TW202200560A - Ccr6受體調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)化合物、其合成及其作為CCR6受體調節劑用於治療或預防各種疾病、病狀或病症之用途。

Description

CCR6受體調節劑
本發明係關於新穎式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及其作為CCR6受體調節劑用於治療或預防藉由調節該受體而改善之各種疾病、病狀或病症的用途。此外，本發明係關於相關態樣，諸如含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物，及用於製備該等化合物之方法。
趨化激素受體包含識別且結合於肽趨化激素配位體之家族G蛋白偶聯受體(GPCR)。趨化激素受體及其配位體之主要功能為在穩定狀態下以及在感染或發炎之情形下誘導白血球往返於淋巴器官及組織移行。另外，趨化激素信號傳導事件可誘導免疫細胞表面上整合素分子之活化，允許牢固黏附於活化內皮，促進自血液遷移至發炎組織中(Montresor A, Frontiers in Imm., 2012；Meissner A, Blood, 2003)。趨化激素受體6 (CCR6，別名BN-1、C-C CKR-6、CD196、CKRL3、CMKBR6、DCR2、DRY6、GPR29、GPRCY4、STRL22)係主要在效應CD4+ T輔助細胞上表現之GPCR，但亦存在於B細胞、CD8+細胞毒性T細胞、調節T細胞(Treg)、不成熟樹突狀細胞(DC)及3型先天淋巴細胞(ILC3)上(Cua DJ, Nat Rev Immunol. 2010年7月; 10(7):479-89. doi: 10.1038/nri2800)。CCR6結合於趨化激素CCL20 (趨化激素(C-C模體)配位體20) (Greaves DR, J Exp Med. 1997年9月15日; 186(6):837-44. doi: 10.1084/jem.186.6.837.)。CCL20亦稱為巨噬細胞發炎性蛋白3a (MIP-3a)、肝臟及活化調節之趨化激素(LARC)或Exodus-1(Schutyser E, Cytokine Growth Factor Rev. 2003年10月; 14(5):409-26. doi: 10.1016/s1359-6101(03)00049-2)。CCR6/CCL20相互作用決定腸黏膜中之體液反應且為小腸黏膜中之淋巴球體內平衡所需(Cook DN, Immunity. 2000年5月; 12(5):495-503. doi: 10.1016/s1074-7613(00)80201-0)。在穩態條件下，CCR6及CCL20調節腸中IgA之產生，其中在培氏斑(Peyer's patches)中表現之CCL20引導CCR6+IgA+B細胞至黏膜且分泌性IgA可釋放至腸腔中(Lin YL, Front Immunol. 2017; 8:805. doi: 10.3389/fimmu.2017.00805；Reboldi A, Science. 2016年5月13日; 352(6287):aaf4822. doi: 10.1126/science.aaf4822)。在發炎性病狀下，在內皮與上皮細胞(Harper EG, J Invest Dermatol. 2009年9月; 129(9):2175-83. doi: 10.1038/jid.2009.65；PLoS One. 2015; 10(11):e0141710. doi: 10.1371/journal.pone.0141710)及組織纖維母細胞(Hattori T, Mediators Inflamm. 2015; 2015:436067. doi: 10.1155/2015/436067)中CCL20之表現由包括IL-17A、TNFa及IL-1b之促炎性細胞激素高度上調。介白素(IL)-17A表現受限於表現轉錄因子RORgt之細胞(Cell. 2006年9月22日; 126(6):1121-33. doi: 10.1016/j.cell.2006.07.035)。已顯示IL-17A表現與在人類T細胞上之CCR6表現分開(Singh SP, J Immunol. 2008年1月1日; 180(1):214-21. doi: 10.4049/jimmunol.180.1.214；Nat Immunol. 2007年6月; 8(6):639-46. doi: 10.1038/ni1467)。亦描述CCR6為RORgt之目標基因(PLoS One. 2017; 12(8):e0181868. doi: 10.1371/journal.pone.0181868；Skepner J, J Immunol. 2014年3月15日; 192(6):2564-75. doi: 10.4049/jimmunol.1302190)，因此闡明RORgt+細胞類型中IL-17A與CCR6之共表現。
先前技術中之某些揭示內容可視為與CCR6之調節相關。例如，Tawaraishia等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 第28卷, 第18期, 2018, 第3067-3072頁, ISSN 0960-894X, https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.07.042)揭示一系列作為選擇性CCR6抑制劑之苯磺醯基-胺基環己烷衍生物。CN103588697教示作為CCR6拮抗劑之磺醯胺衍生物及其在治療CCR6介導之疾病，諸如自體免疫性疾病、發炎、牛皮癬、多發性硬化症或癌症中之用途。WO2014/075580描述金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)用於靶向趨化激素受體之用途。WO2015/084842教示可用於治療CCR6相關之疾病的某些磺醯胺。WO2017/087607、WO2010/131145、WO2013/061004、WO2013/061005、WO2019/036374及WO2020/058869提供用於治療趨化激素/CCR6相關之疾病的某些環丁烯二酮。WO2019/136370教示一種治療某一類型牛皮癬之方法。WO2019/147862提出可用作趨化激素調節劑之氮雜環丁烷衍生物。
此外，WO1999/43664揭示具有消炎及止痛特性之某些吡咯啶酮。在WO2019/105915中提供可用作MAGL抑制劑之某些雜環化合物。WO2015/057626、US2015/0105366、WO2014/062658、WO2015/057205及Tanis VM等人(Bioorg Med Chem Lett.  2019年6月15日; 29(12):1463-1470. doi: 10.1016/j.bmcl.2019.04.021)係關於可用於治療類風濕性關節炎或牛皮癬之RORγt受體調節劑。WO03/022808提出用作殺蟲劑之某些氮雜環丁烷衍生物。WO2008/103426及WO2007/022351揭示適用作蕈毒鹼受體拮抗劑之某些四級銨化合物。WO2006/136830教示某些作為蛋白激酶抑制劑之雜芳基-烷基胺。WO91/13359提出雜環膽鹼激導性增強劑。US28141教示可用於治療抑鬱症之某些吡咯啶。GB 1304650揭示解痙吡咯啶。US3479370、US3489769、US3499002、US 3542807及US3651085係關於具有止痛/鎮靜活性之某些吡咯啶。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防以下疾病或病症：類風濕性關節炎(RA)造成關節之慢性炎症且趨化激素調節發炎細胞對發炎滑膜之浸潤。RA之特徵在於CCL20之釋放增加及隨後CCR6+ T細胞募集至發炎關節。