KR20220027991A - 헤테로시클릭 모노아실글리세롤 리파아제(magl) 억제제 - Google Patents

헤테로시클릭 모노아실글리세롤 리파아제(magl) 억제제 Download PDF

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피온 오하라
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식(I)의 헤테로고리 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 의학적 사용에 관한 것이다:
Figure pct00155
(I).
상기 화합물은 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제의 억제제로 작용하고 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

헤테로시클릭 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제
본 발명은, 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 및 특히 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통 및/또는 우울증을 치료 또는 예방하기 위한 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 억제제에 관한 것이다.
엔도칸나비노이드(EC)는 칸나비노이드 수용체 (CBR), CB1 및 CB2와 상호 작용하여 생물학적 작용을 발휘하는 신호 지질이다. 엔도칸나비노이드(EC)는 신경 염증, 신경 퇴행 및 조직 재생을 포함한 다양한 생리적 과정을 조절한다(Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). 뇌에서, 주요 엔도칸나비노이드인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 다이아시글리세롤 리파아제(DAGL)에 의해 생성되고 모노아실글리세롤 리파아제인 MAGL에 의해 가수 분해된다. MAGL은 2-AG의 85%를 가수 분해하고; 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수 분해된다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL은 뉴런, 성상세포, 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 포함한 대부분의 뇌 세포 유형 및 뇌 전체에서 발현된다(Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). 2-AG 가수분해는 프로스타글란딘(PG) 및 류코트리엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)을 형성한다. AA의 산화 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 두 가지 주요 효소 경로가 있는데, PG를 생성하는 시클로-옥시게나아제와 LT를 생성하는 5- 리폭시게나아제이다. 염증 중에 형성되는 다양한 시클로옥시게나아제 생성물 중에서 PGE2는 가장 중요한 생성물 중 하나이다. 상기 생성물들은, 예컨대 신경퇴행성 장애를 앓고 있는 환자의 뇌척수액 내 염증 부위에서 검출되고 질병 진행에 기여하는 것으로 여겨진다. MAGL(Mgll-/-)이 부족한 마우스는 신경계에서 2-AG 가수 분해 효소 활성이 극적으로 감소하고 2-AG 수준이 상승한 반면, 아난다마이드(AEA) 및 기타 유리 지방산을 포함한 다른 아라키도노일 함유 인산 및 중성 지질 종은 변경되지 않는다. 이와 반대로, AA 및 AA 유래 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 E2(PGE2), D2(PGD2), F2(PGF2) 및 트롬복산 B2(TXB2)를 포함한 기타 에이코사노이드의 수준은 크게 감소한다. 포스포리파아제 A2(PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 여겨져 왔지만, cPLA<Subscript>2</Subscript> 결핍 마우스는 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않아 AA 생산 및 뇌 염증 과정의 조절을 위해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경 염증은 신경 퇴행성 질환(예컨대, 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 근 위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경 독성, 뇌졸중, 간질 및 불안과 편두통과 같은 정신 장애)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 뇌 질환의 일반적인 병리학적 변화 특성이다. 뇌에서 에이코사노이드 및 프로스타글란딘의 생성은 신경 염증 과정을 제어한다. 전염증제인 리포폴리사카라이드(LPS)는 Mgll -/- 마우스에서 현저하게 둔화된 뇌 에이코사노이드의 강력하고 시간에 따른 증가를 생성한다. LPS 치료는 또한 Mgll-/- 마우스에서 예방되는 인터루킨-1-a(IL-1-a), IL-1b, IL-6 및 종양 괴사 인자-a(TNF-a)를 포함한 전염증성 사이토카인의 광범위한 상승을 유도한다.
신경 염증은 중추 신경계, 미세아교세포 및 성상 세포의 타고난 면역 세포의 활성화를 특징으로 한다. 항염증제는 전임상 모델에서 교세포의 활성화와 알츠하이머 병 및 다발성 경화증을 포함한 질병의 진행을 억제할 수 있다고 보고되었다(Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403.). 중요한 것은 MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴가 뇌에서 LPS로 유도된 소교세포의 활성화를 차단한다는 것이다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.).
또한, 알츠하이머 병, 파킨슨병 및 다발성 경화증 또한 MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 알츠하이머 병, 파킨슨 병 및 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 신경 퇴화의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경 염증 및 신경 퇴화의 전임상 모델에서 널리 사용되어 왔다(Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37.). 상기 억제제의 전신 주사는 2-AG 수준의 증가, AA 수준 및 관련 에이코사노이드 생산의 감소 뿐만 아니라 LPS 유도 신경 염증 후 사이토카인 생산 및 미세아교세포 활성화의 예방을 포함하여 뇌의 Mgll-/-마우스 표현형을 재현하고(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.), 모두 MAGL이 약물화 가능한 표적임을 확인한다.
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 따라 뇌에서 MAGL 천연 기질인 2-AG의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는, 예를 들어 마우스에서 통각억제 효과와 함께 통증에 유익한 효과(Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) 및 정신장애, 예컨대 만성 스트레스 모델에 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763.).
또한, 희돌기교세포(OL), 중추 신경계의 수초 세포 및 이들의 전구체(OPCs)는 이들의 막에서 칸나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현한다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 칸나비노이드와 MAGL의 약리학적 억제는 모두 흥분독성 손상에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시키고 따라서 신경보호적일 수 있다고 보고되었다(Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163.). 추가적으로, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 수를 증가시키며, 이는 MAGL 억제가 생체 내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다(Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421.). MAGL의 억제는 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능적 회복을 촉진하는 것으로 나타났다(Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385.).
마지막으로, 최근 몇 년 동안 암 연구, 특히 지질 대사에서 신진 대사가 매우 중요하다고 이야기된다. 연구자들은 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 믿는다. 많은 연구에 따르면, 엔도칸나비노이드는 항증식, 세포 자멸사 유도 및 항전이 효과를 포함한 항종양 작용을 한다. MAGL은 지질 대사 및 엔도카나비노이드 시스템 모두에 중요한 분해 효소이며, 추가적으로 유전자 발현 신호의 일부로서 종양 형성의 다양한 측면에 기여한다(Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은 신경 염증, 신경 퇴행성 질환, 통증, 암 및 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한 유망한 신규 치료 전략이다. 또한, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은 신경 보호 및 수초 재생을 제공하기 위한 유망한 신규 치료 전략이다. 이에 따라, 신규 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 높다.
제 1 양태에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00001
(I)
R1 내지 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고:
(a) R2가 본원에 정의된 바와 같고 R3은 히드록시(12) 또는 수소(14)인 아민 12 또는 아민 14를
Figure pct00002
R1이 본원에 정의된 바와 같은 카르복실산 15와
Figure pct00003
커플링 시약, 예컨대 HATU, DCC, EDCI, HOBt, TBTU 또는 T3P, 및 염기, 예컨대 휘니그 염기(Huenig's base), 트리에틸 아민 또는 DMAP의 존재하에 반응시켜, R3이 히드록시 또는 수소이고; 선택적으로 R3은 히드록시인 상기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 알코올 R3을 적절한 염기, 예컨대 NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA, 바람직하게는 NaH로 처리한 후 친전자체, 예컨대 알킬- 또는 시클로알킬 할로겐화물, 예컨대 MeI, EtI, iPrI 또는 CyPrI을 첨가함으로써 알킬화하여 R3이 알콕시 또는 시클로알콕시인 화학식(I)의 해당 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) R3이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 (i) 산, 예컨대 HCl, HBr, HI, POCl3, SOCl2 또는 Pbr3; 또는 (ii) 적합한 아미노 설퓨란 시약, 예컨대 DAST; 또는 (iii) 설포닐화 시약, 예컨대 메실 클로라이드와 반응시킨 후, 중간체 설포네이트 에스테르를 할로겐화물, 예컨대 NaF와 반응시킴으로써 상기 알코올 R3을 할로겐으로 변환시켜 R3이 할로겐인 해당 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 따라서 제조된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)를 억제하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)를 억제하는 방법에서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
정의
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 그룹은 이와 양립할 수 없는 경우를 제외하고 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 모든 특징(임의의 첨부된 청구 범위, 요약 및 도면 포함) 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 이러한 특징의 적어도 일부 및/또는 단계가 상호 배타적인 조합을 제외하고 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 특징(첨부된 청구 범위, 요약 및 도면 포함)의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정 단계의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합으로 확장된다.
용어 “알킬”은 1가 또는 다가, 예컨대 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-C6-알킬”), 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자의 1가 또는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 구현예들에서, 상기 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬의 일부 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메틸이다.
용어 “알콕시”는 산소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-6-알콕시”), 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예들에서, 상기 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예들에서, 상기 알콕시기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 1,1-이메틸프로폭시, 2,2-디메틸프로폭시, 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl) 또는 브로모(Br)를 지칭한다. “할로겐” 또는 “할로”의 바람직하지만 비제한적 예는 플루오로(F) 및 클로로(Cl)이다.
본원에서 사용된 용어 “시클로알킬”은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자(“C3-12-시클로알킬”), 바람직하게는 3~12개의 고리 탄소 원자, 더 바람직하게는 3-10개의 고리 탄소 원자, 더욱 더 바람직하게는 3~8개의 고리 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3~6개의 고리 탄소 원자의 포화 또는 부분적 불포화 단일고리 또는 두고리 탄화수소기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 시클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소기이다. “두고리 시클로알킬”은 공통의 두 탄소 원자를 갖는 두 포화 탄소 고리로 구성된 시클로알킬 모이어티를 지칭하고, 즉, 두 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 하나 또는 두 개의 고리 원자의 사슬이고, 스피로시클릭 모이어티, 즉 두 고리는 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 일 구현예에서, 상기 시클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자, 예컨대 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소기이다. 시클로알킬의 일부 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 1-비시클로[1.1.1]펜타닐을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 “헤테로시클릴”은 3 내지 14개의 고리 원자("C2-C13-헤테로시클릴"), 바람직하게는 5 내지 14개의 고리 원자, 더 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 부분적으로 불포화 단일고리 또는 두고리, 바람직하게는 단일고리 시스템을 지칭하고, 상기 고리 원자 중 1, 2, 또는 3개는 N, O 및 S에서 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 1 내지 2개는 N 및 O에서 선택되고, 남은 고리 원자는 탄소이다. “두고리 시클로알킬”은 공통의 두 고리 원자를 갖는 두 고리로 구성된 헤테로고리 모이어티를 지칭하고, 즉, 두 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 하나 또는 두 개의 고리 원자의 사슬이고, 스피로시클릭 모이어티, 즉 두 고리는 하나의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 단일고리 헤테로시클릴기의 일부 비제한적인 예는 1,2-디히드로피리딘-5-일, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 피롤리디닐(예컨대, 피롤리딘-1-일), 티오모르폴리노, 옥세탄-3-일, 옥세탄-2-일, 테트라히드로푸라닐(예컨대, 테트라히드로푸란-2-일), 테트라히드로피라닐(예컨대, 테트라히드로피란-2-일), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 피페라지닐(예컨대, 피페라진-1-일), 모르폴리노, 모르폴린-2-일 및 모르폴린-3-일을 포함한다.
용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 고리 구성요소(“C6-14-아릴”), 바람직하게는 6 내지 12개의 고리 구성요소, 및 더 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 구성요소를 갖는 단일고리, 두고리, 또는 세고리 탄소고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 바람직하지만, 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성요소(“C1-13-헤테로아릴”), 바람직하게는 5 내지 12개의 고리 구성요소, 더 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 구성요소, 가장 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 구성요소를 갖는 1가 또는 다가, 단일고리, 두고리 또는 세고리, 바람직하게는 두고리 고리 시스템을 지칭하고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 시스템 내 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, "헤테로아릴"은, 독립적으로 O, S 및 N에서 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, "헤테로아릴"은, 독립적으로 O 및 N에서 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5~10원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 일부 비제한적인 예는 피리다지닐(예컨대, 피리다진-4-일), 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-6-일, 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일, 1,3-벤족사졸-7-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 옥사디아졸릴(예컨대, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 피라졸릴(예컨대, 1H-피라졸-4-일), 트리아졸릴(예컨대, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 1H-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-4-일), 및 테트라졸릴(예컨대, 2H-테트라졸-5-일)을 포함한다.
용어 “시클로알콕시”는 산소 원자를 통해 부모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다.
용어 “히드록시”는 -OH 기를 지칭한다.
용어 “아미노”는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 이중 결합된 산소(=O)를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 기 알킬-O-C(O)-(일반적으로 "카르복실산 에스테르"로 지칭됨)를 지칭하고, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "카르복시"는 -C(O)OH(일반적으로 "카르복시산"이라고 함) 기를 지칭한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C-C 이중 결합("C2-C6-알케닐"), 예컨대 1 또는 2개의 C-C 이중 결합을 포함하는 2 내지 6개의 탄소 원자의 1가 또는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 특정 구현예들에서, 알케닐은 적어도 1개의 C-C 이중 결합, 예컨대 1 또는 2개의 C-C 이중 결합을 갖는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐의 예는 에테닐, 프로페닐, 프로프-2-에닐, 이소프로페닐, n-부테닐(예컨대, (Z)-부트-1-에닐), 이소-부테닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-메틸프로프-1-에닐, 및 프로파-1,2-디에닐을 포함한다.
