi-5-(7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)benzonitrilo (0,088 g, 0,247 mmol, 67% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 357,1.
Preparación 15D: 5-(7-Formil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo
Figure imgf000059_0001
A 2-isopropoxi-5-(7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il) benzonitrilo (Preparación 15C, 0,088 g, 0,247 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió N-óxido de N-metilmorfolina (50 % en agua) (0,17 ml, 0,370 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (0,039 ml, 4,94 |jmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se añadió peryodato sódico (0,106 g, 0,494 mmol) disuelto en 0,5 ml de agua durante un periodo de 2 min a temperatura ambiente y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 5-(7-formil-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (0,090 g, 0,176 mmol, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja-amarillo. LC/MS M+1 = 359,1.
Ejemplo 15:
A 5-(7-formil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (Preparación 15D, 0,09 g, 0,251 mmol) en metanol (1,5 ml) y dicloroetano (1,5 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,030 g, 0,301 mmol) seguido de 4 gotas de ácido acético añadido a través de una pipeta Pasteur. El contenido se calentó a 60 °C durante 1 h. La solución turbia se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro sódico (0,019 g, 0,301 mmol) en un extracto a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo de color pardo resultante se obtuvo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). La capa de diclorometano turbia se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Al semi-sólido resultante se le añadió metanol (3 ml) y el contenido se trituró y se filtró. El sólido de color pardo se lavó con metanol (2 x 3 ml). El análisis por LCMS del sólido de color pardo fue consistente con el producto deseado (14 mg, primer extracto). El filtrado se concentró y al semi-sólido se le añadió etanol (4 ml). El contenido se trituró, se filtró y el sólido se lavó con etanol (2 x 2 ml) para producir un sólido de color castaño claro (55 mg del segundo extracto). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,69 min (condición C); LC/MS M+1 = 444,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,02-8,07 (2 H, m), 7,97 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51 (1 H, s), 7,46 (1 H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,38 (1 H, d), 4,38 (2 H, s), 4,13-4,23 (5 H, m), 3,40-3,50 (1 H, m), 3,04-3,13 (4 H, m), 1,44 (6 H, d, J = 5,9 Hz).
EJEMPLO 16
Ácido 3-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamina)propanoico
Figure imgf000059_0002
A 5-(7-formil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (Preparación 15D, 0,02 g, 0,056 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadieron secuencialmente 3-aminopropanoato de ferc-butilo.ácido clorhídrico (0,011 g, 0,061 mmol), trietilamina (8,56 j l , 0,061 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,014 g, 0,067 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadieron tres gotas de AcOH a través de una pipeta Pasteur a temperatura ambiente y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadieron tamices mol. en polvo (~ 500 mg) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió en un extracto cianoborohidruro sódico (3,51 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró sobre un embudo sinterizado de medio y el sólido se lavó con diclorometano (2 x 5 ml). El filtrado se concentró hasta ~3 ml y se dejó durante una noche a temperatura ambiente. A la solución de diclorometano se le añadieron 6 gotas de TFA a través de una pipeta Pasteur a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y TFA (0,5 ml) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml), y se purificó por HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1 %). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron. El residuo oleoso se disolvió en acetonitrilo (0,5 ml) y agua (1,5 ml) y se liofilizó para producir ácido 3-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il) metilamino)propanoico, TFA (0,015 g, 0,027 mmol, 49,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,69 min (condición C); LC/MS M+1 = 432,2; 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 9,22 (2 H, s a), 7,89 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,81-7,87 (2 H, m), 7,39 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (1 H, d, J = 9,2 Hz), 4,73 (1 H, spt, J = 6,0 Hz), 4,17 (2 H, s a), 3,21 (2 H, s a), 2,90-3,02 (4 H, m), 2,79 (2 H, s a), 1,44 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
EJEMPLO 17
Ácido 1-((3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000060_0001
Preparación 17A: 4-Isopropoxi-2-(trifluorometil)benzoato de isopropilo
Figure imgf000060_0002
A ácido 4-hidroxi-2-(trifluorometil)benzoico (0,5 g, 2,426 mmol) en dimetilformamida (1,5 ml) se le añadieron secuencialmente carbonato potásico (0,671 g, 4,85 mmol) y 2-yodopropano (0,728 ml, 7,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 4-isopropoxi-2-(trifluorometil) benzoato de isopropilo (0,344 g, 1,185 mmol, 48,9 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 8 ppm 7,81 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 5,23 (1 H, spt, J = 6,3 Hz), 4,65 (1 H, spt, J = 6,1 Hz), 1,37 (6 H, d, J = 6,1 Hz), 1,36 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
Preparación 17B: 3-(4-Isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000060_0003
Preparación de LDA: En un matraz de 2 bocas de 50 ml secado con una pistola de calor se añadió butil litio (1,406 ml, 3,51 mmol) seguido de 2 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota diisopropilamina (0,49 ml, 3,51 mmol) durante un periodo de 1 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 15 min. A la solución de LDA, se le añadió gota a gota 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 0,219 g, 1,171 mmol) disuelta en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C. La solución de color naranja-rojo se agitó a 0 °C durante 25 min. Se añadió gota a gota 4-isopropoxi-2-(trifluorometil)benzoato de isopropilo (Preparación 17A, 0,340 g, 1,171 mmol) disuelto en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C y el contenido se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y acetato de etilo (10 ml)-THF. La capa de ácido clorhídrico 1 N se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para producir un aceite de color oscuro. A este aceite se le añadió tolueno (5,00 ml). El contenido se sometió a sonicación durante 2 min y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,446 g, 2,343 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se calentó a 110 °C durante 25 min. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre diclorometano (15 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se concentró, y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,225 g, 0,563 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un aceite. LC/m S M+1 = 400,1.
Preparación 17C: 3-(4-Isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000061_0001
A 3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 17B, 0,225 g, 0,563 mmol) en THF (2 ml) se le añadió N-óxido de N-metilmorfolina (50 % en agua) (0,3 ml, 0,563 mmol) seguido de tetraóxido de osmio (4 % en agua) (0,088 ml, 0,011 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió peryodato sódico (0,181 g, 0,845 mmol) disuelto en 1 ml de agua a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (5 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,222 g, 0,553 mmol, 98% de rendimiento). LC/MS M+1 = 402,1.
Ejemplo 17:
A 3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 17C, 0,22 g, 0,548 mmol) en dicloroetano (2 ml) y metanol (2,000 ml) se le añadieron secuencialmente ácido azetidin-3-carboxílico (0,066 g, 0,658 mmol) y 8 gotas de AcOH a temperatura ambiente. El contenido se calentó a 80 °C durante 75 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro sódico (0,041 g, 0,658 mmol) en un extracto. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml), y se sometió a HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron y se liofilizaron para producir ácido 1-((3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil) fenil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (0,135 g, 0,225 mmol, 41,0 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,01 min (condición C); LC/MS M+1 = 487,2; 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,01 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,50 (1 H, s), 7,48 (1 H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,36 (1 H, d, J = 2,5 Hz), 7,31 (1 H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,79 (1 H, spt, J = 6,1 Hz), 4,46 (2 H, s), 4,32-4,41 (4 H, m), 3,71 (1 H, quin., J = 8,3 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,77 (2 H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6 H, d, J = 6,1 Hz).
EJEMPLO 18
2-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)-2,5,7-triaza-espiro[3,4]octano-6,8-diona
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000062_0001
Un tubo sellado largo se cargó con 3-oxoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo sólido (2,500 g, 14,60 mmol), carbonato de amonio (9,82 g, 102 mmol), cianuro potásico (1,902 g, 29,2 mmol) y formamida (20 ml). El recipiente se cerró herméticamente y se agitó de un lado a otro hasta que todos los sólidos se humedecieron y después se puso en un baño de aceite a 80 °C durante una noche tras un escudo de chorro. El recipiente de reacción se enfrió en un baño de hielo durante 15 min y el contenido del recipiente se transfirió cuidadosamente a un embudo de decantación usando acetato de etilo y cloruro sódico ac. saturado al que se habían añadido ~3 g de cloruro de amonio. La capa acuosa (200 ml) se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró a ~10 ml de un líquido homogéneo de color amarillo. El material en bruto se cromatografió en un cartucho de 80 g de S O usando acetato de etilo puro. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para dar 6,8-dioxo-2,5,7-triazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de ferc-butilo (1,54 g, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (M -1) = 240. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,8 (1 H, s), 8,48 (1 H, s), 4,05 (2 H, d), 3,39 (2 H, d), 1,06 (9 H, s).
Preparación 18B: 2,5,7-Triazaespiro[3,4]octano-6,8-diona
Figure imgf000062_0002
6,8-Dioxo-2,5,7-triazaespiro[3,4]octano-2-carboxilato de terc-butilo (Preparación 18A, 620 mg, 2,57 mmol) se disolvió en 15 ml de dioxano caliente hasta que se formó una solución de color amarillo homogénea. A esta solución se le añadieron 30 ml de ácido clorhídrico 4 M en dioxano. La reacción se agitó durante 3 h y después se concentró al vacío para dar 2,5,7-triazaespiro [3,4]octano-6,8-diona, ácido clorhídrico (420 mg, 92%). MS (M 1) = 142,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 10,9 (1 H, s), 9,30 (2 H, d a), 8,70 (1 H, s), 4,15 (1 H, s a), 4,05 (1 H, s a), 3,39 (2 H, s a).
Ejemplo 18:
A una mezcla agitada de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6C, 25 mg, 0,053 mmol), 2,5,7-triazaespiro[3,4]octano-6,8-diona, ácido clorhídrico (Preparación 17B, 11 mg, 0,079 mmol), y dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se le añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,263 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 80 min. La mezcla de reacción se concentró y se sometió a condiciones de HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %). Las fracciones deseadas se concentraron para producir una suspensión acuosa del producto, a la que se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (1 ml) para hacer básica la mezcla. El sólido se filtró y se lavó con agua (3 x 1 ml) y después se liofilizó para dar 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)-2,5,7-triazaespiro[3,4] octano-6,8-diona (19 mg, 0,034 mmol, 65,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,19 min (condición C); LC/MS M+1 = 536,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,92 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,58-7,71 (3 H, m), 7,40 (1 H, s), 7,37 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 3,78 (2 H, s), 3,75 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 3,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 3,08 (4 H, s).
EJEMPLO 19
Ácido 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acético
Figure imgf000063_0001
Preparación 19A: 2-((3R)-1-(2-Hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acetato de etilo
Figure imgf000063_0002
Una mezcla de 7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 13A, 150 mg, 0,353 mmol) y 2-(piperidin-3-il)acetato de (R)-etilo (90 mg, 0,526 mmol) en 2-propanol (5 ml) se agitó a 85 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/heptano seguido de metanol al 10 % en acetato de etilo para proporcionar 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acetato de etilo (125 mg, 0,210 mmol, 59,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 596,3.
Ejemplo 19:
A 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acetato de etilo (Preparación 19A, 125 mg, 0,210 mmol se le añadieron acetonitrilo (3 ml) y ácido clorhídrico 6 N (3 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para producir un sólido. Al sólido se le añadieron acetonitrilo (0,5 ml) y agua (10 ml). El contenido se sometió a sonicación y se liofilizó para producir ácido 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3 -(5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5 -dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acético, ácido clorhídrico (150 mg, 0,248 mmol, 70,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AD-H (250 x 30 mm de D.I., 5 |jm) en condiciones SFC (metanol al 18 % con dietilamina al 0,2 % y TFA en CO2). Cada isómero individual se procesó como se indica a continuación:
Ejemplo 19, Isómero 1: Las fracciones individuales se concentraron, el residuo se llevó a pH neutro usando hidróxido sódico 1 N y se extrajo en diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se liofilizó para producir el isómero 1 (39 mg, 19,4 %) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención en HPLC quiral, 9,45 min. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,22 min (condición C); LC/MS M+1 = 568,5; 1H RMN (400 MHz, MeOD+CDCh) 5 ppm 7,99 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,57-7,70 (3 H, m), 7,43-7,52 (2 H, m), 5,12-5,20 (1 H, m), 3,51 (1 H, s a), 3,13-3,24 (3 H, m), 3,11 (4 H, s), 2,88-2,98 (1 H, m), 2,72 (1 H, s a), 2,18-2,41 (1 H, m), 1,90-2,01 (4 H, m), 1,28 (2 H, s a).
Ejemplo 19, Isómero 2: Las fracciones individuales se recogieron, se concentraron, y se liofilizaron para producir el isómero 2 (39 mg, 16,2 %. sal de dietil amonio 0,5 en 1H RMN) en forma de un sólido de color amarillo. Tiempo de retención en HPLC quiral, 14,79 min. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,18 min (condición C); LC/MS M+1 = 568,5; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,94 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,60-7,71 (3 H, m), 7,49 (1 H, s), 7,45 (1 H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 4,99-5,05 (1 H, m), 3,09 (4 H, s), 2,91 (2 H, d, J = 6,4 Hz), 2,48­ 2,58 (1 H, m), 2,31-2,42 (1 H, m), 2,04-2,29 (3 H, m), 1,68-1,93 (3 H, m), 1,05-1,24 (2 H, m).
EJEMPLO 20
Ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000064_0001
Preparación 20A: 4-(6-Bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)morfolina
Figure imgf000064_0002
A 6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,475 g, 2,110 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió morfolina (0,735 ml, 8,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió tetracloruro de titanio (1,0 M en tolueno) (1,161 ml, 1,161 mmol) durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción heterogénea de color pardo se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de tolueno anhidro y se filtró sobre un lecho fino de CELITE®. El lecho de filtro se lavó con la adición de tolueno anhidro (2 x 10 ml). El filtrado de color amarillo pálido se concentró a presión reducida para producir 4-(6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)morfolina (0,580 g, 1,972 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite.
Preparación 20B: Cloruro de N-hidroxi-4-propilbenzoimidoílo
Figure imgf000064_0003
A 4-propilbenzaldehído oxima (1,4 g, 8,58 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se le añadió N-clorosuccinamida (1,145 g, 8,58 mmol) en lotes durante un periodo de 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 10 min más, y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano y acetato de etilo. Las fracciones correspondientes al producto deseado se recogieron y se concentraron para producir el compuesto del título, que se usó inmediatamente para la etapa posterior. LCMS M+1 = 198.
Preparación 20C: 7-Bromo-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol
Figure imgf000065_0001
A 4-(6-bromo-3,4-dihidronaftalen-1-il)morfolina (Preparación 20A, 0,36 g, 1,224 mmol) en diclorometano (4 ml) se le añadió cloruro de N-hidroxi-4-propilbenzoimidoílo (Preparación 20B, 0,242 g, 1,224 mmol) disuelto en 1 ml de diclorometano a temperatura ambiente. A continuación, se añadió gota a gota trietilamina durante un periodo de 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se concentró. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir un aceite. Al aceite se le añadió dicloroetano (4,00 ml) seguido de TFA (0,141 ml, 1,836 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 45 min, se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, y se repartió entre diclorometano (10 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de diclorometano se secó sobre sulfato sódico, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice empleando hexano/acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para producir 7-bromo-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol (0,32 g, 0,869 mmol, 71,0% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS M+1 = 369.
Preparación 20D: 3-(4-Propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol
Figure imgf000065_0002
A 7-bromo-3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol (Preparación 20C, 0,32 g, 0,869 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadieron secuencialmente cloruro de litio (0,111 g, 2,61 mmol) y tributil(vinil)estaño (0,251 ml, 0,869 mmol). La mezcla de reacción se purgó con gas nitrógeno durante 3 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,100 g, 0,087 mmol) y la solución de color amarillo resultante se purgó con gas nitrógeno durante 2 min, y se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo. Las fracciones correspondientes al producto deseado se recogieron y se concentraron para producir 3-(4-propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol (0,205 g, 0,650 mmol, 74,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LCMS M+1 = 316,2.
Preparación 20E: 3-(4-Propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000065_0003
A 3-(4-propilfenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol (Preparación 20D, 0,205 g, 0,650 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron secuencialmente N-óxido de N-metilmorfolina (0,3 ml, 0,650 mmol) y tetraóxido de osmio (0,102 ml, 0,013 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 85 h. Después, se añadió peryodato sódico (0,209 g, 0,975 mmol) disuelto en 1,5 ml de agua a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-carbaldehído (0,19 g, 0,599 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LCMS M+1 = 318,2.
Ejemplo 20:
A 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 20E, 0,191 g, 0,602 mmol) en dicloroetano (2 ml) y metanol (2,0 ml) se le añadieron ácido azetidin-3-carboxílico (0,073 g, 0,722 mmol) y 8 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro sódico (0,045 g, 0,722 mmol) en un extracto. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se concentró. Se añadió acetonitrilo (10 ml) al residuo resultante. El contenido se sometió a sonicación durante ~2 min y se filtró. El sólido se lavó con acetonitrilo (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml), acetonitrilo (5 ml), y se secó para producir ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color gris (90 mg). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,08 min (condición C); LC/MS M+1 = 403.
EJEMPLO 21
Ácido 3-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico
Figure imgf000066_0001
Preparación 21A: 3-(3-(3-Ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de etilo
Figure imgf000066_0002
A 5-(7-bromo-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)-2-isopropoxibenzonitrilo (Preparación 15B, 0,1 g, 0,244 mmol) en un vial de 2 dram se le añadió t Hf (1 ml). El vial se purgó con gas nitrógeno durante 3 min y se añadió bromuro de (3-etoxi-3-oxopropil)cinc (II) (0,5 M en THF) (0,977 ml, 0,489 mmol) seguido de diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (II) (1,921 mg, 2,443 pmol) a temperatura ambiente. El vial se purgó de nuevo con gas nitrógeno durante 30 segundos y la mezcla de reacción heterogénea de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió fluoruro potásico (60 mg) disuelto en 0,2 ml de agua a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y después se filtró. El sólido se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para producir un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 401,1.
Ejemplo 21:
A 3-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol-7-il)propanoato de etilo (Preparación 21A, 0,05 g, 0,116 mmol) en THF (2 ml) se le añadió hidróxido sódico (0,058 ml, 0,348 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 45 min. Se añadió más cantidad de hidróxido sódico 6 N (0,1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se repartió entre ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y acetato de etilo (15 ml). La capa de ácido clorhídrico se extrajo de nuevo con diclorometano (5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron a presión reducida, y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,45 min (condición C); LC/MS M+1 = 403,1; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,86-7,99 (m, 3 H) 7,17-7,24 (m, 2 H) 7,09 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 4,74 (dt, J = 12,16, 6,13 Hz, 1 H) 2,95-3,07 (m, 6 H) 2,74 (t, J = 7,59 Hz, 2 H) 1,60 (s a, 1 H) 1,41-1,50 (m, 6 H).
EJEMPLO 22
Ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000067_0001
Preparación 22A: 2-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000067_0002
Preparación de LDA: En un matraz de 2 bocas de 50 ml secado con una pistola de calor se le añadió butil litio (0,764 ml, 2,5 M en hexanos, 1,91 mmol) seguido de 2 ml de THF anhidro en una atmósfera de nitrógeno. El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota diisopropilamina (0,272 ml, 1,910 mmol) durante un periodo de 2 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 20 min.
La solución de LDA se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Intermedio I-1B, 0,299 g, 1,736 mmol) disuelta en 1 ml de THF durante un periodo de 2 min. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a-78 °C durante 20 min. Después, se añadió gota a gota fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-carbonilo (Intermedio 4, 0,450 g, 1,736 mmol) disuelto en 1 ml de THF durante un periodo de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 20 min, se llevó a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y se extrajo en acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,25 g, 0,608 mmol, 35,0% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 412,1.
Preparación 22B: 3-Fenil-4-(trifluorometil)-5-(7-vinil-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-3-il)isoxazol
A 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Preparación 22A, 0,25 g, 0,608 mmol) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió metanol (2 ml) seguido de hidrazina hidrato (0,040 ml, 0,790 mmol) a temperatura ambiente. Se añadió dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción homogénea se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se concentró a presión reducida, se destiló azeotrópicamente con metanol (2 x 10 ml, baño de agua calentado a ~60 °C) y se mantuvo a alto vacío durante 15 min para producir 3-fenil-4-(trifluorometil)-5-(7-vinil-4,5-dihidro-2H-benzo[g] indazol-3-il)isoxazol (0,24 g, 0,454 mmol, 74,6 % de rendimiento) en forma de un aceite espeso. LC/MS M+1 = 408,1.
Preparación 22C: 3-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído
Figure imgf000068_0001
A 3-fenil-4-(trifluorometil)-5-(7-vinil-4,5-dihidro-2H-benzo[g] indazol-3-il)isoxazol (Preparación 22B, 0,15 g, 0,368 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron secuencialmente N-óxido de N-metilmorfolina (50% ac., 0,17 ml, 0,368 mmol) y tetraóxido de osmio (4% ac. 0,058 ml, 7,36 |jmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se añadió peryodato sódico (0,118 g, 0,552 mmol) en agua (1 ml) durante un periodo de 1 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción heterogénea lechosa se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, se concentró y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído (0,164 g, 0,401 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite de color pardo oscuro. LC/MS M+1 = 410,1.
Ejemplo 22:
A 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g] indazol-7-carbaldehído (Preparación 22C, 0,15 g, 0,366 mmol) en metanol (2 ml) y dicloroetano (2 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,044 g, 0,440 mmol) a temperatura ambiente seguido de 5 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió en un extracto cianoborohidruro sódico (0,028 g, 0,440 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el aceite de color pardo resultante se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). La capa de diclorometano turbia se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Al material semi-sólido resultante se le añadió metanol (5 ml) y el contenido se trituró y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó usando HPLC prep. (Ph e NÓMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeoH al 10%, H2O al 90%, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1 %). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron. El análisis por LCMS indicó que la fracción era una mezcla del producto deseado y éster metílico. El pH de la solución residual se ajustó a ~5 con hidróxido sódico 1 N. El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con agua (2 x 5 ml), acetato de etilo (2 x 5 ml) y se secó. El sólido se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y ácido clorhídrico 6 N (3 ml) y el contenido se calentó a 90 °C durante 2,5 h. El análisis por LCMS indicó que la fracción era una mezcla del producto deseado y el éster metílico. El contenido se calentó a 90 °C durante 4 h más. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente dos veces con THF (5 ml). El sólido de color amarillo pálido se trituró con acetonitrilo (3 ml), se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 x 3 ml) y se secó para producir ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, ácido clorhídrico (0,04 g, 0,075 mmol, 21 % de rendimiento). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,88 min (condición A); LC/MS M+1 = 495,1.
EJEMPLO 23
Ácido 1-((3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3 -carboxílico
Figure imgf000068_0002
Preparación 23A: Ácido 4-isobutil-3-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000069_0001
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrilo (0,7 g, 2,80 mmol). se añadió THF (5 ml) y el contenido se evacuó y se lavó abundantemente con gas nitrógeno. El proceso se repitió dos veces, después se añadió cloruro de isobutilcinc (II) (11,20 ml, 5,60 mmol) durante 3 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio (II) diclorometano (0,307 g, 0,420 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se evacuó y se lavó abundantemente con gas nitrógeno. El proceso se repitió dos veces y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (20 ml) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y se filtró sobre una capa de CELITE®. El filtrado se repartió entre acetato de etilo y agua (15 ml). La mayor parte de la capa de agua se separó y la emulsión se filtró sobre CELITE®. El filtrado se transfirió en un embudo de decantación. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Al semi-sólido resultante se le añadieron 4 ml de ácido acético, 4 ml de ácido clorhídrico concentrado y 8 ml de agua. El contenido se calentó a 110 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El sólido y la capa de ácido clorhídrico-AcOH-H2O de color amarillo pálido se procesaron por separado. El sólido se transfirió a un vaso de precipitados, se añadieron 20 ml de acetato de etilo y el contenido se sometió a sonicación durante 5 min y se filtró. El sólido en el papel de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). El filtrado se concentró a presión reducida t se añadió éter (20 ml) al sólido de color pardo resultante. El contenido se trituró y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para producir ácido 4-isobutil-3-(trifluorometil)benzoico (0,55 g, 1,966 mmol, 70,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño claro. La capa de ácido clorhídrico-AcOH-H2O se extrajo con acetato de etilo (15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con una solución al 10 % de LiCl (2 x 20 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 60 mg más. MS M-1 = 245,4.
Preparación 23B: 4-Isobutil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000069_0002
A ácido 4-isobutil-3-(trifluorometil)benzoico (Preparación 23A, 0,55 g, 2,234 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (2,00 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (1,452 ml, 2,90 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. El exceso de trimetilsilildiazometano se inactivó mediante la adición lenta de ácido acético (~0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de éter se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite de color oscuro resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir un aceite. El aceite se destiló azeotrópicamente con THF (2 x 5 ml) y se secó a alto vacío para producir 4-isobutil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,52 g, 1,998 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente.
Preparación 23C: 3-(4-Isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol
Figure imgf000069_0003
Preparación de LDA: En un matraz de 2 bocas de 50 ml secado con una pistola de calor se le añadió butil litio (2,5 M en hexanos) (1,602 ml, 4,01 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seguido de 2 ml de THF anhidro. El matraz se enfrió a 0 °C, y se añadió diisopropilamina (0,0,56 ml, 4,01 mmol) durante un periodo de 3 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 15 min.
