KR20220066893A - 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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베른트 쿤
라이너 이 마르틴
피온 오하라
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한스 리흐터
마르틴 리터
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Abstract

본 발명은 A, B, 및 L이 본원에 기재된 바와 같은 일반 화학식(Ia) 및 일반 화학식(Ib)의 신규 헤테로고리 화합물,
Figure pct00065
(Ia)
Figure pct00066
(Ib)
상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

헤테로고리 화합물
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 및 특히 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 염증성 장질환, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL) 저해제에 관한 것이다.
엔도칸나비노이드(EC)는 칸나비노이드 수용체 (CBR), CB1 및 CB2와 상호 작용하여 생물학적 작용을 발휘하는 신호 지질이다. 엔도칸나비노이드(EC)는 신경 염증, 신경 퇴행 및 조직 재생을 포함한 다수의 생리적 과정을 조절한다(Iannotti, F.A., et al., Progress in lipid research 2016, 62, 107-28.). 뇌에서, 주요 엔도칸나비노이드인 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 다이아시글리세롤 리파아제(DAGL)에 의해 생성되고 모노아실글리세롤 리파아제인 MAGL에 의해 가수 분해된다. MAGL은 2-AG의 85%를 가수 분해하고; 나머지 15%는 ABHD6 및 ABDH12에 의해 가수 분해된다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809.). MAGL은 뉴런, 성상세포, 희소돌기아교세포 및 미세아교세포를 포함한 대부분의 뇌 세포 유형 및 뇌 전체에서 발현된다(Chanda, P.K., et al., Molecular pharmacology 2010, 78, 996; Viader, A., et al., Cell reports 2015, 12, 798.). 2-AG 가수분해는 결과적으로 프로스타글란딘(PG) 및 류코트리엔(LT)의 전구체인 아라키돈산(AA)을 형성한다. AA의 산화 대사는 염증이 있는 조직에서 증가한다. 염증 과정에 관여하는 아라키돈산 산소화의 두 가지 주요 효소 경로가 있는데, PG를 생성하는 시클로-옥시게나아제 및 LT를 생성하는 5-리폭시게나아제이다. 염증 중에 형성되는 다양한 시클로옥시게나아제 생성물 중에서 PGE2는 가장 중요한 생성물 중 하나이다. 상기 생성물들은, 예컨대 신경퇴행성 장애를 앓고 있는 환자의 뇌척수액 내 염증 부위에서 검출되어 왔고 염증 반응 및 질병 진행에 기여하는 것으로 여겨진다. MAGL(Mgll-/-)이 부족한 마우스는 신경계에서 2-AG 가수 분해 효소 활성이 극적으로 감소하고 2-AG 수준이 상승한 반면, 아난다마이드(AEA) 및 기타 유리 지방산을 포함한 다른 아라키도노일 함유 인산 및 중성 지질 종은 변경되지 않는다. 이와 반대로, AA 및 AA 유래 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 E2(PGE2), D2(PGD2), F2(PGF2) 및 트롬복산 B2(TXB2)를 포함한 기타 에이코사노이드의 수준은 크게 감소한다. 포스포리파아제 A2(PLA2) 효소는 AA의 주요 공급원으로 여겨져 왔지만, cPLA2 결핍 마우스는 뇌에서 AA 수준이 변경되지 않아 AA 생성 및 뇌 염증 과정의 조절을 위해 뇌에서 MAGL의 핵심 역할을 강화한다.
신경 염증은 신경 퇴행성 질환(예컨대, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근 위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경 독성, 뇌졸중, 간질 및 불안과 편두통과 같은 정신 장애)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 뇌 질환의 일반적인 병리학적 변화 특성이다. 뇌에서 에이코사노이드 및 프로스타글란딘의 생성은 신경 염증 과정을 제어한다. 전염증성 제제인 리포폴리사카라이드(LPS)는 Mgll -/- 마우스에서 현저하게 둔화된 뇌 에이코사노이드의 강력하고 시간에 따른 증가를 유발한다. LPS 치료는 또한 Mgll-/- 마우스에서 예방되는 인터루킨-1-a(IL-1-a), IL-1b, IL-6 및 종양 괴사 인자-a(TNF-a)를 포함한 전염증성 사이토카인의 광범위한 상승을 유도한다.
신경 염증은 중추 신경계, 미세아교세포 및 성상 세포의 타고난 면역 세포의 활성화를 특징으로 한다. 항염증제는 전임상 모델에서 교세포의 활성화와 알츠하이머병 및 다발성 경화증을 포함한 질병의 진행을 억제할 수 있다고 보고되었다(Lleo A., Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 1403). 중요하게도, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 또한 뇌에서 LPS로 유도된 소교세포의 활성화를 차단한다(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809).
또한, MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신경 퇴화의 여러 동물 모델에서 보호적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 비가역적 MAGL 억제제는 신경 염증 및 신경 퇴화의 전임상 모델에서 널리 사용되어 왔다(Long, J.Z., et al., Nature chemical biology 2009, 5, 37). 상기 억제제의 전신 주사는 2-AG 수준의 증가, AA 수준 및 관련 에이코사노이드 생성의 감소 뿐만 아니라 LPS 유도 신경 염증 후 사이토카인 생성 및 미세아교세포 활성화의 예방을 포함하여 뇌의 Mgll-/-마우스 표현형을 재현하고(Nomura, D.K., et al., Science 2011, 334, 809), 모두 MAGL이 약물화 가능한 표적임을 확인한다.
MAGL 활성의 유전적 및/또는 약리학적 파괴에 따라, 뇌에서 MAGL 천연 기질인 2-AG의 내인성 수준이 증가한다. 2-AG는, 예를 들어 마우스에서 통각억제 효과와 함께 통증에 유익한 효과(Ignatowska-Jankowska B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015, 353, 424.) 및 정신장애, 예컨대 만성 스트레스 모델의 우울증에 유익한 효과를 나타내는 것으로 보고되었다(Zhong P. et al., Neuropsychopharmacology 2014, 39, 1763).
또한, 희돌기교세포(OL), 중추 신경계의 수초 세포 및 이들의 전구체(OPC)는 이들의 막에서 칸나비노이드 수용체 2(CB2)를 발현한다. 2-AG는 CB1 및 CB2 수용체의 내인성 리간드이다. 칸나비노이드와 MAGL의 약리학적 억제는 모두 흥분독성 손상에 대한 OL 및 OPC의 취약성을 약화시키고 따라서 신경보호적일 수 있다고 보고되었다(Bernal-Chico, A., et al., Glia 2015, 63, 163). 추가적으로, MAGL의 약리학적 억제는 마우스의 뇌에서 수초화 OL의 수를 증가시키며, 이는 MAGL 억제가 생체내 수초화 OL에서 OPC의 분화를 촉진할 수 있음을 시사한다(Alpar, A., et al., Nature communications 2014, 5, 4421). MAGL의 억제는 또한 진행성 다발성 경화증의 마우스 모델에서 재수초화 및 기능적 회복을 촉진하는 것으로 나타났다(Feliu A. et al., Journal of Neuroscience 2017, 37 (35), 8385).
또한, 최근 수 년 동안 암 연구, 특히 지질 대사에서 신진 대사가 매우 중요하다고 이야기된다. 연구자들은 새로운 지방산 합성이 종양 발달에 중요한 역할을 한다고 믿는다. 많은 연구에 따르면, 엔도칸나비노이드는 항증식, 세포 자멸사 유도 및 항전이 효과를 포함한 항종양 작용을 한다. MAGL은 지질 대사 및 엔도카나비노이드 시스템 모두에 중요한 분해 효소이며, 추가적으로 유전자 발현 지표의 일부로서 교모세포종을 포함한 종양 형성의 상이한 측면에 기여한다(Qin, H., et al., Cell Biochem. Biophys. 2014, 70, 33; Nomura DK et al., Cell 2009, 140(1), 49-61; Nomura DK et al., Chem. Biol. 2011, 18(7), 846-856, Jinlong Yin et al, Nature Communications 2020, 11, 2978).
엔도카나비노이드 시스템은 또한 많은 위장 생리학적 및 생리 병리학적 작용에 관여한다(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893). 이러한 모든 효과는 주로 칸나비노이드 수용체(CBR), CB1 및 CB2를 통해 유발된다. CB1 수용체는 동물 및 건강한 인간의 위장관(GI) 전체, 특히 장 신경계(ENS)와 상피 내벽 뿐만 아니라 결장벽 혈관의 평활근 세포 내에 존재한다(Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453; Duncan, M. et al., Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(8), 667-683). CB1의 활성화는 구토방지, 운동억제 및 항염증 효과를 창출하고 통증 조절을 돕는다(Perisetti, A. et al., Ann Gastroenterol 2020, 33(2), 134-144). CB2 수용체는 형질 세포 및 대식세포와 같은 면역 세포, 위장관(GI)의 고유판(Wright K. et al., Gastroenterology 2005, 129(2), 437-453), 및 주로 염증성 장 질환(IBD)과 관련된 인간 결장 조직의 상피 상에서 발현된다. CB2의 활성화는 전염증성 사이토카인을 감소시켜 항염증 효과를 발휘한다. UC 환자의 결장 조직에서는 MAGL의 발현이 증가하고(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893) IBD 환자의 혈장에서서 2-AG 수준이 증가한다(Grill, M. et al., Sci Rep 2019, 9(1), 2358). 여러 동물 연구에서 IBD의 대증 치료에 대한 MAGL 억제제의 가능성이 입증되었다. MAGL 억제는 TNBS 유발 마우스 대장염을 예방하고 CB1/CB2 MoA를 통해 국소 및 순환 염증 표지를 감소시킨다(Marquez L. et al., PLoS One 2009, 4(9), e6893). 또한, MAGL 억제는 CB1 구동 MoA를 통해 장관 벽의 무결성 및 장 투과성을 개선시킨다(Wang, J. et al., Biochem Biophys Res Commun 2020, 525(4), 962-967).
결론적으로, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애, 염증성 장 질환, 복통 및 과민성 대장 증후군과 관련된 복통의 치료 또는 예방을 위한 유망한 신규 치료 전략이다. 또한, MAGL의 작용 및/또는 활성화를 억제하는 것은 신경 보호 및 수초 재생을 제공하기 위한 유망한 신규 치료 전략이다. 이에 따라, 신규 MAGL 억제제에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 높다.
