JP2022540367A - 複素環モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤 - Google Patents

複素環モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤 Download PDF

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Abstract

本出願は、一般式（Ｉ）TIFF2022540367000085.tif25169の複素環式化合物、それらの調製プロセス、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医学的使用に関する。化合物は、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤の阻害剤として作用し、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん又は精神障害の治療又は予防に有用である。

Description

本発明は、哺乳動物における治療法又は予防に有用な有機化合物に関し、特に、哺乳動物における、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、精神障害、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、及び／又は鬱病の治療又は予防のための、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害剤に関する。
エンドカンナビノイド（ＥＣ）は、カンナビノイド受容体（ＣＢＲ）であるＣＢ１及びＣＢ２と相互作用することによって生物学的作用を発揮する、シグナル伝達脂質である。これらは、神経炎症、神経変性、及び組織再生を含む複数の生理的過程を調節する（Ｉａｎｎｏｔｔｉ，Ｆ．Ａ．ら、「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｌｉｐｉｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２０１６年）第６２巻、第１０７～２８頁）。脳では、主なエンドカンナビノイドである２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）はジアシグリセロールリパーゼ（ＤＡＧＬ）により産生され、モノアシルグリセロールリパーゼ、ＭＡＧＬにより加水分解される。ＭＡＧＬは２－ＡＧの８５％を加水分解する。残りの１５％は、ＡＢＨＤ６及びＡＢＤＨ１２によって加水分解される（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）。ＭＡＧＬは脳全体、並びにニューロン、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、及びミクログリア細胞を含むほとんどの脳細胞型で発現する（Ｃｈａｎｄａ，Ｐ．Ｋ．ら、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（２０１０年）第７８巻、第９９６頁；Ｖｉａｄｅｒ，Ａ．ら、「Ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ」（２０１５年）第１２巻、第７９８頁）。２－ＡＧの加水分解はプロスタグランジン（ＰＧ）及びロイコトリエン（ＬＴ）の前駆体であるアラキドン酸（ＡＡ）の形成をもたらす。ＡＡの酸化的代謝は、炎症組織で増加する。炎症過程に関与するアラキドン酸の酸素負荷の２つの主要な酵素経路である、ＰＧを産生するシクロオキシゲナーゼ、及びＬＴを産生する５－リポキシゲナーゼが存在する。炎症時に形成される種々のシクロオキシゲナーゼ産物の中で、ＰＧＥ２は最も重要なものの１つである。これらの産物は、炎症部位、例えば神経変性障害に罹患している患者の脳脊髄液中で検出されており、炎症応答及び疾患進行に寄与すると考えられている。ＭＡＧＬ（Ｍｇｌｌ－／－）を欠くマウスは、神経系で２－ＡＧヒドロラーゼ活性を劇的に低下させ、２－ＡＧレベルを上昇させたが、一方でアナンダミド（ＡＥＡ）及び他の遊離脂肪酸を含む他のアラキドノイル含有リン脂質及び中性脂質種は変化しなかった。逆に、ＡＡ及びＡＡ由来プロスタグランジン、並びにプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、Ｄ２（ＰＧＤ２）、Ｆ２（ＰＧＦ２）、及びトロンボキサンＢ２（ＴＸＢ２）を含む他のエイコサノイドのレベルは強く低下する。ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）酵素はＡＡの主要な供給源と考えられてきたが、ｃＰＬＡ２欠損マウスはそれらの脳においてＡＡレベルが変化しておらず、ＡＡ産生及び脳炎症過程の調節に対する脳におけるＭＡＧＬの重要な役割を強化している。
神経炎症は、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、並びに不安症及び偏頭痛などの精神障害）を含む、脳の疾患の一般的な病理学的変化の特徴である。脳では、エイコサノイド及びプロスタグランジンの産生が神経炎症過程を制御する。炎症誘発物質リポ多糖類（ＬＰＳ）は、Ｍｇｌｌ－／－マウスにおいて顕著に鈍化した脳エイコサノイドの頑強で時間依存性な増加を生じる。ＬＰＳ治療はまた、Ｍｇｌｌ－／－マウスで予防されるインターロイキン－１－ａ（ＩＬ－１－ａ）、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、及び腫瘍壊死因子－ａ（ＴＮＦ－ａ）を含む炎症性サイトカインの広範な上昇も誘導する。
神経炎症は、中枢神経系、ミクログリア、及びアストロサイトの自然免疫細胞の活性化により特徴付けられる。抗炎症剤は、前臨床モデルにおいて、グリア細胞の活性化並びにアルツハイマー病及び多発性硬化症を含む疾患の進行を抑制し得ることが報告されている（Ｌｌｅｏ Ａ．、「Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．」（２００７年）第６４巻、第１４０３頁）。重要なことに、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊はまた、脳のミクログリア細胞のＬＰＳ誘導活性化も阻害する（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）。
その上、ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊は、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症を含む神経変性のいくつかの動物モデルにおいて保護的であることが示された。例えば、不可逆的ＭＡＧＬ阻害剤は、神経炎症及び神経変性の前臨床モデルにおいて広く使用されている（Ｌｏｎｇ，Ｊ．Ｚ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｂｉｏｌｏｇｙ」（２００９年）第５巻、第３７頁）。このような阻害剤の全身投与は、脳におけるＭｇｌｌ－／－マウス表現型を再現し、２－ＡＧレベルの増加、ＡＡレベル及び関連するエイコサノイド産生の減少、並びにＬＰＳ誘導神経炎症後のサイトカイン産生及びミクログリア活性化の予防を含み（Ｎｏｍｕｒａ，Ｄ．Ｋ．ら、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１１年）第３３４巻、第８０９頁）、要するに、ＭＡＧＬが新薬の開発につながるような標的であることを確認した。
ＭＡＧＬ活性の遺伝的及び／又は薬理学的破壊に続いて、脳におけるＭＡＧＬ天然基質、２－ＡＧの内因性レベルが増加する。２－ＡＧは、例えばマウスにおける抗侵害受容効果（Ｉｇｎａｔｏｗｓｋａ－Ｊａｎｋｏｗｓｋａ Ｂ．ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．」（２０１５年）第３５３巻、第４２４頁）及び慢性ストレスモデルにおける鬱病のような精神障害（Ｚｈｏｎｇ Ｐ．ら「Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」（２０１４年）第３９巻、第１７６３頁）による疼痛に対して有益な効果を示すことが報告されている。
更に、中枢神経系のミエリン化細胞であるオリゴデンドロサイト（ＯＬ）及びその前駆細胞（ＯＰＣ）は、その膜上にカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）を発現する。２－ＡＧは、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の内因性リガンドである。カンナビノイドとＭＡＧＬの薬理学的阻害との両方が、興奮毒性傷害に対するＯＬ及びＯＰＣの脆弱性を減弱し、したがって、神経保護的であり得ることが報告されている（Ｂｅｒｎａｌ－Ｃｈｉｃｏ，Ａ．ら、「Ｇｌｉａ」（２０１５年）第６３巻、第１６３頁）。加えて、ＭＡＧＬの薬理学的阻害はマウスの脳におけるミエリン化ＯＬの数を増加させ、ＭＡＧＬ阻害がインビボでミエリン化ＯＬにおけるＯＰＣの分化を促進する可能性を示唆する（Ａｌｐａｒ，Ａ．ら、「Ｎａｔｕｒｅ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」（２０１４年）第５巻、第４４２１頁）。ＭＡＧＬの阻害はまた、進行性多発性硬化症のマウスモデルにおいて再ミエリン化及び機能回復を促進することも示された（Ｆｅｌｉｕ Ａ．ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ」（２０１７年）第３７巻、第３５号、第８３８５頁）。
最後に、近年では、代謝、特に脂質代謝ががん研究において重要視されている。研究者らは、新規の脂肪酸合成が腫瘍の発生に重要な役割を果たすと考えている。多くの研究は、エンドカンナビノイドが、抗増殖、アポトーシス誘導、及び抗転移効果を含む、抗腫瘍形成作用を有することを示した。脂質代謝及びエンドカンナビノイド系の両方に対する重要な分解酵素としてのＭＡＧＬは、更に、遺伝子発現サインの一部として、腫瘍形成の異なる態様に寄与する（Ｑｉｎ，Ｈ．ら「Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．」（２０１４年）第７０巻、第３３頁；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫら、「Ｃｅｌｌ」（２００９年）第１４０巻、第１号、第４９～６１頁；Ｎｏｍｕｒａ ＤＫら、「Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．」（２０１１年）第１８巻、第７号、第８４６～８５６頁）。
結論として、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び精神障害の治療又は予防のための有望な新しい治療戦略である。更に、ＭＡＧＬの作用及び／又は活性化の抑制は、神経保護及びミエリン再生を提供するための有望な新しい治療戦略である。したがって、新しいＭＡＧＬ阻害剤に対するアンメット・メディカル・ニーズが高い。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022540367000002
［式中、Ｒ１～Ｒ３は本明細書に定義したとおりである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）アミン１２又は１４：
Figure 2022540367000003
［式中、Ｒ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ（１２）又は水素（１４）である］
を、
カルボン酸１５：
Figure 2022540367000004
［式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである］
と、
ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬、及び、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で反応させて、Ｒ３がヒドロキシ又は水素である前記式（Ｉ）の化合物を得ること、及び場合により、Ｒ３がヒドロキシであることを条件として；
（ｂ）アルコールＲ３を、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡなどの適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理した後に、求電子剤、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ又はＣｙＰｒＩなどのハロゲン化アルキル又はシクロアルキルを添加することによってアルキル化して、Ｒ３がアルコキシ又はシクロアルキルオキシである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること；又は
（ｃ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、（ｉ）酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＰＢｒ３；又は（ｉｉ）適切なアミノスルフラン試薬、例えばＤＡＳＴ；又は（ｉｉｉ）スルホニル化試薬、例えばメシルクロリドと反応させ、次いで中間体スルホン酸エステルをハロゲン化物、例えばＮａＦと反応させることにより、アルコールＲ３をハロゲンに変換し、Ｒ３がハロゲンである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること
を含む、プロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）を阻害するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特性、化合物、化学的部分又は基は、両立しない場合を除き、本明細書に記載される任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わされ得る。本発明は、いずれの前述の実施形態の細部にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規な１つ若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」）、例えば１、２、３、４、５又は６個の炭素原子の一価又は多価の、例えば一価又は二価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子「「Ｃ１－６－アルコキシ」）、例えば、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態において、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含有する。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３－１２－シクロアルキル」）、好ましくは３～１２個の環炭素原子、より好ましくは３～１０個の環炭素原子、さらにより好ましくは３～８個の環炭素原子、最も好ましくは３～６個の環炭素原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式炭化水素基を指す。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、２つの炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。一実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及び１－ビシクロ［１．１．１］ペンタニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用される場合、３～１４個の環原子（Ｃ２－Ｃ１３－ヘテロシクリル」）、好ましくは５～１４個の環原子、より好ましくは３～８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式、好ましくは単環式の環系を指し、前記環原子の１、２又は３個は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個は、Ｎ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、２つの環原子を共有する２つの環からなる複素環部分（すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１つ若しくは２つの環原子の鎖であるかのいずれかである）及びスピロ環部分（すなわち２つの環が１つの共通の環原子を介して接続されている）を指す。単環式ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例としては、１，２－ジヒドロピリジン－５－イル、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル、５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）、チオモルホリノ、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン－２－イル）、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン－２－イル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）、モルホリノ、モルホリン－２－イル及びモルホリン－３－イルが挙げられる。
用語「アリール」は、合計６～１４環員（「Ｃ６－１４－アリール」）、好ましくは、６～１２環員、より好ましくは６～１０環員を有する単環式、二環式、又は三環式の炭素環式環系であり、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族である。アリールの好ましいが非限定的な例は、フェニルを含む。