CCL20在RA滑液中高度表現(Hirota, J Exp Med. 2007年11月26日; 204(12):2803-12. doi: 10.1084/jem.20071397；Matsui T, Clin Exp Immunol. 2001年7月; 125(1):155-61. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x)。在RA患者中，已於發炎滑膜中發現CCR6+ Th細胞，且已在患有早期RA之患者中發現周邊血液CCR6+ Th細胞之比例增加(van Hamburg JP, Arthritis Rheum. 2011年1月; 63(1):73-83. doi: 10.1002/art.30093；Leipe J Arthritis Rheum. 2010年10月; 62(10):2876-85. doi: 10.1002/art.27622；Nistala K, Arthritis Rheum. 2008年3月; 58(3):875-87. doi: 10.1002/art.23291)。已知CCL20之產生在來自RA患者之滑膜外植體或纖維母細胞樣滑膜細胞中在TNF-a、IL1b及IL-17刺激之後上調(Matsui T, Clin Exp Immunol. 2001年7月; 125(1):155-61. doi: 10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x；J Immunol. 2001年11月15日; 167(10):6015-20. doi: 10.4049/jimmunol.167.10.6015；Chevrel G, Ann Rheum Dis. 2002年8月; 61(8):730-3. doi: 10.1136/ard.61.8.730)。已報導RA滑膜中之CCR6+ B細胞，其藉由抗原呈遞、自體抗體產生及/或發炎性細胞激素產生引起發病機制。此外，利妥昔單抗(Rituximab)為RA之有效療法(Cohen SB, Arthritis Rheum. 2006年9月; 54(9):2793-806. doi: 10.1002/art.22025)，此證實CCR6+ B細胞在RA發病機制中之作用。另外，缺乏CCR6之小鼠之IgG1依賴性記憶B細胞反應受損(J Immunol. 2015年1月15日; 194(2):505-13. doi: 10.4049/jimmunol.1401553)。臨床前嚙齒動物模型顯示缺乏CCR6之小鼠在膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)模型中出現不太嚴重之關節發炎。相比於WT小鼠，觀測到缺乏CCR6之小鼠中膠原蛋白特異性抗體之產生減少，且關節炎發炎亦減少(J Cell Mol Med. 2018年11月; 22(11):5278-5285. doi: 10.1111/jcmm.13783)。此外，CCR6+細胞之耗乏降低SKG關節炎之嚴重程度(Hirota K, J Exp Med. 2007年11月26日; 204(12):2803-12. doi: 10.1084/jem.20071397)。
在僵直性脊椎炎患者中周邊血液中CCR6+ Th17增加(Shen H, Arthritis Rheum. 2009年6月; 60(6):1647-56. doi: 10.1002/art.24568)。亦在患有活動性僵直性脊椎炎之患者中報導分泌介白素-17之介白素-23受體陽性循環γ/δ T細胞(Kenna TJ, Arthritis Rheum. 2012年5月; 64(5):1420-9. doi: 10.1002/art.33507)。塞庫金單抗，一種IL-17A抑制劑，顯示在僵直性脊椎炎(AS)中有效(Baeten D, N Engl J Med. 2015年12月24日; 373(26):2534-48. doi: 10.1056/NEJMoa1505066)。AS中記憶B細胞上之CD32B表現增加且與疾病活動度相關。此外，CCR6+ 細胞毒性T細胞及CD32B+ 記憶B細胞在AS患者之滑膜室內高度富集(Sucur A, Clin Exp Rheumatol. 2019年11月20日; PMID: 31820725)。
牛皮癬為常出現之自體免疫性皮膚病。已在臨床上證實Th17相關之細胞激素之作用且證實其在牛皮癬性炎症中之作用(Paul C, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015年6月; 29(6):1082-90. doi: 10.1111/jdv.12751)。顯示IL-17R阻斷抗體(布羅達單抗(brodalumab)，AMG 827)減少牛皮癬之臨床表現且亦減少來自牛皮癬患者之皮膚切片中之CCL20表現(Papp KA, N Engl J Med. 2012年3月29日; 366(13):1181-9. doi: 10.1056/NEJMoa1109017)。此外，顯示IL-23中和抗體(古賽庫單抗(guselkumab))有效減少牛皮癬性炎症(Reich K, Lancet. 2019年9月7日; 394(10201):831-839. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31773-8)。缺乏CCR6之小鼠在皮內IL-23注射之後未能顯現牛皮癬狀皮膚病變(Hedrick MN, J Clin Invest. 2009年8月; 119(8):2317-29. doi: 10.1172/jci37378)。小分子CCR6拮抗劑亦顯示在注射Aldara及IL-36a之小鼠牛皮癬模型中有效(Campbell JJ, J Immunol. 2019年3月15日; 202(6):1687-1692. doi: 10.4049/jimmunol.1801519；Campbell JJ, J Immunol. 2017年11月1日; 199(9):3129-3136. doi: 10.4049/jimmunol.1700826)。此外，已顯示缺乏CCR6之小鼠經保護免於咪奎莫特(imiquimod)誘發之耳部腫脹(Yu S, J Invest Dermatol. 2019年2月; 139(2): 485-488. doi: 10.1016/j.jid.2018.07.036)。
亦顯示抗CCR6中和抗體在小鼠中Aldara誘發之耳部腫脹中的功效(Robert R, JCI Insight. 2017年8月3日; 2(15): e94821. 線上2017年8月3日公開. doi: 10.1172/jci.insight.94821)。顯示結合CCR6但抑制T細胞遷移之經工程改造之二硫鍵連接之CCL20二聚體在牛皮癬之IL-23依賴性小鼠模型中減少皮膚腫脹(Getschman AE, Proc Natl Acad Sci U S A. 2017年11月21日;114(47):12460-12465. doi: 10.1073/pnas.1704958114)。總體而言，此等資料顯示，由表皮及真皮產生CCL20、有效募集CCR6+ T細胞或至發炎牛皮癬性皮膚中、藉由IL-23之活化及對IL-17A及IL-22之表現組成的正反饋驅動牛皮癬性皮膚病變中之病原性Th17反應。因此，CCR6之抑制已識別為治療牛皮癬之潛在治療路徑(Hedrick MN, Expert Opin Ther Targets. 2010年9月;14(9):911-22. doi: 10.1517/14728222.2010.504716；Mabuchi T, J Dermatol Sci. 2012年1月;65(1):4-11. doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.11.007)。顯示CCR6表現在牛皮癬性關節炎(PsA)患者之滑膜中上調(Dolcino M, PLoS One. 2015年6月18日;10(6):e0128262. doi: 10.1371/journal.pone.0128262)。自PsA患者之滑液分離之表現IL-17A及GM-CSF之CD4+ T細胞亦表現CCR6 (Al-Mossawi等人, Nat Commun. 2017年11月15日;8(1):1510. doi: 10.1038/s41467-017-01771-2)。顯示CCL20在自PsA患者擷取之滑液中高度上調(Melis L, Ann Rheum Dis. 2010年3月;69(3):618-23. doi: 10.1136/ard.2009.107649)。