제1 양태에서, 본 발명은 일반 화학식(Ia) 및 일반 화학식(Ib)을 갖는 신규 헤테로고리 화합물,
Figure pct00001
(Ia)
Figure pct00002
(Ib)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, A, B 및 L은 본원에 기재된 바와 같다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 요소 화합물을 제조하는 방법으로서:
제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1)을
Figure pct00003
A, L 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 2의 제2 아민과
Figure pct00004
염기 및 요소 형성 시약의 존재 하에 반응시켜
상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 따라서 제조된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib) 의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)를 저해하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 본원에 기재된 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신장애 및/또는 염증성 장질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 본원에 기재된 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 또는 본원에 기재된 약학적 조성물의 사용을 제공한다.
정의
본 발명의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 관련하여 기재된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이어티 또는 군은 이와 양립할 수 없는 경우를 제외하고 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에 개시된 모든 특징(임의의 첨부된 청구 범위, 요약 및 도면을 포함) 및/또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는 이러한 특징의 적어도 일부 및/또는 단계가 상호 배타적인 조합을 제외하고 임의의 조합으로 결합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구현예들의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 특징(첨부된 청구 범위, 요약 및 도면을 포함)의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합, 또는 그렇게 개시된 임의의 방법 또는 공정 단계의 임의의 신규 또는 임의의 신규 조합으로 확장된다.
용어 “알킬”은 1가 또는 다가, 예컨대 탄소수 1 내지 12의 1가 또는 2가, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-6-알킬”), 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예들에서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자, 예컨대 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬의 일부 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필(이소프로필), n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 터트-부틸, 및 2,2-디메틸프로필을 포함한다. 알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메틸 및 터트-부틸이다.
용어 “알콕시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알콕시기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자(“C1-6-알콕시”)를 함유한다. 다른 구현예들에서, 상기 알콕시기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예들에서, 상기 알콕시기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 일부 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시시, 이소프로폭시시, n-부톡시, 이소부톡시 및 터트-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 메톡시이다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 또는 요오도(I)를 지칭한다. 바람직하게는, 용어 “할로겐” 또는 “할로”는 플루오로(F), 클로로(Cl) 또는 브로모(Br)를 지칭한다. “할로겐” 또는 “할로”의 바람직하지만 비제한적인 예는 플루오로(F) 및 클로로(Cl)이다.
용어 “시아노”는 -CN(니트릴) 기를 지칭한다.
용어 “히드록시”는 -OH 기를 지칭한다.
용어 “알킬설포닐”은 SO2 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
용어 "카바모일"은 기 H2N-C(O)-를 지칭한다.
용어 “히드록시알킬”은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 히드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “히드록시알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 1개의 수소 원자가 히드록시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 히드록시알킬의 바람직하지만 비제한적인 예는 히드록시메틸 및 히드록시에틸(예컨대, 2-히드록시에틸)이다. 히드록시알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 2-히드록시에틸이다.
용어 “알콕시알킬”은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 알콕시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “알콕시알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자, 가장 바람직하게는 1개의 수소 원자가 알콕시기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 알콕시알킬의 바람직하지만 비제한적인 예는 2-메톡시에틸이다.
본원에서 사용된 용어 “시클로알킬”은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자(“C3-C10-시클로알킬”)의 포화 또는 부분적 불포화 단일고리 또는 두고리 탄화수소기를 지칭한다. 일부 바람직한 구현예들에서, 상기 시클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소기이다. “두고리 시클로알킬”은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 포화 탄소 고리로 이루어진 시클로알킬 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 사슬이다. 또한, 스피로고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리는 1개의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 3 내지 6개의 링 탄소 원자, 예컨대 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자의 포화 단일고리 탄화수소기이다. 시클로알킬의 일부 비제한적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다.
용어 “헤테로시클릴” 및 “헤테로시클로알킬”은 본원에서 상호교환가능하게 사용하고, 3 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화 단일고리 또는 두고리, 바람직하게는 단일고리계를 지칭하며, 상기 고리 원자 중 1, 2, 또는 3개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 남은 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 1 내지 2개는 N 및 O로부터 선택되고, 남은 고리 원자는 탄소이다. 보다 바람직하게는, 상기 고리 원자 중 하나는 N이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. “두고리 헤테로시클릴”은 2개의 탄소 원자를 공통으로 갖는 2개의 고리로 이루어진 헤테고고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리를 분리하는 가교는 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 사슬이다. 또한, 스피로고리 모이어티를 지칭한다. 즉, 2개의 고리는 1개의 공통 고리 원자를 통해 연결된다. 헤테로시클릴기의 일부 비제한적인 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐, 및 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤릴을 포함한다. 헤테로시클릴의 바람직하지만 비제한적인 예는 아제티딘-1-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4- c]피롤-5-일, 및 7-아자스피로[3.5]노난-7-일을 포함한다. 헤테로시클릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 아제티딘-1-일을 포함한다.
용어 "아릴"은 총 6 내지 14개의 구성요소, 바람직하게는, 6 내지 12개의 구성요소, 및 더 바람직하게는 6 내지 10개의 구성요소를 갖는 단환, 쌍환, 또는 삼환 고리계를 지칭하고, 상기 고리계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴의 일부 비제한적인 예는 페닐 및 9H-플루오레닐(예컨대, 9H-플루오렌-9-일)을 포함한다. 아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 총 5 내지 14개의 고리원, 바람직하게는, 5 내지 12개의 고리원, 및 더 바람직하게는 5 내지 10개의 고리원을 갖는 1가 또는 다가, 단환 또는 쌍환, 바람직하게는 단환 고리계를 지칭하고, 상기 고리계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이며, 상기 고리계 내 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 바람직하게는, “헤테로아릴”은 O, S 및 N에서 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴을 지칭한다. 가장 바람직하게는, “헤테로아릴”은 O 및 N에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴의 일부 비제한적인 예는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 인돌-1-일, 1H-인돌-2-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인돌-7-일, 1,2-벤즈옥사졸-3-일, 1,2-벤즈옥사졸-4-일, 1,2-벤즈옥사졸-5-일, 1,2-벤즈옥사졸-6-일, 1,2-벤즈옥사졸-7-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 피라졸-1-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 헤테로아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 피리딜, 특히 3-피리딜, 및 옥사졸릴, 특히 옥사졸-2-일이다.
용어 “할로알킬”은 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로알킬”은 알킬기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 알킬기를 지칭한다. 할로알킬의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메틸(CF3) 및 트리플루오로에틸(예컨대, 2,2,2-트리플루오로에틸)이다.
용어 “할로알콕시”는 알콕시기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로알콕시”는 알콕시기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 알콕시기를 지칭한다. 할로알콕시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 트리플루오로메톡시(-OCF3)이다.
용어 “할로아릴”은 아릴기의 수소 원자 중 적어도 하나가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로로 대체된 아릴기를 지칭한다. 바람직하게는, “할로아릴”은 아릴기의 1, 2 또는 3개의 수소 원자가 할로겐 원자, 가장 바람직하게는 플루오로로 대체된 아릴기를 지칭한다. 할로아릴의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 4-플루오로페닐이다.
용어 “알콕시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 아릴옥시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 페녹시이다.
용어 “시클로알콕시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로알킬옥시의 특히 바람직하지만 비제한적인 예는 시클로프로폭시이다.
용어 “헤테로아릴옥시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴옥시의 바람직하지만 비제한적인 예는 피리딜옥시(예컨대, 2-피리디일옥시)이다.
용어 “헤테로시클릴옥시”는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기를 지칭한다. 헤테로시클릴옥시의 바람직하지만 비제한적인 예는 피롤리디닐옥시(예컨대, 피롤리딘-3-일-옥시)이다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 생물학적으로 바람직하지 않거나 또는 달리 바람직하지 않은 경우가 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산 및 인산 등, 특히 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 및 N-아세틸시스테인 등으로 형성된다. 또한, 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 및 마그네슘 염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 자연 발생적 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 및 폴리이민 수지 등을 포함하는 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민의 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 염산염이다.
용어 “보호기"(PG)는 다작용기 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미에서 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 실시될 수 있게 하는 기를 나타낸다. 적절한 지점에서 보호기는 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노 보호기, 카르복시 보호기 또는 히드록시 보호기이다. 특정 보호기는 터트-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 추가의 특정 보호기는 터트-부톡시카르보닐(Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다. 보다 특정의 보호기는 터트-부톡시카르보닐(Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서의 이들의 적용은, 예를 들어 T. W. Greene 및 P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New York에 의한 “Protective Groups in Organic Chemistry”에 기재되어 있다.
용어 "요소 형성 시약"은 제1 아민을 제2 아민과 반응시켜 요소 유도체를 형성하는 종으로 만들 수 있는 화학적 화합물을 의미한다. 비제한적 유레아 형성 시약의 예는 비스(트리클로로메틸) 탄산염, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)탄산염 및 1,1’-카르보닐디이미다졸을 포함한다. 유레아 형성 시약은 본원에서 원용된 Sartori, G., et al., Green Chemistry 2000, 2, 140에 기재되어 있다.
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예컨대, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분 입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따르면, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S” 배열일 수 있다.
약어 "MAGL"은 효소 모노아실글리세롤 리파아제를 지칭한다. 용어 "MAGL" 및 "모노아실글리세롤 리파아제"는 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 “치료”는: (1) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(예컨대, 질병의 발병, 또는 유지 치료의 경우 이의 적어도 하나의 임상 또는 준임상적인 증상의 재발을 억제, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (2) 병태를 완화시키는 것(즉, 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 임상 또는 준임상적인 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발시키는 것)를 포함한다. 치료받을 환자에게 주는 이득은 통계적으로 유의적이거나, 또는 적어도 상기 환자나 의사가 인지할 수 있다. 하지만, 질병을 치료하기 위해 약물이 환자에게 투여될 때, 결과가 항상 효과적인 치료가 아닐 수 있음을 이해할 것이다.