용어 “히드록시시클로알킬”은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭하고, 상기 시클로알킬기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 히드록시기로 대체된다. 바람직하게는, “히드록시시클로알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 1 수소 원자가 히드록시기로 대체된 시클로알킬기를 지칭한다. 히드록시시클로알킬기의 바람직하지만 비제한적인 예는 히드록시시클로프로필(예컨대, 1-히드록시시클로프로필)이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 기타 방식으로 바람직하지 않은 것이 아닌 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 및 N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한 상기 염들은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 및 폴리이민 수지 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 화학식(I)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다.
용어 “보호기"(PG)는 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로 다작용기 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 나타낸다. 적절한 지점에서 보호기는 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노 보호기, 카르복시 보호기 또는 히드록시 보호기이다. 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다. 보다 특정의 보호기는 tert-부톡시카르보닐(Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서의 이들의 적용은, 예를 들어 “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.에 설명되어 있다.
화학식(I)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분 입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S” 배열일 수 있다.
약어 "MAGL"은 효소 모노아실글리세롤 리파아제를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리파아제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 “치료”는: (1) 상태, 장애 또는 병태의 억제(예컨대, 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상적인 증상의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 재발의 억제, 감소 또는 지연); 및/또는 (2) 병태를 완화(즉, 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 임상 또는 무증상 증상 중 적어도 하나의 퇴행 유발)를 포함한다. 치료받을 환자에게 주는 이익은 통계적으로 유의하거나, 또는 적어도 상기 환자나 의사가 인지할 수 있다. 하지만, 질병을 치료하기 위해 약물이 환자에게 투여될 때, 결과가 항상 효과적인 치료가 아닐 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "예방"은: 포유류, 특히 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 그에 걸리기 쉬운 상태일 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "신경염증"은 신경계의 두 부분; 중추 신경계(CNS)의 뇌와 척수 및 말초 신경계(PNS)의 분기 말초 신경의 주요 조직 구성 요소인 신경 조직의 급성 및 만성 염증과 관련된다. 만성 신경염증은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 즉시 중추 신경계 손상에 이어진다.
용어 "외상성 뇌 손상"("두개 내 손상"으로도 공지된 "TBI")은 빠른 가속 또는 감속, 충격, 폭발 파 또는 발사체에 의한 침투와 같은 외부 기계적 힘으로 인한 뇌 손상과 관련이 있다.
용어 "신경퇴행성 질환"은 뉴런의 사멸을 포함하여 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손실과 관련된 질환에 관련된다. 신경퇴행성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "정신 장애"(정신 질환 또는 정신 장애라고도 함)는 고통을 유발하거나 삶의 기능을 저하시킬 수 있는 행동 또는 정신 패턴과 관련된다. 이러한 특징은 지속적이고, 반복되고, 재발되거나, 단일 에피소드로 나타날 수 있다. 정신 장애의 예는 불안증 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 정서적 경험과 관련된다. 통증의 예는 통각 수용성 통증, 만성 통증(특발성 통증 포함), 화학 요법 유발 신경 병증을 포함하는 신경 병성 통증, 환상 통증 및 정신성 통증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증의 특정 예는 신경병성 통증으로, 신체의 감정과 관련된 신경계의 모든 부분(즉, 체성 감각 시스템)에 영향을 미치는 손상이나 질병으로 인해 발생한다. 일 구현예에서, "통증"은 절단 또는 개흉술로 인한 신경 병성 통증이다. 일 구현예에서, “통증”은 화학요법 유도 신경병증이다.
용어 "신경 독성"은 신경계의 독성과 관련된다. 신경 독성은 천연 또는 인공 독성 물질(신경 독소)에 노출되면 신경 조직에 손상을 주는 방식으로 신경계의 정상적인 활성이 변경될 때 발생한다. 신경 독성의 예에는 화학 요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용 및 장기 이식에 사용되는 물질에 대한 노출과 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세정 용제, 화장품 및 일부 자연 발생 물질에 대한 노출로 인한 신경 독성이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "암"은 비정상적인 제어되지 않은 세포 성장(이런 세포는 "암 세포"임)으로 인한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질병을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 암은 간세포 암종, 결장암 및 난소 암을 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "포유 동물"은 인간 및 비인간 둘 다를 포함하고 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 뮤린, 소, 말 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구현 예에서, 용어 "포유 동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 양태(A1)에서, 본 발명은 하기의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00004
(I)
상기 식에서,
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00005
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시, -B(OH)2, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-14-아릴;
(iv) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴; 및
(v) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시; 및
(vi) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C3-14-시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6-알킬-C(O)-NH-, C2-6-알케닐-C(O)-NH-, 카르복시-NH-, 옥소, C3-14-시클로알킬, 및 히드록시-C3-14-시클로알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 제1 양태 A1에 따른 하기 열거된 구현예들(E)을 추가로 제공한다:
E1. A1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00006
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1-2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-14-아릴;
(iv) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴; 및
(v) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C3-14-시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6-알킬-C(O)-NH-, C2-6-알케닐-C(O)-NH-, 카르복시-NH-, 옥소, C3-14-시클로알킬, 및 히드록시-C3-14-시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1, 2, 3 또는 4인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E2. A1 또는 E1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 화학식(I)의 화합물은 (4-플루오로페닐)-[7-(4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온이 아닌, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E3. A1 또는 E1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
(4-플루오로페닐)-[7-(4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모 -3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모 -3-메톡시페닐)메탄온;염산염;
[(7R,9aR)-7-페닐-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-6-플루오로페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄온;
[(7R,9aR)-7-페닐-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-프로판-2-일옥시페닐)메탄온;염산염;
[(7R,9aR)-7-페닐-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7R,9aR)-7-페닐-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-1-프로판-2-일피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7S,9aS)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모 -3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-페닐-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-1-메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모 -3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-브로모 -3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
(4-클로로-3-메틸-[1,2]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[rac-(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)- 1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-3-메틸-[1,2]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)메탄온;
[(7S,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-3-메틸-[1,2]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)메탄온;
(4-클로로-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[rac-(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8 ,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(4-클로로-[1,2]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-[rac-(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(4-클로로-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[rac-(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(4-클로로-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-3-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온;
[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(4-클로로-3-메틸-1H-인다졸-5-일)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7S,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-[rac-(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[2-클로로-3-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-플루오로-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-메톡시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-메톡시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-메틸-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-메톡시피리딘-2-일)메탄온; 및
(6-아미노-4-클로로피리딘-3-일)-[rac-(7R,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온으로 이루어진 군에서 선택되지 않는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E4. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00007
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시, -B(OH)2, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E5. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00008
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E6. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00009
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E7. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00010
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E8. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 및 기
Figure pct00011
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E9. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 및 기
Figure pct00012
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E10. A1 및 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴;
(iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴; 및
(v) 할로겐으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E11. A1 및 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴; 및
(iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E12. A1 및 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R2는,
(i) 할로-C6-14-아릴; 및
(ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E13. A1 및 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R2는,
(i) 클로로페닐;
(ii) 3-클로로-4-플루오로-페닐; 및
(iii) CF3으로 치환된 피리딜
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E14. A1 및 E1 내지 E9 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R2는,
(iv) 클로로페닐; 및
(v) CF3으로 치환된 피리딜
로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E15. A1 및 E1 내지 E14 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R3은 수소 또는 히드록시인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E16. A1 및 E1 내지 E14 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R3은 히드록시인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E17. A1 및 E1 내지 E16 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E18. A1 및 E1 내지 E16 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E19. A1 및 E1 내지 E16 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E20. A1 및 E1 내지 E16 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E21. A1 및 E1 내지 E20 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, L은 공유 결합인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E22. A1 및 E1 내지 E21 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, A는 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E23. A1 및 E1 내지 E21 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E24. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00013
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1-2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴; 및
(iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소 또는 히드록시이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되며;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E25. A1, E1 및 E3에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00014
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R2는,
(i) 할로-C6-14-아릴; 및
(ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 히드록시이고;
R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이며;
A는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E26. A1, E1 및 E3에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 기
Figure pct00015
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2는,
(i) 클로로페닐; 및
(ii) CF3으로 치환된 피리딜
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3는 히드록시이고;
R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이며;
A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E27. A1, E1 및 E3에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00016
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴; 및
(iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소 또는 히드록시이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E28. A1, E1 및 E3에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00017
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R2는,
(i) 할로-C6-14-아릴; 및
(ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이고;
A는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E29. A1, E1 및 E3에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서:
R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 기
Figure pct00018
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R2는,
(i) 클로로페닐;
(ii) 3-클로로-4-플루오로-페닐; 및
(iii) CF3으로 치환된 피리딜
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 히드록시이고;
R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이고;
A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E30. A1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
5-[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온;
5-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온;
3-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
1-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]- (2-플루오로-3-모르폴린-4-일페닐)메탄온;
tert-부틸4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-플루오로페닐]피페라진-1-카르복실레이트;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-플루오로-3-피페라진-1-일페닐)메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-(2-메틸프로필)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-시클로펜틸-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(Z)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(E)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온;
tert-부틸N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]카르바메이트;
N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]프로프-2-엔아미드;
4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모-페닐]비닐]-N-메틸-벤즈아미드;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-히드록시페닐)메탄온;
4-(3-((7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-2-플루오로페닐)피페라진-2-온;
4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]피페라진-2-온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온;
[(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]메탄온;
[2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)페닐]-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aS)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-클로로-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온;
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온; 및
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
으로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E31. A1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서,
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
[(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온; 및
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온
으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00019
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은,
(i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00020
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
(ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
(iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
로 이루어진 군에서 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되며;
A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00021
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이고;
A는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
Figure pct00022
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이며;
A는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 기
Figure pct00023
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이고;
A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되며;
n은 1 또는 2이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 기
Figure pct00024
로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 공유 결합이며;
A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R2는,
(i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
(ii) C3--14-시클로알킬;
(iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴; 및
(iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소 또는 히드록시이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R2는,
(i) 할로-C6-14-아릴; 및
(ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 히드록시이다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 이때
R2는,
(i) 클로로페닐; 및
(ii) CF3으로 치환된 피리딜
로 이루어진 군에서 선택되며;
R3은 히드록시이다.
일 구현예에서, 본 발명은, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
(II)
상기 식에서,
(a) B는 페닐이고;
R2는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되고;
R3a는 수소 또는 할로겐이고;
R4a는,
(i) 히드록시, 옥소, 알콕시카르보닐, 및 히드록시시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 및
(ii) 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되며;
R5a는 수소이거나; 또는
(b) B는 페닐이고;
R2는,
(i) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴;
(ii) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및
(iii) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며;
R3a, R4a, 및 R5a는 수소, 할로겐, 알콕시, 및 헤테로아릴에서 독립적으로 선택되거나; 또는
(c) B는 페닐이고;
R2는
Figure pct00026
이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R3은 히드록시이며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 알킬, 및 알콕시에서 선택되거나; 또는
(d) B는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3은 히드록시이며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 옥소에서 선택되거나; 또는
(e) B는 페닐이고;
R2는 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 히드록시이며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐 및 알콕시에서 선택되고;
단, 화학식(I)의 화합물은:
Figure pct00027
; 또는
Figure pct00028
이 아니다.
일 구현예에서, 본 발명은, 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00029
(II)
상기 식에서,
(a) B는 페닐이고;
R2는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되고;
R3a는 수소 또는 할로겐이고;
R4a는,
(i) 히드록시, 옥소, 알콕시카르보닐, 및 히드록시시클로알킬로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 및
(ii) 헤테로아릴
로 이루어진 군에서 선택되며;
R5a는 수소이거나; 또는
(b) B는 페닐이고;
R2는,
(i) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴;
(ii) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 및
(iii) 할로겐, 알킬, 및 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 시클로알킬
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 알콕시, 및 헤테로아릴에서 선택되거나; 또는
(c) B는 페닐이고;
R2는
Figure pct00030
이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 알킬, 및 알콕시에서 선택되거나; 또는
(d) B는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐이고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 아미노, 및 옥소에서 선택되거나; 또는
(e) B는 페닐이고;
R2는 알킬 또는 할로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 알콕시, 시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되며;
R3a, R4a, 및 R5a는 독립적으로 수소, 할로겐 및 알콕시에서 선택되고;
단, 화학식(I)의 화합물은:
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
및
Figure pct00058
이 아니다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 하기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00059
(Ia)
Figure pct00060
(Ib).
일 구현예에서, 본 발명은, 하기 화학식(Ic) 또는 화학식(Id)의 화합물인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00061
(Ic)
Figure pct00062
(Id).