A la solución de LDA se le añadió gota a gota 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 0,25 g, 1,335 mmol) disuelta en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C. Después de 15 min, se añadió gota a gota 4-isobutil-3-(trifluorometil) benzoato de metilo (Preparación 23B, 0,347 g, 1,335 mmol) disuelto en 1 ml de THF durante un periodo de 1 min a 0 °C y el contenido se agitó a 0 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se repartió entre ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y acetato de etilo (10 ml)-THF. La capa de ácido clorhídrico 1 N se extrajo de nuevo con acetato de etilo (10 ml). Las capas combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El sólido de color amarillo resultante se destiló azeotrópicamente con tolueno (5 ml). Al sólido se le añadió tolueno (5,00 ml), seguido de cloruro de tionilo (0,195 ml, 2,67 mmol) y 1 gota de piridina. El contenido se calentó a 110 °C durante 5 min. La mezcla de reacción de color oscuro se concentró y se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 3-(4-isobutil-3-(trifluorometil) fenil)7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,305 g, 0,767 mmol, 57,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Preparación 23D: 3-(4-Isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000070_0001
A 3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol (Preparación 23C, 0,3 g, 0,755 mmol) en THF (2 ml) se le añadió secuencialmente N-óxido de N-metilmorfolina (50% en agua) (0,35 ml, 0,755 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua) (0,118 ml, 0,015 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. A continuación, se añadió peryodato sódico (0,242 g, 1,132 mmol) disuelto en 1,5 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y salmuera (5 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,3 g, 0,751 mmol, 100% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. LC/MS M+1 = 400,2.
Ejemplo 23:
A 3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 23D, 0,3 g, 0,751 mmol) en dicloroetano (2 ml) y metanol (2 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,091 g, 0,901 mmol) seguido de 8 gotas de AcOH. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en un extracto cianoborohidruro sódico. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se concentró, se disolvió en acetonitrilo (1,5 ml) y se sometió a purificación por Hp Lc prep. PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, t Fa al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10%, TFA al 0,1 %). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron. El residuo oleoso se liofilizó para producir ácido 1-((3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, t Fa (0,146 g, 0,244 mmol, 32,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,55 min (condición C); LC/MS M+1 = 485,4. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 5 ppm 7,83-7,94 (m, 3 H) 7,50 (d, J = 8,32 Hz, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,34 (dd, J = 8,05, 1,66 Hz, 1 H) 4,33 (s, 2 H) 4,18-4,28 (m, 3 H) 3,58 (cd, J = 8,37, 8,18 Hz, 1 H) 3,15 (1H, oculto en el pico de CD3OD) 2,96-3,01 (m, 4 H) 2,62 (d, J = 6,94 Hz, 2 H) 1,85-1,94 (m, 1 H) 0,84 (d, J = 6,66 Hz, 6 H).
EJEMPLOS 24 Y 25
(3-(3-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (24) y ácido 1-((3-(3-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (25)
Figure imgf000070_0002
Preparación 24A: 3-(3-(Trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000071_0001
A 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1, 0,151 g, 0,808 mmol) se le añadieron 5 ml de tolueno y el contenido se concentró a presión reducida. El sólido resultante se mantuvo a alto vacío durante 10 min. El sólido de color blanco se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota diisopropilamida de litio (2,0 M, 0,8 ml, 1,61 mmol) durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después se añadió gota a gota 3-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,087 ml, 0,539 mmol) durante un periodo de 1 min a 0 °C. Después de 10 min a 0 °C, se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,2 ml) a 0 °C y la reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió agua (2 ml) y la solución homogénea se calentó a 60 °C durante ~2 h. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El contenido se concentró a presión reducida. A continuación, se añadieron 5 ml de dioxano y el contenido se calentó a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Las fracciones correspondientes al producto se recogieron y se concentraron para producir 3-(3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,15 g, 0,439 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC/MS M+1 = 342.
Preparación 24B: 3-(3-(Trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000071_0002
A 3-(3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol (Preparación 24A, 0,15 g, 0,439 mmol) se le añadió diclorometano (7 ml). El contenido se sometió a ozonización a -78 °C, hasta que quedó un color azul (~5 min). El exceso de ozono se purgó usando gas nitrógeno. Se añadió trietilamina (0,2 ml, 1,435 mmol) a -78 °C, y el baño de refrigeración se eliminó. El color de la mezcla de reacción cambió de amarillo a verde-pardo al alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (20 ml) y ácido clorhídrico 1 N (5 ml). La capa de diclorometano se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un sólido de color naranja-amarillo (160 mg). LC/m S M+1 = 344.
Ejemplos 24 y 25:
A 3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 24B, 0,15 g, 0,437 mmol) en una mezcla de metanol (3 ml) y ácido acético (1,00 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,066 g, 0,655 mmol) a temperatura ambiente. Un minuto después de la adición, la mezcla de reacción se volvió de color verde sucio. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,232 g, 1,092 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 65 h. A la mezcla de reacción se le añadió cianoborohidruro sódico (0,055 g, 0,874 mmol) a temperatura ambiente. El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió metanol (3 ml) y el contenido se trituró y se filtró. El filtrado se sometió a purificación por HPLC prep. (PHENOMENEX® Luna Axia 30 x 100 mm; 10 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %). Las fracciones correspondientes a los Ejemplos 24 y 25 se recogieron, se concentraron y se liofilizaron usando metanol (0,5 ml) y agua (1 ml).
El Ejemplo 24 tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,85 min (condición C); LC/MS M+1 = 429,1; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,86-8,06 (m, 3 H) 7,60-7,76 (m, 2 H) 7,33-7,48 (m, 2 H) 4,36 (s, 2 H) 4,19-4,31 (m, 4 H) 3,54-3,69 (m, 1 H) 3,02 (s, 4 H).
El Ejemplo 25 tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,45 min (condición C); LC/MS M+1 = 346,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,93-8,00 (m, 2 H) 7,78 (d, J = 7,92 Hz, 1 H) 7,63-7,73 (m, 2 H) 7,23-7,32 (m, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 2,95­ 3,03 (m, 4 H).
EJEMPLO 26
Ácido 1 -((3-(2-(1 -(4-fluorofenil)cidohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3 -carboxílico
Figure imgf000072_0001
Preparación 26A: 3-(2-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)etil)-7-vinil-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol
Figure imgf000072_0002
A una solución en agitación de la diisopropilamina (0,230 ml, 1,617 mmol) en 2,5 ml de THF a -60 °C se le añadió gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexanos (0,657 ml, 1,644 mmol). La solución se dejó en agitación con un calentamiento gradual a aproximadamente -20 °C. Esta solución de LDA generada recientemente se añadió lentamente a una solución en agitación de la 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1,0,151 g, 0,808 mmol) en 1 ml de THF a temperatura de baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 15 min. A esta mezcla se le añadió lentamente después una solución de 3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)propanoato de etilo (Intermedio 7, 0,15 g, 0,539 mmol) en 2 ml de THF. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se inactivó con cloruro de amonio ac. saturado y se repartió entre acetato de etilo y agua. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anh., se concentró y se secó al vacío. El residuo se recogió en 3 ml de tolueno y se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,205 g, 1,078 mmol) y después la mezcla se calentó a 60 °C durante una hora escasa. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico ac. saturado y salmuera. Se secó sobre sulfato de magnesio anh., se concentró y se sometió a cromatografía (cartucho de sílice de 40 g REDISEP®; eluyendo con acetato de etilo al 10%-hexanos) para producir 3-(2-(1-(4-fluorofenil) ciclohexil)etil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (89,8 mg, 0,224 mmol, 41,5 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pálido. LC/MS M+1 = 402,22.
Preparación 26B: 1-(3-(2-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol
Figure imgf000072_0003
A una solución de 3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 26A, 0,0898 g, 0,224 mmol) en THF (1,5 ml) se le añadió una solución de N-óxido de N-metilmorfolina (0,039 g, 0,335 mmol) en agua (1,5 ml), seguido de 0,37 ml de tetraóxido de osmio al 2,5 %. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivó con sulfito sódico ac. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 1-(3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol en forma de un aceite. LC/MS M+1 = 436,25.
Preparación 26C: 3-(2-(1-(4-Fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000073_0001
A una solución de 1-(3-(2-(1-(4-fluorofenil)cidohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol (Preparación 26B, 0,097 g, 0,223 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de peryodato sódico (0,057 g, 0,268 mmol) en agua (2 ml). La mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 40 min a 0 °C y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se concentró, se secó al vacío para producir 3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído. LC/MS M+1 = 402,23.
Ejemplo 26:
A una solución del 3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 26C, 89 mg, 0,22 mmol) y el ácido azetidin-3-carboxílico (26,7 mg, 0,264 mmol) en metanol (1,5 ml) y dicloroetano (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron de 4 a 5 gotas de ácido acético glacial. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, y después se trató con cianoborohidruro sódico (16,59 mg, 0,264 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se interrumpió con ~1 ml de bicarbonato sódico ac. saturado, se agitó durante 30 min, se concentró a presión reducida y se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anh., se concentró, se secó al vacío y se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 |jm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 50-100 % de B durante 25 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporación por centrifugación. El material se purificó adicionalmente mediante LC/MS preparativa con las condiciones siguientes: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 jm ; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 30-100% de B durante 25 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para producir 4,5 mg (4,14 % en tres etapas) de ácido 1-((3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico. El compuesto tenía un tiempo de retención de h PlC = 2,53 min (condición F); LC/MS M+1 = 489,16; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,84 (1 H, d, J = 7,78 Hz), 7,36-7,44 (4 H, m), 7,05 (2 H, t, J = 8,78 Hz), 4,34 (2 H, s), 4,19 (2 H, s), 4,17 (2 H, s), 3,42 (1 H, quin., J = 8,34 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 2,51 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 2,38-2,45 (2 H, m), 2,14 (2 H, s a), 1,92-1,99 (2 H, m), 1,35-1,70 (8 H, m).
EJEMPLO 27
Ácido 1-((3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000073_0002
Preparación 27A: 4-(4-Clorofenil)ciclohexanocarboxilato de metilo
Figure imgf000073_0003
A una solución agitada del ácido 4-(4-clorofenil)ciclohexanocarboxílico (0,5 g, 2,095 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió una gota de ácido sulfúrico conc. Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Después se secó sobre sulfato de magnesio anh., se concentró y se secó al vacío para producir 4-(4-clorofenil)ciclohexanocarboxilato de metilo un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,23-7,30 (2 H, m), 7,10-7,17 (2 H, m), 3,70 (3 H, s), 2,44-2,56 (1 H, m), 2,36 (1 H, tt, J = 12,13, 3,60 Hz), 2,07-2,16 (2 H, m), 1,92­ 2,01 (2 H, m), 1,38-1,67 (4 H, m).
Preparación 27B: 3-(4-(4-Clorofenil)ciclohexil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000074_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 26A, empleando 4-(4-dorofeml)ddohexanocarboxilato de metilo como material de partida. LC/MS M+1 = 390,3.
Preparación 27C: 1-(3-(4-(4-Clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol
Figure imgf000074_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 26B empleando 3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 27B) como material de partida. LC/MS M+1 = 424,19.
Preparación 27D: (3-(4-(4-Clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol
Figure imgf000074_0003
A una solución de 1-(3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto [1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol (Preparación 27C, 0,05 g, 0,118 mmol) en metanol (1,0 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de peryodato sódico (0,030 g, 0,142 mmol) en agua (1,0 ml). La mezcla de reacción heterogénea de color blanco se agitó durante 40 min a la misma temperatura y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anh. y se concentró. El residuo se recogió en metanol (2 ml) y se trató con borohidruro sódico (5,35 mg, 0,142 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se interrumpió con bicarbonato sódico ac. saturado. Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anh. y se concentró para producir (3-(4-(4-clorofenil) ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metanol.
Preparación 27E: Metanosulfonato de (3-(4-(4-Clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilo
Figure imgf000074_0004
A una solución en agitación del (3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (Preparación 27D, 0,046 g, 0,118 mmol) en diclorometano (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,049 ml, 0,354 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,014 ml, 0,177 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para producir metanosulfonato de (3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c] isoxazol-7-il)metilo.
Ejemplo 27:
A una solución de metanosulfonato de 3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilo (Preparación 27E, 0,056 g, 0,118 mmol) y sal del ácido acético de azetidin-3-carboxilato de tere-butilo (0,038 g, 0,177 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato de cesio (0,115 g, 0,354 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anh. y se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadieron 2 ml de TFA a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 35-100 % de B durante 25 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos a 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación por centrifugación, para producir 0,9 mg (1,6 % de rendimiento en 5 etapas) de ácido 1-((3-(4-(4-clorofenil) ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,841 min (condición F); LC/MS M+1 = 477,22; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,25 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,65-7,75 (2 H, m), 7,53 (2 H, d, J = 8,28 Hz), 7,45 (2 H, d, J = 8,53 Hz), 4,70 (2 H, s), 4,46 (4 H, s a), 3,31 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 3,19-3,28 (1 H, m), 3,12 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 2,84-2,95 (1 H, m), 2,42 (2 H, d, J = 11,54 Hz), 2,30 (2 H, d, J = 11,80 Hz), 2,04-2,18 (2 H, m, J = 12,92, 12,80, 12,80, 3,14 Hz), 1,80-1,95 (3 H, m).
EJEMPLO 28
Ácido 1-((3-(2-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000075_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 27 empleando 3-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil) propanoato de etilo (Intermedio 8). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,135 min (condición F); LC/MS M+1 = 539,18. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,93 (1 H, d, J = 8,28 Hz), 7,35-7,40 (3 H, m), 7,20 (1 H, d, J = 1,76 Hz), 7,15 (1 H, t, J = 1,76 Hz), 4,40 (2 H, s), 4,06 (4 H, s a), 2,95 (2 H, t, J = 6,90 Hz), 2,55 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 2,39-2,46 (1 H, m), 2,06-1,32 (10 H, m).
EJEMPLO 29
Ácido 1-((3-(3-(4-clorofenil)-3-metilbutil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000075_0002
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 26 empleando 4-(4-clorofenil)-4-metilpentanoato de etilo (Intermedio 9) en la síntesis de la Preparación 26B. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC =2,088 min (Condición: Columna: Sunfire C18, 4,6 x 50 mm; (4 min), partículas de 5 pm; disolvente A: MeOH al 10 %-agua al 90 %-TFA al 0,1 %; disolvente B: MeOH al 90 %-agua al 10 %-TFA al 0,1 %; % de B inicial = 50 a % de B final = 100); LC/MS M+1 = 465,24; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,83 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,34-7,40 (2 H, m), 7,34 (2 H, d, J = 8,80 Hz), 7,24-7,28 (2 H, m, J = 8,80 Hz), 4,18 (2 H, s), 3,95-4,08 (4 H, m), 3,31-3,41 (1 H, m), 2,92 (2 H, t, J = 7,15 Hz), 2,48-2,58 (4 H, m), 2,04-2,11 (2 H, m), 1,37 (6 H, s).
EJEMPLO 31
Ácido 1-((3-(3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)propil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000076_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 26 empleando 4-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)butanoato de etilo (Intermedio 11) en la síntesis de la Preparación 26A. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC de 10,38 min (Condición: Columna: Sunfire C18 3,5 um, 3,0x150 mm; (15 min); disolvente A: 95/5 de agua/MeCN con TFA al 0,05 %; disolvente B: 5/95 de agua/MeCN con TFA al 0,05 %; % de B inicial = 10 a % de B final = 100; Longitud de onda = 220 nm) LC/MS M+1 = 503,3; 1H RMN (400 MHz, CDCU) 5 ppm 7,92 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,40 (1 H, s), 7,35 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 7,24 (2 H, dd, J = 8,69, 5,39 Hz), 6,98 (2 H, t, J = 8,69 Hz), 4,32 (2 H, s), 4,36 (2 H, s a), 4,12 (2 H, s a), 3,70 (1 H, m), 3,46-3,50 (2 H, m), 3,38 (2 H, d, J = 1,10 Hz), 2,91 (2 H, t, J = 6,93 Hz), 2,49-2,63 (4 H, m), 2,05 (2 H, d, J = 5,50 Hz), 1,18-1,64 (8 H, m).
EJEMPLOS 32 A 34
Secuencia de reacción general
Figure imgf000076_0002
A diisopropilamina (0,04 ml, 0,314 mmol) en THF se le añadió una solución de butil litio (2,6 M en hexanos, 0,12 ml, 0,314 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min a 0 °C. A la mezcla de reacción se le añadió 6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 2) (30 mg, 0,157 mmol) disuelta en 0,5 ml de THF a 0 °C y se agitó durante 30 min. El éster correspondiente (0,102 mmol, 0,65 equiv.) en 0,5 ml de THF se añadió a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron 0,1 ml de ácido sulfúrico concentrado a 0 °C y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La reacción se controló por LCMS y cuando se observó la conversión completa en el producto, la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el derivado de isoxazol en bruto.
Al derivado de isoxazol en bruto se le añadieron 0,5 ml de diclorometano seguido de 3 ml de tribromuro de boro en diclorometano a 0 °C y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (2 ml) y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. (XBridge, 19 x 100, 5u, 20 min de gradiente; Disolvente A: NH¿OAc 10 mM, Disolvente B: MeOH) para proporcionar los productos mostrados en la Tabla 1. Los siguientes ésteres se emplearon en la síntesis de productos finales empleando este protocolo.
Figure imgf000076_0003
TABLA 1
Figure imgf000077_0002
1H RMN representativa para el compuesto 32 (Tabla 1): (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,80-7,98 (m, 3 H) 7,43-7,61 (m, 3 H) 7,00 (s, 1 H) 6,77-6,89 (m, 2 H) 3,08-3,22 (m, 2 H) 2,93-3,08 (m, 2 H).
EJEMPLOS 35 A 41
Secuencia de reacción general
Figure imgf000077_0001
a 6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (intermedio 2) (30 mg, 0,157 mmol) en 0,5 ml de THF se le añadió una solución de butil litio (2,6 M en hexanos, 0,12 ml, 0,314 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El éster correspondiente (0,102 mmol) en 0,5 ml de THF se añadió a temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió ácido sulfúrico conc. (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y se repartió entre agua (2 ml) y acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar el isoxazol.
Al producto en bruto se le añadieron 0,5 ml de diclorometano y 3 ml de tribromuro de boro en diclorometano a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (2 ml), se concentró y se purificó por HPLC prep. (XBridge, 19 x 100, 5u, 20 min de gradiente; Disolvente A: NH4OAc 10 mM, Disolvente B: MeOH) para proporcionar los productos mostrados en la Tabla 2. Los siguientes ésteres se emplearon en la síntesis de productos finales empleando este protocolo.
Figure imgf000078_0001
TABLA 2
Figure imgf000078_0002
(continuación)
Figure imgf000079_0001
EJEMPLO 43
(S)-3-(2-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol Preparación 43A: N-(6-Metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxamida
Figure imgf000080_0001
A una solución de ácido 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxílico (Intermedio I-3D, 300 mg, 1,167 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C se le añadieron añadió cloruro de oxalilo (0,204 ml, 2,333 mmol) y unas gotas de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, y el disolvente y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en diclorometano anhidro y se evaporó para dar un residuo oleoso que se volvió sólido tras el secado al vacío. El sólido material se disolvió en 5 ml de diclorometano y se añadieron clorhidrato de 2-amino-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (223 mg, 1,167 mmol, J. Heterocyclic Chem., 29:1245 (1992)), diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,50 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (7,13 mg, 0,058 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar un residuo sólido de color verde oscuro. El producto se cristalizó en acetato de etilo y hexano para dar 317 mg de la N-(6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-carboxamida deseada. Las aguas madre se purificaron por Combiflash (40 g de gel de sílice) eluyendo con 2:8 de acetato de etilo-hexano para dar 119 mg más del producto (87 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,05 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,82 (1 H, s a), 7,61 (2 H, d, J = 6,82 Hz), 7,47-7,58 (3 H, m), 6,89 (1 H, dd, J = 8,80, 2,42 Hz), 6,75 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 4,77 (1 H, ddd, J = 13,31, 4,84, 4,73 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,23-3,36 (1 H, m), 3,02-3,10 (1 H, m), 2,94-3,02 (1 H, m), 1,96­ 2,10 (1 H, m).
Preparación 43B: 7-Metoxi-2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol
Figure imgf000080_0002
Una solución de N-(6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxamida (Preparación 43A, 135,6 mg, 0,315 mmol) y oxicloruro de fósforo (1,468 ml, 15,75 mmol) en dicloroetano anhidro (5 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 85 °C durante 13 h. El disolvente y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó por Combiflash (12 g de gel de sílice) eluyendo con 2:8 de acetato de etilo-hexano para dar el 7-metoxi-2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol deseado (126 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,62-7,66 (2 H, m), 7,53-7,60 (3 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 6,94 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 6,89-6,93 (1 H, m), 3,84 (3 H, s), 3,18 (2 H, t, J = 8,03 Hz), 2,95-3,01 (2 H, m).
Preparación 43C: 2-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ol
Figure imgf000080_0003
A una solución de 7-metoxi-2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol (Preparación 43B, 123 mg, 0,298 mmol) en diclorometano (3 ml) se le añadió gota a gota tribromuro de boro 1 M (1,491 ml, 1,491 mmol) en diclorometano, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de cloruro de amonio saturado, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera. Las capas ac. combinadas se extrajeron de nuevo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar un sólido cristalino de color amarillo (rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 MHz, CDCh mezclado con metanol-d^ 5 ppm 7,66 (2 H, d, J = 6,82 Hz), 7,49-7,59 (4 H, m), 7,46 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 6,76-6,83 (2 H, m), 3,14 (2 H, t, J = 7,70 Hz), 3,03 (2 H, t, J = 7,59 Hz).
Ejemplo 43:
Se burbujeó nitrógeno a una solución de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ol (Preparación 43C, 0,021 ml, 0,169 mmol) y (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (0,021 ml, 0,169 mmol) en THF (2,5 ml) a temperatura ambiente durante dos min. A esta mezcla se le añadió en una porción trifenilfosfina (0,044 g, 0,169 mmol). Se burbujeó nitrógeno durante dos minutos más seguido de la adición gota a gota de azodicarboxilato de dietilo (0,027 ml, 0,169 mmol). El recipiente de reacción se sumergió en un baño de aceite precalentado mantenido a 65 °C, se calentó durante 3 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con éter y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y se secaron al vacío. El residuo se recogió en 2 ml de ácido acético, se enfrió a 0 °C y se trató con 1 ml de HCl 1 N. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano/acetato de etilo (0 al 30%) para producir (S)-3-(2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (4,3 mg, 8,92 |jmol, 11,84 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. El compuesto tenía un tiempo de retención de Hp Lc de 9,39 min (Condición: Columna: Sunfire C183,5 um, 3,0 x 150 mm; (15 min); disolvente A: 95/5 de agua/MeCN con TFA al 0,05 %; disolvente B: 5/95 de agua/MeCN con TFA al 0,05 %; % de B inicial = 10 a % de B final = 100; Longitud de onda = 220 nm). LC/MS M+1 = 473,27. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7,58-7,68 (5 H, m), 7,45 (1 H, d, J = 8,36 Hz), 7,02 (1 H, d, J = 2,42 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 8,36, 2,42 Hz), 4,99 (1 H, d, J = 5,06 Hz), 4,70 (1 H, t, J = 5,61 Hz), 4,02-4,09 (1 H, m), 3,88-3,95 (1 H, m), 3,74-3,84 (1 H, m), 3,42-3,50 (2 H, m), 3,14 (2 H, t, J = 7,92 Hz), 2,90-3,00 (2 H, m).
EJEMPLO 44
Ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA
Figure imgf000081_0001
El compuesto se preparó de acuerdo con los procedimientos generales descritos en el Ejemplo 20 sustituyendo cloruro de N-hidroxi-4-propilbenzoimidoílo en la etapa B con cloruro de N-hidroxi-3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbimidoílo (Intermedio 12). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,15 min (condición C); LC/MS M+1 = 496,6.
EJEMPLO 45
Ácido 1-((3-(2,2-difeniletilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA
Figure imgf000081_0002
Preparación 45A: 2-oxo-2-(1-oxo-6-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de metilo
Figure imgf000081_0003
En un matraz de fondo redondo de 250 ml cargado con una solución de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (intermedio 1,400 mg, 2,323 mmol) y oxalato de dietilo (0,630 ml, 4,65 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió metóxido sódico (25 % en peso en MeOH) (2008 mg, 9,29 mmol) mediante una jeringa. Después de la finalización de la adición, la mezcla de reacción oscura se calentó a reflujo durante 10 h. La reacción se interrumpió con una solución ac. al 50 % de HCl y después se evaporó para eliminar el metanol. El residuo acuoso se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice, (40 g de columna Isco, gradiente de acetato de etilo del 0 % al 25 % en hexano) para producir el compuesto del título. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,05/2,0 min (condición E); MS: (M+H) = 259,1.
Preparación 45B: 7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000082_0001
Una mezcla de 2-oxo-2-(1-oxo-6-vinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)acetato de metilo (Preparación 45A, 180 mg, 0,697 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (145 mg, 2,091 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 60 min. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El producto cristalizó en solución tras la agitación a temperatura ambiente. El sólido se recogió por filtración al vacío y se secó para dar 7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo (65 mg, 0,244 mmol, 35,1 % de rendimiento en dos etapas) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,05/2,0 min (condición E); MS: (M+H) = 256,2.
Preparación 45C: 7-Formil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000082_0002
A una solución transparente de 7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 45B, 65 mg, 0,255 mmol) en THF (4 ml) se le añadieron secuencialmente N-óxido de N-metilmorfolina en agua (0,084 ml, 0,407 mmol) y tetraóxido de osmio en agua (0,062 ml, 10,19 ^mol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió peryodato sódico (109 mg, 0,509 mmol) en agua (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Después, se añadió agua (2 ml) y la mezcla se concentró para eliminar el THF. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 2 ml), y se secó para dar 72 mg de producto en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,88/2,0 min (condición E).
