JP2022549446A - 新規複素環モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤 - Google Patents

新規複素環モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有するモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤である新規の複素環化合物TIFF2022549446000170.tif34161（式中、Ａ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書に記載の通りである）、該化合物を含む組成物、該化合物の製造方法、及び該化合物の使用方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における処置又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、片頭痛、鬱病、炎症性腸疾患、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１６，６２，１０７－２８．）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）は、ジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼであるＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解し、残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２により加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０，７８，９９６；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，１２，７９８．）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸化の２つの主要な酵素経路には、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬを欠くマウス（Ｍｇｌｌ－／－）は、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性の劇的な低下、及び２－ＡＧレベルの劇的の上昇を示すが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種、並びに他の遊離脂肪酸は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）を含む他のエイコサノイド、並びにトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）のレベルは大きく低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルを変化させず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの役割の重要性が高まっている。
神経炎症は、以下に限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び片頭痛等の精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドのロバストで時間依存的な増加を生じる。ＬＰＳ処置はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで抑えられるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化を特徴とする。抗炎症薬は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００７，６４，１４０３．）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳におけるミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）。
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、以下に限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的なＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９，５，３７．）。このような阻害剤の全身注射は，脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、これは２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の抑制を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１，３３４，８０９．）、ＭＡＧＬが新薬につながるような標的であることを確認している。
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続き、脳においてＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１５，３５３，４２４．）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病等の精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１４，３９，１７６３．）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。
さらに、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆体（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を弱め、よって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｉａ ２０１５，６３，１６３．）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がｉｎ ｖｉｖｏでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆している（Ａｌｐａｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０１４，５，４４２１．）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行型多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１７，３７（３５），８３８５．）。
さらに、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において非常に重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導及び抗転移効果を含む、抗腫瘍作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現特性の一部として、神経膠芽腫を含む腫瘍形成の様々な態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２０１４，７０，３３；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ２００９，１４０（１），４９－６１；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（７），８４６－８５６，Ｊｉｎｌｏｎｇ Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ ２０２０，１１，２９７８）。
内在性カンナビノイド系はまた、多くの胃腸の生理学的作用及び生理病理学的作用に関与する（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）。これらの効果は全て、主にカンナビノイド受容体（ＣＢＲ）、ＣＢ１及びＣＢ２を介して駆動される。ＣＢ１受容体は、動物及び健康なヒトの消化管全体、特に腸神経系（ＥＮＳ）及び上皮内層、並びに結腸壁の血管の平滑筋細胞（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３；Ｄｕｎｃａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００５，２２（８），６６７－６８３）に存在する。ＣＢ１の活性化は、制吐作用、抗運動性及び抗炎症効果をもたらし、疼痛を調節するのに役立つ（Ｐｅｒｉｓｅｔｔｉ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０２０，３３（２），１３４－１４４）。ＣＢ２受容体は、形質細胞及びマクロファージ等の免疫細胞、ＧＩ管の粘膜固有層（Ｗｒｉｇｈｔ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２９（２），４３７－４５３）、及び主に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連するヒト結腸組織の上皮で発現される。ＣＢ２の活性化は、炎症促進性サイトカインを減少させることによって抗炎症効果を発揮する。ＭＡＧＬの発現はＵＣ患者の結腸組織で増加し（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）、２－ＡＧレベルはＩＢＤ患者の血漿で増加する（Ｇｒｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ２０１９，９（１），２３５８）。いくつかの動物研究は、ＩＢＤの対症療法のためのＭＡＧＬ阻害剤の可能性を実証している。ＭＡＧＬ阻害は、ＴＮＢＳ誘発マウス大腸炎を予防し、ＣＢ１／ＣＢ２ ＭｏＡを介して局所及び循環炎症マーカーを減少させる（Ｍａｒｑｕｅｚ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２００９，４（９），ｅ６８９３）。さらに、ＭＡＧＬ阻害は、ＣＢ１駆動ＭｏＡ（Ｗａｎｇ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２０２０，５２５（４），９６２－９６７）を介して腸壁の完全性及び腸透過性を改善する。
結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化を抑制することは、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、炎症性腸疾患、腹痛及び過敏性腸症候群に伴う腹痛を処置又は予防するための有望な新たな治療戦略である。さらに、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生をもたらすための有望な新たな治療戦略である。このように、新たなＭＡＧＬ阻害剤に対する満たされていない医学的ニーズは高い。
第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2022549446000002
式中、Ａ、Ｌ１、Ｘ、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は、本明細書で定義される通りである）を有する新規の複素環化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
Figure 2022549446000003
を、第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）
Figure 2022549446000004
と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）の化合物
Figure 2022549446000005
を形成すること、又は
（ｂ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
Figure 2022549446000006
を、カルボン酸３ａ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）
Figure 2022549446000007
と、カップリング試薬、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬及び任意に塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）の化合物
Figure 2022549446000008
を形成すること、又は
（ｃ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
Figure 2022549446000009
を、カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）
Figure 2022549446000010
と、塩基、例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書で定義される通りである）
Figure 2022549446000011
の化合物を形成すること、を含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に関連する痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は本明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
「アルキル」という用語は、一価又は多価、例えば、１～１２個の炭素原子を有する一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施態様では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」）を含む。他の実施態様では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２、又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。アルコキシ基は、特に指示されない限り、１～１２個の炭素原子を含む。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ」）を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３～１０個の環炭素原子の、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましいが非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、３～１０個の環原子、好ましくは３～８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指し、前記環原子の１、２又は３個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。ヘテロシクリル基の特に好ましいが非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
「アリール」という用語は、合計６～１４環員（「Ｃ６－Ｃ１４－アリール」）、好ましくは６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であり、この系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールのいくつかの非限定的な例としては、フェニル及び９Ｈ－フルオレニル（例えば、９Ｈ－フルオレン－９－イル）が挙げられる。アリールの特に好ましい，但し非限定的な例はフェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４個の環員、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式、好ましくは二環式環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は１個以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員のヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、チアジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、１Ｈ－インダゾイル、ピラゾリル、ピリジル及びピリダジニルが挙げられる。
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシである。
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」とは、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、トリフルオロメトキシ（－ＯＣＦ３）である。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、並びに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学の関連する慣用的な意味において、別の保護されていない反応性部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時に除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，２０１４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．に記載されている。
「尿素形成試薬」という用語は、第１のアミンを第２のアミンと反応させ、それによって尿素誘導体を形成する種にすることができる化合物を指す。尿素形成試薬の非限定的な例としては、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールが挙げられる。Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０に記載されている尿素形成試薬は、参照により本明細書に組み入れられる。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものであり得る。
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）状態、障害又は状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状又は無症状の疾患の発症又は再発の停止、低減又は遅延させること）、及び／又は（２）状況を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは状況、又はその臨床的症状若しくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害若しくは状況に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状態、障害若しくは状況の臨床的症状又は無症状をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害又は状況の臨床的症状の出現を防止又は遅延させることを含む。
用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分（中枢神経系（ＣＮＳ）の脳及び脊髄、及び末梢神経系（ＰＮＳ）の分岐末梢神経）の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病及び多発性硬化症等の神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても公知）という用語は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風、又は発射体による貫通等の外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
「神経変性疾患」という用語は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、以下に限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
「精神障害」（精神疾病又は精神系障害とも呼ばれる）という用語は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性及び寛解性、又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。
「疼痛」という用語は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛及び心因性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
「神経毒性」という用語は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線処置、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、ある特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
「がん」という用語は、新生物又は腫瘍の存在を特徴とする疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸がん発生及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。
「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。
本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022549446000012
又はその薬学的に許容され得る塩を提供する（式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、
Figure 2022549446000013
Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から独立して選択され、
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから独立して選択され、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨＲＬＯ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、且つ及びＬ２は共有結合であるか、又は
（ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル若しくはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２は、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される）。
本発明はまた、本発明の第１の態様（Ａ１）の以下の列挙される実施形態（Ｅ）を提供する。
Ｅ１．式（Ｉ）の化合物が以下から選択されない、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩：
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）－ｃｉｓ－６－［４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－［４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）－又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）－又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（（Ｓ又はＲ）－１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（（Ｒ又はＳ）－１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－エチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（（３Ｒ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（（３Ｓ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（（４Ｓ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（＋）又は（－）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［１－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［１－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－フェニルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－クロロピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（２，４－ジクロロフェニル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（２’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２，４－ジクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－ピペリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｒ又はＳ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｓ又はＲ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（オキセタン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｓ又はＲ）－３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｒ又はＳ）－３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－メチル－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，５－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（（Ｒ又はＳ）－３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（（Ｓ又はＲ）－３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－プロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－シクロブチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－メトキシ－４－メチル－フェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）ピラゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－プロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３，４－ジメチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２－ジメチルプロピル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－クロロインドリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－クロロイソインドリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（（Ｒ又はＳ）３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（（Ｓ又はＲ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３，４－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，５－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－メチル－４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－メチル－４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（ペンタフルオロ－ラムダ６－スルファニル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
６－［３－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－ブロモ－２－クロロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（２－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－ブロモ－４－クロロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－クロロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－クロロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－クロロ－５－ピロリジン－１－イル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｓ）－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｒ）－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，３－ジメチルフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，４－ジメチルフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２，４－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－フルオロ－４－メトキシ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（２，４－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－ピロリジン－１－イル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）－２－メチル－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（４－クロロフェニル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－メチル－ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，４－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（４－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（４－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロ－３－モルホリノ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。