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 염산염을 제공한다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)에 따른 화합물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 화학식(I)의 화합물은 상이한 원자 순서 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 그 안에서 대체된 하나 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소적으로 표지된다. 상기 동위원소적으로 표지된(즉, 방사표지된) 화학식(I)의 화합물은 본 개시의 범위 이내로 고려된다. 화학식(I)의 화합물 내로 함입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I, 각각을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 방사활성의 동위원소를 함입시킨 특정의 동위원소적으로 표지된 화학식(I)의 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사활성의 동위원소 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 함입 용이성 및 용이한 검출 수단의 면에서 상기 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물은 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99 퍼센트의 주어진 동위원소가 존재될 수 있다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은, 더 큰 대사적 안정성로부터 얻은 특정의 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 지형학(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식(I)의 화합물은 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 업계의 숙련가에서 공지된 종래의 기술 또는 아래 제시된 실시예에서 기재된 바와 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
제조 공정
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시할 수 있다. 본 발명의 합성은 하기와 같은 일반적인 반응식으로 나타내어진다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 실시하는 데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 공정의 다음 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 반대로 지시되지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식(I)의 출발 물질, 중간체 또는 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에서 안정적이지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예컨대, “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.에 기재된 바와 같은)는 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 설명된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 함유하는 경우, 화학식(I)의 화합물은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당업계에 일반적으로 공지된 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 키랄 SFC 또는 키랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 광학적으로 순수한 산으로 결정화하거나 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의해 대족류를 분리함으로써 부분입체 이성질체 염을 통해 대족류로 분리될 수 있다. 마찬가지로 입체 중심을 함유하는 출발 물질 및 중간체를 분리하여 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 출발 물질 및 중간체를 제공하는 것도 가능하다. 화학식(I)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 출발 물질 및 중간체를 사용하면 일반적으로 각각 화학식(I)의 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 화합물이 생성될 것이다.
당업계의 숙련가는 화학식(I)의 화합물의 합성에서-달리 바람직하지 않은 한-"직교 보호기 전략"이 적용될 것이며, 이는 분자 내에서 다른 보호기에 영향을 미치지 않고 각각 한 번에 하나씩 여러 보호기의 절단을 허용할 것임을 인지할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에 일반적으로 공지되어 있으며 문헌에도 기재되어 있다(예컨대, Barany and R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; H. Waldmann et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
당업자는 반응들의 순서가 중간체들의 반응성 및 성질에 따라 가변될 수 있음을 인지하고 있을 것이다
보다 상세하게는, 화학식(I)의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계들에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 하기를 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). 용매의 존재 또는 부재하에 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 나타났다. 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 다만, 반응이나 관련된 시약에 유해한 영향이 없고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것을 조건으로 한다. 기재된 반응들은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78°C 내지 환류시까지의 온도 범위에서 기재된 반응들을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 크게 가변될 수 있다. 하지만, 0.5시간 내지 수 일의 기간은 기재된 중간체 및 화합물을 생성하기에 대체로 충분하다. 반응 순서는 반응식에 표시된 순서에 제한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 이들의 합성이 문헌에 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 근접한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 설명된 바와 같이 준비될 수 있다.
R1, R2, 및 R3이 본원에 정의된 바와 같고, 특히 R3이 히드록시, 알콕시 또는 할로겐, 더욱 특히 히드록시, 메톡시 또는 F인 화학식(I)의 화합물은 반응식 1에 개략된 일반 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00063
반응식 1
이에 따라, PMB 보호된 2차 아민 6(예컨대, 반응식 3에 개략된 일반 절차에 의해 수득 가능함)은 N,N-디메틸포름아미드, DMA, DCM 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 바람직하게는 0℃ 내지 50℃ 사이에서 커플링 시약, 예컨대 DCC, HATU, EDCI, HOBt 또는 TBTU, 바람직하게는 T3P 및 휘니그 염기(Huenig's base), 트리에틸 아민 또는 DMAP와 같은 염기를 사용하여 적합한 카르복실산 15로 아실화하여 상응하는 중간체 8을 수득할 수 있다(반응식 1, 단계 a). 산성 조건을 이용하여, 예컨대 톨루엔 또는 DCM과 같은 용매 내에서, 선택적으로 아니솔 또는 1,3 디메톡시벤젠의 존재하에, 바람직하게는 DCM에서 그리고 실온과 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 순수한 AcOH, TfOH, MsOH, TsOH, 또는 바람직하게는 TFA로 처리하여 PMB 보호기를 제거하면 케톤 화합물 9를 수득한다(예컨대, 중간체 I-5, 단계 b를 참조). 디에틸에테르 또는 THF와 같은 용매, 바람직하게는 최종적으로 루이스 산, 예컨대 LiCl, MgCl2, AlCl3, 바람직하게는 CeCl3의 존재하에 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위, 바람직하게는 0°C의 THF 내에서 페닐 또는 알킬 그리냐르 시약 또는 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 및 TBAF 시약으로 케톤 중간체 9를 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 화학식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다(단계 c). 대안적으로, 적합한 헤테로아릴 브롬화물 시약, 예컨대 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘을 디에틸에테르, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 내에서 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 -78°C에서 케톤 중간체 9의 존재하에 헥산 중 n-BuLi 용액으로 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 화학식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다(단계 c). (I)의 3차 알코올 모이어티는 당업계에 공지된 조건을 사용하여 할로겐, 바람직하게는 F로 추가로 변환되어(예컨대, (I)를 HCl, HBr, HI, POCl3, SOCl2 또는 PBr3과 반응시키거나 DAST와 같은 적합한 아미노 설포란 시약과 반응시키거나, 또는 제1 단계에서 (I)의 알코올을 메실레이트와 같은 설포네이트 에스테르로 먼저 전환한 후, 상기 설포네이트 에스테르를, 예컨대 NaF와 반응시킴으로써) R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 할로겐인 화학식(I)의 화합물을 수득한다(반응식 1, 단계 d). 또한, R3이 하나의 할로겐인 화학식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 R3이 또 다른 할로겐인 화학식(I)의 화합물로 변환될 수 있다. (I)의 3차 알코올 모이어티는 DMF, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 DMF 내에서 그리고 -78°C 내지 실온 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 0°C에서 적절한 염기, 예컨대 NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA, 바람직하게는 NaH로 처리한 후, 친전자체, 예컨대 알킬 또는 시클로알킬 할로겐화물, 예컨대 MeI, EtI, iPrI 또는 CyPrI을 첨가함으로써 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 추가로 변환되어 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 메톡시인 화학식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다(반응식 1, 단계 e).
대안적으로, R1, R2, 및 R3이 본원에 정의된 바와 같고, 특히 R3이 히드록시, 할로겐 또는 알콕시, 더욱 특히 히드록시, F 또는 메톡시인 화학식(I)의 화합물은 반응식 2a에 개략된 일반 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00064
반응식 2a
이에 따라, PG가 보호기, 예컨대 Boc인(예컨대, 중간체 I-1을 참조) 보호된 케톤 중간체 10(예컨대, 반응식 3에 개략된 일반 절차에 의해 수득 가능함)을 디에틸에테르 또는 THF와 같은 용매, 바람직하게는 최종적으로 루이스 산, 예컨대 LiCl, MgCl2, AlCl3, 바람직하게는 CeCl3의 존재하에 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위, 바람직하게는 0°C의 THF 내에서 페닐 또는 알킬 그리냐르 시약 또는 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 및 TBAF 시약으로 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 상응하는 중간체 11을 수득한다(반응식 2a, 단계 a). 대안적으로, 적합한 헤테로아릴 브롬화물 시약, 예컨대 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(예컨대, 중간체 I-4A를 참조) 또는 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 디에틸에테르, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 내에서 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 -78°C에서 보호된 케톤 중간체 10의 존재하에 헥산 중 n-BuLi 용액으로 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 상응하는 중간체 11을 수득한다(반응식 2a, 단계 a). 적합한 조건하에서, 예컨대 산성 조건을 이용하여, 예컨대 EtOAc 또는 MeOH와 같은 용매 중 HCl로 처리하거나, 바람직하게는 대략 실온에서 DCM 중 TFA로 처리하여 BOC 보호기를 제거하면 아민 중간체 12를 수득한다(단계 b, 예컨대 중간체 I-2A를 참조). 이어서, R1은 본원에 정의된 바와 같은 카르복실산 화합물 15와의 아미드 커플링 반응을 N,N-디메틸포름아미드, DMA, DCM 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온 사이에서 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDCI, HOBt, TBTU, T3P, 바람직하게는 HATU, 및 휘니그 염기, 트리에틸 아민 또는 DMAP와 같은 염기를 사용하여 실시함으로써 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 2a, 단계 c). (I)의 3차 알코올 모이어티는 당업계에 공지된 조건을 사용하여 할로겐, 바람직하게는 F로 추가로 변환되어(예컨대, (I)를 HCl, HBr, HI, POCl3, SOCl2 또는 PBr3과 반응시키거나 DAST와 같은 적합한 아미노 설포란 시약과 반응시키거나, 또는 제1 단계에서 (I)의 알코올을 메실레이트와 같은 설포네이트 에스테르로 먼저 전환한 후, 상기 설포네이트 에스테르를, 예컨대 NaF와 반응시킴으로써) R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 할로겐인 화학식(I)의 화합물을 수득한다(반응식 2a, 단계 d). 또한, R3이 하나의 할로겐인 화학식(I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해 R3이 또 다른 할로겐인 화학식(I)의 화합물로 변환될 수 있다. (I)의 3차 알코올 모이어티는 DMF, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 DMF 내에서 그리고 -78°C 내지 실온 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 0°C에서 적절한 염기, 예컨대 NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA, 바람직하게는 NaH로 처리한 후, 친전자체, 예컨대 알킬 또는 시클로알킬 할로겐화물, 예컨대 MeI을 첨가함으로써 알콕시, 바람직하게는 메톡시로 추가로 변환되어 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 메톡시인 화학식(I)의 상응하는 화합물을 수득한다(반응식 2a, 단계 e).
대안적으로, R1, R2, 및 R3이 본원에 정의된 바와 같고, 특히 R3이 수소인 화학식(I)의 화합물은 반응식 2b에 개략된 일반 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure pct00065
반응식 2b
PG가 보호기, 예컨대 Boc인(예컨대, 중간체 I-1을 참조) 보호된 케톤 중간체 10(예컨대, 반응식 3에 개략된 일반 절차에 의해 수득 가능함)을 디에틸에테르 또는 THF와 같은 용매, 바람직하게는 최종적으로 루이스 산, 예컨대 LiCl, MgCl2, AlCl3, 바람직하게는 CeCl3의 존재하에 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위, 바람직하게는 0°C의 THF 내에서 페닐 또는 알킬 그리냐르 시약으로 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 상응하는 중간체 11을 수득한다(반응식 2b, 단계 a). 대안적으로, 적합한 헤테로아릴 브롬화물 시약, 예컨대 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(예컨대, 중간체 I-4A를 참조)을 디에틸에테르, THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 내에서 그리고 -78°C 내지 25°C 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 -78°C에서 보호된 케톤 중간체 10의 존재하에 헥산 중 n-BuLi 용액으로 처리하여 R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시인 상응하는 중간체 11을 수득한다(반응식 2b, 단계 a).
이후, 히드록시 중간체를 산, 예컨대 HCl, TsOH 또는 MsOH, 바람직하게는 DCM, MeOH, EtOH, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서, 바람직하게는 DCM 내에서의 MsOH 그리고 0°C 내지 상기 용매의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 보호기 PG의 부수적인 절단을 통해 탈수 반응시켜 에나민 중간체 13을 수득한다(반응식 2b, 단계 b). 이후, 알켄을 전이 금속 촉매, 예컨대 MgO의 존재하에 PtO2 또는 Pd/C, 바람직하게는 THF, MeOH, EtOH, EtOAc, 바람직하게는 AcOH의 존재하에 THF와 같은 용매 중 PtO2를 대략 실온에서 그리고 4 bar의 수소 압력하에서 불균일 촉매 수소화시켜 아민 중간체 14를 수득한다(반응식 2b, 단계 c, 예컨대 중간체 I-6를 참조). 최종적으로, R1은 본원에 정의된 바와 같은 카르복실산 화합물 15와의 아미드 커플링 반응은 N,N-디메틸포름아미드, DMA, DCM 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온 사이에서 커플링 시약, 예컨대 DCC, EDCI, HOBt, TBTU, T3P, 바람직하게는 HATU, 및 휘니그 염기, 트리에틸 아민 또는 DMAP와 같은 염기를 사용하여 화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다(단계 d).
중간체 6 및 10은 다양한 조건에 의해 합성될 수 있으며, 이는 반응식 3에 개략된 일반 절차에 의해 예시될 수 있다.