用語「ヘテロアリール」とは、合計５～１４個の環員（「Ｃ１－１３－ヘテロアリール」）、好ましくは５～１２個の環員、より好ましくは５～１０個の環員、最も好ましくは５～６個の環員を有する一価又は多価の単環式、二環式、又は三環式、好ましくは二環式環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の少なくとも１つの環は１個又は複数のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、ピリダジニル（例えば、ピリダジン－４－イル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピリミジン－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－４－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル、１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－４－イル）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１Ｈ－トリアゾール－４－イル、２Ｈ－トリアゾール－４－イル）、及びテトラゾリル（例えば、２Ｈ－テトラゾール－５－イル）が挙げられる。
用語「シクロアルキルオキシ」とは、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたシクロアルキル基を指す。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
用語「オキソ」とは、二重結合酸素（＝Ｏ）を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキルが本明細書で定義されるとおりである、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－（一般に「カルボン酸エステル」と呼ばれる）基を指す。
「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基（一般に「カルボン酸」と呼ばれる）を指す。
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つのＣ－Ｃ二重結合（例えば、１又は２つのＣ－Ｃ二重結合）を含む２～６個の炭素原子の一価又は二価の直鎖又は分岐炭化水素基（「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」）を意味する。特定の実施形態では、アルケニルは、少なくとも１つのＣ－Ｃ二重結合（例えば、１又は２つのＣ－Ｃ二重結合）を有する２～４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ－２－エニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル（例えば、（Ｚ）－ブタ－１－エニル）、イソ－ブテニル、アリル、２－メチルアリル、２－メチルプロパ－１－エニル、及びプロパ－１，２－ジエニルが挙げられる。
「ヒドロキシシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１つがヒドロキシ基で置き換えられている本明細書で定義されるシクロアルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシシクロアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子、最も好ましくは、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているシクロアルキル基を指す。ヒドロキシシクロアルキル基の好ましいが非限定的な例は、ヒドロキシシクロプロピル（例えば、１－ヒドロキシシクロプロピル）である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸（特に塩酸）等の無機酸と、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。保護基は適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらなる具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されている。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
略語「ＭＡＧＬ」とは、酵素モノアシルグリセロールリパーゼを指す。用語「ＭＡＧＬ」及び「モノアシルグリセロールリパーゼ」とは、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書で使用される「治療」という用語には、（１）状態、障害若しくは症状を抑制すること（例えば、疾患の発症又は維持治療の場合には疾患の再発、疾患の少なくとも１つの臨床症候又は無症状性症候の発症を停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）症状を緩和すること（すなわち、状態、障害若しくは症状、又はその臨床症候若しくは無症状性症候の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）が含まれる。治療されるべき患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を治療するために患者へ医薬が投与される場合、結果は必ずしも有効な治療でなくともよいことが理解されるであろう。
本明細書で使用される「予防」という用語は、状態、障害若しくは症状に罹患し得る又はこれらに罹患しやすい素因を有し得るが、当該状態、障害又は症状の臨床症候又は無症状性症候をいまだ経験していない又は示していない哺乳動物、特にヒトにおいて生じる当該状態、障害又は症状の臨床症候の出現を防止又は遅延させることを含む。
用語「神経炎症」とは、本明細書で使用される場合、神経系の２つの部分の主要な組織成分である神経組織の急性及び慢性炎症に関する。中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）の脳及び脊髄、並びに末梢神経系（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ：ＰＮＳ）の分岐末梢神経。慢性神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び多発性硬化症などの神経変性疾患と関連している。急性神経炎症は、通常、例えば外傷性脳損傷（ｔｒａｕｍａｔｉｃ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ：ＴＢＩ）の結果として、中枢神経系の損傷直後に起こる。
用語「外傷性脳損傷」（「ＴＢＩ」、「頭蓋内損傷」としても知られる）は、急速な加速若しくは減速、衝撃、爆風波、又は発射体による貫通などの外部の機械的力に起因する、脳の損傷に関する。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの死を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性喪失に関連する疾患に関連する。神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられる。
用語「精神障害」（精神疾患又は精神系障害とも呼ばれる）は、生活において苦痛又は機能不良を引き起こす可能性のある行動又は精神パターンに関する。このような特徴は、持続性、再発性、及び寛解性又は単回エピソードとして生じることがある。精神障害の例としては、不安症及び鬱病が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「疼痛」は、実際の又は潜在的な組織損傷に関連する不快な感覚的及び感情的経験に関連する。疼痛の例としては、侵害受容性疼痛、慢性疼痛（特発性疼痛を含む）、化学療法誘発性神経障害を含む神経障害性疼痛、幻肢痛、及び梅毒性疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の特定の例は、神経障害性疼痛であり、これは、身体的感情（すなわち、体性感覚系）に関与する神経系のいずれかの部分に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる。一実施形態では、「疼痛」は、切断術又は開胸術から生じる神経障害性疼痛である。一実施形態では、「疼痛」は、化学療法誘発性神経障害である。
用語「神経毒性」は、神経系における毒性に関連する。これは、天然又は人工の毒性物質（神経毒）に曝されると、神経系の正常な活動が変化して、神経組織に損傷が生じることで発生する。神経毒性の例としては、化学療法、放射線治療、薬物療法、薬物乱用、及び臓器移植に使用される物質への曝露、並びに重金属、特定の食品及び食品添加物、農薬、工業用及び／又は洗浄用溶媒、化粧品、及びいくつかの天然に存在する物質への曝露から生じる神経毒性が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「がん」とは、新生物又は腫瘍の存在によって特徴付けられる疾患であって、細胞の異常で制御不能な増殖に起因する疾患を指す（そのような細胞は「がん細胞」である）。本明細書で使用される場合、がんという用語は、明示的に、肝細胞癌腫、結腸がん発生、及び卵巣がんを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語には、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態において、用語「哺乳動物」とは、ヒトを指す。
本発明の化合物
第１の態様（Ａ１）では、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022540367000005
［式中：
Ｒ１は、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000006
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、－Ｂ（ＯＨ）２、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されている５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロアリール；
（ｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロアリールオキシ；並びに
（ｖｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－１４－シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ２－６－アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－ＮＨ－、オキソ、Ｃ３－１４－シクロアルキル、及びヒドロキシ－Ｃ３－１４－シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌは、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、又は４である］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、第１の態様Ａ１による以下の列挙された実施形態（Ｅ）をさらに提供する。
Ｅ１ Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000007
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されている５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロアリール；並びに
（ｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－１４－シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ２－６－アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－ＮＨ－、オキソ、Ｃ３－１４－シクロアルキル、及びヒドロキシ－Ｃ３－１４－シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１、２、３、又は４である、
Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２ Ａ１又はＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（但し、式（Ｉ）の化合物は、
（４－フルオロフェニル）－［７－（４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
ではない）。
Ｅ３ Ａ１又はＥ１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（但し、式（Ｉ）の化合物は、
（４－フルオロフェニル）－［７－（４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－フェニル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－６－メチルピリジン－３－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－フェニル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－プロパン－２－イルオキシフェニル）メタノン；塩酸塩；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－フェニル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－１－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－フェニル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－１－プロパン－２－イルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－フェニル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－１－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－１－メチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－（３，４－ジクロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－ブロモ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－５－メトキシピリジン－３－イル）メタノン；
（４－クロロ－３－メチル－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－３－メチル－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－３－メチル－［１，２］オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メタノン；
（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（４－クロロ－［１，２］チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［２－クロロ－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－フルオロ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－フルオロ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－メトキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－メチル－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（６－メトキシピリジン－２－イル）メタノン；及び
（６－アミノ－４－クロロピリジン－３－イル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
からなる群から選択されるものではない）。
Ｅ４ Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000008
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、－Ｂ（ＯＨ）２、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されている５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ５ Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000009
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ６ Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000010
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ７ Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000011
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ８ Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ及び