Ｅ２．ＸがＮである、Ａ１又はＥ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３．ＡがＣ６～Ｃ１４－アリールである、Ａ１及びＥ１～Ｅ２のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ４．Ａがフェニルである、Ａ１及びＥ１～Ｅ２のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ５．Ｌ１が、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ６．Ｌ１が、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、及び－ＣＨ２－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ７．Ｌ１が、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ８．Ｂが、
（ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ９．Ｂが、
（ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１０．Ｂが、
（ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ７のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１１．Ｒ１が、水素又はメチルである、Ａ１及びＥ１～Ｅ１０のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１２．Ｒ１が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ１０のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１３．Ｒ２が、
Figure 2022549446000014
Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１４．Ｒ２が、
Figure 2022549446000015
ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン及びＳＦ５から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１５．Ｒ２が、
Figure 2022549446000016
ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ及びＳＦ５から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１６．Ｒ２が、
Figure 2022549446000017
ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、フルオロ、及びＳＦ５から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１７．Ｒ２が、
Figure 2022549446000018
ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、及びＳＦ５から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１８．Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ１９．Ｒ３が、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２０．Ｒ３が、水素、ハロゲン、及びＣＦ３から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ１７のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２１．Ｒ４が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ２０のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２２．Ｒ５が、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２３．Ｒ５が、水素及びフルオロから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２２のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２４．Ｒ６が、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２５．Ｒ６が、水素及びフルオロから選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２６．Ｒ７が、水素である、Ａ１及びＥ１～Ｅ２５のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２７．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）
Figure 2022549446000019
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000020
Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２８．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
Figure 2022549446000021
（式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000022
Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ２９．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）
Figure 2022549446000023
（式中、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000024
ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びハロゲンから独立して選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３０．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）
Figure 2022549446000025
（式中、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ２は、基
Figure 2022549446000026
ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びハロゲンから独立して選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３１．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶａ）
Figure 2022549446000027
（式中、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ１は、水素又はメチルであり、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000028
ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、フルオロ、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、及びＣＦ３から選択され、
Ｂは、
（ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びフルオロから独立して選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３２．式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）
Figure 2022549446000029
（式中、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、両方とも０あり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000030
ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、及びＣＦ３から選択され、
Ｂは、
（ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びフルオロから独立して選択される）の化合物である、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３３．
ＸはＣＨ又はＮであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３４．
Ｘは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである、Ａ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３５．
Ｘは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
ｍ及びｎは、どちらも０であり、
Ｒ１は、水素又はメチルである、Ａ１又はＥ１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３６．
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、
Figure 2022549446000031
Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｂは、
（ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される、Ａ１及びＥ３３～Ｅ３５による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３７．
Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、
Figure 2022549446000032
ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
Ｂは、
（ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びハロゲンから独立して選択される、Ａ１及びＥ３３～Ｅ３５による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３８．
Ａは、フェニルであり、
Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2022549446000033
ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、フルオロ、及びＳＦ５から選択され、
Ｒ３は、水素、クロロ、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ４は、水素であり、
Ｂは、
（ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
（ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、水素及びフルオロから独立して選択される、Ａ１及びＥ３３～Ｅ３５による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
Ｅ３９．以下から選択される、Ａ１及びＥ１～Ｅ２５のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩：
（＋）－又は（－）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（－）－又は（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－イソブトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４，４－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（３，５－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
（４ａＳ，８ａＲ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－チアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。
Ｅ４０．以下から選択される、Ｅ３９による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩：
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、遊離塩基として本明細書に記載の式（Ｉ）にかかる化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる１個以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか又は必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造プロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られる生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及びインデックスは、正反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
出発物質、中間体又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．に記載されているような）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成において、このようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、一般的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（そうでなければ望まない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｒ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７７，９９，７３６３、Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９６，３５，２０５６）。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９）。溶媒の有無にかかわらず、反応は容易に行うことができた。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で、記載された反応を行うのが好都合である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似のアナログについての既存の手順と同様に、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
本明細書では以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡＣＮ＝アセトニトリル、Ｂｎ＝ベンジル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＣＯ＝一酸化炭素、ＣｕＣｌ＝塩化銅（Ｉ）、ＣｕＣＮ＝シアン化銅（Ｉ）、ＣｕＩ＝ヨウ化銅（Ｉ）、ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク－７－エン、ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｄｐｐｆ＝１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣ．ＨＣｌ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃、ＥＳＩ＝エレクトロスプレイイオン化、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ｈ＝時間、ＦＡ＝蟻酸、Ｈ２Ｏ＝水、Ｈ２ＳＯ４＝硫酸、ＨＡＴＵ＝１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウム－ヘキサフルオロ－ホスファート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロリド、Ｉ２＝ヨウ素、ＩＰＡ＝２－プロパノール、ＩＳＰ＝正イオンスプレー（モード）、ＩＳＮ＝負イオンスプレー（モード）、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨＣＯ３＝炭酸水素カリウム、ＫＩ＝ヨウ化カリウム、ＫＯＨ＝水酸化カリウム、Ｋ３ＰＯ４＝リン酸三カリウム、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム、ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ｍｉｎ＝分、ｍＬ＝ミリリットル、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳ＝質量スペクトル、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、ＮａＮＯ２＝亜硝酸ナトリウム、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトキシ、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＧ＝保護基、Ｐｄ－Ｃ＝パラジウム－活性炭素、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＨ）２＝水酸化パラジウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、Ｓ－ＰＨＯＳ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、ＴＢＡＩ＝テトラブチルアンモニウムヨージド、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＭＥＤＡ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン、ＺｎＣｌ２＝塩化亜鉛、Ｈａｌ＝ハロゲン。
Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４が本明細書に記載の通りであり、ＸがＣＨである式ＩＡの化合物は、文献の手順と同様に、及び／又は例えばスキーム１に示されるように合成することができる。
Figure 2022549446000034
したがって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン１を、ビス（トリクロロメチル）カーボネートのような尿素形成試薬の存在下において、好適な塩基、及び、例えばＤＣＭ中の炭酸水素ナトリウム等の溶媒を用いて中間体２と反応させて、式ＩＡの化合物を得る（工程ａ）。更なる尿素形成試薬としては、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、１，１’－カルボニルジイミダゾール、又は１，１’－カルボニル－ジ－（１，２，４トリアゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。この種の反応及びこれらの試薬の使用は、文献に広く記載されている（例えば、Ｇ．Ｓａｒｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇｒｅｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２，１４０）。当業者は、中間体として形成された塩化カルバモイルの反応性及び安定性のために、並びに望ましくない対称的な尿素副産物の形成を回避するために、試薬の添加順序がこの種の反応において重要であり得ることを認識するであろう。
Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４が本明細書に記載の通りであり、ＸがＣＨである式ＩＢの化合物は、文献の手順と同様に、及び／又は例えばスキーム２に示されるように合成することができる。
Figure 2022549446000035
したがって、中間体１を活性化形態のカルボン酸３ａ（Ｇ＝ＯＨ）又はカルボン酸塩化物３ｂ（Ｇ＝Ｃｌ）とカップリングさせて、化合物ＩＢを得ることができる（工程ａ）。このタイプのアミドカップリングは、文献に広く記載されており、好適な溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサン中、任意に塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）又はＤＭＡＰ）の存在下で、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬（Ｍｕｋａｉｙａｍａ Ｔ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９７９，１８，７０７）等のカップリング試薬を使用することによって達成することができる。
あるいは、カルボン酸３ａは、無溶媒又は任意にＤＣＭ等の溶媒中で、例えば塩化チオニル又は塩化オキサリルで処理することによって、それらの酸塩化物３ｂに変換することができる。０℃から溶媒又は溶媒混合物の還流温度の範囲の温度で、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の適切な溶媒及び塩基（例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）中で酸塩化物と中間体１とを反応させて、化合物ＩＢを得る（工程ａ）。
中間体１は、例えばスキーム３に示す通りに、及び／又は文献に記載される方法に類似して、合成することができる。
Figure 2022549446000036
したがって、「ＰＧ」がＣｂｚ又はＢｏｃ保護基等の好適な保護基を示す３－アミノピペリジン－４－オール誘導体４は、例えば塩化アシル５でアシル化することができ、「ＬＧ」は好適な脱離基（例えば、Ｃｌ又はＢｒ）を示し、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は酢酸ナトリウム等の好適な塩基を、ＴＨＦ、水、アセトン、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で使用して、中間体６を提供する（工程ａ）。中間体４は市販されているか、ラセミ体又はエナンチオマー的に純粋な形態で文献の方法に従って調製することができる。
中間体６は、当該技術分野で周知の方法を用いて、例えば、７をＴＨＦ中の水素化ナトリウム又はＩＰＡ及び水中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することによって、中間体６に環化することができる（工程ｂ）。そのタイプの反応は、文献（例えば、Ｚ．Ｒａｆｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，８０，７４６８；Ｓ．Ｄｕｇａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０１５，４７（５），７１２；国際公開第２００５／０６６１８７号）に記載されている。
当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中のＴＦＡを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載のような基）を適用して、中間体７中の保護基を除去すると、中間体１が得られる（工程ｃ）。
中間体１は、それぞれ、ジアステレオマー及びエナンチオマーの混合物として、又はラセミ混合物か、若しくはｃｉｓ－若しくはｔｒａｎｓ－３－アミノピペリジン－４－オール誘導体４のエナンチオマー的に純粋な形態かのいずれがそれらの合成に使用されるかに応じて、単一の立体異性体として、得ることができる。中間体４は市販されており、その合成は文献（例えば、国際公開第２００５／０６６１８７号、国際公開第２０１１／００５９１１８号、国際公開第２０１６／１８５２７９号）にも記載されている。
中間体１の光学的に純粋な形態は、例えば当該技術分野で周知の方法を適用して、例えばジアステレオマー塩結晶化又はキラルクロマトグラフィーによって、４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）（任意に、例えば塩酸塩等の塩の形態）の市販のラセミ体から当該技術分野で周知の方法によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｂ型の中間体である。Ｌ１がＣＨ２であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ及びＲ１が本明細書に記載の通りであるＢ型の中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム４に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000037
市販されているか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製されるかのいずれかであるケトン８を、例えば、ＴＨＦ、メチル－ＴＨＦ、又はＤＭＳＯ等の好適な溶媒中でタイプ９ａのアルキリデントリフェニルホスホランとウィティッヒ反応させて、中間体１０を得ることができる（工程ａ）。ホスホラン９ａ、対応するホスホニウム塩を、ＴＨＦ、ジオキサン、又はメチルＴＨＦ等の好適な溶媒中にてＢｕＬｉ、ＮａＨ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基で処理することによって形成することができ、これを単離してもよく、又はｉｎ ｓｉｔｕで使用してもよい。同様に、ホスホニウム塩は、トルエン等の好適な溶媒中のアリール／ヘテロアリール／複素環置換ハロゲン化アルキル（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びヨードである）、及びトリフェニルホスフィンから容易に入手可能である。反応を加速するため、又は反応を完了まで駆動するために、加熱を行ってもよい（例えば、Ｈ．Ｊ．Ｃｒｉｓｔａｕ，Ｆ．Ｐｌｅｎａｔ ｉｎ ＰＡＴＡＩ’Ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｆｒａｎｋ Ｒ．Ｈａｒｔｌｅｙ，０７ｔｈ Ａｕｇｕｓｔ ２００６，Ｓｅｒｉｅｓ Ｅｄｉｔｏｒ（ｓ）：Ｐｒｏｆ．Ｓａｕｌ Ｐａｔａｉ）。
あるいは、中間体１０は、ケトン８及びホスホネート９ｂを用いるホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ：ＨＷＥ）反応を使用して得ることができ、Ｒａは、アルキル、例えばメチル又はエチルである。ホスホネート９ｂは、ＴＨＦ中のＮａＨ、ｎＢｕＬｉ、又はＫＯｔＢｕ等の好適な塩基及び溶媒を用いてｉｎ ｓｉｔｕでα金属化される（工程ａ）。ホスホネート９ｂは、例えば、アリール／ヘテロアリール／複素環式ハロゲン化物（ハロゲン化物は、Ｃｌ、Ｂｒ、及びヨードである）を市販の亜リン酸トリアルキル（例えば、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８４，８４，５７７）でアルキル化することによるアルブゾフ反応を使用して、容易に調製される。
両方のタイプのオレフィン化反応は、文献（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５，１９（９），ｐａｇｅ ７４４；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８９，８９（４），８６３；Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９７７，２５，７３；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．／Ｒｅｃｕｅｉｌ１９９７，１２８３；Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８３，１６，４１１）に広く記載されている。
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、又はＡｃＯＨ等の適切な溶媒又は溶媒混合物中での木炭上のパラジウムといった好適な触媒の存在下において、例えば水素を用いて中間体１０中の二重結合を還元すると、化合物１１が得られる（工程ｂ）。
当該技術分野で公知の方法（例えば、０℃～室温の温度でＤＣＭ中ＴＦＡ又はジオキサン中４ＭのＨＣｌを用いるＢｏｃ基、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、又はそれらの混合物等の好適な溶媒中の木炭上のＰｄ又はＰｄ（ＯＨ）２といった好適な触媒の存在下で水素を用いるＣｂｚ基、及び、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｅｙ Ｎ．Ｙ．に記載のような基）を適用して、中間体１１由来の保護基を除去すると、中間体Ｂが得られる（工程ｃ）。