Figure pct00066
반응식 3
상업적으로 입수 가능한 3-브로모-6-피리딘카르보니트릴(1)에서 시작하여, 친핵성 방향족 치환 반응은 적합한 염기, 예컨대 NaOH, KOH, KH의 존재하에, 바람직하게는 DMF, THF, 디옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 DMF 및 THF의 혼합물 내 NaH와 함께 그리고 바람직하게는 0°C 내지 실온 사이의 온도 범위 내에서 4-메톡시벤질 알코올을 사용하여 실시함으로써 상응하는 PMB 보호된 화합물 2를 수득할 수 있다(반응식 3, 단계 a). 니트릴기의 감소를 에테르, DME, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중 적합한 환원제, 예컨대 보란, 수소화 붕소 리튬 또는 수소화 알루미늄 리튬을 0°C 내지 상기 용매의 끓는점 사이의 온도 범위에서 사용하거나, 또는 촉매 수소화 조건, 예컨대 MeOH와 같은 용매 중 라니 니켈을 약 50°C 및 3.5 bar의 수소 분위기 하에서 수산화 암모늄의 존재하에 사용하여 실시함으로써 상응하는 아민 3을 수득할 수 있다(반응식 3, 단계 b). 이후, DCM, THF, DMF, DCE 또는 CH3CN, 바람직하게는 DCM과 같은 용매 중 적합한 커플링제, 예컨대 DCC, DCI 또는 바람직하게는 EDCI를 0℃ 내지 상기 용매의 끓는 점 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 브로모아세트산과 아미드 커플링 반응을 실시하면 아미드 화합물 4a를 수득한다(반응식 3, 단계 c). EtOH, MeOH, 바람직하게는 CH3CN과 같은 용매 내에서 그리고 바람직하게는 약 50℃로 중간체 4a를 후속적으로 가열하여 피리디늄 중간체 4b를 수득한다(반응식 3, 단계 d). 이 후, MeOH와 같은 용매 내에서 적합한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로, 바람직하게는 대략 온도에서 처리하여 락탐 화합물 5를 수득한다(반응식 3, 단계 d’). 아미드의 감소를 에테르, DME 또는 이들의 혼합물과 같은 용매, 바람직하게는 THF 중 적합한 환원제, 예컨대 보란, 수소화 붕소 리튬 또는 바람직하게는 수소화 알루미늄 리튬을 0°C 내지 상기 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 역류하에 실시함으로써 상응하는 아민 화합물 6을 수득한다(반응식 3, 단계 e). 이 후, 산성 조건을 이용하여, 예컨대 톨루엔 또는 DCM과 같은 용매 내에서, 선택적으로 아니솔 또는 1,3 디메톡시벤젠의 존재하에, 바람직하게는 DCM에서 그리고 실온과 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온에서 순수한 AcOH, TfOH, MsOH, TsOH, 또는 바람직하게는 TFA로 처리하여 PMB 보호기를 제거하면 케톤 화합물 7을 수득한다(반응식 3, 단계 f). 마지막으로, 7의 2차 아민을 적합한 보호기로 보호하여(반응식 3, 단계 g) 중간체 10을 수득한다. 따라서, 예를 들어, 선택적으로 CH3CN, DCM, 디옥산 또는 THF와 같은 적합한 용매, 바람직하게는 CH3CN 중 염기, 예컨대 DMAP, TEA, NaHCO3 또는 바람직하게는 Na2CO3의 존재하에 0℃ 및 실온 사이의 온도 범위, 바람직하게는 실온에서, 선택적으로 디-tert-부틸디카보네이트로 처리하면 Boc 보호된 케톤 중간체 I-1을 생성한다.
일 구현예에서, 카르복실산 화합물 15는 유형 A, B 또는 C의 중간체이다. 유형 A,B, 및 C의 중간체는, 예컨대 반응식 4에 개략된 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00067
반응식 4
B가 아릴, 특히 페닐이고, X는 할로겐, 바람직하게는 브롬 또는 트리플레이트이며, Ry는 할로겐 또는 알콕시인 에스테르 화합물 40은 교차 결합 반응, 예컨대 부크왈드-하트위그(Buchwald-Hartwig) 교차 결합을 적용함으로써 Rx는 N-결합 헤테로사이클인 중간체 41로 변환될 수 있다. 적합한 아민, 예컨대 아제티딘-3-올 또는 모르폴린으로 적합한 촉매 시스템, 예컨대 Pd2(dba)3 또는 Pd(OAc)2 및 잔포스, 데이브포스(Davephos) 또는 BINAP를 적절한 용매, 예컨대 디옥산 또는 톨루엔 중 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 실온에서부터 상기 용매의 끓는점에 이르는 온도에서 사용하여, 선택적으로 마이크로파 가열을 적용하여 중간체 40을 처리하면 에스테르 화합물 41을 수득한다(반응식 4, 단계 a).
대안적으로, X, B 및 Ry가 상기 정의된 바와 같은 에스테르 화합물 40은 스즈키 교차 결합 반응을 적용함으로써 Rx가 C 결합 헤테로사이클인 중간체 51로 변환될 수 있다. 적합한 보론산 또는 에스테르, 예컨대 헤테로시클릴 보론산 또는 에스테르, 예컨대 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트로 적절한 용매(예컨대, 디옥산, DME, 물, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물) 중 적합한 촉매(예컨대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물, 디클로로[1,1`-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트와 트리페닐포스핀) 및 적합한 염기(예컨대, Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3 또는 NEt3)을 사용하여 실온 내지 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 중간체 40을 처리하면 에스테르 화합물 51을 수득한다(반응식 4, 단계 a).
B가 아릴, 특히 페닐이고 X는 보론산 또는 보론산 에스테르이며 Ry는 알콕시 또는 할로겐인 에스테르 화합물 50은 스즈키 교차 결합 반응을 적용함으로써 Rx가 C 결합 헤테로사이클인 중간체 51로 변환될 수 있다. 적합한 유기 할로겐화물 또는 트리플레이트, 예컨대 브로모 치환 헤테로아릴, 예컨대 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸로 적절한 용매(예컨대, 디옥산, DME, 물, 톨루엔, DMF 또는 이들의 혼합물) 중적합한 촉매(예컨대, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II)아세테이트와 트리페닐포스핀) 및 적합한 염기(예컨대, Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3 또는 NEt3)을 사용하여 실온 내지 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서, 선택적으로 전자파 가열을 적용하여 중간체 50을 처리하면 에스테르 화합물 51을 수득한다(반응식 4, 단계 a).
B가 아릴, 특히 페닐이고, X는 요오드, 브롬 및 염소, 바람직하게는 요오드에서 선택된 할로겐이며, Ry는 C1-6-알콕시 또는 할로겐인 에스테르 화합물 60은 교차 결합 반응, 예컨대 울만(Ullmann) 교차 결합을 적용함으로써 Rx는 아민 결합 헤테로사이클인 중간체 61로 변환될 수 있다. 아미드 모티프를 수반하는 적합한 구성 요소, 예컨대 이미다졸리딘-2-온 또는 옥사졸리딘-2-온과 같은 고리형 요소 또는 카르바메이트로 적절한 용매, 예컨대 디옥산 또는 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 적합한 촉매 시스템, 예컨대 요오드화 구리(I) 및 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 실온에서부터 용매의 끓는점에 이르는 온도에서 중간체 60을 처리하면 에스테르 화합물 61을 수득한다(반응식 4, 단계 a).
마지막으로, MeOH, EtOH, THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서 적합한 염기, 예컨대 수성 리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화리튬으로 0℃ 내지 반응 혼합물의 끓는점 사이의 온도 범위, 바람직하게는 대략 실온에서 중간체 41, 51 또는 61의 에스테르 모이어티를 알칼리 가수분해하면 유형 A, B 또는 C의 중간체를 수득한다(반응식 4, 단계 b).
일 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 반응식 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고:
(a) R1이 본원에 정의된 바와 같은 화합물 9를
Figure pct00068
X가 할로겐인 유기 리튬 시약 R2Li 또는 유기 마그네슘 시약 R2MgX와 반응시켜, R2가 본원에 정의된 바와 같고 R3은 히드록시인 화학식(I)의 3차 알코올을 형성하는 단계; 및 선택적으로
(b) 알코올 R3을 적절한 염기, 예컨대 NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA, 바람직하게는 NaH로 처리한 후 친전자체, 예컨대 알킬- 또는 시클로알킬 할로겐화물, 예컨대 MeI, EtI, iPrI 또는 CyPrI을 첨가함으로써 알킬화하여 R3이 알콕시 또는 시클로알콕시인 화학식(I)의 해당 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) R3이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 (i) 산, 예컨대 HCl, HBr, HI, POCl3, SOCl2 또는 Pbr3; 또는 (ii) 적합한 아미노 설퓨란 시약, 예컨대 DAST; 또는 (iii) 설포닐화 시약, 예컨대 메실 클로라이드와 반응시킨 후, 중간체 설포네이트 에스테르를 할로겐화물, 예컨대 NaF와 반응시킴으로써 상기 알코올 R3을 할로겐으로 변환시켜 R3이 할로겐인 해당 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하고:
(a) R2가 본원에 정의된 바와 같고 R3은 히드록시(12) 또는 수소(14)인 아민 12 또는 아민 14를
Figure pct00069
R1이 본원에 정의된 바와 같은 카르복실산 15와
Figure pct00070
커플링 시약, 예컨대 HATU, DCC, EDCI, HOBt, TBTU 또는 T3P, 및 염기, 예컨대 휘니그 염기(Huenig's base), 트리에틸 아민 또는 DMAP의 존재하에 반응시켜, R3이 히드록시 또는 수소이고; 선택적으로 R3은 히드록시인 상기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 알코올 R3을 적절한 염기, 예컨대 NaH, KH, NaHMDS, LiHMDS 또는 LDA, 바람직하게는 NaH로 처리한 후 친전자체, 예컨대 알킬- 또는 시클로알킬 할로겐화물, 예컨대 MeI, EtI, iPrI 또는 CyPrI을 첨가함으로써 알킬화하여 R3이 알콕시 또는 시클로알콕시인 화학식(I)의 해당 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) R3이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을 (i) 산, 예컨대 HCl, HBr, HI, POCl3, SOCl2 또는 Pbr3; 또는 (ii) 적합한 아미노 설퓨란 시약, 예컨대 DAST; 또는 (iii) 설포닐화 시약, 예컨대 메실 클로라이드와 반응시킨 후, 중간체 설포네이트 에스테르를 할로겐화물, 예컨대 NaF와 반응시킴으로써 상기 알코올 R3을 할로겐으로 변환시켜 R3이 할로겐인 해당 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다른 추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법 중 하나에 따라서 제조된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
천연 기질인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)의 가수 분해에 따라 효소 활성을 측정하여 MAGL 억제 활성에 대해 화합물을 프로파일링하여 아라키돈산을 생성한 후 질량 분석을 실시할 수 있다. 상기 분석은 이하 "2-AG 분석"으로 약칭된다.
상기 2-AG 분석은 총 부피 20 μL의 384 웰 분석 플레이트(PP, Greiner Cat# 784201)에서 실시되었다. 화합물 희석은 폴리프로필렌 플레이트의 100% DMSO(VWR 케미칼스(Chemicals) 23500.297)에서 3배 희석 단계로 제조되어 분석에서 최종 농도 범위가 12.5 μM 내지 0.8 pM이 되었다. 0.25 μL 화합물 희석액(100% DMSO)을 분석 완충액(50 mM TRIS(GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA(플루카(Fluka), 03690-100 mL), 0.01%(v/v) 트윈(Tween))에서 9 μL MAGL에 첨가하였다. 진탕 후, 실온에서 플레이트를 15분 동안 배양하였다. 반응을 시작하기 위해, 분석 완충액 내 10 μL 2-아라키도노일글리세롤을 첨가하였다. 분석에서의 최종 농도는 MAGL 50 pM과 2-아라키도노일글리세롤 8 μM이었다. 진탕 및 30분간의 실온 배양 후, 4 μM의 d8-아라키돈산을 함유하는 아세토니트릴 40 μL를 첨가하여 반응을 중지하였다. 아라키돈산의 양은 삼중 사중 극자 질량 분석기 (Agilent 6460)에 연결된 온라인 SPE 시스템 (Agilent Rapidfire)으로 추적하였다. C18 SPE 카트리지(G9205A)는 ACN/물 액체 설정에 사용하였다. 질량 분석계는 아라키돈산의 경우 303.1
Figure pct00071
259.1, d8- 아라키돈산의 경우 311.1
Figure pct00072
267.0 질량 전이 후에 음성 전기분무 모드로 작동되었다. 화합물의 활성은 [아라키돈산/d8-아라키돈산] 강도의 비율을 기준으로 계산하였다.