Preparación 45D: 7-((3-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-1-il)metil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000082_0003
A una solución de 7-formil-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 45C, 72 mg, 0,280 mmol) en metanol (5 ml) y 1,2-dicloroetano (1 ml) se le añadieron ácido acético (0,1 ml) y azetidin-3-carboxilato de ferc-butilosal del ácido acético (73,0 mg, 0,336 mmol). Los contenidos se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante 40 min y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (178 mg, 0,840 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (2 equiv.) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (4 equiv.) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió más cantidad de amina (0,5 equiv.), seguido de más cantidad de triacetoxiborohidruro (3 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas más para impulsar la reacción a aproximadamente el 90 % de conversión. Los disolventes se evaporaron y el residuo se disolvió de nuevo en 80 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con bicarbonato sódico sat., se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 95 mg de producto. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,75/2,0 min (condición E); MS: (M+H) = 399,3.
Preparación 45E: Ácido 7-((3-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-1-il)metil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxílico
Figure imgf000083_0001
Una mezcla de 7-((3-(ferc-butoxicarbonil)azetidin-1-il)metil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 45D, 95 mg, 0,238 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (12,01 mg, 0,286 mmol) en THF (3 ml) y agua (1,50o ml) se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El THF se evaporó y el residuo se diluyó con 5 ml de agua. El pH se ajustó a 5-6 y se extrajo con acetato de etilo seis veces. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar 110 mg de producto (pureza de HPLC al 75­ 80 %). El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPlC = 0,67/2,0 min (condición E); MS: (M+H) = 385,3.
Ejemplo 45:
Una solución de ácido 7-((3-(terc-butoxicarbonil)azetidin-1-il)metil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-3-carboxílico (Preparación 45E, 30 mg, 0,078 mmol), EDC (22,44 mg, 0,117 mmol) y HOBT (17,93 mg, 0,117 mmol) en diclorometano (2 ml) y N,N-dimetilformamida (1,000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 2,2-difeniletanamina (30,8 mg, 0,156 mmol) y las mezclas se dejaron en agitación a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo en 1 ml de diclorometano. Se añadió TFA (1 ml), y el contenido se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se purificó en HPLC preparativa de fase inversa
(YMC S5 ODS 30 x 75 mm; 9 min de gradiente; disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %, disolvente B = MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1 %) y las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (sal TFA al 1,0, 7,8 mg, 0,0126 mmol). El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,85/2,0 min (condición E); MS:(M+H) = 508,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,72 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,40-7,48 (2 H, m), 7,26-7,37 (8 H, m), 7,16-7,24 (2 H, m), 4,39-4,47 (3 H, m), 4,30-4,38 (4 H, m), 4,02 (2 H, dd, J = 8,14, 5,94 Hz), 3,64-3,75 (1 H, m), 3,06 (2 H, d, J = 7,92 Hz), 2,86-2,96 (2 H, m).
Los Ejemplos en la Tabla 3 a continuación se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente, sustituyendo la amina apropiada.
TABLA 3
Figure imgf000083_0002
EJEMPLO 48
Ácido 1-((2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-il)metil)azetidin-3 -carboxílico
Figure imgf000084_0001
Preparación 48A: Trifluorometanosulfonato de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ilo
Figure imgf000084_0002
A una solución de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ol (Etapa C del Ejemplo 43, 119 mg, 0,299 mmol) en piridina (1 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota anhídrido tríflico (0,061 ml, 0,358 mmol) durante un periodo de 3 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mayor parte de la piridina se eliminó por evaporación a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. Los lavados de agua y el lavado de ácido clorhídrico 1 N se combinaron y se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para dar un residuo sólido que se purificó por Combiflash (12 g de gel de sílice) eluyendo con 5:95 seguido de 2:8 de EtOAc-hexano para proporcionar trifluorometanosulfonato de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ilo (142 mg, 0,268 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,65-7,69 (2 H, m), 7,63 (1 H, d, J = 8,36 Hz), 7,50-7,60 (3 H, m), 7,20­ 7,27 (2 H, m), 3,25 (2 H, 3,07-3,14 (2 H, m).
Preparación 48 B: 2-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol
Figure imgf000084_0003
A una solución de trifluorometanosulfonato de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ilo (Preparación 48A, 140 mg, 0,264 mmol) en dioxano (1 ml) en un tubo sellado de 150 ml se le añadieron secuencialmente tributil(vinil)estaño (0,085 ml, 0,290 mmol), cloruro de litio (33,6 mg, 0,792 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O) (30,5 mg, 0,026 mmol). La solución se purgó con argón durante 5 min. Se agitó durante 20 h en un baño de aceite a 100 °C. Después del enfriamiento, la solución se diluyó con ~20 ml de éter y se filtró a través de CELITE® y se evaporó para dar un residuo oleoso. El residuo se purificó por Combiflash (24 g de gel de sílice) eluyendo con 1:9 seguido de 2:8 de EtOAc:hexano para dar 2-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol (49,4 mg, 46 % de rendimiento). LC/MS M+1 = 409,25.
Preparación 48C: 2-(3-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-carbaldehído
A una solución agitada de 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol (Preparación 48B, 26,2 mg, 0,064 mmol) en 0,5 ml de THF se le añadieron 0,113 ml de 1-óxido de N-metil-morfolina al 10 % en agua y 0,04 ml de OsO4 al 4 % en agua, y 0,2 ml de agua. La mezcla heterogénea se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A la mezcla de reacción homogénea se le añadieron 0,14 ml de peryodato sódico al 10 % en agua, y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar un residuo sólido que se purificó por Combiflash (24 g de gel de sílice) eluyendo con 1:9 seguido de 3:7 de EtOAc-hexano para dar 2-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-carbaldehído (20,2 mg, 77 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 9,69 (1 H, s), 7,51-7,61 (2 H, m), 7,44 (1 H, d, J = 7,70 Hz), 7,36 (2 H, d, J = 7,70 Hz), 7,22-7,30 (3 H, m), 2,99-3,05 (2 H, m), 2,83 (2 H, t, J = 8,03 Hz).
Ejemplo 48:
A una solución en agitación del 2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-carbaldehído (Preparación 48C, 20,2 mg, 0,049 mmol) y ácido azetidin-3-carboxílico (5,97 mg, 0,059 mmol) en metanol (1,5 ml) y dicloroetano (1,5 ml) se le añadieron a temperatura ambiente aproximadamente 5 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción se sumergió en un baño de aceite y se calentó a 80 °C durante 1 h. Se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con cianoborohidruro sódico (3,71 mg, 0,059 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: columna PHENOMe NeX® Luna C18 5 micrómetros (250 x 30 mm); CH3CN al 25-100 %/agua (TFA al 0,1 %); 25 minutos de gradiente; 30 ml/min. 1H RMN (400 MHz, metanol-d) 8 ppm 7,66-7,71 (3 H, m), 7,59-7,66 (3 H, m), 7,47-7,51 (2 H, m), 4,44 (2 H, s), 4,34 (2 H, d, J = 2,42 Hz), 4,32 (2 H, s), 3,63 (1 H, quin., J = 8,36 Hz), 3,31 (2 H, t, J = 8,14 Hz), 3,07-3,12 (2 H, m).
EJEMPLO 49
Ácido 1-((2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000085_0001
Preparación 49A: N-(6-Metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxamida
Figure imgf000085_0002
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 43A empleando ácido 5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carboxílico (Etapa D del Intermedio 5). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,04 (1 H, d, J = 8,80 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 5,28 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,52-7,62 (3 H, m), 6,88 (1 H, dd, J = 8,80, 2,42 Hz), 6,74 (1 H, d, J = 2,20 Hz), 4,78 (1 H, ddd, J = 13,53, 4,95, 4,84 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,29 (1 H, ddd, J = 17,11, 12,93, 4,29 Hz), 2,93-3,08 (2 H, m), 1,97-2,10 (1 H, m).
Preparación 49B: 7-Metoxi-2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol
Figure imgf000085_0003
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 43B empleando N-(6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxamida (Preparación 49A). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,73 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,51-7,60 (3 H, m), 7,48 (1 H, d, J = 9,02 Hz), 6,78-6,84 (2 H, m), 3,82 (3 H, s), 3,08-3,17 (2 H, m), 2,95-3,03 (2 H, m).
Preparación 49C: 2-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ol
Figure imgf000086_0001
El compuesto del título se hizo usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 43C empleando 7-metoxi-2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol (Preparación 49B). LC/MS M+1 = 399,03. Preparación 49D: Trifluorometanosulfonato de 2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ilo
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se hizo usando el protocolo experimental descrito para el compuesto en la Preparación 48A empleando 2-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ol (Preparación 49C). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,75 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,55-7,65 (4 H, m), 7,19-7,24 (2 H, m), 3,23 (2 H, t, J = 8,03 Hz), 3,08 (2 H, t).
Preparación 49E: 2-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol
Figure imgf000086_0003
El compuesto del título se hizo usando el protocolo experimental descrito para el compuesto en la Preparación 48B empleando trifluorometanosulfonato de 2-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-ilo (Preparación 49D). LC/MS M+1 = 409,05.
Preparación 49F: 2-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000086_0004
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 48C empleando 2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol (Preparación 48E). LC/MS M+1 = 411,1.
Ejemplo 49:
Ejemplo 49 se preparó usando el protocolo experimental descrito para el Ejemplo 48 empleando 2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-carbaldehído (Preparación 49F). El producto se purificó por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones: Columna: columna PHENOMENEX® Luna C185 micrómetros (250 x 30 mm); CH3CN al 25-100 %/agua (TFA al 0,1 %); 25 minutos de gradiente; 30 ml/min. LC/MS M+1 = 496,02; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,80 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,72 (1 H, d, J = 7,26 Hz), 7,63-7,70 (3 H, m), 7,47 (2 H, d, J = 4,40 Hz), 4,44 (2 H, s), 4,30-4,40 (4 H, m), 3,61-3,72 (1 H, m), 3,29 (2 H, t, J = 8,03 Hz), 3,07 (2 H, t, J = 8,03 Hz).
EJEMPLO 50
2-Amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol
Figure imgf000087_0001
Preparación 50A: 3-(1-Fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000087_0002
Preparación de LDA: A una solución agitada de diisopropilamina (1,103 ml, 7,74 mmol) en THF anhidro (8 ml) se le añadió gota a gota n-butil litio (3,10 ml, 7,74 mmol) (2,5 M en hexanos) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución de color amarillo pálido se agitó a la misma temperatura durante 20 min antes de añadir gota a gota una solución de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (intermedio 1, 0,659 g, 3,52 mmol) en THF anhidro (4 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora y después se transfirió a un baño de hielo seco. Se añadió gota a gota una solución de 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 3,52 mmol) en THF anhidro (3 ml) durante 4 min. La solución se agitó con enfriamiento en hielo seco durante 40 min y a 0 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (3 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un sólido espumoso de color amarillo. El sólido se mezcló con tolueno anhidro (20 ml), cloruro de tionilo (0,514 ml, 7,04 mmol) y se añadió piridina (0,057 ml, 0,704 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a 100 °C durante 25 min, se concentró y se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (20 ml, después 2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se sometió a cromatografía (40 g de columna de gel de sílice, 20->100 % de diclorometano en n-heptano y después 20% -> 50% de acetato de etilo en n-heptano) para producir 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (560 mg, 1,375 mmol, 39,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color verde. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,98 min (condición C); LC/MS M+1 = 407,8.
Preparación 50B: 2-(Difenilmetilenoamino)-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000087_0003
Una solución de 2-(difenilmetilenoamino)acetato de etilo (315 mg, 1,178 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (1 ml) se purgó con nitrógeno durante 10 min antes de añadir carbonato de cesio (192 mg, 0,589 mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, se añadió 3-(1-fenil-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 50A, 100 mg, 0,245 mmol), la mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min y después se agitó a 40 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando una configuración ISCO (4 g de columna de gel de sílice, 10->100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2-(difenilmetilenoamino)-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (160 mg, 0,237 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido vítreo. LC/Ms M+1 = 675,4.
Preparación 50C: 2-(Difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000088_0001
A una solución transparente agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 50B, 150 mg, 0,222 mmol) en THF anhidro (5 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio (333 pl, 0,333 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min antes de añadir yodometano (50 pl, 0,800 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción no se completó. Se añadió DMF anhidro (2 ml), seguido de bis(trimetilsilil)amida de litio (2 ml, 2 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min antes de añadir yodometano (0,2 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y se inactivó usando una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), acetato de etilo (10 ml), y agua (10 ml). La solución acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando ISCO (4 g de columna de gel de sílice, 10->100 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2-(difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (120 mg, 0,174 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido. LC/MS M+1 = 689,5.
Preparación 50D: 2-Amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000088_0002
A una solución transparente agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 50C, 120 mg, 0,174 mmol) en éter dietílico (3 ml) se le añadió gota a gota HCl acuoso 4 N (0,261 ml, 1,045 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa de éter se separó y la capa acuosa se extrajo de nuevo con éter (2 ml). Las soluciones acuosas se basificaron con carbonato potásico sólido y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (86 mg, 0,164 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,22 min (condición C); LC/MS M+1 = 525,5.
Ejemplo 50:
A una solución agitada de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 50D, 80 mg, 0,153 mmol) en etanol (1 ml) se le añadió borohidruro sódico (30 mg, 0,793 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h antes de añadir acetato de etilo (4 ml) y agua (2 ml) seguido de la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 ml). La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (32 mg, 0,066 mmol, 43,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Las aguas madre se concentraron. La purificación usando HPLC de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %:TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron un lote adicional de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol, TFA (23 mg, 0,037 mmol, 24,02 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,03 min (condición C); LC/MS M+1 = 483,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,14 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,54-7,64 (5 H, m), 7,25-7,34 (2 H, m), 3,67 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 3,03 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,66-2,81 (2 H, m), 1,86-2,07 (2 H, m), 1,37 (3 H, s).
EJEMPLO 51
Ácido (2S)-2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico
Figure imgf000089_0001
Una solución de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 50D, 4 mg, 7,63 |jmol) e hidróxido sódico acuoso al 10 % (0,2 ml) en metanol (0,2 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 60 °C durante 1,5 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La purificación usando HPLC de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %:TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido (2S)-2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) butanoico, TFA (3 mg, 4,82 jmol, 63,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,07 min (condición C); LC/MS M+1 = 497,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,14 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,54-7,64 (5 H, m), 7,22-7,30 (2 H, m), 3,03 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,83 (1 H, td, J = 13,1, 5,0 Hz), 2,65 (1 H, td, J = 13,0, 5,0 Hz), 2,26 (1 H, td, J = 13,5, 4,7 Hz), 2,10 (1 H, td, J = 13,5, 4,7 Hz), 1,62 (3 H, s).
EJEMPLO 52
Dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo
Figure imgf000089_0002
Una mezcla de pentóxido de fósforo (300 mg, 1,057 mmol) y ácido fosfórico al 85 % (0,3 ml, 0,021 mmol) se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h antes de añadir 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (Ejemplo 50, 10 mg, 0,021 mmol). La solución transparente se agitó a la misma temperatura durante 2 h antes de añadir hielo (~2 gramos). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se disolvió en una cantidad mínima de metanol y diclorometano. La purificación usando HPLC de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %:TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo, TFA 0,4 (8 mg, 0,012 mmol, 60,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,16 min (condición C); LC/MS M+1 = 563,4; 1H RMN (400 MHz, MeOD CDCla) 5 ppm 8,07 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,52-7,63 (5 H, m), 7,24-7,33 (2 H, m), 3,98 (1 H, dd, J = 11,5, 5,5 Hz), 3,89 (1 H, dd, J = 11,5, 5,5 Hz), 3,04 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,65-2,85 (2 H, m), 2,08 (1 H, td, J = 13,1, 4,7 Hz), 1,94 (1 H, td, J = 13,1, 4,7 Hz), 1,41 (3 H, s).
EJEMPLO 54
Ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000090_0001
Ejemplo 54A: 7,8-Dihidroquinolin-2,5(1H,6H)-diona
Figure imgf000090_0002
Una mezcla de 3-aminociclohex-2-enona (5,00 g, 45,0 mmol) y propiolato de metilo (5,00 ml, 59,8 mmol) se calentó sin agitación a 100-105 °C durante 2 h. El condensador de reflujo se eliminó, y la mezcla de reacción homogénea de color pardo se calentó a 170 °C para eliminar cualquier exceso de propiolato de metilo. A ~165 °C, el producto comenzó a cristalizar. La mezcla de reacción solidificada de color pardo oscuro resultante se trituró rápidamente con diclorometano (2 x 5 ml)). Después, el sólido se suspendió en metanol y se sometió a sonicación durante 60 min, se recogió por filtración al vacío, se lavó con metanol, y se secó para dar 7,8-dihidroquinolin-2,5(1H,6H)-diona (1,49 g, 9,13 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,638 min (condición A); LC/MS M+1 = 163,9. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 1,99 (quin., J = 6,38 Hz, 2H), 2,39-2,44 (m, 2H), 2,78 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 6,23 (d, J = 9,43 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,43 Hz, 1H), y 12,07 (s a, 1H).
Preparación 54B: Trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo
Figure imgf000090_0003
A una mezcla heterogénea de 7,8-dihidroquinolin-2,5(1H,6H)-diona (Preparación 54A, 1,27 g, 7,78 mmol) en piridina (7 ml) sumergida en un baño de agua se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,578 ml, 9,34 mmol) durante 10 min. El baño de agua se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción homogénea de color oscuro se concentró a presión reducida, y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N, una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (5% -12% ) para proporcionar trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo (2,21 g, 7,49 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,18 min (condición A); LC/MS M+1 = 295,8.
Preparación 54C: 2-Vinil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000090_0004
A una solución de trifluorometanosulfonato de 5-oxo-5,6,7,8-tetrahidroquinolin-2-ilo (Preparación 54B, 2,21 g, 7,49 mmol) en dioxano (12 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadieron secuencialmente tributil(vinil)estaño (2,418 ml, 8,23 mmol) y cloruro de litio (0,952 g, 22,46 mmol). La mezcla se desgasificó a presión reducida y se cargó con nitrógeno (3 x). A la mezcla se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,865 g, 0,749 mmol), y la mezcla se agitó en una corriente fuerte de nitrógeno durante 5 min. La mezcla de reacción se cerró herméticamente, se sumergió en un baño de aceite a 100 °C, y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se aclaró con acetato de etilo (150 ml). El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con éter (150 ml). El sólido resultante se retiró por filtración al vacío y se aclaró con éter (150 ml). El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (5 %-12,5 %-20 %) para dar 2-vinil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (1,09 g, 6,29 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,738 min (condición A); LC/MS M+1 = 273,8; 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 2,21 (quin., 2H), 2,67-2,73 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,10 Hz, 2H), 5,65 (d, J = 10,82 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 17,48 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 17,48, 10,54 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,05 Hz, 1H), y 8,25 (d, J = 8,05 Hz, 1H).
Preparación 54D: 2-(1,2-Dihidroxietil)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000091_0001
A una mezcla de 2-vinil-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (Preparación 54C, 0,400 g, 2,31 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (50 % en agua, 0,479 ml, 2,31 mmol) en THF (11 ml) a temperatura ambiente se le añadió tetraóxido de osmio (4% en agua, 0,725 ml, 0,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(1,2-dihidroxietil)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,226 g, 1,09 mmol, 47% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 0,330 min (condición A); LC/MS M+1 = 207,9.
Preparación 54E: 2-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona
Figure imgf000091_0002
Una mezcla de 2-(1,2-dihidroxietil)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (Preparación 54D, 0,226 g, 1,09 mmol), 2,2-dimetoxipropano (0,402 ml, 3,27 mmol) y ácido (1R)-(-)-canforsulfónico (0,051 g, 0,22 mmol) en acetona (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo acuoso se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (50 %) para proporcionar 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,182 g, 0,736 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro transparente. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 1,75 min (condición A); LC/MS M+1 = 247,9.
Preparación 54F: 4-(2-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5-il)morfolina
A una mezcla de 2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5(6H)-ona (0,182 g, 0,736 mmol) y morfolina (0,321 ml, 3,68 mmol) en tolueno (3 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de titanio (IV) (1,0 M en tolueno) (0,405 ml, 0,405 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción heterogénea de color naranja se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE®, que después se aclaró con tolueno (3 x 10 ml). El filtrado de color amarillo pálido se concentró a presión reducida para dar 4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5-il)morfolina (0,194 g, 0,613 mmol, 83% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.
Preparación 54G: 1-(3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo [5,4-f]quinolin-7-il)etano-1,2-diol
Figure imgf000092_0001
A una solución de 4-(2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-7,8-dihidroquinolin-5-il)morfolina (Preparación 15F, 0,194 g, 0,613 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió una solución de cloruro de (Z)-N-hidroxi-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbimidoílo (Intermedio 13, 0,210 g, 0,613 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadió gota a gota trietilamina (0,093 ml, 0,674 mmol) durante 2 min. El baño de hielo se eliminó, y la solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con agua (15 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el intermedio morfolino, 7-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-9b-morfolino-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)-isoxazol-3-il)-3a,4,5,9b-tetrahidroisoxazolo[5,4-f]quinolina, en forma de un aceite de color naranja. Al aceite se le añadió dicloroetano (3 ml) y TFA (0,071 ml, 0,920 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de TFA (0,071 ml, 0,920 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (15 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida seguida de trituración con metanol con sonicación proporcionó 44 mg de una mezcla 3:7 de 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-il)etano-1,2-diol y 7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolina en forma de un sólido de color pardo claro.
El filtrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla al 20 % de acetato de etilo en hexano seguido de una mezcla al 5 % de metanol en diclorometano para dar 80 mg del producto (más otro material polar) en forma de un aceite rojizo. El aceite se trituró con metanol para dar un sólido que se recogió por filtración al vacío, se aclaró con metanol, y se secó bien para proporcionar 20 mg del producto en forma de un sólido de color amarillo. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar, después de la neutralización, 10 mg adicionales del producto en forma de un sólido de color blanquecino. La dos muestras se combinaron para dar 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-il)etano-1,2-diol (30 mg) en forma de un sólido de color amarillo. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,82 min (condición A); LC/MS M+1 = 444,2.
Preparación 54H: 3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo [5,4-f]quinolin-7-carbaldehído
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A una solución de 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-il)etano-1,2-diol (Preparación 54G, 0,030 g, 0,068 mmol) en THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió peryodato sódico (0,022 g, 0,101 mmol) seguido de agua (0,05 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-carbaldehído (0,029 g, 0,071 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color castaño. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,08 min (condición A); LC/MS M+1 = 412,1.
Ejemplo 54:
Una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-carbaldehído (etapa H, 0,029 g, 0,071 mmol) y ácido azetidin-3-carboxílico (8,55 mg, 0,085 mmol) en una mezcla de metanol (0,4 ml) y dicloroetano (0,8 ml) se calentó a 67 °C durante 1,75 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió en una porción cianoborohidruro sódico (5,40 mg, 0,085 mmol). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (PHENOMENEX® Luna Axia 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %:TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %). La fracción deseada se recogió y se concentró a presión reducida para dar 14,6 mg del producto. El compuesto se diluyó con diclorometano y trietilamina, y la solución homogénea se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de metanol, diclorometano, e hidróxido de amonio (10:90:0-80:20:1) para dar 11,8 mg del producto en forma de un sólido de color blanquecino. Después, el sólido se trituró con metanol con sonicación, se filtró, se aclaró con metanol, y se secó bien para dar ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f]quinolin-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (0,008 g, 0,016 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,74 min (condición A); LC/MS M+1 = 497,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3,05-3,10 (m, 2H), 3,16-3,34 (m, 5H), 3,49 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,70-7,74 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,21 Hz, 2H), y 8,06 (d, J = 8,05 Hz, 1H).
EJEMPLO 63
Ácido 1-((3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
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Preparación 63A: Cloruro de (Z)-N-hidroxipicolinimidoílo
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A una solución de (E)-picolinaldehído oxima (10,0 g, 82,0 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió lentamente durante 30 minutos N-clorosuccinamida (10,9 g, 82,0 mmol). Se apreció una exotermia durante la adición. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (300 ml), se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con diclorometano, y el sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó para dar cloruro de (Z)-N-hidroxipicolinimidoílo (12,8 g, 51,1 mmol, 62 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,49 (ddd, 1H), 7,83-7,95 (m, 2H), 8,66 (ddd, J = 4,73, 1,43, 1,32 Hz, 1H), y 12,64 (s, 1 H).
Preparación 63B: 3-(Piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo
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A una suspensión del cloruro de (Z)-N-hidroxipicolinimidoílo (Preparación 63A, 8,00 g, 51,1 mmol) en diclorometano (75 ml) en un matraz de tres bocas de 1000 ml sumergido en agua y equipado con un embudo de adición y un termómetro se le añadió propiolato de etilo (5,21 ml, 51,1 mmol). Una mezcla de trietilamina (8,55 ml, 61,3 mmol) y diclorometano (20 ml) se añadieron al embudo de adición y después se añadieron lentamente a la reacción gota a gota de manera que la temperatura permaneciera entre 20 y 28 °C (añadiendo hielo al baño de agua). Después de añadir completamente la trietilamina, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (350 ml), se lavó con agua, y se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración a presión reducida seguido de purificación sobre gel de sílice usando una mezcla al 20 % de acetato de etilo en hexano proporcionó 3-(piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo (9,90 g, 45,4 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,44 (t, 3H), 4,47 (c, J = 7,26 Hz, 2H), 7,39 (ddd, J = 7,59, 4,84, 1,21 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,83 (td, J = 7,81, 1,76 Hz, 1H), 8,13 (dt, J = 7,92, 1,10 Hz, 1H), y 8,71 (ddd, J = 4,84, 1,76, 0,88 Hz, 1H).