あるいは、Ｌ１がＣＨ２であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ及びＲ１が本明細書に記載の通りであるタイプＢの中間体は、当該技術分野で周知の方法によって、スキーム５に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000038
ＰＧが好適な保護基を示す市販のアルケン中間体１２を、９－ボラビシクロ（３．３．１）ノナンで処理し、次いで、市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製された化合物１３とパラジウム触媒鈴木クロスカップリング反応に供して、中間体１１を得ることができる（工程ａ）。このタイプの反応は文献に広く記載されており、当業者に周知である。
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体１１から保護基を除去すると、中間体Ｂが得られる（工程ｂ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、タイプＣの中間体である。Ｌ１が－ＣＨＲＬＯ－であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１が本明細書に記載の通りであるＣ型の中間体は、当該技術分野で周知の方法によって、スキーム６に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000039
中間体１６は、ＰＧが、好適な保護基、例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎであるアルコール１４から調製することができ、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等を使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点との間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である化合物１５でアルキル化することができる（工程ａ）。
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体１６から保護基を除去すると、中間体Ｃが得られる（工程ｂ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｄ型の中間体である。Ｌ１が－ＯＣＨＲＬ－であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１が本明細書に記載の通りであるＤ型の中間体は、当該技術分野で周知の方法によって、スキーム７に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000040
タイプ１７のアルコールは、ＰＧがＣｂｚ、Ｂｏｃ、又はＢｎ等の好適な保護基である中間体１８と、トリフェニルホスフィン等の適当なホスフィン及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤ等のアゾジカルボン酸ジアルキルを、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で用いて光延反応させることにより、中間体２０を得ることができる（工程ａ）。そのタイプの光延反応は、文献（例えば、Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．２０１５，２，７３９；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９，１０９（６），２５５１）に広く記載されている。
文献の方法、及び、例えば下記スキーム４工程ｃに記載した方法を適用することによって中間体２０から保護基を除去すると、中間体Ｄが得られる（工程ｂ）。
あるいは、中間体２０は、化合物１９でアルキル化することができるアルコール１７から調製してもよく、ＬＧは、０℃と溶媒の沸点との間の温度のＤＭＦといった適切な溶媒中において、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ等の好適な塩基を用いる好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である（工程ｃ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｅ型の中間体である。Ｌ１が共有結合であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１が本明細書に記載の通りである、Ｅ型の中間体。このタイプの中間体は、当該技術分野で周知の方法により、スキーム８に概説される一般的な合成手順により例示されるように、調製することができる。
Figure 2022549446000041
ＰＧが好適な保護基を示し、Ｘがボロン酸（ＦＧ＝Ｂ（ＯＨ）２）又はボロン酸エステル（ＦＧ＝例えば、４，４，５，５－テトラメチル－２－フェニル－１，３，２－ジオキサボロラン（ピナコール）エステル）である中間体２１ａは市販されているか、又は例えば“Ｂｏｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄｓ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ”ｂｙ Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．Ｈａｌｌ（ｅｄ．）１ｓｔ Ｅｄ．，２００５，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に記載される文献の手順を使用して調製される。中間体２１ａを、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ジメトキシエタン、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び好適な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３又はＴＥＡ）中の好適な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンと、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、市販されているか又は当該技術分野で公知の方法によって調製された化合物２２ａ（ＦＧは、好適な官能基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、－ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えばトリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）を表す）との鈴木カップリング反応等のクロスカップリング反応に供して、中間体２３（工程ａ）を得ることができる。このタイプの鈴木反応は文献（例えば、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９－４２２；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９，５７６，１４７－１６８；Ｖ．Ｐｏｌｓｈｅｔｔｉｗａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｕｓ．Ｃｈｅｍ．２０１０，３，５０２－５２２）に広く記載されており、当業者に周知である。
あるいは、アリール－又はヘテロアリール－トリフルオロボレート２１ｂ（ＦＧ＝ＢＦ３Ｋ）を、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、水又はそれらの混合物等の溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物等のパラジウム触媒を適用して、２２ａとのクロスカップリング反応に使用することができる。
あるいは、Ｘが臭化物又はヨウ化物である中間体２１ｃを、室温から溶媒又は溶媒混合物の沸点の間の温度で、好適な触媒及び溶媒、例えばＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）を用いて、アリール又はヘテロアリールスタンナン２２ｂ（ＦＧはＳｎ（アルキル）３であり、アルキルが置換可能なｎ－ブチル又はメチルである）と反応させて、中間体２３を得ることができる（工程ａ）。そのタイプのスティル反応は当該技術分野で周知であり、文献、例えばＯｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９７，５０，１－６５２，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１５，５，３０４０－３０５３に記載される。
さらに、Ｘが臭化物又はヨウ化物である中間体２１ｃを、室温から溶媒の沸点の間の温度で、適切な触媒及び溶媒系、例えば、ＤＭＡ中の［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及びヨウ化銅（Ｉ）、又はＴＨＦ若しくはＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を使用して、商業的に入手可能であるか、又は文献の方法によって調製されるかのいずれかの、アリール又はヘテロアリール亜鉛ハロゲン化物２２ｃ（ＦＧはＺｎＨａｌ及びＨａｌ、好ましくは臭化物又はヨウ化物である）と反応させて、中間体２３を得ることができる。（工程ａ）そのタイプの根岸反応は当該技術分野で周知であり、文献、例えばＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，４８７１，ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１６，６（３），１５４０－１５５２．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２，１５（１１），ｐｐ３４０－３４８にも記載されている。あるいは、中間体２３は、文献の方法（例えば、ＤＭＡ等の好適な溶媒中のクロロトリメチルシラン及び１，２－ジブロモエタンの存在下での２１ｃとＺｎ粉末との反応）を適用することによって、Ｘが例えばヨージドである中間体２１ｃを対応する亜鉛種に変換し、亜鉛種をアリール－又はヘテロアリールブロミド－又はヨージド２２ａと前に述べた条件下でカップリングすることによって調製し得る。
あるいは、Ｘが好ましくは臭化物である中間体２１ａを、ＤＭＥのような溶媒中の無水炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、［Ｉｒ｛ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ｝２（ｄｔｂｐｙ）］ＰＦ６（［４，４′－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２′－ビピリジン－Ｎ１，Ｎ１′］ビス［３，５－ジフルオ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－Ｎ］フェニル－Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート）、ＮｉＣｌ２グライム（ジクロロ（ジメトキシエタン）ニッケル）、４，４′－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２′－ジピリジル及びトリス（トリメチルシリル）シランのようなニッケル触媒等の適切な光触媒を使用して、４２０ｎｍの青色光ランプの照射下でＦＧが臭化物を表すアリール－又はヘテロアリールブロミド２２ａとの交差求電子カップリングに供することができる。このタイプの反応は、文献、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１６，１３８，８０８４に記載されている。（工程ａ）
あるいは、Ｘがトリフルオロボレート（Ｘ＝ＢＦ３Ｋ）である中間体２１ｂを使用して、適合されたミニシスタイプカップリングにおいて、非官能化ヘテロアリール２２ｄ（ＦＧが水素である）を直接アルキル化することができる。この種のメニスカス反応は、Ｍｎ（ＯＡｃ）３等の酸化剤及びＴＦＡ等の酸を必要とする。このタイプのメニスカス反応は、文献（例えば、Ｍｏｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．７，１８５２－１８５５）に記載されており、当業者に周知である。
当該技術分野で周知の方法を適用し、例えばスキーム４、工程ｃに記載されるように中間体２３から保護基を除去すると、中間体Ｅが得られる（工程ｂ）。
いくつかの実施形態では、中間体２は、Ｆ型の中間体である。Ｌ１がアミド結合－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、ＸがＮであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１が本明細書に記載の通りであるＦ型の中間体は、当業者に周知の方法によって、スキーム９に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000042
商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野で公知の方法によって調製され、ＰＧが好適な保護基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ又はＢｎ保護基を示すカルボキシレート２５を、適切なカップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、好ましくはＨＡＴＵ及び好適な塩基、例えばＤＩＰＥＡ及び好適な溶媒系、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＣＨ３ＣＮ又はＤＣＭ、好ましくはＤＭＦを使用して、室温～１００℃の温度範囲、好ましくは室温付近で、アミン２４とのアミドカップリングに供して、中間体２６を得ることができる（工程ａ）。
当該技術分野で公知の方法又は下記スキーム４の工程ｃに記載される方法を適用することによって、中間体２６から保護基を除去すると、中間体Ｆが得られる（工程ｂ）。
いくつかの実施形態では、中間体３は、Ｇ型の中間体である。Ｌ１が－ＣＨＲＬＯ－であり、ＸがＣＨであり、Ａ、ｍ、ｎ、Ｒ１が本明細書に記載の通りであるＧ型の中間体は、当該技術分野で周知の方法によって、スキーム１０に概説される一般的な合成手順によって例示されるように調製することができる。
Figure 2022549446000043
中間体２８は、ＰＧが、好適な保護基、例えばメチル又はｔＢｕ－エステルであるアルコール２７から調製することができ、好適な塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等を使用して、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦ）中で、０℃と溶媒の沸点との間の温度において、ＬＧが好適な脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ＯＳＯ２アルキル（例えば、メタンスルホネート）、ＯＳＯ２フルオロアルキル（例えば、トリフルオロメタンスルホネート）、又はＯＳＯ２アリール（例えば、ｐ－トルエンスルホネート）である化合物１５でアルキル化することができる（工程ａ）。
文献の方法を適用することによる中間体２８からの保護基の除去、例えば、メチルエステルの場合、室温でＴＨＦ／水中ＬｉＯＨにより、中間体Ｇを得る（工程ｂ）。
スキーム４～９に概説されているＢ～Ｇ型の中間体の製造プロセスは、３ａ、ｂ型の中間体の製造にも適用可能であることが当業者には理解されよう（スキーム２参照）。
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって：
（ａ）第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）を
Figure 2022549446000044
第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）と
Figure 2022549446000045
塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）の化合物を形成すること、
Figure 2022549446000046
又は
（ｂ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）を
Figure 2022549446000047
カルボン酸３ａ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）と
Figure 2022549446000048
カップリング試薬、例えばＣＤＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ又は向山試薬及び任意に塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＤＭＡＰの存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）の化合物を形成すること、
Figure 2022549446000049
又は
（ｃ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）を
Figure 2022549446000050
カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書中で定義される通りである）と
Figure 2022549446000051
塩基、例えばＴＥＡ、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、ＤＭＡＰ又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は本明細書で定義される通りである）の化合物を形成すること、
Figure 2022549446000052
を含むプロセスを提供する。
一実施形態では、上記選択肢（ａ）の塩基が炭酸水素ナトリウムである、本発明によるプロセスが提供される。
一実施形態では、上記選択肢（ａ）の尿素形成試薬が、ビス（トリクロロメチル）カーボネート、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、（４－ニトロフェニル）カーボネート、及び１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択され、好ましくは該尿素形成試薬がビス（トリクロロメチル）カーボネートである、本発明によるプロセスが提供される。
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイを、以下「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、ポリプロピレンプレート中、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中にて３倍希釈ステップで作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍＬ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを添加した。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロール（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｇｌｙｅｒｏｌ）であった。振盪及び室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）をトリプル四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレーモードで操作した。化合物の活性は、強度比［アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸］に基づいて算出した。
Figure 2022549446000053
Figure 2022549446000054
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルを提供し、前記式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭの間であり、特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭの間であり、更に特定の化合物は、ＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭの間である。
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防に置ける使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害及び／又は炎症性腸疾患を処置又は予防する方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における疼痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
更なる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の処置又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を該哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物及び治療上の不活性担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物の例示的な非限定的な例は、実施例５０及び５１に記載されている。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）等で親的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容され得る塩及びエステルを、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤の生産のために薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のアジュバントとして使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに好適なアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の生産に好適なアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射液に好適なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に好適なアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。また、更に他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。
特に記載のない場合、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
実施例１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３Ｒ又はＳ）－テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
及び
実施例２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［３Ｓ又はＲ）－テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
Figure 2022549446000055
Figure 2022549446000056
３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン、ＡＣＮ（５．０４ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸（８０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（８１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の６０℃の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、これを真空下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（８２ｍｇ、８２．６９％）を白色固体として得た。この物質をキラルＳＦＣによって２つのジアステレオ異性体に分離して、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３Ｒ又はＳ）－テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例１、３５ｍｇ、４０％、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）及び（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［（３Ｓ又はＲ）－テトラヒドロフラン－３－イル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（実施例２、３３ｍｇ、３９％、白色固体、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000057
この材料を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモテトラヒドロフラン（３７７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６の工程ａ）と同様に調製した。３４０ｍｇ（５８％）、淡黄色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン、２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2022549446000058
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で４時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮して、３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン、２，２，２－トリフルオロ酢酸（８０ｍｇ、９６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000059
ＡＣＮ（２ｍＬ）中の（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４６．２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０．０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ水溶液及びＡＣＮ）によって精製し、表題化合物を白色固体（６．６ｍｇ、１３．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000060
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１１１ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（１４６５．５ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１０６４１９４－１０－０）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（９５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２－グライム（９．３１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１３．６４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（２１０６．３ｍｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１７９５．６ｍｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、冷却ファンを用いて３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、反応温度を２５℃で１４時間維持した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、所望の化合物を灰白色の固体として得た（１１６９ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、５５．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000061
トルエン（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（１２１．３３ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）及びＤＥＡＤ（０．０７ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで、３，３－ジフルオロシクロブタノール（５０．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０３．８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）で精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ、２５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022549446000062
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、所望の化合物を黄色油状物として得た（４０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、９６．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
実施例４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000063