Figure 2022540367000012
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルである、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ９ Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ及び
Figure 2022540367000013
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルである、Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１０ Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール；及び
（ｖ）ハロゲンで置換された５～１４員ヘテロアリールオキシ
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１１ Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１２ Ｒ２が、
（ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１３ Ｒ２が、
（ｉ）クロロフェニル；
（ｉｉ）３－クロロ－４－フルオロ－フェニル；及び
（ｉｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１４ Ｒ２が、
（ｉｖ）クロロフェニル；及び
（ｖ）ＣＦ３で置換されたピリジル
からなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ９のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１５ Ｅ１５ Ｒ３が、水素又はヒドロキシである、Ａ１及びＥ２～Ｅ１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１６ Ｅ１６ Ｒ３が、ヒドロキシである、Ａ１及びＥ２～Ｅ１４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１７ Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１８ Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ１９ Ｒ４が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２０ Ｒ４が、水素、フルオロ、及びヒドロキシからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ１６のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２１ Ｌが共有結合である、Ａ１及びＥ２～Ｅ２０のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２２ Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２３ Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択される、Ａ１及びＥ２～Ｅ２１のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２４ Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000014
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
Ａ１及びＥ２～Ｅ３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２５ Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000015
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
Ａ１、Ｅ２及びＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２６ Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、及び
Figure 2022540367000016
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ２が、
（ｉ）クロロフェニル；及び
（ｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、フルオロ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択される、
Ａ１、Ｅ２及びＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２７ Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000017
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１又は２である、
Ａ１、Ｅ２及びＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２８ Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000018
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１又は２である、
Ａ１、Ｅ２及びＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ２９ Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、及び
Figure 2022540367000019
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ２が、
（ｉ）クロロフェニル；
（ｉｉ）３－クロロ－４－フルオロ－フェニル；及び
（ｉｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素、フルオロ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択され、
ｎが、１又は２である
Ａ１、Ｅ２及びＥ３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３０ 式（Ｉ）の化合物が、
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
５－［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－６－クロロ－１－メチルピリジン－２－オン；
５－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－６－クロロ－１－メチルピリジン－２－オン；
３－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン；
１－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］イミダゾリジン－２－オン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－フルオロ－３－モルホリン－４－イルフェニル）メタノン；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－フルオロ－３－ピペラジン－１－イルフェニル）メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロピル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－シクロペンチル－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－ブロモ－３－［（Ｚ）－２－フェニルエテニル］フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－ブロモ－３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］フェニル］メタノン；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］カルバメート；
Ｎ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］プロパ－２－エンアミド；
４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモ－フェニル］ビニル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）メタノン；
４－（３－（（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－２－オン；
４－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］ピペラジン－２－オン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノン；
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；及び
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
からなる群から選択される、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Ｅ３１ 式（Ｉ）の化合物が、
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；及び
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン
からなる群から選択される、Ａ１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000020
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが１又は２である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、
（ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000021
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル
からなる群から選択され、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000022
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが、１又は２である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
Figure 2022540367000023
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、及び
Figure 2022540367000024
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４が、水素、フルオロ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択され、
ｎが、１又は２である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、及び
Figure 2022540367000025
からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルであり、
Ｒ４が、水素、フルオロ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｌが、共有結合であり、
Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択される、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
（ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
（ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素又はヒドロキシである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、
（ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
（ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、
（ｉ）クロロフェニル；及び
（ｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル
からなる群から選択され、
Ｒ３が、ヒドロキシである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2022540367000026
［式中：
（ａ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４ａは、
（ｉ）ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル及びヒドロキシシクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロシクリル；並びに
（ｉｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、水素であるか；又は
（ｂ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているヘテロシクリル；
（ｉｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択されるか；又は、
（ｃ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、
Figure 2022540367000027
［式中、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、ハロゲンである］
であり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アミノ、アルキル及びアルコキシから独立して選択され；
（ｄ）Ｂは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ及びオキソから独立して選択されるか；又は、
（ｅ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、ヒドロキシであり；及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン及びアルコキシから独立して選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022540367000028
ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure 2022540367000029
［式中：
（ａ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
Ｒ３ａは、水素又はハロゲンであり；
Ｒ４ａは、
（ｉ）ヒドロキシ、オキソ、アルコキシカルボニル及びヒドロキシシクロアルキルからなる群から選択される置換基で場合により置換されているヘテロシクリル；並びに
（ｉｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、
Ｒ５ａは、水素であるか；又は
（ｂ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、
（ｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているヘテロシクリル；
（ｉｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているヘテロアリール；並びに
（ｉｉｉ）ハロゲン、アルキル及びハロアルキルからなる群から選択される１～３個の置換基で場合により置換されているシクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アルコキシ及びヘテロアリールから独立して選択されるか；又は、
（ｃ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、
Figure 2022540367000030
［式中、Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、ハロゲンである］
であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アミノ、アルキル及びアルコキシから独立して選択され；
（ｄ）Ｂは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ及びオキソから独立して選択されるか；又は、
（ｅ）Ｂは、フェニルであり；
Ｒ２は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、及び、
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ５ａは、水素、ハロゲン及びアルコキシから独立して選択され；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Figure 2022540367000031
Figure 2022540367000032