본원에서 사용된 용어 "예방"은: 포유류, 특히 상태, 장애 또는 병태에 걸리거나 이에 걸리기 쉬운 상태일 수 있지만 상태, 장애 또는 병태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않은 인간에게서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상적 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "신경염증"은 신경계의 두 부분; 중추 신경계(CNS)의 뇌와 척수 및 말초 신경계(PNS)의 분기 말초 신경의 주요 조직 구성 요소인 신경 조직의 급성 및 만성 염증과 관련된다. 만성 신경염증은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 관련된다. 급성 신경염증은 일반적으로 즉시, 예컨대 외상성 뇌 손상(TBI)의 결과로서 중추 신경계 손상에 뒤이어 발생한다.
용어 "외상성 뇌 손상"("두개 내 손상"으로도 공지된 "TBI")은 빠른 가속 또는 감속, 충격, 폭발 파 또는 발사체에 의한 침투와 같은 외부의 기계적 힘으로 인한 뇌 손상과 관련이 있다.
용어 "신경퇴행성 질환"은 뉴런의 사멸을 포함하여 뉴런의 구조 또는 기능의 점진적인 손실과 관련된 질환에 관련된다. 신경퇴행성 질환의 예는 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축성 측삭 경화증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "정신 장애"(정신 질환 또는 정신 장애라고도 함)는 고통을 유발하거나 삶의 기능을 저하시킬 수 있는 행동 또는 정신 패턴과 관련된다. 이러한 특징은 지속적이고, 반복되고, 재발되거나, 단일 에피소드로 나타날 수 있다. 정신 장애의 예는 불안증 및 우울증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "통증"은 실제 또는 잠재적인 조직 손상과 관련된 불쾌한 감각 및 정서적 경험과 관련된다. 통증의 예는 통각수용기성 통증, 만성 통증(특발성 통증을 포함), 화학 요법 유발 신경 병증을 포함하는 신경병성 통증, 환상 통증 및 정신성 통증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 통증의 특정 예는 신경병성 통증으로, 신체의 감정과 관련된 신경계의 임의의 부분(즉, 체성 감각 시스템)에 영향을 미치는 손상이나 질병으로 인해 발생한다. 일 구현예에서, "통증"은 절단 또는 개흉술로 인한 신경병성 통증이다. 일 구현예에서, “통증”은 화학요법 유도 신경병증이다.
용어 "신경 독성"은 신경계의 독성과 관련된다. 신경 독성은 천연 또는 인공 독성 물질(신경 독소)에 노출될 때 신경 조직에 손상을 초래하는 방식으로 신경계의 정상적인 활동이 변경될 때 발생한다. 신경 독성의 예는 화학 요법, 방사선 치료, 약물 요법, 약물 남용 및 장기 이식에 사용되는 물질에 대한 노출 뿐만 아니라 중금속, 특정 식품 및 식품 첨가물, 살충제, 산업용 및/또는 세정 용제, 화장품 및 일부 자연 발생 물질에 대한 노출로 인해 발생한 신경 독성을 포함하지만 이에 제한되지는 않다.
용어 "암"은 비정상적인 제어되지 않은 세포 성장(이런 세포는 "암 세포"임)으로 인해 발생한 신생물 또는 종양의 존재를 특징으로 하는 질병을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 암은 간세포 암종, 결장 발암 및 난소 암을 명시적으로 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용된 용어 "포유 동물"은 인간 및 비인간 둘 다를 포함하고 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 뮤린, 소, 말 및 돼지를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구현예에서, 용어 "포유 동물"은 인간을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 양태(A1)에서, 본 발명은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물,
Figure pct00005
(Ia)
Figure pct00006
(Ib)
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
A는 RA로 치환된 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 C6-C14-아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고;
L은 공유결합, -C
Figure pct00007
C-, -CHRL-, -CH2CHRL-, -O-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬술포닐, RbRcN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시에서 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 카르바모일에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
RA는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6-알킬 및 C6-C14-아릴에서 독립적으로 선택되며; 그리고
RL은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 알콕시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 제1 양태(A1)의 하기 열거된 구현예들(E)을 제공한다:
E1. A1에 있어서,
A는 RA로 치환된 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 C6-C14-아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고;
L은 공유결합, -C
Figure pct00008
C-, -CHRL-, -CH2CHRL-, -O-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬술포닐, RbRcN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시에서 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 카르바모일에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
RA는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Rb 및 Rc는 수소, C1-C6-알킬 및 C6-C14-아릴에서 독립적으로 선택되며; 그리고
RL은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 알콕시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E2. A1 또는 E1에 있어서,
A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 C6-C14-아릴이고;
L은 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬에서 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E3. A1 및 E1 내지 E2 중 어느 하나에 있어서, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은:
(4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
(4aR,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
rac-(4aS,8aS)-6-[4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(CAS 1941372-36-6)로부터 선택되지 않는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E4. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 4원 내지 9원 헤테로고리이고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E5. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 4원 내지 9원 헤테로고리이고, 고리 원자들 중 하나는 질소이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E6. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘-1-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 및 7-아자스피로[3.5]노난-7-일로부터 선택된 4원 내지 9원 헤테로고리인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E7. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 4원 내지 8원 헤테로고리이고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E8. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 4원 내지 8원 헤테로고리이고, 고리 원자들 중 하나는 질소이고, 나머지 고리 원자는 탄소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E9. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘-1-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 및 2,3,3a,4,6,6a-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-c]피롤-5-일로부터 선택된 4원 내지 8원 헤테로고리인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E10. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘 또는 7-아자스피로[3.5]노난-7-일인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E11. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E12. A1 및 E1 내지 E11 중 어느 하나에 있어서,
RA는 수소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E13. A1 및 E1 내지 E12 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 페닐인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E14. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합, -CHRL-, -CH2CH2-, -O-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
RL은 수소 또는 할로-C6-C14-아릴인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E15. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E16. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합, -CH2-, -CH2CH2-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E17. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합, -CH2CH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E18. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합 또는 -O-인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E19. A1 및 E1 내지 E13 중 어느 하나에 있어서,
L은 공유결합인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E20. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E21. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E22. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E23. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E24. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 페녹시 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E25. A1 및 E1 내지 E19 중 어느 하나에 있어서,
R1은 페녹시, CF3 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E26. A1 및 E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서,
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E27. A1 및 E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서,
R2는 수소 및 플루오로로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E28. A1 및 E1 내지 E25 중 어느 하나에 있어서,
R2는 수소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E29. A1 및 E1 내지 E28 중 어느 하나에 있어서,
R3은 수소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E30. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R1은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되며; 그리고
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E31. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되며; 그리고
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E32. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1로 치환된 C6-C14-아릴이며; 그리고
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E33. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되며; 그리고
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E34. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1로 치환된 페닐이며; 그리고
R1은 페녹시 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E35. A1 및 E1 내지 E29 중 어느 하나에 있어서,
B는 R1 및 R2로 치환된 페닐이고;
R1은 페녹시, CF3 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되며; 그리고
R2는 수소 또는 플루오로인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E36. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
L은 공유결합, -CH2CH2-, -CHRL-, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
RL은 수소 또는 할로-C6-C14-아릴이고;
R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되고;
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E37. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
L은 공유결합, -CH2CH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되고;
R1은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되며; 그리고
R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E38. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
L은 공유결합 또는 -O-이고;
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되며; 그리고
R2는 수소 또는 할로겐인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E39. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
B는 R1로 치환된 C6-C14-아릴이고;
L은 공유결합이며; 그리고
R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E40. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘 또는 7-아자스피로[3.5]노난-7-일이고;
B는 R1 및 R2로 치환된 페닐이고;
L은 공유결합, -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고;
R1은 페녹시, CF3 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되며; 그리고
R2는 수소 또는 플루오로인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E41. A1 및 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서,
A는 아제티딘이고;
B는 R1로 치환된 페닐이고;
L은 공유결합이며; 그리고
R1은 페녹시 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E42. A1 및 E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서,
표 1에 개시된 화합물들로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E43. A1 및 E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서,
(4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00009
;
(4aS,8aS)-6-(3-(4-페녹시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00010
; 및
(-)- 또는 (+)-트랜스-6-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00011
인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
E44. A1 및 E1 내지 E41 중 어느 하나에 있어서,
(4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00012
; 및
(4aS,8aS)-6-(3-(4-페녹시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
Figure pct00013
인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 추가의 특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)에 따른 화합물을 유리 염기로서 제공한다.
일부 구현예들에서, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물들은 하나 이상의 원자가 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨으로써 동위원소적으로 표지된다. 상기 동위원소적으로 표지된(즉, 방사표지된) 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물들은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 내로 함입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 각각 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 방사활성의 동위원소를 함입시킨 특정의 동위원소적으로 표지된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사활성의 동위원소 삼중 수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉, 14C는 함입 용이성 및 용이한 검출 수단의 면에서 상기 목적에 특히 유용하다. 예를 들어, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 주어진 동위원소의 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95, 또는 99 퍼센트로 강화될 수 있다.
더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은, 더 큰 대사적 안정성으로 인한 특정한 치료적 장점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N로의 치환은, 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 지형학(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 동위원소적으로 표지된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 이전에 사용된 비표지된 시약 대신 적절한 동위원소적으로 표지된 시약을 사용하여 업계의 숙련가에서 공지된 종래의 기술 또는 아래 제시된 실시예에서 기재된 바와 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
제조 방법
본 발명의 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물들의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 실시할 수 있다. 본 발명의 합성은 하기와 같은 일반적인 반응식으로 나타낸다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 실시하는 데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 방법에 관한 하기의 설명에서 사용되는 치환기 및 지수는 이와 반대로 명시되지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다.
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 출발 물질, 중간체 또는 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에서 안정적이지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예컨대, “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, New.York에 기재된 바와 같은)는 당업계에 일반적으로 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입될 수 있다. 상기 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 함유하는 경우, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득할 수 있으며, 이는 당업계에 일반적으로 공지된 방법, 예컨대 키랄 HPLC, 키랄 SFC 또는 키랄 결정화로 분리할 수 있다. 라세미 화합물은, 예컨대 광학적으로 순수한 산으로 결정화하거나 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용하는 특정 크로마토그래피 방법에 의해 대족류를 분리함으로써 부분입체 이성질체 염을 통해 대족류로 분리될 수 있다. 마찬가지로 입체 중심을 함유하는 출발 물질 및 중간체를 분리하여 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 출발 물질 및 중간체를 제공하는 것도 가능하다. 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 출발 물질 및 중간체를 사용하면 일반적으로 각각 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 농후한 화합물이 생성될 것이다.