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の６０℃の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、これを真空下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）により精製して、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ｉｓｏｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ｈｅｘａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｂ］［１，４］ｏｘａｚｉｎ－３－ｏｎｅ（３５ｍｇ、３０％％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000064
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（工程ａ、実施例３）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパン（１４８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５８８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、８７％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（４－イソプロピルフェニル）アゼチジン塩酸塩
Figure 2022549446000065
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／酢酸エチル（６．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン塩酸塩（２２７ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000066
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の６０℃の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで、これを真空下で濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件）によって精製した。Ｐｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による第２の精製により、（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（２２ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000067
この材料を、４－ブロモ－テトラヒドロピラン（３１７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から出発して、実施例６の工程ａ）と同様に調製した。５０２ｍｇ（８２％）、淡黄色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン塩酸塩
Figure 2022549446000068
ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で４時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮して、３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン塩酸塩（３９９ｍｇ、７５％）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000069
３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン、ＡＣＮ（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（１００．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１４２．９ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２９．９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＭｅＣＮ中の０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物（５５．２ｍｇ、４３．３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３－オキソシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000070
攪拌棒を備えた４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１９．４ｍＬ）中の３－（４－ブロモフェニル）シクロブタノン（３３３．７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ２５４８９２－９１－６）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１０６４１９４－１０－０）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（１６．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ８７０９８７－６３－６）、ＮｉＣｌ２－グライム（１．６３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ２９０４６－７８－４）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（２．３９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ６９６４１－９３－６）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（３６８．６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１８７３－７７－４）及びＮａ２ＣＯ３（３１４．２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ４９７－１９－８）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応混合物を撹拌し、冷却ファンを用いて３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、反応温度を２５℃で１４時間維持した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物（２５０ｍｇ、５６％）が暗褐色油として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000071
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３－オキソシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６６８．６ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加し、次いで、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物（１３０ｍｇ、収率４８．５％）を暗褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．６［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
工程ｃ）３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022549446000072
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させると、所望の粗生成物を淡褐色油状物（１００ｍｇ、９５．９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000073
３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール、ＡＣＮ（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（１２０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２．１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１１５．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中の０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を灰白色の固体として得た（５２．７ｍｇ、３７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000074
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１－ｂｏｃ－３－シアノアゼチジン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１４２２５３－５４－１）の溶液に、炭酸ナトリウム（２．３３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮して、所望の生成物（１．８ｇ、７６．２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６０．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－カルバミミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート，酢酸塩
Figure 2022549446000075
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０００．０ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（７１１．４ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、湿Ｐｄ／Ｃ（重量１０％、３００．０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、フィルタにかけた。濾液を蒸発させ、残渣を乾燥させて、所望の生成物を淡黄色油状物（１１００ｍｇ、９１．３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000076
ｔｅｒｔ－ブチル３－カルバムイミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート、水（１０ｍＬ）中の酢酸塩（１０００．０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ナトリウム（６．１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、水中０．７Ｍ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（４１２．３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、溶液を２０℃で１１時間撹拌し、混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、フィルタにかけ、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物を黄色油状物として得た（４５０ｍｇ、４５．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000077
ＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（７８４．２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６２．１ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各２０ｍＬ）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、黄色のガム状物（３５０ｍｇ、４６．４％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
工程ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000078
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロフェニルボロン酸（１４８．９８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１６５．５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７．１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、８２．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．９［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
工程ｆ）３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2022549446000079
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４チアジアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、濃縮して、粗生成物を淡褐色油状物（１５０ｍｇ、９６．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000080
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１５１．３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０２．８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イル）－１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール、ＡＣＮ（１．９ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（６０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の化合物を黄色固体として得た（１３ｍｇ、１７．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－メタニミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000081
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、２１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得て（１９８９ｍｇ、収率９９．９％）、これを更に精製することなく使用した。
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－イミダゾール４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000082
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メタンイミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート（１９８９．０ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、トシルメチルイソシアニド（２３１８．５ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９７７．７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液を７８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して粗生成物を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．５％ｖ／ｖアンモニア）によって精製して、表題化合物を淡黄色ゴム状物（１００ｍｇ、４．２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000083
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロフェニルボロン酸（１０２．６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６２．１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に酸素を３回パージし、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通してフィルタにかけ、濾過ケークをＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）で精製して、表題化合物を黄色のゴム状物として得た（８０ｍｇ、４８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｄ）４－（アゼチジン－３－イル）－１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022549446000084
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、所望の化合物を黄色油状物として得た（７０ｍｇ、８４．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000085
５－（アゼチジン－３－イル）－３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１、２，４－オキサジアゾール、ＡＣＮ（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２．６５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（４６．１５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製し、所望の生成物を淡褐色固体として得た（２０．２ｍｇ、３４．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
Figure 2022549446000086
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ５４７０－１１－１）の溶液に、炭酸ナトリウム（０．３４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ４９７－１９－８）の水（１．８ｍＬ）溶液を添加し、混合物を２０℃で２５分間撹拌した。この混合物に２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１８１３－３３－８）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水及びＭｅＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た（１０００ｍｇ、８６．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．６［Ｍ－１４＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000087
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズアミジン（４００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸（４７１．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９０．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５６．４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製して、所望の生成物を淡褐色油状物（５０ｍｇ、２．９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｃ）５－（アゼチジン－３－イル）－３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール、トリフルオロ酢酸塩
Figure 2022549446000088
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を蒸発させて、粗生成物を淡褐色油状物（５０ｍｇ、９６．７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000089
ＡＣＮ（０．７ｍＬ）中の４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５０．７ｍｇ、１５８μｍｏｌ）及び３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（１２３ｍｇ、３１６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、２２１μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２．７５時間撹拌した。次いで、透明な黄色の溶液を５０℃で２０分間撹拌した。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（２０：８０から９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．０３５ｇ、２７．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
撹拌棒を装備した２０ｍＬバイアルに、（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（１８．６ｍｇ、１６．６μｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ８７０９８７－６３－６）、６－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１７４８９４－８０－５）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（５８８ｍｇ、４０７μＬ、２．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１０６４１９４－１０－０）、トリス（トリメチルシリル）シラン（４１２ｍｇ、５１２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナトリウム（３５２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、アルゴン下に置いた後、ＤＭＥ（１０ｍｌ）を添加した。別のバイアルに、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（３．６４ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４．４５ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）を添加した。プレ触媒バイアルを密封し、アルゴンでパージし、次いで、これにＤＭＥ（４ｍｌ）を添加した。プレ触媒バイアルを５分間超音波処理し、その後、１ｍＬ（０．５モル％触媒、０．００５当量）を反応容器に注入した。反応懸濁液をアルゴンで脱気した。反応物を撹拌し、４２０ｎｍランプで１時間照射した。濾液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＴＢＭＥ（６０：４０）の定組成混合物で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する８０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．４５９ｇ、８７．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジ４－メチルベンゼンスルホネート
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５９．９ｍｇ、３１５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を完全に蒸発させ、残渣を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－イソブトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000090
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（０．０５６ｇ、１６９μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）の懸濁液に、１－ヨード－２－メチルプロパン（２３．３μＬ、２０３μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。撹拌を５０℃で３時間続けた。別のバッチの１－ヨード－２－メチルプロパン（２３．３μＬ、２０３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃で一晩続けた。別のバッチの１－ヨード－２－メチルプロパン（３８．９μＬ、３３８μｍｏｌ）を添加し、撹拌を５０℃で更に２時間続けた。混合物をフィルタにかけ、濾過ケークを数滴のＤＭＦで洗浄した。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＨＣＯＯＨを含有）（２０：８０から１００：０）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．００８ｇ、１２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（３６６３．８ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（５０００．０ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（２３７．３９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ８７０９８７－６３－６）、ＮｉＣｌ２グライム（２３．３ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（３４．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（５２６５．８ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（４４８９ｍｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応物を撹拌し、冷却ファンを用いて３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、反応温度を２５℃で１４時間維持した。反応物をフィルタにかけ、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）によって精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１８００ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、３４．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）４－（アゼチジン－３－イル）フェノール、２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、黄色油状物（５２０ｍｇ、９８．５％）として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ヒドロキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（６１０．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４５３．４ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）及び４－（アゼチジン－３－イル）フェノール、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ酢酸（５００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残渣にＡＣＮ（２０ｍＬ）を添加すると、白色固体が形成された。溶液をフィルタにかけ、濾過ケークを回収し、乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、５５．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000091
３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン、ＡＣＮ（１．５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３．６７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）の溶液に（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（６４．５５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中の０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を白色固体（２０．８ｍｇ、３３．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）１－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）ベンゼン