실시예 구조 명칭 IC50 MAGL[nM]
1
Figure pct00073
 4.48
2
Figure pct00074
 18.79
3
Figure pct00075
 4.31
4
Figure pct00076
 76.33
5
Figure pct00077
 1.95
6
Figure pct00078
 17.22
7
Figure pct00079
 397.83
8
Figure pct00080
 2956.04
9
Figure pct00081
 16.21
10
Figure pct00082
 58.17
11
Figure pct00083
 775
12
Figure pct00084
 4457.18
13
Figure pct00085
 1188.31
14
Figure pct00086
 2156.20
15
Figure pct00087
 168.38
16
Figure pct00088
 10.31
17
Figure pct00089
 254.62
18
Figure pct00090
 97.19
19
Figure pct00091
 149.92
20
Figure pct00092
 11.51
21
Figure pct00093
 351.34
22
Figure pct00094
 837.95
23
Figure pct00095
 655.9
24
Figure pct00096
 625.52
25
Figure pct00097
 547.70
26
Figure pct00098
 677.89
27
Figure pct00099
 10.52
28
Figure pct00100
 168.76
29
Figure pct00101
 7.62
30
Figure pct00102
 18.5
31
Figure pct00103
 3.72
32
Figure pct00104
 72.66
33
Figure pct00105
 158.50
34
Figure pct00106
 144.54
35
Figure pct00107
 85.97
36
Figure pct00108
 76.01
37
Figure pct00109
 898.09
38
Figure pct00110
 327.31
39
Figure pct00111
 38.45
40
Figure pct00112
 6.91
41
Figure pct00113
 392.46
42
Figure pct00114
 4818.92
43
Figure pct00115
 20.75
44
Figure pct00116
 15.37
45
Figure pct00117
 66.85
46
Figure pct00118
 234.03
47
Figure pct00119
 41.47
48
Figure pct00120
 292.05
49
Figure pct00121
 80.79
50
Figure pct00122
 72.44
51
Figure pct00123
 10.92
52
Figure pct00124
 84.25
53
Figure pct00125
 79.67
54
Figure pct00126
 3.08
55
Figure pct00127
 9.04
56
Figure pct00128
 37.47
57
Figure pct00129
 0.74
58
Figure pct00130
 14.18
59
Figure pct00131
 11.22
60
Figure pct00132
 118.17
61
Figure pct00133
 14.02
62
Figure pct00134
 20.53
63
Figure pct00135
 39.37
64
Figure pct00136
 13.37
65
Figure pct00137
 68.44
66
Figure pct00138
 172.27
67
Figure pct00139
 14.64
68
Figure pct00140
 82.50
69
Figure pct00141
 126.32
70
Figure pct00142
 993.62
71
Figure pct00143
 278.30
72
Figure pct00144
 3490.44
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르을 제공하고, 상기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 MAGL 억제에 대해 IC50 값이 25 μM 미만, 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 IC50(MAGL 억제) 값이 0.000001 μM 내지 25 μM 사이이고, 특정의 화합물은 IC50(MAGL 억제) 값이 0.000005 μM 내지 10 μM 사이, 추가의 특정 화합물은 IC50(MAGL 억제) 값이 0.00005 μM 내지 5 μM 사이이다.
본 발명의 화합물의 사용
일 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증 및/또는 통증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약제로서 사용될 수 있다(예컨대, 약학적 제제의 형태). 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강(예컨대, 비강 스프레이 형태) 또는 직장(예컨대, 좌약의 형태로)으로 투여될 수 있다. 하지만, 투여는 또한 근육 내 또는 정맥 내(예컨대, 주사 용액의 형태로)와 같이 비경구로 실시될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 점증제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
복용량은 넓은 한계 내에서 가변될 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에서 개별 요구 사항에 맞추게 된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 1 인당 약 300 mg)이며, 바람직하게는 1~3회의 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 하지만, 본원에 제시된 상한치가 표시되어도 상기 상한치가 초과될 수도 있다는 것은 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 청구범위는 이러한 실시예의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토 그래피 (예를 들어, 키랄 SFC) 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
모든 반응 예 및 중간체는 달리 명시되지 않은 경우 아르곤 분위기에서 제조되었다.
약어:
AcOH = 아세트산, aq. = 수용성, Boc = tert-부틸옥시카르보닐, BINAP = (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸), BnBr = 벤질브로마이드, n-BuLi = n-부틸리튬, n-BuOH = 부탄올, CAS RN = 화학물질 초록 등록 번호, CHCl3 = 클로로포름, CyPrI = 요오드화 시클로프로필, 데이브포스(Davephos) = 2-디시클로헥실포스피노-2′-(N,N-디메틸아미노)비페닐, DAST = 디에틸아미노황 삼불화물, DCM = 디클로로메탄, DCE = 1,2-디클로로에탄, DCC = N,N’-디시클로헥실카르보디이미드, DIC = N,N'-디이소프로필카르보디이미드, DMA = N,N-디메틸아세트아미드, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DME = 디메톡시에탄, DMF = N,N-디메틸포름아미드, EDCI = N-(3-디메틸아미노프로필)-N’-에틸카르보디이미드 염산염, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, EtI = 요오드화 에틸, HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HCl = 염화수소, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, HOBt = 1-히드록시벤조-트리아졸, 휘니그 염기 = iPr2NEt = N-에틸 디이소프로필아민, iPrI = 요오드화 이소프로필, K2CO3 = 탄산 칼륨, KH = 요오드화 칼륨, LDA = 리튬 디이소프로필아미드, LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, L-셀렉트라이드 = 리튬 트리-sec-부틸(히드리도)붕산염, MeOH = 메탄올, RT = 실온, MeI = 요오드화 메틸, MS = 질량 스펙트럼, MsOH = 메틸술폰산, NaH = 수소화나트륨, NaHCO3 = 탄산수소나트륨, Na2CO3 = 탄산나트륨, NaHMDS = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, NaOH = 수산화 나트륨, Na2SO4 = 황산나트륨, NH4Cl = 염화 암모늄, sat. = 포화, Pd/C = 활성 탄소 상 팔라듐, Pd(OH)2 = 수산화팔라듐 = 펄먼(Pearlman)의 촉매, PtO2 = 이산화백금, PE = 석유 에테르, PMB = 4-메톡시 벤질 에테르, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 불화물, TBTU = O-벤조트리아졸-1-yl-N,N,N’,N’-테트라메틸-테트라플루오로붕산 우로늄, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로아세트산, Tf2NPh = N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드, Tf2O = 트리플루오로메탄술폰산 무수물, TfOH = 트리플산, THF = 테트라히드로푸란, TsOH = 파라톨루엔 술폰산, T3P = 프로필포스폰산무수물, 잔포스 = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
중간체 I-1
tert-부틸 7-옥소-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
단계 [A] 5-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-2-카보니트릴
0℃로 냉각된 DMF(1000 mL) 중 (4-메톡시페닐)메탄올(75.5 g, 546.4 mmol)의 용액에 광유(32.8 g, 819.6 mmol) 중 65% NaH 분산액을 조금씩 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반하였다. 그런 다음, 3-브로모-6-피리딘카보니트릴(CAS RN 97483-77-7, 100.0 g, 546.4 mmol)을 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(3000 mL)에 붓고 여과한 후, EtOAc(3 x 200 mL)로 세척하였다. 취합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(112 g, 85.3%)을 분홍색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+.
단계 [B][5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]메탄아민
메탄올(2000 mL) 중 5-[(4-메톡시페닐)메톡시]피리딘-2-카보니트릴(50.0 g, 208.1 mmol)의 용액에 라니 니켈(Raney Nickel, 10.0 g, 170.4 mmol)을 첨가한 후, 수산화 암모늄(20.0 mL, 266.7 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 3.5 bar의 H2 분위기하에서 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 생성된 여액을 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(50 g, 98.3% 수율)을 암적색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z =　245.3 [M+H]+.
단계 [C] 2-브로모- N -[[5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]메틸]아세트아미드
0°C로 냉각된 DCM(200 mL) 중 [5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]메탄아민(43.6 g, 178.5 mmol)의 용액에 EDCI(34.1 g, 178.5 mmol)를 첨가한 후, 브로모 아세트산(24.8 g, 178.5 mmol)을 나누어서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(200 mL)에 부었다. 유기층을 분리하고, 더 많은 NaHCO3 포화 수용액(3 x 50 mL), 염수(50 mL), Na2SO4로 세척하고 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(60.6 g, 93% 수율)을 암적색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z =　367.2 [M+2]+
단계 [D] 7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[1,2-a]피라진-3-온
2-브로모-N-[[5-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2-피리딜]메틸]아세트아미드(11.60 g, 31.76 mmol, 1 당량)를 CH3CN(150 mL)에 용해시키고 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH(150mL)에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물에 수소화붕소 나트륨(12.01 g, 317.5 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM 중 1 내지 10% MeOH 구배로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 상기 물질을 EtOAc(50 mL)로 연마하고, 여과하고, 고진공 하에 추가 건조하여 표제 화합물(3.1 g, 33.9%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z =　289.1 [M+H]+.
단계 [E] 7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2,3,4,6,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진
THF(100 mL) 중 7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,2,4,8,9,9a-헥사히드로피리도[1,2-a]피라진-3-온(3.10 g, 10.7 mmol)을 0°C로 냉각하고, LiAlH4(1.02 g, 26.9 mmol)를 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 80oC로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(4 mL) 및 20% NaHCO3 수용액(4 mL)으로 중지시켰다. 혼합물을 여과하고, THF(3 x 20 mL)로 세척하고, 생성된 여액을 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(2.9 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z =　275.3 [M+H]+.
단계 [F] tert -부틸 7-옥소-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
DCM(50 mL) 중 7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2,3,4,6,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(1 g, 3.93 mmol)의 용액에 TFA(10.0 mL, 10.57 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 CH3CN(50 mL)에 재용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음, Na2CO3(3.3 g, 31.13 mmol)에 이어서 디-tert-부틸디카보네이트(6.8 g, 31.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(3 x 100 mL). 취합한 유기층을 물(3 x 30 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE 중 10 내지 30%의 EtOAc로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.62 g, 99.3%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 I-2A 및 I-2B
(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올 및 (7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올
단계 [A] tert -부틸 rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된 THF(65 ml) 중 tert-부틸 7-옥소-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트(중간체 I-1, 1 g, 3.93 mmol)의 용액에 4-클로로페닐마그네슘 브롬화물의 1 M 용액(7.08 ml, 7.08 mmol)을 온도를 0 내지 1℃ 사이로 유지하면서 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 포화 수용액에 부었고, EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 30 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다(0.295 g, 20%); MS (ESI): m/z = 367.2 [M+H]+.
단계 [B] (7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9 a -옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올 및 (7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9 a -옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올
0℃로 냉각된 디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(0.8 g, 2.18 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(5.45 mL, 21.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 차가운 Na2CO3 포화 수용액에 천천히 붓고, EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 키랄 SFC 분리에 적용하여 각각 (7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-2A, 0.195 g, 32%) 및 (7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-2B, 0.190 g, 31%)을 주황색 반고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 267.2 [M+H]+.
중간체 I-3A 및 I-3B
(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올 및 (7R,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올
중간체 I-3A 및 I-3B를 중간체 I-2A 및 I-2B와 유사하게 제조하되, 단계 [A]에서 THF 중 3-클로로-4-플루오로페닐마그네슘 브롬화물의 0.5 M 용액(CAS RN 413589-34-1)을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로 각각 수득하였다; MS (ESI): m/z = 285.1 [M+H]+.
중간체 I-4A
(7R,9aR)-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올;
단계 [A] tert -부틸 rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
-78℃로 냉각된 톨루엔(14.3 mL) 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(CAS RN 50488-42-1, 1 g, 4.42 mmol)의 용액에 헥산(3.04 mL, 4.87 mmol) 중 nBuLi의 1.6 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 톨루엔(14 ml) 중 tert-부틸 7-옥소-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(중간체 I-1, 1.24 g, 4.87 mmol)의 냉각된 용액을 온도를 -78℃로 유지하면서 적가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 중지시키고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 20 내지 80% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다(0.817 g, 46%); MS (ESI): m/z = 402.3 [M+H]+.
단계 [B] tert -부틸 (7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트 및 tert -부틸 (7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a- 헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
tert-부틸 rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트를 키랄 SFC 분리에 적용하여 각각 (7S,9aS)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(0.326 g, 37%) 및 (7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(0.252 g, 31%)을 연갈색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 402.3 [M+H]+.
단계 [C] (7R,9aR)-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올;
0℃로 냉각된 디옥산(1.5 mL) 중 tert-부틸 (7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-카르복실레이트(0.25 g, 0.623 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl(1.56 mL, 6.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시켜 조 표제 화합물(중간체 I-4A, 0.23 g)을 연갈색 고체의 염산염으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 470.2 [M+H]+.
중간체 I-4B
(7S,9aS)-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올을
중간체 I-4A와 유사하게 제조하되, 단계 [C]에서 tert-부틸 (7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트를 사용하여 조 표제 화합물을 연갈색 고체의 염산염으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 470.2 [M+H]+.