已顯示包括紅斑痤瘡之其他發炎性皮膚病症在發炎皮膚中具有高度升高含量之CCL20 (Buhl T, JID, 2015)。
CCR6及CCL20在活動性克羅恩氏病(Crohn's disease，CD)及潰瘍性結腸炎(UC)中高度升高(Skovdahl等人, PLoS One. 2015年11月4日;10(11):e0141710. doi: 10.1371/journal.pone.0141710)。已提出增加之腸上皮細胞CCL20產生對大腸急躁症(IBD)中結腸上皮細胞之淋巴球募集中起重要作用(Kwon JH, Gut. 2002年12月; 51(6):818-26. doi: 10.1136/gut.51.6.818)。CCL20及CCR6表現亦與自UC患者切除之直腸中的組織學嚴重程度相關。病理學檢查之後慢性UC中之CCL20表現高於急性UC中之表現(Uchida K, Gastroenterol Res Pract. 2015; 2015:856532. doi: 10.1155/2015/856532)。與正常健康對照之表現相比，UC患者之PBMC中CCL20之表現顯著上調。用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及GC處理之UC組顯示PBMC中CCL20之表現減少，伴有疾病得到改善。TNFα或IL-1β誘發之CCL20分泌因人類腸上皮細胞株之柳氮磺胺吡啶及/或GC治療而強烈減少(Lee HJ, 2 Inflamm Bowel Dis. 2005年12月; 11(12):1070-9. doi: 10.1097/01.mib.0000187576.26043.ac)。CCR6缺乏引起用聚葡萄糖硫酸鈉(DSS)處理以誘發結腸發炎之小鼠的腸病變減少(Varona R, Eur J Immunol. 2003年10月; 33(10):2937-46. doi: 10.1002/eji.200324347)。
表現CCR6之Th17細胞顯示為介導乾眼病(DED) (眼表面之發炎狀態，可能引起角膜穿孔)之重要效應子。DED小鼠模型中抗體介導之CCL20之中和減少Th17募集至眼表面中，引起臨床讀數改良(Dohlman TH, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013年6月12; 54(6):4081-91. doi: 10.1167/iovs.12-11216)。因此，提出CCR6/CCL20軸之抑制作為治療DED之治療機制。
已在自多發性硬化症(MS)患者之腦脊髓液分離之T細胞上描述CCR6表現(van Langelaar J, Brain, 2018年5月1日; 141(5):1334-1349. doi: 10.1093/brain/awy069)。在實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE)中浸潤發炎CNS之T細胞上亦顯示CCR6表現(Mony JT, Front Cell Neurosci. 2014; 8:187. doi: 10.3389/fncel.2014.00187)。此外，CCL20基因多形現象已顯示與MS患者群體相關(El Sharkav等人, Gene. 2019年2月15日; 685:164-169. doi: 10.1016/j.gene.2018.11.006)。臨床前資料顯示CCR6對於EAE之發展至關重要(Reboldi A, Nat Immunol. 2009 May; 10(5):514-23. doi: 10.1038/ni.1716)。此發現在隨後研究中得到證實，顯示缺乏CCR6之小鼠對疾病誘發具有抗性，峰值嚴重程度降低。在同一研究中，用hCCL20進行疫苗接種在宿主小鼠中產生抗小鼠CCL20反應，此足以降低臨床分數(Abraham M, Clin Immunol. 2017年10月; 183:316-324. doi: 10.1016/j.clim.2017.09.018)。然而，關於CCR6在EAE發展中之作用的資料存在衝突(J Neuroimmunol. 2009年8月18日; 213(1-2):91-9. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.05.011)。在第一次臨床表現時注射抗CCL20後EAE嚴重程度及病理組織學顯著降低(Kohler RE, J Immunol. 2003年6月15日; 170(12):6298-306. doi: 10.4049/jimmunol.170.12.6298)。展示抗CCR6中和抗體降低小鼠之EAE之嚴重程度(Robert R, JCI Insight. 2017年8月3日; 2(15): e94821. 線上2017年8月3日公開. doi: 10.1172/jci.insight.94821)。IL-6及IL-17增加CCL20自鼠類星形膠質細胞之表現(Meares GP, Glia. 2012年5月; 60(5):771-81. doi: 10.1002/glia.22307)。
提出CCR6及CCL20影響生發中心(GC)形成及B細胞反應之動力學，且CCR6被視為小鼠與人類生發中心兩者中之標記性記憶B細胞前驅體(Suan D, Immunity. 2017年12月19日; 47(6):1142-1153.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.022)。全身性紅斑狼瘡(SLE)患者之周邊B細胞中原始、前GC、GC/漿細胞及記憶B細胞上CCR6之表現增加(Lee AYS, Clin Rheumatol. 2017年6月; 36(6):1453-1456. doi: 10.1007/s10067-017-3652-3)。CD4+CCR6+細胞亦可影響SLE患者中之疾病嚴重程度且顯示在抗DNA+ SLE患者中增加，其與疾病嚴重程度及紅血球沈降率相關(Zhong W, PeerJ. 2018; 6:e4294. doi: 10.7717/peerj.4294)。
證實患有原發性休格連氏症候群(primary Sjögren's syndrome，pSS)之患者之唾液腺中CCR6表現增加[Scand J Immunol. 2020年3月;91(3):e12852. doi: 10.1111/sji.12852]。亦觀測到CCL20 mRNA表現增加之趨勢。證實相比於健康對照(HC)，pSS患者之循環中CCR6+ Th細胞(CCR9-及CCR9+)顯著減少[Scand J Immunol. 2020年3月;91(3):e12852. doi: 10.1111/sji.12852]。