Figure 2022549446000092
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２０００．０ｍｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ３５０－４６－９）及び２－トリフルオロメチル－２－プロパノール（１９９７．１５ｍｇ、１５．５９ｍｍｏｌ、ＣＡＳＲＮ５０７－５２－８）の溶液に、ＮａＨ（１１３３．９５ｍｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけた。濾液を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１～５０：１）によって精製して、所望の生成物を淡黄色ゴム状物として得た（１．２ｇ、３４％）。
工程ｂ）４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）アニリン
Figure 2022549446000093
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ニトロ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．４１ｇ、４０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛末（１．３１ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）を分割して添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（８００ｍｇ、９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）ベンゼン
Figure 2022549446000094
ＡＣＮ（７ｍＬ）中の４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）アニリン（３００．０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＣｕＢｒ２（３９７．３９ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２３ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１０分間、次いで、７０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、アンモニア（４Ｍ、１００ｍＬ）、続いてブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を淡褐色油状物（１８０ｍｇ、４６．５％）として得た。
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000095
撹拌棒を装備した４０ｍＬバイアルに、ＤＭＥ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（８３．４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）ベンゼン（１００．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ６（３．９６ｍｇ）、ＮｉＣｌ２グライム（０．３９ｍｇ）、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（０．５７ｍｇ）、ビス（トリメチルシリル）シリル－トリメチル－シラン（８７．８４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７４．８８ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、窒素下に置いた。反応混合物を撹拌し、冷却ファンを用いて３４Ｗ青色ＬＥＤランプ（距離７ｃｍ）で照射して、反応温度を２５℃で１４時間維持した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を蒸発させ、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製すると、所望の生成物を淡褐色油状物（５０ｍｇ、３９．４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｄ）３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2022549446000096
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、所望の粗生成物を淡褐色油（５０ｍｇ、収率９６．３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000097
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４７３μｍｏｌ）を１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２ｍＬ）に溶解し、電子レンジ内で１５０℃で４０分間撹拌した。溶液を完全に蒸発させ、残渣をＡＣＮ（１．５ｍｌ）に懸濁した。４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５２ｍｇ、４７３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４４ｍｇ、３３０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を完全に蒸発させ、粗生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（２０：８０～４０：６０～５５：４５～０：１００）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔカラム）によって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．０３２ｇ、１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例１０の工程ａと同様にして、ブロモ－４－（シクロペンチルオキシ）ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ３０７５２－３０－８）から無色固体として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
実施例１４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４，４－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000098
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５９．９ｍｇ、３１５μｍｏｌ）の溶液を８５℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＩＰＥＡ（４８．９ｍｇ、６６μＬ、３７８μｍｏｌ）でクエンチし、懸濁液を完全に蒸発させた。残渣をＡＣＮ（１ｍＬ）に懸濁し、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１０１ｍｇ、３１５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、完全に蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（１５：８５～３５：６５～５０：５０～０：１００）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．０３６ｇ、２８．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例１０の工程ａと同様にして、６－ブロモ－４，４－ジメチルクロマン（ＣＡＳ ＲＮ１０２７９１５－１６－７）から無色油として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
実施例１５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000099
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４９４μｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（９４ｍｇ、４９４μｍｏｌ）の溶液を８５℃で２０分間撹拌した。次いで、反応物をＤＩＰＥＡ（７６．７ｍｇ、１０４μＬ、５９３μｍｏｌ）でクエンチし、懸濁液を完全に蒸発させた。残渣をＡＣＮ（１．５ｍｌ）に溶解し、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１５９ｍｇ、４９４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５６ｍｇ、３４５μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、完全に蒸発させた。生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（１５：８５～３５：６５～５０：５０）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、５２．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例１０の工程ａと同様にして、１－ブロモ－４－（シクロプロピルメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ ＲＮ４１２００４－５６－９）から無色油状物生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
実施例１６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000100
５－（アゼチジン－３－イル）－３－（２，４－ジクロロフェニル）－１、２，４－オキサジアゾール、ＡＣＮ（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸塩（１２５．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５１．９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１２５．４６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製し、所望の生成物を淡黄色固体（４４．６ｍｇ、３０．３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）２，４－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズアミジン
Figure 2022549446000101
ＥｔＯＨ（２１ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ５４７０－１１－１）の溶液を、水（４．２ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ４９７－１９－８）の溶液と混合し、反応混合物を２０℃で２５分間撹拌した。次いで、２，４－ジクロロベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ６５７４－９８－７）を添加し、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た（２ｇ、８３．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（Ｚ）－Ｃ－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－カルボンイミドイル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000102
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－Ｎ－ヒドロキシ－ベンズアミジン（４００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、１－ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボン酸（４７１．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８９０．１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５６．４ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）、続いてブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、濾液を濃縮すると、所望の粗生成物が暗褐色油状物として得られ、これを次の工程で直接使用した（７５０ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000103
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［（Ｚ）－Ｃ－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－カルボニミドイル］カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、所望の生成物を暗赤色油状物として得た（５００ｍｇ、９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１４．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｄ）５－（アゼチジン－３－イル）－３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（トリフルオロ酢酸塩）
Figure 2022549446000104
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させると、粗製の所望の生成物が暗褐色油状物として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した（２５３ｍｇ、９７．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000105
ＡＣＮ（７０８μＬ）中の５－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール４－メチルベンゼンスルホネート（８７ｍｇ、２４２μｍｏｌ）及び４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（７７．８ｍｇ、２４２μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２１１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をシリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（７０：３０～１０：９０）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する４ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィー、続いてｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３／１（９０：１０～１０：９０）の勾配で溶出するＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ）システムを使用する１２ｇカラムでのシリカゲルでの第２のクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（０．０５２ｇ、５８．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
実施例１０の工程ａと同様にして、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール（ＣＡＳ ＲＮ４６５５２９－５７－１）から黄色油状物として生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）５－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール４－メチルベンゼンスルホネート
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、２４４μｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（５５．６ｍｇ、２９２μｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌しながら還流した。混合物を蒸発させて所望の生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000106
ＡＣＮ（９３８μＬ）中の３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１、２，４－オキサジアゾール塩酸塩（４８ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及び４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（５０．３ｍｇ、１５７μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８０．９ｍｇ、１０９μＬ、６２６μｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃まで１時間加熱した。黄色溶液を蒸発させ、生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ギ酸を含有）（２０：８０から９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色のゴム状物として得た（２０ｍｇ、２８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ－Ｈ］－．
工程ａ）（Ｚ）－１－ベンズヒドリル－Ｎ’－ヒドロキシアゼチジン－３－カルボキシミドアミド
ＥｔＯＨ（１１．２ｍＬ）中の１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ３６４７６－８６－５）に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３９２ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６９３ｍｇ、９５４μＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を撹拌し、還流下、８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物を淡褐色固体として得た（０．９６ｇ、８４．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール
（Ｚ）－１－ベンズヒドリル－Ｎ’－ヒドロキシアゼチジン－３－カルボキシイミドアミド（９６０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３．６ｍＬ）に溶解した。アルゴン下で、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３２ｇ、１．７４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、２，４－ジクロロベンゾイルクロリド（７１５ｍｇ、４７８μＬ、３．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ０．５ｍＬで希釈し、滴下した。混合物を室温で４０分間、８０℃で３０分間及び１００℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水と混合し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで蒸発させた。化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）の勾配で溶出する４０ｇカラムで精製して、所望の化合物を無色固体として得た。（２４０ｍｇ、１６．１％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｃ）３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール塩酸塩
バイアル中で、３－（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール（１２０ｍｇ、２７５μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７５ｍＬ）と合わせて、わずかに黄色の溶液を得た。１－クロロエチルカルボノクロリド酸塩（５１．１ｍｇ、３８．６μＬ、３５８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌し、淡黄色溶液を濃縮乾固した。粗物質をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを用いて研和し、次いで、フィルタにかけ、化合物を淡黄色固体として得た（５０ｍｇ、５９．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000107
ＡＣＮ（０．５ｍＬ）中の３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（５９ｍｇ、１５２μｍｏｌ）及び４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（１０７ｍｇ、３３３μｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２３３μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。黄色溶液を蒸発させ、粗生成物を、ＡＣＮ：水（０．１％ＴＥＡを含有）（２０：８０から９８：２）の勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）によって精製して、所望の化合物を無色の泡状物として得た（０．０４５ｍｇ、７４．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート
２－プロパノール（２．５ｍＬ）中の（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（２９１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、７０６μｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、ＴＨＦ（７０６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）中のｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノシクロヘキサン－１－オール（４．８８ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）（１３．２ｍｇ、４２．４μｍｏｌ）及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２Ｍをこの混合物に添加した。混合物を電子レンジ中８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ上に注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。粗化合物を、ｎ－ヘプタン：ＥｔＯＡｃ（１００：０～５０：５０）の勾配で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する４ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物を無色の油状物として得た（０．１２９ｇ、４０．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６２．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、４０７μｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（９２．８ｍｇ、４８８μｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌しながら還流した。混合物を室温に冷却し、次いで氷浴中で冷却し、フィルタにかけた。濾過ケークを少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の化合物を無色固体として得た（０．０６１ｇ、３８．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000108
実施例２０を、実施例４７について記載したように、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ）及び４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン塩酸塩から出発して合成した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、水中勾配ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－１－カルボキシレート
アルゴン下の１００ｍｌのガラスフラスコ中で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ２７８７９８－０７－５、３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に懸濁し、ピリジン（３７８ｍｇ、３８６μｌ、４．７７ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２１７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び酢酸銅（ＩＩ）（３２５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、緑色溶液を室温で６０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル／水／飽和ＮａＣｌで抽出し、有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフィー（２０ｇシリカ、４０分間でヘプタン／ＥＡ ０から４０％）により、所望の生成物を無色で粘稠性の（ｖｉｓｃｏｕｏｓ）油状物（２９０ｍｇ、７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン塩酸塩
実施例４７、工程ｂと同様に脱保護を達成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000109
実施例２３を、実施例４７について記載したように、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ）及び３－シクロピロピル－４－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）ピリジン二塩酸塩から出発して合成した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、水中勾配ＡＣＮ＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート及び３－ブロモ－５－シクロプロピル－４－メチルピリジンから出発して、実施例３７、工程ａに記載されるように合成を行った。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－シクロプロピル－４－メチル－５－（ピリジン－４－イルメチル）ピリジン二塩酸塩
実施例４７、工程ｂと同様に脱保護を達成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２７、２８、２９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000110
丸底フラスコを高真空下でヒートガン乾燥し、アルゴンで満たして戻し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１３３ｍｇ、４４８μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（２１５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加して懸濁液を得た。（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ、０．１００ｇ、６４０μｍｏｌ）を０℃で懸濁液に添加した。混合物を０℃で５分間及び室温で２０時間撹拌した。３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－メチルアゼチジントリフルオロアセテート（２４２ｍｇ、６４０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３１ｍｇ、４４７μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、画分を合わせ、蒸発させて、無色油状物１４７ｍｇ（５２％）を得た。その後のキラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲ、７０％ヘプタン、３０％エタノール＋０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）によって、別々のジアステレオマーを得た：
実施例２７
最初の溶出ピーク、ジアステレオマーＡ＋Ｂ、５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
２番目の溶出ピーク、ジアステレオマーＣ、２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