ではない］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）
Figure 2022540367000033
の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）
Figure 2022540367000034
の化合物である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、特に塩酸塩を提供する。更に特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、その中の１つ以上の原子が異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されることにより同位体標識される。かかる同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すれば、この目的に関して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈなどによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投薬量は少なくなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用することによって、以下に記述される実施例に記載されるものに類似するプロセスにより調製され得る。
製造のプロセス
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成は、以下の一般的なスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技術は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指標は、反対に示されない限り、本明細書で与えられる意義を有する。
式（Ｉ）の出発物質、中間体、又は化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ、第５版（２０１４年）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ニューヨーク州）に記載されているような）を、重要な工程の前に、当該技術分野で周知の方法を適用して導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当該技術分野で周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸との結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶出剤のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、式（Ｉ）の化合物の合成において（他の方法が望まれない限り）、「直交保護基戦略（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ ｓｔｒａｔｅｇｙ）」を適用することで、分子中の他の保護基に影響を与えることなく、いくつかの保護基を一度に１つずつ切断することができることを認識するであろう。直交保護の原理は当該技術分野で周知であり、また、文献にも記載されている（例えば、Ｂａｒａｎｙ及びＲ．Ｂ．Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」（１９７７年）第９９巻、第７３６３頁；Ｈ．Ｗａｌｄｍａｎｎら、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９６年）第３５巻、第２０５６頁）。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい：「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９９年））。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を産生するには、通常、０．５時間～数日の期間で充分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書で定義されるとおりであり、特にＲ３がヒドロキシ、アルコキシ又はハロゲン、より具体的にはヒドロキシ、メトキシ又はＦである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概説される一般的な手順に従って合成することができる。
Figure 2022540367000035
したがって、ＰＭＢ保護第二級アミン６（例えばスキーム３に概説される一般的な手順によって得ることができる）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサンなどの適切な溶媒中、好ましくは０℃～５０℃で、カップリング試薬、例えばＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ又はＴＢＴＵ、好ましくはＴ３Ｐ及びＨｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基を用いて、適切なカルボン酸１５でアシル化して、対応する中間体８を得ることができる（スキーム１、工程ａ）。任意にアニソール又は１，３－ジメトキシベンゼンの存在下、好ましくはＤＣＭ中及び室温と反応混合物の沸点との間の温度範囲、好ましくは室温で、トルエン又はＤＣＭのような溶媒中のニートＡｃＯＨ、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨ、ＴｓＯＨ、又は好ましくはＴＦＡでの処理などの酸性条件を用いたＰＭＢ保護基の除去により、ケトン化合物９が得られる（例えば、中間体Ｉ－５、工程ｂを参照）。ジエチルエーテル又はＴＨＦ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、最終的にＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＡｌＣｌ３、好ましくはＣｅＣｌ３などのルイス酸の存在下、－７８℃～２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、フェニル若しくはアルキルグリニャール試薬、又はトリメチル（トリフルオロメチル）シラン及びＴＢＡＦ試薬でケトン中間体９を処理すると、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（工程ｃ）。あるいは、適切なヘテロアリールブロミド試薬、例えば２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物などの溶媒、好ましくはトルエン中、－７８℃～２５℃の温度範囲で、好ましくは－７８℃で、ケトン中間体９の存在下、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ溶液で処理すると、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（工程ｃ）。（Ｉ）の第三級アルコール部分を、当技術分野で公知の条件を用いて（例えば、第１段階で、（Ｉ）をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２若しくはＰＢｒ３と、又はＤＡＳＴなどの適切なアミノスルフラン試薬と反応させることによって、又は最初に（Ｉ）のアルコールをメシレートなどのスルホン酸エステルに変換し、続いて該スルホン酸エステルを例えばＮａＦと反応させることによって）、ハロゲン、好ましくはＦにさらに変換して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はハロゲンである）が生成され得る）（スキーム１、工程ｄ）。更に、Ｒ３が１つのハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の方法によって、Ｒ３が別のハロゲンである式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。（Ｉ）の第三級アルコール部分を、適切な塩基、例えばＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡ、好ましくはＮａＨで、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はそれらの混合物、好ましくはＤＭＦのような溶媒中、－７８℃～室温の温度範囲で、好ましくは０℃で処理し、続いて求電子剤、例えばアルキル又はシクロアルキルハライド、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ又はＣｙＰｒＩを添加することによってアルコキシ、好ましくはメトキシにさらに変換して、式（Ｉ）の対応する化合物（Ｒ１及びＲ２本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はメトキシである）を得ることができる（スキーム１、工程ｅ）。
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書で定義されるとおりであり、特にＲ３がヒドロキシ、ハロゲン又はアルコキシ、より具体的にはヒドロキシ、Ｆ又はメトキシである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２ａに概説される一般的な手順に従って合成することができる。
Figure 2022540367000036
したがって、ジエチルエーテル又はＴＨＦ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、フェニル若しくはアルキルグリニャール試薬又はトリメチル（トリフルオロメチル）シラン及びＴＢＡＦ試薬を用いて、最終的にＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＡｌＣｌ３、好ましくはＣｅＣｌ３などのルイス酸の存在下、－７８℃～２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、ＰＧが保護基、例えばＢｏｃ（例えば、中間体Ｉ－１を参照）である保護ケトン中間体１０（例えばスキーム３に概説される一般的な手順によって得ることができる）を処理すると、対応する中間体１１（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（スキーム２ａ、工程ａ）。あるいは、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（例えば、中間体Ｉ－４Ａを参照）又は５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンなどの適切なヘテロアリールブロミド試薬を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物などの溶媒、好ましくはトルエン中、－７８℃～２５℃の温度範囲、好ましくは－７８℃で、保護されたケトン中間体１０の存在下、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ溶液で処理すると、対応する中間体１１（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（スキーム２ａ、工程ａ）。適切な条件下で、例えば酸性条件、例えばＥｔＯＡｃ又はＭｅＯＨのような溶媒中のＨＣｌによる処理又はＤＣＭ中のＴＦＡによる処理を用いて、好ましくは室温付近でＢＯＣ保護基を除去すると、アミン中間体１２（工程ｂ、例えば中間体Ｉ－２Ａ参照）が得られる。その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサンなどの適切な溶媒中、好ましくは０℃～室温で、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、好ましくはＨＡＴＵ、及び、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基などのカップリング試薬を使用することによって、Ｒ１が本明細書で定義されるとおりであるカルボン酸化合物１５とのアミドカップリング反応を達成して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（スキーム２ａ、工程ｃ）。（Ｉ）の第三級アルコール部分を、当技術分野で公知の条件を用いて（例えば、第１段階で、（Ｉ）をＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２若しくはＰＢｒ３と、又はＤＡＳＴなどの適切なアミノスルフラン試薬と反応させることによって、又は最初に（Ｉ）のアルコールをメシレートなどのスルホン酸エステルに変換し、続いて該スルホン酸エステルを例えばＮａＦと反応させることによって）、ハロゲン、好ましくはＦにさらに変換して、式（Ｉ）の化合物（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はハロゲンである）が生成され得る）（スキーム２ａ、工程ｄ）。更に、Ｒ３が１つのハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、当技術分野で公知の方法によって、Ｒ３が別のハロゲンである式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。（Ｉ）の第三級アルコール部分を、適切な塩基、例えばＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡ、好ましくはＮａＨで、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はそれらの混合物、好ましくはＤＭＦのような溶媒中、－７８℃～室温の温度範囲で、好ましくは０℃で処理し、続いて求電子剤、例えばアルキル又はシクロアルキルハライド、例えばＭｅＩを添加することによってアルコキシ、好ましくはメトキシにさらに変換して、対応する式（Ｉ）の化合物（Ｒ１及びＲ２本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はメトキシである）を得ることができる（スキーム２ａ、工程ｅ）。
あるいは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書で定義されるとおりであり、特にＲ３が水素である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２ｂに概説される一般的な手順に従って合成することができる。
Figure 2022540367000037
ジエチルエーテル又はＴＨＦ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、フェニル若しくはアルキルグリニャール試薬を用いて、最終的にＬｉＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＡｌＣｌ３、好ましくはＣｅＣｌ３などのルイス酸の存在下、－７８℃～２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で、ＰＧが保護基、例えばＢｏｃ（例えば、中間体Ｉ－１を参照）である保護ケトン中間体１０（例えばスキーム３に概説される一般的な手順によって得ることができる）を処理すると、対応する中間体１１（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（スキーム２ｂ、工程ａ）。あるいは、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（例えば、中間体Ｉ－４Ａを参照）などの適切なヘテロアリールブロミド試薬を、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物などの溶媒、好ましくはトルエン中、－７８℃～２５℃の温度範囲、好ましくは－７８℃で、保護されたケトン中間体１０の存在下、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ溶液で処理すると、対応する中間体１１（Ｒ１及びＲ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）が得られる（スキーム２ｂ、工程ａ）。