중간체 I-5
2-(2-클로로-3-메톡시벤조일)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-온
단계 [A] (2-클로로-3-메톡시페닐)-[7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,3,4,6,9,9 a -헥사히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
0℃로 냉각된 DMF(50 mL) 중 2-클로로-3-메톡시벤조산(2.94 g, 15.75 mmol) 및 7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-2,3,4,6,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(중간체 I-1[E], 3.6 g, 13.12 mmol)의 용액에 TEA(5.6 mL, 39.36 mmol)에 이어 T3P(9.06 g, 19.68 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다(2 x 80 mL). 취합한 유기층을 물(2 x 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 50 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(3.9 g, 67.1%); MS (ESI): m/z = 443.2 [M+H]+.
단계 [B] 2-(2-클로로-3-메톡시벤조일)-3,4,6,8,9,9 a -헥사히드로-1 H -피리도[1,2-a]피라진-7-온
0°C로 냉각된 DCM(50 mL) 중 (2-클로로-3-메톡시-페닐)-[7-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,3,4,6,9,9a-헥사히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]메타논(3.9 g, 8.8 mmol)의 용액에 TFA(3.39 mL, 44 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액(100 mL)에 붓고 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 50 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하여 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연황색 거품으로서 수득하였다(2.1 g, 73.9%). MS (ESI): m/z = 341.2 [M+H2O+H]+.
중간체 I-6
(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진
단계 [A] tert -부틸 7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트
0℃로 냉각된 THF(30 mL) 중 tert-부틸 7-옥소-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트(중간체 I-1, 1.0 g, 3.93 mmol)의 용액에 4-클로로페닐마그네슘 브롬화물(THF 중 1 M 용액, 7.08 mL, 7.08 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(100 mL) 내로 붓고 EtOAc로 추출하였다(3 x 50 mL). 취합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5 내지 25% EtOAc-PE 구배로 용출하는 실리카 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(0.820 g, 56.8%); MS (ESI): m/z = 367.1 [M+H]+.
단계 [B] 7-(4-클로로페닐)-2,3,4,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진
DCM(25 mL) 중 tert-부틸 7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트(0.820 g, 2.24 mmol)의 용액에 메탄술폰산(5.0 mL, 164 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 20°C에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액(100 mL)에 붓고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 취합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(0.560 g)을 연황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 249.1 [M+H]+.
단계 [C] rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진, (7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진 및 (7S,9aS)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진
AcOH(0.250 mL) 및 THF(2.5 mL) 중 7-(4-클로로페닐)-2,3,4,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(0.130 g, 0.523 mmol)의 용액에 PtO2(0.025 g, 0.523 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 4bar의 H2 압력하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SFC로 정제하여 각각 rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(피크 A, 0.020 g, 14%), (7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(피크 B, 0.018 g, 11%) 및 (7S,9aS)-7-(4-클로로페닐)-2,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(피크 C, 0.015 g, 9%)를 회백색 거품으로서 수득하였다; m/z = 251.2 [M +H]+.
중간체 I-7
[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2- 카르보닐]-2-클로로-페닐]보론산
얼음 수조에서 0℃로 냉각된 DMF(1.5 mL) 중 (7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-2A, 0.05 g, 0.187 mmol) 및 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산(CAS RN 1046153-00-7, 0.053 g, 0.187 mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.082 mL, 0.469 mmol)에 이어 HATU(0.086 g, 0.225 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.065 g, 73%)을 무색 동결건조 분말로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 449.3 [M+H]+.
중간체 I-8
(2-클로로-3-((7R,9aR)-7-히드록시-7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐)페닐)붕소산을
중간체 I-7과 유사하게 제조하되, (7R,9aR)-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-4A)을 사용하여 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 484.3 [M+H]+.
중간체 I-9
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)메탄온을
중간체 I-7과 유사하게 제조하되, 5-브로모-4-클로로니코틴산(CAS RN 1256790-85-8)을 사용하여 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 486.2 [M+H]+.
중간체 I-10A 및 I-10B
(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올 및 (7R,9aS )-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올
단계 [A] tert -부틸 rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-카르복실레이트
-20℃에서 냉각된 Me-THF(5 mL) 중 tert-부틸 7-옥소옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트(중간체 I-1, 1.5 g, 5.9 mmol)의 용액에 온도를 -20℃로 유지하면서 Me-THF 중 (3,4-디플루오로페닐)브롬화 마그네슘(CAS RN 90897-92-0, 13 mL, 6.49 mmol)의 0.5 M 용액을 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NH4Cl 포화 용액(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 취합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 10 내지 40% EtOAc 구배로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.833 g, 38%, 1:3 시스:트랜스)을 무색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H] +.
단계 [B] (7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올 및 (7R,9aS )-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올
얼음 수조로 0℃로 냉각된 DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르복실레이트(0.83 g, 2.25 mmol)의 용액에 TFA(1.04 mL, 13.5 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 2 M NaOH 수용액(7.88 mL, 15.8 mmol)을 적가하여 조심스럽게 염기성화하고 생성된 수성상을 DCM으로 추출하였다. 취합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발 건조하였다. 조 물질을 SFC로 정제하여 시스 생성물(피크 A), 시스 및 트랜스 생성물의 혼합물(0.236 g, 피크 B) 및 (7R,9aS)-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-10B, 0.160 g, 피크 C) 중 하나를 각각 수득하였다. 피크 B를 SFC에 의해 두 번째로 정제하여 (7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-10A, 0.160 g, 26%)을 주황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 285.1 [M+H] +.
중간체 I-11
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-브로모-4-메틸피리딘-3-일)메탄온을
중간체 I-7과 유사하게 제조하되, 5-브로모-4-메틸니코틴산(CAS RN 677702-58-8)을 사용하여 조 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 464.2 [M+H]+.
중간체 A-1
리튬;2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조에이트
단계 [A] 메틸 2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조에이트
밀봉된 튜브에서, 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트(CAS RN 871224-19-0, 0.1 g, 0.401 mmol), 탄산세슘(0.261 g, 0.802 mmol), Pd2(dba)3(0.037 g, 0.040 mmol) 및 잔포스(23.2 mg, 40.1 μmol, 당량: 0.1)를 디옥산(1 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 아제티딘-3-올(CAS RN 45347-82-8, 0.059 g, 0.802 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100°C까지 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.034 g, 35%)을 주황색 점성 오일로서 수득하였다;MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
단계 [B] 리튬;2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조에이트
THF(0.350 mL) 중 메틸 2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조에이트(0.035 g, 0.145 mmol)의 용액에 1 M LiOH 수용액(0.29 mL, 290 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 연마하고, 여과 한후, 고진공에서 추가로 건조하여 조 표제 화합물(0.032 g, 82%)을 리튬 염의 연갈색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 228.1 [M+H]+.
중간체 A-2
리튬;2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9)를 사용하여 조 표제 화합물을 리튬 염의 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 212.0 [M+H]+.
중간체 A-3
2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조산
단계 [A] 메틸 2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트
밀봉된 튜브에서, 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트(CAS RN 871224-19-0, 0.6 g, 2.4 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(CAS RN 1256359-17-7, 0.778 g, 2.65 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(0.169 g, 0.240 mmol)을 DMF(6 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, Na2CO3의 1M 수용액(7.21 mL, 7.21 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 50 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(0.195 g, 34%); MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+.
단계 [B] 2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조산
THF(2 mL) 중 메틸 2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)벤조에이트(0.195 g, 0.824 mmol)의 용액에 LiOH의 1 M 수용액(1.65 ml, 1.65 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2 M HCl 수용액(0.8 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 4로 산성화하고 수성 층을 Me-THF(2 x 10 mL)로 추출하였다. 취합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물(0.144 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 223.0 [M+H]+.
중간체 A-4
2-클로로-3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조산을
중간체 A-3과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 tert-부틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(CAS RN 1402174-62-2)을 사용하여 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 237.1 [M+H]+.
중간체 A-5
2-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조산을
중간체 A-4와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9)를 사용하여 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 221.1 [M+H]+.
중간체 A-6
3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)벤조산을
중간체 A-4와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 에틸 3-브로모벤조에이트(CAS RN 24398-88-7)를 사용하여 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 203.0 [M+H]+.
중간체 A-7
2-플루오로-3-모르폴리노-벤조산
단계 [A] 메틸 2-플루오로-3-모르폴리노-벤조에이트
밀봉된 튜브에서, 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9, 0.050 g, 0.215 mmol), 모르폴린(0.022 mL, 0.257 mmol), K3PO4(0.091 g, 0.429 mmol) 및 데이브포스(0.013 g, 0.032 mmol)를 톨루엔(1 mL)에서 취합하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 그런 다음, Pd2(dba)3(0.020 g, 0.021 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80°C로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.051 g, 19.5%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 240.1 [M+H]+.
단계 [B] 2-플루오로-3-모르폴리노-벤조산을
중간체 A-3[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 226.1 [M+H]+.
중간체 A-8
3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-플루오로-벤조산
단계 [A] tert -부틸 4-(2-플루오로-3-(메톡시카르보닐)페닐)피페라진-1-카르복실레이트
밀봉된 튜브에서, 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9, 0.050 g, 0.215 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.042 g, 0.225 mmol), Cs2CO3(0.140 g, 0.429 mmol)를 톨루엔(1 mL)에서 취합하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 그런 다음, BINAP(0.013 g, 0.021 mmol)에 이어서 Pd2(OAc)2(0.005 g, 0.021 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80°C로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 디칼라이트(Dicalite) 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하고, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.029 g, 35%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다;MS (ESI): m/z = 339.2 [M+H]+.
단계 [B] 3-(4-tert-부톡시카르보닐피페라진-1-일)-2-플루오로-벤조산을
중간체 A-3[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 325.2 [M+H]+.
중간체 A-9
2-플루오로-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤조산
단계 [A] 메틸 2-플루오로-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1[A]과 유사하게 제조하되, 2-피페라지논(CAS RN 5625-67-2)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 253.2 [M+H]+.
단계 [B] 2-플루오로-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤조산을
중간체 A-3[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 239.2 [M+H]+.
중간체 A-10
2-클로로-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤조산을
중간체 A-9와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 메틸 3-브로모-2-클로로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9)를 사용하여 조 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+.
중간체 A-11
리튬;2-클로로-3-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)벤조산을
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄(CAS RN 1046153-00-7)을 사용하여 조 표제 화합물을 리튬 염의 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 254.2 [M+H]+.
중간체 A-12
2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]벤조산을
중간체 A-9와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 (S)-피롤리딘-3-올(CAS RN 100243-39-8)을 사용하여 조 표제 화합물을 연갈색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+.
중간체 A-13
2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]벤조산을
중간체 A-9와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 (R)-피롤리딘-3-올(CAS RN 2799-21-5)을 사용하여 조 표제 화합물을 갈색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
중간체 A-14
리튬;2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-메틸아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산(CAS RN 1104083-24-0)을 사용하여 조 표제 화합물을 리튬 염의 연갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 240.2 [M+H]+.
중간체 A-15
리튬;2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]벤조에이트
단계 [A] 메틸 2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시-1-피페리딜]벤조에이트를
중간체 A-8과 유사하게 제조하되, (S)-피페리딘-3-올(CAS RN 24211-55-0)을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 270.1 [M+H]+.
단계 [B] 2-플루오로-3-(3-옥소피페라진-1-일)벤조산을
중간체 A-1[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 리튬염의 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+.
중간체 A-16
리튬;2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]벤조에이트를
중간체 A-15와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 (R)-피페리딘-3-올(CAS RN 62414-68-0)을 사용하여 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+.
중간체 A-17
리튬;2-클로로-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-15와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 피페리딘-4-올(CAS RN 5382-16-1)을 사용하여 조 표제 화합물을 리튬 염의 회백색 분말로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 256.2 [M+H]+.
중간체 A-18
리튬;2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-메틸피롤리딘-3-올(CAS RN 125032-87-3)을 사용하여 조 표제 화합물을 연갈색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+.
중간체 A-19
리튬;2-클로로-3-((3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올(CAS RN 90481-32-6)을 사용하여 조 표제 화합물을 주황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 258.1 [M+H]+.
중간체 A-20
리튬;2-클로로-3-(3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-플루오로아제티딘-3-일)메탄올(CAS RN 1268520-93-9)을 사용하여 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 260.1 [M+H]+.
중간체 A-21
리튬;2-클로로-3-(3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일)벤조에이트를
중간체 A-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 아제티딘-3-일메탄올(CAS RN 95849-02-8)을 사용하여 조 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 242.1 [M+H]+.
