CN111386269A - 新型杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种具有通式(IA)的新型杂环化合物、包含所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及使用所述化合物的方法，其中A、L、X、Y、m、n、R1和R2如本文中所述。
Description
发明领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及单酰甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经炎症(neuroinflammation)、神经退行性疾病(neurodegenerative disease)、疼痛(pain)、癌症(cancer)、精神障碍(mental disorders)、多发性硬化(multiple sclerosis)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateralsclerosis)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、神经毒性(neurotoxicity)、卒中(stroke)、癫痫(epilepsy)、焦虑(anxiety)、偏头痛(migraine)和/或抑郁(depression)。
发明背景
内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物学作用的信号传导脂质。它们调节多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性变和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28)。在脑中，主要的内源大麻素2-花生酰基甘油酯(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并被单酰基甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL水解85％的2-AG；剩余的15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型中表达，这些脑细胞类型包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798)。2-AG水解导致形成花生四烯酸(AA)，其是前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。在发炎的组织中，AA的氧化代谢增加。存在两个主要的涉及炎性过程的花生四烯酸氧合的酶途径，即，产生PG的环-加氧酶和产生LT的5-脂加氧酶。在炎症期间形成的多种环加氧酶产物中，PGE2是最重要的之一。这些产物已在炎症部位处，例如在患有神经退行性病症的患者的脑脊液中被检测到，并且被日任务有助于炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠表现出神经系统中显著降低的2-AG水解酶活性和升高的2-AG水平，而其他含花生四烯酰(arachidonoy)的磷脂和中性脂质物种(包括花生四烯酰乙醇胺(AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸类物质(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓烷B2(TXB2))的水平则显著降低。磷脂酶A2(PLA2)酶已被视为AA的主要来源，但cPLA2-缺陷型小鼠在其脑中具有未变化的AA水平，从而强化了MAGL在大脑中对于AA产生和调节脑炎性过程的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的一种常见病理变化特征，所述脑部疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如多发性硬化，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，创伤性脑损伤，神经毒性，卒中，癫痫以及精神障碍如焦虑和偏头痛)。在脑中，类花生酸类物质和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)在脑中类花生酸类物质方面产生强烈的时间依赖性增加，这在Mgll-/-小鼠中显著减弱。LPS治疗还引起在Mgll-/-小鼠中的促炎性细胞因子的广泛升高，所述促炎性细胞因子包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6和被防止的肿瘤坏死因子-a(TNF-a)。
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小神经胶质细胞和星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药物可以在临床层前模型中抑制神经胶质细胞的活化以及包括阿尔茨海默病和多发性硬化在内的疾病的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403)。重要地，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的脑中小神经胶质细胞的活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。
此外，在多种神经变性(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化)的动物模型中，MAGL活性的遗传和/或药理破坏显示是保护性的。例如，不可逆的MAGL抑制剂已被广泛用于神经炎症和神经变性的临床层前模型中(Long，J.Z.等人，Nature chemicalbiology 2009，5，37)。全身性注射这样的抑制剂重现脑中Mgll-/-小鼠表型，其包括增加2-AG水平、降低AA水平和相关类花生酸类物质产生，以及防止LPS-诱导神经炎症后的细胞因子产生和小神经胶质细胞活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)，这都证实了MAGL是可成药靶标。
与MAGL活性的遗传和/或药理破坏相随的，脑中的MAGL天然底物2-AG的内源性水平增加。已报道2-AG显示出对疼痛的有益作用，例如在小鼠中具有抗感受伤害作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015，353，424)和对精神障碍如在慢性应激模型中的抑郁的有益作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014，39，1763)。
此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及它们的前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素以及MAGL的药理抑制均减弱OL和OPC对兴奋性毒性损伤的脆弱性，并且因此可以是神经保护性的(Bernal-Chico，A.等人，Glia 2015，63，163)。另外，MAGL的药理抑制作用增加小鼠脑中的髓鞘OL的数量，这表明MAGL抑制可以促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar，A.等人，Naturecommunications 2014，5，4421)。在进行性多发性硬化的小鼠模型中，MAGL的抑制还显示出促进髓鞘再生和功能恢复(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385)。
最后，近年来，代谢在癌症研究中被认为是高度重要的，尤其是脂质代谢。研究人员认为，新的脂肪酸合成在肿瘤发展中起重要作用，而许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤发生作用，这包括抗增殖、凋亡诱导和抗转移作用，MAGL，作为脂质代谢和内源性大麻素系统二者的一种重要的分解酶，另外作为基因表达特征的一部分，有助于肿瘤发生的不同方面(Qin，h.等人，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人，Cell2009，140(1)，49-61；Nomura DK等人，Chem.Biol.2011，18(7)，846-856)。
综上所述，抑制MAGL的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和精神障碍的有前途的新治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或活化是提供神经保护和髓磷脂再生的有前途的新治疗策略。因此，对于新的MAGL抑制剂存在高度未满足的医学需求。
发明概述
在第一方面，本发明提供式(IA)的化合物
其中
X是CH或N并且L是-C(R3R4)-或共价键；或
X是C(sp2)并且与L一起形成基团
其中星号表示与环A的连接点；
Y是CH2或O；
n和m独立地是0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。
在另一方面，本发明提供一种制备如本文中所述的式(IA)的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酸2a或2b反应，其中R1和R2如本文中所述
b)使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酰氯2c或2d反应，其中R1和R2如本文中所述
形成式(IA)的化合物。式(IA)
在另一方面，本发明提供根据本文中所述方法制备的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文中所述的式(IA)的化合物和治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于抑制哺乳动物的单酰甘油脂肪酶(MAGL)的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于医学诊断。
在另一方面，本发明提供一种用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于制备组合物的用途，所述组合物用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于制备组合物的用途，所述组合物用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于在体外诊断神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于在体外诊断多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
发明详述
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文中所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。除了其中至少一些这样的特征和/或步骤的组合是互斥的以外，在本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的特征中的任何新颖的一个或任何新颖的组合，或扩展到如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的一个或任何新颖的组合。
术语“烷基”是指1至12个碳原子的一价或多价(例如，一价或二价)的直链或支链饱和烃基。在一些优选实施方案中，烷基含有1至6个碳原子，例如，1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施方案中，烷基含有1至3个碳原子，例如，1、2或3个碳原子。这样的基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一个特别优选实施方案中，烷基是甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至母体分子部分的如之前所定义的烷基。除非另有说明，烷氧基含有1至12个碳原子。在一些优选实施方案中，烷氧基含有1至6个碳原子。在其他实施方案中，烷氧基含有1至4个碳原子。还在其他实施方案中，烷氧基含有1至3个碳原子。烷氧基的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。在一个优选实施方案中，烷氧基是甲氧基、乙氧基和异丙氧基。在一个特别优选实施方案中，烷氧基是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。在一个优选的实施方案中，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。在一个特别优选的实施方案中，“卤素”或“卤代”是氟(F)。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”分别是指根据情况被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，其中烷基或烷氧基各自如本文中所定义。在一个优选实施方案中，卤代烷基或卤代烷氧基分别含有1、2或3个卤素原子，最优选1、2或3个F原子。这样的基团的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基(CF3)、2，2，2-三氟乙基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基等。一个特别优选的卤代烷氧基是2-氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已被卤代烷氧基替代。在一个实施方案中，“卤代烷氧基烷氧基”是指这样的烷氧基，其中该烷氧基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤代烷氧基替代。一个特别优选的卤代烷氧基烷氧基是2-(2-氟乙氧基)乙氧基。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基(-OH)基团取代的烷基，其中该烷基如本文中所定义。在一个优选实施方案中，羟基烷基含有1个羟基。在一个特别优选的实施方案中，“羟基烷基”是指羟基乙基。
术语“C(sp2)”是指sp2杂化的碳原子，如C-C双键中的碳原子。
术语“环烷基”和“碳环”在本文中作为同义词使用并且是指3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或二环烃基。在一些实施方案中，环烷基是3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“二环环烷基”是指由具有两个共有原子的两个饱和碳环(即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链)组成的环烷基部分，以及螺环部分(即，两个环经由一个共有环原子连接)。在一个优选实施方案中，环烷基是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例包括但不限于二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。在一个特别优选实施方案中，环烷基是环丙基。
术语“杂环基”和“杂环”在本文中作为同义词使用并且是指3至10个环原子的饱和或部分饱和的单环或二环体系，其中所述环原子中的1、2或3个是选自由N、O和S组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳。“二环杂环基”是指由具有两个共有环原子的两个环(即分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链)组成的杂环部分，以及螺环部分(即，两个环经由一个共有环原子连接)。单环环烷基的实例包括但不限于氧杂环戊烷-2-基、氧杂环戊烷-3-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基和1，3-二氧杂环戊烷-4-基。
术语″芳基″是指单环、二环或三环碳环体系，其具有总共6至14个环成员，优选6至12个环成员，并且更优选6至10个环成员，并且其中该体系中的至少一个环是芳族的。芳基环的实例可以包括苯基、萘基、茚满基和蒽基。在一个特别优选实施方案中，“芳基”是指苯基。
术语″杂芳基″是指一价或多价的单环、二环或三环体系，其具有总共5至12个环成员，优选5至10个环成员，并且更优选5至6个环成员，其中该体系中的至少一个环是芳族的，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。在一个实施方案中，5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立地选自由O、S和N组成的组中的杂原子。杂芳基环的一些非限制性实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异
唑基、4-异
唑基、5-异
唑基、2-
唑基、4-
唑基、5-
唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪基(例如，3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如，5-四唑基)、三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如，2-吡唑基)、异噻唑基、1，3，4-
二唑-2-基、1，2，3-
二唑基、1，2，5-
二唑基、1，2，4-
二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基，以及以下的二环(但不限于)：苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如，苯并噻吩-2-基)、吲哚基(例如，1H-吲哚-5-基)、吲唑基(例如，吲唑-1-基)、苯并
唑基(例如，1，2-苯并
唑-3-基)、嘌呤基、喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如，1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基等。在一个优选的实施方案中，术语“杂芳基”是指选自由以下各项组成的组中的杂芳基残基：吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基，1H-吲唑-4-基，1H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲唑-7-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，苯并噻吩-4-基，苯并噻吩-5-基，苯并噻吩-6-基，苯并噻吩-7-基，吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基，1H-吡唑-5-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基，吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基，1，3，4-
二唑-2-基，苯并咪唑-1-基，1H-苯并咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-4-基，1H-苯并咪唑-5-基，3H-苯并咪唑-4-基，3H-苯并咪唑-5-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基，1，2-苯并
唑-7-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基和嘧啶-5-基。
术语“卤代芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的氢原子中的至少一个已被卤素原子替代。在一个实施方案中，“卤代芳基”是指这样的芳基，其中该芳基的1、2或3个氢原子，优选1或2个氢原子已被卤素原子替代。在一个优选实施方案中，卤代芳基是指氯苯基，例如4-氯苯基。
术语“卤代芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个已被卤代芳基替代。在一个优选实施方案中，“卤代芳基烷基”是指这样的烷基，其中该烷基的1个氢原子已被卤代芳基替代。在一个特别优选实施方案中，“卤代芳基烷基”是3-氯苄基(与(3-氯苯基)甲基同义)。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语″药用盐″是指保留游离碱或游离酸的生物学效应和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面都不是不适宜的。所述盐是利用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等形成的。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等的盐。式(IA)的化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
术语“保护基”(PG)表示表示选择性地封闭多官能化合物中的反应部位以使得在合成化学中常规与其相关的意义上在另一个未保护的反应部位选择性地进行化学反应的基团。保护基可以在适当的时候除去。示例性保护基是氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成的应用例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y。
式(IA)的化合物可以包含多个不对称中心，并且可以以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物的形式存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog公约，不对称碳原子可以为″R″或″S″构型。
缩写“MAGL”是指酶单酰甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所使用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、病症或病况(例如，阻止、减少或延迟疾病的发展或其在维持治疗的情况下的复发，或其至少一种临床或亚临床症状的发展)；和/或(2)缓解病况(即导致状态、病症或病况或者其临床或亚临床症状中的至少一种消退)。对要治疗的患者的益处是统计学显著性的或者至少对于患者或医师是可察觉的。然而，要理解的是，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所使用的术语“预防”包括：预防或延迟在哺乳动物并且尤其是人类中发展的状态、病症或病况的临床症状的出现，该哺乳动物可能患有或易感于所述状态、病症或病况，但是还没有经历或显示该状态、病症或病况的临床或亚临床症状。
如本文所使用的术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织是神经系统的两个部分(中枢神经系统(CNS)的大脑和脊髓和周围神经系统(PNS)的分支周围神经)的主要组织成分。慢性神经炎症与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化有关。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，作为创伤性脑损伤(TBI)的结果。
术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及由于外部机械力如快速加速或减速、撞击、爆炸波或炮弹穿透造成的脑损害。
术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)有关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化。
术语“精神障碍”(也称为精神疾病(mental illness)或精神紊乱(psychiatricdisorder)涉及可能导致痛苦或生命功能差的行为或精神模式。这样的特征可以是持久的、复发的和缓和的，或者可以作为单个事件发生。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁。
术语“疼痛”涉及与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛、幻觉痛(phantompain)和心里疼痛(phsychogenic pain)。疼痛的一个特别实例是神经性疼痛，其是由影响涉及身体感觉的神经系统的任何部分(即体感系统)的损害或疾病引起的。在一个实施方案中，“疼痛”是由截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。
术语“神经毒性”涉及神经系统中的毒性。当对于天然或人工有毒物质(神经毒素)的暴露以对神经组织造成损害的方式改变神经系统的正常活动时，就发生神经毒性。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于在化学疗法、放射治疗、药物治疗、药物滥用和器官移植中使用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质所引起的神经毒性。
如本文所使用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类二者，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠类、牛科动物、马类和猪类。在一个特别优选实施方案中，术语“哺乳动物”是指人类。
如本文所使用的术语“诊断”是指旨在获得有助于评估患者在过去、在诊断时或在将来是否可能患有或者比平均受试者或比较受试者(后者优选具有相似的症状)更可能患有某种疾病或病症的信息的任何种类的程序，从而查明该疾病如何进展或将来可能如何进展，或者评价患者对某种治疗的反应性。换句话说，术语“诊断”不仅包括诊断，而且还包括预测和/或监测疾病或病症的病程。
成像同位素与成像
核医学的诊断技术使用放射性示踪剂，这些示踪剂从体内发射出γ射线。这些示踪剂通常是与化学化合物连接的短寿命同位素，该化合物可以对特定的生理过程进行详细检查。它们可以通过注射、吸入或口服给予。第一种类型是其中通过γ相机检测单个光子，该相机可以从许多不同角度观察器官。相机从发射辐射的点构建图像；该图像通过计算机增强，并由医师在监视器上查看异常情况的指示。
正电子发射断层显影术(PET)是一种使用在回旋加速器中产生的同位素的精密且复杂的技术。通常通过注射来引入发射正电子的放射性核素，并在靶组织中积聚。随着它的衰变，它会发射出正电子，该正电子立即与附近的电子结合，导致同时向相反的方向发射两个可识别的γ射线。这些射线通过PET相机检测到，并且给出它们的来源的非常精确的指示。PET最重要的临床作用是在肿瘤学中，以氟-18氟脱氧葡萄糖([18F]FDG)为示踪剂，因为它已被证实是检测和评估大多数癌症的最准确的非侵入性方法。它也很好地用于心脏和脑成像。
包括PET和SPECT在内的许多医学诊断程序利用放射性标记的化合物并且在本领域中是众所周知的。PET和SPECT是非常灵敏的技术并且需要少量的放射性标记化合物(称为示踪剂)。标记的化合物以与相应的非放射性标记的化合物相似的方式在体内运输、积累和转化。示踪剂或探针可以采用可用于PET成像的放射性核素如11C、13N、15O、18F、64Cu和124I，或采用可用于SPECT成像的放射性核素如99Tc、77Br、61Cu、153Gd、123I、125I、131I和32P进行放射性标记。这些是如本文中所使用的“成像同位素”的非限制性实例。
PET基于在患者组织中携带正电子发射同位素的分子成像示踪剂的分布来创建图像。PET方法具有被考察组织或器官中在细胞水平检测功能障碍的潜力。PET已用于临床肿瘤学，如用于肿瘤和转移瘤的成像，并且已用于诊断某些脑部疾病，以及绘制脑部和心脏功能。类似地，SPECT可以用于补充任何γ成像研究，在这些研究中，真正的3D图示可能有所帮助，例如，有助于肿瘤、感染(白细胞)、甲状腺或骨骼成像。
关于放射性卤素，125I同位素可用于实验室测试，但由于125I的半衰期较长(60天)且γ发射较低(30-65keV)，因此通常将不可用于诊断目的。同位素123I的半衰期为13小时并且γ能为159keV，并且因此，典型的是，用于诊断目的的配体的标记将使用这种同位素或18F(2小时的半衰期)。可以使用的其他成像同位素包括131I、77Br和76Br。
在另一个实施方案中，本发明的化合物含有碳的放射性同位素作为放射性标记。这是指包含一个或多个放射性碳原子，优选11C的化合物，其比活性高于该原子的本底水平的比活性。众所周知的是，天然存在的元素以各种同位素的形式存在，其中的一些具有放射性。天然存在的元素的放射性是这些同位素的自然分布或丰度的结果，并且通常称为本底水平。本发明的碳标记的化合物具有比自然丰度高的比活性，并且因此高于本底水平。本发明的碳标记的组合物可以用于示踪、成像、放射疗法等。
本领域技术人员熟悉用于成像目的检测标记的化合物的各种方式。例如，正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可用于检测放射性标记的化合物。引入化合物中的标记可以取决于所需的检测方法。本领域技术人员熟悉诸如18F之类的正电子发射原子的PET检测。本发明还涉及本文所述的特定化合物，其中18F原子被非放射性标记的氟原子代替。本领域技术人员熟悉诸如123I或99Tc的光子发射原子的SPECT检测。
放射性诊断或检测剂应具有足够的放射性和放射性浓度，以确保可靠的诊断和检测。可以通过本文提供的用于制备化合物的方法达到所需的放射性水平。
通常，大脑体内显像剂的前提条件是能够穿过完整的血脑屏障。在成像方法的第一步中，将标记的化合物以可检测的量引入组织或患者中。该化合物通常是药物组合物的一部分，并通过本领域技术人员众所周知的方法施用于组织或患者。通常，静脉内给药。
在本发明的其他实施方案中，将标记的化合物以可检测的量引入患者体内，并且在经过足够的时间以使该化合物与MAGL缔合后，无创地检测标记的化合物。在本发明的另一个实施方案中，将标记的化合物引入患者体内，留出足够的时间使该化合物与MAGL结合，然后从患者体内取出组织样品，并分开检测组织中的标记化合物。从病人那里。在本发明的另一个实施方案中，从患者中取出组织样品，并将标记的化合物引入组织样品中。在足够长的时间使化合物与MAGL结合后，即可检测到该化合物。
可检测量是所选择的检测方法检测所必须的标记化合物的量。本领域技术人员可以容易地确定要引入患者中以便提供检测的标记化合物的量。例如，可以将增加量的标记化合物给予患者，直到通过选择的检测方法检测到该化合物为止。将标记引入化合物中以提供对该化合物的检测。
通过将可检测量的标记化合物引入患者体内，然后在给药后的不同时间检测标记化合物，可以容易地确定所需的时间的量。
可以通过一般或局部施用途径向患者施用标记的化合物。例如，可以将标记的化合物施用于患者，以使其在整个身体中递送。或者，可以将标记的化合物施用于感兴趣的特定器官或组织。例如，期望定位和定量脑中的MAGL蛋白水平，以便诊断或跟踪患者中例如神经炎症的进展。
通过用成像同位素代替式(IA)化合物中的一个或多个原子(例如氢或碳原子)，可以将一种或多种成像同位素掺入式(IA)化合物中。成像同位素的掺入可以使用已知技术进行。例如，该技术可以基于合适的前体的亲核或亲电18F氟化，例如在《个性化医学的药物化学方法》(Lackey，Roth Eds)第12章(Wiley-VCH，ISBN 978-3-527-33394-3)中进行了综述)。还参见美国专利申请第2011/0182812号，其全部内容通过引用合并于此。