ヒドロキシ中間体の脱水反応及びそれに伴う保護基ＰＧの開裂に続いて、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、トルエン又はそれらの混合物などの溶媒中、好ましくはＤＣＭ中、０℃～溶媒の沸点の温度範囲、好ましくは室温で、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ又はＭｓＯＨ、好ましくはＭｓＯＨなどの酸の存在下で、エナミン中間体１３が得られる（スキーム２ｂ、工程ｂ）。室温付近及び４バールの水素圧下、ＡｃＯＨの存在下でＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、ＭｇＯ、好ましくはＰｔＯ２の存在下でＰｔＯ２又はＰｄ／Ｃなどの遷移金属触媒を使用したアルケンのその後の不均一接触水素化により、アミン中間体１４が得られる（スキーム２ｂ、工程ｃ、例えば中間体Ｉ－６を参照）。最後に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＤＣＭ又はジオキサンなどの適切な溶媒中、好ましくは０℃～室温で、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ、Ｔ３Ｐ、好ましくはＨＡＴＵ、及び、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基などのカップリング試薬を使用することによって、Ｒ１が本明細書で定義されるとおりであるカルボン酸化合物１５とのアミドカップリング反応を達成して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる（工程ｄ）。
中間体６及び１０は、スキーム３に概説される一般的な手順によって例示され得る様々な条件によって合成され得る。
Figure 2022540367000038
市販の３－ブロモ－６－ピリジンカルボニトリル（１）から出発して、４－メトキシベンジルアルコールを用いて、適切な塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＨの存在下、好ましくはＮａＨと共に、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン又はそれらの混合物のような溶媒中、好ましくはＤＭＦとＴＨＦの混合物中、好ましくは０℃～室温の温度範囲で求核芳香族置換反応を実施して、対応するＰＭＢ保護化合物２を得ることができる（スキーム３、工程ａ）。ニトリル基の還元を、エーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ又はそれらの混合物などの溶媒中、０℃～溶媒の沸点の温度範囲で、ボラン、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いるか、又は、好ましくは、ＭｅＯＨなどの溶媒中、水酸化アンモニウムの存在下、約５０℃及び３．５バールの水素雰囲気下で、ラネーニッケルなどの接触水素化条件を用いることにより達成して、対応するアミン３を得ることができる（スキーム３、工程ｂ）。続いて、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＥ又はＣＨ３ＣＮ、好ましくはＤＣＭなどの溶媒中、０℃～溶媒の沸点の間の温度範囲で、好ましくは室温で、ＤＣＣ、ＤＣＩ又は好ましくはＥＤＣＩなどの適切なカップリング剤を使用したブロモ酢酸とのアミドカップリング反応により、アミド化合物４ａが得られる（スキーム３、工程ｃ）。その後、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、好ましくはＣＨ３ＣＮのような溶媒中、好ましくは約５０℃で中間体４ａを加熱すると、ピリジニウム中間体４ｂが得られる（スキーム３、工程ｄ）。適切な還元剤、例えばＭｅＯＨのような溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムで、好ましくは約ラウンド温度で処理した後、ラクタム化合物５が得られる（スキーム３、工程ｄ’）。エーテル、ＤＭＥ又はそれらの混合物、好ましくはＴＨＦのような溶媒中、０℃～反応混合物の沸点の温度範囲で、好ましくは還流下で、好適な還元剤、例えばボラン、水素化ホウ素リチウム又は好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いてアミドを還元すると、対応するアミン化合物６が得られる（スキーム３、工程ｅ）。任意にアニソール又は１，３－ジメトキシベンゼンの存在下、好ましくはＤＣＭ中及び室温と反応混合物の沸点との間の温度範囲、好ましくは室温で、トルエン又はＤＣＭのような溶媒中のニートＡｃＯＨ、ＴｆＯＨ、ＭｓＯＨ、ＴｓＯＨ、又は好ましくはＴＦＡでの処理などの酸性条件を用いたＰＭＢ保護基の除去の後に、ケトン化合物７（スキーム３、工程ｆ）。最後に、７の第二級アミンを適切な保護基で保護して（スキーム３、工程ｇ）、中間体１０が得られる。したがって、例えば、ＣＨ３ＣＮ、ＤＣＭ、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒中、好ましくはＣＨ３ＣＮ中、０℃～室温の温度範囲で、好ましくは室温で、任意にＤＭＡＰ、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ３又は好ましくはＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートで処理すると、Ｂｏｃ保護ケトン中間体Ｉ－１が得られる。
一実施形態では、カルボン酸化合物１５は、Ａ、Ｂ又はＣ型の中間体である。例えば、スキーム４に概説される合成手順によって例示されるように、Ａ、Ｂ及びＣ型の中間体を調製することができる。
Figure 2022540367000039
Ｂがアリール、特にフェニルであり、Ｘがハロゲン、好ましくは臭素又はトリフレートであり、Ｒｙがハロゲン又はアルコキシであるエステル化合物４０は、Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングなどのクロスカップリング反応を適用することによって、ＲｘがＮ結合複素環である中間体４１に変換することができる。ジオキサン又はトルエンなどの適切な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４などの塩基の存在下、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、ダベホス又はＢＩＮＡＰなどの適切な触媒系を使用し、任意にマイクロ波加熱を適用して、中間体４０をアゼチジン－３－オール又はモルホリンなどの適切なアミンで処理すると、エステル化合物４１が得られる（スキーム４、工程ａ）。
あるいは、Ｘ、Ｂ及びＲｙが上に定義されるとおりであるエステル化合物４０を、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を適用することによって、ＲｘがＣ結合複素環である中間体５１に変換することができる。室温と反応混合物の沸点の間の温度で、適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３又はＮＥｔ３）中で適切な触媒（例えば、トリフェニルホスフィンを有するビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ））を使用して、適切なボロン酸又はエステル、例えばヘテロシクリルボロン酸又はエステル、例えばｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートで中間体４０を処理すると、エステル化合物５１が得られる（スキーム４、工程ａ）。
Ｂがアリール、特にフェニルであり、Ｘがボロン酸又はボロン酸エステルであり、Ｒｙがアルコキシ又はハロゲンであるエステル化合物５０は、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング反応を適用することによって、ＲｘがＣ結合複素環である中間体５１に変換することができる。適切な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＥ、水、トルエン、ＤＭＦ又はそれらの混合物）及び適切な塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＦ、Ｋ２ＣＯ３又はＮＥｔ３）中、室温と反応混合物の沸点との間の温度で、適切な触媒（例えば、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィン）を使用し、任意にマイクロ波加熱を適用して、適切な有機ハロゲン化物又はトリフレート、例えば４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾールなどのブロモ置換ヘテロアリールで中間体５０を処理すると、エステル化合物５１が得られる（スキーム４、工程ａ）。
Ｂがアリール、特にフェニルであり、Ｘがヨウ素、臭素及び塩素から選択されるハロゲン、好ましくはヨウ素であり、ＲｙがＣ１－６－アルコキシ又はハロゲンであるエステル化合物６０は、Ｕｌｌｍａｎｎクロスカップリングなどのクロスカップリング反応を適用することによって、Ｒｘがアミド結合複素環である中間体６１に変換することができる。室温から溶媒の沸点までの範囲の温度で、ジオキサン又はアセトニトリルなどの適切な溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミンなどの適切な触媒系を使用して、アミドモチーフを有する適切な構成要素、例えばイミダゾリジン－２－オン又はオキサゾリジン－２－オンなどの環状尿素又はカルバメートで中間体６０を処理すると、エステル化合物６１が得られる（スキーム４、工程ａ）。
最後に、０℃～反応混合物の沸点の間の温度範囲で、好ましくは室温付近で、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ又はそれらの混合物のような溶媒中、適切な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液、好ましくは水酸化リチウムで中間体４１、５１又は６１のエステル部分をアルカリ加水分解すると、Ａ、Ｂ又はＣ型の中間体が得られる（スキーム４、工程ｂ）。
一態様では、本発明は、本明細書に開示されるスキームのいずれか１つに記載される式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）化合物９
Figure 2022540367000040
［式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである］を、
有機リチウム試薬Ｒ２Ｌｉ又は有機マグネシウム試薬Ｒ２ＭｇＸ［式中、Ｘはハロゲンである］と反応させて、式（Ｉ）の第三級アルコール（Ｒ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシである）を形成すること；及び、任意に、
（ｂ）アルコールＲ３を、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡなどの適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理した後に、求電子剤、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ又はＣｙＰｒＩなどのハロゲン化アルキル又はシクロアルキルを添加することによってアルキル化して、式（Ｉ）の対応化合物［式中、Ｒ３はアルコキシ又はシクロアルキルオキシである］を生成すること；又は
（ｃ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、（ｉ）酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＰＢｒ３；又は（ｉｉ）適切なアミノスルフラン試薬、例えばＤＡＳＴ；又は（ｉｉｉ）スルホニル化試薬、例えばメシルクロリドと反応させ、次いで中間体スルホン酸エステルをハロゲン化物、例えばＮａＦと反応させることにより、アルコールＲ３をハロゲンに変換し、Ｒ３がハロゲンである式（Ｉ）の対応化合物を生成すること
を含む、プロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するプロセスであって、
（ａ）アミン１２又は１４：
Figure 2022540367000041
［式中、Ｒ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ（１２）又は水素（１４）である］
を、
カルボン酸１５：
Figure 2022540367000042
［式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである］
と、
ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＢＴＵ又はＴ３Ｐなどのカップリング試薬、及び、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、トリエチルアミン又はＤＭＡＰなどの塩基の存在下で反応させて、Ｒ３がヒドロキシ又は水素である前記式（Ｉ）の化合物を得ること、及び場合により、Ｒ３がヒドロキシであることを条件として；
（ｂ）アルコールＲ３を、ＮａＨ、ＫＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳ又はＬＤＡなどの適切な塩基、好ましくはＮａＨで処理した後に、求電子剤、例えばＭｅＩ、ＥｔＩ、ｉＰｒＩ又はＣｙＰｒＩなどのハロゲン化アルキル又はシクロアルキルを添加することによってアルキル化して、Ｒ３がアルコキシ又はシクロアルキルオキシである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること；又は
（ｃ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、（ｉ）酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又はＰＢｒ３；又は（ｉｉ）適切なアミノスルフラン試薬、例えばＤＡＳＴ；又は（ｉｉｉ）スルホニル化試薬、例えばメシルクロリドと反応させ、次いで中間体スルホン酸エステルをハロゲン化物、例えばＮａＦと反応させることにより、アルコールＲ３をハロゲンに変換し、Ｒ３がハロゲンである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること、
を含む、プロセスを提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
ＭＡＧＬ阻害活性
本発明の化合物は、ＭＡＧＬ阻害剤である。したがって、一態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する方法で使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害する医薬の調製のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＡＧＬを阻害するための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
アラキドン酸を生じる天然基質である２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）の加水分解に続いて酵素活性を決定することで、ＭＡＧＬ阻害活性について化合物をプロファイリングした。続いて、質量分析を行ってもよい。このアッセイは、以下、「２－ＡＧアッセイ」と略記する。
２－ＡＧアッセイを、３８４ウェルのアッセイプレート（ＰＰ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８４２０１）中で、総体積２０μＬで実施した。化合物希釈物を、１００％ＤＭＳＯ（ＶＷＲ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ２３５００．２９７）中でポリプロピレンプレート中にて３倍希釈工程で作成して、アッセイにおける最終濃度範囲を１２．５μＭ～０．８ｐＭとした。０．２５μＬの化合物希釈物（１００％ＤＭＳＯ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＴＲＩＳ（ＧＩＢＣＯ、１５５６７－０２７）、１ｍＭ ＥＤＴＡ（Ｆｌｕｋａ、０３６９０－１００ｍｌ）、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ）中の９μＬのＭＡＧＬに添加した。振盪後、プレートを室温で１５分間インキュベートした。反応を開始するために、アッセイ緩衝液中の１０μＬの２－アラキドノイルグリセロールを加えた。アッセイにおける最終濃度は、５０ｐＭ ＭＡＧＬ及び８μＭ ２－アラキドノイルグリエロールであった。振盪及び室温で３０分間インキュベーションした後、４μＭのｄ８－アラキドン酸を含有する４０μＬのＡＣＮを添加することによって、反応をクエンチした。アラキドン酸の量を、オンラインＳＰＥシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ）を三重四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ ６４６０）と組み合わせて追跡した。Ｃ１８ ＳＰＥカートリッジ（Ｇ９２０５Ａ）を、ＡＣＮ／水液体セットアップで使用した。質量分析計は、アラキドン酸について３０３．１→２５９．１、ｄ８－アラキドン酸について３１１．１→２６７．０の質量遷移に従って、負エレクトロスプレイモードで操作した。化合物の活性は強度比（アラキドン酸／ｄ８－アラキドン酸）に基づいて算出した。
Figure 2022540367000043
Figure 2022540367000044