３番目の溶出ピーク、ジアステレオマーＤ、２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬの二つ口フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）と合わせ、無色溶液を得た。０℃で、鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散液（３８．９ｍｇ、９７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．２５ｇ、９７３μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－２－メチルアゼチジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４９３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２４ｇ、８３６μｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した（トルオールとの共沸混合物）。次の工程で直接使用される。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000111
実施例３０を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）及び３－（（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテートから出発して、実施例１６に記載したのと同様に調製した。分取ＨＰＬＣによる精製：Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、勾配ＡＣＮ／水＋０．１％ ＴＥＡ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート
実施例３１、工程ａ及びｂについて記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000112
丸底フラスコをＨＶ下でヒートガン乾燥し、アルゴンで満たして戻し、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（３９．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６４．５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）を充填した。ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加して懸濁液を得た。（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ、０．０３ｇ、１９２μｍｏｌ）を０℃で懸濁液に添加した。混合物を０℃で５分間及び室温で２０時間撹拌した。
３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート（７７．５ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９．３ｍｇ、１３４μｌ、７６８μｍｏｌ）を添加した。得られたオフホワイトの懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。画分を合わせ、蒸発させることにより、５３．１ｍｇ（５９％）の所望の生成物を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
無水ＴＨＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．２１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液を添加し、混濁した反応混合物を室温で１５分間撹拌し、続いて（４－（ブロモメチル）フェニル）ペンタフルオロ－ｌ６－スルファン（３４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させると、粗生成物４７６ｍｇが淡黄色油状物として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（０．４７６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．１２ｇ、７５３μｌ、９．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した（トルオールとの共沸混合物）。次の工程直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下の実施例を全て、実施例３１と同様に調製した。
実施例２１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000113
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、２－（ブロモメチル）－１，３－ジクロロベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（３，５－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000114
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－３，５－ジクロロベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000115
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000116
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－フルオロベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000117
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000118
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000119
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000120
ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート、２－（ブロモメチル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン及びＢＢ１ａから出発して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３５
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000121
４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン、ＡＣＮ（２ｍＬ）中の塩酸塩（１１０．８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２０．５９ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（水及びＡＣＮ中０．２２５％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、所望の化合物を灰白色の固体として得た（７５．６ｍｇ、４８．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）４－メチル－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2022549446000122
ＤＭＦ（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のフェニルボロン酸（１．８４ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ９８－８０－６）、２－ブロモ－４－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１２１７９３－１２－２）、炭酸カリウム（３．４７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、濃縮した。残渣を、溶離液としてＰＥを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２．８５ｇ、９６．１％）。
工程ｂ）４－（ブロモメチル）－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2022549446000123
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４－メチル－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．８５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２２４１．４ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（３９４．５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮して、粗生成物を淡黄色油状物として得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
工程ｃ）４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2022549446000124
トリエチルホスファイト（２０．０ｍＬ）中の４－（ブロモメチル）－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８０ｇ、粗製）の混合物を１５５℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）によって精製して、粗生成物を淡黄色油状物として得た。
工程ｄ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000125
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（ジエトキシホスホリルメチル）－２－フェニル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（３２２．３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、１－ｂｏｃ－４－ピペリドン（１６０５．５ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（各５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物を無色ガム状物として得た（６７０ｍｇ、２９．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｅ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000126
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（６７０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（重量１０％、７０．０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（１５２０ｍｍＨｇ）下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物を無色のガム状物として得た（６５０ｍｇ、９６．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｆ）４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリジン塩酸塩塩
Figure 2022549446000127
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（６５０．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（５５０ｍｇ、９９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３６
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000128
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジンギ酸塩（１００．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び（４－ニトロフェニル）（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソ－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボキシレート（１０７．９１ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０８．３ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中の０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製して、表題化合物（２０．３ｍｇ、１４．５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2022549446000129
２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１．２９ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１４０６９０－５６－８）のトリエチルホスファイト（１０．８２ｇ、６５．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１２２－５２－１）溶液を１６０℃で５時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空下で濃縮して、表題化合物（２．２７ｇ、５．７％）を無色油状物として得た。
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000130
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ジエトキシホスホリルメチル）－２，４－ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（０．７２ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、１－ｂｏｃ－４－ピペリドン（２．４１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（各１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．１ｇ、４８．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure 2022549446000131
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濃縮して、表題化合物を薄灰色油状物として得、これを更に精製することなく次工程で使用した（１ｇ、９９．５％）。
工程ｄ）４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピリジン（ギ酸塩）
Figure 2022549446000132
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９９０．０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を含むＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に再溶解し、ＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）で３回洗浄した。層を分離し、水相を凍結乾燥させて粗生成物を得、これを逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水及びＡＣＮ中０．１％ｖ／ｖ ＦＡ）によって精製し、表題化合物を褐色油状物として（１３４．７ｍｇ、１５．４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000133
実施例３７を、実施例４７について記載したように、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ）及び３－メチル－５－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩から出発して合成した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、水中勾配ＡＣＮ＋０．１％ＴＥＡ）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－１－カルボキシレート
Ａｒ下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチレンピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（９ｍｌ）で希釈した。ＴＨＦ中の０．５Ｍ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（５．５８ｍｌ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６６℃で２時間撹拌した。室温で、この無色溶液を、ＤＭＦ（９ｍｌ）及び水（６０３μｌ）中の５－ブロモ－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６０８ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとのＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）錯体（１０３ｍｇ、１２７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含有する橙色の脱気溶液に添加した。反応混合物を６６℃で１７時間撹拌した。この反応混合物をＥＡで希釈し、水（３×）、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ ＳｉＯ２、４０分間でヘプタン中０～３５％ＥＡ）によって精製して、所望の生成物を無色で粘稠性の（ｖｉｓｃｏｕｏｓ）油状物（９０８ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）３－メチル－５－（ピリジン－４－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン二塩酸塩
実施例４７、工程ｂと同様に脱保護を達成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３８及び実施例３９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－メチル－ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000134
実施例３８及び３９は、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンアセテート（ＢＢ１ａ）及びｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－メチルピペリジン塩酸塩から出発して、実施例４７について記載されるように合成した。生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、９分の水中４０－６０－８０－１００％ＡＣＮ＋０．１％ＴＥＡの勾配）によって精製した。２つのジアステレオマーをキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、３５ｍｌ／分、６０％ヘプタン、４０％エタノール＋０．１％ＮＨ４ＯＡｃ）によって分離した。
実施例３８：Ｆｉｒｓｔ ｅｌｕｔｉｎｇ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ，ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
実施例３９：Ｓｅｃｏｎｄ ｅｌｕｔｉｎｇ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ，ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中ｃｉｓ－Ｎ－Ｂｏｃ－３－メチルピペリジン－４－カルボン酸メチルエステル（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素リチウム（５．８３ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）を２～５℃で加えた。次いで、反応混合物を還流下で３時間加熱し、その後２～５℃に冷却した。水１０ｍｌを添加し、水層を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を水、ＮａＨＣＯ３ １０ｍｌ及びブライン１０ｍｌで洗浄し、層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ヘプタン（６０分でＥＡ ０から６５％）を用いた５０ｇカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を無色の油状物として得た（８４４ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－メチルピリジン－１－カルボキシレート
アルゴン下の５０ｍｌの四つ口スルホン化フラスコ中において、ｔｅｒｔ－ブチルｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（８４０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、２－クロロ－４－フルオロフェノール（５９０ｍｇ、４３９μｌ、４．０３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、透明な溶液を室温で５分間撹拌し、次いで、０～２℃に冷却し、１０分以内にゆっくりとＤＥＡＤ（７０２ｍｇ、６３８μｌ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、２～４℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り外し、室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル５０ｍｌを添加し、水２×２５ｍｌ、１Ｎ ＮａＯＨ ３×２０ｍｌ、ブライン１×２０ｍｌで抽出し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した－トリフェニルホスフィンオキシドを除去するため、残渣をｎ－ヘプタン／ジエチルエーテル中で３０分間撹拌し、固体をフィルタにかけて取り除き、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、４０分間でヘプタン／ＥＡ ０から３０％）により、１．２１ｇの所望の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋．
工程ｃ）ｒｅｌ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－メチルピリジン塩酸塩
実施例４７、工程ｂと同様に脱保護を達成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４０
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
Figure 2022549446000135
実施例４０を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）及び３－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテートから出発して、実施例１６に記載したのと同様に調製した。ＲＰ－ＨＰＬＣによる精製：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、運転時間１１分、水中勾配１５－３５－５０－１００ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート
実施例３１、工程ａ及びｂについて記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４１
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000136
及び実施例４２
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000137
ＤＭＦ（４．３７ｍＬ）中の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（２７０ｍｇ、８７５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６６ｍｇ、９６２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３９ｍｇ、４５８μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した後、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ、１３７ｍｇ、８７５μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、両方の立体異性体（シス及びトランス）を含む粗生成物を非晶質白色固体（２０１ｍｇ）として得た。混合物をキラルＳＦＣによって精製して、２つの表題化合物を得た：
実施例４１、１６３ｍｇ（４１％）、シス異性体、黄色油状物。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２、５４ｍｇ（１４％）、トランス異性体、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ａ）メチル３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（４．１４ｍＬ）中のメチル３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１．０５ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１．６５Ｍを添加し、黄色反応混合物を室温で２０分間撹拌し、続いて１－（ブロモメチル）－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（４５３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。粗反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機相を集め、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに固定化し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０から３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、８１０μｍｏｌ、収率４８．９％）が異性体の混合物を含む無色油状物として得、これを次の工程で引き続き使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程ｂ）３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
ＴＨＦ（２．８４ｍＬ）中のメチル３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ、８５２μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ ４．０Ｍ水溶液（６３９μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水溶液の間で分離した。ＨＣｌ １Ｎ溶液を添加し、有機相を回収し、水相を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（２７０ｍｇ、８３２μｍｏｌ、収率９７．６％）を灰白色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000138
実施例４３を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）及び２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）から出発して、実施例１６に記載されるのと同様に調製した。分取ＨＰＬＣによる精製：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、運転時間１１分、水中勾配１５－３５－５０－１００ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
実施例３１、工程ａ及びｂについて記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４４
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000139
実施例４４を、４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）及び３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテートから出発して、実施例１６に記載したのと同様に調製した。分取ＨＰＬＣによる精製：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、運転時間１１分、水中勾配２５－４５－６０－１００ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジントリフルオロアセテート
実施例３１、工程ａ及びｂについて記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４５
Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2022549446000140
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）の混合物中の４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ、４０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０．２ｍｇ、５４．４μＬ、３１１μｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）アゼチジン－３－カルボキサミドトリフルオロアセテート（４９．１ｍｇ、１４３μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを８０℃で１８時間攪拌した。粗物質を逆相ＨＰＬＣ精製に供して、標記化合物４１．２ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロアニリン（５００ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、１－ＢＯＣ－アゼチジン－３－カルボン酸（５７６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（３５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、ブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空中で濃縮して、粗生成物（０．８ｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（６７２ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。
工程ｂ）Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）アゼチジン－３－カルボキサミド、２，２，２－トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製し、真空中で濃縮し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させると、表題の化合物（３３１ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、収率９１％）が白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４６
（４ａＳ，８ａＲ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000141
実施例４６を、４－ニトロフェニル（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ｂ）及び３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジントリフルオロアセテートから出発して、実施例１６に記載されるのと同様に調製した。分取ＨＰＬＣによる精製：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、運転時間１１分、水中勾配２５－４５－６０－１００ＡＣＮ＋０．１％ＴＥＡ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジントリフルオロアセテート
実施例３１、工程ａ及びｂについて記載されるように調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４７
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 2022549446000142
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のビス（トリクロロメチル）カーボネート（３９．９ｍｇ、１３４μｍｏｌ）の氷冷溶液に、重炭酸ナトリウム（６４．５ｍｇ、７６８μｍｏｌ）及び（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（ＢＢ１ａ、３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この懸濁液に４－（ピペリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン塩酸塩（５１．４ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９．３ｍｇ、１３４μｌ、７６８μｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、室温で３日撹拌した。反応混合物を水及びＤＣＭ上に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭで３回抽出した（ゆっくりと分離）。有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、シリカゲルで処理し、蒸発させた。化合物を、ＤＣＭの勾配：ＤＣＭ＋１０％ ＭｅＯＨ（２０分で０から１００）で溶出するＭＰＬＣシステムを使用する１０ｇカラムでのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、その後の分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分の水中１０－２５－４０－１００％ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨの勾配）によって精製して、所望の化合物を白色固体（１３．５ｍｇ、１７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）ピリジン－１－カルボキシレート
カリウム（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）トリフルオロボレート（６４９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、硝酸銀（６８．８ｍｇ、４０５μｍｏｌ、０．２当量）及び過硫酸カリウム（２．７４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を取り付けた反応管に秤量した。１，２－ジクロロエタン（２ｍｌ）、水（２ｍｌ）、３－（トリフルオロメチル）ピリダジン（３００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（４６２ｍｇ、３１２μｌ、４．０５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、管を密封した。反応物を室温で２４時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び５％ＮａＳ２Ｏ３水溶液の１／１ ｖ／ｖ混合物に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層（ｏｒｇ．ｌａｙｅｒｓ）を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３５分でヘプタン／ＥＡ０～８０％）による精製によって、所望の生成物を黄色で粘稠性の（ｖｉｓｃｏｕｏｓ）油状物（１８０ｍｇ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）４－（ピリジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリダジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５４３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、エーテル中２Ｍ ＨＣｌ（２．７２ｍｌ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、次いで、高真空で濃縮して、１６５ｍｇの所望の生成物を黄色固体として得た。精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４８
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－チアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000143
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（４ａＲ，８ａＳ）－６－（１Ｈ－１，２，４トリアゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（９０ｍｇ、３５８μｍｏｌ、ＢＢ３）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７５μｌ、２．１５ｍｍｏｌ）及び３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）（１８３ｍｇ、３９４μｍｏｌ）を添加し、その後、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。粗反応溶液を分取ＨＰＬＣカラム（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍ、１５分の水中１０－２５－４０－１００％ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨの勾配）で精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（アゼチジン－３－イル）－５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾールビス（２，２，２－トリフルオロアセテート）
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（６５３μｌ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去して、所望の生成物（８４５ｍｇ、９６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
１－ブタノール（９ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１４２２５３－５４－１）の溶液に、２，４－ジフルオロベンゾヒドラジド（４２５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１１８７３７－６２－５）及び炭酸カリウム（３４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、粗残渣を酢酸エチルに懸濁し、ＨＣｌ ０．５Ｍ水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。
粗物質を、８０ｇｒのＳｉＯ２カラム、ジクロロメタンとメタノールの溶離液混合物（０％～１０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（５７５ｍｇ、６５．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．３［Ｍ＋Ｈ］－．
実施例４９
（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。
Figure 2022549446000144
アセトニトリル（１ｍｌ）中の３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート（１６４ｍｇ、２４９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５２μｌ、８７１μｍｏｌ）の黄色懸濁液に４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、ＢＢ２ａ）を加え、ゆっくりと形成した黄色溶液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を蒸発させた。生成物を、水中のアセトニトリル２０－４０－５５－１００％（０．１％ＴＥＡを含有）の勾配を用いて分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔカラム）で精製して、所望の化合物を無色固体として得た（０．１００ｇ、９３．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ａ）３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン４－メチルベンゼンスルホネート
ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、５７３μｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１３１ｍｇ、６８７μｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら一晩加熱した。溶液を蒸発させて、所望の生成物を無色固体（０．３７７ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート
Ａｒ雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ１４１６９９－５５－０）の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１．６５Ｍ溶液（３．８５ｍｌ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、軽い衝撃を防ぐために反応物をアルミニウム箔で覆い、混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、１－（ブロモメチル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．４８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ２０６８６０－４８－２）を添加した。次いで、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を回収し、水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、その結果として蒸発乾固させて、黄色の粘性液体（２．０５ｇ、９９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋．
ビルディングブロックの合成
ＢＢ１ａ及びＢＢ１ｂ
（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
及び
（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
Figure 2022549446000145
ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン二塩酸塩（ＢＢ１、５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のエナンチオマーを、分取キラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌ ＮＲカラム）によってＥｔＯＨ（０．０５％のＮＨ４ＯＡｃ含有）：ｎ－ヘプタン（３０：７０）の均一濃度混合物を用いて分離した。
第１の溶出エナンチオマー：（＋）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（ＢＢ１ａ）。黄色の固体（０．１５０ｇ、４４．０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
第２の溶出エナンチオマー：（－）－ｃｉｓ－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン。（ＢＢ１ｂ）。黄色の固体（０．１５２ｇ、４４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＢＢ２ａ及びＢＢ２ｂ
４－ニトロフェニル（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ａ）
及び
４－ニトロフェニル（４ａＳ，８ａＲ）－３－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６（５Ｈ）－カルボキシレート（ＢＢ２ｂ）
Figure 2022549446000146
０℃である乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）中ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、二塩酸塩（４．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、ＢＢ１）の懸濁液へ、ＤＩＰＥＡ（６．３５ｇ、８．５８ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロ蟻酸４－ニトロフェニル（４．３５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液による抽出のために分液漏斗中へ移動させた。有機相を回収し、水相をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固させて、６．６２ｇの粗ラセミ生成物（ＢＢ７）を黄色の固体として得た。粗材料をキラルＳＦＣ分離に直接供して、エナンチオマーＢＢ２ｂ（２．７２ｇ、第２の溶出エナンチオマー）を黄色の固体として、エナンチオマーＢＢ２ａ（３．２５ｇ、第１の溶出エナンチオマー）を明るいベージュの固体だがＢＢ２ｂで汚染された固体として得た。更なるＳＦＣキラル分離を行って、２．７１ｇのＢＢ２ａを得た。どちらのエナンチオマーについてもＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢＢ３
（４ａＲ，８ａＳ）－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
Figure 2022549446000147
アセトニトリル（２ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）－４ａ，５，６，７，８，８ａ－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－４Ｈ－ｐｙｒｉｄｏ［４，３－ｂ］［１，４］ｏｘａｚｉｎ－３－ｏｎｅ（１００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、ＢＢ１ａ）の懸濁液に、ビス（１，２，４トリアゾール－１－イル）メタノン（１１０．３４ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ ＲＮ４１８６４－２２－６）及びＤＩＥＡ（１１７．４２ｕＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を蒸発させた。残渣をＤＣＭ及び１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、層を分離した。水層をＤＣＭで１回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させると、所望の生成物が無色アモルファス（０．０９０、５４．２％）として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５０
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
Figure 2022549446000148
実施例５１
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
Figure 2022549446000149

Claims (41)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2022549446000150
    又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
    Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、
    Figure 2022549446000151
    Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から独立して選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから独立して選択され、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
    ｍ及びｎは、どちらも０であり、
    Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨＲＬＯ－及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
    ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｂは、
    （ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、且つＬ２は共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）３～１４員ヘテロシクリル若しくはＣ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２は、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される）。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）－ｃｉｓ－６－［４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－［４－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－フルオロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）－又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）－又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－ｃｉｓ－６－（４－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（（Ｓ又はＲ）－１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（（Ｒ又はＳ）－１－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－メトキシピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－エチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－ｃｉｓ－６－（４－（６－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（（３Ｒ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（（３Ｓ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（（４Ｓ）－４－（５－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （＋）又は（－）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［１－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｒ）－１－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｓ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（Ｒ）－１－（４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［１－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［１－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）エトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２’，４’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－ブロモフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－フェニルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［２－（ジフルオロメチル）フェニル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－クロロピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（２，４－ジクロロフェニル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（２’，４’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－クロロピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（６－メトキシピリジン－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－フェニルアゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－フェニルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２，４－ジクロロフェニル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（１－ピペリジル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｒ又はＳ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（（Ｓ又はＲ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（３－フルオロピロリジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（オキセタン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｓ又はＲ）－３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｒ又はＳ）－３－（３－ブロモフェニル）ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（２－メチル－３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３，５－ジクロロフェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（（Ｒ又はＳ）－３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（（Ｓ又はＲ）－３－（３－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－プロピルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（トリフルオロメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｒ又はＳ）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３－フルオロプロピル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（Ｓ又はＲ）－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１－メチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－シクロブチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－メトキシ－４－メチル－フェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）ピラゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－プロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３，４－ジメチルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２－ジメチルプロピル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－クロロインドリン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５’－クロロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－クロロイソインドリン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（（Ｒ又はＳ）３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（（Ｓ又はＲ）－３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［６－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］－３－ピリジル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロフェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，６－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（４－クロロフェニル）－２