荧光标记
如本文所用，术语“荧光标记”是指可以与另一分子例如式(IA)的化合物共价连接的荧光团，该连接通常通过使用与靶分子中包含的官能团选择性结合的荧光团的反应性衍生物来实现。荧光标记包括但不限于NBD，MR121，DY-480XL，别藻蓝蛋白(APC)，荧光素(FITC)，若丹明(例如FAM，R6G，TET，TAMRA，JOE，HEX，CAL Red，VIC和ROX)，德克萨斯红，BODIPY，香豆素，花青染料(例如，吲哚青绿[ICG]，噻唑橙[TO]，噁唑黄[YO]，TOTO，YOYO；Cy3，Cy5)，
染料(例如Alexas)405、488、546、633和647)，
染料，绿色荧光蛋白(GFP)和藻红蛋白(PE)。
在医学研究和诊断中使用包含荧光标记的化合物的方法，例如荧光显微术，特别是落射荧光显微术，是本领域众所周知的(参见例如，G.P.C.Drummen，Molecules 2012，17，14067-14090)。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供式(IA)的化合物
其中
X是CH或N并且L是-C(R3R4)-或共价键；或
X是C(sp2)并且与L一起形成基团
其中星号表示与环A的连接点；
Y是CH2或O；
n和m独立地是0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R7、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。
在一个优选的实施方案中，式(IA)的化合物是式(I)的化合物
其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中L是-C(R3R4)-并且A是被R5、R6和R7取代的芳基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中L是共价键并且A是被R8、R9和R10取代的杂芳基。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物是式(IB)的化合物，或其药用盐，其中A、n、R1、R2和R3如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IB)的化合物，或其药用盐，其中A、n、R1、R2和R3如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物是式(IC)的化合物，或其药用盐，其中A、n、R1和R2如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IC)的化合物，或其药用盐，其中A、n、R1和R2如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物是式(ID)的化合物，或其药用盐，其中A是包含至少一个氮原子的杂芳基，并且R1、R2、R8、R9、R10和n如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(ID)的化合物，或其药用盐，其中A是包含至少一个氮原子的杂芳基，并且R1、R2、R8、R9、R10和n如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(IA)的化合物是式(IE)的化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R8、R7、R10和n如本文中所定义。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(IE)的化合物，或其药用盐，其中R1、R2、R8、R7、R10和n如本文中所定义。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中n为0或1。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中n为1。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，，其中m为0或1。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中m为1。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中m和n都为1。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中Y是O。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中Y是CH2。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R10和R11取代的二环杂芳基，其中所述二环杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基和1，2-苯并
唑-7-基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1是氢、卤代烷氧基或卤素。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1是氢或卤素。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R1是氢或F。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2是氢或烷氧基。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R2是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；并且
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5、R6和R7是氢。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；其中
R5选自由以下各项组成的组：氢，卤代烷基和卤素；并且
R6选自由以下各项组成的组：氢和卤素；并且
R7是氢；和
(ii)被R8、R9和R10取代的二环杂芳基，其中所述二环杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子，其中
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基和1，2-苯并
唑-7-基；
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；并且
R12是氢或烷氧基。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基和烷基；并且
R12是氢或烷氧基。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中
R13是氢、卤素、烷氧基或烷基；并且
R14是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中X是N。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中X是CH。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，或其药用盐，其中X是C(sp2)并且与L一起形成基团
其中星号表示与环A的连接点。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0或1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1是氢、卤代烷氧基或卤素；
R2是氢或烷氧基；
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；
R12是氢或烷氧基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和烷基；
R14是氢；
R17是氧代；并且
R18是烷基；
或其药用盐。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0或1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的芳基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成杂环或碳环；
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；
R7是氢或烷氧基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基和烷基；并且
R12是氢或烷氧基。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的二环杂芳基，其中
所述二环杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的芳基；
R4是氢；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环；
R5、R6和R7是氢；
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢。
在一个特别优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(I)的化合物，或其药用盐，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基和1，2-苯并
唑-7-基；
R1是氢或F；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基；
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl；
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中所述式(IA)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(3，4-二氯苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-环丙基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-丙烷-2-基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯并噻吩-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-苯基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(苯并咪唑-1-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1，2-苯并
唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-氯苯基)氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-溴苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯基环丙基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[3-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[间-甲苯基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[吲哚-1-基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(2-氟-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(2-氟-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(2-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1，2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(S)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-(3-二苯甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；或
6-[4-[(R)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
或其药用盐。
在一个优选的实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，其中所述式(IA)的化合物选自由以下各项组成的组：
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-氯苯基)氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，或
6-[4-(1-苯基环丙基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
或其药用盐。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含用于正电子发射断层显影术(PET)、单光子发射型计算机断层显影术(SPECT)和/或放射自显影术的一种或多种成像同位素。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含独立地选自由以下各项组成的组中的一种或多种成像同位素：2H，3H，11C，14C，13N，15O，18F，64Cu，124I，99Tc，77Br，61Cu，153Gd，123I，125I，131I，32p，33P和35S。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含独立地选自由以下各项组成的组中的一种或多种成像同位素：2H，3H，11C，14C，13N，15O，18F，77Br，123I，125I，131I，32P，33P和35S。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含独立地选自由以下各项组成的组中的一种或多种成像同位素：2H，3H，11C，14C，13N，15O，18F和35S。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含独立地选自由以下各项组成的组中的一种或多种成像同位素：11C和18F。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中所述化合物包含一个或多个荧光标记。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18中的至少一个是荧光标记。
在一个实施方案中，提供了一种如本文中所述的式(IA)的化合物，特别是式(I)的化合物，或其药用盐，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18中的至少一个是荧光标记。
在一个特别的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物的药用盐。在另一个特别的实施方案中，本发明提供如本文中所述的根据式(IA)的化合物。
制备方法
本发明的式(IA)的化合物的制备可以以连续或会聚的合成路线进行。在以下一般方案中显示了本发明的合成。进行所得产物的反应和纯化所需的技能对于本领域技术人员是已知的。除非有相反指明，在以下方法的描述中使用的取代基和指标具有本文给出的意义。
如果起始材料、中间体或式(IA)的化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的或是反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域熟知的方法引入适当的保护基(如例如描述于T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.)。这样的保护基可以在合成的在后阶段利用文献中所述的标准方法除去。
如果起始材料或中间体含有立体异构中心，则式(IA)的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域熟知的方法例如手性HPLC、手性SFC或手性结晶进行分离。外消旋化合物例如可以通过如下方式被分离成它们的对映体：通过利用光学纯酸的结晶经由非对映异构体盐来分离或者通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法来分离对映体。
本领域技术人员将认识到，在式(IA)的化合物的合成中-如果不希望如此-将应用“正交保护基策略”，其允许多个保护基在不影响分子中的其他保护基的情况下每次一个地裂解。正交保护的原理在本领域中是熟知的并且也已描述于文献(例如，Barany和RBMerrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域技术人员将认识到，反应的顺序可以根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地，式(IA)的化合物可以通过以下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件对于本领域技术人员是已知的。此外，对于影响所描述反应的文献中描述的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations(综合有机转化：官能团制备指南)，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley＆Sons，New York，NY.1999)。发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都是方便的。对要使用的溶剂的性质没有特别的限制，条件是其对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且其至少在一定程度上可以溶解试剂。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明不是关键的。在-78℃至回流的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间也可以很宽泛地变化，这取决于许多因素，尤其是反应温度和试剂的性质。然而，从0.5小时到几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应序列不限于方案中显示的序列，然而，取决于起始材料和它们各自的反应性，反应步骤的序列可以自由地改变。
在本文中使用以下缩写：
AcOH＝乙酸，aq.＝含水的，Boc＝叔丁基氧基羰基，BnBr＝苄基溴，n-BuLi＝正丁基锂，n-BuOH＝丁醇，CAS RN＝化学文摘登记号，CHCl3＝氯仿，CyPrI＝环丙基碘，DCM＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺。DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，EtI＝乙基碘，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HPLC＝高效液相色谱，HOBt＝1-羟基苯并-三唑，Huenig碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙胺，iPrI＝异丙基碘，K2CO3＝碳酸钾，KH＝氢化钾，LDA＝二异丙基胺基锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)胺基锂，MeOH＝甲醇，RT＝室温，MeI＝甲基碘，MS＝质谱，NaH＝氢化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠，Na2CO3＝碳酸钠，NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)胺基钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2SO4＝硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，sat.＝饱和的，Pd/C＝活性炭载钯，Pd(OH)2＝氢氧化钯＝Pearlman催化剂，PtO2＝二氧化铂，PE＝石油醚，SFC＝超临界流体色谱法，TBTU＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲
四氟硼酸盐，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，T3P＝丙基膦酸酐。
其中R1、R2、X、L、A、Y、m和n如本文中所定义的式(IA)的化合物可以根据方案1中概述的一般程序合成。
方案1
中间体1(商购可得或通过方案4、5、6和7中或文献中所描述的方法制备)(其中A、L、X、m和n如本文中所定义)与苯并
嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2a，b(其中R1、R2和Y如本文中所定义)的反应，得到式(IA)的化合物(步骤a)。这种类型的酰胺偶联反应可以通过使用熟知的偶联剂之一如DCC、HATU、EDCI、HOBt、TBTU、T3P等和碱如Huenig碱、三乙胺或DMAP在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、DMA、DCM或二
烷中，优选在0℃至室温下实现。
备选地，通过用例如纯净的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰(二)氯或草酰氯处理，苯并
嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2a，b可以转化为其酰氯2c，d(步骤b)。酰氯2c，d与中间体1在恰当溶剂如DCM或DMF中和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶或DMAP在0℃至溶剂的回流温度的温度下反应，得到式(IA)的化合物(步骤c)。
苯并
嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2a可以通过多种条件制备，其可以通过方案2和3中概述的一般合成程序例示。
方案2
在氯乙酰氯的存在下在溶剂如CHCl3、DCM、THF或其混合物中，优选在THF和水的混合物中并且在优选0℃至室温的温度范围内，可以实现商购可得的3-氨基-4-羟基-苯甲酸3a(其中R1和R2如本文中所定义)的环化，得到相应的苯并
嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2a(方案2，步骤a)。
方案3
备选地，从商购可得的3-氨基-4-羟基-苯甲腈3b(其中R1和R2如本文中所定义)开始，在溶剂如DCM或THF，优选在CHCl3和水的混合物中，在碱如Na2CO3、TEA、NaHCO3、K2CO3或其混合物，优选Na2CO3和相转移催化剂如四丁基氯化铵或四丁基溴化铵、苯基三乙基氯化铵或其混合物，优选苯基三乙基氯化铵的存在下并且在温度范围0℃至室温下，与氯乙酰氯的反应，得到相应的苯并
嗪-3(4H)-酮碳腈化合物4，其中R1和R2如本文中所定义(方案3，步骤a)。随后在使用氢氧化钠溶液的碱性条件下或在使用盐酸溶液，优选浓盐酸水溶液(在水中的大约37％wt/wt)的酸性条件下并且在温度范围70℃至100℃内，优选大约在反应混合物的沸点附近发生腈水解，得到相应的苯并
嗪-3(4H)-酮羧酸化合物2a(方案3，步骤b)。
在一个实施方案中，中间体1是类型B、C、D或E的中间体。类型B、C、D和E的中间体可以例如如通过方案4、5、6和7中概述的合成程序所例示的进行制备。
类型B的中间体可以通过多种条件制备，其可以通过方案4中概述的一般合成程序来例示。
方案4
从芳基或杂芳基卤10开始，其中X1选自由Cl、Br和I组成的组并且A如本文中所定义，优选是被R5和R6取代的芳基，最优选是被R5和R6取代的苯基，其中R5和R6如本文中所定义，锂卤素交换反应可以使用LiHMDS或n-BuLi，优选n-BuLi在溶剂如THF、二乙醚、戊烷、己烷或其混合物，优选THF中的溶液并且在温度范围-20℃至-78℃，优选在-78℃下进行，以产生相应的锂化芳基或杂芳基中间体。所述锂化芳基或杂芳基中间体分别与酮或醛11(其中R3和n如本文中所定义)，在溶剂如THF中并且优选在-78℃的温度下的亲核加成，得到相应的叔醇12(步骤a)。随后使用酸性条件如在二
烷中的4M HCl在溶剂如MeOH中，或优选地，在DCM中的TFA，在大致室温下，叔羟基的消除伴随Boc保护基的去除，生成相应的烯烃13(步骤b)。最后，使用催化剂如Pd(OH)2或Pd/C，优选Pd/C在溶剂如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物，优选在THF中在大致室温下并且在例如氢气的大气压力下，烯烃的多相催化加氢得到类型B的中间体(步骤c)。
备选地，例如使用NH2NHTs在溶剂如1，4-二
烷中，优选通过加热至80℃，式11的酮可以发生反应得到N-甲苯磺酰基腙14。在进一步的步骤中，式14的N-甲苯磺酰基腙与芳基溴或杂芳基溴在催化剂体系的存在下反应，得到结构15的中间体。用于这样的转化的恰当催化体系例如但不限于由在80℃的温度下在LiOtBu的存在下在溶剂如1，4-二
烷中[Pd(PPPh3)2Cl2]组成。使用以上对于12至13的转化所述的多种条件之一，中间体15的BOC基团解离得到13。备选地，15的氢化首先使用上述方法之一进行，接着在第二步骤中，通过脱保护得到中间体B。
其中A和R3如本文中所定义并且彼此不相同的式(IA)的化合物是手性的。通过外消旋最终化合物的手性分离或者通过类型B的手性中间体的分离，可以获得单一对映异构体。利用本领域技术人员已知的多种方法可以实现手性分离。例如，可以使用在手性固定相上的是SCF分离。
其中A和n如本文中所定义的类型C的中间体可以通过多种条件制备，其可以通过方案5中概述的一般合成程序例示。
方案5
在溶剂如EtOH或MeOH中并且在室温至80℃的温度范围，优选大致在混合物的回流温度下，芳基或杂芳基化合物20(其中A如本文中所定义，优选其中A是被如本文中所定义的R7和R8取代的杂芳基，最优选是被如本文中所定义的R7和R8取代的吲哚基)和酮21(其中n如本文中所定义)的混合物用碱如NaOH或KOH处理，得到烯烃22(步骤a)。随后使用过渡金属催化剂如PtO2在极性溶剂如MeOH、EtOH、AcOEt、AcOH或其混合物，优选EtOH/AcOH的混合物中，在大致室温下并且在5巴氢气压力下的多相催化氢化，得到中间体23(步骤b)。最后，使用酸性条件如用在DCM中的TFA处理或优选用在二
烷中的4M HCl处理，在溶剂如MeOH中在大致室温下，将Boc保护基去除而得到相应的类型C的中间体(步骤c)。
在一些实施方案中，中间体23是式23a的中间体，其中环A是包含仲氨基(即，“-NH-“，如在吲哚基中)的杂芳基，并且其中R7、R8和n如本文中所定义。如在方案6中概述的，中间体23a可以转化为类型D的中间体，其中A是包含至少一个氮原子的杂芳基并且R7、R8、R9和n如本文中所定义。
方案6
因此，在溶剂如DMF、THF、二
烷或其混合物，优选DMF中并且在-78℃至室温的温度范围，优选在0℃下，中间体23a可以是通过用恰当的碱，如NaH、KH、NaHMDS、LiHMDS、LDA或其混合物，优选用NaH处理，接着加入例如烷基卤、环烷基卤或苄基卤，如MeI、EtI、iPrI、CyPrI或BnBr进行N-官能化，得到相应的N-官能化的化合物24，其中R9是烷基、环烷基或苄基，优选甲基、乙基、异丙基、环己基或苄基(步骤a)。使用如以上对于化合物23所述的相同条件(参见方案5，步骤c)，化合物24的脱保护得到类型D的中间体(步骤b)。
在一个实施方案中，中间体D是类型E的3-(4-哌啶基)-吲唑，其中R7、R8、R9和n如本文中所定义。除了方案6中概述的程序之外，类型E的中间体可以通过多种条件，特别是通过方案7中概述的一般合成程序制备。
方案7
在溶剂如n-BuOH、DMA、DMF、DMSO或其混合物中，优选在n-BuOH中，在密封的反应容器，在升高的温度，例如120℃下，4-(2-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物30与R9-取代的肼，如甲基肼、异丙基肼或2-羟基乙基)肼的缩合，得到吲唑化合物31(步骤a)。随后，在溶剂如MeOH中，优选在大致室温下，使用酸性条件，如用在二
烷中的HCl或在DCM中的TFA，优选用在二
烷中的4M HCl处理，以去除Boc保护基，得到类型E的中间体(步骤b)。
方案8
3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮2b可以由香子兰酸甲酯32制备。在第一步骤中，利用试剂如例如硝酸在乙酸中实现区域选择性硝化。所得的中间体33可以例如在两步骤程序中进一步处理，所述两步骤程序包括在碱如Py的存在下在溶剂如DCM中与试剂如Tf2O的反应，和随后三氟甲磺酸酯34与NaI在溶剂如DMSO中在的加热下的反应。如此获得的芳基碘35可以用作用于各种各样Pd催化的交联反应的起始材料。例如，在恰当Heck-反应条件下与丙烯酸乙酯的反应得到36。伴随的36的硝基和亚烷基部分的还原以及环化可以例如使用催化剂如Pd/C、还原剂如H2在溶剂如1，4-二
烷中并加热反应混合物而实现。这导致式37的3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。通过用试剂如BBr3在溶剂如DCM中对38去甲基化，接着例如用试剂如1-溴-2-氟甲烷(floromethane)在碱如K2CO3和恰当溶剂如例如DMF的存在下进行烷基化，以得到化合物如化合物39，从而可以任选地实现在位置R2处的烷氧基的变化。通过各种各样的条件如例如使用NaOH在由水和MeOH组成的溶剂混合物中，可以将甲基酯37和39皂化为所需的式2b的中间体。
在一个方面，本发明提供一种制备如本文中所述的式(IA)的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酸2a或2b反应，其中R1和R2如本文中所述
b)使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酰氯2c或2d反应，其中R1和R2如本文中所述
形成所述式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种根据本文中所述方法中的任一种制备的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种制备如本文中所述的式(IA)的化合物的方法，其包括使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酸2a反应，其中R1和R2如本文中所述，
形成所述式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，在偶联剂的存在下，优选在选自由DCC、HATU、EDCI、HOBt、TBTU和T3P组成的组中的偶联剂的存在下，使所述胺1与所述酸2a或2b反应。
在一个实施方案中，在溶剂中，优选在选自由DMF、DMA、DCM和二
烷组成的组中的溶剂中，使所述胺1与所述酸2a或2b反应。