당업계의 숙련가는 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 합성에서-달리 바람직하지 않은 한-"직교 보호기 전략"이 적용될 것이며, 이는 분자 내에서 다른 보호기에 영향을 미치지 않고 각각 한 번에 하나씩 여러 보호기의 절단을 허용할 것임을 인지할 것이다. 직교 보호의 원리는 당업계에 일반적으로 공지되어 있으며 문헌에도 기재되어 있다(예컨대, Barany, G., Merrifield, R. B., J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 7363; Waldmann, H., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2056).
당업자는 반응들의 순서가 중간체들의 반응성 및 성질에 따라 가변될 수 있음을 인지하고 있을 것이다.
보다 상세하게는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물들은 하기의 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별 반응 단계들에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대해서는 하기를 참조한다: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Richard C. Larock, 2nd Ed., 1999, John Wiley & Sons, N. Y.). 용매의 존재 또는 부재하에 반응을 실시하는 것이 편리한 것으로 나타났다. 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 다만, 반응이나 관련된 시약에 유해한 영향이 없고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것을 조건으로 한다. 기재된 반응들은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78°C 내지 환류시까지의 온도 범위에서 기재된 반응들을 실시하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 크게 가변될 수 있다. 하지만, 0.5 시간 내지 수 일의 기간은 기재된 중간체 및 화합물을 생성하기에 대체로 충분하다. 반응 순서는 반응식에 표시된 순서에 제한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 입수 가능하지 않거나 이들의 합성이 문헌에 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 근접한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 설명된 바와 같이 준비될 수 있다.
본 명세서에서 다음과 같은 약어들이 사용된다:
AcOH = 아세트산, Boc = 터트-부틸옥시카르보닐, CAS RN = 화학 초록 서비스 등록 번호, Cbz = 벤질옥시카르보닐, DME = 디메톡시에탄, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, ESI = 전자분무 이온화, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, h = 시간(들), H2O = 물, HCl = 염화수소, HPLC = 고성능 액체 크로마토 그래피, IPA = 2-프로판올, K2CO3 = 탄산 칼륨, K3PO4 = 제삼인산칼륨, LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, MgSO4 = 황산마그네슘, min = 분(들), mL = 밀리리터, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, MS = 질량 스펙트럼, NaH = 수소화나트륨, NaHCO3 = 탄산수소나트륨, NaOH = 수산화나트륨, Na2CO3 = 탄산나트륨, Na2SO4 = 황산나트륨, nBuLi = n-부틸리튬, NEt3 = 트리에틸아민(TEA), NH4Cl = 염화암모늄, OAc = 아세톡시, PG = 보호기, Pd/C = 활성탄에 담지된 팔라듐, Pd(OH)2 = 수산화팔라듐, R = 임의의 기, rt = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, TEA = 트리에틸아민, TFA = 트리플루오로 아세트산, THF = 테트라히드로푸란.
A, B 및 L이 본원에 기재되 바와 같은 화학식 I의 화합물은 문헌 절차와 유사하게 및/또는 예를 들어 반응식 1에서 도시된 바와 같이 합성할 수 있다.
Figure pct00014
반응식 1
이에 따라, 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 1은 유레아 형성 시약, 예컨대 비스(트리클로로메틸)탄산염의 존재 하에서 적절한 염기 및 용매, 예컨대, 예를 들어 DCM 내 중탄산나트륨을 사용하여 중간체 2와 반응시키고, 화학식 I의 화합물을 수득한다(단계 a). 추가의 유레아 형성 시약은 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)탄산염 또는 1,1’-카르보닐디이미다졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 상기 유형의 반응 및 이들 시약의 사용은 문헌에서 널리 기재되어 있다 (예컨대, Sartori, G., et al., Green Chemistry 2000, 2, 140). 당업자는 중간에 형성된 카르바모일 클로라이드의 반응성 및 안정성, 그리고 바람직하지 않은 대칭의 요소 부산물의 형성의 회피를 위해 상기 유형의 반응에서 시약의 첨가 순서가 중요할 수 있음을 이해할 것이다.
중간체 1은, 예를 들어 반응식 2에 도시된 바와 같이 및/또는 문헌에서 기재된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
Figure pct00015
반응식 2
따라서, “PG”가 적합한 보호기, 예컨대 Cbz 또는 Boc 보호기를 의미하는 3-아미노피페리딘-4-올 유도체 3은, 적절한 용매, 예컨대 THF, 물, 아세톤 또는 이의 혼합물 내에서 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 아세트산나트륨을 사용하여, “LG”가 적합한 이탈기(예컨대, Cl 또는 Br)를 의미하는, 예를 들어 클로로- 또는 브로코아세틸 클로라이드 4로 아실화되어 중간체 5를 수득할 수 있다(단계 a).
중간체 5는 당업계에서 널리 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 THF 내 수소화나트륨 또는 IPA 및 물 내 칼륨 터트-부톡시드로 5를 처리함으로써 중간체 6으로 고리화될 수 있다(단계 b). 상기 유형의 반응은 문헌에 기재되어 있다(e.g., Rafinski, Z., et al., J. Org. Chem. 2015, 80, 7468; Dugar, S., et al., Synthesis 2015, 47, 712; WO2005/066187).
당업계에서 공지된 방법을 적용하여(예컨대, DCM 내 TFA, 디옥산 또는 디에틸에테르 내 HCl, 또는 에틸 아세테이트 또는 혼합물 내 4-메틸벤젠술폰산 수화물을 사용하는, 따라서 0°C 내지 실온 사이의 온도에서의 Boc 기, 적합한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물 내에서 적합한 촉매, 예컨대 Pd 또는 Pd(OH)2의 존재 하에 수소를 사용하는 Cbz 기, 따라서 예를 들어 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley, New York에 의한 “Protective Groups in Organic Chemistry”에서 기재된 바와 같이) 중간체 6에서 보호기를 제거함으로써 중간체 1을 수득한다(단계 c).
중간체 1은 시스- 또는 트랜스-3-아미노피페리딘-4-올 유도체 3의 라세미 혼합물 또는 거울상체적으로 순수한 형태가 이의 합성에서 사용되는지에 따라 부분입체이성질체 및 거울상체, 각각의 혼합물로서, 또는 단일 입체이성질체로서 수득할 수 있다. 중간체 3은 상업적으로 입수 가능하고 이의 합성은 또한 문헌에 기재되어 있다(예컨대, WO2005/066187; WO2011/0059118; WO2016/185279).
광학적으로 순수한 트랜스-배열의 중간체 1B 및 중간체 1C는, 예를 들어 반응식 3에 따라 수득할 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 부분입체 이성질체 염 결정화 또는 키랄 크로마토그래피를 사용하여 적절하게 보호된 rac-트랜스-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(7)("PG"는 적합한 보호기, 예컨대 Cbz 또는 Boc를 의미함)을 키랄 분리함으로써 거울상체적으로 순수한 입체이성질체 8 및 9를 수득할 수 있다. 당업계에서 공지된 방법을 적용하여(예컨대, DCM 내 TFA, 디옥산 또는 디에틸에테르 내 HCl을 0°C 내지 실온 사이의 온도에서의 Boc 기, 적합한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물 내에서 목탄 상의 Pd 또는 Pd(OH)2와 같은 적합한 촉매의 존재 하에 수소를 사용하는 Cbz 기, 따라서 예를 들어 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 4th Ed., 2006, Wiley, New York에 의한 “Protective Groups in Organic Chemistry”에서 기재된 바와 같이) 중간체 8 및 9에서 보호기를 제거함으로써 순수한 트랜스-배열의 중간체 1B 및 1C를 수득한다.
Figure pct00016
반응식 3
일부 구현예들에서, 중간체 2는 m 및 n이 본원에 기재된 바와 같은 유형 II의 중간체이고, B는 추가의 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고, R1 내지 R3은 수소, 치환 또는 비치환된 (시클로)알킬, (시클로)알콕시, 치환 또는 비치환 아릴, RbRcN, 시아노, 헤테로고리, 메틸술포닐 및 할로겐에서 각각 독립적으로 선택되고, 치환된 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같고, Rb는 수소, 알킬 또는 아릴이고, Rc는 알킬 또는 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취합되어 추가의 임의적으로 치환된 4 내지 11원, 단환 또는 쌍환 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 상기 유형의 중간체는 당업계에 일반적으로 공지된 방법 및 반응식 4에 개략된 일반적인 합성 절차에 의해 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00017
반응식 4
PG가 적합한 보호기를 나타내고 X가 브롬화물 또는 요오드화물인 상업적으로 입수 가능한 중간체 10은 FG가, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, -OSO2알킬(예컨대, 메실레이트(메탄설포네이트)), -OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플레이트(트리플루오로메탄술포네이트)) 또는 -OSO2아릴(예컨대, 토실레이트(p-톨루엔술포네이트))인 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되는 화합물 11과 네기시(Negishi), 헥(Heck), 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki), 소노가시라(Sonogashira) 또는 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 커플링 반응과 같은 교차 커플링 반응을 실시할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있으며 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다.
예를 들어, 중간체 10은 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재된 절차, 예를 들어 Dennis G. Hall (ed.), 1st Ed., 2005, John Wiley & Sons, New York에 의한 “Boronic Acids - Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine”에 기재된 절차를 사용하여 제조된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 11a(FG = B(OH)2) 또는 붕소 에스테르 11b(FG = 예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(피나콜) 에스테르)과의 반응을 적절한 용매(예컨대, 디옥산, 디메톡시에탄, 물, 톨루엔, DMF 또는 이의 혼합물) 및 적합한 염기(예컨대, Na2CO3, NaHCO3, KF, K2CO3 또는 TEA)에서 적합한 촉매(예컨대, 디클로로[1,1`-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 아세테이트 + 트리페닐포스핀)를 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 실시하여, 중간체 12를 수득할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 스즈키 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있고(예컨대, Suzuki, A., Pure Appl. Chem. 1991, 63, 419; Suzuki, A., Miyaura, N., Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 1999, 576, 147; Polshettiwar, N., Decottignies, A., Len, C., Fihri, A., ChemSusChem 2010, 3, 502) 당업자들에게 일반적으로 공지되어 있다. 대안적으로, 아릴- 또는 헤테로아릴-트리플루오로보레이트 11c(FG = BF3)는 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 적용한 교차 반응을 용매, 예컨대 톨루엔, THF, 디옥산, 물 또는 이의 혼합물 내에서 탄산세슘 또는 인산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 사용할 수 있다.