Preparación 63C: 4-Yodo-3-(piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo
Una suspensión de 3-(piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo (Preparación 63B, 6,25 g, 28,6 mmol), Se calentaron en el microondas acetato de paladio (II) (1,61 g, 7,16 mmol) y 1-yodopirrolidin-2,5-diona (12,9 g, 57,3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) durante 30 minutos a 120 °C. El análisis por lC/MS indicó que había tenido lugar aproximadamente el 50 % de conversión. Se añadió más cantidad de 1-yodopirrolidin-2,5-diona (12,9 g, 57,3 mmol), y la mezcla de reacción se calentó durante 30 min más a 120 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (25 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una configuración ISCO para proporcionar 4-yodo-3-(piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo (4,00 g, 11,6 mmol, 41 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,48 (t, 3H), 4,51 (c, J = 7,04 Hz, 2H), 7,44 (ddd, J = 7,48, 4,84, 1,32 Hz, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,89-7,94 (m, 1H), y 8,81 (ddd, J = 4,18, 1,32, 1,10 Hz, 1H).
Preparación 63D: 3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo
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A una solución agitada de 4-yodo-3-(piridin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de etilo (Preparación 63C, 4,00 g, 11,6 mmol) en dimetilformamida (20 ml) y HMPA (5,0 ml) se le añadió yoduro de cobre (I) (0,443 g, 2,33 mmol) seguido de 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (7,40 ml, 58,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C. Después de unos pocos minutos a 85 °C, la mezcla de reacción comenzó a desprender gas y la mezcla de reacción se volvió de una solución de color naranja pálido a una solución de color rojizo oscuro. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (2 x). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró, y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una configuración ISCO para dar 3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo (1,40 g, 4,89 mmol, 42 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,46 (t, 3H), 4,54 (c, J = 7,26 Hz, 2H), 7,45 (ddd, J = 7,70, 4,84, 1,32 Hz, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,82-7,89 (m, 1H), y 8,78 (d, J = 4,18 Hz, 1H).
Preparación 63E: 3-(3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidro-nafto[1,2-c]isoxazol-3-ol
Figure imgf000094_0002
A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (Preparación 63D, 0,354 ml, 2,096 mmol) en THF anhidro (1 ml) en un matraz secado a la llama a 0 °C se le añadió gota a gota una solución 2,5 M de butil litio en hexano (0,839 ml, 2,10 mmol). La mezcla de reacción de color amarillento oscuro resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. A una solución de (E)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio I-1, 0,131 g, 0,699 mmol) y base de Hunig (0,220 ml, 1,258 mmol) en THF anhidro (2,0 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota TMS-Cl (0,089 ml, 0,699 mmol). La suspensión de color blanquecino resultante se agitó durante 60 min a 0 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, la solución de LiTMP anterior se añadió gota a gota, y la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C. A la mezcla de reacción se le añadió 3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carboxilato de etilo (0,69 M en THF) (1,01 ml, 0,699 mmol) y después, la mezcla de color naranja resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. El baño de hielo seco se eliminó, y la mezcla de reacción se calentó lentamente a 0 °C durante 25 min. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (~4,0 ml), y la mezcla se diluyó con diclorometano (40 ml), se lavó con una mezcla 1:1 de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un residuo de color rojo oscuro, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (5% -12% -20% ) para dar 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-3 ,3 a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol (0,080 g, 0,187 mmol, 26,8% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,76 min. -Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %. LC/MS M+1 = 427,9.
Preparación 63F: 3-(3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
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A una suspensión agitada de 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol (Preparación 63E, 0,081 g, 0,190 mmol) en tolueno anhidro (2,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de tionilo (0,028 ml, 0,379 mmol) seguido de piridina (3,07 pl, 0,038 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo sólido se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (10 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó un sólido de color castaño. Los productos en bruto se combinaron y se trituraron con metanol con sonicación. El sólido se recogió para proporcionar 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,098 g, 0,239 mmol, 64% de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía una HPLC con un tiempo de ret. = 3,36 min. - Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %. LC/MS M+1 = 409,9.
Preparación 63G: 3-(3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000095_0002
A una mezcla de 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 63F, 0,098 g, 0,239 mmol) y una solución acuosa al 50 % de Nm O (0,050 ml, 0,239 mmol) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa al 4 % de tetraóxido de osmio (0,075 ml, 9,58 pmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El intermedio diol tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,66 min y una LCMS M+1 = 443,8. Se añadió peryodato sódico (0,077 g, 0,359 mmol) a la mezcla homogénea seguido de agua (0,15 ml), y la reacción se agitó durante 60 min a temperatura ambiente. La concentración a presión reducida proporcionó un residuo sólido de color castaño que después se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con agua (10 ml), y se lavó con salmuera (10 ml). La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,096 g, 0,233 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,00 min. - Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %. LC/MS M+1 = 411,9.
Preparación 63H: 1-((3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-nafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo
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A una mezcla de 3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 63G, 0,096 g, 0,233 mmol), azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo, sal del ácido acético (0,076 g, 0,350 mmol) y ácido acético (0,027 ml, 0,467 mmol) en metanol (0,6 ml) y dicloroetano (1,8 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota isopropóxido de titanio (IV) (0,137 ml, 0,467 mmol). La mezcla de reacción homogénea resultante se agitó durante 80 min. A la mezcla de reacción se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (0,148 g, 0,700 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico hasta que el pH se hizo ligeramente básico (~5 ml). La emulsión resultante se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar un sólido de color amarillo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo en hexano (20 % - 35 % - 50 %) para proporcionar 1-((3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo (0,096 g, 0,174 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,70 min. - Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %. LC/MS M+1 = 553,0.
Ejemplo 63:
Una mezcla de 1-((3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxilato de ferc-butilo (Preparación 63H, 0,095 g, 0,172 mmol) y TFA (3,01 ml, 39,0 mmol) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 45 min. El TFA se eliminó a presión reducida, y el residuo se diluyó con tolueno y se concentró de nuevo. El residuo se suspendió en agua, el pH se ajustó a 5 con sonicación, y la suspensión resultante se agitó durante 3,5 h. El pH permaneció a 5, por lo que el sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua, y se secó a presión reducida para dar un rendimiento cuantitativo del producto en forma de un sólido de color blanco. El compuesto se suspendió en metanol y se sonicó durante 15 min. El producto se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua, y se secó durante una noche a presión reducida para proporcionar ácido 1-((3-(3-(piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (0,067 g, 0,134 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,41 min. -Columna: Chromolith SpeedROD 4,6 x 50 mm (4 min); Disolvente A = MeOH al 10 %, H2O al 90 %, TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %. LC/MS M+1 = 497,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3,05 (d, 2H), 3,08 (d, J = 5,50 Hz, 2H), 3,23 (s a, 3H), 3,42 (s a, 2H), 3,60 (s, 2H), 7,33 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 6,71, 4,95 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 8,07 (td, J = 7,65, 1,43 Hz, 1H), y 8,81 (d, J = 4,40 Hz, 1H).
EJEMPLO 64
Ácido 1-((8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000096_0001
Preparación 64A: (E)-6-Metoxi-7-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima
Figure imgf000096_0002
A 6-metoxi-7-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (0,500 g, 2,63 mmol) en metanol (10 ml) se le añadieron secuencialmente clorhidrato de hidroxilamina (0,292 g, 4,21 mmol) y acetato sódico (0,345 g, 4,21 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 25 ml de acetato de etilo, se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con agua (2x10 ml). La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar (E)-6-metoxi-7-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima en forma de un líquido de color naranja viscoso (0,498 g, 2,43 mmol, 92%). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,10 min (condición B). LC/m S M+1 = 206,0.
Preparación 64B: 7-Metoxi-8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000096_0003
A una solución recién preparada de diisopropilamida de litio hecha añadiendo butil litio (2,92 ml, 7,30 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (1,023 ml, 7,30 mmol) en 10 ml de THF a 0 °C se le añadió una solución de (E)-6-metoxi-7-metil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Preparación 64A, 0,500 g, 2,434 mmol) en 2 ml de THF durante diez minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se volvió de color naranja y se agitó durante 20 minutos más. Después, se añadió 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (Intermedio 1-5, 0,440 g, 1,622 mmol) en 1 ml de THF durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se volvió de color pardo oscuro y se agitó durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se inactivó con metanol, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10 %: hexano al 90 %. Las fracciones que contenían el producto intermedio se combinaron y se concentraron al vacío para dar 0,157 g de material sólido. El material se recogió en 15 ml de tolueno, se filtró y se secó. Al filtrado en un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron 1,5 ml de piridina y cloruro de tionilo (0,355 ml, 4,87 mmol). La mezcla se calentó a 110 °C durante aproximadamente 10 minutos. El residuo se recogió en 50 ml de acetato de etilo, se agitó, y se filtró. El filtrado se lavó con HCl acuoso 1 N, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró al vacío para dar 7-metoxi-8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol en forma de un sólido de color blanquecino. (0,130 g, 0,305 mmol, 19 %). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,44 min (condición B). LC/MS M+1 = 427,07.
Preparación 64C: 8-Metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol
Figure imgf000097_0001
A una solución agitada de 7-metoxi-8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 64B, 0,130 g, 0,305 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se le añadió tribromuro de boro (1,52 ml, 1,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). El extracto de diclorometano se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (2x25 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. Este producto en bruto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, y el filtrado se concentró para dar 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (0,121 g, 0,293 mmol, 96 %) en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,08 min (condición B). LC/Ms M+1 = 413,30.
Preparación 64D: Trifluorometanosulfonato de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo
Figure imgf000097_0002
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,074 ml, 0,440 mmol) a una solución de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (Preparación 64C, 0,121 g, 0,293 mmol) en piridina (5 ml) a 0 °C durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante diez minutos y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo de color amarillento-pardo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 N (10 ml), NaHCO3 acuoso saturado (10 ml), y salmuera (10 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 15%: hexano al 85% para producir trifluorometanosulfonato de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo en forma de un sólido de color castaño (0,123 g, 0,226 mmol, 77 %). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,52 min (condición B). LC/MS M+1 = 545,2.
Preparación 64E: 8-Metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000098_0001
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo (Preparación 64D, 0,120 g, 0,220 mmol) y cloruro de litio (0,014 ml, 0,661 mmol) en dioxano ( l5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tributil(vinil)estaño (0,077 g, 0,242 mmol) seguido de la adición de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,025 g, 0,022 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo de color parduzco se lavó con acetato de etilo (3x10 ml), y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo al 10 % y hexano al 90 % para producir 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,088 g, 0,137 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de un líquido viscoso de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,58 min (condición B). LC/MS M+1 = 423,30.
Preparación 64F: 8-Metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000098_0002
A una solución de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 64E, 0,058 g, 0,137 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le pasó ozono desde un generador de ozono hasta que la solución se volvió de color azul intenso. Después, la mezcla de reacción se purgó con oxígeno hasta que el color azul desapareció, después con nitrógeno durante cinco minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió trietilamina (0,019 ml, 0,137 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y después se concentró al vacío para dar 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído en forma de un sólido de color castaño (0,043, 0,101 mmol, 74 %). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,43 min (condición B). LC/MS M+1 = 425,10.
Ejemplo 64:
A una solución de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 64F, 0,043 g, 0,101 mmol) en MeOH (5,00 ml) y 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (0,012 g, 0,122 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético (5,37 mg, 0,089 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una hora y media. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió cianotrihidroborato sódico (7,64 mg, 0,122 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se concentró, y el residuo de producto en bruto se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 24 mg del producto en forma de un sólido de color blanco que se trituró además con metanol y éter dietílico para dar ácido 1-((8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco.(8,0 mg, 0,016 mmol, 15%). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,47 min (condición B). LC/MS M+1 = 510,20. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,91 (1H, s), 7,80 (2H, d, J = 7,26 Hz), 7,58-7,75 (3H, m), 7,44 (1H, s), 4,43 (2H, s a), 4,21 (4H, s a), 3,40-3,63 (1H, m), 3,10 (4H, s), y 2,51 (3H, s).
EJEMPLO 65
Ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000099_0001
Preparación 65A: 8-Metil-7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000099_0002
Se añadió lentamente ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,163 g, 0,947 mmol) a una solución agitada de 8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 64E, 0,200 g, 0,473 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche, se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía usando cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 10-20 % de acetato de etilo y hexano (10 % - 20 %) para dar 8-metil-7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol en forma de un sólido de color blanco (0,156 g, 0,397 mmol, 75 %). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,57 min (condición B). LC/MS M+1 = 439,90.
Preparación 65B: (2-Hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo
Figure imgf000099_0003
Una mezcla agitada de 8-metil-7-(oxiran-2-il)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 65A, 0,200 g, 0,456 mmol), piperidin-3-carboxilato de (S)-etilo (0,072 g, 0,456 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,011 g, 0,091 mmol) en 2-propanol (5,0 ml) y dioxano (1,0 ml) se calentó a 50 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 1-(2-hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il)etil) piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo en forma de un líquido de color castaño viscoso (0,025 g, 0,042 mmol, 9 %). El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,68 min (condición B). LC/MS M+1 = 596,07.
Ejemplo 65:
Una mezcla de 1-(2-hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil) piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo (Preparación 65B, 0,025 g, 0,042 mmol) y ácido clorhídrico acuoso 6 N (1,40 ml, 8,39 mmol) en dioxano (5,0 ml) se agitó durante una noche a 50 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la solución de acetato de etilo se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. El extracto de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se secó al vacío para dar 0,018 g de producto en forma de un sólido de color blanquecino. El producto en bruto se sometió a sonicación con metanol y se dejó en reposo durante una noche. Un sólido se eliminó por precipitación de la solución de metanol. El sobrenadante se eliminó por filtración, y el residuo se secó para dar ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il) etil) piperidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino.[0,010 g, 0,018 mmol, 42 %]. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,55 min (condición B). LC/MS M+1 = 568,01. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,85-8,12 (1H, m), 7,75-7,87 (1H, m), 7,53-7,73 (5H, m), 4,18-4,30 (1H, m), 3,42-3,88 (4H, m), 3,19-3,50 (4H, m), 3,09 (3H, s), 2,27-2,63 (1H, m), y 1,54-1,88 (6H, m).
EJEMPLO 66
Ácido 1-((5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000100_0001
Preparación 66A: 7-Metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000100_0002
A una solución recién preparada de diisopropilamida de litio hecha añadiendo butil litio (6,64 ml, 16,6 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (2,33 ml, 16,6 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución de (E)-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (I-2, 1,06 g, 5,53 mmol) en THF (4 ml) durante 2 minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se volvió de color naranja y se agitó durante 20 minutos más. Después, se añadió 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (1-5, 1,00 g, 3,69 mmol) en THF (4 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se volvió de color pardo oscuro y se agitó durante treinta minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se inactivó con ácido sulfúrico conc. (1,0 ml), y se concentró al vacío. El residuo se recogió en tolueno (25 ml), se filtró y se secó. Al filtrado se le añadieron piridina (1,5 ml) y cloruro de tionilo (0,234 ml, 3,20 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante aproximadamente 20 minutos. El residuo se recogió en acetato de etilo (50 ml), se agitó, y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar una mezcla de producto en bruto de color pardo oscuro. Este producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 10% de acetato de etilo en hexano para dar 7-Metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (416 mg, 3,69 mmol, 27 %) en forma de un sólido de color amarillento. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,32 min (condición B). l C/MS M+1 = 413,15.
Preparación 66B: 7-Metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)nafto[1,2-c]isoxazol-5(4H)-ona
Figure imgf000100_0003
A una solución agitada de 7-metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 66A, 0,103 g, 0,250 mmol) y yoduro cuproso (0,476 mg, 0,0025 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) a temperatura ambiente [nota: el reactante fue moderadamente soluble en acetonitrilo, por lo que se añadió dimetil formamida (0,5 ml) para solubilizar el reactante] hidroperóxido de t-butilo (0,250 ml, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Se añadió más cantidad de alícuota de hidroperóxido de t-butilo (0,250 ml, 1,50 mmol), y la reacción se calentó a 50 °C durante una noche. Se apreció un pequeño cambio en la cantidad de producto, por lo que se añadió un alícuota más de hidroperóxido de t-butilo (0,250 ml, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y la mezcla en bruto se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa para dar el producto[39 mg, 0,094 mmol, 36 % de rendimiento] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,90 min (condición B). LC/MS M+1= 427,10.
Preparación 66C: 5,5-Difluoro-7-Metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000101_0001
Se añadió lentamente trifluoruro de (dietilamino)azufre (9,30 ml, 0,70 mmol) a una solución agitada de 7-metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il) nafto[1,2-c]isoxazol-5(4H)-ona (Preparación 66B, 0,10 g, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (100 ml), y se vertió en hielo-agua con agitación vigorosa. El extracto de diclorometano se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. El residuo se trituró con metanol y se filtró para dar 44 g de un líquido viscoso de color pardo. El producto en bruto se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 5,5-difluoro-7-metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol (32 mg, 0,230 mmol, 30%) en forma de un líquido viscoso de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,66 min (condición B). LC/MS M+1 = 449,30.
Preparación 66D: 5,5-Difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-ol
Figure imgf000101_0002
A una solución agitada de 5,5-difluoro-7-metoxi-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (66C, 0,032 g, 0,071 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a 0 °C se le añadió tribromuro de boro (0,357 ml, 0,357 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (25 ml) y agua (25 ml). El extracto de diclorometano se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2x25 ml), se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 25 mg del producto en bruto. El producto se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice, y el filtrado se concentró para dar 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-ol en forma de un sólido de color castaño [23 mg, 0,053 mmol, 74 %]. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 2,67 min (condición B). LC/MS M+1 = 435,30.
Preparación 66E: Trifluorometanosulfonato de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo
Figure imgf000101_0003
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,012 ml, 0,069 mmol) a una solución de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (Preparación 66D, 0,020 g, 0,046 mmol) en piridina (5,0 ml) a 0 °C durante un periodo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante diez minutos, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo de color amarillento-pardo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La capa de acetato de etilo se recogió, se lavó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (10 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y salmuera (10 ml), y se secó sobre sulfato sódico. La concentración seguida de purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (10 % - 20 %) proporcionó trifluorometanosulfonato de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2- c]isoxazol-7-ilo (0,024 g, 0,042 mmol, 92% de rendimiento) en forma de un líquido viscoso. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,34 min (condición B). LC/MS M+1 = 566,3, 568,4.
Preparación 66F: 5,5-Difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000102_0001
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ilo (Preparación 66E, 0,024 g, 0,042 mmol) y cloruro de litio (2,60 |jl, 0,127 mmol) en dioxano (5,0 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió tributil(vinil)estaño (0,015 g, 0,047 mmol) seguido de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (4,90 mg, 4,24 jm ol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El residuo de color parduzco se lavó con acetato de etilo (3x10 ml), y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo se sometió a cromatografía usando Hp Lc de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para producir 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,012 g, 0,027 mmol, 63,7% de rendimiento) en forma de un líquido viscoso de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,77 min (condición B). LC/MS M+1 = 444,20. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,75 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,55-7,68 (2H, m), 7,38-7,57 (4H, m), 7,18-7,38 (1H, m), 6,63 (1H, dd, J = 17,70, 10,99 Hz), 5,75 (1H, d, J = 17,70 Hz), 5,19 (1H, d, J = 10,99 Hz), y 2,85-3,02 (2H, m).
Preparación 66G: 5,5-Difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000102_0002
A una solución de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 66F, 0,012 g, 0,027 mmol) en diclorometano (10 ml) a -78 °C se le pasó ozono desde un generador de ozono hasta que la solución se volvió de color azul intenso. Después, la mezcla de reacción se purgó con oxígeno hasta que el color azul desapareció y después con nitrógeno durante cinco minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió trietilamina (3,78 j l , 0,027 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y después se concentró al vacío para dar 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído [0,011 g, 0,025 mmol, 95 %] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,15 min (condición B). LC/m S M+1 = 447,26.
Ejemplo 66: Ácido 1-((5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
A una solución de 5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol7-carbaldehído (66G, 0,015 g, 0,034 mmol) en metanol (2,0 ml) y 1,2-dicloroetano (2,0 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (4,08 mg, 0,040 mmol) seguido de 2 gotas de ácido acético (1,78 mg, 0,030 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió cianotrihidroborato sódico (2,53 mg, 0,040 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo en bruto se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar ácido 1-((5,5-difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-nafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico TFA [2,5 mg, 0,500 mmol, 14 %] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,44 min (condición B). LC/MS M+1 = 630,30. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,95 (1H, d, J = 7,93 Hz), 7,57-7,79 (3H, m), 7,49-7,64 (1H, m), 7,27-7,62 (3H, m), 4,45 (2H, s), 4,14-4,40 (4H, m), 3,84-4,14 (2H, m), y 3,62 (1H, t, J = 8,24 Hz).
EJEMPLO 67
Ácido 1-((8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000103_0001
A una mezcla de 3-fluoro-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (0,155 g, 0,698 mmol) y morfolina (0,304 ml, 3,49 mmol) en tolueno (5,0 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota cloruro de titanio (IV) (1 M en tolueno) (0,384 ml, 0,384 mmol). El baño de hielo se eliminó, y la mezcla de reacción heterogénea de color naranja se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción heterogénea de color naranja se filtró a presión reducida a través de una capa de Celite que después se aclaró con tolueno (3x10 ml). El filtrado de color amarillo pálido se concentró a presión reducida para dar 3-fluoro-5-morfolino-7,8-dihidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (0,122 g, 0,419 mmol, 60,0 % de rendimiento). El producto tenía una LC/MS M+1 = 292,2.
Preparación 67B: 8-Fluoro-3-hidroxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-3,3a,4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0002
A una solución homogénea de 3-fluoro-5-morfolino-7,8-dihidronaftaleno-2-carboxilato de metilo (Preparación 67A, 0,122 g, 0,419 mmol) y trietilamina (0,116 ml, 0,838 mmol) en acetonitrilo (5,0 ml) a 0 °C se le añadió una solución de fluoruro de 3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-carbonilo (I-4, 0,109 g, 0,419 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2,5 horas, a temperatura ambiente durante 2 horas, y después durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución homogénea de clorhidrato de hidroxilamina (0,116 g, 1,68 mmol) y acetato sódico (0,137 g, 1,675 mmol) en agua (0,272 ml, 15,1 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 45 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración seguida de purificación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 10% de acetato de etilo en hexano proporcionó 8-fluoro-3-hidroxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-3,3a,4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxilato de metilo (0,055 g, 0,115 mmol, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía una LC/MS M+1 = 477,07.
Preparación 67C: 8-Fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxilato de metilo
Figure imgf000103_0003
A una suspensión agitada de 8-fluoro-3-hidroxi-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxilato de metilo (Preparación 67B, 0,055 g, 0,115 mmol) en tolueno anhidro (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,2 ml) seguido de cloruro de tionilo (0,014 ml, 0,196 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después a 80 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo sólido se repartió entre diclorometano y una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. El extracto de diclorometano se recogió y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida proporcionó 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2c]isoxazol-7-carboxilato de metilo [0,050 g, 0,109 mmol, 94 %] en forma de un producto sólido de color blanquecino. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,28 min (condición B). LC/MS M+1 = 459,1.
Preparación 67D: Ácido 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico
Figure imgf000104_0001
Una mezcla de 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxilato de metilo (Preparación 67C, 0,050 g, 0,109 mmol) e hidróxido de litio monohidrato (0,005 g, 0,119 mmol) en THF (4,0 ml) y agua (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió más cantidad de hidróxido de litio monohidrato (0,005 g, 0,119 mmol) y el contenido se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo (3x10 ml) y agua (5,0 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se secaron y se concentraron para dar ácido 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico en forma de un sólido de color blanco [40 mg, 0,090 mmol, 83 %]. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,15 min (condición B). LC/MS M+1 = 445,0.
Preparación 67E: 8-Fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol
Figure imgf000104_0002
A una solución de ácido 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico (Preparación 67D, 0,040 g, 0,090 mmol) en THF (5,0 ml) a 0 °C se le añadió 4-metilmorfolina (0,015 ml, 0,135 mmol) seguido de cloroformiato de isobutilo (0,018 ml, 0,135 mmol) durante 5 min. La suspensión resultante se agitó a 0 °C durante 15 min. Después, la suspensión se añadió a una suspensión de borohidruro sódico (6,13 mg, 0,162 mmol) en THF (10 ml) y metanol (3 ml) a - 78 °C a través de una jeringa de 10 ml. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 120 min. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ~-20 °C y se inactivó con una mezcla 1:9 de ácido acético en agua. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml), y salmuera (20 ml). La capa orgánica se recogió, las capas acuosas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo (100 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La capa orgánica se concentró al vacío para dar 53 mg de la mezcla de producto en bruto. Esta mezcla se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y hexano (10 % -15 %) para dar 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (30 mg, 0,070 mmol, 37%) en forma de una película transparente viscosa. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,046 min (condición B). LC/MS M+1431,05.