在一个实施方案中，在碱的存在下，优选在选自由NEt3、DIPEA(Huenig碱)和DMAP组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酸2a或2b反应。
在一个优选的实施方案中，在溶剂中并且在偶联剂和碱的存在下，优选在选自由DMF、DMA、DCM和二
烷组成的组中的溶剂中，在选自由DCC、HATU、EDCI、HOBt、TBTU和T3P组成的组中的偶联剂的存在下并且在选自由NEt3、DIPEA(Huenig碱)和DMAP组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酸2a或2b反应。
在一个实施方案中，提供了一种制备如本文中所述的式(IA)的化合物的方法，其包括使胺1，其中A、L和n如本文中所述，
与酰氯2c或2d反应，其中R1和R2如本文中所述，
形成所述式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，提供了一种如上所述的方法，其中所述酰氯2c，d通过使羧酸2a，b(其中R1和R2如本文中所述)与亚硫酰(二)氯或草酰氯反应而获得。
在一个实施方案中，在溶剂中，优选在选自DCM和DMF或其混合物组成中的溶剂中，使所述胺1与所述酰氯2c，d反应。
在一个实施方案中，在碱的存在下，优选在选自由NEt3、Huenig碱、吡啶和DMAP组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酰氯2c，d反应。
在一个优选的实施方案中，在溶剂中并且在碱的存在下，优选在选自DCM和DMF或其混合物组成中的溶剂中并且在选自由NEt3、Huenig碱、吡啶和DMAP组成的组中的碱的存在下，使所述胺1与所述酰氯2c，d反应。
MAGL抑制活性
本发明的化合物是MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于抑制哺乳动物中的MAGL的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于抑制哺乳动物中的MAGL的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的MAGL。
在另一方面，本发明提供一种用于抑制哺乳动物的MAGL的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
通过水解乙酸4-硝基苯酯产生4-硝基苯酚(其在405-412nm处吸收)来测量MAGL的酶促活性，对化合物的MAGL抑制活性进行表征(profile)(G.G.Muccioli，G.Labar，D.M.Lambert，Chem.Bio.Chem.2008，9，2704-2710)。这种测定在下文简写为“4-NPA测定”。
该4-NPA测定以40μL的总体积在384孔测定板(黑色，具有透明底部，非结合表面处理，Corning Ref.3655)中进行。在3-倍稀释步骤中，在聚丙烯板中，在100％DMSO(VWRChemicals 23500.297)中进行化合物稀释，以得到25μM至1.7nM的测定中的最终浓度范围。将1μL的化合物稀释液(100％DMSO)加入到在测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100ml))中的19μL MAGL(重组野生型)中。将板以2000rpm(Variomag Teleshake)振荡1min，然后在室温温育15min。为了开始反应，加入在具有6％乙醇的测定缓冲液中的20μL乙酸4-硝基苯酯(Sigma N-8130)。测定中的最终浓度为1nM MAGL和300μM乙酸4-硝基苯酯。在振荡(1min，2000rpm)并且在室温下温育5min之后，第一次测量在405nm处的吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。然后在室温下温育80min之后进行第二次测量。根据两次测量结果，通过从第二次测量结果减去第一次测量结果来计算斜率。
备选地，通过在水解天然底物2-花生四烯酰基甘油得到花生四烯酸，其随后可以是质谱法来测定酶活性，对化合物的MAGL抑制活性进行表征。这种测定在下文简写为“2-AG测定”。
该2-AG测定以20μL的总体积在384孔测定板(PP，Greiner Cat#784201)中进行。在3-倍稀释步骤中，在聚丙烯板中，在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中进行化合物稀释，以得到12.5μM至0.8pM的测定中的最终浓度范围。将0.25μL的化合物稀释液(100％DMSO)加入到在测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)，1mM EDTA(Fluka，03690-100ml)，0.01％(v/v)Tween)中的9μL MAGL中。在振荡之后，将板在室温温育15min。为了开始反应，加入在测定缓冲液中的10μL 2-花生四烯酰基甘油。测定中的最终浓度为50pMMAGL和8μM 2-花生四烯酰基甘油。在振荡并且在室温下温育30min之后，通过加入40μL的含有4μM的d8-花生四烯酸的乙腈来猝灭反应。通过连接至三重四极质谱仪(Agilent6460)的在线SPE系统(Agilent Rapidfire)追踪花生四烯酸的量。在乙腈/水液体装置中使用C18SPE筒(G9205A)。依据花生四烯酸的质量跃迁303.1→259.1并且d8-花生四烯酸的质量跃迁311.1→267.0，质谱仪在负电喷雾模式下操作。基于强度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]来计算化合物的活性。
[a]：使用2-AG测定进行测量；如果没有其他指示，则该值是使用4-NPA测定测得的。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物及其药用盐，其中如在本文中所述的MAGL测定中测量的，所述式(IA)的化合物及其药用盐对于MAGL抑制具有的IC50低于25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM。
在一个实施方案中，如在本文中所述的MAGL测定中测量的，如本文中所述的式(IA)的化合物及其药用盐具有的IC50(MAGL抑制)值为0.000001μM至25μM，特别的化合物具有的IC50值为0.000005μM至10μM，进一步特别的化合物具有的IC50值为0.00005μM至5μM。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物及其药用盐，其中所述式(IA)的化合物及其药用盐对于MAGL具有的IC50低于25μM，优选低于10μM，更优选低于5μM，这在包括以下步骤的测定中测量的：
a)提供化合物式(IA)或其药用盐在DMSO中的溶液；
b)提供MAGL(重组野生型)在测定缓冲液(50mM三(羟基甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸)中的溶液；
c)将1μL的来自步骤a)的化合物溶液加入到来自步骤b)的19μL的MAGL溶液；
d)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
e)在室温温育15min；
f)加入20μL的乙酸4-硝基苯基酯在测定缓冲液(50mM三(羟基甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸，6％EtOH)中的溶液；
g)将所述混合物在2000rpm振荡1min；
h)在室温温育15min；
i)第一次测量所述混合物在405nm的吸光度；
j)在室温再温育80min；
k)第二次测量所述混合物在405nm的吸光度；
l)从在k)测量的吸光度减去在i)测量的吸光度并计算吸光度的斜率；
其中：
i)在步骤f)之后，式(IA)的化合物或其药用盐在测定中的浓度在25μM至1.7nM的范围内；
ii)在步骤f)之后，MAGL在测定中的浓度为1nM；
iii)在步骤f)之后，乙酸4-硝基苯基酯在测定中的浓度为300μM；
并且
iv)将步骤a)至1)重复至少3次，每次利用不同浓度的式(IA)的化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在一个优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病的用途。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的用途。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在一个优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在一个优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如本文中所述的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个方面，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病和/或帕金森病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的方法，所述方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文中所述的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于医学诊断。
在另一方面，本发明提供一种用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物。
在另一方面，本发明提供一种用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物。
在一个实施方案中，包括向哺乳动物施用如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物的本文中所述的诊断方法，还包括测量放射性信号和/或荧光信号。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于一种用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物，其用于一种用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于制备组合物的用途，所述组合物用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于制备组合物的用途，所述组合物用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于诊断哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于诊断哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于在体外诊断神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
在另一方面，本发明提供如本文中所述的包含一种或多种成像同位素和/或一个或多个荧光标记的式(IA)的化合物用于在体外诊断多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
在一个实施方案中，如本文中所使用的“诊断”包括γ成像。
在一个实施方案中，如本文中所使用的“诊断”包括荧光显微镜。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如本文所述的式(IA)的化合物以及治疗惰性载体。
式(IA)的化合物及其药用盐和酯可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部地例如经口(例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)施用。但是，施用也可以肠胃外地实现，例如肌肉内或静脉内(例如以注射液的形式)实现。
式(IA)的化合物及其药用盐和酯可以与药学上惰性的无机或有机佐剂一起加工以生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的合适佐剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适佐剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适佐剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适佐剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体要求。通常，在经口施用的情况下，约0.1mg至20mg/千克体重，优选约0.5mg至4mg/千克体重(例如约300mg/人)的日剂量，优选分成1-3个单个剂量(例如其可以由相同的量组成)应该是合适的。然而，要清楚的是，当表明被指明时，可以超过本文给出的上限。
根据本发明，式(IA)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防2型糖尿病相关的微血管并发症(如，但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病和糖尿病性肾病)、冠状动脉疾病、肥胖及潜在的炎性疾病、慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于这些实施例的范围。
在制备例获得对映体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法分离如例如手性色谱法(例如，手性SFC)或结晶分离纯的对映体。
如果没有另外说明，所有反应实施例和中间体均在氩气气氛下制备。
中间体A-1
3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸
向在0℃冷却的3-氨基-4-羟基苯甲酸(10.0g，65.3mmol)和碳酸钾(10.83g，78.36mmol)在THF(15mL)和水(30mL)中的溶液中，加入氯乙酰氯(8.85g，78.36mmol)，然后将反应混合物在25℃搅拌过夜。使用浓盐酸来猝灭反应直至pH为2。将固体沉淀物滤出，用水(50mL)和MeOH(5mL)洗涤，得到粗制标题化合物(8.6g，65％)，为浅黄色固体。MS：194.1(M+H+)。
中间体A-2
7-氟-3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸
步骤[A]7-氟-3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲腈
在0℃将5-氨基-2-氟-4-羟基苯甲腈(0.2g，1.31mmol)、苯基三乙基氯化铵(0.299g，1.31mmol)和碳酸氢钠(0.442g，5.26mmol)在氯仿(4mL)和水(2mL)中的混合物用氯乙酰氯(0.125mL，1.58mmol)处理，然后在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，然后分配在水和EtOAc之间。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将剩余物通过制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物(0.157g，62％)，为浅褐色固体。MS：191.2(M-H-)。
步骤[B]7-氟-3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸
将7-氟-3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲腈(0.05g，0.260mmol)在浓盐酸(1.5mL，12.2mmoL)中的溶液加热至90℃持续18小时。将反应冷却并在真空中浓缩，然后分配在水和EtOAc之间。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到粗制标题化合物(0.23g，42％)，为浅褐色固体。MS：210.2(M-H-)。
中间体B-1
4-二苯甲基哌啶
在N2下，向4-二苯甲基吡啶(5.0g，20.38mmol)在冰醋酸(50.0mL，20.38mmol)中的混合物中，加入PtO2(0.462g，2.04mmol)。将混合物在真空下脱气并用H2吹洗多次。然后将反应混合物在H2(45psi)下在85℃搅拌12小时。将混合物过滤并浓缩。剩余物用石油醚/EtOAc10∶1(30mL)处理，过滤并在高真空下进一步干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(4.8g，93％)；MS：252.3(M+H+)。
中间体B-2
4-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶
步骤[A]4-[(4-氟苯基)-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至-78℃的4-溴氟苯(2g，11.4mmol)在THF(20mL)的溶液中，逐滴加入正丁基锂(5.81mL，14.51mmol)并将反应混合物搅拌30min。然后，将4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，10.37mmol)在THF(15mL)中的溶液加入到混合物中，将其在-78℃搅拌2小时。使混合物温热至室温，倒入到饱和NH4Cl水溶液的溶液(50mL)中并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物通过制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物(1.18g，29％)，为无色固体；MS：312.1(M-tBu-H2O)+。
步骤[B]4-[(4-氟苯基)-苯基-亚甲基]哌啶
向4-[(4-氟苯基)-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g，1.82mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(1.4mL，18.16mmol)并将反应在室温搅拌8小时。将混合物在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.3g，62％)，为浅黄色固体；MS：268.0(M+H+)。
步骤[C]4-[(4-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-[(4-氟苯基)-苯基-亚甲基]哌啶(0.300g，1.12mmol)和Pd/C(0.119g，0.110mmol)在THF(3mL)中的混合物在室温搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤液在真空中浓缩，得到粗制标题化合物(0.260g，86％)，为无色油状物；MS：270.1(M+H+)。
中间体B-3
4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以得到标题化合物，为白色固体。
中间体B-4
4-[(3，4-二氯苯基)-苯基-甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-溴-1，2-二氯-苯，以得到标题化合物，为无色固体；MS：320.2(M+H+)。
中间体B-5
4-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-溴-1，2-二甲氧基-苯，以得到标题化合物，为无色油状物；MS：312.1(M+H+)。
中间体B-6
4-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用1-溴-4-甲氧基-苯，以得到标题化合物，为浅黄色油状物；MS：282.1(M+H+)。
中间体B-7
4-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用1-溴-3-甲氧基-苯，以得到标题化合物，为无色油状物；MS：282.1(M+H+)。
中间体B-8
4-[苯基(对甲苯基)甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用1-溴-4-甲基-苯，以得到标题化合物，为浅黄色油状物；MS：266.1(M+H+)。
中间体B-9
4-[间甲苯基(苯基)甲基]哌啶
类似于中间体B-2来制备标题化合物，但在步骤[A]使用1-溴-3-甲基-苯，以得到标题化合物，为白色固体；MS：266.1(M+H+)。
中间体B-10
1-[苯基(4-哌啶基)甲基]吲哚
类似于在Organic Process Research＆Development(有机工艺研究与开发)，2006，10，776-783中描述的合成，使用二氢吲哚(CAS RN 496-15-1)和4-[氯(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物，然后将所得的二氢吲哚中间体用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)在THF中在室温下氧化过夜，得到标题化合物，为白色固体。通过用亚硫酰(二)氯在DCM中在室温下处理4-[羟基(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS RN 269740-46-7)过夜而获得起始材料4-[氯(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
中间体C-1
5-氯-6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
步骤[A]4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
将5-氯-6-氟-1H-吲哚(0.2g，1.18mmol)、4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.258g，1.3mmol)和氢氧化钾(0.146g，2.59mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加热至70℃过夜。将溶剂在真空中蒸发并将剩余物用H2O和EtOAc处理。合并的有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过急骤色谱纯化，用0至80％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.372g，90％)，为褐色固体；MS：295.3(M-tBu+H+)。
步骤[B]4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.300g，0.855mmol)在EtOH(3mL)和AcOH(1.5mL)中的溶液用氩气吹洗，并加入氧化铂(iv)(194mg，0.085mmol)。然后将悬浮液用氢气吹洗并在5巴氢气压力下在室温搅拌20小时。将反应混合物用EtOH稀释并用硅藻土过滤。所得的溶液在真空中浓缩并且剩余物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至40％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.070g，23％)，为白色固体；MS：351.4(M-H-)。
步骤[C]5-氯-6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
将在二
烷中的4M HCl(0.042mL，0.170mmol)加入到4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.012g，0.034mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干并将剩余物用二异丙基醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(0.095g，97％)，为浅粉色固体；MS：253.2(M+H+)。
中间体C-2
5-氯-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
类似于中间体C-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用5-氯-1H-吲哚，以得到盐酸盐形式的标题化合物，为灰白色固体；MS：235.2(M+H+)。
中间体C-3
6-氯-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
类似于中间体C-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用6-氯-1H-吲哚，以得到盐酸盐形式的标题化合物，为黄色固体；MS：235.2(M+H+)。
中间体C-4
5-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
类似于中间体C-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用5-氟-1H-吲哚，以得到标题化合物，为灰白色固体；MS：219.2(M+H+)。
中间体C-5
6-氟-3-(4-哌啶基)-1H-吲哚
类似于中间体C-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用6-氟-1H-吲哚，以得到标题化合物，为浅黄色固体；MS：219.0(M+H+)。
中间体C-6
3-(4-哌啶基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚
类似于中间体C-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用6-(三氟甲基)-1H-吲哚，得到标题化合物，为浅黄色固体；MS：269.2(M+H+)。
中间体D-1
5-氯-6-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
步骤[A]4-(5-氯-6-氟-1-甲基-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向冷却至0℃的4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-1[B]，0.070g，0.198mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入在矿物油中的氢化钠65％分散液(0.095g，0.238mmol)并将反应混合物在此温度下搅拌15分钟。然后，加入碘甲烷(0.015mL，0.238mmol)并将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释并倒入饱和NH4Cl水溶液中。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。剩余物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至20％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.040g，55％)，为灰白色固体；MS：267.3(M-Boc+H+)。
步骤[B]5-氯-6-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
将在二
烷中的4M HCl(0.204mL，0.818mmol)加入到4-(5-氯-6-氟-1-甲基-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.136mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干并将剩余物用二异丙基醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(0.040g，97％)，为灰白色固体；MS：267.2(M+H+)。
中间体D-2
5-氯-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-2[B])，以得到盐酸盐形式的标题化合物，为粉红色固体；MS：249.2(M+H+)。
中间体D-3
6-氯-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-3，步骤[B])，以得到盐酸盐形式的标题化合物，为无色固体；MS：249.2(M+H+)。
中间体D-4
1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(CAS RN 155302-28-6)，得到盐酸盐形式的标题化合物，为无色固体；MS：215.3(M+H+)。
中间体D-5
5-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-4，步骤[B])，得到盐酸盐形式的标题化合物，为无色固体；MS：233.1(M+H+)
中间体D-6
6-氟-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-5，步骤[B])，得到盐酸盐形式的标题化合物，为无色固体；MS：233.1(M+H+)。
中间体D-6
6-氯-1-环丙基-3-(4-哌啶基)吲哚
步骤[A]4-(6-氯-1-环丙基-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体C-3[B]，0.05g，0.149mmol)、Na2CO3(0.063g，0.597mmol)、环丙基硼酸(0.051g，0.597mmol)、乙酸铜(II)(0.054g，299μmol)和2，2’-联吡啶(0.047g，0.299mmol)在DCE(0.5mL)中的混合物加热至60℃持续6小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至50％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.034g，61％)，为无色油状物；MS：319.3(M-tBu+H+)。
步骤[B]6-氯-1-环丙基-3-(4-哌啶基)吲哚
将在二
烷中的4M HCl(0.181mL，0.726mmol)加入到4-(6-氯-1-环丙基-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.034g，0.091mmol)在MeOH(0.5mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物蒸发至干并将剩余物用二异丙基醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(0.024g，98％)，为黄色固体；MS：275.3(M+H+)。
中间体D-7
1-[(3-氯苯基)甲基]-3-(4-哌啶基)吲哚
类似于中间体D-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-氯苄基溴，得到盐酸盐形式的标题化合物，为灰白色固体；MS：325.2(M+H+)。
中间体E-1
2-[6-氟-3-(4-哌啶基)吲唑-1-基]乙醇