대안적으로, 중간체 10은 FG가 Sn(알킬)3이고 알킬이 바람직한 n-부틸 또는 메틸인 아릴 또는 헤테로아릴 스타난 11d와의 반응을 DMF 내에서 적합한 촉매 및 용매, 예컨대, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)을 실온 내지 용매 또는 용매 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 실시함으로써 중간체 12를 수득할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 스틸 반응은 당업계에 일반적으로 공지되어 있고 문헌, 예컨대 Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W. J., Org. React. 1997, 50, 1-652; Cordovilla, C., Bartolomι, C., Mart
Figure pct00018
nez-Ilarduya, J. M., Espinet, P., ACS Catal. 2015, 5, 3040에 기재되어 있다.
또한, 중간체 10은 PG가 상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 기재된 방법에 의해 제조되는 ZnHal 및 Hal, 바람직하게는 브롬화물 또는 요오드화물인 아릴 또는 헤테로아릴아연 할라이드 11e와의 반응을 THF 또는 DMF 내에서 적절한 촉매 및 용매계, 예컨대, 예를 들어, DMA 내 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 구리(I)요오드화물, 또는 THF 또는 DMF 내 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여 실온 내지 용매 혼합물의 끓는점 사이의 온도에서 실시함으로써 중간체 12를 수득할 수 있다(단계 a). 상기 유형의 네기시 반응은 당업계에 일반적으로 공지되어 있고, 또한 문헌, 예컨대 Gayryushin, A., Kofink, C., Manolikakes, G., Knochel, P., Org. Lett. 2005, 7, 4871; Haas, D., Hammann, J. M., Greiner, R., Knochel, P., ACS Catal. 2016, 6, 1540; Negishi, E.-I., Acc. Chem. Res. 1982, 15, 340에 기재되어 있다.
대안적으로, 중간체 12는 X가, 예를 들어 요오드화물인 중간체 10을 문헌의 방법을 적용하고(예컨대, DMA와 같은 적합한 용매 내에서 클로로트리메틸실란 및 1,2-디브로모에탄의 존재하에 Zn 분말과 10의 반응) 및 앞서 언급한 조건 하에서 아연 종의 아릴- 또는 헤테로아릴브로마이드 또는 요오화물과의 커플링 반응을 실시하여 이에 상응하는 아연 종으로 전환함으로써 제조할 수 있다.
대안적으로, X가 바람직하게는 브롬화물인 중간체 10은 FG가 브롬화물을 나타내는 아릴- 또는 헤테로아릴브롬화물 11f와의 교차 친전자체 커플링을 적절한 광 촉매제, 예컨대 비스[3, 5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+) 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6), NiCl2 글라임 (디클로로(디메톡시에탄)니켈), 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-디피리딜 및 트리스(트리메틸실릴)실란과 같은 니켈 촉매를 DME와 같은 용매 내에서 무수 탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 사용하여 420 nm 청색 램프로 조사하여 실시할 수 있다. 상기 유형의 반응은 문헌, 예컨대 Zhang, P., Le, C., MacMillan, D. W. C., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8084에 기재되어 있다(단계 a).
당업계에 일반적으로 공지된 방법들을 적용하고, 예를 들어 반응식 2(단계 c) 하에서 기재된 바와 같은 중간체 12로부터 보호기를 제거함으로써 중간체 II를 수득한다(단계 b).
중간체 12는 대안적으로 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조된 중간체 10 및 아릴 또는 헤테로아릴 브롬화물 13으로부터 단계 a 하에 앞서 기재된 변형을 적용하여 제조함으로써 중간체 14를 수득할 수 있다(단계 c).
중간체 14는 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법으로 제조된 중간체 10 및 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 16a(FG = B(OH)2) 또는 보론산 에스테르 16b(FG = 예컨대, 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-디옥사보롤란(피나콜) 에스테르)으로부터 당업계에 공지되고 또한 문헌, 예컨대 Duncton, M. A. J., Estiarte, M. A., Tan, D., Kaub, C., O’Mahony, D. J. R., Johnson, R. J., Cox, M., Edwards, W. T., Wan, M., Kincaid, J., Kelly, M. G., Org. Lett. 2008, 10, 3259; Gonzαlez-Bobes, F., Fu, G. C., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360에 기재된 니켈 매개 알킬-아릴 스즈키 커플링 반응을 이용하여 대안적으로 제조할 수 있다(단계 e).
중간체 14는 단계 a에서 이전에 기재된 바와 동일한 합성 전략을 적용하여 화합물 15와 추가로 반응하여중간체 12를 수득할 수 있다(단계 d).
R3이 RbRcN 유형의 아민기를 의미하고 Rb가 수소, 알킬 또는 아릴이고 Rc가 알킬 또는 아릴이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취합되어 추가의 임의적으로 치환된 4원 내지 11원, 단환 또는 쌍환 헤테로시클릭 고리를 형성하는 중간체 12는, 14를 예를 들어 1차 또는 2차 아민 RbRcNH와 반응시켜, 예를 들어 적합한 촉매(예컨대, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), 리간드(예컨대, BINAP, Xphos, BrettPhos, RuPhos), 염기(예컨대, Cs2CO3, K2CO3, KOt-Bu, LiHMDS, K3PO4) 및 용매(예컨대, 톨루엔, THF, 디옥산))을 사용하여 합성할 수 있다. 상기 유형의 부흐발트-하르트비그(Buchwald-Hartwig) 반응은 당업계에 공지되어 있고 문헌에 기재되어 있다(예컨대, Surry, D. S., Buchwald, S. L., Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338; Evano, G., Blanchard, N., Toumi, M., Chem. Rev. 2008, 108, 3054; Heravi, M. M., Kheilkordi, Z., Zadsirjan, V., Heydari, M., Malmir, M., J. Organomet. Chem. 2018, 861, 17을 참조)(단계 d).
RL이 본원에 정의된 유형 III의 중간체는 다양한 조건에 의해 제조될 수 있으며, 이는 반응식 5에 개략된 일반적인 합성 절차에 의해 예시될 수 있다.
Figure pct00019
반응식 5
중간체 18은 널리 기재된 비티히(Wittig) 또는 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons, HWE) 반응과 같은 올레핀화 반응에 의해 포스포늄 염 또는 포스포네이트 카르바니온 20a 또는 20b와 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되는 알데히드 또는 케톤 19를 사용하여 제조할 수 있다.
적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 THF, 메틸-THF 또는 DMSO 내에서 유형 20a의 알킬리덴 트리페닐포스포란과의 비티히(Wittig) 반응을 실시함으로써 중간체 18을 수득한다(단계 a). 포스포란 20a는 THF, 디옥산 또는 메틸-THF와 같은 적합한 용매 내에서 BuLi, NaH, 또는 KOtBu와 같은 적합한 염기로 상응하는 포스포늄 염을 처리함으로써 형성될 수 있고 단리되거나 제자리에서 사용될 수 있다. 포스포늄 염은 차례로 아릴 할라이드 17로부터 용이하게 입수가능하며, LG는 Cl, Br 또는 I로부터 선택되는 할로겐이고 B는 본원에 정의된 바와 같고, 트리페닐포스핀은 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 사용된다(단계 aa). 가열을 가하여 반응을 가속화하거나 반응을 완료할 수 있다(예컨대, H. J. Cristau, F. Plιnat in PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Frank R. Hartley (ed.), 7th August 2006, Saul Patai (series ed.)).
대안적으로, 중간체 18은 알데히드/케톤 19 및 포스포네이트 20b를 사용하는 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons, HWE) 반응을 사용하여 수득할 수 있으며, Ra는 알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸이다. 포스포네이트 20b는 THF 내에서 NaH, nBuLi 또는 KOtBu와 같은 적합한 염기 및 용매를 사용하여 제자리 α-금속화된다(단계 a). 포스포네이트 20b는, 예를 들어 아릴 할라이드 17의 알킬화에 의한 아르부조프(Arbuzov) 반응을 사용하여 쉽게 제조되며, LG는 Cl, Br 또는 I로부터 선택된 할로겐이고 B는 본원에 정의된 바와 같으며 상업적으로 입수 가능한 트리알킬 포스파이트이다(단계 ab, 예컨대 Brill, T. B., Landon, S. J., Chem. Rev. 1984, 84, 577를 참조).
두 유형의 올레핀화 반응은 문헌에 광범위하게 기재되어 있다(예컨대, Maryanoff, B. E., Reitz, A. B., Chem. Rev. 1989, 89, 863; Boutagy, J., Thomas, R., Chem. Rev. 1974, 74, 87; Bisceglia, J. A., Orelli, L. R., Current Org. Chem. 2015, 19, 744; Wadsworth Jr., W. S., Org. React. 1977, 25, 73; Nicolaou, K. C., Hδrter, M. W., Gunzner, J. L., Nadin, A., Liebigs Ann./Recueil 1997, 1283; Stec, W. J., Acc. Chem. Res. 1983, 16, 411를 참조)(단계 a).
중간체 18의 이중 결합은, 예를 들어 MeOH, EtOH 또는 EtOAc 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서 Pd(OH)2 또는 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재 하에 대기압 하에 수소화에 의해 환원되어 중간체 21을 수득할 수 있다(단계 b).
당업계에 일반적으로 공지된 방법들을 적용하고, 예를 들어 반응식 2(단계 c) 하에서 기재된 바와 같은 중간체 21로부터 보호기를 제거함으로써 중간체 III을 수득한다(단계 c).
유형 IV의 중간체는 다양한 조건에 의해 제조될 수 있으며, 이는 반응식 6에 개략된 일반적인 합성 절차에 의해 예시될 수 있다.
Figure pct00020
반응식 6
LG가 Cl, Br 또는 I로부터 선택되고 B는 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로벤질 할라이드 17로부터 출발하여, 중간체 22는 널리 기재된 비티히(Wittig) 또는 호너-워즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons, HWE) 반응과 같은 올레핀화 반응에 의해 상업적으로 입수 가능하거나 상기 기재된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 제조되는 스피로 케톤 21과 함께 포스포늄 염 또는 포스포네이트 카바니온을 사용하는 제조될 수 있다(단계 a).