Preparación 67F: 8-Fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000104_0003
Se añadió reactivo de Dess-Martin (0,065 g, 0,153 mmol) a una mezcla agitada de (8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (Preparación 67E, 0,030 g, 0,070 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a 0 °C. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con una mezcla 1:1 de tiosulfato sódico acuoso y bicarbonato sódico saturado y se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)isoxazol-7-carbaldehído (0,026 g, 0,061 mmol, 87 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,12 min (condición B). LC/MS M+1 = 429,2.
Ejemplo 67:
A una mezcla de 8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 67F, 0,023 g, 0,054 mmol), azetidin-3-carboxilato de ferc-butilosal del ácido acético (0,012 g, 0,054 mmol) y ácido acético (6,15 |jl, 0,107 mmol) en MeOH (1,0 ml) y diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota titanato de tetraisopropilo (0,096 ml, 0,324 mmol). La mezcla de reacción homogénea resultante se agitó durante 80 min. A la mezcla de reacción se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (0,034 g, 0,161 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (0,034 g, 0,161 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora más. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, y la emulsión resultante se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar 33 mg del producto en bruto en forma de una película viscosa de color castaño, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 30 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar ácido ferc-butil éster-1-((8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (0,008 g, 0,016 mmol, 29,0% de rendimiento) en forma de una película viscosa de color castaño. El producto de éster t-butílico tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,70 min (condición B). LC/MS M+1 = 570,07.
El producto se recogió en diclorometano (3,0 ml) y TFA (1,0 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío. El producto en bruto se recogió en 0,5 ml de agua y se basificó a aproximadamente un pH de 5 con hidróxido sódico acuoso 0,5 N, y la capa de agua se decantó. El sólido restante se trituró con metanol (0,2 ml) con sonicación y el sobrenadante de metanol se decantó. El sólido resultante se secó durante una noche al vacío para dar ácido 1-((8-fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)azetidin-3-carboxílico [0,010 g, 0,016 mmol, 29 %] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,54 min (condición B). LC/MS M+1 = 514,07. 1H RMN (400 MHz, CD3o D) 5 ppm 7,70-7,93 (1H, m), 7,37-7,81 (6H, m), 4,51 (2H, s), 4,31 (4H, s a), 2,92-3,27 (4H, m), y 2,31 (1H, s).
EJEMPLO 68
Ácido 3-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico
Figure imgf000105_0001
A una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 0,054 g, 0,132 mmol), 3-(metilamino)propanoato de ferc-butilo (0,031 g, 0,197 mmol) y ácido acético (0,016 g, 0,263 mmol) en metanol (1,0 ml) y diclorometano (3,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota titanato de tetraisopropilo (0,096 ml, 0,324 mmol). La mezcla de reacción homogénea resultante se agitó durante 80 min a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro sódico (0,084 g, 0,395 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 min. La reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, y la emulsión resultante se extrajo con diclorometano (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron para dar 68 mg del producto en forma de un sólido de color pardo pálido. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 10 % de acetato de etilo en hexano.
El intermedio éster se trató con TFA durante 1 h, después se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 1 N para proporcionar, después del secado, ácido 3-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) amino)propanoico [0,024 g, 0,048 mmol, 37 %] en forma de un sólido de color blanquecino. El producto tenía un tiempo de ret. de Hp Lc = 3,43 min (condición B). LC/MS M+1 = 498,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,12 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,37-7,77 (5H, m), 4,48 (2H, s a), 3,07-3,29 (4H, m), y 2,58­ 3,09 (7H, m).
EJEMPLO 69
Ácido 3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico
Figure imgf000106_0001
Se añadió trietilamina (0,018 ml, 0,126 mmol) a una mezcla agitada de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (6C, 0,020 g, 0,042 mmol) en dimetilformamida (5,0 ml). A continuación, se añadió 3-aminopropanoato de ferc-butilo (9,17 mg, 0,063 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con agua (3x10 ml), y se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío proporcionó 38 mg del intermedio de éster ferc-butílico, que se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 15 mg del éster ferc-butílico.
El intermedio de ferc-butilo se agitó con TFA (0,2 ml) en diclorometano (5 ml) durante una noche, y después se neutralizó a un pH de 5 con hidróxido sódico acuoso 1 N. El producto resultante se secó al vacío para dar ácido 3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)amino)propanoico [0,008 g, 0,017 mmol, 41 %] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,49 min (condición B). LC/MS M+1 = 484,07. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,12 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,37-7,77 (5H, m), 4,48 (2H, s a), 3,07-3,29 (4H, m), y 2,58-3,09 (4H, m).
EJEMPLO 70
Ácido (3S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000106_0002
Se añadió trietilamina (0,018 ml, 0,126 mmol) a una mezcla agitada de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6C, 0,020 g, 0,042 mmol) en dimetil formamida (5,0 ml) a temperatura ambiente. Se añadió piperidin-3-carboxilato de (S)-ferc-butilo, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (3x10 ml), se secó, y se concentró. El intermedio de éster ferc-butílico en bruto (54 mg) se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 19 mg del intermedio de éster ferc-butílico.
El intermedio éster se agitó con TFA (0,2 ml) en diclorometano (5 ml) durante una noche y después se neutralizó a pH 5 con hidróxido sódico acuoso 1 N. El producto se secó al vacío para dar ácido (3S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)piperidin-3-carboxílico (0,009 g, 0,017 mmol, 41 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,59 min (condición B). LC/MS M+1 = 524,07.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,99-8,26 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,26 Hz), 7,27-7,71 (5H, m), 4,43 (2H, d, J = 2,64 Hz), 3,66-3,83 (1H, m), 3,60 (2H, s), 2,80-3,23 (6H, m), 2,00-2,39 (2H, m), y 1,64 (2H, s a).
EJEMPLO 71
Ácido 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)acético
Figure imgf000106_0003
Una mezcla de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (0,025 g, 0,053 mmol), 2-aminoacetato de ferc-butilo (Preparación 6C, 6,90 mg, 0,053 mmol) y trietilamina (7,33 ml, 0,053 mmol) en dimetil formamida (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (3x1,0 ml). El extracto de acetato de etilo se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 5,1 mg el intermedio de éster ferc-butílico.
El éster se trató con TFA (1,0 ml) durante 30 minutos. El exceso de TFA se evaporó, el residuo se neutralizó con NaOH acuoso 1 N a pH 5, y el precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó para dar ácido 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino) acético [0,012 g, 0,500 mmol, 50 %] en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,45 min (condición B). LC/MS M+1 = 470,07. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,12 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,37-7,77 (5H, m), 4,48 (2H, s a), 3,07-3,29 (4H, m), y 2,58-3,09 (2H, m).
EJEMPLO 72
Ácido 3-hidroxi-2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)propanoico
Figure imgf000107_0001
Una mezcla de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (6C, 0,025 g, 0,053 mmol), 2-amino-3-hidroxipropanoato de ferc-butilo (8,48 mg, 0,053 mmol) y trietilamina (7,33 ml, 0,053 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (3x1,0 ml). El extracto de acetato de etilo se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 0,0015 g del intermedio de éster ferc-butílico.
El éster se trató con TFA (1,0 ml) durante 30 minutos. El exceso de TFA se retiró, y el residuo se neutralizó a pH 5 con hidróxido sódico acuoso 1 N. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó para proporcionar ácido 3-hidroxi-2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)propanoico (0,013 g, 0,500 mmol, 50 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,09 min (condición B). LC/MS M+1 = 500,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,12 (1H, d, J = 7,70 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,34-7,77 (5H, m), 4,54 (2H, s), 3,25-3,42 (3H, m), y 2,82-3,25 (4H, m).
EJEMPLO 73
3-(Metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanamida
Figure imgf000107_0002
Una mezcla de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (6C, 0,025 g, 0,053 mmol), 3-(metilamino) propanamida (5,37 mg, 0,053 mmol) y trietilamina (7,33 ml, 0,053 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (3x1,0 ml). El extracto de acetato de etilo se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar 3-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) amino)propanamida TFA (0,012 g, 0,493 mmol, 48 %) en forma de un líquido viscoso de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,02 min (condición B). LC/MS M+1 = 497,07. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,09 (1H, d, J = 7,92 Hz), 7,79 (2H, d, J = 7,26 Hz), 7,32-7,77 (5H, m), 4,54 (2H, s), 3,23-3,44 (4H, m), 2,98-3,21 (4H, m), y 2,89 (3H, s).
EJEMPLO 74
4-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)morfolino-3-il)metanol
Figure imgf000108_0001
Una mezcla de 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (6C, 0,025 g, 0,053 mmol), morfolin-3-ilmetanol (6,16 mg, 0,053 mmol) y trietilamina (7,33 ml, 0,053 mmol) en DMF (3,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (3x1,0 ml). El extracto de acetato de etilo se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nm) para dar 4-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) morfolino-3-il) metanol TFA [0,013 g, 0,500 mmol, 50 %] en forma de una película viscosa de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,02 min (condición B). LC/MS M+1 = 512,1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,97-8,14 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 7,48 Hz), 7,44-7,73 (5H, m), 4,20 (2H, s a), 3,76 (6H, s a), y 2,96-3,25 (7H, m).
EJEMPLO 75
Ácido 1-((3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3 -carboxílico
Figure imgf000108_0002
Preparación 75A: 3-(5-Ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000108_0003
A una solución recién preparada de diisopropilamida de litio hecha añadiendo butil litio (0,404 ml, 1,01 mmol) a una mezcla agitada de diisopropilamina (0,142 ml, 1,01 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió una solución de (E)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (I-A, 0,057 g, 0,303 mmol) en THF (2 ml) durante 10 minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se volvió de color naranja y se agitó durante 20 minutos más. Se añadió 5-ciclohexil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carboxilato de metilo (0,070 g, 0,252 mmol) en THF (1,0 ml) durante 5 minutos. La mezcla de reacción de color pardo oscuro-negro resultante se agitó durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (10 ml) más 3 gotas de ácido sulfúrico concentrado, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla al 10 % de acetato de etilo en hexano para dar 195 mg del intermedio, 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol.
Una mezcla agitada de 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-3,3a,4,5-tetrahidronafto[1,2-c]isoxazol-3-ol y cloruro de tionilo (0,030 g, 0,252 mmol) en tolueno (5,0 ml) y piridina (1,5 ml) se calentó a 110 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 1 N (5,0 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Los extractos de acetato de etilo se combinaron y se concentraron para dar 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol [0,016 g, 0,039 mmol, 16 %] en forma de un sólido de color naranja. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,916 min (condición B). LC/m S M+1 = 415,08.
Preparación 75B: 3-(5-Ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000109_0001
A una solución de 3-(5-cidohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 75A, 0,015 g, 0,036 mmol) en diclorometano (5,0 ml) a -78 °C se le pasó ozono desde un generador de ozono hasta que la solución se volvió de color azul intenso. Después, la mezcla de reacción se purgó con oxígeno hasta el color azul desapareció y después con nitrógeno durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se añadió trietilamina (5,07 |jl, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante l5 minutos. La concentración al vacío proporcionó 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído [0,014 g, 0,0,036 mmol, 98 %] en forma de un sólido de color castaño. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,44 min (condición B). LC/MS M+1 = 417,07.
Ejemplo 75:
A una solución de 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,015 g, 0,036 mmol) en metanol (2,0 ml) y 1,2-dicloroetano (2,0 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (3,64 mg, 0,036 mmol) seguido de 3 gotas de ácido acético (2,16 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro sódico (4,83 mg, 0,077 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se concentró al vacío, y el residuo en bruto se repartió entre diclorometano y agua. El extracto de diclorometano se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía usando HPLC de fase inversa preparativa (Columna: LUNA 5u C18, 21x100 mm:Disolvente MeOH(B)-H2O(A),TFA al 0,1 %: 0 % de B-100 % de B, Tiempo de gradiente 12 min, Tiempo de parada 20 min, Caudal 20 ml/min, Longitud de onda 220 nM) para dar ácido 1-((3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico TFA (0,008 g, 0,016 mmol, 44 %) en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 3,78 min (condición B). LC/MS M+1 = 502,07. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,04 (1H, d, J = 7,70 Hz), 7,52 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,05­ 4,34 (4H, m), 3,43-3,62 (1H, m), 2,90-3,21 (4H, m), 2,71 (1H, s), 2,01 (2H, s a), 1,76 (4H, s a), y 1,28-1,57 (4H, m).
EJEMPLO 76
Ácido 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico
Figure imgf000109_0002
Un subproducto formado en la reacción final del Ejemplo 75 se aisló por HPLC de fase inversa preparativa y se determinó que era ácido 3-(5-ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico [0,008 g, 0,016 mmol, 15 %] en forma de un sólido de color blanco. El producto tenía un tiempo de ret. de HPLC = 4,43 min (condición B). LC/MS M+1 = 433,07. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,04 (1H, d, J = 7,70 Hz), 7,21-7,53 (2H, m), 4,07-4,36 (4H, m), 3,63 (1H, t, J = 8,47 Hz), 1,68-2,09 (6H, m), y 1,28-1,62 (4H, m).
EJEMPLOS 78 Y 79
Ácido 1-((1-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (78) y ácido 1-((2-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (79)
Figure imgf000110_0001
Preparación 78A: 2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
Figure imgf000110_0002
En un matraz de 2 bocas de 100 ml secado con una pistola de calor se le añadió diisopropilamina (0,910 ml, 6,39 mmol) en una atmósfera de nitrógeno seguido de THF (5 ml). El matraz se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota n-BuLi (2,55 ml, 6,39 mmol) durante un periodo de 2 min. El contenido se agitó a 0 °C durante 20 min, se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (I-1B,1 g, 5,81 mmol) disuelta en 2 ml de THF durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción de color amarillo pálido se agitó a -78 °C durante 20 min. Después, se añadió gota a gota fluoruro de 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonilo (1-14, 1,505 g, 5,81 mmol) disuelto en 2 ml de THF durante un periodo de 2 min. La mezcla de reacción se agitó a - 78 °C durante 20 min, se llevó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (5 ml) y se extrajo en EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna usando una configuración ISCO (80 g, columna de gel de sílice RediSep®). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para producir 2-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,55 g, 3,77 mmol, 64,9% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS M+1 = 412,12.
Preparación 78B y 79B: 3-(1-metil-7-vinil-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol (78B) y 3-(2-metil-7-vinil-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-3-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol (78B)
Figure imgf000110_0003
A 2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carbonil)-6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (Preparación 78A, 0,7 g, 1,702 mmol) en MeOH (3,00 ml) y dioxano (3 ml) se le añadió metil hidrazina (0,109 ml, 2,042 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h, se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se concentró a presión reducida y se repartió entre HCl 1 N (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa de EtOAc se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se sometió a cromatografía en columna usando una configuración ISCO (40 g, columna de gel de sílice RediSep®). Las fracciones correspondientes a B1 y B2 (se recogieron y se concentraron para producir 50 mg de 78B y 244 mg de 79B. 78B1-LC/MS M+1 = 422,2 y 78B2-LC/Ms M+1 = 422,1
Preparación 78C: 1-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído
Figure imgf000111_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23D, empleando 50 mg de 3-(1-metil-7-vinil-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-3-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol (78B). Rendimiento: 48 mg (96 %); LC/MS M+1 = 424,2.
Preparación 79C: 2-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído
Figure imgf000111_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23D, empleando 240 mg de 3-(2-metil-7-vinil-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-3-il)-5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol (79B). Rendimiento: 235 mg (97 %); LC/MS M+1 = 424,2.
Ejemplo 78:
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23, empleando 48 mg de 1-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído (78C). Rendimiento: 20 mg (23 %); El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,03 min (condición C); LC/MS M+1 = 509,2 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,35-7,85 (m, 8 H) 4,3-4,6 (oculto en un pico ancho de CD3OD, 9H) 3,7-3,9 (m, 1 H) 2,85-3,2 (m, 4 H).
Ejemplo 79:
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23, empleando 100 mg de 2-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-carbaldehído (79C). Rendimiento: 66 mg (40 %); El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,96 min (condición C); LC/m S M+1 = 509,2 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,90 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,82-7,87 (2 H, m), 7,61-7,72 (3 H, m), 7,40 (2 H, dd, J = 4,1, 2,3 Hz), 4,41 (2 H, s), 4,30-4,38 (4 H, m), 3,91 (3 H, s), 3,71 (1 H, quin., J = 8,4 Hz), 3,02 (2 H, t, J = 7,3 Hz), 2,76 (2 H, t, J = 7,3 Hz).
EJEMPLO 80
Ácido 1-((3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000111_0003
Preparación 80A: 3-(3,4-dietoxifenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000112_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23C, empleando 200 mg de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (I-1) y 3,4-dietoxibenzoato de metilo (1 equiv.). Rendimiento: 217 mg (25 %); LC/MS M+1 = 362,1.
Preparación 80B (3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000112_0002
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23D, empleando 67 mg de 3-(3,4-dietoxifenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (80A). Rendimiento: 67 mg (99%); LC/m S M+1 = 364.
Ejemplo 80:
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito para la Preparación 23, empleando 75 mg de 3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (81B). Rendimiento: 66 mg (28%); El compuesto tenía un tiempo de retención de HPlC = 6,8 min (condición D); LC/Ms M+1 = 449; 1H RMN (500 Mh z , CD3OD) 5 ppm 7,96 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,44 (1 H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,32-7,38 (2 H, m), 7,10 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 4,36 (2 H, s), 4,12-4,21 (8 H, m), 3,37-3,46 (1 H, m), 3,01-3,12 (4 H, m), 1,42-1,49 (6 H, m).
EJEMPLO 81
Ácido (3S)-1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxílico, HCl
Figure imgf000112_0003
Preparación 81A: 3-(3,4-dietoxifenil)-7-(oxiran-2-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000113_0001
Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la Preparación 13A, empleando 70 mg de 3-(3,4-dietoxifenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (80A). Rendimiento: 80 mg (25 %); LC/MS M+1 = 378,1.
Preparación de 81B: 1-(2-(3-(3,4-Dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo
Figure imgf000113_0002
A 3-(3,4-dietoxifenil)-7-(oxiran-2-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 81A, 0,08 g, 0,212 mmol) en una mezcla de 2-propanol (1 ml) y dioxano (1,000 ml) se le añadió Dm Ap (5,18 mg, 0,042 mmol) seguido de piperidin-3-carboxilato de (S)-etilo (0,033 ml, 0,212 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C (temp. de baño de aceite) durante 26 h, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna usando una configuración ISCO (12 g, columna de gel de sílice RediSep®). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para producir (0,03 g, 0,056 mmol, 26,5 % de rendimiento) del producto en forma de una mezcla diastereomérica. Los diastereómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALCEl® OJ-H en condiciones SFC (MeOH al 25 % con dietilamina al 0,1 % en CO2). Isómero 1 (7,7 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 4,39 min; Isómero 2 (9 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 6,15 min. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol secundario, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó.
Ejemplo 81, Isómero 1:
A 1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo (X-B, isómero 1, 7,7 mg, 0,014 mmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió HCl (6 N ac.) (0,5 ml, 3,00 mmol) a temperatura ambiente y el contenido calentó a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó para producir ácido (3S)-1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxílico, HCl (0,008 g, 0,013 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,75 min (condición C); LC/MS M+1 = 507,1.
Ejemplo 81, Isómero 2
A 1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxilato de (3S)-etilo (X-B, isómero 2, 9mg, 0,017 mmol) en dioxano (0,5 ml) se le añadió HCl (6 N ac.) (0,5 ml, 3,00 mmol) a temperatura ambiente y el contenido calentó a 60 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró y se liofilizó para producir ácido (3S)-1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxílico, HCl (0,009 g, 0,013 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,74 min (condición C); LC/MS M+1 = 507,1.
EJEMPLO 88
Ácido 2-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)acético
Figure imgf000114_0001
Preparación 88A: 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000114_0002
A una solución transparente de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6A, 1,6 g, 3,92 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron secuencialmente NMO (50 % en agua, 1,219 ml, 5,88 mmol) y tetraóxido de osmio (4% en agua, 0,958 ml, 0,157 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió una solución turbia de peryodato sódico (1,425 g, 6,66 mmol) en agua (14 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. Después, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido se filtró, se lavó con agua (2 x 2 ml) y metanol (2 ml) y se secó para dar 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (1,6 g, 3,90 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,02 min (condición C); LC/MS M+1 = 410,9.
Ejemplo 88:
Una mezcla agitada de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 28 mg, 0,068 mmol), clorhidrato de sarcosina (42,8 mg, 0,341 mmol), acetato sódico (28,0 mg, 0,341 mmol), sulfato sódico anhidro (1 g), MeOH anhidro (1 ml), y 1,2-dicloroetano anhidro (3 ml) se agitó a 60 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Después de enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se le añadió cianoborohidruro sódico (8,58 mg, 0,136 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se filtró. El filtrado se concentró. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 2-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)acético, TFA (25 mg, 0,041 mmol, 60,7% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,39 min (condición C); LC/MS M+1 = 484,4. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,08 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,54-7,72 (5 H, m), 4,45 (2 H, s), 4,08 (2 H, s), 3,07-3,19 (4 H, m), 2,94 (3 H, s).
EJEMPLO 89
Ácido (±) 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico
Figure imgf000114_0003
Preparación 89A: 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000115_0001
A una solución agitada de diisopropilamina (1,103 ml, 7,74 mmol) en THF anhidro (8 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 3,10 ml, 7,74 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después, la solución de color amarillo pálido se agitó a la misma temperatura durante 20 min antes de añadir gota a gota una solución de 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (I-1, 0,659 g, 3,52 mmol) en THF anhidro (4 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Una solución de 1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 3,52 mmol) en THF anhidro (3 ml) se añadió gota a gota mientras la mezcla se enfrió con hielo seco. La solución se agitó con enfriamiento en hielo seco durante 40 min. La temperatura se elevó a 0 °C durante 15 min. Después de agitar a 0 °C durante 45 min, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (3 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir un sólido espumoso de color amarillo.
El sólido se mezcló con tolueno anhidro (20 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,514 ml, 7,04 mmol) en piridina (0,057 ml, 0,704 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a 100 °C durante 25 min. Después de concentrar la mezcla, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y agua (10 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (20 ml, después 2 x 10 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. La cromatografía ultrarrápida (40 g de columna de gel de sílice, 20->100 % de diclorometano en n-heptano y después 20 % -> 50 % de acetato de etilo en n-heptano) y la trituración con acetato de etilo y n-heptano proporcionaron 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (560 mg, 1,375 mmol, 39,1 % de rendimiento) en forma de un sólido de color verde. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,98 min (condición C); LC/MS M+1 = 407,8.
Preparación 89B: 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000115_0002
A una solución transparente de 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 89A, 0,15 g, 0,368 mmol) en THF (1,5 ml) se añadieron NMO (50 % en agua, 0,092 ml, 0,442 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,068 ml, 0,011 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió peryodato sódico (0,102 g, 0,479 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. Se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron a través de una capa de gel de sílice que después se aclaró con acetato de etilo y se concentró para dar 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (0,15 g, 0,366 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color verde. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,64 min (condición C); LC/MS M+1 = 409,9.
Ejemplo 89:
A una solución agitada de diisopropilamina (0,072 ml, 0,508 mmol) en THF anhidro (0,5 ml) se le añadió gota a gota una solución 2,5 M de THF de n-BuLi (0,203 ml, 0,508 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 min antes de enfriarse a -78 °C. Se añadió una solución de ácido furan-3-carboxílico (28,5 mg, 0,254 mmol) en THF anhidro (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min antes de añadir una solución de 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 89B, 80 mg, 0,195 mmol) en THF anhidro (1 ml) a la misma temperatura. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se interrumpió con agua (3 ml). La mezcla se concentró y el residuo acuoso se acidificó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico a pH = 3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron para dar ácido 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (110 mg, 0,211 mmol, 108% de rendimiento) en forma de un sólido espumoso de color verde. A continuación, se purificaron 48 mg del sólido por HPLC preparativa de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10%, TFA al 0,1 %) para dar ácido 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico, TFA (32 m g) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,42 min (condición C); LC/MS M+1 = 522,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,14 (1 H, s), 7,88 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,54-7,63 (6 H, m), 7,48-7,52 (2 H, m), 7,47 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 6,72 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,56 (1 H, s), 3,03 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2 H, t, J = 6,9 Hz).
EJEMPLO 90
Ácido (±) 2-(amino(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico
Figure imgf000116_0001
A una solución agitada de ácido 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (Ejemplo 89, 50 mg, 0,096 mmol) en diclorometano anhidro (1 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,1 ml, 1,370 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los productos volátiles se eliminaron y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se trató con amoniaco acuoso concentrado (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de diluirse con agua (2 ml) y extraerse con diclorometano (3 x 2 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El residuo se mezcló con HBr ac. al 48 % (0,5 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 h en una atmósfera de nitrógeno antes de enfriarse y se neutralizó con amoniaco acuoso concentrado. El sólido se filtró y se purificó usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10%, TFA al 0,1 %) para dar ácido 2-(amino(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico, TFA 1,5 (4 mg, 5,44 |jmol, 5,67 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,02 min (condición C); LC/MS M-1 = 519,4; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,14 (1 H, s), 8,01 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,51-7,64 (7 H, m), 6,86 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 6,36 (1 H, s), 3,08 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 2,92 (2 H, t, J = 7,0 Hz).
EJEMPLO 91
Ácido (±) 2-amino-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico
Figure imgf000116_0002
Preparación 91A: 2-(Difenilmetilenoamino)-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000116_0003
Una mezcla de 2-(difenilmetilenoamino)acetato de etilo (236 mg, 0,882 mmol), Cs2CO3 (144 mg, 0,441 mmol), 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6A, 100 mg, 0,245 mmol) y DMSO anhidro (0,6 ml) se purgó con nitrógeno durante 5 min. y después se selló en un vial de 1 dram. La mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna de gel de sílice, 10->100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2-(difenilmetilenoamino)-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) butanoato de etilo (140 mg, 0,207 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un líquido pegajoso. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 676,2.