步骤[A]4-[6-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在密封管中，将4-(2，4-二氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.154mmol)和(2-羟基乙基)肼(0.021mL，0.307mmol)在n-BuOH(0.8mL)中的混合物加热至120℃过夜。在冷却后，将反应混合物在真空中浓缩，用饱和NaHCO3水溶液处理并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物通过硅胶急骤柱色谱纯化，用0至90％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.048g，86％)，为灰白色固体；MS：308.3(M-tBu+H+)。
步骤[B]2-[6-氟-3-(4-哌啶基)吲唑-1-基]乙醇
将在二
烷中的4M HCl(0.330mL，1.32mmol)加入到4-[6-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.048g，0.132mmol)在MeOH(0.6mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌5小时。将混合物在真空中浓缩并将剩余物用二异丙基醚研磨。将固体沉淀物滤出并在高真空下进一步干燥，得到盐酸盐形式的标题化合物(0.030g，85％)，为橙色固体；MS：264.3(M+H+)。
中间体E-2
6-氟-1-异丙基-3-(4-哌啶基)吲唑
类似于中间体E-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用异丙基肼，得到盐酸盐形式的标题化合物，为浅黄色固体；MS：262.0(M+H+)。
中间体E-3
6-氯-1-甲基-3-(4-哌啶基)吲唑
类似于中间体E-1来制备标题化合物，但在步骤[A]使用4-(4-氯-2-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和甲基肼，得到盐酸盐形式的标题化合物，为灰白色固体；MS：250.2(M+H+)。
实施例1
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
在烧瓶中，将4-二苯甲基哌啶(中间体B-1，0.02g，0.080mmol)、7-氟-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
嗪-6-甲酸(中间体A-2，0.02g，0.095mmol)和HATU(0.036g，0.095mmol)在DMF(0.5mL)中混合。然后，加入Hünig碱(0.035mL，0.199mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应用EtOAc稀释，倒入水中并且将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物通过硅胶急骤色谱纯化，用0至100％EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(0.026g，74％)，为灰白色固体；MS：445.3(M+H+)。
通过使用所示的中间体和/或商购化合物并且使用所提及的纯化方法如制备型HPLC(Gemini NX柱)、硅胶急骤色谱或SFC，类似于对于实施1的制备所述的程序来制备表1中列出的以下实施例。
表1
利用本文中描述的程序，或类似于文献中描述的方法，还制备表2中列出的以下实施例。使用技术人员已知的纯化方法如制备型HPLC、硅胶急骤色谱或SFC来纯化最终产物。
表2
实施例66和67
中间体F-1
2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙醇
将4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(2.50g，9.6mmol)、3-溴苯酚(1.99g，11.5mmol)和碳酸铯(6.26mg，19.2mmol)在MeCN(12mL)中的溶液在70℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 5∶1至1∶1)纯化，得到2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙醇(1.78g 63％)，为无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.20-7.14(m，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.94-6.82(m，1H)，4.18-4.12(m，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.88-3.71(m，2H)，3.73-3.66(m，2H)，2.18(br s，1H)。
中间体F-2
4-甲基苯磺酸2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙酯
将2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙醇(1.78g，6.8mmol)、对甲苯磺酰氯(1.69g，8.8mmol)和三乙胺(1.9mL，13.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 5∶1至1∶1)纯化，得到4-甲基苯磺酸2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙酯(2.01g，70％)，为无色油状物；LCMS：414.9[M+H]+。
中间体F-3
1-溴-3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯
将4-甲基苯磺酸2-(2-(3-溴苯氧基)乙氧基)乙酯(780mg，1.88mmol)和四丁基氟化铵(4.91g，18.8mmol)在THF(50mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层用盐水(5x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过硅胶色谱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到1-溴-3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯(350mg，70％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.19-7.08(m，3H)，6.88(d，J＝1.2，2.3，8.0Hz，1H)，4.71-4.65(m，1H)，4.59-4.53(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)，3.95-3.85(m，3H)，3.82-3.78(m，1H)。
中间体F-4
4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下在-78℃，在N2下向1-溴-3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯(350mg，1.33mmol)在THF(5mL)中的混合物中逐滴加入丁基锂溶液(0.93mL，1.86mmol)。在-78℃下继续搅拌1h。然后向溶液中加入4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(423.44mg，1.46mmol)并将所得的混合物在-78℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，18％)，为浅黄色固体；LC-MS：496.1[M+Na]+。
中间体F-5
4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶
将4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.250mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2.53mmol)在DCM(2mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应溶液在真空中浓缩，得到4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶(TFA盐，90mg，99％)，为无色油状物；LC-MS：356.1[M+H]+。
中间体F-6
4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶(90mg，0.25mmol)和Pd/C(27mg，0.030mmol)在THF(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶(90mg，99％)，为无色油状物；LC-MS：358.3[M+H]+。
外消旋-6-[4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶(90mg，0.25mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(49mg，0.25mmol)、三乙胺(0.04mL，0.30mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(115mg，0.300mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(70mg，52％)，为灰色固体；LC-MS：533.2[M+H]+。
将6-(4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(70mg，0.13mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3H2O IPA，开始B，结束B 45，梯度时间(min)3.4min；70min，100％B保留时间(min)10流速(ml/min)70)分离，得到6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮66(16.3mg，23％收率；LC-MS：533.2[M+H]+)和6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮67(16.5mg，23％收率；LC-MS：533.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例93
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体G-1
4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶
类似于4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(中间体H-4)，由1-溴-4-(2-氟乙氧基)苯(CAS Nr.332-47-8)和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体H-2)来制备标题化合物。收率985mg(87％)，深红色油状物；LCMS：330.1[M+H]+。
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(485mg，1.25mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(242mg，1.25mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(571mg，1.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩并将所得的剩余物通过prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(344mg，52％)，为白色固体；LC-MS：505.3[M+H]+。
实施例94和95
6-[4-[(S或R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体H-1
4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-Boc-异哌啶酸(10.0g，43.6mmol)、O，N-二甲基羟基胺HCl(6.38g，65.4mmol)、三乙胺(12.2mL，87.23mmol)和1-羟基苯并三唑(7.07g，52.3mmol)及EDCl(10.0g，52.3mmol)在DMF(50mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过HCl(1M)中和至pH＝7并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，84％)，为浅黄色固体；LC-MS：295.1[M+Na]+。
中间体H-2
4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下在0℃，将4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.2g，30mmol)在THF(20mL)中的混合物逐滴加入4-氟苯基溴化镁(67.7mL，135mmol)。在加入之后，在N2下将混合物在0℃搅拌3h。将混合物倒入盐水(80mL)中并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.8g，62％)，为黄色固体；LC-MS：330.0[M+Na]+。
中间体H-3
4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，在N2下向1-溴-3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯(中间体F-3)(600mg，2.28mmol)在THF(10mL)中的混合物中逐滴加入丁基锂(1.6mL，3.2mmol)，并将混合物在-78℃搅拌1h。然后加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(771mg，2.51mmol)，并将混合物在-78℃再搅拌5h。将混合物倒入盐水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，15％)，为浅褐色油状物；LC-MS：514.1[M+Na]+。
中间体H-4
4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶
将4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.390mmol)和三氟乙酸(0.3mL，3.9mmol)在DCM(2mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液在真空中浓缩，得到4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(TFA盐，140mg，0.370mmol，96％)，为无色油状物；LC-MS：374.1[M+H]+。
中间体H-5
4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(140mg，0.370mmol)和Pd/C(40mg，0.040mmol)在THF(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，得到4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(140mg，85％)，为浅黄色油状物；LC-MS：376.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(72mg，0.370mmol)、4-((3-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(140mg，0.370mmol)、三乙胺(0.06mL，0.45mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(170mg，0.450mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(98mg，47％)，为灰色固体；LC-MS：551.4[M+H]+。
将外消旋-6-[4-[[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(98mg，0.18mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2O EtOH，开始B 50，结束B 50，梯度时间(min)6.5min；70min，100％B保留时间(min)10流速(mL/min)70)分离，得到6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮64(23mg，23％收率；LC-MS：551.4[M+H]+)和6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮65(37mg，37％收率；LC-MS：551.4[M+H]+)，为白色固体。
实施例96和97
6-[4-[(S或R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体I-1
4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯
将二乙二醇(5.01g，47.21mmol)、对甲苯磺酰氯(4.50mg，23.6mmol)和三乙胺(8.55mL，61.37mmol)在DCM(200mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应加入到H2O(30mL)中并用DCM(2x50mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc10∶1至1∶1)纯化，得到4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(2.95g，40％)，为浅黄色油状物；LC-MS 283.0[M+Na]+。
中间体I-2
2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙醇
将4-甲基苯磺酸2-(2-羟基乙氧基)乙酯(2.50g，9.6mmol)、4-溴苯酚(1.83g，10.6mmol)和碳酸铯(6.26mg，19.2mmol)的溶液在70℃搅拌16h。将反应溶液在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 5∶1至1∶1)纯化，得到2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙醇(1.20g，43％)，为无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.43-7.35(m，2H)，6.86-6.78(m，2H)，4.14-4.09(m，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.82-3.75(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)。
中间体I-3
4-甲基苯磺酸2-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]乙酯
将2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙醇(1.20g，4.6mmol)、对甲苯磺酰氯(1.14mg，5.97mmol)和三乙胺(1.28mL，9.19mmol)在DCM(40mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 5∶1至1∶1)纯化，得到4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙酯(1.72mg，85％)，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83-6.76(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.83-3.75(m，4H)，2.44(s，3H)。
中间体I-4
1-溴-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯
将4-甲基苯磺酸2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙酯(1.72mg，4.14mmol)和TBAF(10.8g，41.4mmol)在THF(30mL)中的溶液在25℃搅拌12h。将EtOAc(200mL)加入到反应中并且将溶液用H2O(4x50mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 20∶1至5∶1)纯化，得到1-溴-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯(798mg，65％)，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.48-7.35(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，4.74-4.52(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.99-3.78(m，4H)。
中间体I-5
4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向1-溴-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯(300mg，1.14mmol)在THF(7mL)中的溶液中加入丁基锂溶液(0.91mL，2.28mmol)，并将所得的混合物搅拌1h。然后将反应温热至25℃，并将4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，1.14mmol)一次加入。再继续搅拌2h。将反应用H2O(10mL)猝灭并用EtOAc(60mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 10∶1至1∶1)纯化，得到4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，19％)，为白色固体；LC-MS：496.3[M+Na]+。
中间体I-6
4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶
将4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-羟基-苯基-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(105mg，0.220mmol)和三氟乙酸(0.5mL，6.65mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将反应在真空下浓缩，得到4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶(TFA盐，115mg，97％)，为红色油状物；LC-MS：356.2[M+H]+。
中间体I-7
4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶
在H2(760mmHg)下将4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)亚甲基)哌啶(115mg，0.320mmol)和Pd/C(20mg)在THF(5mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应通过硅藻土过滤。将溶液在真空下浓缩，得到4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶(115mg，90％)为黄色油状物；LCMS：358.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(74mg，0.39mmol)、4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(苯基)甲基)哌啶(115mg，0.320mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(159mg，0.420mmol)和三乙胺(0.11mL，0.770mmol)在DCM(2mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(5mL)猝灭，并用DCM(5mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC纯化，得到6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(95mg，54％)，为白色固体；LCMS：533.3[M+H]+。
将6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，0.17mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm，10μm，条件0.1％NH3/H2O IPA，开始B，结束B 45，梯度时间(min)3.4min；70min，100％B保留时间(min)10流速(mL/min)70)分离，得到6-[4-[(S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(22mg，24％收率；LC-MS：533.3[M+H]+)和6-[4-[(R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(35mg，38％收率；LC-MS：533.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例98和99
6-[4-[(S或R)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体J-1
4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酰肼(1.7g，9.1mmol)和4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g，7.6mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的溶液在80℃搅拌16h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，48％)，为白色固体；LC-MS：480.2[M+Na]+。
中间体J-2
4-((6-氟吡啶-2-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下将2-溴-6-氟吡啶(415mg，2.36mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(900mg，1.97mmol)、LiOtBu(236mg，2.95mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(138mg，0.200mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到4-((6-氟吡啶-2-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.600mmol，29％)，为浅黄色固体；LC-MS：391.3[M+Na]+。
中间体J-3
2-氟-6-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶
向4-((6-氟吡啶-2-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.600mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.46mL，5.97mmol)，并将混合物在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩，得到2-氟-6-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(TFA盐，155mg，96％)，为褐色油状物；LC-MS：269.1[M+H]+。
中间体J-4
2-氟-6-(苯基(哌啶-4-基)甲基)吡啶
在H2(760mmHg)下将2-氟-6-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(155mg，0.580mmol)和Pd/C(615mg，0.580mmol)在THF(3mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-6-(苯基(哌啶-4-基)甲基)吡啶(156mg，99％)，为无色油状物。LC-MS：271.3[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(111mg，0.580mmol)、2-氟-6-(苯基(哌啶-4-基)甲基)吡啶(156mg，0.580mmol)、三乙胺(0.10mL，0.69mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(263mg，0.690mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(67mg，26％)，为白色固体；LC-MS：446.2[M+H]+。
将6-(4-((6-氟吡啶-2-基)(苯基)甲基)哌啶-1-羰基)-2H-苯并[b][1，4]
嗪-3(4H)-酮(62mg，0.14mmol)通过SFC(方法柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH，开始B 45结束B 45，梯度时间(min)3.4min；50min 100％B保留时间(min)0流速(ml/min)70g/min)分离，得到6-[4-[(S或R)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(17mg，28％收率；LC-MS：446.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(14mg，22％收率；LC-MS：446.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例100
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
中间体K-1
4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
在25℃向香子兰酸甲酯(8.00g，43.9mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入HNO3(3.69g，52.7mmol)持续3h。将所得的固体过滤并用H2O(3x100mL)洗涤，然后在真空下干燥，得到4-羟基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酸甲酯(6.20g，59％)，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝11.09(br，1H)，8.46(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，3H)。