－フルオロ－フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［６－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３，４－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，５－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－メチル－４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－メチル－４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４，５－ビス（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］オキシメチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（ペンタフルオロ－ラムダ６－スルファニル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（４－フルオロフェニル）チアゾール－２－イル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［ｒａｃ－（２Ｒ，３Ｓ）－３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ６－［３－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－ブロモ－２－クロロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（２－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－ブロモ－４－クロロ－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（６，６－ジフルオロ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－クロロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－３－（５－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－クロロ－フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（３－クロロ－５－ピロリジン－１－イル－フェノキシ）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｓ）－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［（３Ｒ）－３－［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，３－ジメチルフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，４－ジメチルフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルチアゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５，６－ジヒドロ－４Ｈ－シクロペンタ［ｄ］チアゾール－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＳ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（３－フェニル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２，４－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロ－３－フルオロ－フェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４，４－ジフルオロ－１－ピペリジル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（５－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－２－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－フルオロ－４－メトキシ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－［４－［（２，４－ジフルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－ピロリジン－１－イル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－シクロペンチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）イミダゾール－１－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－フルオロ－２－メチル－フェノキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルピラゾール－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （２Ｒ，４ａＲ，８ａＳ）－２－メチル－６－［４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（４－クロロフェニル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［（２－クロロ－４－フルオロ－フェノキシ）メチル］－３－メチル－ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２，４－ジクロロフェニル）メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［５－メチル－６－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（２－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（３－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（４－クロロフェノキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［（４－クロロフェニル）メトキシ］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピロリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２，４－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［２－メチル－３－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロ－３－シクロプロピル－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（４－クロロ－３－モルホリノ－フェノキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（オキサゾロ［５，４－ｃ］ピリジン－２－イルメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
    から選択されない請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  3. ＸがＮである、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  4. ＡがＣ６～Ｃ１４－アリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ａがフェニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  6. Ｌ１が、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  7. Ｌ１が、共有結合、－ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  8. Ｂが、
    （ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  9. Ｂが、
    （ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  10. Ｂが、
    （ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択される、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  11. Ｒ１が、水素又はメチルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ２が、
    Figure 2022549446000152
    Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. Ｒ２が、
    Figure 2022549446000153
    ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. Ｒ２が、
    Figure 2022549446000154
    ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、フルオロ、及びＳＦ５から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  15. Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  16. Ｒ３が、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  17. Ｒ３が、水素、クロロ、及びＣＦ３から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  18. Ｒ４が水素である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  19. Ｒ５が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  20. Ｒ５が、水素及びフルオロから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  21. Ｒ６が、水素及びハロゲンから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  22. Ｒ６が、水素及びフルオロから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  23. Ｒ７が水素である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  24. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩａ）
    Figure 2022549446000155
    （式中、
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
    ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
    ｍ及びｎは、どちらも０であり、
    Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、
    Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－ＯＣＨＲＬ－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＮＨＣ（Ｏ）－から選択され、
    ＲＬは、水素及びＣ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、
    Figure 2022549446000156
    Ｃ１～Ｃ６－アルキル、Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６－アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｂは、
    （ｉ）Ｃ６～Ｃ１４－アリール又は３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
    Ｒ５は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｒ６は、水素及びハロゲンから選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  25. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩａ）
    Figure 2022549446000157
    （式中、
    ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
    ｍ及びｎは、どちらも０であり、
    Ａは、Ｃ６～Ｃ１４－アリールであり、
    Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
    Ｒ１は、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2022549446000158
    ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルコキシ、ハロゲン、及びＳＦ５から選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６－アルキルから選択され、
    Ｂは、
    （ｉ）３～１４員ヘテロシクリルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）Ｃ３～Ｃ１０－シクロアルキルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
    Ｒ５及びＲ６は、水素及びハロゲンから独立して選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  26. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶａ）
    Figure 2022549446000159
    （式中、
    ｍ及びｎは、両方とも１であるか、又は
    ｍ及びｎは、どちらも０であり、
    Ｌ１は、共有結合、－ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２－、及び－ＣＨ２－から選択され、
    Ｒ１は、水素又はメチルであり、
    Ｒ２は、
    Figure 2022549446000160
    ＣＦ３、ＯＣＦ３、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ、フルオロ、及びＳＦ５から選択され、
    Ｒ３は、水素、クロロ、及びＣＦ３から選択され、
    Ｂは、
    （ｉ）テトラヒドロピラニルであり、且つＬ２が共有結合であるか、又は
    （ｉｉ）シクロプロピル又はシクロブチルであり、且つＬ２が、共有結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２Ｏ－から選択され、
    Ｒ５及びＲ６は、水素及びフルオロから独立して選択される）の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  27. （＋）－又は（－）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （－）－又は（＋）－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロフラン－３－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－イソプロポキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［１－（２，４－ジクロロフェニル）イミダゾール－４－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－［４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（２，２－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－イソブトキシフェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロペンチルオキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４，４－ジメチルクロマン－６－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［３－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（５－（２，４－ジクロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（３，５－ジクロロベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－シクロプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    ｒａｃ－（４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチル－アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］－２－メチルアゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－フルオロ－３－メトキシベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［３－フェニル－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）メチル）－３－メチルピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）シクロブタン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    Ｎ－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（（４ａＲ，８ａＳ）－３－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボニル）アゼチジン－３－カルボキサミド、
    （４ａＳ，８ａＲ）－６－（３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（３－（トリフルオロメチル）ピリダジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［５－（２，４－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－１，２，４－チアゾール－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［［４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］メトキシ］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン
    から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  28. （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－（４－テトラヒドロピラン－４－イルフェニル）アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［３－［４－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチル－エトキシ）フェニル］アゼチジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（４－（シクロプロピルメトキシ）フェニル）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（４－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ピペリジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（ペンタフルオロ－ｌ６－スルファニル）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－［［２，４－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］－４，４ａ，５，７，８，８ａ－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン、及び
    （４ａＲ，８ａＳ）－６－（３－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
    から選択される、請求項２７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  29. 請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を製造する方法であって、
    （ａ）第１のアミン４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
    Figure 2022549446000161
    を、第２のアミン２（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）
    Figure 2022549446000162
    と、塩基及び尿素形成試薬の存在下で反応させて、式（ＩＡ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ、及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）の化合物
    Figure 2022549446000163
    を形成すること、又は
    （ｂ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
    Figure 2022549446000164
    を、カルボン酸３ａ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ、及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）
    Figure 2022549446000165
    と、カップリング試薬及び任意に塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）の化合物
    Figure 2022549446000166
    を形成すること、又は
    （ｃ）４ａ，５，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－４Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（１）
    Figure 2022549446000167
    を、カルボン酸塩化物３ｂ（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ、及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）
    Figure 2022549446000168
    と、塩基の存在下で反応させて、式（ＩＢ）（式中、Ａ、Ｌ１、ｍ、ｎ、及びＲ１～Ｒ４は請求項１～２８のいずれか一項に定義される通りである）
    Figure 2022549446000169
    の化合物を形成することを含む、方法。
  30. 請求項２９に記載の方法に従って製造した場合の、請求項１～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  31. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
  32. 請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、治療的に不活性の担体とを含む医薬組成物。
  33. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  34. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物の使用。
  35. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防に使用するための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物。
  36. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防において使用するための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物。
  37. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の使用。
  38. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための医薬を調製するための、請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩の使用。
  39. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、癌、精神障害、及び／又は炎症性腸疾患の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  40. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸癌発生、卵巣癌、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、疼痛に伴う痙縮、腹痛、過敏性腸症候群に伴う腹痛、及び／又は内臓痛の処置又は予防のための方法であって、有効量の請求項１～２８及び３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、又は請求項３２に記載の医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  41. 上述の発明。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
WO2019105915A1 (en) 2017-11-28 2019-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
EP3737680A1 (en) 2018-01-08 2020-11-18 F. Hoffmann-La Roche AG Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
KR20210045992A (ko) 2018-08-13 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아실글리세롤 리파제 저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물
US11814375B2 (en) 2019-09-12 2023-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclic compounds
IL299664A (en) 2020-09-03 2023-03-01 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
WO2023144160A1 (en) * 2022-01-25 2023-08-03 F. Hoffmann-La Roche Ag New heterocyclic compounds
WO2024088922A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of monoacylglycerol lipase (magl)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7579495B2 (en) 2003-12-19 2009-08-25 Momentive Performance Materials Inc. Active-releasing cyclic siloxanes
WO2011059118A1 (ko) 2009-11-10 2011-05-19 Kim Hyun Jeen 후각인지능력 검사 시스템
EA028085B1 (ru) * 2012-01-06 2017-10-31 Эбайд Терапьютикс, Инк. Карбаматные соединения и их применение
US10407407B2 (en) 2015-05-21 2019-09-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as PAD4 inhibitors
KR20200136425A (ko) * 2018-03-22 2020-12-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 옥사진 모노아실글리세롤 리파아제(magl) 억제제
MA53220A (fr) * 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
KR20210045992A (ko) * 2018-08-13 2021-04-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 모노아실글리세롤 리파제 저해제로서의 신규 헤테로시클릭 화합물

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