중간체 A-22
2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)벤조산
밀봉된 튜브에서, 메틸 3-브로모-2-플루오로벤조에이트(CAS RN 206551-41-9, 0.155 g, 0.665 mmol) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(CAS RN 1256359-17-7, 0.215 g, 0.732 mmol)를 DMF(2 mL) 내에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 그런 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(0.047 mg, 0.066 mmol)에 이어 Na2CO3의 1 M 수용액(2 mL, 2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성상을 HCl(25%)을 사용하여 pH = 1로 산성화하고 EtOAc로 다시 추출하였다. 취합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 일부 생성물(0.005 g)을 수득하였다. 수성 층을 증발 건조시켜 더 많은 생성물(0.025 g)을 수득하였다. 두 물질을 취합하여 표제 화합물(0.030 g, 21.9%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 207.1 [M+H]+.
중간체 B-1
2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤조산
단계 [A] 메틸 2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤조에이트
마이크로웨이브 바이알에서, 메틸 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(CAS RN 2201133-24-4, 0.162 g, 0.546 mmol), 4-브로모-3-플루오로-1H-피라졸(CAS RN 1346555-56-3, 0.060 g, 0.364 mmol) 및 K2CO3(0.151 g, 1.09 mmol)를 디옥산(7.8 mL)/물(2.6mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 그런 다음, 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(CAS RN 887919-35-9, 0.025 g, 0.036 mmol)을 전자파로 115℃까지 30분 동안 가열한 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.045 g, 49%); MS (ESI): m/z = 255.2 [M+H]+.
단계 [B] 3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)벤조산을
중간체 A-3[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 B-2
2-플루오로-3-이소티아졸-3-일-벤조산을
중간체 B-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 메틸 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(CAS RN 1638847-77-4) 및 3-브로모이소티아졸(CAS RN 55512-82-8)을 사용하여 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 224.1 [M+H]+.
중간체 B-3
2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)벤조산을
중간체 B-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-브로모-4-플루오로-1H-피라졸(CAS RN 1621526-49-5)을 사용하여 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 255.1 [M+H]+.
중간체 B-4
리튬;2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트
단계 [A] 메틸 2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트
밀봉된 튜브에서, K2CO3(0.412 g, 2.98 mmol), 메틸 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(CAS RN 1638847-77-4, 0.334 g, 1.19 mmol), 3-브로모-1H-피라졸(CAS RN 14521-80-3, 0.146 g, 0.993 mmol) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(CAS RN 887919-35-9, 0.070 g, 0.099 mmol)을 디옥산(5.5 mL) 및 물(1.8 mL)에서 혼합하였다. 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 60℃로 30분 동안 가열한 다음, 110℃로 추가로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 0 내지 60% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(0.59 g, 27%); MS (ESI): m/z = 221.1 [M+H]+.
단계 [B] 리튬;2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)벤조에이트를
중간체 A-1[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 207.0 [M+H]+.
중간체 B-5
2-플루오로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)벤조산을
중간체 B-4와 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-브로모-4-플루오로-1H-피라졸(CAS RN 1621526-49-5)을 사용하여 조 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 225.1 [M+H]+.
중간체 B-6
리튬;2-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-3-일)벤조에이트를
중간체 B-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 3-브로모-1,2,4-티아디아졸(CAS RN 1621526-49-5)을 사용하여 조 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 C-1
2-클로로-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산
단계 [A] 메틸 2-클로로-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조에이트
밀봉된 튜브에서, 메틸 2-클로로-3-요오도벤조에이트(CAS RN 620621-51-4, 0.2 g, 0.675 mmol), 옥사졸리딘-2-온(0.117 g, 1.35 mmol) 및 K2CO3(0.233 g, 1.69 mmol)를 아세토니트릴(2 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민(0.012 g, 0.135 mmol) 및 요오드화 구리(I)(0.026 g, 0.135 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.036 g, 20%)을 연갈색 오일로서 수득하였다; m/z = 256.1 [M+H]+.
단계 [B] 2-클로로-3-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조산을
중간체 A-1[B]과 유사하게 제조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 242.0 [M+H]+.
중간체 C-2
리튬, 2-클로로-3-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)벤조에이트를
중간체 C-1과 유사하게 제조하되, 단계[A]에서 1,3-디메틸우레아를 사용하여 조 표제 화합물을 리튬 염의 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 241.1 [M+H]+.
중간체 D-1a 및 D1-b
2-브로모-3-[(Z)-스티릴]벤조산 및 2-브로모-3-[(E)-스티릴]벤조산
단계 [A] (2-브로모-3-메톡시카르보닐-페닐)메틸-트리페닐-포스포늄; 브롬화물
톨루엔(5 mL) 중 트리페닐포스핀(0.439 g, 1.67 mmol)의 용액에 메틸 2-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트(CAS RN 750585-90-1, 0.515 g, 1.67 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃로 15시간 동안 가열하였다. 고체 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음, 추가로 건조시켜 조 표제 화합물(0.918 g)을 브롬화수소산염의 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 491.1 [M+H]+.
단계 [B] 메틸 2-브로모-3-[(Z)-스티릴]벤조에이트 및 메틸 2-브로모-3-[(E)-스티릴]벤조에이트
0℃로 냉각된 THF(10 mL) 중 (2-브로모-3-메톡시카르보닐-페닐)메틸-트리페닐-포스포늄 브롬화물(0.102 g, 0.207 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드(0.025 g, 0.226 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(5 mL) 중 벤즈알데히드(0.019 mL, 0.188 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 40% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 각각 메틸 2-브로모-3-[(Z)-스티릴]벤조에이트(0.013 g, 17%) 및 메틸 2-브로모-3-[(E)-스티릴]벤조에이트(0.023 g, 38%)를 황색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 317.0 [M+H]+.
단계 [C] 2-브로모-3-[(Z)-스티릴]벤조산
THF(1 mL) 중 메틸 (Z)-2-브로모-3-스티릴벤조에이트(0.113 g, 0.357 mmol)의 용액에 1 M LiOH 수용액(0.219 mL, 0.219 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 40°C에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 2 M HCl 수용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(D1a, 0.095 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H]+.
단계 [D] 2-브로모-3-[(E)-스티릴]벤조산을
단계[C]와 유사하게 제조하되, (E)-2-브로모-3-스티릴벤조에이트를 사용하여 조 표제 화합물(D1b, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 303.1 [M+H]+.
중간체 D-2
2-브로모-3-[(E)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]비닐]벤조산을
중간체 D-1b와 유사하게 제조하되, 단계[B]에서 tert-부틸(4-포르밀페닐)카바메이트(CAS RN 144072-30-0)를 사용하여 조 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 418.2 [M+H]+.
중간체 D-3
2-브로모-3-[(E)-2-(4-카르복시페닐)비닐]벤조산을
중간체 D-1b와 유사하게 제조하되, 단계[B]에서 메틸 4-포르밀벤조에이트(CAS RN 1571-08-0)를 사용하여 조 표제 화합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 346.9 [M+H]+.
실시예 1
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온
플라스크에서, (7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-7-올(중간체 I-3A, 0.015 g, 0.053 mmol) 및 2-클로로-3-메톡시벤조산(CAS RN 33234-36-5, 0.010 g, 0.055 mmol)을 DMF(0.5 mL)에서 혼합하였다. 그런 다음, 휘니그 염기(0.023 mL, 0.132 mmol)에 이어 HATU(0.021 g, 0.055 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.012 g, 50%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 453.2 [M+H]+.
표2에 나열된 다음 실시예를 표시된 중간체 및/또는 시판되고 있고 화합물을 사용하고 상기 정제 방법, 예컨대 역상 HPLC(제미니(Gemini) NX 컬럼) 또는 실리카겔 플래시 크로마토그래피를 사용하여 실시예 1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
Ex 명칭
양태
정제 방법		 중간체 MS, m/z
[M+H]+
또는
[M-H]-
2 [(7R,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온
무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3B
및
2-클로로-3-메톡시벤조산		 453.2
3 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-3		 471.2
4 [(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2B
및
중간체 A-3		 471.2
5 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 B-1		 489.2
6 [(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2B
및
중간체 B-1		 489.2
7 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
2-클로로-6-메톡시-3-피리딘카르복실산
(CAS RN 503000-87-1)		 436.2
8 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
6-아미노-2-메틸-3-피리딘카르복실산
(CAS RN 680208-82-6)		 401.2
9 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-1		 476.2
10 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-2		 460.3
11 5-[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온황색 무정형
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-2B
및
2-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
(CAS RN 1007571-57-4)		 436.2
12 5-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온회백색 무정형
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-2A
및
2-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실산
(CAS RN 1007571-57-4)		 436.2
13 3-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 C-1		 492.1
14 1-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 C-2		 489.2
15 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-5		 469.2
16 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-4		 485.2
17 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-6		 451.3
18 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
2-클로로-3-메톡시벤조산		 470.2
19 [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온회백색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-4B
및
2-클로로-3-메톡시벤조산		 470.2
20 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
중간체 A-3		 506.3
21 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-플루오로-3-모르폴리노-페닐)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-7		 474.3
22 tert-부틸 4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-플루오로페닐]피페라진-1-카르복실레이트무색 무정형
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-2A
및
중간체 A-8		 573.4
27 [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(Z)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온연갈색 오일
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-6
및
중간체 D1a		 535.1
28 [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(E)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온회백색 고체
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-6
및
중간체 D1b		 535.1
29 tert-부틸 N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]카르바메이트회백색 고체
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-6
및
중간체 D2		 650.3
32 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
중간체 A-1		 511.3
33 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-히드록시페닐)메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
2-클로로-3-히드록시벤조산
(CAS RN 51786-10-8)		 421.2
34 4-(3-((7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-2-플루오로페닐)피페라진-2-온회백색 거품
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-9		 487.3
35 4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]피페라진-2-온 무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-10		 504.3
36 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-11		 503.5
37 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
2-클로로-3-(디플루오로메톡시)벤조산
(CAS RN 1427432-41-4)		 506.4
38 [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4B
및
2-클로로-3-(디플루오로메톡시)벤조산
(CAS RN 1427432-41-4)		 506.4
39 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-2		 478.4
40 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 고체
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-3A
및
중간체 A-1		 494.2
41 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
2-클로로-3-플루오로벤조산
(CAS RN 102940-86-3)		 458.3
42 [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-4B
및
2-클로로-3-플루오로벤조산
(CAS RN 102940-86-3)		 458.3
43 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온황색 고체
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-3A
및
중간체 A-12		 508.3
44 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온황색 고체
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-3A
및
중간체 A-13		 508.3
45 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-13		 490.3
46 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-14		 490.3
47 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온황색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-15		 522.3
48 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온황색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-16		 522.3
49 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-2A
및
중간체 A-17		 504.3
50 [2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)페닐]-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 A-18		 504.3
51 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온무색 거품
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-19		 524.1
52 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-20		 526.2
53 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-21		 508.3
54 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-3		 489.3
55 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 A-22		 473.3
56 [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-2A
및
중간체 B-2		 472.3
57 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 B-3		 507.3
58 [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-3-일)페닐]메탄온황색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-3A
및
중간체 B-6		 507.3
59 [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온무색 거품
역상 HPLC		 중간체 I-10A
및
2-클로로-3-메톡시벤조산		 437.2
60 [(7R,9aS)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온무색 거품
역상 HPLC		 중간체 I-10B
및
2-클로로-3-메톡시벤조산		 437.2
61 [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 고체
역상 HPLC		 중간체 I-10A
및
중간체 B-4		 457.2
62 [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 오일
플래시 크로마토그래피		 중간체 I-10A
및
중간체 B-5		 475.2
63 [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온무색 무정형
역상 HPLC		 중간체 I-10A
및
중간체 A-2		 478.2
64 [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온무색 거품
역상 HPLC		 중간체 I-4A
및
중간체 B-3		 524.2
실시예 23
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-플루오로-3-피페라진-1-일페닐)메탄온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-플루오로페닐]피페라진-1-카르복실레이트(실시예 22, 0.023 g, 0.040 mmol)의 용액에 TFA(0.047 mL, 0.607 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물(0.017 g, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 24
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-(2-메틸프로필)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
THF(1 mL) 중 세륨(III) 염화물(0.092 g, 0.372 mmol)의 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 수조로 0℃로 냉각시키고, THF(0.155 mL, 0.310 mmol) 중 이소부틸마그네슘 브롬화물의 2 M 용액을 적가하고 상기 온도에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 그런 다음, THF(0.3 mL) 중 2-(2-클로로-3-메톡시벤조일)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-온(중간체 I-5, 0.100 g, 0.310 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 중지시키고, 디칼라이트 상에서 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 생성된 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.014, 12%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 381.3 [M+H]+.
실시예 25
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-시클로펜틸-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-일]메탄온을
실시예 24와 유사하게 제조하되, THF 중 시클로펜틸마그네슘 브롬화물의 1 M 용액을 사용하여 표제 화합물을 연황색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 393.3 [M+H]+.