中间体K-2
3-甲氧基-5-硝基-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯甲酸甲酯
在25℃向4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(6.20g，27.3mmol)和吡啶(4.37g，54.6mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸酐(8.47g，30.0mmol)，并将所得的混合物搅拌1h。将反应用H2O(80mL)猝灭。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 20∶1至10∶1)纯化，得到3-甲氧基-5-硝基-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯甲酸甲酯(5.80g，53％)，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝1.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)。
中间体K-3
4-碘-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
将3-甲氧基-5-硝基-4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯甲酸甲酯(3.80g，10.6mmol)和NaI(2.38g，15.9mmol)在DMSO(30mL)中的溶液在80℃搅拌40h。将反应用水(20mL)猝灭。将所得的黄色固体通过过滤收集，然后溶解在EtOAc(50mL)中，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 10∶1)纯化，得到4-碘-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.30g，58％)，为浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)。
中间体K-4
4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
将4-碘-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.00g，5.9mmol)、丙烯酸乙酯(1.19mg，119mmol)、乙酸钯(403mg，1.8mmol)、三-邻甲苯基膦(542mg，1.78mmol)和三乙胺(1.7mL，12mmol)在DMF(2mL)中的溶液在110℃搅拌16h。将反应过滤，并且将滤液在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 2∶1)纯化，得到4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(640mg，27％)，为浅黄色固体。此材料以原样用于下一步骤。
中间体K-5
5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
在H2(2500mmHg)下，将4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(640mg，2.1mmol)和Pd/C(100mg)在1，4-二
烷(30mL)中的溶液在90℃搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空中浓缩，得到5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(445mg，74％)，为浅黄色固体；LCMS：236.0[M+H]+。
中间体K-6
5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
将5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(480mg，2.0mmol)和氢氧化钠(163.2mg，4.1mmol，2eq)在H2O(4mL)和MeOH(20mL)中的溶液在50℃搅拌1h。将反应在真空下浓缩。剩余物溶解在H2O(10mL)中并将溶液用于HCl(水溶液，1M)酸化至pH＝2～3。沉淀的固体通过过滤收集，得到5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(298mg，63％)，为黄色固体；LCMS：222.0[M+H]+。
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶(中间体B-3)(100mg，0.35mmol)、5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(77mg，0.35mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(159mg，0.4mmol)和三乙胺(0.1mL，0.7mmol)在DCM(3mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(5mL)猝灭并用DCM(5mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，然后将所得的溶液冻干，得到7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(8.5mg，4.9％)，为白色固体；LC-MS：491.1[M+H]+。
实施例101
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4-二苯甲基哌啶(142mg，0.56mmol)、5-甲氧基-2-氧代-3，4-二氢-1H-喹啉-7-甲酸(125mg，0.56mmol)、三乙胺(0.1mL，0.68mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(258mg，0.68mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(2x50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(113mg，43％)，为白色固体；LC-MS：455.1[M+H]+。
实施例102和103
6-[4-[(S或R)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体L-1
4-((6-氟吡啶-3-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下将5-溴-2-氟吡啶(577mg，3.28mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(1.00g，2.19mmol)、LiOtBu(262mg，3.28mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(153mg，0.220mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到4-((6-氟吡啶-3-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，22％)，为浅黄色固体；LC-MS：313.2[M-56+H]+。
中间体L-2
2-氟-5-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶
将4-((6-氟吡啶-3-基)(苯基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.490mmol)和三氟乙酸(1.0mL，13mmol)在DCM(20mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，得到产物2-氟-5-(苯基(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(TFA盐，120mg，92％)，为无色油状物；LC-MS：269.3[M+H]+。
中间体L-3
2-氟-5-[苯基(哌啶-4-基)甲基]吡啶
在H2(760mmHg)下将2-氟-5-[苯基(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(120mg，0.450mmol)和Pd/C(24mg，0.020mmol)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-5-[苯基(哌啶-4-基)甲基]吡啶(122mg，70％)，为白色固体；LC-MS：271.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(87mg，0.450mmol)、2-氟-5-(苯基(哌啶-4-基)甲基)吡啶(122mg，0.450mmol)、三乙胺(0.08mL，0.54mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(206mg，0.540mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(89mg，44％)，为白色固体；LC-MS：446.1[M+H]+。
将6-[4-[(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(89mg，0.20mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*50mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH开始B 30％MeOH，结束B30％MeOH梯度时间(min)5.2min；140min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)60g/min)分离，得到6-[4-[(S或R)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(16mg，17％收率；LC-MS：446.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(26mg，29％收率；LC-MS：446.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例104和105
6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体M-1
4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下，在-78℃向4-溴藜芦醚(1.27g，5.86mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入丁基锂(3.28mL，8.2mmol)。在-78℃下继续搅拌1h。然后加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g，5.86mmol)并将混合物在-78℃搅拌5h。将混合物倒入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，91％)，为无色油状物；LC-MS：468.4[M+Na]+。
中间体M-2
4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶
将4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，5.4mmol)和三氟乙酸(4.15mL，53.87mmol)在DCM(20mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(TFA盐，1.7g，96％)，为褐色油状物；LC-MS：328.3[M+H]+。
中间体M-3
4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(1.7g，5.2mmol)和Pd/C(276mg，0.260mmol)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(900mg，52％)，为白色固体；LC-MS：330.3[M+H]+。
中间体M-4和M-5
(S或R)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶和(R或S)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶
将4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(900mg)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH，开始B 25，结束B 25梯度时间(min)5.5min：900min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)50g/min)分离，得到(S或R)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(278mg，29％收率；LC-MS：330.3[M+H]+)和(R或S)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(426mg，44％收率；LC-MS：330.1[M+H]+)，为灰白色固体。
6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(35mg，0.18mmol)、(S或R)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(60mg，0.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(83mg，0.22mmol)和三乙胺(0.05mL，0.36mmol)在DCM(2mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(2mL)猝灭并用DCM(5mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(41mg，44％)，为灰白色固体；LC-MS：505.2[M+H]+。
由3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(35mg，0.18mmol)和(R或S)-4-((3，4-二甲氧基苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(60mg，0.18mmol)，类似制备另一种对映异构体。收率29mg(31％)，灰白色固体；LC-MS：505.2[M+H]+。
实施例106
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
中间体N-1
5-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
在-78℃将BBr3(2.34g，9.3mmol)逐滴加入到5-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(中间体K-5)(440mg，1.87mmol)在DCM(15mL)中的溶液中。在室温搅拌16h之后，将反应用MeOH(3mL)猝灭。然后将反应溶液在真空下浓缩，并加入H2O(10mL)。收集所得的沉淀并在真空下干燥，得到5-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(340mg，71％)，为灰色固体；LCMS：222.3[M+H]+。
中间体N-2
5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
将5-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(400mg，1.8mmol)、1-溴-2-氟乙烷(689mg，5.4mmol)和碳酸钾(750mg，5.4mmol)在DMF(8mL)中的溶液在45℃搅拌16h。将反应用H2O(3mL)猝灭，并将所得的固体通过过滤分离，得到5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(290mg，57％)，为黄色固体；LC-MS：268.0[M+H]+。
中间体N-3
5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
将5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(290mg，1.09mmol)和NaOH(217mg，5.43mmol)在MeOH(10mL)和H2O(5mL)中的溶液在50℃搅拌1h。将反应在真空下浓缩。剩余物溶解在H2O(15mL)中，然后通过HCl(水溶液，1M)酸化至pH＝1～2。在搅拌10min之后，将固体沉淀并通过过滤收集，得到5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(256mg，92％)，为黄色固体；LC-MS：254.0[M+H]+。
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4-(双(4-氟苯基)甲基)哌啶(中间体B-3)(106mg，0.4mmol)、5-(2-5氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(50mg，0.2mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(90mg，0.24mmol)和三乙胺(0.03mL，0.2mmol)在DCM(4mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用DCM(15mL)稀释并用H2O(8mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(40mg，38％)，为白色固体；LC-MS：523.2，[M+H]+。
实施例107和108
6-[4-[(R或S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(S或R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体O-1
4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向1-溴-4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯(中间体I-4)(500mg，1.9mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中，逐滴加入丁基锂溶液(1.06mL，2.66mmol)，然后在-78℃下继续搅拌1h。然后加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(642.52mg，2.09mmol，1.1eq)并在-78℃下继续搅拌4h。将反应混合物倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(302mg，32％)，为浅黄色油状物；LC-MS：514.4[M+Na]+。
中间体O-2
4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶
将4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)(羟基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.61mmol)和三氟乙酸(0.47mL，6.1mmol)在DCM(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩，得到4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(TFA盐，210mg，0.560mmol，92％)，为褐色油状物；LC-MS：374.3[M+H]+。
中间体O-3
4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶
在H2(760mmHg)下将4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)亚甲基)哌啶(210mg，0.560mmol)和Pd/C(30mg，0.030mmol)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(160mg，54％)，为无色油状物；LC-MS：376.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-((4-(2-(2-氟乙氧基)乙氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)哌啶(160mg，0.430mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(82mg，0.43mmol)、三乙胺(0.07mL，0.510mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(194mg，0.510mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物倒入盐水(20mL)中并用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(98mg，41％)，为白色固体；LC-MS：551.4[M+H]+。
将6-[4-[[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(98mg，0.18mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH开始B 45，结束B 45梯度时间(min)3.9min∶90min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)70g/min)分离，得到6-[4-[(R或S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(41mg，41％收率；LC-MS：551.1[M+H]+)和6-[4-[(S或R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(46mg，45％收率；LC-MS：551.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例109
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将5-(2-氟乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸(中间体N-3)(50mg，0.20mmol)、4-二苯甲基哌啶(50mg，0.20mmol)、三乙胺(0.03mL，0.24mmol，1.2)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(113mg，0.300mmol)在DCM(2mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将混合物倒入盐水(20mL)并用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(28mg，28％)，为白色固体；LC-MS：487.2[M+H]+。
实施例110和111
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体P-1
4-((4-氟苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酰肼(1.82g，9.76mmol)和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体H-2)(3.0g，9.8mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的溶液在80℃搅拌24h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-((4-氟苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.1g，60％)，为无色油状物；LC-MS：498.1[M+Na]+。
中间体P-2
4-((4-氟苯基)(2-氟吡啶-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下将4-((4-氟苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.1mmol)、4-溴-2-氟吡啶(555mg，3.15mmol，1.5eq)、LiOtBu(252mg，3.15mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(148mg，0.210mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到4-((4-氟苯基)(2-氟吡啶-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，21％)，为浅黄色固体；LC-MS：387.2[M+H]+。
中间体P-3
2-氟-4-((4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶
将4-((4-氟苯基)(2-氟吡啶-4-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.620mmol)和三氟乙酸(354mg，3.11mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，得到2-氟-4-((4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基)吡啶(TFA盐，160mg，90％)，为褐色油状物；LC-MS：287.2[M+H]+。
中间体P-4
2-氟-4-((4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡啶
在H2(760mmHg)下将2-氟-4-[(4-氟苯基)-(4-亚哌啶基)甲基]吡啶(160mg，0.560mmol)和Pd/C(595mg，0.560mmol)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌24h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-4-((4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡啶(156mg，96％)，为白色固体；LC-MS：289.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(104mg，0.540mmol)、2-氟-4-((4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基)吡啶(156mg，0.540mmol)、三乙胺(0.09mL，0.650mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(247mg，0.650mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中，并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(50mg，19％)，为白色固体；LC-MS：464.3[M+H]+。
将6-[4-[(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(50.0mg，0.110mmol，1eq)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH，开始B 25，结束B 25梯度时间(min)5.5min∶900min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)50g/min)分离，得到6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(13mg，25％；LCMS：464.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(18mg，34％；LCMS：464.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例112和113
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体Q-1
4-((4-氟苯基)(羟基)(对甲苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向4-溴甲苯(1.70g，9.94mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入丁基锂溶液(5.57mL，13.9mmol)。在搅拌1h之后，向混合物中加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体H-2)(3.05g，9.94mmol)并在-78℃下继续搅拌1h。然后将反应温热至25℃并再搅拌13h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)猝灭并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-((4-氟苯基)(羟基)(对甲苯基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.85g，71％)，为浅黄色油状物；LCMS：422.1[M+Na]+。
中间体Q-2
4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(4-氟苯基)-羟基-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.83g，7.08mmol)和三氟乙酸(11mL，142mmol)在DCM(20mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)亚甲基]哌啶(1.36mg，67％)，为浅黄色半固体；LC-MS：282.1[M+H]+。
中间体Q-3
4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶
在H2(2280mmHg)下将4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)亚甲基]哌啶(1.36g，4.83mmol)和Pd/C(300mg)在DMF(50mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应溶液通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶(TFA盐，870mg，45％)，为白色半固体；LC-MS：284.1[M+H]+。
中间体Q-4
(R或S)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶和(S或R)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶
将4-[(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶(870mg，3.07mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD 250mm*30mm，5μm，条件0.1％NH3·H2OIPA，开始B 35，结束B 35，梯度时间(min)4.9min；110min，100％B保留时间(min)0；流速(mL/min)60)分离，得到(R或S)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶(253mg，28％收率；LCMS：284.1[M+H]+)和(S或R)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶(356mg，40％收率；LCMS：284.1[M+H]+)。
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将(S或R)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶(40mg，0.13mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(26mg，0.13mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(56mg，0.15mmol)和三乙胺(0.05mL，0.270mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(5mL)猝灭并用DCM(10mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(20mg，32％)，为白色固体；LC-MS：459.2[M+H]+。
由(R或S)-4-[(4-氟苯基)(对甲苯基)甲基]哌啶(40mg，0.13mmol)和3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(26mg，0.13mmol)，类似地制备另一种对映异构体。20mg(32％)，白色固体；LC-MS：459.2[M+H]+。
实施例114和115
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体R-1
4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下将5-溴-2-氟吡啶(333mg，1.89mmol)、4-((4-氟苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(P-1)(600mg，1.26mmol)、LiOtBu(151mg，1.89mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(88mg，0.13mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到4-((4-氟苯基)(6-氟吡啶-3-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，36％)，为浅黄色固体；LC-MS：331.2[M+H-丁烯]+。
中间体R-2
2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶
将4-[(4-氟苯基)(6-氟吡啶-3-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.470mmol)和三氟乙酸(265mg，2.33mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，得到2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(TFA盐，130mg，97％)，为褐色油状物；LC-MS：287.2[M+H]+。
中间体R-3
2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶
在H2(760mmHg)下将2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(160mg，0.560mmol)和Pd/C(595mg，0.560mmol)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(160mg，99％)，为无色油状物；LC-MS：289.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(107mg，0.550mmol)、2-氟-5-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(160mg，0.550mmol)、三乙胺(0.09mL，0.670mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(253mg，0.670mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，35％)，为白色固体；LC-MS：464.3[M+H]+。
将6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，0.190mmol)通过SFC(方法柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH，开始B 55，结束B 55梯度时间(min)4.5min；150min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)70g/min)分离，得到6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(29mg，32％；LC-MS：464.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(33mg，36％；LC-MS：464.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例116和117
6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体S-1
4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向4-溴藜芦醚(5.7g，26mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入丁基锂的溶液(13mL，33mmol)。在-78℃搅拌1h之后，加入4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液(6.0g，22mmol)并在-78℃下继续搅拌5h。将溶液倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)纯化，得到4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g，46％)，为浅褐色油状物；LC-MS：372.2[M+Na]+。
中间体S-2
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酰肼(2.43g，13.0mmol)和4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.80g，10.9mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的溶液在80℃搅拌24h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g，70％)，为无色油状物；LC-MS：540.3[M+Na]+。
中间体S-3
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将2-溴吡啶(0.55mL，5.8mmol)、4-[(3，4-二甲氧基苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.50g，2.9mmol)、LiOtBu(348mg，4.35mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(203mg，0.29mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，14％收率)，为无色油状物；LC-MS：411.2[M+H]+。
中间体S-4
4-((3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在H2(760mmHg)下，将4-((3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.37mmol)和Pd/C(50mg)在THF(4mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-((3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，66％)，为无色油状物；LC-MS：413.1[M+H]+。
中间体S-5
2-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶
将4-((3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.240mmol)和三氟乙酸(0.19mL，2.42mmol)在DCM(2mL)中的混合物在25℃搅拌4h。将混合物在真空中浓缩，得到2-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(70mg，91％)，为褐色油状物。LC-MS：313.3[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将2-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(70mg，0.22mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(43mg，0.22mmol)、三乙胺(0.04mL，0.27mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(102mg，0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(30mL)中并用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(80mg，73％)，为白色固体；LC-MS：488.3[M+H]+。
将6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(80mg，0.16mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(18mg，22％；LC-MS：488.3[M+H]+)和6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(9.6mg，11％；LC-MS：488.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例118和119
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体T-1
4-[(4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-[(4-氟苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体P-1)(900mg，1.89mmol)、2-溴-6-氟吡啶(400mg，2.27mmol)、LiOtBu(227mg，2.84mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(133mg，0.190mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯20∶1)纯化，得到4-[(4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(231mg，27％)，为浅黄色固体；LC-MS：409.3[M+Na]+。
中间体T-2
2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶
将4-[(4-氟苯基)(6-氟吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.600mmol)和三氟乙酸(0.46mL，5.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩，得到2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(TFA盐，160mg，93％)，为褐色油状物；LC-MS：287.1[M+H]+。
中间体T-3
2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶
在H2(760mmHg)下，将2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(0.16g，0.56mmol)和Pd/C(0.09g，0.090mmol)在THF(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(160mg，99％)，为无色油状物；LC-MS：289.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(107mg，0.550mmol)、2-氟-6-[(4-氟苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(160.0mg，0.550mmol)、三乙胺(0.09mL，0.67mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(253mg，0.670mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(20mL)中并用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(92mg，35％)，为白色固体；LC-MS：464.3[M+H]+。
将6-[4-[(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，0.19mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*50mm，10μm)，条件0.1％NH3·H2OMeOH，开始B 25，结束B25梯度时间(min)5.5min：900min，100％B保留时间(min)0，流速(ml/min)50g/min)分离，得到6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(24mg，26％；LC-MS：464.1[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(33mg，35％；LC-MS：464.1[M+H]+)，为灰白色固体。
实施例120和121
6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体U-1
4-[(4-氟苯基)(羟基)(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向3-溴茴香醚(487mg，2.6mmol)在THF(40mL)中的溶液加入丁基锂(1.5mL，3.75mmol，2.5M)。在搅拌1h之后，向混合物中加入4-(4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.6mmol)并在-78℃下继续搅拌1h。然后将反应温热至25℃并再搅拌13h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)猝灭并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-[(4-氟苯基)(羟基)(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1100mg，63％)，为黄色油状物；LCMS：438.1[M+Na]+。
中间体U-2
4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(4-氟苯基)(羟基)(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g，1.64mmol)和三氟乙酸(5.0mL，65mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将反应在真空下浓缩。剩余物溶解在EtOAc(50mL)中并用Na2CO3(水溶液，10％，50mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得的油状物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)亚甲基]哌啶(TFA盐，430mg，39％)，为白色固体；LCMS：298.1[M+H]+。
中间体U-3
4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)亚甲基]哌啶(410mg，1.38mmol)和Pd/C(100mg，1.38mmol)在THF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后在真空下浓缩，得到4-[(4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶(TFA盐，260mg，59％)为黄色油状物；LCMS：300.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(167mg，0.87mmol)、4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶(260mg，0.87mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(396mg，1.04mmol)和三乙胺(0.36mL，2.61mmol)在DCM(15mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(5mL)猝灭并用DCM(10mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到6-[4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(130mg，25％)，为黄色固体；LCMS：475.2[M+H]+。
将6-[4-[(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(125mg，0.26mmol)通过SFC(方法：柱DAICEL CHIRALPAK OD250mm*30mm，10μm，条件0.1％NH3·H2O IPA，开始B 50，结束B 50，梯度时间(min)2.6min；183min，100％B保留时间(min)0；流速(mL/min)70)分离，得到6-[4-[(R或S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(61mg，48％；LC-MS：475.3[M+H]+)和6-[4-[(S或R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(30mg，23％；LC-MS：475.3[M+H]+)，为灰白色固体。
实施例122和123
6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体V-1
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将3-溴吡啶(0.5mL，5.8mmol)、4-[(3，4-二甲氧基苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体S-2)(1.50g，2.9mmol)、LiOtBu(348g，4.35mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(203mg，0.29mmol)在1，4-二
烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液倒入盐水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)纯化，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg，19％)，为无色油状物；LC-MS：411.1[M+H]+。
中间体V-2
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在H2(760mmHg)下，将4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-2-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.54mmol)和Pd/C(57mg)在THF(6mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，69％)，为无色油状物；LC-MS：413.3[M+H]+。
中间体V-3
3-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶
将4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-3-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.46mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到3-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(110mg，76％)，为无色油状物；LC-MS：313.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(68mg，0.35mmol)、3-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(110mg，0.35mmol)、三乙胺(0.06mL，0.42mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(161mg，0.42mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(20mL)并用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(55mg，31％)，为白色固体；LC-MS：488.1[M+H]+。
将6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(52mg，0.11mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(11mg，21％；LC-MS：488.2[M+H]+)和6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(9.2mg，17％；LC-MS：488.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例124
6-(3-二苯甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体W-1
3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸(50g，248mmol)、三乙胺(69.3mL，497mmol)、1-羟基苯并三唑(33.5g，248mmol)和EDCl(47.6g，248mmol)及O，N-二甲基羟基胺HCl(24.24g，248.5mmol)在DMF(1000mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过HCl(1M)中和至pH＝7并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(2x饱和水溶液200mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩，得到3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55g，72％)，为无色油状物；LC-MS：189.1[M-56+H]+。
中间体W-2
3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在搅拌下，在0℃，向3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(55g，225mmol)在THF(600mL)中的溶液中加入苯基溴化镁(82mL，248mmol)，然后将溶液在0℃搅拌3h。将溶液倒入NH4Cl(饱和水溶液300mL)中并用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(28g，46％)，为浅黄色固体；LC-MS：206.1[M-56+H]+。
中间体W-3
3-(羟基二苯基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将苯基溴化镁(3.06mL，9.18mmol)和3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.65mmol)在THF(20mL)中的溶液在0℃搅拌2h。将溶液通过NH4Cl(饱和水溶液50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到3-(羟基二苯基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.03g，39％)，为白色固体；LC-MS：362.2[M+Na]+。
中间体W-4
3-(二苯基亚甲基)氮杂环丁烷
将3-(羟基二苯基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.95mmol)和三氟乙酸(2.27mL，29.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到3-(二苯基亚甲基)氮杂环丁烷(TFA盐，650mg，99％)，为褐色油状物；LC-MS：222.1[M+H]+。
中间体W-5
3-二苯甲基氮杂环丁烷
在H2(760mmHg)下，将3-(二苯基亚甲基)氮杂环丁烷(800mg，3.62mmol)和Pd/C(1923mg)在THF(20mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将该溶液过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到3-二苯甲基氮杂环丁烷(315mg，37％)，为白色固体；LC-MS：224.1[M+H]+。
6-(3-二苯甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-二苯甲基氮杂环丁烷(102mg，0.460mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(174mg，0.46mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(88mg，0.46mmol)和三乙胺(0.08mL，0.55mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-(3-二苯甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(52mg，28％)，为白色固体；LC-MS：399.2[M+H]+。
实施例125和126
6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体X-1
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-溴吡啶(0.48mL，5.02mmol，1.3eq)、4-((3，4-二甲氧基苯基)(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体S-2)(2.00g，3.86mmol)、LiOtBu(464mg，5.8mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(271mg，0.39mmol)在1，4-二
烷(40mL)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液倒入盐水(50mL)，然后用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯2∶1)纯化，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，19％)，为浅黄色油状物；LC-MS：411.1[M+H]+。
中间体X-2
4-((3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在H2(760mmHg)下，将4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.73mmol)和Pd/C(778mg)在THF(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，99％)，为浅黄色油状物；LC-MS：413.1[M+H]+。
中间体X-3
4-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶
将4-[(3，4-二甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.730mmol)和三氟乙酸(0.32mL，4.1mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到4-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(TFA盐，200mg，96％)，为无色油状物；LC-MS：313.2[M+H]+。