중간체 22의 이중 결합은, 예를 들어 MeOH, EtOH 또는 EtOAc 또는 이의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서 Pd(OH)2 또는 Pd/C와 같은 적절한 촉매의 존재 하에 대기압 하에 수소화에 의해 환원되어 중간체 23을 수득할 수 있다(단계 b).
당업계에 일반적으로 공지된 방법들을 적용하고, 예를 들어 반응식 2(단계 c) 하에서 기재된 바와 같은 중간체 23로부터 보호기를 제거함으로써 중간체 IV를 수득한다(단계 c).
RL이 본원에 정의된 유형 V의 중간체는 다양한 조건에 의해 제조될 수 있으며, 이는 반응식 7에 개략된 일반적인 합성 절차에 의해 예시될 수 있다.
Figure pct00021
반응식 7
중간체 26은 Pg가 적합한 보호기, 예컨대 Cbz, Boc 또는 Bn인 알코올 25로부터 적절한 용매 내에서(예컨대, DMF 또는 THF 내) 0℃ 내지 용매의 끓는 온도 사이의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨, 칼륨 터트-부톡시드를 사용하여, LG가 적합한 이탈기, 예컨대 염소, 브롬, 요오드, OSO2알킬(예컨대, 메탄술포네이트), OSO2플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메탄술포네이트) 또는 OSO2아릴(예컨대, p-톨루엔술포네이트)인 화합물 24와 알킬화될 수 있다(단계 a).
당업계에 일반적으로 공지된 방법들을 적용하고, 예를 들어 반응식 2(단계 c) 하에서 기재된 바와 같은 중간체 23로부터 보호기를 제거함으로써 중간체 V를 수득한다(단계 b).
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 요소 화합물을 제조하는 방법으로서:
제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1)을
Figure pct00022
A, L, 및 B가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 2의 제2 아민과
Figure pct00023
염기 및 요소 형성 시약의 존재 하에 반응시켜
상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 염기가 중탄산나트륨인 본발명에 따르는 방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 요소 형성 시약이 비스(트리클로로메틸)탄산염, 포스겐, 트리클로로메틸 클로로포르메이트, (4-니트로페닐)탄산염 및 1,1’-카르보닐디이미다졸로부터 선택되고, 바람직하게는 상기 요소 형성 시약이 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트인 본 발명에 따르는 방법이 제공된다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 제공한다.
MAGL 억제 활성
본 발명의 화합물은 MAGL 억제제이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하는 방법에서 사용을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 MAGL을 억제하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
천연 기질인 2-아라키도노일글리세롤의 가수 분해에 따라 효소 활성을 측정하여 MAGL 억제 활성에 대해 화합물을 프로파일링하여 아라키돈산을 생성한 후 질량 분석을 실시할 수 있다. 상기 분석은 이하 "2-AG 분석"으로 약칭된다.
상기 2-AG 분석은 총 부피 20 μL의 384 웰 분석 플레이트(PP, Greiner Cat# 784201)에서 실시되었다. 화합물 희석은 폴리프로필렌 플레이트의 100 % DMSO(VWR 케미칼스(Chemicals) 23500.297)에서 3배 희석 단계로 제조되어 분석에서 최종 농도 범위가 12.5 μM 내지 0.8 pM이 되었다. 0.25 μL 화합물 희석액(100 % DMSO)을 분석 완충액(50 mM TRIS(GIBCO, 15567-027), 1 mM EDTA(플루카(Fluka), 03690-100 ml) 및 0.01 %(v/v) 트윈(Tween))에서 9 μL MAGL에 첨가하였다. 진탕 후, 실온에서 플레이트를 15분 동안 배양하였다. 반응을 시작하기 위해, 분석 완충액 내 10 μL 2-아라키도노일글리세롤을 첨가하였다. 분석에서의 최종 농도는 MAGL 50 pM과 2-아라키도노일글리세롤 8 μM이었다. 진탕 및 30분간의 실온 배양 후, 4 μM의 d8-아라키돈산을 함유하는 ACN 40 μL를 첨가하여 반응을 중지하였다. 아라키돈산의 양은 삼중 사중 극자 질량 분석기(애질런트(Agilent) 6460)에 연결된 온라인 SPE 시스템(애질런트 래피드파이어(Agilent Rapidfire))으로 추적하였다. C18 SPE 카트리지(G9205A)는 ACN/물 액체 설정에 사용하였다. 질량 분석계는 아라키돈산의 경우 303.1
Figure pct00024
259.1, d8- 아라키돈산의 경우 311.1
Figure pct00025
267.0 질량 전이 후에 음성 전기분무 모드로 작동되었다. 화합물의 활성은 [아라키돈산/d8-아라키돈산] 강도의 비율을 기준으로 계산하였다.
실시예 IC50 MAGL
[nM]
1 235
2 39
3 95
4 15
5 327
6 143
7 424
8 56
9 85
10 43
11 47
12 7
13 93
14 28
15 357
16 58
17 24
18 12
19 32
20 220
21 78
22 920
23 411
24 208
25 5
26 118
27 7
28 2558
29 1305
30 530
31 2010
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고, 상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 MAGL 저해에 대해 25　μM 미만, 바람직하게는 10　μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만의 IC50를 가진다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 MAGL 분석에서 측정된 IC50(MAGL 억제) 값이 0.000001 μM 내지 25 μM 사이이고, 특정의 화합물은 IC50(MAGL 억제) 값이 0.000005 μM 내지 10 μM 사이, 추가의 특정 화합물은 IC50(MAGL 억제) 값이 0.00005 μM 내지 5 μM 사이이다.
본 발명의 화합물의 사용
일 양태에서, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한, 여기서 기술된 바와 같은 식 (I)의 화합물의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암 및/또는 정신 장애를 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 사용을 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 사용을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신 장애 및/또는 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경염증 및/또는 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 신경퇴행성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에서 본원에 기재된 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병 및/또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 포유동물에서 다발성 경화증을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 포유동물에게 본원에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 실시예 32 및 실시예 33에 각각 개시된 약학적 조성물을 제공한다.
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대, 약학적 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내부로, 예컨대 경구(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태), 비강(예컨대, 비강 스프레이 형태) 또는 직장(예컨대, 좌약의 형태로)으로 투여될 수 있다. 하지만, 투여는 또한 근육 내 또는 정맥 내(예컨대, 주사 용액의 형태로)와 같이 비경구로 실시될 수 있다.
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 기름, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 기름 등이다.
좌약에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 점증제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
복용량은 넓은 한계 내에서 가변될 수 있으며 물론 각각의 특정한 경우에서 개별 요건에 맞추게 된다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대, 1 인당 약 300 mg)이며, 바람직하게는 1-3회의 개별 용량으로 나누어지고, 이는 예를 들어 적절하다면 동일한 양으로 구성될 수 있다. 하지만, 본원에 제시된 상한치가 표시되어도 상기 상한치가 초과될 수도 있다는 것은 명백할 것이다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전하게 이해될 것이다. 하지만, 청구범위는 상기 실시예의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조예가 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기재된 방법 또는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토 그래피 (예를 들어, 키랄 SFC) 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
모든 반응 예 및 중간체는 달리 명시되지 않은 경우 아르곤 분위기에서 제조되었다.
실시예 1 및 실시예 2
(+)- 또는 (-)-트랜스-6-[3-(4-터트-부틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
(-)- 또는 (+)-트랜스-6-[3-(4-터트-부틸페닐)아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00026
및
Figure pct00027
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 rac-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염(49.8 mg, 233 μmol, 1.0 당량; BB 1) 및 트리메틸아민(145 mg, 200 μL, 1.43 mmol, 6.2 당량)의 용액에 1,1'-카르보닐-디(1,2,4-트리아졸)(38.2 mg, 233 μL, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 3-(4-(터트-부틸)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트(84.1 mg, 233 μmol, 1.0 당량; BB 2)를 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(42.8 mg, 50%). 거울상 이성질체를 키랄 SFC(키랄팩(Chiralpak) AD-H 컬럼, 220 nm, 5 μm, 250 x 20 mm)로 분리하여 실시예 1(11.0 mg, 13%; 제1 용출 이성질체) 및 실시예 2(11.0 mg, 13%; 제2 용출 이성질체)를 백색 고체로서 수득하였다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 372.3 [M+H]+.
실시예 3 및 실시예 4
(+)- 또는 (-)-트랜스-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
(-)- 또는 (+)-트랜스-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00028
및
Figure pct00029
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 rac-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염(49.8 mg, 233 μmol, 1.0 당량; BB 1) 및 트리메틸아민(145 mg, 200 μL, 1.43 mmol, 6.2 당량)의 용액에 1,1'-카르보닐-디(1,2,4-트리아졸)(38.2 mg, 233 μL, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트(96.3 mg, 233 μmol, 1.0 당량; BB 3)를 첨가하고 50℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(60.6 mg, 55 %). 거울상 이성질체를 키랄 SFC(키랄팩(Chiralpak) AD-H 컬럼, 220 nm, 5 μm, 250 x 20 mm)로 분리하여 실시예 3(12.9 mg, 23%; 제1 용출 이성질체) 및 실시예 4(12.1 mg, 22%; 제2 용출 이성질체)를 백색 고체로서 수득하였다. 두 실시예 모두에 대해 MS (ESI): m/z = 424.4 [M+H]+.
실시예 5 및 실시예 6
(+)- 또는 (-)-트랜스-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
및
(-)- 또는 (+)-트랜스-6-[3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00030
및
Figure pct00031
DCM(4 mL) 중의 비스(트리클로로메틸)탄산염(97 mg, 0.33 mmol, 0.7 당량)의 얼음처럼 차가운 용액에 중탄산나트륨(157 mg, 1.87 mmol, 4.0 당량) 및 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산(236 mg, 561 μmol, 1.2 당량; BB 4)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8시간 후, rac-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염(90 mg, 467 μmol, 1.0 당량; BB 1) 및 DIPEA(242 mg, 326 μL, 1.87 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM에 붓고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 수득하였다(86 mg, 42%). 거울상 이성질체를 키랄 SFC(키랄팩(Chiralpak) AD-H 컬럼, 220 nm, 5 μm, 250 x 20 mm)로 분리하여 실시예 5(41 mg, 51%; 제1 용출 이성질체) 및 실시예 6(36 mg, 45%; 제2 용출 이성질체)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 실시예 5에 대한 MS (ESI): m/z = 432.3 [M+H]+ 및 실시예 6에 대한 MS (ESI): m/z = 432.2 [M+H]+.