실시예 26
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
3구 둥근 바닥 플라스크에서, THF(1.7 mL) 중 2-(2-클로로-3-메톡시벤조일)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-온(중간체 I-5, 0.1 g, 0.310 mmol)의 용액을 얼음-소금 욕조로 -5℃로 냉각시켰다. 트리메틸(트리플루오로메틸)실란(0.055 mL, 0.372 mmol)을 첨가한 다음, 10분 후 THF 중 TBAF(0.310 mL, 0.310 mmol)의 1 M 용액을 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 교반을 2시간 동안 계속하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 중지시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 50 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.022 g, 18%); MS (ESI): m/z = 393.2 [M+H]+.
실시예 30
N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]프로프-2-엔아미드
단계 [A] [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[3-[(E)-2-(4-아미노페닐)비닐]-2-브로모-페닐]메탄온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]카르바메이트(실시예 29, 0.007 g, 0.011 mmol)의 용액에 TFA(0.017 mL, 0.222 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 녹이고, NaHCO3 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물(0.008 g)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 550.1 [M+H]+.
단계 [B] N -[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]프로프-2-엔아미드
DMF(0.2 mL) 중 [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[3-[(E)-2-(4-아미노페닐)비닐]-2-브로모-페닐]메탄온(0.008 g, 0.015 mmol) 및 아크릴산(0.001 g, 0.015 mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.008 mL, 0.046 mmol)에 이어 HATU(0.006 g, 0.017 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.005 g, 5%)을 무색 무정형으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 604.7 [M+H]+.
실시예 31
4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모-페닐]비닐]-N-메틸-벤즈아미드 및 3-[(E)-2-[4-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]페닐]비닐]-2-브로모-N-메틸-벤즈아미드
DMF (0.5 mL) 중 2-브로모-3-[(E)-2-(4-카르복시페닐)비닐]벤조산(중간체 D-3, 0.04 g, 0.115 mmol)의 용액에 휘니그 염기(0.05 mL, 0.288 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, DMF(0.5 mL)/휘니그 염기(0.05 mL) 중 메탄아민 염산염(0.008 g, 0.115 mmol) 및 (7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)옥타히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진(중간체 I-6, 0.029 g, 0.115 μmol)의 혼합물을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가한 다음, 초음파 배치에서 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 수집하고, 1 M Na2CO3 수용액에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 취합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용출하는 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(0.032 g, 44%)을 회백색 고체의 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 592.2 [M+H]+.
실시예 65
[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)메탄온
단계 [A] tert -부틸 4-[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2,3-디히드로인돌-1-카르복실레이트를
실시예 1과 유사하게 제조하되, (7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-1,2,3,4,6,8,9,9a-옥타히드로피리도[1, 2-a]피라진-7-올(중간체 I-3A) 및 1-tert-부톡시카르보닐린돌린-4-카르복실산(CAS RN 208774-11-2)을 사용하여 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 530.4 [M+H]+.
단계 [B] [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)메탄온
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2,3-디히드로인돌-1-카르복실레이트(0.03 g, 0.057 mmol)의 용액에 TFA(0.087 mL, 1.13 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaHCO3(5 mL) 포화 수용액에 붓고, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 취합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 표제 화합물(0.007 g, 29%)을 무색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 430.3 [M+H]+.
실시예 66
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-클로로-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온
밀봉된 튜브에서, [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-브로모-4-클로로피리딘-3-일)메탄온(중간체 I-9, 0.023 g, 0.048 mmol), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(CAS RN 1256359-17-7, 0.017g, 0.058 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(0.004 g, 0.005 mmol)을 DMF(0.25 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 그런 다음, Na2CO3의 1 M 수용액(0.145 mL, 0.145 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.003 g, 12%)을 무색 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 472.4 [M+H]+.
실시예 67
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온
마이크로웨이브 바이알에서, [3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로-페닐]보론산(중간체 I-7, 0.03 g, 0.067 mmol), 3-브로모이소티아졸(CAS RN 55512-82-8, 0.01 g, 0.061 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(CAS RN 887919-35-9, 0.004 g, 0.006 mmol) 및 K2CO3(0.025 g, 0.183 mmol)를 디옥산(1.72 mL) 및 물(0.440 mL)에 혼합하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 전자파로 90℃로 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 여과한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물(0.005 g, 16%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+.
실시예 68
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-4-일)페닐]메탄온을
실시예 67과 유사하게 제조하되, 4-브로모이소티아졸(CAS RN 24340-77-0)을 사용하여 표제 화합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 488.3 [M+H]+.
실시예 69
[(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온을
실시예 67과 유사하게 제조하되, 2-클로로-3-((7R,9aR)-7-히드록시-7-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐)페닐)보론산(중간체 I-8) 및 브로모이소티아졸(CAS RN 55512-82-8)을 사용하여 표제 화합물을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 523.3 [M+H]+.
실시예 70
[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온을
실시예 66과 유사하게 제조하되, [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(5-브로모-4-메틸피리딘-3-일)메탄온(중간체 I-11)을 사용하여 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 452.3 [M+H]+.
실시예 71 및 72
(2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온 및 (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
-78℃로 냉각된 톨루엔(4.2 mL) 중 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)피리딘(CAS RN 436799-32-5, 0.12 g, 0.531 mmol)의 현탁액에 헥산(0.398 mL, 0.637 mmol) 중 n-BuLi의 1.6 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 상기 온도에서 5분 동안 교반하였다. 그런 다음, 2-(2-클로로-3-메톡시벤조일)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-7-온(중간체 I-5, 0.189 g, 0.584 mmol)의 용액을 -78°C에서 적가하고 반응 혼합물을 상기 온도서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78°C에서 NH4Cl 포화 수용액을 첨가하여 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 취합한 유기물을 H2O, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 헵탄 중 20 내지 60% EtOAc 구배로 용출하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 각각 (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7- [6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온 (실시예 71, 0.006 g, 2.4%) 및 트랜스 화합물을 함유하는 덜 순수한 물질 65 mg을 수득하였다. 이 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온(실시예 72, 0.004 g, 1.8%)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다; MS (ESI): m/z = 470.3 [M+H] +.
실시예 73
화학식(I)의 화합물은 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
정제 당
활성 성분 200 mg
미정질 셀룰로오스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
탈크 25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 mg
425 mg
실시예 74
화학식(I)의 화합물은 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
캡슐 당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토오스 95.0 mg
탈크 4.5 mg
스테아린산 마그네슘 0.5 mg
220.0 mg

Claims (35)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00145
    (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    (i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
    Figure pct00146
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-C14-아릴;
    (ii) 독립적으로 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시, -B(OH)2, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
    (iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는,
    (i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
    (ii) C3-14-시클로알킬;
    (iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-14-아릴;
    (iv) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴; 및
    (v) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시; 및
    (vi) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬 및 옥소에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시, C3-14-시클로알킬옥시, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시, 아미노, 카르복시, C1-6-알킬-C(O)-NH-, C2-6-알케닐-C(O)-NH-, 카르복시-NH-, 옥소, C3-14-시클로알킬, 및 히드록시-C3-14-시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
    A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은,
    (i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
    Figure pct00147
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
    (ii) 독립적으로 선할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시, -B(OH)2, 5원 내지 6원 헤테로아릴, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 택된 1~2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
    (iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
    Figure pct00148
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 및 기
    Figure pct00149
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는,
    (i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
    (ii) C3-14-시클로알킬;
    (iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴;
    (iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴; 및
    (v) 할로겐으로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는,
    (i) 할로-C6-14-아릴; 및
    (ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는,
    (i) 클로로페닐;
    (ii) 3-클로로-4-플루오로-페닐; 및
    (iii) CF3으로 치환된 피리딜
    로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소 또는 히드록시인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 히드록시인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, 히드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 공유 결합인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 5원 내지 14원 헤테로아릴 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항에 있어서,
    R1은,
    (i) 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
    Figure pct00150
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴;
    (ii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알콕시, C1-6-알킬, 및 아미노로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 5원 내지 6원 헤테로아릴; 및
    (iii) 독립적으로 할로겐, C1-6-알킬, 및 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 5원 내지 14원 헤테로시클릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는,
    (i) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬;
    (ii) C3-14-시클로알킬;
    (iii) 독립적으로 할로겐에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-14-아릴; 및
    (iv) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 히드록시이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-6-알킬, C1-6-알콕시카르보닐, C1-6-알콕시카르보닐-NH-, 히드록시 및 옥소로 이루어진 군에서 선택되고;
    L은 공유 결합 및 -CH=CH-로 이루어진 군에서 선택되고;
    A는 C6-C14-아릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항에 있어서,
    R1은, 독립적으로 C1-6-알콕시, 할로겐, 및 기
    Figure pct00151
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 C6-C14-아릴이고;
    R2는
    (i) 할로-C6-14-아릴; 및
    (ii) 할로-C1-6-알킬로 치환된 5원 내지 14원 헤테로아릴
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 수소, 할로겐, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합이고;
    A는 5원 내지 14원 헤테로아릴, 및 5원 내지 14원 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    R1은, 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시, 및 기
    Figure pct00152
    로 이루어진 군에서 선택된 1~2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R2는,
    (i) 클로로페닐;
    (ii) 3-클로로-4-플루오로-페닐; 및
    (iii) CF3으로 치환된 피리딜
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 히드록시이고;
    R4는 수소, 플루오로, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 공유 결합이고;
    A는 피라졸릴 및 아제티디닐로 이루어진 군에서 선택되며;
    n은 1 또는 2인, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7R,9aS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    5-[(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온;
    5-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-6-클로로-1-메틸피리딘-2-온;
    3-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    1-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[3-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]- (2-플루오로-3-모르폴린-4-일페닐)메탄온;
    tert-부틸4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-플루오로페닐]피페라진-1-카르복실레이트;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-플루오로-3-피페라진-1-일페닐)메탄온;
    (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-(2-메틸프로필)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
    (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-시클로펜틸-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a ]피라진-2-일]메탄온;
    (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aR)-7-히드록시-7-(트리플루오로메틸)-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(Z)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-브로모-3-[(E)-2-페닐에테닐]페닐]메탄온;
    tert-부틸N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]카르바메이트;
    N-[4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모페닐]에테닐]페닐]프로프-2-엔아미드;
    4-[(E)-2-[3-[(7R,9aR)-7-(4-클로로페닐)-1,3,4,6,7,8,9,9a-옥타히드로피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-브로모-페닐]비닐]-N-메틸-벤즈아미드;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-히드록시페닐)메탄온;
    4-(3-((7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-2-플루오로페닐)피페라진-2-온;
    4-[3-[(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-카르보닐]-2-클로로페닐]피페라진-2-온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(디플루오로메톡시)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온;
    [(7S,9aS)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-플루오로페닐)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐]메탄온;
    [2-클로로-3-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)페닐]-[rac-(7R,9aS)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-플루오로-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2,4-티아디아졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7R,9aS)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2,3-디히드로-1H-인돌-4-일)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-클로로-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-4-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1,2-티아졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일]메탄온;
    (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온; 및
    (2-클로로-3-메톡시페닐)-[rac-(7R,9aS)-7-히드록시-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]메탄온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(4-클로로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(3-히드록시아제티딘-1-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-3-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-(2-클로로-3-메톡시페닐)메탄온;
    [(7S,9aR)-7-(3,4-디플루오로페닐)-7-히드록시-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-플루오로-3-(1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온; 및
    [(7R,9aR)-7-히드록시-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-3,4,6,8,9,9a-헥사히드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]-[2-클로로-3-(4-플루오로-1H-피라졸-5-일)페닐]메탄온
    으로 이루어진 군에서 선택되는 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
    a) 하기 아민 12 또는 아민 14를 커플링 시약 및 염기의 존재하에 하기 카르복실산 15와 반응시켜, R3이 히드록시 또는 수소인(단, 선택적으로 R3은 히드록시임) 상기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00153

    [상기 식에서, R2는 본원에 정의된 바와 같고, R3은 히드록시(12) 또는 수소(14)임]
    Figure pct00154

    [상기 식에서, R1은 본원에 정의된 바와 같음];
    b) 알코올 R3을 염기로 처리한 후 적합한 친전자체를 첨가함으로써 알킬화하여, R3이 알콕시 또는 시클로알콕시인 화학식(I)의 해당 화합물을 수득하는 단계; 또는
    c) R3이 히드록시인 화학식(I)의 화합물을, (i) 할로겐화 시약; 또는 (ii) 설포닐화 시약과 반응시킨 후, 중간체 설포네이트 에스테르를 할로겐화물과 반응시킴으로써, 상기 알코올 R3을 할로겐으로 변환시켜, R3이 할로겐인 해당 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  23. 제22항의 방법에 따라서 제조된, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제1항 내지 제21항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물은 모노아실글리세롤 리파아제에 대해 10 μM 미만의 IC50을 갖는, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  28. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에서의 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  32. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  33. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 포유동물에게 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머 병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증 및/또는 통증과 관련된 경직의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 포유동물에게 제1항 내지 제21항, 제23항 및 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 전술된 바와 같은 발명.
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