6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(136mg，0.70mmol)、4-[(3，4-二甲氧基苯基)(哌啶-4-基)甲基]吡啶(220mg，0.700mmol)、三乙胺(0.12mL，0.85mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(321mg，0.85mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液倒入盐水(20mL)中并用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，34％)，为白色固体；LC-MS：488.1[M+H]+。
将6-[4-[(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，0.250mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(S或R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(19mg，15％；LCMS：488.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(44mg，48％；LCMS：488.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例127
6-[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体Y-1
3-[(3，4-二甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，向4-溴-1，2-二甲氧基苯(2.00mg，9.21mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，加入在THF中的丁基锂(2.5M，4.9mL，12.25mmol)。将所得的混合物在-78℃搅拌0.5h，然后加入3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体W-2)(2.06g，7.88mmol)。在-78℃搅拌1.5h之后，将溶液通过NH4Cl(饱和水溶液50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过闪蒸柱(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到3-[(3，4-二甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.10g，31％)，为浅褐色油状物；LC-MS：422.1[M+Na]+。
中间体Y-2
3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷
将3-[(3，4-二甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.18g，2.95mmol)和三氟乙酸(2.27mL，29.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷(TFA盐，800mg，96％)，为褐色油状物.LC-MS：282.2[M+H]+。
中间体Y-3
3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷
在H2(760mmHg)下，将3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷(1.02g，3.62mmol)和Pd/C(1.92mg)在THF(20mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷(420mg，36％)，为无色油状物；LC-MS：284.2[M+H]+。
外消旋-6-[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-[(3，4-二甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷(200mg，0.71mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(268mg，0.71mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(136mg，0.710mmol)和三乙胺(0.12mL，0.85mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(160mg，32％)，为白色固体；LC-MS：459.3[M+H]+。
实施例128和129
6-[4-[(S或R)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体Z-1
4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将3-溴苯基甲砜(0.14mL，0.98mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(300mg，0.66mmol)、LiOtBu(79mg，0.98mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(46mg，0.07mmol)在DMF(10mL)中的混合物在110℃搅拌16h。将混合物倒入盐水(30mL)并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，68％)，为浅黄色油状物；LC-MS：372.1[M-56+H]+。
中间体Z-2
4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.47mmol)和三氟乙酸(0.2mL，2.64mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(TFA盐，150mg，96％)，为无色油状物；LC-MS：328.1[M+H]+。
中间体Z-3
4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(150mg，0.46mmol)和Pd/C(487mg)在DMF(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶(150mg，96％)，为无色油状物；LC-MS：330.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-[(3-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶(160mg，0.49mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(94mg，0.49mmol)、三乙胺(0.08mL，0.58mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(221mg，0.58mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(110mg，44％)，为白色固体；LC-MS：505.2[M+H]+。
将6-[4-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(105mg，0.210mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(S或R)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(21mg，21％；LC-MS：505.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(23mg，22％；LC-MS：505.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例130
6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AA-1
3-[羟基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向4-溴三氟甲苯(1.21mL，8.67mmol，1eq)在THF(10mL)中的-78℃搅拌溶液中加入在THF中的丁基锂(2.5M，4.85mL，12.1mmol)。然后向溶液中加入3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体W-2)(2.04g，7.8mmol)并在-78℃下继续搅拌1.5h。将溶液通过NH4Cl(饱和水溶液50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到3-[羟基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(960mg，27％)，为无色油状物；LC-MS：308.0[M-100+H]+。
中间体AA-2
氮杂环丁烷-3-基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇
将3-[羟基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(860mg，2.11mmol)和三氟乙酸(1.63mL，21.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到氮杂环丁烷-3-基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(TFA盐，400mg，61％)，为无色油状物；LC-MS：308.2[M+H]+。
中间体AA-3
6-[3-[羟基-苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将氮杂环丁烷-3-基(苯基)(4-(三氟甲基)苯基)甲醇(280mg，TFA盐，0.66mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(379mg，1.0mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(128mg，0.66mmol)和三乙胺(0.11mL，0.80mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌5h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[3-[羟基-苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，37％)，为白色固体；LC-MS：483.1[M+H]+。
中间体AA-4
6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将6-[3-[羟基-苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，0.25mmol)和三氟乙酸(0.19mL，2.49mmol，10eq)在DCM(2mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将该溶液在真空中浓缩，得到6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(110mg，95％)，为白色固体；LC-MS：465.0[M+H]+。
6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
在H2(760mmHg)下，将6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(110mg，0.24mmol)和Pd/C(2.5mg)在DMF(11mL)中的混合物在25℃搅拌6h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(70mg，61％收率)，为白色固体；LC-MS：467.2[M+H]+。
实施例131
6-[3-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AB-1
3-[羟基(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-溴茴香醚(1.01mL，8.67mmol)在THF(10mL)中的-78℃搅拌溶液中加入在THF中的丁基锂(2.5M，4.85mL，12.1mmol)并继续搅拌0.5h。然后向溶液中加入3-苯甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体W-2)(2.04g，7.8mmol)并在-78℃下继续搅拌1.5h。将溶液通过NH4Cl(饱和水溶液50mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯5∶1)纯化，得到3-[羟基(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，38％)，为无色油状物；LC-MS：392.2[M+Na]+。
中间体AB-2
3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷
将3-[羟基(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，3.52mmol)和三氟乙酸(2.71mL，35.2mmol)在DCM(17.9mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷(TFA盐，800mg，90％)，为浅褐色油状物；LC-MS：252.2[M+H]+。
中间体AB-3
3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷
在H2(760mmHg)下，将3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]氮杂环丁烷(800mg，3.18mmol)和Pd/C(34mg，0.32mmol)在DMF(20mL)中的混合物在25℃搅拌6h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(HCl条件)纯化，得到3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷(362mg，HCl盐，39％)；LC-MS：254.1[M+H]+。
6-[3-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-[(3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]氮杂环丁烷(150mg，HCl盐，0.52mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(295mg，0.78mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(100mg，0.52mmol)和三乙胺(0.09mL，0.62mmol)在DMF(6mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[3-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(141mg，63％)，为灰色固体；LC-MS：429.2[M+H]+。
实施例132和133
6-[4-[(S或R)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AC-1
4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(2.00g，4.4mmol)、1-溴-4-(甲基磺酰基)苯(1.23g，5.2mmol)、LiOtBu(700mg，8.7mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(920mg，1.3mmol)在DMF(30mL)中的溶液在80℃搅拌16h。将反应冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩，然后剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 10∶1至5∶1)纯化，得到4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，13％)，为浅黄色油状物；LCMS：450.2[M+Na]+，372.1[M-丁烯+H]+。
中间体AC-2
4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在H2(760mmHg)下，将4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.65mmol)和Pd/C(60mg)在DMF(5mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应通过硅藻土过滤.将滤液在真空下浓缩，得到4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，55％)为黄色油状物；LCMS：452.2[M+Na]+。
中间体AC-3
4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶
将4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.42mmol)和三氟乙酸(0.65mL，8.38mmol)在DCM(4mL)中的溶液在25℃搅拌3h。将反应在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶TFA盐(120mg，64％)为黄色油状物；LCMS：330.1[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-[(4-(甲基磺酰基)苯基)(苯基)甲基]哌啶(TFA盐，120mg，0.27mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(57mg，0.30mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(123mg，0.32mmol)和三乙胺(0.08mL，0.54mmol)在DCM(3.7mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用DCM(50mL)稀释并用H2O(30mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到6-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，48％)，为白色固体；LCMS：505.2[M+H]+。
将6-[4-[(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(90mg，0.18mmol)通过SFC(NH3/H2O作为添加剂)纯化，得到6-[4-[(S或R)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(18mg，20％；LCMS：505.2[M+H]+)，为白色固体，以及6-[4-[(R或S)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(27mg，29％；LCMS：505.2[M+H]+)，为浅黄色固体。
实施例134和135
6-[4-[(S或R)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AD-1
4-溴-2-(2-氟乙氧基)-1-甲氧基苯
将5-溴-2-甲氧基苯酚(5.00g，24.6mmol)、1-溴-2-氟乙烷(6.25g，49.2mmol)和碳酸铯(12.03g，36.94mmol)在DMF(120mL)中的溶液在70℃搅拌16h。将反应用H2O(200mL)猝灭并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱纯化，得到4-溴-2-(2-氟乙氧基)-1-甲氧基苯(4.86g，75％)，为白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.10(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，J＝8.7Hz，1H)，4.90-4.82(m，1H)，4.78-4.70(m，1H)，4.35-4.28(m，1H)，4.27-4.20(m，1H)，3.87(s，3H)。
中间体AD-2
4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-2-(2-氟乙氧基)-1-甲氧基-苯(1.00g，4.01mmol)在THF(35mL)中的-78℃搅拌溶液中加入丁基锂的溶液(2.25mL，5.62mmol)。在搅拌1h之后，加入4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.16g，4.01mmol)并在-78℃下继续搅拌1h。然后将反应混合物温热至25℃并再搅拌13h。将反应用NH4Cl(饱和水溶液，50mL)猝灭并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g，52％)，为黄色油状物，其未经进一步纯化并以原样用于下一步骤。LCMS：482.3[M+Na]+。
中间体AD-3
4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g，3.83mmol)和三氟乙酸(5.9mL，76.6mmol)在DCM(12mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应溶液浓缩。然后剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(TFA盐，1.03g，58％)为黄色油状物；LCMS：342.2[M+H]+。
中间体AD-4
4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶
在H2(3500mmHg)下，将4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(TFA盐，1.00g，2.11mmol)和Pd/C(300mg)在DMF(20mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应通过硅藻土过滤，然后在真空下浓缩。剩余物溶解在EtOAc(50mL)中并用NaHCO3/H2O(5g/30mL)和H2O(2x30mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶(630mg，80％)，为黄色油状物；LC-MS：344.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将4-[(3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶(630mg，1.83mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(390mg，2.02mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(837mg，2.2mmol)和三乙胺(0.5mL，3.67mmol)在DCM(20mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(20mL)猝灭并用DCM(20mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到6-[4-[[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(580mg，60％)，为白色固体；LCMS：519.3[M+H]+。
将6-[4-[[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(100mg，0.19mmol)通过SFC(NH3/H2O作为添加剂)分离，得到6-[4-[(S或R)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(34mg，33％；LCMS：519.1[M+H]+)，为白色固体，以及6-[4-[(R或S)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(39mg，38％；519.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例136和137
6-[4-[(S和R)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AE-1
4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-溴-2-甲氧基吡啶(0.75mL，6.56mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(2.00g，4.37mmol)、LiOtBu(525mg，6.56mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(307mg，0.44mmol)在DMF(30mL)中的混合物在110℃搅拌16h。将混合物倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，17％)，为浅褐色油状物；LC-MS：381.2[M+H]+。
中间体AE-2
2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶
将4-[(2-甲氧基吡啶-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，0.77mmol)和三氟乙酸(0.3mL，3.83mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(180mg，81％)，为无色油状物；LC-MS：281.1[M+H]+。
中间体AE-3
2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-基)甲基]吡啶
在H2(760mmHg)下，将2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-亚基)甲基]吡啶(180mg，0.64mmol)和Pd/C(34mg)在DMF(5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-基)甲基]吡啶(180mg，99％收率)，为无色油状物；LC-MS：283.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将2-甲氧基-4-[苯基(哌啶-4-基)甲基]吡啶(180mg，0.64mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(123mg，0.64mmol)、三乙胺(0.11mL，0.76mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(291mg，0.76mmol)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，41％)，为白色固体；LC-MS：458.3[M+H]+。
将6-[4-[(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，0.26mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(S和R)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(24mg，19％；LC-MS：458.2[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(24.5mg，20％；LC-MS：458.2[M+H]+)，为白色固体。
实施例138和139
6-[4-[(S或R)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AF-1
4-溴-1-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基苯
将4-溴-2-甲氧基苯酚(3.00g，14.8mmol)、1-溴-2-氟乙烷(2.06g，16.2mmol)和碳酸铯(7.22g，22.2mmol)在DMF(100mL)中的混合物在70℃搅拌16h。将混合物倒入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯10∶1)纯化，得到4-溴-1-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基苯(3.40g，92％)，为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，6.94(d，J＝8.6Hz，1H)，4.79(dd，J＝3.2，4.6Hz，1H)，4.67(dd，J＝3.1，4.6Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，3.79(s，3H)。
中间体AF-2
4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-溴-1-(2-氟乙氧基)-2-甲氧基苯(947mg，3.8mmol)在THF(20mL)中的-78℃搅拌溶液中逐滴加入丁基锂的溶液(1.94mL，4.84mmol)。在-78℃搅拌1h之后，加入4-苯甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.46mmol)并在-78℃下继续搅拌5h。将反应混合物倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，75％)，为浅黄色油状物；LC-MS：482.1[M+Na]+。
中间体AF-3
4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)(苯基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.61mmol)和三氟乙酸(1.13mL，14.7mmol)在DCM(15mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(800mg，TFA盐，89％)，为无色油状物。LC-MS：342.1[M+H]+。
中间体AF-4