Figure 2022540367000045

Figure 2022540367000046

Figure 2022540367000047

Figure 2022540367000048

Figure 2022540367000049

Figure 2022540367000050

Figure 2022540367000051

Figure 2022540367000052

Figure 2022540367000053

Figure 2022540367000054

Figure 2022540367000055
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルを提供し、ここで、該式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＭＡＧＬ阻害に対するＩＣ５０が２５μＭ未満、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５μＭ未満である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載のそれらの薬学的に許容される塩又はエステルは、本明細書に記載のＭＡＧＬアッセイで測定した場合、ＩＣ５０（ＭＡＧＬ阻害）値が０．０００００１μＭ～２５μＭであり、特定の化合物はＩＣ５０値が０．０００００５μＭ～１０μＭであり、更に特定の化合物はＩＣ５０値が０．００００５μＭ～５μＭである。
本発明の化合物の使用
一態様では、本発明は、治療的に活性な物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害を治療又は予防する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患を治療又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるがんを治療又は予防するための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛及び／又は疼痛に伴う痙縮を治療又は予防する医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防のための医薬を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一態様では、本発明は、哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経炎症及び／又は神経変性疾患の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、哺乳動物における神経変性疾患の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
一態様では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病及び／又は疼痛の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
特に好ましい実施形態では、本発明は、哺乳動物における多発性硬化症の治療又は予防のための方法を提供し、この方法は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物と治療上の不活性担体とを含む医薬組成物を提供する。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルは、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、坐薬の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）などで非経口的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びエステルは、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機アジュバントで処理することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルのアジュバントとして使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液体ポリオール等である。
溶液及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射溶液のための適切なアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤のための適切なアジュバントは、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有することができる。本発明の医薬製剤は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
投薬量は広範に変化させることができ、当然、各特定の場合における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投薬量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、それが示されている場合、本明細書で与えられた上限を超えることができることは明らかである。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより充分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化などによって、分離することができる。
特に記載のない限り、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
略号
ＡｃＯＨ＝酢酸、ａｑ．＝水性、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＢＩＮＡＰ＝２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＢｎＢｒ＝臭化ベンジル、ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ｎ－ＢｕＯＨ＝ブタノール、ＣＡＳ ＲＮ＝ケミカル・アブストラクト登録番号、ＣＨＣｌ３＝クロロホルム、ＣｙＰｒＩ＝ヨウ化シクロプロピル、Ｄａｖｅｐｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン、ＤＭＥ＝ジメトキシエタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＥｔＩ＝ヨウ化エチル、ＨＡＴＵ＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィ、ＨＯＢｔ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｈｕｅｎｉｇ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ｉＰｒＩ＝イソプロピルヨージド、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＫＨ＝水素化カリウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、Ｌ－セレクトリド＝リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチル（ヒドリド）ボレート、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＲＴ＝室温、ＭｅＩ＝ヨウ化メチル、ＭＳ＝マススペクトル、ＭｓＯＨ＝メチルスルホン酸、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、ｓａｔ．＝飽和、Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム活性炭素、Ｐｄ（ＯＨ）２＝パラジウムヒドロキシド＝パールマン触媒、ＰｔＯ２＝二酸化白金、ＰＥ＝石油エーテル、ＰＭＢ＝４－メトキシベンジルエーテル、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィ、ＴＢＡＦ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド、ＴＢＴＵ＝Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－ウロニウムテトラフルオロボレート、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ｔｆ２ＮＰｈ＝Ｎ－フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド、Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＴｆＯＨ＝トリフリン酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴｓＯＨ＝パラトルエンスルホン酸、Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物、キサントホス＝４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン。
中間体Ｉ－１
ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
工程［Ａ］ ５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル
０℃に冷却したＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタノール（７５．５ｇ、５４６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中６５％のＮａＨ分散液（３２．８ｇ、８１９．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで、３－ブロモ－６－ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ ＲＮ ９７４８３－７７－７、１００．０ｇ、５４６．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０００ｍＬ）に注ぎ、フィルタにかけ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（１１２ｇ、８５．３％）を桃色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ［５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］メタンアミン
メタノール（２０００ｍＬ）中、５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］ピリジン－２－カルボニトリル（５０．０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１０．０ｇ、１７０．４ｍｍｏｌ）、引き続いて水酸化アンモニウム（２０．０ｍＬ、２６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を３．５バールのＨ２雰囲気下で５０ ｏＣに１２時間加熱した。混合物をフィルタにかけ、得られた濾液を真空中で濃縮して、粗表題化合物（５０ｇ、収率９８．３％）を暗赤色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｃ］ ２－ブロモ－Ｎ－［［５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］メチル］アセトアミド
０℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍＬ）中の［５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］メタンアミン（４３．６ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（３４．１ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）、引き続いてブロモ酢酸（２４．８ｇ、１７８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、さらに飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（６０．６ｇ、収率９３％）を暗赤色油状物として得た：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋２］＋
工程［Ｄ］ ７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１，２，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－３－オン
２－ブロモ－Ｎ－［［５－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］メチル］アセトアミド（１１．６０ｇ、３１．７６ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、５０ ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１２．０１ｇ、３１７．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に慎重に添加し、これを室温で１２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＤＣＭ中１～１０％のＭｅＯＨ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して粗生成物を得た。次いで、この物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて研和し、フィルタにかけ、高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物（３．１ｇ、３３．９％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｅ］ ７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２，３，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン
０℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中の７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１，２，４，８，９，９ａ－ヘキサヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－３－オン（３．１０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．０２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、反応混合物を２時間８０ ｏＣに加熱した。混合物を０℃に冷却し、水（４ｍＬ）及び２０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をフィルタにかけ、ＴＨＦ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、得られた濾液を真空中で濃縮して、粗表題化合物（２．９ｇ、９８％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｆ］ ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２，３，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）に再溶解し、０℃に冷却した。次いで、Ｎａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）、引き続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＰＥ中１０～３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２．６２ｇ、９９．３％）を淡黄色固体として得た。
中間体Ｉ－２Ａ及びＩ－２Ｂ
（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
０℃に冷却したＴＨＦ（６５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（中間体Ｉ－１、１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の４－クロロフェニルマグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（７．０８ｍｌ、７．０８ｍｍｏｌ）を、温度を０～１℃に保ちながら滴加し、次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、３０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、表題化合物（０．２９５ｇ、２０％）が赤色油状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
０℃に冷却したジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５．４５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、冷飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をキラルＳＦＣ分離に供すると、それぞれ（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－２Ａ、０．１９５ｇ、３２％）及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－２Ｂ、０．１９０ｇ、３１％）が橙色半固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－３Ａ及びＩ－３Ｂ
（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
中間体Ｉ－３Ａ及びＩ－３Ｂを、中間体Ｉ－２Ａ及びＩ－２Ｂと同様に調製したが、工程［Ａ］において、ＴＨＦ中の３－クロロ－４－フルオロフェニルマグネシウムブロミドの０．５ Ｍ溶液（ＣＡＳ ＲＮ ４１３５８９－３４－１）を使用して、それぞれ表題化合物を黄色の油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－４Ａ
（７Ｒ，９ａＲ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
－７８℃に冷却したトルエン（１４．３ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ ５０４８８－４２－１、１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの１．６ Ｍ溶液（３．０４ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で５分間撹拌した。次いで、トルエン（１４ｍｌ）中の冷却したｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（中間体Ｉ－１、１．２４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を－７８℃に保ちながら滴加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、２０～８０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、表題化合物（０．８１７ｇ、４６％）が淡黄色粘性油状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートをキラルＳＦＣ分離に供すると、それぞれ（７Ｓ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（０．３２６ｇ、３７％）及び（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（０．２５２ｇ、３１％）が淡褐色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｃ］（７Ｒ，９ａＲ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
０℃に冷却したジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１．５６ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固すると、塩酸塩として粗表題化合物（中間体Ｉ－４Ａ、０．２３ｇ）が淡褐色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－４Ｂ
（７Ｓ，９ａＳ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オールを中間体Ｉ－４Ａと同様に調製したが、工程［Ｃ］においてｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートを用いて、塩酸塩として粗表題化合物を淡褐色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－５
２－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オン
工程［Ａ］（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１，３，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２－クロロ－３－メトキシ安息香酸（２．９４ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）及び７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－２，３，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（中間体Ｉ－１［Ｅ］、３．６ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５．６ｍＬ、３９．３６ｍｍｏｌ）、引き続いてＴ３Ｐ（９．０６ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を１２時間５０℃に加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、５０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３．９ｇ、６７．１％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オン
０℃に冷却したＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２－クロロ－３－メトキシ－フェニル）－［７－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－１，３，４，６，９，９ａ－ヘキサヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン（３．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．３９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を、５０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２．１ｇ、７３．９％）を淡黄色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４１．２［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－６
（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（中間体Ｉ－１、１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中、１Ｍ溶液、７．０８ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、５％～２５％のＥｔＯＡｃ－ＰＥ勾配で溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．８２０ｇ、５６．８％）を淡黄色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．８２０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（５．０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（０．５６０ｇ）を淡黄色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｃ］ ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン、（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン及び（７Ｓ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン
ＴＨＦ（２．５ ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．２５０ｍＬ）中の７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（０．１３０ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（０．０２５ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４バールのＨ２圧下で２時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＳＦＣによって精製すると、それぞれ、ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（ピークＡ、０．０２０ｇ、１４％）、（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（ピークＢ、０．０１８ｇ、１１％）及び（７Ｓ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）２，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（ピークＣ、０．０１５ｇ、９％）が灰白色の泡状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－７
［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロ－フェニル］ボロン酸
氷浴で０℃に冷却したＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－２Ａ、０．０５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（ＣＡＳ ＲＮ １０４６１５３－００－７、０．０５３ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０８２ｍＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（０．０８６ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０６５ｇ、７３％）を無色凍結乾燥粉末として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－８
（２－クロロ－３－（（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）フェニル）ボロン酸を中間体Ｉ－７と同様に調製したが、（７Ｒ，９ａＲ）－７－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－４Ａ）を用いて、粗表題化合物を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－９
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（５－ブロモ－４－クロロピリジン－３－イル）メタノンを中間体Ｉ－７と同様に調製したが、５－ブロモ－４－クロロニコチン酸（ＣＡＳ ＲＮ １２５６７９０－８５－８）を用いて、粗表題化合物を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１０Ａ及びＩ－１０Ｂ
（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート
－２０℃に冷却したＭｅ－ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（中間体Ｉ－１、１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を－２０℃に保ちながら、Ｍｅ－ＴＨＦ中の（３，４－ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミド（ＣＡＳ ＲＮ ９０８９７－９２－０、１３ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を滴加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ヘプタン中１０～４０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．８３３ｇ、３８％、１：３シス：トランス）を無色泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール
氷浴で０℃に冷却したＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（０．８３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０４ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。冷却した混合物を、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７．８８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴加して慎重に塩基性化し、得られた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固した。粗物質をＳＦＣによって精製すると、それぞれシス生成物（ピークＡ）、シス生成物とトランス生成物の混合物（０．２３６ｇ、ピークＢ）及び（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－１０Ｂ、０．１６０ｇ、ピークＣ）の１つが得られた。ピークＢをＳＦＣによって２回目精製すると、（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－１０Ａ、０．１６０ｇ、２６％）が橙色油状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｉ－１１