在自體免疫性肝炎(AIH)之動物模型中，投與抗TNF-α遏制肝CCL20表現。接受抗CCL20之小鼠顯示AIH減少。此外，TNFα刺激增強肝細胞中之CCL20表現。此等發現表明TNFα在經由肝CCL20表現上調誘發AIH中為必要的，此募集驅動病理學之CCR6+ T細胞(Clin Immunol. 2013年1月; 146(1):15-25. doi: 10.1016/j.clim.2012.10.008)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防自體免疫性疾病或病症，包括後葡萄膜炎、過敏性結膜炎、胃腸道過敏性疾病、I型糖尿病及子宮內膜異位(Medicina (Kaunas). 2018年11月16日; 54(5). doi: 10.3390/medicina54050088)。CCR6調節劑亦可單獨或組合用於治療已記錄到升高含量之IL-17A之眼表面疾病，包括瞼板腺功能障礙；GVHD、移植物抗宿主疾病；自體免疫性角膜炎、絲狀角膜炎、伴有風濕性關節炎之乾眼症候群；無全身性疾病之乾眼症候群；史蒂芬斯-江森症候群(Stevens-Johnson syndrome)。(J Korean Med Sci. 2011年7月;26(7):938-44. doi: 10.3346/jkms.2011.26.7.938)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防惡性疾病。已顯示作為單一藥劑或與用於預防/預防或治療癌症之免疫療法(尤其諸如阻斷PD1及/或PDL1)組合，使用siRNA、shRNA、CCR6基因敲除動物、CCL20配位體治療或抗體調節CCR6/CCL20軸改變實驗疾病模型中之腫瘤生長及轉移過程。
已在腫瘤小鼠模型中描述使用小干擾RNA (siRNA)或小髮夾RNA (shRNA)介導之CCR6或CCL20沉默調節此軸以治療惡性病之治療潛力。特定言之，在皮膚T細胞淋巴瘤(My-La細胞)之小鼠模型中，Abe等人報導與對照動物相比較，靶向CCR6之siRNA之投與延長動物存活(Oncotarget. 2017年1月31日; 8(5):7572-7585. doi: 10.18632/oncotarget.13810.)。使用另一方法，Ito及同事證明，注射含有使CCR6沉默之siRNA構築體之T淋巴瘤細胞(My-La)的小鼠存活期顯著長於注射對照細胞之小鼠(Blood. 2014年3月6日; 123(10):1499-511. doi: 10.1182/blood-2013-09-527739.)。Zhu及同事證明，當藉助於shRNA使癌細胞中之CCR6沉默時，皮下注射一組大腸直腸癌細胞株之小鼠中腫瘤結節之平均體積及重量減小(PMID Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018年2月; 1864(2):387-397. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在使用患者來源之神經膠母細胞瘤細胞株的神經膠母細胞瘤異種移植模型中，注射含有使CCR6表現沉默之shRNA構築體之細胞的小鼠比注射對照細胞之小鼠存活更長時間。另外，組織學及免疫組織化學顯示，由具有靶向CCR6之shRNA之神經膠質瘤細胞形成的腫瘤小得多，且腫瘤血管形成相對於對照腫瘤明顯較低。總體而言，此等資料進一步支持CCR6信號傳導增強包括淋巴瘤、大腸直腸腫瘤及神經膠母細胞瘤之惡性病之致癌潛力的概念(Oncogene. 2018年6月; 37(23):3070-3087. doi: 10.1038/s41388-018-0182-7.)。特定言之，文獻中報導使用CCR6基因剔除動物，CCR6/CCL20軸與腫瘤形成有關係。在大腸直腸癌(CRC)之CMT93小鼠模型中，相比於野生型動物，在缺乏CCR6之小鼠之腫瘤中完全阻止T調節細胞之浸潤。所報導之資料進一步表明腫瘤浸潤性T調節細胞之歸巢及移行至腫瘤塊視活體內趨化激素受體CCR6而定(PLoS One. 2011年4月29日; 6(4):e19495. doi: 10.1371/journal.pone.0019495.)。根據Nandi及同事，在自發性腸腫瘤形成之小鼠模型[APCMIN/+小鼠，對於結腸腺瘤息肉病(APC)基因中之突變為異種接合]中，缺乏CCR6之小鼠出現較低的自發性腸腫瘤形成(PLoS One. 2014; 9(5):e97566. doi: 10.1371/journal.pone.0097566.)。
CCR6/CCL20軸在腫瘤形成中之潛在作用亦藉由投與重組CCL20趨化激素證明。特定言之，在小鼠大腸直腸癌模型(CMT93細胞)中，Liu及同事顯示用重組小鼠CCL20處理之小鼠中的腫瘤尺寸相較於PBS對照顯著增加，此表明CCL20在大腸直腸癌生長及發育中之關鍵作用(PLoS One. 2011年4月29日; 6(4):e19495. doi: 10.1371/journal.pone.0019495.)。
特定言之，使用中和CCL20抗體，在文獻中使用小鼠模型證明CCR6/CCL20軸在腫瘤促進中之潛在作用。Ikeda及同事使用特定的皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)小鼠模型，其中動物死於CTCL細胞轉移至多個器官中。然而，投與中和CCL20抗體顯著延長異種移植小鼠之存活期(Oncotarget. 2016年3月22日; 7(12):13563-74. doi: 10.18632/oncotarget.6916.)。Lee及同事描述，在小鼠轉移性乳癌模型(MDA-MB-231細胞注射至裸小鼠之左心室中)中，投與抗CCL20抗體預防骨轉移之發展，骨骼係人類疾病中乳癌轉移之主要部位之一(Sci Rep. 2017年8月29日; 7(1):9610. doi: 10.1038/s41598-017-09040-4.)。在鼻咽癌之人類化小鼠模型中，Mrizak等人觀測到，與假處理之動物相比，當小鼠注射抗CCL20單株抗體時，T調節細胞顯著減少募集至腫瘤中(J Natl Cancer Inst. 2015年1月; 107(1):363. doi: 10.1093/jnci/dju363.)。另外，在小鼠肝癌模型(Hepa1-6細胞)中，使用抗CCL20抗體阻斷免疫勝任小鼠中之CCL20活性降低腫瘤發生率，限制腫瘤生長及遠端轉移。此外，作者報導，在此小鼠模型中，在CCL20中和時，腫瘤血管生成得到顯著抑制。(He等人, PMID 28560063 - Am J Cancer Res. 2017; 7(5):1151-1163.)。使用相同小鼠模型，投與抗CCL20中和抗體顯著減少T調節細胞浸潤至腫瘤中，尤其CCR6陽性T調節細胞，且顯著減少腫瘤生長。當小鼠用抗PDL-1抗體共治療時，抗腫瘤功效得到進一步增強。總體而言，此等資料集表明CCL20阻斷可藉由抑制T調節細胞向腫瘤之募集來消除小鼠肝癌模型中之抗PD-L1抗性(Hepatology. 2019年7月; 70(1):198-214. doi: 10.1002/hep.30593.)。
特定言之，在文獻中描述CCR6/CCL20軸在腫瘤轉移中之潛在作用。Dellacasagrande及同事報導，在小鼠漿細胞瘤模型中，相比於原發性腫瘤之腫瘤細胞(來自小鼠漿細胞瘤之皮下注射(MOPC315)，散播至肝臟之腫瘤細胞過度表現功能性CCR6)。同一作者發現，與正常肝臟相比，CCR6在結腸癌、甲狀腺癌及卵巢癌之小肝臟轉移中過度表現(Scand J Immunol. 2003年6月; 57(6):534-44. doi: 10.1046/j.1365-3083.2003.01263.x.)。