4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)亚甲基]哌啶(800mg，TFA盐，1.76mmol)和Pd/C(1.87g)在DMF(7.5mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶(800mg，TFA盐，99％)；LC-MS：344.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(105mg，0.55mmol)、4-[(4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基苯基)(苯基)甲基]哌啶(250mg，TFA盐0.55mmol)、三乙胺(0.09mL，0.66mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(249mg，0.66mmol)在DMF(7.5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应混合物在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，31％)，为白色固体；LC-MS：519.2[M+H]+。
将6-[4-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(100mg，0.19mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(S或R)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(21mg，21％；LC-MS：519.1[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(22mg，21％；LC-MS：519.1[M+H]+)，为白色固体。
实施例140和141
6-[4-[(S或R)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AG-1
4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-溴-1-甲基-1H-吡唑(704mg，4.37mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(2.00g，4.37mmol)、LiOtBu(350mg，4.37mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(3067mg，4.37mmol)在DMF(25mL)中的溶液在100℃搅拌16h。将反应用EtOAc稀释(100mL)并通过硅藻土过滤。将滤液用H2O(70mL)和盐水(2x70mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过硅胶色谱(石油醚∶EtOAc 10∶1至2∶1)纯化，得到所需的产物4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(373mg，24％)；LCMS：354.3[M+H]+。
中间体AG-2
4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶
将4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg，1.02mmol)和三氟乙酸(4.0mL，51.9mmol)在DCM(8mL)中的溶液在25℃搅拌1h。将反应溶液在真空下浓缩，得到4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶(TFA盐，380mg，定量)为黄色油状物；LCMS：254.2[M+H]+。
中间体AG-3
4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基]哌啶
在H2(760mmHg)下，将4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)亚甲基]哌啶(380mg，1.5mmol)和Pd/C(150mg)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应通过硅藻土过滤，并且将滤液在真空下浓缩。剩余物溶解在EtOAc(20mL)中并用Na2CO3/H2O(200mg/5mL)和H2O(2x5mL)洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基]哌啶(230mg，58％)，为浅褐色油状物。LCMS：256.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(76mg，0.39mmol)、4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基]哌啶(100mg，0.39mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(149mg，0.39mmol)和三乙胺(0.05mL，0.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将反应用H2O(5mL)猝灭并用DCM(10mL)萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。剩余物通过Prep-HPLC(TFA作为添加剂)纯化，得到6-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(120mg，70％)，为白色固体；LCMS：431.2[M+H]+。
将6-[4-[(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(100mg，0.230mmol)通过SFC(NH3/H2O作为添加剂)分离，得到6-[4-[(S或R)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(38mg，37％；LCMS：431.2[M+H]+)，为白色固体，以及6-[4-[(R或S)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(40mg，40％；LCMS：431.2[M+H]+)，为灰白色固体。
实施例142和143
6-[4-[(S或R)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
和
6-[4-[(R或S)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
中间体AH-1
4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下，将4-溴-1-甲基-吡啶-2-酮(0.75mL，6.56mmol)、4-(苯基(2-甲苯磺酰腙基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J-1)(2.00g，4.37mmol)、LiOtBu(525mg，6.56mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(307mg，0.44mmol)在DMF(30mL)中的混合物在90℃搅拌16h。将混合物倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。合并的有机层在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过急骤柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯3∶1)纯化，得到4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，17％)，为浅褐色油状物；LC-MS：381.2[M+H]+。
中间体AH-2
1-甲基-4-[苯基(4-亚哌啶基)甲基]吡啶-2-酮
将4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.31mmol)和三氟乙酸(1.0mL，13.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将该溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到1-甲基-4-[苯基(4-亚哌啶基)甲基]吡啶-2-酮(200mg，54％收率)，为浅褐色油状物；LC-MS：281.1[M+H]+。
中间体AH-3
1-甲基-4-[苯基(4-哌啶基)甲基]吡啶-2-酮
将1-甲基-4-[苯基(4-亚哌啶基)甲基]吡啶-2-酮(100mg，0.36mmol)和Pd/C(379mg)在DMF(10mL)中的溶液在25℃搅拌16h。将该溶液过滤并在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到1-甲基-4-[苯基(4-哌啶基)甲基]吡啶-2-酮(80mg，79％)，为无色油状物；LC-MS：283.2[M+H]+。
外消旋-6-[4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮
将1-甲基-4-[苯基(4-哌啶基)甲基]吡啶-2-酮(100mg，0.35mmol)、3-氧代-4H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(68mg，0.35mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
六氟磷酸盐(202mg，0.53mmol)和三乙胺(0.05mL，0.35mmol)在DCM(5mL)中的溶液在25℃搅拌4h。将反应溶液在真空中浓缩，得到剩余物，将其通过Prep-HPLC(TFA条件)纯化，得到6-[4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(60mg，37％)，为白色固体；LC-MS：458.2[M+H]+。
将6-[4-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(50mg，0.11mmol)通过SFC分离，得到6-[4-[(S或R)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(11mg，21％；LC-MS：458.3[M+H]+)和6-[4-[(R或S)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮(5.3mg，10％；LC-MS：458.3[M+H]+)，为白色固体。
实施例144
式(IA)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的片剂的活性成分：
实施例145
式(IA)的化合物可以以本身已知的方式用作用于生产以下组成的胶囊的活性成分：
Claims (57)
1.一种式(IA)的化合物
其中
X是CH或N并且L是-C(R3R4)-或共价键；或
X是C(sp2)并且与L一起形成基团
其中星号表示与环A的连接点；
Y是CH2或O；
n和m独立地是0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(IA)的化合物，其中所述式(IA)的化合物具有式(I)：
其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0、1或2；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1和R2各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和卤代烷氧基；
R3选自由以下各项组成的组：
(i)被R11和R12取代的芳基，
(ii)被R13和R14取代的杂芳基，
(iii)被R15和R16取代的环烷基；和
(iv)被R17和R18取代的杂环基；
R4是氢或羟基；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；并且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，芳基，环烷基，卤代芳基，卤代芳基烷基，烷基磺酰基，氧代和荧光标记；
或其药用盐。
3.根据权利要求1或2所述的式(IA)的化合物，其中X是CH。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(IA)的化合物，其中n为0或1。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的式(IA)的化合物，其中n为1。
6.根据权利要求1和3至5中任一项所述的式(IA)的化合物，其中m为0或1。
7.根据权利要求1和3至5中任一项所述的式(IA)的化合物，其中m为1。
8.根据权利要求1和3至7中任一项所述的式(IA)的化合物，其中Y是O。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(IA)的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的式(IA)的化合物，其中A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基和1，2-苯并
唑-7-基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢、卤代烷氧基或卤素。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢或卤素。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R1是氢或F。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R2是氢或烷氧基。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的式(IA)的化合物，其中R2是氢。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；并且
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R5、R6和R7是氢。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；并且
R12是氢或烷氧基。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R13是氢、卤素、烷氧基或烷基；并且
R14是氢。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的式(IA)的化合物，其中
R17是氧代；并且
R18是烷基。
29.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中
X是CH或N；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为0或1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基；
R1是氢、卤代烷氧基或卤素；
R2是氢或烷氧基；
(i)R3是被R11和R12取代的芳基；并且
R4是氢或羟基；或
(ii)R3是被R13和R14取代的杂芳基，并且
R4是氢；或
(iii)R3是被R17和R18取代的杂环基；并且
R4是氢；或
(iv)R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成杂环或碳环；
R5选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基，卤代烷基和卤素；
R6选自由以下各项组成的组：氢，烷氧基和卤素；
R7选自由以下各项组成的组：氢和烷氧基；
R8选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷基，羟基烷基，烷氧基，芳基，环烷基，卤代烷基，卤代芳基和卤代芳基烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，卤代烷氧基烷氧基，烷基磺酰基和烷基；
R12是氢或烷氧基；
R13选自由以下各项组成的组：氢，卤素，烷氧基和烷基；
R14是氢；
R17是氧代；并且
R18是烷基；
或其药用盐。
30.根据权利要求2所述的式(IA)的化合物，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)被R5、R6和R7取代的单环芳基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的二环杂芳基，其中
所述二环杂芳基包含1或2个选自由O和N组成的组中的杂原子；
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的芳基；
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成包含1个氧原子的单环杂环或单环碳环；
R5、R6和R7是氢；
R8选自由以下各项组成的组：卤素和烷基；
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢和卤素；
R11是卤素或烷氧基；并且
R12是氢；
或其药用盐。
31.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中
X是CH；
L是-C(R3R4)-或共价键；
n为1；
A选自由以下各项组成的组：
(i)苯基；和
(ii)被R8、R9和R10取代的杂芳基，其中
所述杂芳基选自由以下各项组成的组：吲哚-1-基，1H-吲哚-2-基，1H-吲哚-3-基，1H-吲哚-4-基，1H-吲哚-5-基，1H-吲哚-6-基，1H-吲哚-7-基，1，2-苯并
唑-3-基，1，2-苯并
唑-4-基，1，2-苯并
唑-5-基，1，2-苯并
唑-6-基和1，2-苯并
唑-7-基；
R1是氢或F；
R2是氢；
R3是被R11和R12取代的苯基；并且
R4是氢；或
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环戊烷或环丙基；
R8选自由以下各项组成的组：F，Cl和甲基；并且
R9和R10各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，F和Cl；
R11是F或甲氧基；并且
R12是氢；
或其药用盐。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的式(IA)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(3，4-二氯苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[羟基(二苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-环丙基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[1-[(3-氯苯基)甲基]吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-氟-1-(2-羟基乙基)吲唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1-丙烷-2-基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯并噻吩-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-苯基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(苯并咪唑-1-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[6-(三氟甲基)-1，2-苯并
唑-3-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-氯苯基)氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-溴苯基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1-苯基环丙基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[3-(3-氯苯基)吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[3-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(4-甲氧基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[间-甲苯基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[吲哚-1-基(苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(2-氟-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(2-氟-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(2-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(3-氟苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(1，2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(3，4，5-三甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(2-氟乙氧基)苯基]-(4-氟苯基)亚甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[3-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(6-氟-2-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-甲氧基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(S)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(6-氟-3-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(R)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]苯基]-(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-5-(2-氟乙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(2-氟-4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(对甲苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(6-氟-3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(6-氟-2-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-(3-甲氧基苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-(3-二苯甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3，4-二甲氧基苯基)-(4-吡啶基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[(3，4-二甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(3-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[3-[(3-甲氧基苯基)-苯基-甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(4-甲基磺酰基苯基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[3-(2-氟乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(2-甲氧基-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-[4-(2-氟乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(R)-(1-甲基吡唑-4-基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
6-[4-[(S)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；和
6-[4-[(R)-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-苯基-甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
或其药用盐。
33.根据权利要求1至31中任一项所述的式(IA)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[双(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-氟苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(4-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(R)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[(S)-(3-甲氧基苯基)-苯基甲基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-6-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(6-氯-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-7-氟-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-(5-氟-1，2-苯并
唑-3-基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，
6-[4-[2-(4-氯苯基)氧杂环戊烷-2-基]哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮，和
6-[4-(1-苯基环丙基)哌啶-1-羰基]-4H-1，4-苯并
嗪-3-酮；
或其药用盐。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的式(IA)的化合物，所述化合物包含用于正电子发射断层显影术(PET)、单光子发射型计算机断层显影术(SPECT)和/或放射自显影术的一种或多种成像同位素。
35.根据权利要求34所述的式(IA)的化合物，其中所述一种或多种成像同位素独立地选自由以下各项组成的组：2H，3H，11C，14C，13N，15O，18F，64Cu，124I，99Tc，77Br，61Cu，153Gd，123I，125I，131I，32p，33p和35S。
36.根据权利要求34所述的式(IA)的化合物，其中所述一种或多种成像同位素独立地选自由11C和18F组成的组。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的式(IA)的化合物，所述化合物包含一个或多个荧光标记。
38.根据权利要求37所述的式(IA)的化合物，其中R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18中的至少一个是荧光标记。
39.根据权利要求37所述的式(IA)的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18中的至少一个是荧光标记。
40.一种制备根据权利要求1至39中任一项所述的式(IA)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使胺1，其中A、L、m和n如本文中所述，
与酸2a或2b反应，其中R1和R2如权利要求1至39中任一项所述
b)使胺1，其中A、L、m和n如权利要求1至39中任一项所述，
与酰氯2c或2d反应，其中R1和R2如权利要求1至39中任一项所述，
从而形成所述式(IA)的化合物。
41.根据权利要求40所述的方法制备的根据权利要求1至39中任一项所述的式(IA)的化合物。
42.根据权利要求1至39和41中任一项所述的式(IA)的化合物，其中所述式(IA)的化合物对于单酰甘油脂肪酶的IC50低于10μM。
43.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物，其用作治疗活性物质。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物和治疗惰性载体。
45.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的用途。
46.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。
47.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的用途。
48.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物，其用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的方法。
49.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
50.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
51.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶。
52.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。
53.根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛。
54.一种用于抑制哺乳动物中的单酰甘油脂肪酶的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物。
55.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物。
56.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁、癌症和/或疼痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至39、41和42中任一项的式(IA)的化合物。
57.如上所述的发明。
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