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－３－イル）メタノンを中間体Ｉ－７と同様に調製したが、５－ブロモ－４－メチルニコチン酸（ＣＡＳ ＲＮ ６７７７０２－５８－８）を用いて、粗表題化合物を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１
リチウム；２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート
工程［Ａ］ メチル２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート
密閉管中で、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ８７１２２４－１９－０、０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２６１ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２３．２ｍｇ、４０．１μｍｏｌ、Ｅｑ：０．１）をジオキサン（１ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで脱気し、次いで、アゼチジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ ４５３４７－８２－８、０．０５９ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、表題化合物（０．０３４ｇ，３５％）が橙色粘性油状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ リチウム；２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート
ＴＨＦ（０．３５０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエート（０．０３５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２９ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル中で研和し、フィルタにかけて除去し、高真空上でさらに乾燥させると、リチウム塩として粗表題化合物（０．０３２ｇ、８２％）が淡褐色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－２
リチウム；２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］においてメチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９）を用いて、リチウム塩として粗表題化合物を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－３
２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）安息香酸
工程［Ａ］ メチル２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾエート
密閉管中で、メチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ８７１２２４－１９－０、０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ １２５６３５９－１７－７、０．７７８ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１６９ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージした。次いで、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（７．２１ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間１００℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、５０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．１９５ｇ，３４％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）安息香酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンゾエート（０．１９５ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（１．６５ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．８ｍＬ）を添加して反応混合物をｐＨ＝４に酸性化し、水層をＭｅ－ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固させて、粗表題化合物（０．１４４ｇ、８２％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－４
２－クロロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸を中間体Ａ－３と同様に調製したが、工程［Ａ］においてｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ １４０２１７４－６２－２）を用いて、粗表題化合物を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－５
２－フルオロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸を中間体Ａ－４と同様に調製したが、工程［Ａ］においてメチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９）を用いて、粗表題化合物を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－６
３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸を中間体Ａ－４と同様に調製したが、工程［Ａ］においてエチル３－ブロモベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２４３９８－８８－７）を用いて、粗表題化合物を無色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－７
２－フルオロ－３－モルホリノ安息香酸
工程［Ａ］ メチル２－フルオロ－３－モルホリノ－ベンゾエート
密閉管中で、メチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９、０．０５０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０２２ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０９１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で合わせた。混合物をアルゴンで脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物（０．０５１ｇ、１９．５％）が無色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－フルオロ－３－モルホリノ安息香酸を中間体Ａ－３［Ｂ］と同様に調製すると、表題化合物が無色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－８
３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－安息香酸
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－３－（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
密閉管中で、メチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９、０．０５０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．０４２ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４０ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）中で合わせた。混合物をアルゴンで脱気した。次いで、ＢＩＮＡＰ（０．０１３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、引き続いてＰｄ２（ＯＡｃ）２（０．００５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。混合物をＤｉｃａｌｉｔｅでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶液を真空中で濃縮した。残渣を、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、表題化合物（０．０２９ｇ，３５％）が無色粘性油状物として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ３－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－２－フルオロ－安息香酸を中間体Ａ－３［Ｂ］と同様に調製すると、表題化合物が黄色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－９
２－フルオロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）安息香酸
工程［Ａ］ メチル２－フルオロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１［Ａ］と同様に調製したが、２－ピペラジノン（ＣＡＳ ＲＮ ５６２５－６７－２）を用いて、表題化合物を灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－フルオロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）安息香酸を中間体Ａ－３［Ｂ］と同様に調製すると、粗表題化合物が灰白色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１０
２－クロロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）安息香酸を中間体Ａ－９と同様に調製したが、工程［Ａ］においてメチル３－ブロモ－２－クロロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９）を用いて、粗表題化合物を無色粘性油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１１
リチウム；２－クロロ－３－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）安息香酸を中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＣＡＳ ＲＮ １０４６１５３－００－７）を用いて、リチウム塩として粗表題化合物を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１２
２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］安息香酸を中間体Ａ－９と同様に調製したが、工程［Ａ］において（Ｓ）－ピロリジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ １００２４３－３９－８）を用いて、粗表題化合物を淡褐色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１３
２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］安息香酸を中間体Ａ－９と同様に調製したが、工程［Ａ］において（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ ２７９９－２１－５）を用いて、粗表題化合物を褐色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１４
リチウム；２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－メチルアゼチジン－３－オールトリフルオロ酢酸（ＣＡＳ ＲＮ １１０４０８３－２４－０）を用いて、リチウム塩として粗表題化合物を淡褐色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１５
リチウム；２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ベンゾエート
工程［Ａ］ メチル２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピペリジル］ベンゾエートを中間体Ａ－８と同様に調製したが、（Ｓ）－ピペリジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ ２４２１１－５５－０）を用いて、表題化合物を黄色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－フルオロ－３－（３－オキソピペラジン－１－イル）安息香酸を中間体Ａ－１［Ｂ］と同様に調製すると、リチウム塩として粗表題化合物が白色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１６
リチウム；２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］ベンゾエートを中間体Ａ－１５と同様に調製したが、工程［Ａ］において（Ｒ）－ピペリジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ ６２４１４－６８－０）を用いて、粗表題化合物を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１７
リチウム；２－クロロ－３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１５と同様に調製したが、工程［Ａ］においてピペリジン－４－オール（ＣＡＳ ＲＮ ５３８２－１６－１）を用いて、リチウム塩として粗表題化合物を灰白色の粉末として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１８
リチウム；２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチル－ピロリジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－メチルピロリジン－３－オール（ＣＡＳ ＲＮ １２５０３２－８７－３）を用いて、粗表題化合物を淡褐色の泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－１９
リチウム；２－クロロ－３－（（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において（３Ｓ，４Ｓ）－ピロリジン－３，４－ジオール（ＣＡＳ ＲＮ ９０４８１－３２－６）を使用して、粗表題化合物を橙色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－２０
リチウム；２－クロロ－３－（３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－フルオロアゼチジン－３－イル）メタノール（ＣＡＳ ＲＮ １２６８５２０－９３－９）を用いて、粗表題化合物を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－２１
リチウム；２－クロロ－３－（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］においてアゼチジン－３－イルメタノール（ＣＡＳ ＲＮ ９５８４９－０２－８）を用いて、粗表題化合物を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ａ－２２
２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）安息香酸
密閉管中で、メチル３－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２０６５５１－４１－９、０．１５５ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ １２５６３５９－１７－７、０．２１５ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。層を分離し、水相をＨＣｌ（２５％）でｐＨ＝１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、いくらかの生成物（０．００５ｇ）を得た。水層を蒸発乾固すると、より多くの生成物（０．０２５ｇ）が得られた。両方の物質を合わせ、表題化合物（０．０３０ｇ、２１．９％）を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－１
２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸
工程［Ａ］ メチル２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾエート
マイクロ波バイアル中で、メチル２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ２２０１１３３－２４－４、０．１６２ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ １３４６５５５－５６－３、０．０６０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．８ｍＬ）／水（２．６ｍＬ）中で混合した。反応混合物をアルゴンで脱気した。次いで、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ＲＮ ８８７９１９－３５－９、０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、これをマイクロ波中で３０分間１１５℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０４５ｇ，４９％）を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）安息香酸を中間体Ａ－３［Ｂ］と同様に調製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－２
２－フルオロ－３－イソチアゾール－３－イル－安息香酸を中間体Ｂ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］においてメチル２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ １６３８８４７－７７－４）及び３－ブロモイソチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ５５５１２－８２－８）を用いて、粗表題化合物を褐色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－３
２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）安息香酸を中間体Ｂ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ １６２１５２６－４９－５）を用いて、粗表題化合物を黄色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－４
リチウム；２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾエート
工程［Ａ］ メチル２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾエート
密閉管中で、Ｋ２ＣＯ３（０．４１２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、メチル２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ １６３８８４７－７７－４、０．３３４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ １４５２１－８０－３、０．１４６ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）及びビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ＲＮ ８８７９１９－３５－９、０．０７０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．５ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を３０分間６０℃に加熱し、次いで、さらに３時間１１０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。残渣を、０～６０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．５９ｇ，２７％）を淡黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ リチウム；２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾエートを中間体Ａ－１［Ｂ］と同様に調製すると、表題化合物が無色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－５
２－フルオロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）安息香酸を中間体Ｂ－４と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－ブロモ－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ ＲＮ １６２１５２６－４９－５）を用いて、粗表題化合物を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｂ－６
リチウム；２－クロロ－３－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）ベンゾエートを中間体Ｂ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において３－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール（ＣＡＳ ＲＮ １６２１５２６－４９－５）を用いて、粗表題化合物を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－１
２－クロロ－３－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸
工程［Ａ］ メチル２－クロロ－３－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）ベンゾエート
密閉管中で、メチル２－クロロ－３－ヨードベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ６２０６２１－５１－４、０．２ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、オキサゾリジン－２－オン（０．１１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．２３３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）中で混合した。反応混合物をアルゴンでパージした。次いで、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．０１２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間８０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０３６ｇ、２０％）を淡褐色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ２－クロロ－３－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）安息香酸を中間体Ａ－１［Ｂ］と同様に調製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｃ－２
リチウム、２－クロロ－３－（２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ベンゾエートを中間体Ｃ－１と同様に調製したが、工程［Ａ］において、１，３－ジメチル尿素を用いて、粗表題化合物を白色固体としてリチウム塩として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－１ａ及びＤ１－ｂ
２－ブロモ－３－［（Ｚ）－スチリル］安息香酸及び２－ブロモ－３－［（Ｅ）－スチリル］安息香酸
工程［Ａ］（２－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）メチル－トリフェニル－ホスホニウム；臭化物
トルエン（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．４３９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－ブロモ－３－（ブロモメチル）ベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ ７５０５８５－９０－１、０．５１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間１１０℃に加熱した。固体沈殿をフィルタにかけて除去し、ジエチルエーテルで３回洗浄し、次いでさらに乾燥させると、臭化水素酸塩として粗表題化合物（０．９１８ｇ）が白色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ メチル２－ブロモ－３－［（Ｚ）－スチリル］ベンゾエート及びメチル２－ブロモ－３－［（Ｅ）－スチリル］ベンゾエート
０℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２－ブロモ－３－メトキシカルボニル－フェニル）メチル－トリフェニル－ホスホニウムブロミド（０．１０２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０２５ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．０１９ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０～４０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカカラムクロマトグラフィにより精製して、それぞれメチル２－ブロモ－３－［（Ｚ）－スチリル］ベンゾエート（０．０１３ｇ、１７％）及びメチル２－ブロモ－３－［（Ｅ）－スチリル］ベンゾエート（０．０２３ｇ、３８％）を黄色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｃ］ ２－ブロモ－３－［（Ｚ）－スチリル］安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル（Ｚ）－２－ブロモ－３－スチリルベンゾエート（０．１１３ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２１９ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃に６時間加熱した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（Ｄ１ａ、０．０９５ｇ、８７％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｄ］ ２－ブロモ－３－［（Ｅ）－スチリル］安息香酸を工程［Ｃ］と同様に調製したが、メチル（Ｅ）－２－ブロモ－３－スチリルベンゾエートを用いて、粗表題化合物（Ｄ１ｂ、８５％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－２
２－ブロモ－３－［（Ｅ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ビニル］安息香酸を中間体Ｄ－１ｂと同様に調製したが、工程［Ｂ］において、ｔｅｒｔ－ブチル（４－ホルミルフェニル）カルバメート（ＣＡＳ ＲＮ １４４０７２－３０－０）を用いて、粗表題化合物を無色油状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｄ－３
２－ブロモ－３－［（Ｅ）－２－（４－カルボキシフェニル）ビニル］安息香酸を中間体Ｄ－１ｂと同様に調製したが、工程［Ｂ］において、メチル４－ホルミルベンゾエート（ＣＡＳ ＲＮ １５７１－０８－０）を用いて、粗表題化合物を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン
フラスコ内で、（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－３Ａ、０．０１５ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－３－メトキシ安息香酸（ＣＡＳ ＲＮ ３３２３４－３６－５、０．０１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で混合した。次いで、ヒューニッヒ塩基（０．０２３ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（０．０２１ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０１２ｇ、５０％）を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２に列挙された次の実施例は、示された中間体及び／又は市販の化合物を用いて、並びに逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸカラム）又はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィなどの前述の精製方法を用いて、実施例１の調製について記載された手順に類似して調製された。
Figure 2022540367000056
Figure 2022540367000057