실시예 7
(+)- 또는 (-)-트랜스-6-[3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00032
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 (+)-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염(17.3 mg, 90 μmol, 1.0 당량; BB 5A) 및 트리메틸아민(64.2 mg, 89 μL, 630 μmol, 7.0 당량)의 용액에 1,1'-카르보닐-디(1,2,4-트리아졸)(14.8 mg, 90 μL, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산(39.5 mg, 108 μmol, 1.2 당량; CAS RN 1260891-17-5)을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(3.4 mg, 9%). MS (ESI): m /z = 434.3 [M+H]+.
실시예 8
(-)- 또는 (+)-트랜스-6-[3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
Figure pct00033
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 (-)-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염(17.3 mg, 90 μmol, 1.0 당량; BB 5B) 및 트리메틸아민(64.2 mg, 89 μL, 630 μmol, 7.0 당량)의 용액에 1,1'-카르보닐-디(1,2,4-트리아졸)(14.8 mg, 90 μL, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 3-[3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]아제티딘 2,2,2-트리플루오로아세트산(39.5 mg, 108 μmol, 1.2 당량; CAS RN 1260891-17-5)을 첨가하고 60℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.6 mg, 7%). MS (ESI): m /z = 434.3 [M+H]+.
달리 나타내지 않는다면, 하기의 실시예는 각각 적합한 구성 요소를 사용하여 실시예 7 및 실시예 8에 대해 기재된 합성과 유사하게 합성하였다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
구성 요소의 합성
BB 1
rac-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염
Figure pct00045
단계 1: 터트-부틸 rac-트랜스-3-[(2-클로로아세틸)아미노]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트
아세톤(8 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중의 트랜스-3-아미노-1-boc-4-히드록시피페리딘(1.01 g, 4.69 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1268511-99-4) 및 아세트산나트륨 삼수화물(1.28 g, 9.38 mmol, 2.0 당량)의 현탁액에 2-클로로아세틸 염화물(0.53 g, 0.37 mL, 4.69 mmol, 1.0 당량)을 주사기 펌프를 통해 실온에서 3시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 조 생성물을 n-헵탄:EtOH/에틸 아세테이트(1:3)(70:30 내지 10:90)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(0.44 g, 64%). MS (ESI): m/z = 237.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 터트-부틸 rac-트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
DCM(18 mL) 중의 터트-부틸 rac-트랜스-3-[(2-클로로아세틸)아미노]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(1.18 g, 4.03 mmol, 1.0 당량)의 얼음처럼 차가운 용액에 2-프로판올(46 mL) 중의 칼륨 터트-부톡시드(1.81 g, 16.1 mmol, 4.0 당량)의 용액에 적가하였다. 얼음 수조를 제거하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하면서 백색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 DCM:메탄올(100:0 내지 90:10)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 거품으로서 수득하였다(0.84 g, 75%). MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: rac-트랜스-헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 염산염
디에틸에테르(15.5 mL, 31.0 mmol, 10 당량) 중의 HCl의 2M 용액에 터트-부틸 rac-트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트(0.80 g, 3.11 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.무색 현탁액을 냉장고에서 0℃로 2시간 동안 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.62 g, 98%). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
BB 2
3-(4-(터트-부틸)페닐)아제티딘 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00046
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 터트-부틸 3-(4-터트-부틸페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.8 g, 6.22 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1629889-13-9)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(1.66 g, 8.70 mmol, 1.4 당량)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(1.69 g, 66%). MS (ESI): m/z = 190.2 [M+H]+.
BB 3
3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
Figure pct00047
단계 1: 터트-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
교반 막대가 장착된 20 mL 바이알에 1-브로모-4-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로필)벤젠(561 mg, 2.12 mmol, 1.0 당량; CAS RN 1227160-18-0), 터트-부틸 3-요오드아제티딘-1-카르복실레이트(600 mg, 2.12 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1), 트리스(트리메틸실릴)실란(527 mg, 653 μL, 2.12 mmol, 1.0 당량), 광촉매 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐(1+) 4-터트-부틸-2-(4-터트-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트 (23.8 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량; Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy))PF6, CAS RN 870987-63-6) 및 무수 탄산나트륨(449 mg, 4.24 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 디메톡시에탄(9 mL)을 첨가하기 전에 아르곤 하에 두었다. 별도의 바이알에 니켈(II) 염화물 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(4.65 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량; CAS RN 29046-78-4) 및 4,4'-디-터트-부틸-2,2'-비피리딘(5.68 mg, 21.2 μmol, 0.01 당량)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 Ar로 퍼징하고 디메톡시에탄(4 mL)을 첨가하였다. 전촉매 용액을 5분 동안 초음파 처리한 후, 2 mL를 반응 용기 내에 주사기로 주입하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하고 청색 LED 램프(420 nm)로 1시간 동안 조사하였다. 반응을 공기에 노출시켜 소광하고 여과하고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.51 g, 66%). MS (ESI): m/z = 286.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 터트-부틸 3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.5 g, 1.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.29 g, 1.54 mmol, 1.1 당량)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.52 g, 82%). MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+.
BB 4
3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
Figure pct00048
단계 1: 터트-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트
DMF(25 mL) 중의 터트-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(2.02 g, 11.7 mmol, 1.0 당량)의 얼음처럼 차가운 용액에 수소화나트륨(0.56 g, 12.8 mmol, 1.1 당량; 광유 중 55%)을 조금씩 나눠서 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. DMF(5 mL) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(3.0 g, 11.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액(70 mL) 및 에틸 아세테이트(70 mL)의 혼합물에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 취합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 60:40)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(3.66 g, 90%). MS (ESI): m/z = 294.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(130 mL) 중의 터트-부틸 3-[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]아제티딘-1-카르복실레이트(7.8 g, 22.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(4.61 g, 26.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(7.3 g, 81%). MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+.
BB 5A 및 BB 5B
(+)-트랜스-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 염산염 및 (-)- 트랜스-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 염산염
Figure pct00049
및
Figure pct00050
단계 1: (+)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 및 (-)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트
터트-부틸 rac-트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트의 거울상 이성질체(3.93 g, 13.4 mmol; BB 1, 단계 2)를 공용매로서 MeOH(20-40%)를 사용한 SFC(분취용: 키랄팩 AD-H 컬럼, 220 nm, 5 μm, 250 x 20 mm; 분석용: 키랄팩 AD-H 컬럼, 220 nm, 5 μm, 150 x 4.6 mm)로 분리하였다.
제2 용출 거울상 이성질체: (-)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 회백색 거품(1.0 g, 81%). 분석용 SFC: tR = 2.49분. [α]D 20 = - 16.3° (c = 1.0, MeOH 중). MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+.
제1 용출 거울상 이성질체: (+)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 회백색 거품(1.2 g, 92%). 분석용 SFC: tR = 1.36분. [α]D 20 = + 19.1° (c = 1.0, MeOH 중). MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: (+)-트랜스-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 염산염(BB 5A) 및 (-)- 트랜스-4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 염산염(BB 5B)
DCM(10 mL) 중의 (-)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트(1.0 g, 3.89 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디옥산(9.7 mL, 38.9 mmol, 10 당량) 중의 HCl의 4M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 용매를 증발시키고, 백색 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.74 g, 99%). [α]D 20 = + 32.9° (c = 1.0, MeOH 중). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
DCM(10 mL) 중의 (+)-터트-부틸 트랜스-3-옥소-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-6-카르복실레이트(1.1 g, 4.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 디옥산(10.8 mL, 43.1 mmol, 10 당량) 중의 HCl의 4M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 16시간 후, 용매를 증발시키고, 백색 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.82 g, 99%). [α]D 20 = - 31.8° (c = 1.0, MeOH 중). MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+.
BB 6
3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
Figure pct00051
단계 1: 디에틸 (2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)포스포네이트
트리에틸 포스파이트(1.78 g, 1.83 mL, 10.7 mmol; 2.5 당량) 중의 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤젠(1.1 g, 4.28 mmol, 1.0 당량; CAS RN 239087-07-1)의 용액을 3시간 동안 환류 교반하였다. 조 반응 혼합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 0:100)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.83 g, 62%). MS (ESI): m/z = 315.2 [M+H]+.
단계 2: 터트-부틸 3-[(E)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(5 mL) 중의 수소화나트륨(122 mg, 2.8 mmol, 1.1 당량; 광유 중 55%)의 얼음처럼 차가운 용액에 THF(5 mL) 중의 디에틸(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤질)포스포네이트(800 mg, 2.55 mmol, 1.0 당량)를 5분 이내에 첨가하고 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 연갈색 혼합물에 THF(2.5 mL) 중의 터트-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트(472 mg, 2.55 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 0-6℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.61 g, 69%). MS (ESI): m/z = 290.1 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 터트-부틸 3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH(7 mL) 및 에틸 아세테이트(7 mL)의 혼합물 중의 터트-부틸 3-[(E)-2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]아제티딘-1-카르복실레이트 (607 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C 10%(60 mg, 1.76 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1 bar) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.61 g, 98%). MS (ESI): m/z = 292.1 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(1.2 mL) 중의 터트-부틸 3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘-1-카르복실레이트(111 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(66 mg, 0.38 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(96 mg, 72%). MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+.