Ejemplo 91:
A una solución agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 91A, 34 mg, 0,050 mmol) y agua (0,025 ml) en éter dietílico (1,5 ml) se le añadió HCl acuoso 6 N (50 pl, 0,300 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa de éter se retiró y el residuo se mezcló con MeOH (0,5 ml) y hidróxido sódico acuoso 2 N (0,5 ml, 1,000 mmol). Después agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se acidificó con TFA para obtener una solución transparente. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 2-amino-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico, TFA (10 mg, 0,015 mmol, 30,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,40 min (condición C); LC/MS M+1 = 484,1; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 7,91 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,59-7,72 (3 H, m), 7,33 (1 H, s), 7,30 (1 H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 4,00 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 3,04-3,10 (4 H, m), 2,74-2,95 (2 H, m), 2,12-2,36 (2 H, m).
EJEMPLO 92
2-amino-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)propano-1,3-diol
Figure imgf000117_0001
Preparación 92A: 2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)malonato de dietilo
Figure imgf000117_0002
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 91A empleando 2-(terc-butoxicarbonilamino) malonato de dietilo como material de partida. La reacción se calentó a 70 °C durante 7 h. El compuesto tenía una LC/MS [M-Boc]+1 = 584,5.
Ejemplo 92:
A una solución agitada de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) etil)malonato de dietilo (Preparación 92A, 80 mg, 0,117 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió borohidruro sódico (50 mg, 1,322 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 ml), para interrumpir la reacción. La mezcla se concentró y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se mezcló con TFA (0,5 ml). Después agitarse a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla se concentró. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron un sólido de color blanco. El sólido se purificó adicionalmente por SFC (Lux-celullose-2 (3x25 cm), MEOH al 35 %/DEA (100/0,1) en CO2, 220 nm, 120 ml/min, 35 °C) para dar 2-amino-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)propano-1,3-diol, TFA (12 mg, 0,019 mmol, 16,05 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,32 min (condición C); LC/MS M+1 = 500,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,87 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,59-7,71 (3 H, m), 7,32 (1 H, s), 7,29 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,67 (4 H, s), 3,02-3,10 (4 H, m), 2,69-2,78 (2 H, m), 1,89-1,98 (2 H, m).
EJEMPLO 93
2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol
Figure imgf000118_0001
Preparación 93A: 2-(Difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000118_0002
A una solución transparente de 2-(difenilmetilenoamino)-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 91A, 560 mg, 0,829 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió gota a gota una solución 1 M en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio (4 ml, 4,00 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 60 min antes de añadir la mitad de la cantidad de yodometano requerido (0,25 ml, 4,00 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min antes de añadir el resto del yodometano. La mezcla se agitó a 0 °C durante 50 min más y se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) y agua (2 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml y después 2 x 5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (24 g de columna de gel de sílice, 5->50 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 2-(difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (300 mg, 0,435 mmol, 52,5 % de rendimiento) en forma de un sólido vitreo. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 690,4.
Ejemplo 93:
A una solución agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) butanoato de etilo (Preparación 93A, 200 mg, 0,290 mmol) y agua (0,025 ml) en éter dietílico (6 ml) se le añadió HCl acuoso 6 N (0,290 ml, 1,740 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La capa de éter dietílico se decantó y el residuo se lavó con éter dietílico (2 ml). Las soluciones de éter dietílico combinadas se extrajeron con agua (1 ml). El extracto acuoso y el residuo anterior se combinaron. La mezcla se basificó con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar un líquido. El líquido se mezcló con EtOH (3 ml) y borohidruro sódico (54,9 mg, 1,450 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml), para interrumpir la reacción. Después, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y agua (10 ml). El sólido se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua (2 x 5 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 N (10 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar un producto oleoso (30 mg). El sólido sobre celite se lavó con 1:1 de diclorometano/metanol (40 ml). El filtrado se concentró y se disolvió en diclorometano (30 ml). La mezcla se lavó con hidróxido sódico acuoso 2 N (10 ml) y agua (10 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar un producto sólido (53 mg). El sólido y los productos oleosos se combinaron y se separaron en individual enantiómeros usando una columna Lux-Cellulose-2 en condiciones SFC (MeOH al 35 % con AE al 0,1 % en CO2). Ejemplo 93, Isómero 1 (28 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 10,61 min; LC/MS M+1 = 484,1; Ejemplo 93, Isómero 2 (26 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 14,05 min; LC/MS M+1 = 484,2. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol secundario, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,95 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,53-7,66 (3 H, m), 7,22 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,19 (1 H, s), 3,34-3,47 (2 H, m), 2,98­ 3,14 (4 H, m), 2,70 (2 H, t, J = 8,7 Hz), 1,64-1,85 (2 H, m), 1,18 (3 H, s).
EJEMPLO 94
Ácido 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico
Figure imgf000119_0001
Preparación 94A: 2-Amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo
Figure imgf000119_0002
A una solución agitada de 2-(difenilmetilenoamino)-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) butanoato de etilo (Preparación 93A, 36 mg, 0,052 mmol) en éter dietílico (3 ml) se le añadió una solución acuosa 4 M de HCl (120 |jl, 0,480 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa de éter se separó y se extrajo con agua (1 ml). El extracto acuoso se combinó con la capa acuosa en la reacción. La mezcla se basificó con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (4 x 1,5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar un sólido vitreo. Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna Lux-Cellulose-2 en condiciones SFC (IPA al 20 % con AE al 0,1 % en CO2). Isómero 1 (Preparación 94A, 8 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 8,3 min; Isómero 2 (Preparación 94A, 6 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 9,3 min. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol secundario, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó.
Ejemplo 94, Isómero 1:
Una mezcla de 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de etilo (Preparación 94A, isómero 1, 8 mg, 0,015 mmol), una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (0,015 ml, 0,030 mmol), agua (0,1 ml) y metanol (0,2 ml) se agitó a 66 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 30 min. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TfA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico, TFA (6 mg, 9,42 jmol, 61,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de Hp Lc = 3,45 min (condición C); LC/MS M+1 = 498,5.
Ejemplo 94, Isómero 2:
Del mismo modo, el segundo enantiómero (Preparación 94A, isómero 2, 6 mg) se convirtió en ácido (2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico, TFA (6 mg, 9,32 jmol, 61,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,46 min (condición C); LC/MS M+1 = 498,4. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,90 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,60-7,72 (3 H, m), 7,29 (1 H, s), 7,27 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 3,07 (4 H, s), 2,84 (1 H, td, J = 13,0, 4,8 Hz), 2,66 (1 H, td, J = 13,0, 5,1 Hz), 2,26 (1 H, td, J = 13,6, 4,5 Hz), 2,10 (1 H, td, J = 13,2, 5,0 Hz), 1,62 (3 H, s).
EJEMPLO 95
Dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo
Figure imgf000120_0001
Ejemplo 95, Isómero 1: Una mezcla de pentóxido de fósforo (150 mg, 0,528 mmol) y ácido fosfórico al 85 % (0,15 ml, 0,017 mmol) se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h antes de añadir 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (Isómero 1 del Ejemplo 93, 8 mg, 0,017 mmol). La solución transparente se agitó a la misma temperatura durante 3 h antes de enfriarse. Se añadió agua (0,4 ml) mientras la mezcla se enfrió con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se disolvió en metanol y un poco de diclorometano. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3 -(5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (5 mg, 8,6 |jmol, 52 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,55 min (condición C); LC/MS M+1 = 564,6. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,88 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,57-7,69 (3 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,82-3,99 (2 H, m), 3,04-3,10 (4 H, m), 2,67-2,83 (2 H, m), 1,89-2,10 (2 H, m), 1,40 (3 H, s).
Ejemplo 95, Isómero 2: El compuesto del título se preparó de la misma manera empleando el Isómero 2 del Ejemplo 93. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,54 min (condición C); LC/MS M+1 = 564,5.
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon de la misma manera empleando los alcoholes correspondientes.
Figure imgf000120_0002
(contiunación)
Figure imgf000121_0002
EJEMPLO 102
1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol
Figure imgf000121_0001
A una solución transparente de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 6A, 0,4 g, 0,979 mmol) en THF (3 ml) se añadieron NMO (50% en agua, 0,305 ml, 1,469 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,239 ml, 0,039 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una noche. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1%), la concentración y la liofilización dieron 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de Hp LC = 3,61 min (condición C); LC/MS M+1 = 443,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,92 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,72 (3 H, m), 7,45 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, dd, J = 6,8, 4,8 Hz), 3,61-3,72 (2 H, m), 3,08 (4 H, s).
EJEMPLO 103
Ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000122_0001
Preparación 103A: Cianuro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo
Figure imgf000122_0002
Una solución de nitrito de isopentilo (16,00 g, 137 mmol) en EtOH (30 ml) se añadió gota a gota a una solución de 2-fenilacetonitrilo (16 g, 137 mmol) e hidróxido sódico (5,46 g, 137 mmol) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Una vez se completó la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la reacción se diluyó con éter dietílico. El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico. El sólido se secó al aire y después se secó al vacío para producir el compuesto del título (10 g, 68,9 mmol, 50,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Preparación 103B: Cianuro de (Z)-N-(tosiloxi)benzoimidoílo
Figure imgf000122_0003
Una mezcla de cianuro de (Z)-N-hidroxibenzoimidoílo (Preparación 103A, 8 g, 55,1 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (10,51 g, 55,1 mmol) en tolueno (70 ml) se calentó a reflujo. Después del calentamiento a reflujo durante 2 h, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc(100 ml) y se lavó con agua(50 ml) y salmuera(50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para producir cianuro de (Z)-N-(tosiloxi)benzoimidoílo (10 g, 33,3 mmol, 60,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Preparación 103C: 4-Amino-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo
Se añadió gota a gota trietilamina (5,39 g, 53,3 mmol) a una solución agitada de cianuro de (Z)-N-(tosiloxi)benzoimidoílo (Preparación 103B, 8 g, 26,6 mmol) y 2-mercaptoacetato de metilo (2,86 ml, 32,0 mmol) en MeOH (70 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la reacción se enfrió y se trató con 100 ml hielo/agua. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó al vacío para producir 6 g de sólido de color pardo. La recristalización en hexano/acetato de etilo produjo el compuesto del título (3 g) en forma de agujas de color beige. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 235,2.
Preparación 103D: 4-Yodo-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000123_0001
A una solución de 4-amino-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (Preparación 103C, 700 mg, 2,99 mmol) en cloroformo (80 ml) se le añadieron yodo (4019 mg, 15,84 mmol) y nitrito de amilo (0,602 ml, 4,48 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con tiosulfato sódico acuoso y después agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La retirada del disolvente al vacío y la cristalización en etanol produjeron 4-yodo-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (600 mg, 1,738 mmol, 58,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 346,0.
Figure imgf000123_0002
Preparación 103E: 3-Fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 4-yodo-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (Preparación 103D, 700 mg, 2,028 mmol) en DMF seca (2 ml) en un flujo de nitrógeno se le añadieron yoduro de cobre (I) (772 mg, 4,06 mmol) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,519 ml, 4,06 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante una noche. El análisis por LC-MS indicó que la reacción no se había completado. La reacción se sometió de nuevo a yoduro de cobre (400 mg) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil) acetato de metilo (0,25 ml) a 85 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc(40 ml) y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico, y se concentró. La cromatografía ultrarrápida produjo 3-fenil-4-(trifluorometil) isotiazol-5-carboxilato de metilo (350 mg, 1,218 mmol, 60,1% de rendimiento) en forma de un aceite. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 288,1.
Preparación 103F: 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000123_0003
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1) y 3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-carboxilato de metilo (Preparación 103E) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,25 min (condición C); LC/MS M+1 = 424,8.
Ejemplo 103:
A una solución transparente de 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 103F, 40 mg, 0,094 mmol) en THF (3 ml) se le añadieron secuencialmente NMO (50% en agua, 0,029 ml, 0,141 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,023 ml, 3,77 |jmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h antes de añadir más cantidad de NMO (0,05 ml) y tetraóxido de osmio (0,05 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió peryodato sódico (28,2 mg, 0,132 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h. La mezcla se mezcló con agua (2 ml) y se concentró. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 1 ml) y se secó. El sólido se mezcló con MeOH (1 ml), 1,2-dicloroetano (1 ml), ácido azetidin-3-carboxílico (19,06 mg, 0,188 mmol) y ácido acético (0,032 ml, 0,565 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C (temp. de baño de aceite) durante 1,5 h en una atmósfera de nitrógeno y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió en un extracto cianoborohidruro sódico (11,84 mg, 0,188 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en MeOH con parte de diclorometano y TFA. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración, la neutralización con NaOAc acuoso, y la filtración dieron un sólido de color blanco. El sólido se trituró con una mezcla de metanol y acetato de etilo para dar ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (14 mg, 0,026 mmol, 27,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,19 min (condición C); LC/MS M+1 = 512,0. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,84 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,65 (2 H, m), 7,53-7,58 (3 H, m), 7,35 (1 H, s), 7,32 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 3,59 (2 H, s), 3,42 (2 H, s), 3,16-3,25 (3 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 6,9 Hz).
EJEMPLO 104
Dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo
Figure imgf000124_0001
Preparación 104A: 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol
Figure imgf000124_0002
El compuesto del título se preparó usando los protocolos experimentales descritos para la Preparación 91A, y el Ejemplo 93 empleando 3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (89A) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,03 min (condición C); LC/MS M+1 = 483,3; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,14 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,53-7,65 (5 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 3,67 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 3,56 (1 H, d, J = 11,5 Hz), 3,03 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,66-2,81 (2 H, m), 1,86-2,07 (2 H, m), 1,37 (3 H, s).
Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AD-H en condiciones SFC (MeOH al 25 % con DEA al 0,1 % en CO2). Isómero 1 (Preparación 104A, 9 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 4,95 min; LC/MS M+1 = 483,3; Isómero 2 (Preparación 104A, 11 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 7,46 min.; LC/MS M+1 = 483,3. No se determinó la estereoquímica absoluta en el carbono que anclaba los centros quirales del Isómero 1 y el Isómero 2.
Ejemplo 104, Isómero 1:
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para el Ejemplo 95 empleando 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (Preparación 104A, isómero 1) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,15 min (condición C); LC/MS M+1 = 563,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,09 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,50-7,65 (5 H, m), 7,24-7,31 (2 H, m), 3,85-4,04 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 2,65-2,84 (2 H, m), 1,88-2,13 (2 H, m), 1,41 (3 H, s).
Ejemplo 104, Isómero 2:
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para el Ejemplo 95 empleando 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (Preparación 104A, isómero 2) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de Hp LC = 3,15 min (condición C); LC/MS M+1 = 563,2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,09 (1 H, s), 7,84 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,51-7,82 (5 H, m), 7,24-7,31 (2 H, m), 3,85-4,04 (2 H, m), 3,02 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 2,65-2,84 (2 H, m), 1,88-2,13 (2 H, m), 1,41 (3 H, s).
EJEMPLO 105
Ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000125_0001
Preparación 105A: 4-Yodo-5-fenilisotiazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000125_0002
A 5-fenilisotiazol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 2,280 mmol) en un tubo se le añadieron yodo (579 mg, 2,280 mmol) y ácido nítrico (2,280 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. Después de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, Se añadió EtOAc (50 ml). La mezcla resultante se lavó con una solución saturada de Na2S2O3 hasta que el color pardo desapareció. La capa orgánica se concentró. El análisis por HPLC y la cromatografía ultrarrápida produjeron 4-yodo-5-fenilisotiazol-3-carboxilato de metilo (168 mg, 0,487 mmol, 21,34 % de rendimiento). El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 345,9.
Preparación 105B: 5-Fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000125_0003
Se añadieron yoduro de cobre (I) (177 mg, 0,927 mmol), 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (0,117 ml, 0,927 mmol) y 4-yodo-5-fenilisotiazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 105A, 160 mg, 0,464 mmol) a un vial de 2 dram en una atmósfera de nitrógeno. El contenido se calentó a 85 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó con salmuera (2 x 10 ml) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida produjo 5-fenil-4-(trifluorometil) isotiazol-3-carboxilato de metilo (84 mg, 0,292 mmol, 63,1 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 288,0.
Preparación 105C: 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000125_0004
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio I-1) y 5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-carboxilato de metilo (Preparación 105B) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,30 min (condición C); LC/MS M+1 = 424,9.
Ejemplo 105:
A una solución transparente de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 105C, 42 mg, 0,099 mmol) en THF (2,5 ml) se añadieron NMO (50 % en agua, 0,041 ml, 0,198 mmol) y tetraóxido de osmio (4 % en agua, 0,060 ml, 9,90 |jmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió más cantidad de tetraóxido de osmio (4% en agua, 0,060 ml, 9,90 jmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió peryodato sódico (29,6 mg, 0,139 mmol) en agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 0,5 h antes de concentrarse. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 1 ml) y se secó.
El sólido se mezcló con MeOH (1 ml), 1,2-dicloroetano (1 ml), ácido azetidin-3-carboxílico (20,01 mg, 0,198 mmol), ácido acético (0,034 ml, 0,594 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C (temp. de baño de aceite) durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno y después se enfrió a temperatura ambiente. Después se añadió cianoborohidruro sódico (12,44 mg, 0,198 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que desapareció el material de partida. La mezcla se concentró. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (35 mg, 0,052 mmol, 52,6% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,22 min (condición C); LC/MS M+1 = 512,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,05 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,55-7,63 (5 H, m), 7,53 (1 H, s), 7,49 (1 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 4,47 (2 H, s), 4,32-4,43 (4 H, m), 3,67-3,78 (1 H, m), 3,11 (4 H, s).
EJEMPLO 106
Ácido 1-((3-(4-ciano-3-fenilisotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000126_0001
Preparación 106A: 4-Ciano-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000126_0002
A una solución de 4-yodo-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (Preparación 103D, 600 mg, 1,738 mmol) en NMP (2 ml) se le añadió cianuro de cobre (311 mg, 3,48 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C en un reactor de microondas durante 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se filtró, se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (10 ml) y se concentró. La cromatografía ultrarrápida dio 4-ciano-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (360 mg, 1,474 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía una LC/MS M+1 = 245,1.
Preparación 106B: 3-fenil-5-(7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)isotiazol-4-carbonitrilo
Figure imgf000126_0003
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando 6vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1) y 4-ciano-3-fenilisotiazol-5-carboxilato de metilo (Preparación 106A) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,30 min (condición C); LC/MS M+1 = 424,9.
Ejemplo 106:
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para el Ejemplo 105 empleando 3-fenil-5-(7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-3-il)isotiazol-4-carbonitrilo (Preparación 106B) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,09 min (condición C); LC/MS M+1 = 469,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,02-8,08 (3 H, m), 7,53-7,59 (3 H, m), 7,48 (1 H, s), 7,46 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,41 (2 H, s), 4,23-4,35 (4 H, m), 3,59-3,68 (1 H, m), 3,14 (4 H, s).
EJEMPLO 107
2-amino-2-metil-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol
Figure imgf000127_0001
A una solución transparente de 2-(difenilmetilenoamino)propanoato de etilo (89 mg, 0,316 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió una solución 1 M en THF de bis(trimetilsilil)amida de litio (0,358 ml, 0,358 mmol) a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a la misma temperatura durante 40 min antes de añadir 7-(bromometil)-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (6C, 50 mg, 0,105 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min y a 0 °C durante 70 min antes de inactivarse con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 ml) y agua (1 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida.
El residuo se mezcló con éter dietílico (3 ml) y se trató con HCl acuoso 4 N (0,3 ml, 1,200 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa de éter se extrajo con agua (2 x 0,2 ml). Las extracciones acuosas y el sólido de la mezcla de reacción se combinaron, se basificaron con Na2CO3 sólido y se extrajeron con acetato de etilo (3 x 1 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la neutralización dieron 2-amino-2-metil-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de etilo (11 mg, 0,022 mmol) en forma de un sólido vítreo. El sólido se disolvió en EtOH (2 ml) y se trató con borohidruro sódico (20 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se interrumpió con acetona y se concentró. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración, la neutralización con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, la extracción con acetato de etilo y la concentración dieron 2-amino-2-metil-3 -(3 -(5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol (6 mg, 0,012 mmol, 11,54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,34 min (condición C); LC/MS M+1 = 470,0; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7,98 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,0 Hz), 7,52-7,66 (3 H, m), 7,31-7,42 (1 H, m), 7,23 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1 H, s), 3,39 (2 H, c, J = 10,8 Hz), 3,01-3,13 (4 H, m), 2,77 (2 H, s), 1,11 (3 H, s).
EJEMPLO 108
2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etanol
Figure imgf000127_0002
Una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 40 mg, 0,097 mmol), Etanolamina (0,059 ml, 0,975 mmol), 1,2-dicloroetano (3 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (62,0 mg, 0,292 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (20 mg, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración, la neutralización con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la extracción con acetato de etilo dieron 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etanol (28 mg, 0,060 mmol, 61,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
EJEMPLO 109
Ácido (±)4-hidroxi-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico
Figure imgf000128_0001
Preparación de 109A: 4-Oxo-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de metilo
Figure imgf000128_0002
A una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 80 mg, 0,195 mmol), yoduro de 5-(2-hidroxietil)-3,4-dimetiltiazolio (11,12 mg, 0,039 mmol), 1,2-dicloroetano (1 ml), EtOH (1,000 ml), trietilamina (0,082 ml, 0,585 mmol) y acrilato de metilo (0,053 ml, 0,585 mmol) se burbujeó con nitrógeno durante 1 min y después se sellaron en un vial de 1 dram. La mezcla se calentó a 75 °C durante 15 h. Se añadió más cantidad de yoduro de 5-(2-hidroxietil)-3,4-dimetiltiazolio (30 mg) y acrilato de metilo (0,053 ml, 0,585 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 7 h. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se trató con agua (2 ml) y se extrajo con diclorometano. Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (4 g de columna de gel de sílice, 20->100 % diclorometano en heptanos) proporcionó 4-oxo-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de metilo (23 mg, 0,046 mmol, 23,76 % de rendimiento) en forma de un sólido vítreo.
Ejemplo 109:
Una mezcla de 4-oxo-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoato de metilo (Preparación 109A, 22 mg, 0,044 mmol), THF (2 ml), MeOH (0,5 ml), agua (0,5 ml) e hidróxido sódico acuoso 2 N (0,2 ml, 0,400 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 70 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se acidificó con ácido cítrico al 10 % (1,5 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 2 ml). Los extractos de diclorometano combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar ácido 4-oxo-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (20 mg, 0,041 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo.
El sólido se mezcló con metanol anhidro (4 ml) y cianoborohidruro sódico (13,92 mg, 0,222 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche antes de concentrarse. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %) y la concentración dieron un sólido. El sólido se cristalizó en una mezcla de etanol-agua para dar un sólido. El sólido se recristalizó en una mezcla de EtOAc-heptanos para dar ácido 4-hidroxi-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (4 mg, 7,68 |jmol, 17,33 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,66 min (condición C); LC/MS M+1 = 484,8. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,93 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,59-7,71 (3 H, m), 7,44 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 4,74 (1 H, t, J = 6,6 Hz), 3,08 (4 H, s), 2,39 (2 H, t, J = 7,4 Hz), 1,99-2,07 (2 H, m).
EJEMPLO 110
2,2'-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilazanediil)dietanol
Figure imgf000129_0001
Una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 20 mg, 0,049 mmol), dietanolamina (18,68 ml, 0,195 mmol), 1,2-dicloroetano (1 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (31,0 mg, 0,146 mmol) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (20 mg, 0,318 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir agua (1 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 1 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron 2,2'-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metilazanediil)dietanol, TFA (15,6 mg, 0,025 mmol, 51,6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,20 min (condición C); LC/MS M+1 = 500,1; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,06 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 7,56-7,72 (5 H, m), 4,55 (2 H, s), 3,94 (4 H, t, J = 5,2 Hz), 3,39 (4 H, t, J = 4,8 Hz), 3,07-3,18 (4 H, m).
L m l i i n l r r r n l mi m m n r m l n l l h l rr n i n .
Figure imgf000129_0002
(continuación)
Figure imgf000130_0002
EJEMPLO 114
(3R)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure imgf000130_0001
Una mezcla de 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 20 mg, 0,049 mmol), 3R-Pirrolidinol (21,23 mg, 0,244 mmol), triacetoxiborohidruro sódico (31,0 mg, 0,146 mmol) y diclorometano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y se disolvió en metanol. La purificación por HPLC (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 25-100 % de B durante 25 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min) y la concentración dieron el compuesto del título (18,8 mg, 0,039 mmol, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HpLC = 2,15 min. (Columna: Supelco Ascentis Express C-18, 4.6 x 50 mm, 2,7 um; Disolvente A = TFA al 0,05 % en H2O:MeCN (95:5); Disolvente B = TFA al 0,05 % en H2O:MeCN (5:95)); LC/MS M+1 = 482,1; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,95 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,73 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,53-7,66 (3 H, m), 7,36-7,43 (2 H, m), 4,39-4,47 (1 H, m), 3,87-4,01 (2 H, m), 2,97-3,14 (6 H, m), 2,83 (2 H, d, J = 19,6 Hz), 2,14-2,27 (1 H, m), 1,81-1,93 (1 H, m, J = 13,6 Hz).
Los compuestos de la siguiente tabla se prepararon y se analizaron de la misma manera empleando las aminas correspondientes.