此外，本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中CCR6及/或CCL20之表現與疾病進展及對標準治療護理之抗性相關的癌症。特定言之，文獻中針對許多癌症適應症描述CCR6表現與疾病進展之相關性。舉例而言，在腎細胞癌中，CCR6表現與較低總存活率相關(Cancers (Basel). 2019年12月30日; 12(1). doi: 10.3390/cancers12010089.)。在大腸直腸癌中，CCR6之腫瘤表現與轉移正相關且上調之CCR6預測不良存活率、較短無病存活期(PLoS One. 2014; 9(6):e101137. doi: 10.1371/journal.pone.0101137.)及不良5年存活率(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018年2月; 1864(2):387-397. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在卵巢癌中，高CCR6 mRNA表現亦與較差預後有關(Cancer Lett. 2020年3月1日; 472:59-69. doi: 10.1016/j.canlet.2019.12.024.)。CCR6表現與直腸癌侵襲性相關，實際上，在放射線療法無反應者中CCR6蛋白之高表現量比反應者中更常見(Cancer Res Treat. 2018年10月; 50(4):1203-1213. doi: 10.4143/crt.2017.538.)。前列腺癌中CCR6之表現量與更晚期及更具侵襲性之疾病的臨床及病理學特徵相關(J Cancer Res Clin Oncol. 2008年11月; 134(11):1181-9. doi: 10.1007/s00432-008-0403-5.)。在非小細胞肺癌(NSCLC)中，高CCR6表現與較短無病存活期相關且賦予非疾病階段依賴性的疾病復發風險增加5倍(PLoS One. 2011; 6(9):e24856. doi: 10.1371/journal.pone.0024856.)。腫瘤組織中浸潤CCR6陽性免疫細胞增加之肝癌患者顯示預後不良(Am J Cancer Res. 2017; 7(5):1151-1163.)。
類似於CCR6，據報導其配位體CCL20之表現與若干適應症之不良疾病結果相關。特定言之，在乳癌中，CCL20表現升高與總無進展存活率較低、無轉移存活百分較低(Sci Rep. 2017年8月29日; 7(1):9610. doi: 10.1038/s41598-017-09040-4.)以及組織學級別較高、Ki67指標較高及腋下淋巴結轉移相關。此外，乳房腫瘤CCL20表現與FOXP3 (T調節細胞之標記物)之表現正相關。患有腋下淋巴結轉移及伴隨CCL20表現及FOXP3陽性T調節細胞升高之患者具有最差總存活率。(Medicine (Baltimore). 2019年12月; 98(50):e18403. doi: 10.1097/MD.0000000000018403.)。在NSCLC中，CCL20之較高表現與較低總存活率相關(Biomed Pharmacother. 2015年2月; 69:242-8. doi: 10.1016/j.biopha.2014.12.008.)(Cancer Lett. 2015年7月10日; 363(1):60-70. doi: 10.1016/j.canlet.2015.04.005.)。類似於NSCLC，具有高CCL20表現之肝細胞癌患者的總存活期較差且無復發存活期較差。同一作者描述CCL20表現顯著與腫瘤尺寸、腫瘤數目、血管侵襲、腫瘤分化及腫瘤復發相關(J Gastrointest Surg. 2012年4月; 16(4):828-36. doi: 10.1007/s11605-011-1775-4.)。
除單獨CCR6或CCL20之外，文獻中陳述CCR6/CCL20共表現與疾病進展之相關性。實際上，相較於低級別組織，在高級別神經膠質瘤組織中偵測到CCL20及CCR6兩者之過度表現且隨腫瘤世界衛生組織(WHO)等級遞增而增加。尤其CCL20/CCR6共表現之神經膠質瘤患者具有最短總存活期(Med Oncol. 2012年12月; 29(5):3491-7. doi: 10.1007/s12032-012-0314-9.)。
此外，CCR6及/或CCL20表現與增強之化學治療劑抗性相關且與轉移相關。實際上，CCL20表現可增加乳癌細胞之化學治療劑抗性(PLoS Biol. 2018年7月; 16(7):e2005869. doi: 10.1371/journal.pbio.2005869.)。Rubie及同事描述，在大腸直腸肝轉移(CRLM)中及肝細胞癌(HCC)之人類樣品中偵測到CCL20/CCR6之顯著上調(RT-PCR)。此外，相較於原發HCC，CCL20在大腸直腸肝轉移中顯著過度表現，此表明CCL20/CCR6配位體-受體參與肝臟惡性病之癌發生及進展(World J Gastroenterol. 2006年11月7日; 12(41):6627-33. doi: 10.3748/wjg.v12.i41.6627.)。
本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中CCR6及/或CCL20在患者樣品或癌細胞株中表現或過度表現之疾病或病症。特定言之，在文獻中描述趨化激素受體CCR6在若干癌症類型或癌細胞株中表現。Lu及同事描述在喉癌組織中CCR6表現相較於其正常對照較高。作者報導CCR6亦在常用喉癌細胞(諸如TU212、M4E、M2E及Hep-2)中表現(Biomed Pharmacother. 2017年1月; 85:486-492. doi: 10.1016/j.biopha.2016.11.055.)。基於來自惡性黑色素瘤之基因表現資料，在生物學網路中描述報導之CCR6基因且表徵為涉及免疫反應及腫瘤進展之有用因子(PLoS One. 2018; 13(1):e0190447. doi: 10.1371/journal.pone.0190447.)。唾液腺及甲狀腺之21種MALT淋巴瘤中之全外顯子組定序顯示CCR6表現(Haematologica. 2018年8月; 103(8):1329-1336. doi: 10.3324/haematol.2018.191601.)。在成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)之樣品中偵測到CCR6之轉錄物，且另外在蛋白質層面上使用流動式細胞量測分析發現CCR6 (Leuk Lymphoma. 2006年10月; 47(10):2163-73. doi: 10.1080/10428190600775599.)。在患者來源之前列腺癌樣品中，CCR6 (mRNA)在腫瘤組織中之基因表現相較於相鄰正常組織顯著較高(Cancer Res Treat. 2015年4月; 47(2):306-12. doi: 10.4143/crt.2014.015.)。在常用癌細胞株中，實際上根據Mays及同事，在唾液腺腺樣囊性癌細胞SACC-83中偵測到CCR6表現，在其他CC趨化激素受體中，使用RT-PCR基因分析，CCR6表現(Anticancer Res. 2016年8月; 36(8):4013-8.)。根據Möller及同事，在包括U266 1970、U-266 1984、U-1958、Karpas 707、LP-1,28 L-363、HL407E及HL407L.3之多發性骨髓瘤(MM)細胞株中，CCR6亦表現(Leukemia. 2003年1月; 17(1):203-10. doi: 10.1038/sj.leu.2402717.)。