Figure 2022540367000058

Figure 2022540367000059

Figure 2022540367000060

Figure 2022540367000061

Figure 2022540367000062

Figure 2022540367000063

Figure 2022540367000064

Figure 2022540367000065

Figure 2022540367000066

Figure 2022540367000067

Figure 2022540367000068

Figure 2022540367000069

Figure 2022540367000070

Figure 2022540367000071

Figure 2022540367000072

Figure 2022540367000073

Figure 2022540367000074
実施例２３
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－フルオロ－３－ピペラジン－１－イルフェニル）メタノン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（実施例２２、０．０２３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０４７ｍＬ、０．６０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固すると、粗表題化合物（０．０１７ｇ、８２％）が黄色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロピル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．０９２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。混合物を氷浴で０℃に冷却し、ＴＨＦ中のイソブチルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液（０．１５５ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）を滴加し、この温度で１時間撹拌を続けた。次いで、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の２－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オン（中間体Ｉ－５、０．１００ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、Ｄｉｃａｌｉｔｅでフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０１４，１２％）をアモルファス無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－シクロペンチル－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノンを実施例２４と同様に調製したが、ＴＨＦ中のシクロペンチルマグネシウムブロミドの１ Ｍ溶液を用いて、表題化合物を淡黄色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
３ッ口丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中の２－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オン（中間体Ｉ－５、０．１ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷塩浴で－５℃に冷却した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０５５ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１０分後、温度を２℃未満に保ちながら、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０．３１０ｍＬ、０．３１０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を混合物に添加した。反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで室温まで温め、撹拌を２時間続けた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、５０～１００％のＥｔＯＡｃ－ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０２２ｇ，１８％）を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］プロパ－２－エンアミド
工程［Ａ］ ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［３－［（Ｅ）－２－（４－アミノフェニル）ビニル］－２－ブロモ－フェニル］メタノン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］カルバメート（実施例２９、０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固すると、粗表題化合物（０．００８ｇ）が黄色固体として得られた；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ Ｎ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］プロパ－２－エンアミド
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中、［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［３－［（Ｅ）－２－（４－アミノフェニル）ビニル］－２－ブロモ－フェニル］メタノン（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（０．００１ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．００８ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、引き続いてＨＡＴＵ（０．００６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．００５ｇ、５％）を無色アモルファスとして得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモ－フェニル］ビニル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド及び３－［（Ｅ）－２－［４－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］フェニル］ビニル］－２－ブロモ－Ｎ－メチル－ベンズアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－ブロモ－３－［（Ｅ）－２－（４－カルボキシフェニル）ビニル］安息香酸（中間体Ｄ－３、０．０４ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）／ヒューニッヒ塩基（０．０５ｍＬ）中、メタンアミン塩酸塩（０．００８ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及び（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン（中間体Ｉ－６、０．０２９ｇ、０．１１５μｍｏｌ）の混合物を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。水を混合物に添加し、次いで、超音波バッチで撹拌した。得られた沈殿をフィルタにかけて除去し、回収し、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（０．０３２ｇ、４４％）を異性体の１：１混合物として灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン
工程［Ａ］ ｔｅｒｔ－ブチル４－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレートを実施例１と同様に調製したが、（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）－１，２，３，４，６，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オール（中間体Ｉ－３Ａ）及び１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルインドリン－４－カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ ２０８７７４－１１－２）を用いて、表題化合物を無色泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程［Ｂ］ ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２，３－ジヒドロインドール－１－カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．０８７ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に滴加し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発乾固させ、表題化合物（０．００７ｇ、２９％）を無色泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノン
密閉管［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（５－ブロモ－４－クロロピリジン－３－イル）メタノン（中間体Ｉ－９、０．０２３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）中で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ＲＮ １２５６３５９－１７－７、０．０１７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．００４ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に溶解した。反応混合物をアルゴンでパージした。次いで、Ｎａ２ＣＯ３の１Ｍ水溶液（０．１４５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩９０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．００３ｇ、１２％）を無色固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン
マイクロ波バイアル中で、［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロ－フェニル］ボロン酸（中間体Ｉ－７、０．０３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、３－ブロモイソチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ５５５１２－８２－８、０．０１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＣＡＳ ＲＮ ８８７９１９－３５－９、０．００４ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．７２ｍＬ）及び水（０．４４０ｍＬ）中で混合した。混合物をアルゴンで脱気し、マイクロ波中で９０℃に１５分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．００５ｇ、１６％）を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－４－イル）フェニル］メタノンを実施例６７と同様に調製したが、４－ブロモイソチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ２４３４０－７７－０）を用いて、表題化合物を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノンを実施例６７と同様に調製したが、２－クロロ－３－（（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）フェニル）ボロン酸（中間体Ｉ－８）及びブロモイソチアゾール（ＣＡＳ ＲＮ ５５５１２－８２－８）を用いて、表題化合物を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノンを実施例６６と同様に調製したが、［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（５－ブロモ－４－メチルピリジン－３－イル）メタノン（中間体Ｉ－１１）を用いて、表題化合物を無色泡状物として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１及び実施例７２
（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン及び（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
－７８℃に冷却したトルエン（４．２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ ４３６７９９－３２－５、０．１２ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（０．３９８ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をこの温度で５分間撹拌した。次いで、２－（２－クロロ－３－メトキシベンゾイル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－７－オン（中間体Ｉ－５、０．１８９ｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって－７８℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、蒸発させた。粗物質を、ヘプタン中２０～６０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製すると、それぞれ（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン（実施例７１、０．００６ｇ、２．４％）及びトランス化合物を含む純度の低い物質６５ｍｇが得られた。この残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン（実施例７２、０．００４ｇ、１．８％）を無色アモルファス固体として得た；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
１錠あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例７４
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセルを製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセルあたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022540367000075
    ［式中：
    Ｒ１は、
    （ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
    Figure 2022540367000076
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、－Ｂ（ＯＨ）２、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されている５～６員ヘテロアリール；及び
    （ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル；
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    （ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
    （ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されているＣ６－Ｃ１４－アリール；
    （ｉｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロアリール；及び
    （ｖ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロアリールオキシ；及び
    （ｖｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ハロ－Ｃ１－６－アルキル、及びオキソから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル；
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ３－１４－シクロアルキルオキシ、及びヒドロキシからなる群から選択され、
    Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、Ｃ１－６－アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ２－６－アルケニル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、カルボキシ－ＮＨ－、オキソ、Ｃ３－１４－シクロアルキル、及びヒドロキシ－Ｃ３－１４－シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌは、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
    Ａは、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎは、１、２、３、又は４である］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、
    （ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
    Figure 2022540367000077
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
    （ｉｉ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－６－アルコキシ、－Ｂ（ＯＨ）２、５～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で場合により置換されている５～６員ヘテロアリール；及び
    （ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル；
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
    Figure 2022540367000078
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ及び
    Figure 2022540367000079
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２が、
    （ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
    （ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
    （ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール；及び
    （ｖ）ハロゲンで置換された５～１４員ヘテロアリールオキシ；
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が、
    （ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
    （ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール；
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が、
    （ｉ）クロロフェニル；
    （ｉｉ）３－クロロ－４－フルオロ－フェニル；及び
    （ｉｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル；
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が、水素又はヒドロキシである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３が、ヒドロキシである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４が、水素、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、水素、フルオロ及びヒドロキシからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌが共有結合である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ａが、５～１４員ヘテロアリール及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. ｎが１又は２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１が、
    （ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
    Figure 2022540367000080
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；
    （ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルコキシ、Ｃ１－６－アルキル及びアミノからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換された５～６員ヘテロアリール；及び
    （ｉｉｉ）ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル及びオキソからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されている５～１４員ヘテロシクリル；
    からなる群から選択され、
    Ｒ２が、
    （ｉ）ハロゲンから独立して選択される１～３個の置換基で場合により置換されているＣ１－６－アルキル；
    （ｉｉ）Ｃ３－１４－シクロアルキル；
    （ｉｉｉ）ハロゲンから独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリール；及び
    （ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール；
    からなる群から選択され、
    Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１－６－アルキル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル、Ｃ１－６－アルコキシカルボニル－ＮＨ－、ヒドロキシ及びオキソからなる群から選択され、
    Ｌが、共有結合及び－ＣＨ＝ＣＨ－からなる群から選択され、
    Ａが、Ｃ６－Ｃ１４－アリール、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎが、１又は２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、Ｃ１－６－アルコキシ、ハロゲン及び
    Figure 2022540367000081
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたＣ６－Ｃ１４－アリールであり、
    Ｒ２が、
    （ｉ）ハロ－Ｃ６－Ｃ１４－アリール；及び
    （ｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキルで置換された５～１４員ヘテロアリール；
    からなる群から選択され、
    Ｒ３が、ヒドロキシであり、
    Ｒ４が、水素、ハロゲン及びヒドロキシからなる群から選択され、
    Ｌが、共有結合であり、
    Ａが、５～１４員ヘテロアリール、及び５～１４員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
    ｎが、１又は２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メトキシ、及び
    Figure 2022540367000082
    からなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されたフェニルであり、
    Ｒ２が、
    （ｉ）クロロフェニル；
    （ｉｉ）３－クロロ－４－フルオロ－フェニル；及び
    （ｉｉｉ）ＣＦ３で置換されたピリジル；
    からなる群から選択され、
    Ｒ３が、ヒドロキシであり、
    Ｒ４が、水素、フルオロ及びヒドロキシからなる群から選択され、
    Ｌが、共有結合であり、
    Ａが、ピラゾリル及びアゼチジニルからなる群から選択され、
    ｎが、１又は２である、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 式（Ｉ）の化合物が、
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－６－メトキシピリジン－３－イル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ５－［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－６－クロロ－１－メチルピリジン－２－オン；
    ５－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－６－クロロ－１－メチルピリジン－２－オン；
    ３－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン；
    １－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］イミダゾリジン－２－オン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［３－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－フルオロ－３－モルホリン－４－イルフェニル）メタノン；
    ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－フルオロ－３－ピペラジン－１－イルフェニル）メタノン；
    （２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－（２－メチルプロピル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
    （２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－シクロペンチル－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
    （２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－（トリフルオロメチル）－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－ブロモ－３－［（Ｚ）－２－フェニルエテニル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－ブロモ－３－［（Ｅ）－２－フェニルエテニル］フェニル］メタノン；
    ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］カルバメート；
    Ｎ－［４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモフェニル］エテニル］フェニル］プロパ－２－エンアミド；
    ４－［（Ｅ）－２－［３－［（７Ｒ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－ブロモ－フェニル］ビニル］－Ｎ－メチル－ベンズアミド；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－ヒドロキシフェニル）メタノン；
    ４－（３－（（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－２－オン；
    ４－［３－［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル］－２－クロロフェニル］ピペラジン－２－オン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－フルオロフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシ－３－メチルピロリジン－１－イル）フェニル］－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２，４－チアジアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＳ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－４－イル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－クロロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１，２－チアゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［４－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－３－イル］メタノン；
    （２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＳ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン；及び
    （２－クロロ－３－メトキシフェニル）－［ｒａｃ－（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］メタノン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 式（Ｉ）の化合物が、
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（４－クロロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジヒドロキシピロリジン－１－イル］フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）メタノン；
    ［（７Ｓ，９ａＲ）－７－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－フルオロ－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン；及び
    ［（７Ｒ，９ａＲ）－７－ヒドロキシ－７－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４，６，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－［２－クロロ－３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メタノン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を製造するプロセスであって、
    ａ）アミン１２又は１４：
    Figure 2022540367000083
    ［式中、Ｒ２は本明細書で定義されるとおりであり、Ｒ３はヒドロキシ（１２）又は水素（１４）である］
    を、
    カルボン酸１５：
    Figure 2022540367000084
    ［式中、Ｒ１は本明細書で定義されるとおりである］
    と、
    カップリング試薬及び塩基の存在下で反応させて、Ｒ３がヒドロキシ又は水素である前記式（Ｉ）の化合物を得ること、及び場合により、Ｒ３がヒドロキシであることを条件として；
    ｂ）アルコールＲ３を、塩基で処理した後に好適な求電子剤を添加することによってアルキル化して、Ｒ３がアルコキシ又はシクロアルキルオキシである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること；又は
    ｃ）Ｒ３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、（ｉ）ハロゲン化試薬と反応させるか；又は、（ｉｉ）スルホニル化試薬と反応させ、次いで中間体スルホン酸エステルをハロゲン化物と反応させることにより、アルコールＲ３をハロゲンに変換し、Ｒ３がハロゲンである、対応する式（Ｉ）の化合物を生成すること
    を含む、プロセス。
  23. 請求項２２に記載のプロセスに従って製造した場合の、請求項１～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記式（Ｉ）の化合物が、１０μＭ未満のモノアシルグリセロールリパーゼに対するＩＣ５０を有する、請求項１～２１及び２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. 治療的に活性な物質として使用するための、請求項１～２１、２３及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１～２１、２３及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、治療的に不活性な担体と、を含む、医薬組成物。
  27. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  28. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  29. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防における使用のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防における使用のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん、及び／又は精神障害の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  32. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  33. 哺乳動物における神経炎症、神経変性疾患、疼痛、がん及び／又は精神障害の治療又は予防のための方法であって、有効量の、請求項１～２１、２３及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  34. 哺乳動物における多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、神経毒性、脳卒中、てんかん、不安症、偏頭痛、鬱病、肝細胞癌腫、結腸がん発生、卵巣がん、神経障害性疼痛、化学療法誘発性神経障害、急性疼痛、慢性疼痛、及び／又は疼痛に伴う痙縮の治療又は予防のための方法であって、前記方法が、有効量の、請求項１～２１、２３、及び２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
  35. 上に記載するような発明。
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