Figure imgf000131_0002
EJEMPLO 118
Ácido 1-((3-(4-cidohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3 -carboxílico
Figure imgf000131_0001
Preparación 118A: 4-Cidohexil-3-(trifluorometil)benzonitrilo
Figure imgf000132_0001
Una mezcla de 4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrilo (6 g, 24.00 mmol), DMA (30 ml), yoduro cuproso (0,914 g, 4,80 mmol) y complejo de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenodicloro paladio (II) diclorometano (1,756 g, 2,400 mmol) se burbujeó con nitrógeno durante 5 min antes de añadir una solución 0,5 M en THF de bromuro de ciclohexilcinc (100 ml, 50,0 mmol) durante 20 min mediante una cánula a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color negro se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOAc (50 ml), agua (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml). El sólido se retiró por filtración sobre una capa de celite y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N (2 x 40 ml) y después con salmuera (40 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice, 20->100% de acetato de etilo en hexanos) proporcionó 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzonitrilo (2,77 g, 10,94 mmol, 45,6 % de rendimiento) en forma de un sólido. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,44 min (condición C); LC/MS [M+H2O]+1 = 272,2.
Preparación 118B: Ácido 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzoico
Figure imgf000132_0002
Una mezcla de 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzonitrilo (Preparación 118A, 8 g, 31,6 mmol), ácido acético (30 ml), ácido clorhídrico conc., 37 % (30 ml) y agua (60 ml) se agitó a 110 °C en una atmósfera de nitrógeno (temp. de baño de aceite) durante 20 h. Después de añadir agua (100 ml), la mezcla se enfrió. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 15 ml) y se secó para dar ácido 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzoico (7 g, 25,7 mmol, 81 % de rendimiento) en forma de un sólido de color parduzco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,80 min (condición C); LC/MS M+1 = 273,1.
Preparación 118C: 4-Ciclohexil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo
Figure imgf000132_0003
A una solución agitada de ácido 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzoico (Preparación 118B, 0,5 g, 1,836 mmol) en diclorometano (2 ml) y MeOH (2 ml) se le añadió gota a gota una solución 2 M en éter dietílico de TMS-diazometano (1,836 ml, 3,67 mmol) a 0 °C hasta que no hubo desprendimiento de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de añadir AcOH (0,210 ml, 3,67 mmol) a 0 °C para interrumpir la reacción. La mezcla se concentró. Al residuo se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 3 ml). Los extractos combinados de diclorometano se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar un líquido. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice, 10->40 % de diclorometano en n-heptano) proporcionó 4-ciclohexil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (0,5 g, 1,746 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,03 min (condición C); LC/MS M+1 = 287,2.
Preparación 118D: 3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000133_0001
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (Intermedio 1) y 4-cidohexil-3-(trifluorometil)benzoato de metilo (Preparación 118C) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,83 min (condición C); LC/MS M+1 = 424,3.
Preparación 118E: 3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
Figure imgf000133_0002
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89B empleando 3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (118D) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,43 min (condición C); LC/MS M+1 = 426,2.
Ejemplo 118:
Una mezcla de 3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 118E, 20 mg, 0,047 mmol), 1,2-dicloroetano (0,4 ml), MeOH (0,4 ml), ácido azetidin-3-carboxílico (14,26 mg, 0,141 mmol) y ácido acético (0,016 ml, 0,282 mmol) se calentó a 50 °C (temp. de baño de aceite) durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió en un extracto triacetoxiborohidruro sódico (29,9 mg, 0,141 mmol). El contenido se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró y se disolvió en metanol (1,8 ml) y diclorometano (0,2 ml). La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90%, H2O al 10%, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 1-((3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (16 mg, 0,025 mmol, 52,3% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,77 min (condición C); LC/MS M+1 = 511,2; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,99-8,05 (3 H, m), 7,78 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (1 H, d, J = 1,1 Hz), 7,47 (1 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 4,46 (2 H, s), 4,33-4,38 (4 H, m), 3,63-3,74 (1 H, m), 3,09-3,15 (4 H, m), 3,00 (1 H, t, J = 11,7 Hz), 1,77-1,96 (5 H, m), 1,54-1,67 (2 H, m, J = 12,0, 12,0, 11,9, 2,1 Hz), 1,35-1,53 (3 H, m).
EJEMPLO 121
(1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentil)metanol
Figure imgf000133_0003
Preparación 121A: (E)-6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima
Figure imgf000134_0001
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 87B empleando 6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,28 min (condición C); LC/MS M+1 = 288,1.
Preparación 121B: 7-yodo-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000134_0002
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando (E)-6-yodo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (121A) y 5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-carboxilato de metilo (Intermedio I-5) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,42 min (condición C); LC/MS M+1 = 509,0.
Preparación 121C: 3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanona
Figure imgf000134_0003
A una mezcla de 7-yodo-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (Preparación 121B, 370 mg, 0,728 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (202 mg, 0,728 mmol), acetato potásico (214 mg, 2,184 mmol) y DMF anhidra (2 ml) se burbujeó con nitrógeno durante 3 min antes de añadir acetato de paladio (II) (16,34 mg, 0,073 mmol) y ciclopent-2-enol (122 mg, 1,456 mmol). La mezcla se burbujeó durante 2 min y se selló en un vial de 2 dram. La mezcla se agitó a 75 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice, 5->50 % de acetato de etilo en n-heptano) proporcionó 3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanona (230 mg, 0,495 mmol, 68,0 % de rendimiento). El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 4,04 min (condición C); LC/MS M+1 = 465,2.
Preparación 121D: 1-amino-3-(3 -(5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5 - dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarbonitrilo
Figure imgf000134_0004
Una mezcla de 3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanona (Preparación 121C, 230 mg, 0,495 mmol), cloruro de amonio (79 mg, 1,486 mmol), cianuro sódico (72,8 mg, 1,486 mmol), una solución 7 M en metanol de amoniaco (4,95 ml, 34,7 mmol) y diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió más cantidad de solución 7 M en metanol de amoniaco (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 días. La mezcla se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (3 ml). La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar 1-amino-3 -(3 -(5 -fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5 -dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarbonitrilo (245 mg, 0,500 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido vítreo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,51 min (condición C); LC/MS M+1 = 491,2.
Preparación 121E: Ácido 1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3 -il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000135_0001
Una mezcla de 1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarbonitrilo (Preparación 123D, 245 mg, 0,500 mmol), AcOH (1 ml), dioxano (1 ml), conc. HCl (1,7 ml, 56,0 mmol) y agua (0,85 ml, 47,2 mmol) se agitó a 100 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 9 h y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua (3 x 1 ml) y se secó para dar ácido 1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxílico, HCl (245 mg, 0,449 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,53 min (condición C); LC/MS M+1 = 510,3.
Preparación 121F: 1-Amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxilato de metilo
Figure imgf000135_0002
A una mezcla agitada de ácido 1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxílico, HCl (Intermedio 121E, 244 mg, 0,447 mmol) en MeOH anhidro (13 ml) se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,065 ml, 0,894 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 6 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió gota a gota más cantidad de cloruro de tionilo (0,2 ml) a 0 °C, seguido de MeOH anhidro (7 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 6 h y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se mezcló con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las soluciones combinadas de acetato de etilo se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice, 20->100 % de acetato de etilo en heptano; 0-10 % de MeOH en EtOAc) proporcionó 1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxilato de metilo (160 mg, 0,306 mmol, 68,4% de rendimiento) en forma de un sólido vítreo. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,55 min (condición C); LC/MS M+1 = 524,3.
Ejemplo 121:
1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentanocarboxilato de metilo (Preparación 121F, 160 mg, 0,306 mmol) se mezcló con EtOH (2 ml), diclorometano (1 ml) y borohidruro sódico (57,8 mg, 1,528 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (5 ml). La mezcla se agitó a 40 °C durante 30 min y se enfrió. Se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml, 2 x 5 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para dar (1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentil)metanol (151 mg, 0,305 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido espumoso.
Los cuatro diastereómeros se separaron usando una columna CHIRALPAK® AD-H en condiciones SFC (MeOH al 30 % con DEA al 0,5 % en CO2) en dos fracciones. Después, la primera fracción se separó usando una columna CHIRALPAK® AS-H en condiciones SFC (MeOH al 15 %-MeCN (1:1) con DEA al 0,5 % en CO2) en dos picos [F1A (9 mg, tiempo de ret. = 15,5 min) y F1B (12 mg, tiempo de ret. = 18 min)]. La segunda fracción se separó usando una columna c H iRALPAK® AD-H en condiciones SFC (MeOH al 30 %-MeCN (1:1) con DEA al 0,5 % en CO2) en dos picos [F2A (13 mg, tiempo de ret. = 4,6 min) y F2B (9 mg, tiempo de ret. = 7,2 min)]. No se determinó la estereoquímica absoluta en los centros quirales de carbono. Todos tenían una LC/MS M+1 = 496,0.
EJEMPLO 122
Ácido 1-((3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico
Figure imgf000136_0001
Preparación 122A: 1-(5-Fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000136_0002
A 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de (E)-etilo (0,441 g, 1,835 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,427 ml, 2,447 mmol) seguido de 5-fluoro-2-hidrazinilpiridina, hidrofluoruro (0,3 g, 2,039 mmol) disuelto en 1 ml de etanol (ligeramente exotérmico). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en diclorometano (2 ml) y se sometió a cromatografía en columna usando una configuración ISCO (40 g, columna de gel de sílice RediSep®). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para producir 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (0,165 g, 27 %) en forma de un sólido de color blanco. l C/MS M+1 = 304.
Preparación 122B: 3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol
Figure imgf000136_0003
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89A empleando 6-vinil-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona oxima (I-1) y 1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (Preparación 122A) como materiales de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,93 min (condición C); LC/MS M+1 = 426,9.
Preparación 122C: 3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 89B empleando 3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-7-vinil-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol (122B) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,56 min (condición C); LC/MS M+1 = 428,9.
Ejemplo 122:
A una mezcla agitada de 3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 122C, 40 mg, 0,093 mmol), diclorometano (4 ml) y MeOH (1 ml) se le añadió ácido azetidin-3-carboxílico (28,3 mg, 0,280 mmol) a temperatura ambiente seguido de d Bu (0,028 ml, 0,187 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 min antes de añadir triacetoxiborohidruro sódico (59,4 mg, 0,280 mmol) en un extracto. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (30 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se concentró y se disolvió en metanol y diclorometano. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c1830 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron ácido 1-((3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (51 mg, 0,079 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 2,77 min (condición C); LC/MS M+1 = 513,9; 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,49 (1 H, s), 8,18 (1 H, s), 8,02 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 7,89-7,93 (2 H, m), 7,52 (1 H, s), 7,49 (1 H, d, J = 7,7 Hz), 4,46 (2 H, s), 4,31-4,42 (4 H, m), 3,70 (1 H, quin., J = 8,3 Hz), 3,09 (2 H, t, J = 6,9 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 7,0 Hz).
EJEMPLO 125
2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol
Figure imgf000137_0001
Preparación 124A: 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etanol
Figure imgf000137_0002
A 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 0,425 g, 1,036 mmol) en THF (5 ml), se enfrió a -50 °C se le añadió bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter dietílico) (0,380 ml, 1,139 mmol) durante un periodo de 2 min. El contenido se dejó llegar a temperatura ambiente durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -50 °C y se añadieron 0,15 ml de bromuro de metilmagnesio, y el contenido se dejó llegar a temperatura ambiente durante un periodo de 10 min. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición lenta de cloruro de amonio ac. sat. (3 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 15 ml). La capa de EtOAc se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etanol (0,44 g, 1,032 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LC/MS M+1 = 427.
Preparación 125B: 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etanona
Figure imgf000138_0001
A 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etanol (Preparación 125A 0,44 g, 1,032 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (0,481 g, 1,135 mmol) en lotes, durante 2 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Una mezcla 1:1 de tiosulfato sódico acuoso saturado y bicarbonato acuoso saturado (3,6 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y el contenido se agitó durante 15 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de una capa de Celite y se concentraron a presión reducida para producir 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etanona (0,415 g, 0,978 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un sólido de color castaño. LC/m S M+1 = 425.
Ejemplo 125:
El compuesto del título se preparó usando el protocolo experimental descrito para la Preparación 121D a F y el Ejemplo 121 empleando 1-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) etanona (Preparación 125B) como material de partida. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,19 min (condición c ); LC/MS M+1 = 456,2; 1H RMN (400 MHz, CDC3) 5 ppm 8,01 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,75 (2 H, d, J = 7,3 Hz), 7,54-7,66 (3 H, m), 7,44-7,50 (2 H, m), 3,58-3,76 (2 H, m), 3,03-3,14 (4 H, m), 1,47-1,53 (3 H, m). Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna CHIRALPAK® AD-H en condiciones Sf C (MeoH al 30 % con DEA al 0,1 % en CO2). La estereoquímica absoluta en el centro quiral de carbono, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó.
EJEMPLO 126
N-(metilsulfonil)-1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxamida
Figure imgf000138_0002
A una mezcla agitada de ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (Ejemplo 7, 80 mg, 0,161 mmol), metanosulfonamida (77 mg, 0,807 mmol), DMAP (3,95 mg, 0,032 mmol), trietilamina (0,113 ml, 0,807 mmol), y diclorometano anhidro (5 ml) se le añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (92 mg, 0,242 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h antes de concentrarse. El residuo se disolvió en MeOH y un poco de diclorometano. La purificación usando HPLC de fase inversa (Phenomenex Luna AXIA 5u c18 30 x 100 mm, 10 min de ejecución, disolvente A: MeOH al 10 %: H2O al 90 %: TFA al 0,1 %, disolvente B: MeOH al 90 %, H2O al 10 %, TFA al 0,1 %), la concentración y la liofilización dieron N-(metilsulfonil)-1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxamida, TFA (15 mg, 0,020 mmol, 12,58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto tenía un tiempo de retención de HPLC = 3,21 min (condición C); LC/MS M+1 = 573,1. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 8,08 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,64-7,69 (2 H, m), 7,54-7,64 (4 H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 4,48 (2 H, s), 4,36 (4 H, d, J = 7,9 Hz), 3,68 (1 H, quin., J = 8,0 Hz), 3,27 (3 H, s), 3,11-3,22 (4 H, m).
EJEMPLO 127
Ácido (±)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético
Figure imgf000139_0001
Preparación 127A: 2-Hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo
Figure imgf000139_0002
A una solución de 3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 11C, 250 mg, 0,78 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0 °C se le añadió cianuro de trimetilsililo (0,13 ml, 0,94 mmol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,46 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes de añadir HCl 1 N (ac.) junto con más cantidad de diclorometano. La capa orgánica se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró para dar 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo en bruto (Preparación 127A, 265 mg, 0,77 mmol, 98 % de rendimiento): LC/MS M+1 = 345,1.
Ejemplo 127:
A una solución de 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo (Preparación 127A, 120 mg, 0,35 mmol) en AcOH glacial (1,5 ml) se le añadió HCl concentrado (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 8 h. Después del enfriamiento, la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sobre sulfato de magnesio), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u C1821,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TfA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención del producto = 12,1 min) para dar ácido 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (20 mg, 0,049 mmol, 13 % de rendimiento): tiempo de ret. de HPLc del producto = 9,59 min (condición G); LC/MS M+1 = 364,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,87 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,70 (2 H, d, J = 8,14 Hz), 7,41-7,57 (2 H, m), 7,35 (2 H, d, J = 8,14 Hz), 5,19 (1 H, s), 3,04 (4 H, s), 2,66 (2 H, t, J = 7,59 Hz), I , 60-1,77 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,26 Hz).
EJEMPLO 128
(±)-N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000139_0003
A una solución de ácido 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Ejemplo 127, 20 mg, 0,055 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 4-metilmorfolina (0,036 ml, 0,33 mmol), 2-aminoacetonitrilo (5,55 mg, 0,1 mmol) y BOP (43,8 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u C1821,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TfA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención del producto = 11,9 min) para dar N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (11,2 mg, 0,026 mmol, 46,9 % de rendimiento): tiempo de ret. de HPLC del producto = 9,89 min (condición G); LC/MS M+1 = 402,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,88 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,43-7,53 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 5,13 (1 H, s), 4,19 (2 H, d, J = 1,76 Hz), 3,06 (4 H, s), 2,67 (2 H, t, J = 7,59 Hz), 1,62-1,77 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,37 Hz).
EJEMPLO 129
(±)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000140_0001
A una solución de ácido 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Ejemplo 127, 18 mg, 0,050 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-aminoetanol (5,45 mg, 0,089 mmol), 4-metilmorfolina (0,033 ml, 0,29 mmol) y BOP (39,4 mg, 0,089 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se purificó por HPLC preparativa (Phenomenex Luna 5u C1821,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TfA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM, tiempo de retención del producto = 11,9 min) para dar 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (14,5 mg, 0,033 mmol, 67,4% de rendimiento): tiempo de ret. de HPLC del producto = 8,79 min (condición G); LC/Ms M+1 = 407,1; 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,87 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,72 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 7,44-7,55 (2 H, m), 7,37 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 5,07 (1 H, s), 3,58-3,69 (2 H, m), 3,34-3,43 (2 H, m), 3,05 (4 H, s), 2,59-2,74 (2 H, m), 1,61-1,80 (2 H, m), 0,97 (3 H, t, J = 7,37 Hz). EJEMPLO 130
(±)-2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000140_0002
A una solución de ácido 2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (ejemplo 127, 35 mg, 0,096 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 4-metilmorfolina (0,064 ml, 0,58 mmol), clorhidrato de 2-aminoetilmetilsulfona (27,7 mg, 0,17 mmol) y BOP (77 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se purificó por HPLC preparativa (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partículas de 5 ^m; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partículas de 5 ^m; Fase móvil A: 5:95 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol:agua con acetato amónico 10 mM; Gradiente: 45-100 % de B durante 25 minutos, después un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (8,3 mg, 0,018 mmol, 18,4% de rendimiento): tiempo de ret. de HPLC del producto = 2,54 min (condición F); LC/MS M+1 = 468; 1H RMN (400 MHz, 1:1 CD3OD y CDCh) 5 ppm 7,87 (1 H, d, J = 8,36 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,14 Hz), 7,40-7,50 (2 H, m), 7,31 (2 H, d, J = 8,36 Hz), 5,06 (1 H, s), 3,73 (2 H, t, J = 6,49 Hz), 3,19-3,30 (2 H, m), 2,94 (3 H, s), 2,57-2,70 (2 H, m), 1,60-1,77 (2 H, m), 0,94 (3 H, t, J = 7,37 Hz).
EJEMPLO 131
2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000140_0003
Preparación 131A: (±)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo
Figure imgf000141_0001
A 3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carbaldehído (Preparación 88A, 1 g, 2.4 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadieron cianuro de trimetilsililo (0,49 ml, 3,7 mmol) y yoduro de cinc (0,79 g, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 70 min a temperatura ambiente. Después de enfriarse en un baño de hielo-agua, la mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1 N, 4,4 ml, 4,4 mmol). Se añadió acetato de etilo (100 ml) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de tiosulfato sódico (5 ml x 2). Después, la fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el producto (±)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo (1,1 g, 2,4 mmol, 99 % de rendimiento); LC/MS M+1 = 438,00; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,09 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,50-7,68 (5 H, m), 5,62 (1 H, s), 3,11 (4 H, s).
Preparación de 131B: Ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético
Figure imgf000141_0002
A (±)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetonitrilo (Preparación 131A, 1,1 g, 2,5 mmol) en dioxano (18,0 ml) se le añadieron agua (12,0 ml) y ácido clorhídrico, 37 % (12 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h. Después del enfriamiento, se concentró para proporcionar el producto en forma de una mezcla racémica. LC/MS M+1 = 458,0. Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna preparativa quiral en condiciones SFC (Chiralcel OJ-H 5 x 25 cm, temperatura de columna 20 °C, elución isocrática con fase móvil de acetonitrilo al 35 % TFA al 0,1 en CO2, 280 ml/min, 250 nM). Isómero 1 (500 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 7,26 min; Isómero 2 (600 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 9,88 min. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol secundario, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó.
Ejemplo 131, Isómero 1:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 1, 30 mg, 0,066 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-(metilsulfonil)etanamina, HCl (15,74 mg, 0,099 mmol), HATU (32,5 mg, 0,085 mmol) y 4-metilmorfolina (39,9 mg, 0,394 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21 x 250 mm Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100% de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (23 mg, 0,041 mmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de HPLC del producto = 9,2 min (condición G); LC/MS M+1 = 562,10; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,93 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,59-7,72 (3 H, m), 7.49- 7,57 (2 H, m), 5,09 (1 H, s), 3,73 (2 H, c, J = 6,38 Hz), 3,34 (2 H, c, J = 6,38 Hz), 3,08 (4 H, s), 2,97 (3 H, s).
Ejemplo 131, Isómero 2:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 2, 30 mg, 0,066 mmol) en d Mf (1 ml) se le añadieron 2-(metilsulfonil)etanamina, HCl (15,7 mg, 0,1 mmol), HATU (32,5 mg, 0,085 mmol) y 4-metilmorfolina (39,9 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100% de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (23 mg, 0,041 mmol, 62,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de Hp Lc del producto = 9,23 min (condición G); LC/MS M+1 = 562,1; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,94 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,78 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,59-7,71 (3 H, m), 7.49- 7,56 (2 H, m), 5,09 (1 H, s), 3,73 (2 H, c, J = 6,24 Hz), 3,34 (2 H, c, J = 6,24 Hz), 3,08 (4 H, s), 2,97 (3 H, s).
EJEMPLO 132
N-(1-cianocidopropil)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000142_0001
Ejemplo 132, Isómero 2:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, Isómero 2, 25 mg, 0,055 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 1-aminociclopropanocarbonitrilo, HCl (9,74 mg, 0,082 mmol), HATU (24,99 mg, 0,066 mmol), y N-metilmorfolina (0,036 ml, 0,329 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21,2 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (11 mg, 0,021 mmol, 38,2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de HPLC del producto = 9,96 min (condición G); LC/MS M+1 = 521,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,06 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,63-7,76 (3 H, m), 7,41-7,51 (2 H, m), 6,43 (1 H, d, J = 4,18 Hz), 5,02 (1 H, d, J = 3,74 Hz), 3,05 (4 H, s), 1,46 (2 H, c, J = 2,79 Hz), 1,07-1,24 (2 H, m).
Ejemplo 132, Isómero 1:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 1,40 mg, 0,088 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 1-aminociclopropanocarbonitrilo, HCl (15,59 mg, 0,131 mmol), HATU (40,0 mg, 0,105 mmol), y N-metilmorfolina (0,058 ml, 0,526 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21,2 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100% de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (16 mg, 0,029 mmol, 33,4% de rendimiento): tiempo de ret. de HPLC del producto = 9,95 min (condición G); LC/MS M+1 = 521,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,06 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,63-7,76 (3 H, m), 7,42-7,50 (2 H, m), 6,43 (1 H, d, J = 4,40 Hz), 5,02 (1 H, d, J = 4,40 Hz), 3,05 (4 H, s), 1,46 (2 H, c, J = 2,79 Hz), 1,07-1,24 (2 H,m). EJEMPLO 133
2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida
Figure imgf000142_0002
Ejemplo 133, Isómero 2:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 2, 25 mg, 0,055 mmol) en Dm F (1 ml) se le añadieron 2-aminoetanol (5,02 mg, 0,082 mmol), BOP (31,5 mg, 0,071 mmol) y 4-metilmorfolina (33,2 mg, 0,329 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21,2 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con MeOH al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: MeOH al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (18 mg, 0,036 mmol, 65,3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de HPLC del producto = 8,66 min (condición G); LC/MS M+1 = 500,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,96 (1 H, t, J = 5,72 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,63-7,76 (3 H, m), 7,44-7,53 (2 H, m), 6,34 (1 H, d, J = 4,84 Hz), 4,98 (1 H, d, J = 4,62 Hz), 4,71 (1 H, t, J = 5,50 Hz), 3,43 (2 H, c, J = 5,94 Hz), 3,11-3,24 (2 H, m), 3,04 (4 H, s).
Ejemplo 133, Isómero 1:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 1, 40 mg, 0,088 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-aminoetanol (8,03 mg, 0,131 mmol), BOP (46,5 mg, 0,105 mmol) y 4-metilmorfolina (53,2 mg, 0,526 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex 21,2 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con acetonitrilo al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100% de B durante 30 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (23 mg, 0,045 mmol, 51,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de HPLC del producto = 8,83 min (condición G); LC/MS M+1 = 500,04; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,96 (1 H, t, J = 5,83 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,80 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,63-7,75 (3 H, m), 7,45-7,52 (2 H, m), 6,34 (1 H, d, J = 4,84 Hz), 4,99 (1 H, d, J = 4,62 Hz), 4,71 (1 H, t, J = 5,28 Hz), 3,43 (2 H, c, J = 5,94 Hz), 3,12-3,24 (2 H, m), 3,04 (4 H, s).
EJEMPLO 134
2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida
Figure imgf000143_0001
Preparación 134A: 2-Hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetato de metilo
Figure imgf000143_0002
A una solución agitada de ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acético (Preparación 131B, isómero 1,230 mg, 0,50 mmol) en diclorometano (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió gota a gota (trimetilsilil)diazometano (0,42 ml, 0,84 mmol) a 0 °C. El reactivo en exceso se inactivó mediante la adición lenta de AcOH glacial (0,02 ml, 0,34 mmol) a 0 °C y la solución se concentró. El residuo resultante se mezcló con acetato de etilo (30 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró a través de una capa de gel de sílice, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano al 45 %) para producir 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetato de metilo (230 mg, 0,489 mmol, 97% de rendimiento) en forma de un aceite: LC/MS M+1 = 471,09; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,04 (1 H, d, J = 8,58 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,50-7,67 (3 H, m), 7,41-7,49 (2 H, m), 5,23 (1 H, d, J = 5,28 Hz), 3,82 (3 H, s), 3,03-3,15 (4 H, m).