BB 7
3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
Figure pct00052
단계 1: 터트-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트
2-프로판올(25 mL) 중의 터트-부틸 3-요오도아제티딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 7.06 mmol, 1.0 당량; CAS RN 254454-54-1) 및 (4-브로모페닐)붕소산(2.84 g, 14.1 mmol, 2.0 당량; CAS RN 5467-74-3)의 용액에 rac-트랜스-2-아미노사이클로헥산-1-올(48.8 mg, 424 μmol, 0.06 당량), 요오드화니켈(II)(132 mg, 424 μmol, 0.06 당량) 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(6.48 g, 14.1 mmo, 2.0 당량; THF 중의 40%)를 실온에서 아르곤 하에서 첨가하였다, 반응 혼합물을 마이크로파 조사에 의해 80℃로 30분 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트(불용성 고체 함유)에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(1.33 g, 60%). MS (ESI): m/z = 256.0 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 터트-부틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
THF(10 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중의 터트-부틸 3-(4-브로모페닐)아제티딘-1-카르복실레이트(1.3 g, 4.16 mmol, 1.0 당량), (2,4-디플루오로페닐)보론산(658 mg, 4.16 mmol, 1.0 당량; CAS RN 144025-03-6), 탄산칼륨(2.88 g, 20.8 mmol, 5.0 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(241 mg, 208 μmol, 0.05 당량)의 현탁액을 마이크로파 조사에 의해 110°C로 15분 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 붓고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔로 처리하고 증발시켰다. 화합물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 50:50)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(1.20 g, 79%). MS (ESI): m/z = 290.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 3-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(5 mL) 중의 터트-부틸 3-[4-(2,4-디플루오로페닐)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.72 g, 4.17 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.92 g, 63%). MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+.
BB 8
3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
Figure pct00053
단계 1: 터트-부틸 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트
1-브로모-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠(CAS RN 155820-88-5)으로부터 BB3/단계 1과 유사하게 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): m/z = 260.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 3-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐]아제티딘 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(12 mL) 중의 터트-부틸 3-[4-(2,2,2-디플루오로에틸)페닐]아제티딘-1-카르복실레이트(0.98 g, 3.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(0.64 g, 3.71 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.54 g, 45%). MS (ESI): m/z = 216.1 [M+H]+.
BB 9
6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00054
단계 1: (2,4-디플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드
ACN(10 mL) 중의 트리페닐포스핀(1.27 g, 4.83 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠(1.0 g, 4.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 23915-07-3)을 아르곤 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 터트-부틸 메틸 에테르(100 mL)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 터트-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 고체를 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.02 g, 98%). MS (ESI): m/z = 439.2 [M+H]+.
단계 2: 터트-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
건조 THF(10 mL) 중의 (2,4-디플루오로벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드(1.7 g, 3.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiHMDS(7.24 mL, 7.24 mmol, 2.0 당량; THF 중의 1M 용액)를 아르곤 하에 -78°C에서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 실온에서 터트-부틸 6-옥소-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(1.53 g, 7.24 mmol, 2.0 당량; CAS RN 1181816-12-5)를 첨가하고 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 터트-부틸 메틸 에테르를 첨가하고 침전물(트리페닐포스핀 산화물)을 여과하였다. 여과액을 농축하고 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 70:30)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 30%). MS (ESI): m/z = 266.2 [M+2H-tBu]+.
단계 3: 터트-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
에틸 아세테이트(10 mL) 중의 터트-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸렌]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(0.35 g, 1.09 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C 10%(116 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기(1 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.35 g, 98%). MS (ESI): m/z = 268.2 [M+2H-tBu]+.
단계 4: 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(3 mL) 중의 터트-부틸 6-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(55 mg, 170 μmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(78 mg, 52 μl, 680 μmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다(톨루엔과 공비함). 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(58 mg, quant). MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]+.
BB 10
5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로페녹시)피리딘 4-메틸벤젠설폰산
Figure pct00055
단계 1: 터트-부틸 3-(6-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트
5-브로모-2-(2-클로로페녹시)피리딘(CAS RN 1240670-82-9) 및 터트-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(CAS RN 1064194-10-0)로부터 출발하여 BB 3/단계 1과 유사하게 생성물을 수득하여 원하는 화합물을 황색 오일로서 얻었다(0.44g, 48%). MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+.
단계 2: 5-(아제티딘-3-일)-2-(2-클로로페녹시)피리딘 4-메틸벤젠설폰산
에틸 아세테이트(6 mL) 중의 터트-부틸 3-(6-(2-클로로페녹시)피리딘-3-일)아제티딘-1-카르복실레이트(436 mg, 1.21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산 수화물(237 mg, 1.24 mmol, 1.03 당량)을 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 환류 가열하였다. 현탁액을 냉장고에서 0℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(470 mg, 89%). MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+.
BB 11
2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산
Figure pct00056
단계 1: 터트-부틸 2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트
HF(8 mL) 중의 터트-부틸 2-히드록시-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(442 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량, CAS RN 240401-28-9)의 용액에 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페놀(330 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량; CAS RN 77227-78-2) 및 트리페닐포스핀(529 mg, 2.02 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 용액을 얼음 수조에서 냉각시키고 DEAD(351 mg, 319 μl, 2.02 mmol, 1.1 당량)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 수조에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디에틸에테르에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 물, 수성 NaOH(1M) 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조 생성물을 n-헵탄:에틸 아세테이트(100:0 내지 60:40)의 구배로 용출하는 MPLC 시스템을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.63 g, 85%). MS (ESI): m/z = 348.1 [M+2H-tBu]+.
단계 2: 2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난 2,2,2-트리플루오로아세트산
DCM(1 mL) 중의 터트-부틸 2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(70 mg, 174 μmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(66.8 μl, 868 μmol, 5.0 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(73 mg, 100%). MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+.
실시예 32
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
정제 당
활성 성분 200 mg
미정질 셀룰로오스 155 mg
옥수수 전분 25 mg
탈크 25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 20 mg
425 mg
실시예 33
화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
캡슐 당
활성 성분 100.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
락토오스 95.0 mg
탈크 4.5 mg
스테아린산 마그네슘 0.5 mg
220.0 mg

Claims (31)

  1. 하기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00057
    (Ia)
    Figure pct00058
    (Ib)
    상기 식에서,
    A는 RA로 치환된 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
    B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 C6-C14-아릴 또는 5원 내지 14원 헤테로아릴이고;
    L은 공유결합, -C
    Figure pct00059
    C-, -CHRL-, -CH2CHRL-, -O-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
    R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬술포닐, RbRcN, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, C3-C10-시클로알킬, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시에서 독립적으로 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴, 3원 내지 14원 헤테로시클릴, 5원 내지 14원 헤테로아릴, C6-C14-아릴옥시, C3-C10-시클로알킬옥시, 3원 내지 14원 헤테로시클릴옥시, 및 5원 내지 14원 헤테로아릴옥시는 할로겐, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알콕시, 및 카르바모일에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    RA는 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc는 수소, C1-C6-알킬 및 C6-C14-아릴에서 독립적으로 선택되며; 그리고
    RL은 수소, C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 알콕시-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴, 및 할로-C6-C14-아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물은:
    (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온;
    (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    rac-(4aS,8aS)-6-[4-(2-메틸알릴)피페리딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(CAS 1941372-36-6)으로부터 선택되지 않는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 아제티딘 또는 7-아자스피로[3.5]노난-7-일이고 RA는 수소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 R1, R2 및 R3으로 치환된 페닐인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 공유결합, -CHRL-, -CH2CH2-, -O-, -OCH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되며; 그리고
    RL은 수소 또는 할로-C6-C14-아릴인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 공유결합, -O-, -CH2-, -CH2CH2-, 및 -CH2O-로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L은 공유결합 또는 -O-인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되는 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페녹시, CF3 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소 또는 플루오로인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3은 수소인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
    B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
    L은 공유결합, -CH2CH2-, -CHRL-, -O- 및 -CH2O-로부터 선택되고;
    RL은 수소 또는 할로-C6-C14-아릴이고;
    R1은 수소, C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알콕시, 히드록시-C1-C6-알킬, C6-C14-아릴옥시, C6-C14-아릴, 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되고, 상기 C3-C10-시클로알킬, C6-C14-아릴옥시 및 C6-C14-아릴은 할로겐 및 할로-C1-C6-알킬에서 독립적으로 선택된 1-2개의 치환기로 치환되고;
    R2는 수소 및 할로겐으로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    A는 3원 내지 14원 헤테로고리이고;
    B는 R1 및 R2로 치환된 C6-C14-아릴이고;
    L은 공유결합 또는 -O-이고;
    R1은 할로-C1-C6-알킬로 치환된 C6-C14-아릴옥시, 할로-C1-C6-알킬 및 C3-C10-시클로알킬로부터 선택되며; 그리고
    R2는 수소 또는 할로겐인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    A는 아제티딘 또는 7-아자스피로[3.5]노난-7-일이고;
    B는 R1 및 R2로 치환된 페닐이고;
    L은 공유결합, -CH2- 또는 -O-로부터 선택되고;
    R1은 페녹시, CF3 및 (트리플루오로메틸)시클로프로필로부터 선택되며; 그리고
    R2는 수소 또는 플루오로인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    표 1에 개시된 화합물로부터 선택되는, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    (4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]페닐]아제티딘-1-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
    Figure pct00060
    ;
    (4aS,8aS)-6-(3-(4-페녹시페닐)아제티딘-1-카르보닐)헥사히드로-2H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
    Figure pct00061
    ; 및
    (-)- 또는 (+)-트랜스-6-[2-[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페녹시]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐]-4,4a,5,7,8,8a-헥사히드로피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온
    Figure pct00062
    인, 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    제1 아민 4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-4H-피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온(1)을
    Figure pct00063

    A, L, 및 B가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 2의 제2 아민과
    Figure pct00064

    염기 및 요소 형성 시약의 존재 하에 반응시켜
    상기 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    제19항의 방법에 따라 제조된 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  23. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신장애 및/또는 염증성 장질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  24. 포유동물에서의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 용도.
  25. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신장애 및/또는 염증성 장질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물.
  26. 포유동물에서의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물.
  27. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신장애 및/또는 염증성 장질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  28. 포유동물에서의 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  29. 포유동물에서 신경염증, 신경퇴행성 질환, 통증, 암, 정신장애 및/또는 염증성 장질환의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 포유동물에게 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 포유동물에서 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 외상성 뇌 손상, 신경독성, 뇌졸중, 간질, 불안증, 편두통, 우울증, 간세포 암종, 결장 발암, 난소암, 신경병성 통증, 화학요법 유도 신경병증, 급성 통증, 만성 통증, 통증과 관련된 경직, 복통, 과민성 대장 증후군과 관련된 복통 및/또는 내장 통증의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 상기 포유동물에게 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  31. 전술된 바와 같은 발명.
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