類似於CCR6，在文獻中報導配位體CCL20在多個腫瘤樣品及腫瘤細胞株中表現。舉例而言，Zhang及同事證明，在來自NSCLC患者之樣品中，使用RT-PCR，CCL20在腫瘤樣品中之表現顯示比在相鄰組織之樣品中更高，此亦使用免疫組織化學在蛋白質層面下驗證(Biomed Pharmacother. 2015年2月; 69:242-8. doi: 10.1016/j.biopha.2014.12.008.)。膽管癌樣品及對應正常組織之基因表現分析顯示CCL20為惡性組織相對於健康組織中最顯著過度表現之基因之一(EXCLI J. 2020; 19:154-166. doi: 10.17179/excli2019-1893.)。亦在多發性骨髓瘤(MM)人類樣品中報導CCL20表現(Cancer Res. 2008年8月15日; 68(16):6840-50. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0402.)。此外，根據Rubies等人，與其中CCL20微弱表現之匹配正常胰臟相比，CCL20 mRNA及蛋白質在胰臟癌中顯著上調(8倍)(J Transl Med. 2010年5月10日; 8:45. doi: 10.1186/1479-5876-8-45.). .)。CCL20亦在口腔鱗狀細胞癌(IHC染色)中表現且Lee等人報導表現富集於具有優良抑制活性之人類CCR6+調節T細胞中(J Immunol. 2017年7月15日; 199(2):467-476. doi: 10.4049/jimmunol.1601815.)。
除單獨CCR6或CCL20之外，在文獻中報導癌症患者及癌細胞株之樣品的CCR6及CCL20兩者之共表現。已描述兩種基因在成年T細胞白血病/淋巴瘤患者樣品(微陣列及IHC蛋白染色)中(Int J Oncol. 2014年9月 45(3):1200-8. doi: 10.3892/ijo.2014.2524.)及在CTCL中表現。在後者中，在mRNA及蛋白質層面下偵測到CCL20及CCR6(Clin Cancer Res. 2011年12月15日; 17(24):7529-38. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.)。肝細胞癌樣品之轉錄組分析(奈米串)顯示CCR6及CCL20表現。此外，報導非腫瘤組織與腫瘤組織之間的趨化梯度，且提出T調節細胞、腫瘤相關巨噬細胞及涉及CCR6/CCL20軸之自然殺手細胞之募集過程(Proc Natl Acad Sci U S A. 2017年7月18日; 114(29):E5900-E5909. doi: 10.1073/pnas.1706559114.)。類似地，Guo及同事報導，相比於健康組織，肝癌病變中之CCR6及CCL20上調以及肝癌細胞株(L02、Li-/、Huh-7、SNU-387、Hep3B)中CCR6及CCL20表現(Oncol Rep. 2019年9月; 42(3):1075-1089. doi: 10.3892/or.2019.7221.)。根據Nandi等人(IHC蛋白染色)，在人類大腸直腸癌中，CCL20及CCR6均表現。發現CCR6及CCL20均在NSCLC樣品中高度表現(蛋白質及mRNA)(Oncol Lett. 2017年12月; 14(6):8183-8189. doi: 10.3892/ol.2017.7253)。使用原位雜交，CCL20及CCR6 mRNA部分均在所分析之所有胰臟癌樣品中強烈表現。相比之下，在健康胰臟中CCL20及CCR6表現低(Int J Cancer. 1999年5月17日; 81(4):650-7. doi: 10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4＜650::aid-ijc23＞3.0.co;2-#.)。Jin及同事使用公開可用之資料集檢查CCR6及CCL20在神經膠母細胞瘤中之表現。作者使用GEO資料集GSE2223在正常腦與神經膠母細胞瘤組織之間比較CCL20與CCR6之mRNA含量。再次，在神經膠母細胞瘤組織中CCR6及CCL20表現量比正常腦組織顯著更高(Oncogene. 2018年6月; 37(23):3070-3087. doi: 10.1038/s41388-018-0182-7.)。另外，Wallace及同事觀測到在子宮內膜腺癌外植體及細胞株中，CCL20及其受體CCR6之表現比非惡性子宮內膜高(mRNA、RT-PCR) (Mol Cell Endocrinol. 2011年1月1日; 331(1):129-35. doi: 10.1016/j.mce.2010.08.018.)。CCL20/CCR6軸可能在乳癌、膽管癌及甲狀腺癌中起作用，因為已報導在患者來源之乳癌細胞(Mol Carcinog. 2016年7月; 55(7):1175-86. doi: 10.1002/mc.22360.)、HuCCT1及TFK-1膽管癌細胞株(Win等人, PMID 32194362 ) (EXCLI J. 2020; 19:154-166. doi: 10.17179/excli2019-1893.)及甲狀腺癌細胞株，諸如TPC-1、BCPAP、FTC-133及SW1736 (Tumour Biol. 2016年4月; 37(4):5569-75. doi: 10.1007/s13277-015-4418-7.)中CCR6/CCL20基因及/或蛋白質之表現。此外，本發明之CCR6調節劑可單獨或組合用於治療或預防其中已報導CCR6/CCL20軸活性之表現及/或證據，或其中已在腫瘤微環境內部鑑別CCR6+調節T細胞之癌症。
1)本發明之一態樣係關於式(I)化合物，其中
Figure 02_image005
式(I)A 表示含有一至三個環氮原子(特別是一或兩個環氮原子；尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位處的一或兩個環氮原子)之6員雜芳基，其中該6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位處單取代或二取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 ●   鹵素(尤其是氟)； ●   氰基； ●   視情況經一至三個氟原子進一步取代之羥基-C1-6 烷基(其中特別是該羥基與任一個氟原子相隔至少兩個碳原子；此類羥基-C1-6 烷基尤其表示3-羥基-丙基、4-羥基-丁基、3-羥基-丁基、3-羥基-3-甲基-丁基、3-羥基-4-甲基-戊基、3-羥基-3-三氟甲基-丁基或2,2-二氟-3-羥基-丙-1-基)； ●   C1-5 烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基)，其未經取代或經以下各基單取代： Ø C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； Ø 視情況與吡啶環稠合之C3-6 環烷基(特別是在與該吡啶環之氮原子相鄰的2位及3位)，其中該C3-6 環烷基未經取代或經羥基單取代(特別是在該C3-6 環烷基與該C1-4 烷基之附接點處)； Ø -O-RO1 ，其中RO1 表示獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-4 烷基-羰基(尤其是乙醯基)單取代之C3-6 環烷基(尤其是環戊基)或吡咯啶基(尤其是吡咯啶-2-基)； Ø 苯基-L1 -，其中該苯基未經取代或經氟、C1-4 烷氧基-羰基(尤其是甲氧基-羰基)或羥基-C1-4 烷基(尤其是羥基-甲基)單取代；其中-L1 -表示一鍵(亦即該苯基直接附接至該烷基)、氧(亦即該苯基經由氧附接至該烷基)或基團-CH2 -O- (其中該苯基附接至該亞甲基)； Ø 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的C4-6 雜環基(特別是氮雜環丁烷基、咪唑啶基、吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基或四氫哌喃基；尤其是氮雜環丁烷-3-基、四氫哌喃-4-基、咪唑啶-1-基、吡咯啶-1-基、㗁唑啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基)，其中該C4-6 