Preparación 134B: 2-Oxo-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetato de metilo
Figure imgf000144_0001
A 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il}acetato de metilo (Preparación 134A, 260 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinan-2,4,6-triona (193 mg, 0,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió TEMPO (12,95 mg, 0,083 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico ac. sat. (5 ml) seguido de ácido clorhídrico 1 N (5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 2-oxo-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetato de metilo (250 mg, 0,53 mmol, 97 % de rendimiento): LC/MS M+1 = 470,02; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,16-8,22 (1 H, m), 8,01-8,08 (2 H, m), 7,77 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,53-7,68 (3 H, m), 4,03 (3 H, s), 3,15 (4 H, s).
Preparación 134C: 2-Hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de metilo
Figure imgf000144_0002
A 2-oxo-2-(4-(5-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)acetato de metilo (Preparación 134B, 1,89 g, 4,26 mmol) en dicloroetano (40 ml) a -10 °C se le añadió trimetilaluminio (5,3 ml, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -10 °C durante 10 min antes de inactivarse con ácido clorhídrico 1 N. La solución resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 N (10 ml x 2), bicarbonato sódico ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de metilo racémico (280 mg, 97 %): LC/MS M+1 = 485,16. Los enantiómeros individuales se separaron usando una columna preparativa quiral en condiciones SFC (Chiralpak AD-H 25 x 3 cm - 5 ^m, temperatura de columna 35 °C, elución isocrática con fase móvil de CO2/MeOH = 90/10, 180 ml/min, 262 nM) Isómero 1 (90 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 4,28 min; Isómero 2 (90 mg), tiempo de retención en HPLC quiral, 5,18 min. La estereoquímica absoluta en el carbono que ancla el alcohol secundario, del Isómero 1 y el Isómero 2, no se determinó. Preparación 134D: Ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico
Figure imgf000144_0003
Se disolvió 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de metilo (Preparación 134C, isómero 1, 85 mg, 0,175 mmol) en ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h antes de concentrarse para producir ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) propanoico (80 mg, 0,17 mmol, 97 % de rendimiento): Lc /MS M+1 = 472,03. Isómero 2: Se disolvió 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoato de metilo (Preparación 134C, isómero 2, 83 mg, 0,171 mmol) en ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 48 h antes de concentrarse para producir ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico (80 mg, 0,17 mmol, 99 % de rendimiento): LC/MS M+1 = 472,03.
Ejemplo 134, Isómero 2:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico (Preparación 134D, isómero 2, 15 mg, 0,032 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-aminoetanol (2,9 mg, 0,048 mmol), 4-metilmorfolina (12,9 mg, 0,13 mmol) y BOP (18,3 mg, 0,041 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5u 21,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con acetonitrilo al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (5 mg, 9,52 |jmol, 29,9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de Hp Lc del producto = 9,15 min (condición G); LC/MS M+1 = 514,06; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,09-8,20 (1 H, m), 7,91 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,51-7,72 (5 H, m), 3,60 (2 H, td, J = 5,72, 3,08 Hz), 3,36-3,40 (2 H, m), 3,07 (4 H, s), 1,78 (3 H, s).
Ejemplo 134, Isómero 1:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico (Preparación 134D, isómero 1,15 mg, 0,032 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-aminoetanol (2,9 mg, 0,048 mmol), BOP (18,3 mg, 0,041 mmol) y 4-metilmorfolina (12,9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5u 21,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con acetonitrilo al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0 % de B al 100 % de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (5 mg, 9,45 jmol, 29,6 % de rendimiento): tiempo de ret. de Hp Lc del producto = 9,07 min (condición G); LC/m S M+1 = 514,16; 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,91 (1 H, d, J = 7,92 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,58-7,71 (5 H, m), 3,60 (2 H, td, J = 5,72, 3,30 Hz), 3,33-3,41 (2 H, m), 3,07 (4 H, s), 1,78 (3 H, s).
EJEMPLO 135
2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida
Figure imgf000145_0001
Ejemplo 135 isómero 2:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico (Preparación 134D, isómero 2, 15 mg, 0,032 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-(metilsulfonil)etanamina, HCl (5,09 mg, 0,032 mmol), HATU (15,8 mg, 0,041 mmol) y 4-metilmorfolina (12,9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5u 21,2 x 100 mm, Disolvente A: agua al 90 % con acetonitrilo al 10 % y t Fa al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0% de B al 100% de B durante 10 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (5 mg, 8,04 jmol, 25,2 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de Hp Lc del producto = 9,65 min (condición G); LC/MS M+1 = 576,03; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,45 (1 H, t, J = 5,94 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,77 (2 H, d, J = 7,48 Hz), 7,58-7,71 (5 H, m), 3,63-3,73 (2 H, m), 3,24-3,30 (2 H, m), 3,07 (4 H, s), 2,94 (3 H, s), 1,78 (3 H, s).
Ejemplo 135 isómero 1:
A ácido 2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanoico (Preparación 134D, isómero 1, 40 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-(metilsulfonil)etanamina, HCl (20,4 mg, 0,13 mmol), HATU (42,0 mg, 0,11 mmol) y 4-metilmorfolina (34,4 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió metanol y se purificó por HPLC prep. (Phenomenex Luna 5u 21 x 250 mm, Disolvente A: agua al 90 % con acetonitrilo al 10 % y TFA al 0,1 %, Disolvente B: acetonitrilo al 90 % con agua al 10 % y TFA al 0,1 %, Gradiente: 0% de B al 100% de B durante 32 min, 20 ml/min, 220 nM) para producir 2-hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (29 mg, 0,05 mmol, 55,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco: tiempo de ret. de HPLC del producto = 9,66 min (condición G); LC/MS M+1 = 514,06; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,44 (1 H, t, J = 5,94 Hz), 7,90 (1 H, d, J = 8,14 Hz), 7,76 (2 H, d, J = 7,26 Hz), 7,58-7,70 (5 H, m), 3,65-3,72 (2 H, m), 3,35 (1 H, s), 3,27-3,30 (2 H, m), 3,06 (4 H, s), 2,94 (3 H, s), 1,78 (3 H, s).
EJEMPLOS 144-169
Procedimientos de síntesis
Los reactivos de diversidad (0,1 mmol, 2 equiv.) se pesaron en viales de 16 mm x 100 mm. El núcleo de ácido carboxílico (intermedio 45E) se disolvió en DMF 0,2 M. Se disolvieron EDC y HOBt en DMF 0,2 M. A cada vial que contenía reactivo pesado previamente se le añadieron 0,25 ml de solución central (50 ^mol por reacción, 1 equiv.) y 0,25 ml de solución EDC/HOBt (75 ^mol cada reactivo por reacción, 1,5 equiv.). Las reacciones se sellaron usando un tampón de Teflón y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras finalizar la reacción, los viales se concentraron en una corriente de nitrógeno a 45 °C durante 3 horas. Después, las muestras se reconstituyeron en 1 ml de diclorometano y se trataron con 1 ml de TFA. Las reacciones se sellaron usando un tampón de Teflón y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar la reacción, las reacciones se concentraron en un SpeedVac a 45 °C durante 3 horas.
Procedimiento de purificación: Las muestras en DMF se purificaron mediante LCMS prep. en una columna Waters Xbridge de 19 x 100 mm 5 um C18 en un gradiente de 15 minutos (0-100 % de B en gradiente, A = 5:95 de metanol: agua, B = 95:5 de metanol: agua, modificador = NH4OAc 10 mM) usando una columna de protección C18 de 19 x 10 mm 5 um. La recolección de fracciones se activó utilizando UV y masa. Las muestras se visualizaron a 220 nm y se ionizaron usando el modo positivo ESI. Después de la purificación, las muestras se secaron en un Genevac HT-12 a una presión de vacío de 8 mbar a 45 °C durante aproximadamente 15 horas.
Procedimiento analítico: Las muestras en 1:1 de MeOH: DCE se caracterizado por una LCMS en una columna Mac-Mod Halo 4,6 x 50 x 2,7 uM a 45 °C durante un gradiente de 4 minutos de 0 - 100 % de B (A = 5:95 de acetonitrilo: agua, B = 90:10 de acetonitrilo: agua, modificador = NH4OAc 10 mM), con un mantenimiento de 1 minuto al 100 % de B. Las muestras se detectaron por UV a 220 nm y se ionizaron con modo positivo de ESI.
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(continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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ENSAYOS BIOLOGICOS
Ensayo de unión a SIP1:
Se prepararon membranas a partir de células CHO que expresaban S1P1 humana. Los sedimentos celulares (1x108 células/sedimento) se suspendieron en tampón que contenía HEPES 20 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, EDTA 2 mM y cóctel inhibidor de proteasas (Roche), y se rompieron en hielo usando el homogeneizador Polytron. El homogeneizado se centrifugó a 20.000 rpm (48.000 g) y el sobrenadante se desechó. Los sedimentos de membrana se resuspendieron en tampón que contenía He PES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCh 1 mM, EDTA 2 mM y se almacenaron en alícuotas a -80 °C después de la determinación de la concentración de proteínas.
Se añadieron membranas (2 pg/pocillo) y una concentración final 0,03 nM de ligando 33P-S1P (1 mCi/ml, American Radiolabeled Chemicals) diluida en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7,4, MgCh 5 mM, CaCl21 mM, BSA libre de ácido graso al 0,5 %, NaF 1 mM) a las placas de compuesto (placa de fondo en v 384 Falcon (0,5 pl/pocillo en una dilución triple de 11 puntos). La unión se realizó durante 45 minutos a temperatura ambiente, se terminó recogiendo las membranas en placas de filtro Millipore FB de 384 pocillos, y se midió la radioactividad por TopCount. Los datos de competición de los compuestos de ensayo en un intervalo de concentraciones se representaron como porcentaje de inhibición de la unión específica de radio ligando. La CI50 se define como la concentración de ligando de competición necesaria para reducir la unión específica en un 50 %.
La Tabla A a continuación enumera los valores de CI50 de unión a S1P1 de los siguientes ejemplos de esta invención medidos en el ensayo de unión a S1P1 descrito anteriormente. Los resultados en la Tabla A se redondearon a dos dígitos.
TABLA A
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(continuación)
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Ensayos de unión al receptor [35S] GTPyS
Los compuestos se cargaron en una placa de fondo en v 384 Falcon (0,5 pl/pocillo en una dilución triple de 11 puntos). Las membranas preparadas a partir de células SIP1/CHO o células EDG3-Ga15-bla HEK293T se añadieron a la placa de compuesto (40 pl/pocillo, 3 pg/pocillo de proteína final) con multipunto. [35S]GTP (1250 Ci/mmol, Perkin Elmer) se diluyó en tampón de ensayo: He Pe S 20 mM, pH 7,5, MgCh 10 mM, NaCl 150 mM, EGTA 1 mM, DTT 1 mM, GDP 10 pM, BSA libre de ácido graso al 0,1 %, y 10 pg/ml de saponina a 0,4 nM. Se añadieron 40 pl de la solución de [35S] GTP a la placa de compuesto con una concentración final de 0,2 nM. La reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 45 min. Al final de la incubación, todas las mezclas en la placa de compuesto se transfirieron a las placas de filtro FB Millipore de 384 pocillos a través del manipulador de líquidos Velocity11 Vprep. La placa del filtro se lavó con agua 4 veces usando el lavador de placas Embla del colector y se secó a 60 °C durante 45 min. Se añadió líquido de centelleo MicroScint 20 (30 pl) a cada pocillo para el recuento en el Packard TopCount. La CE50 se define como la concentración de agonista que corresponde al 50 % de la Ymáx (respuesta máxima) obtenida para cada compuesto individual analizado. Los resultados en la Tabla B se redondearon a dos dígitos.
TABLA B
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Un valor más pequeño para el valor de CE50 de GTPyS S1P1 indicó mayor actividad para el compuesto en el ensayo de unión a GTPyS S1P-i. Un mayor valor para el valor de CE50 de GTPyS S1P3 indicó menos actividad en el ensayo de unión a GTPyS S1P3. Los compuestos de la presente invención, como se ilustra por los ejemplos en la Tabla B, mostraron valores de CE50 de GTPyS S1P1 de 5 pM o menos.
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos sobre S1P3, y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento, prevención o curación de diversas afecciones relacionadas con el receptor S1P1 mientras se reducen o minimizan los efectos secundarios debido a la actividad de S1P3. La sorprendente selectividad de los compuestos de la presente invención indica su uso potencial para tratar, prevenir o curar enfermedades autoinmunes e inflamatorias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, o psoriasis, reduciendo o minimizando al mismo tiempo posibles efectos secundarios cardiovasculares tales como bradicardia e hipertensión. Otros usos potenciales de los compuestos de la presente invención incluyen minimizar o reducir el rechazo de los órganos trasplantados, reduciendo o minimizando al mismo tiempo los efectos secundarios debido a la actividad de S1P3.
Ensayo de reducción de linfocitos en sangre (BLR) en roedores
Las ratas Lewis se dosificaron por vía oral con el artículo de ensayo (en forma de una solución o suspensión en el vehículo) o vehículo en solitario (polietilenglicol 300, "PEG300"). Se extrajo sangre a las 4 h y 24 h por sangrado retroorbital. Los recuentos de linfocitos en sangre se determinaron en un analizador de hematología ADVIA 120 (Siemens Healthcare Diagnostics). Los resultados se midieron como una reducción en el porcentaje de linfocitos circulantes en comparación con el grupo tratado con vehículo a las 4 y 24 horas de medición. Los resultados representan los resultados promedio de todos los animales dentro de cada grupo de tratamiento (n = 3-4).
Los siguientes ejemplos se probaron en el ensayo de reducción de linfocitos en sangre (BLR) descrito anteriormente en el presente documento, y los resultados se muestran en la Tabla C para ratas.
TABLA C
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
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o un estereoisómero o una sal del mismo, en la que:
(i) X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es O;
(ii) X2 es C-G2, uno de X1 y X3 es N, y el otro de X1 y X3 es O; o
(iii) X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es NH o NCH3.
en la que el círculo roto representa dos dobles enlaces no adyacentes dentro del Anillo A;
Q1 es CH, C(CH3) o CF;
Q2 es CH o N;
W es -CH2CH2-, -CH2C(CH3)2- o -CH2CF2-;
G1 es -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH2OH, -(CH2)ü-2COOH, -CH(OH)(CH2)ü-2COOH, -CH2NH(CH2)1-2OH, -CH2NRg(CH2)1-2COOH, -CH2NRg(CH2)i-2C(O)NH2, -CH2NRg(CH2)i-2OP(O)(OH)2, -OCH2CH(OH)CH2OH, -(CH2)o-2C(NH2)(CH3)CH2OH,-(CH2)o-2CRg(NH2)C(O)OH, -(CH2)o-2C(NH2)(CH3)(CH2)i-2OP(O)(OH)2, -CH2CH2C(NH2)(CH2OH)2, -CH2NHCH(CH2OH)2, -CH2N(CH2CH2OH)2, -CH2NHCH2CH(OH)CH2OH, -CH(OH)C(O)NHCH2CN, -CH(OH)C(O)NHCH2CH2S(O)2CH3, -CRg(OH)C(O)NHCH2CH2OH, -CH2(hidroxipirrolidinilo), -CH2(hidroximetil pirrolidinilo),
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G2 es:
(i) pentilo o -NH2;
(ii) fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de propilo, butilo, -CN, -CF3, ciclohexilo, -OCH2CH3 y/o -OCH(CH3)2i
(iii) pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo o pirimidinilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de -CF3, -CN, butilo, metilciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, clorofenilo, piridinilo y/o fluoropiridinilo;
(iv) ciclohexilo sustituido con clorofenilo;
(v) -NHC(O)-(CH2)0-2-(fenilo) o -NHC(O)(pentilo);
(vi) -C(O)NHCH2C(CH3)3, -C(O)NRg-(CHRg)0-3-A1, -C(O)NRg.CH2C(Rg)(A1)(A1) o -C(O)NHCH2(tetrahidronaftalenilo), en donde A1 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 y/o fenoxi;
vii)
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en la que Re es naftalenilo o -(CH2)0-2(fenilo) y dicho fenilo está sustituido con cero a 1 sustituyentes seleccionados de F, Cl o OCH3; o
(viii) -(CR5R5)aCReReB4 o -CH=CH-CReReB4, en donde B4 es fenilo sustituido con cero a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, -OH y/o butilo; y cada Re es independientemente H y/o -CH3, o dos Re geminales, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de espirocicloalquilo C4-6;
cada Rg es independientemente H y/o -CH3;
cada R5 es independientemente H, F, Cl, Br, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-3, fluoroalcoxi C1-3y/o ciclopropilo; y
cada a es independientemente cero, 1, 2, 3, 4 y/o 5.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en el que: X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es O.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en el que: X2 es C-G2, uno de X1 y X3 es N,
y el otro de X1 y X3 es O.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en el que: X1 es C-G2, uno de X2 y X3 es N, y el otro de X2 y X3 es NH o NCH3.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es:
ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g] indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (22);
ácido 1-((1-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-1H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TFA (78); o
ácido 1-((2-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidro-2H-benzo[g]indazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, TfA (79).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es:
ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (105);
ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA (44);
ácido 1-((3-(2,2-difeniletilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico, sal TFA (45); ácido 1-((3-(2-clorobencilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (46); ácido 1-((3-(neopentilcarbamoil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (47);
ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidroisoxazolo[5,4-f] quinolin-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (54);
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7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en el que dicho compuesto es:
ácido 1-((5,5-dimetil-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (1);
ácido 1 -((3-(5-(1 -metilciclopropil)-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto-[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (4);
ácido 1-((3-(5-isobutil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (5);
ácido 1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (6); ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (7); 3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (8);
3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (9);
ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (11);
(R)-3-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (12);
ácido (3S)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico (13);
ácido 1-((3-(4-isopropoxi-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (14); ácido 1-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (15); ácido 3-((3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metilamina)propanoico (16);
ácido 1-((3-(4-isopropoxi-2-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (17); 2- ((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)-2,5,7-triazaespiro[3,4]octano-6,8-diona (18);
ácido 2-((3R)-1-(2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-il)acético (19);
ácido 1-((3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[2,1-d]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (20);
ácido 3-(3-(3-ciano-4-isopropoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) propanoico (21);
ácido 1-((3-(4-isobutil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (23); (3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metanol (24);
ácido 1-((3-(3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (25);
ácido 1-((3-(2-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (26); ácido 1-((3-(4-(4-clorofenil)ciclohexil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (27); ácido 1-((3-(2-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (28);
ácido 1-((3-(3-(4-clorofenil)-3-metilbutil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (29); ácido 1-((3-(3-(1-(4-fluorofenil)ciclohexil)propil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (31); 3- (5-fenilisoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (32);
3-(5-(2-clorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (33);
3-(6-fenilpirimidin-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (34);
3-(2-(1-(4-hidroxifenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (35);
3-(2-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (36);
3-(2-(1-(3,5-difluorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (37);
3-(2-(1-(3,5-diclorofenil)ciclohexil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (38);
3-(2-(1-(3-fluorofenil)ciclopentil)etil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (39);
(E)-3-(2-(1-(4-clorofenil)ciclohexil)vinil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (40);
3-(4-isobutilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ol (41);
2- amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (50); ácido (2S)-2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (51);
dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (52);
ácido 1-((3-(3-(Piridin-2-il)-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (63);
ácido 1-((8-Metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (64);
ácido (3S)-1-(2-Hidroxi-2-(8-metil-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronaftol[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)piperidin-3-carboxílico (65);
ácido 1-((5,5-Difluoro-3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (66);
ácido 1-((8-Fluoro-3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)azetidin-3-carboxílico (67) ;
ácido 3-(Metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico (68) ;
ácido 3-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanoico (69); ácido (3S)-1-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)piperidin-3-carboxílico (70);
ácido 2-((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)acético (71); ácido 3-Hidroxi-2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)propanoico (72);
3- (Metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)propanamida (73); 4- ((3-(5-Fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)morfolino-3-il)metanol (74); ácido 1-((3-(5-Ciclohexil-4-(tnfluoroiTietil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-ii)iTietil)azetidin-3-carboxílico (75);
ácido 3-(5-Ciclohexil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-carboxílico (76);
ácido 1-((3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil) azetidin-3-carboxílico (80);
ácido (3S)-1-(2-(3-(3,4-dietoxifenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)-2-hidroxietil)piperidin-3-carboxílico, HCl (81);
ácido 2-(metil((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)amino)acético (88); ácido (±) 2-(hidroxi(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (89);
ácido (±) 2-(amino(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)furan-3-carboxílico (90);
ácido (±) 2-amino-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (91); 2-amino-2-(2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etil)propano-1,3-diol (92); 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butan-1-ol (93); ácido 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (94); dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (95);
dihidrogenofosfato de (±) 2-amino-2-metil-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) propilo (96);
dihidrogenofosfato de 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etilo (97);
dihidrogenofosfato de 2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluoroiT ietN)isoxazol-3-N)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propilo (98);
dihidrogenofosfato de (1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) ciclopentil)metilo (99);
1- (3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etano-1,2-diol (102);
ácido 1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (103);
dihidrogenofosfato de 2-amino-2-metil-4-(3-(1-fenil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butilo (104);
ácido 1-((3-(4-ciano-3-fenilisotiazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metil)azetidin-3-carboxílico (106); 2- amino-2-metil-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol (107); 2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilamino)etanol (108);
ácido (±) 4-hidroxi-4-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)butanoico (109); 2,2'-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metilazanediil)dietanol (110); (2R)-3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) metilamino)propano-1,2-diol (111);
(2S)-3-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il) etilamino)propano-1,2-diol (112);
2-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)etilamino)propano-1,3-diol (113); (3R)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (114); (3S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-3-ol (115); ((2R)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-2-il) metanol (116);
((2S)-1-((3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)pirrolidin-2-il)metanol (117);
ácido 1-((3-(4-ciclohexil-3-(trifluorometil)fenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (118); (1-amino-3-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)ciclopentil)metanol (121); ácido 1-((3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (122);
2-amino-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propan-1-ol (125);
N-(metilsulfonil)-1-((3-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxamida (126);
ácido (±)-2-Hidroxi-2-(3-(4-propNfenN)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-N)acético (127);
(±)-N-(cianometil)-2-hidroxi-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (128);
(±)-2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (129);
(±)-2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(4-propilfenil)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (130);
2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (131);
N-(1-cianociclopropil)-2-hidroxi-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (132);
2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)acetamida (133);
2-Hidroxi-N-(2-hidroxietil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (134);
2-Hidroxi-N-(2-(metilsulfonil)etil)-2-(3-(5-fenil-4-(trifluorometil) isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[1,2-c]isoxazol-7-il)propanamida (135).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero o una sal del mismo, en donde dicho compuesto es:
(S)-3-(2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d]oxazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (43);
ácido 1-((2-(3-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-5-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d] oxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (48) ; o
ácido 1-((2-(5-fenil-4-(trifluorometil)isoxazol-3-il)-4,5-dihidronafto[2,1-d] oxazol-7-il)metil)azetidin-3-carboxílico (49) .
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en terapia.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados a la actividad del receptor acoplado a proteína G S1P-I,
en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de rechazo de médula ósea, órgano o trasplante; enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias crónicas.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, diabetes mellitus de tipo I, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar, uveítis, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pénfigo ampolloso, sarcoidosis, psoriasis, miositis autoinmunitaria, granulomatosis de Wegener, ictiosis, oftalmopatía de Graves y asma.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de rechazo al trasplante de órganos o tejidos, enfermedades de injerto contra huésped producidas por trasplante, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia grave, diabetes de tipo I, uveítis, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, fiebre reumática, glomerulonefritis postinfecciosa, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, líquen plano, pénfigo, pénfigo ampolloso, epidermolisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritema, eosinofilia cutánea, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada a la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia del epitelio corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseco, asma debida al polvo, asma crónica o inveterada, asma tardía, e hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, úlceras gástricas, lesión vascular producida por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedades isquémicas intestinales, enfermedades inflamatorias intestinales, enterocolitis necrosante, lesiones intestinales asociadas a quemaduras térmicas, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico-hemolítico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de eritrocitos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de linfocitos T, arteriosclerosis, ateroesclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de las encías, periodonto, hueso alveolar, sustancia ósea dental, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senilis previniendo la depilación o proporcionando la germinación del cabello y/o promoviendo la generación y el crecimiento del cabello, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión de isquemia por reperfusión en órganos que se produce tras la conservación, trasplante o enfermedad isquémica, choque por endotoxina, colitis pseudomembranosa, colitis producida por fármacos o radiación, insuficiencia renal aguda isquémica, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxígeno pulmonar o drogas, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización del vítreo, quemadura en la córnea por álcali, dermatitis eritema multiforme, dermatosis ampollosa IgA lineal y dermatitis por cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por la liberación de histamina o leucotrieno-C4, enfermedad de Behget, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxina, hepatitis vírica, choque, o anoxia, hepatitis por virus B, hepatitis diferente de A/diferente de B, cirrosis, cirrosis alcohólica, fallo hepático, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardía, insuficiencia hepática "aguda en la cronicidad", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo, dolor neuropático e infección bacteriana crónica.
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