雜環基未經取代、經側氧基、羥基、C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-4 烷基-羰基(尤其是乙醯基)或C1-4 烷氧基-羰基(尤其是第三丁氧基-羰基)單取代或二取代； [詳言之，此類C4-6 雜環基表示1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基、四氫哌喃-4-基、4-羥基-四氫哌喃-4-基、2-側氧基-咪唑啶-1-基、2-側氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-㗁唑啶-3-基、2-側氧基-㗁唑啶-3-基、N-乙醯基-2-甲基-吡咯啶-2-基、N-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-吡咯啶-3-基、N-乙醯基-哌啶-4-基或N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基] Ø 含有一或兩個環氮原子之5員雜芳基(特別是吡唑基；尤其是吡唑-4-基)，其中該5員雜芳基未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)單取代； Ø -NRN1 RN1 ，其中RN1 表示氫且RN2 表示C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)或羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基甲基-羰基) [詳言之，此類-NRN1 RN2 表示乙醯基-胺基或羥基甲基-羰基-胺基]； Ø 吲哚基(尤其是吲哚-2-基)； Ø 吡咯并吡啶基(尤其是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基))； Ø N-(C1-3 烷基)-胺基-羰基-氧基；或 Ø 1-羥基-1- C3-5 環烷基-1-(吡啶基)-甲基(尤其是1-羥基-1-環丙基-1-(吡啶-2-基)-甲基)； [詳言之，此類C1-4 烷基表示甲基、乙基、異丙基、環戊基-氧基-甲基、2-(1-羥基-環丙基)-乙基、2-(1-羥基-環丁基)-乙基、2-(1-羥基-環戊基)-乙基、3-甲氧基-丙基、4-氟-苯氧基-甲基、2-(2-(甲氧基-羰基)-苯基)-乙基、苯甲基-氧基-甲基、N-(異丙基)-胺基-羰基-氧基-甲基、2-(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-乙基、3-甲基-3-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-丁基、3-甲基-3-(2-側氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基)-丁基、3-甲基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丁基、2-(N-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-吡咯啶-3-基)-乙基、3-甲基-3-(2-側氧基-㗁唑啶-3-基)-丁基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基、2-(2-羥基甲基-苯基)-乙基、2-(四氫哌喃-4-基)-乙基、2-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙基、2-(吲哚-2-基)-乙基、2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙基、2-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙基、2-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-乙基、2-(N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基)-乙基、N-乙醯基-2-甲基-吡咯啶-2-基-氧基-甲基、乙醯基-胺基-異丙基、N-(羥基甲基-羰基)-胺基-甲基、3-羥基-3-環丙基-3-(吡啶-2-基)-丙基、2-(吲哚-2-基)-乙基或2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基] ●  經羥基及RA1 取代之C3-5 烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其中該等取代基相對於該C3-5 烷基與分子其餘部分之附接點，均在3位處；其中 ØRA1 表示 ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； ▪  未經取代或經氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3 烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)單取代之苯基； ▪  含有一或兩個獨立地選自氮或硫之環雜原子的5或6員雜芳基(特別是噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、C3-5 環烷基(尤其是環丙基)或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)；或 ▪  吲唑基(尤其是吲唑-3-基)； [詳言之，此類C3-5 烷基表示3-羥基-3-(四氫哌喃-4-基)-丙基、3-羥基-3-苯基-丙基、3-羥基-3-苯基-丁基、3-羥基-3-(3-氟-苯基)-丁基、3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丙基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊基、3-羥基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羥基-3-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁基、3-羥基-3-(1H-吲唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基] ●   未經取代(尤其是異丙烯基)或經羥基(尤其是4-羥基-丁-1-烯-2-基)單取代之C3-5 烯基； ●   未經取代、經C1-3 烷基、側氧基或羥基單取代或二取代之C4-6 環烯基(特別是環戊烯基；尤其是環戊-1-烯-1-基)；其中視情況該C4-6 環烯基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，此類C4-6 環烯基表示環戊-1-烯-1-基、3-側氧基-環戊-1-烯-1-基、3-羥基-環戊-1-烯-1-基、3-羥基-3-甲基-環戊-1-烯-1-基或2,3-二氫-呋喃-3-基] Ø 未經取代、經C1-3 烷基(尤其是甲基、乙基、異丙基)、羥基或羥基-C1-3 烷基(尤其是1-羥基-1-甲基-乙基)單取代或二取代之C3-6 環烷基，其中視情況該C3-6 環烷基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，此類C3-6 環烷基表示環丙基、環戊基、3-羥基-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基、3-羥基-3-乙基-環戊基、3-羥基-3-異丙基-環戊基、2-(2-羥基-異丙基)-環丙基、4-羥基-環己基、4-羥基-4-甲基-環己基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、5-甲基-四氫呋喃-2-基或5,5-二甲基-四氫呋喃-2-基] Ø -O-RO2 ，其中 ØRO2 表示 ▪  C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、異丙基、第二丁基或異丁基)； ▪  經羥基或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)單取代之C2-5 烷基； [詳言之，此類C2-5 烷基表示2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基] ▪  -L2 -CY2 ，其中 v -L2 -獨立地表示一鍵(亦即該CY2 直接附接至分子其餘部分)、-CH2 -或-CH2 -CH2 -；且 vCY2 獨立地表示 o 未經取代或經羥基-C1-3 烷基(尤其是2-羥基-乙基)單取代之苯基； o 苯甲基-氧基； o 含有一至三個獨立地選自氮、氧或硫之環雜原子的5至6員雜芳基(特別是吡啶基、㗁二唑基或三唑基)；尤其是吡啶-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-三唑-1-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代；其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 環烷基(尤其是環丙基)； o C3-6 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個選自氧及氮之雜原子置換(尤其是氧雜環丁烷基、環戊基或環己基)；其中該C3-6 環烷基未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、羥基、氟、側氧基、C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； o 苯并㗁唑酮基(尤其是3H-苯并㗁唑-2-酮-6-基)； o 𠳭烷基(尤其是𠳭烷-6-基)； [詳言之，此類-L2 -CY2 表示苯基、4-(2-羥基-乙基)-苯基、2-(2-羥基-乙基)-苯基、苯甲基、2-(苯甲基-氧基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基-甲基、2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基、氧雜環丁烷-3-基-甲基、2,2-二甲基-環戊基、3,3-二氟-環戊基、3-甲氧基-環戊基、環己基、4-羥基-環己基、4-甲基-4-羥基-環己基、4-側氧基-環己基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基-甲基、N-乙醯基-哌啶-4-基-甲基、3H-苯并㗁唑-2-酮-6-基或𠳭烷-6-基] [詳言之，此類-O-RO2 表示甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、苯氧基、4-(2-羥基-乙基)-苯氧基、2-(2-羥基-乙基)-苯氧基、苯甲基-氧基、2-(苯甲基-氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-環戊基-氧基、3,3-二氟-環戊基-氧基、環己基-氧基、4-羥基-環己基-氧基、4-甲基-4-羥基-環己基-氧基、4-側氧基-環己基-氧基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-4-基-氧基、四氫哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-環戊基-氧基、氧雜環丁烷-3-基-甲氧基、2-(吡啶-2-基)-乙基-氧基、(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-甲氧基、2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙氧基、N-乙醯基-哌啶-4-基-甲基-氧基、3H-苯并㗁唑-2-酮-6-基或𠳭烷-6-基-氧基] ● -C≡C-RT1 ，其中 ØRT1 表示 ▪  C1-4 烷基(特別是甲基、乙基、異丙基或異丁基)，其中該C1-4 烷基獨立地經以下各基單取代： v 羥基； [詳言之，該C1-4 烷基表示羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-1-甲基-乙基或1-羥基-1-三氟甲基-乙基]； v C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； v -S(=O)2 -RSOT ，其中RSOT 表示C1-3 烷基、C1-3 烷基-胺基或C3-5 環烷基(尤其是此類-S(=O)2 -RSOT 表示甲基-磺醯基、甲基-胺基-磺醯基或環丙基-磺醯基)； v -NRNT1 RNT2 ，其中RNT1 表示氫且RNT2 表示C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基或C3-5 環烷基-羰基(尤其是此類-NRNT1 RNT2 表示乙醯基-胺基、異丙基-羰基-胺基、甲氧基-甲基-羰基-胺基或環丙基-羰基-胺基)； v 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子的C4-6 雜環基(特別是㗁唑啶基、咪唑啶基或吡咯啶基；尤其是㗁唑啶-3-基、咪唑啶-3-基或吡咯啶-1-基)；其中該C4-6 雜環基經側氧基單取代；或經側氧基及C1-3 烷基(尤其是甲基)二取代；(尤其是此類C4-6 雜環基表示㗁唑啶-2-酮-3-基、咪唑啶-2-酮-3-基、1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基或吡咯啶-2-酮-1-基)；或 v N-(C1-3 烷基-羰基)-哌啶基-C1-3 烷基(尤其是N-乙醯基-哌啶-4-基-甲基)； ▪  C3-6 環烷基(尤其是環丙基)，其經以下各基單取代(尤其是在該C3-6 環烷基與分子其餘部分之附接點)： v 羥基； v 視情況經甲基二取代之胺基-磺醯基； v 經鹵素(尤其是4-氟-苯基)單取代之苯基； v 吡啶基(尤其是吡啶-2-基)； v 經C1-3 烷基單取代之嘧啶基(尤其是6-甲基-嘧啶-4-基)； v 㗁唑啶酮基(尤其是㗁唑啶-2-酮-3-基)； [詳言之，此類C3-6 環烷基表示1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-(胺基-磺醯基)-環丙基、1-(二甲基-胺基-磺醯基)-環丙基、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基、1-(吡啶-2-基)-環丙基、1-(4-氟-苯基)-環丙基、1-(吡啶-2-基)-環丙基或1-(㗁唑啶-2-酮-3-基)-環丙基]； ▪  與吡啶環稠合(特別是在該吡啶環之2位及3位上)之C3-6 環烷基(特別是環戊基或環己基)，其中該C3-6 環烷基經羥基單取代(特別是在該C3-6 環烷基環之1位上)；其中該C3-6 環烷基中之一個環碳原子經一個氧原子置換； [詳言之，此類C3-6 環烷基表示8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基、7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基或4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)； ▪  含有一個獨立地選自氮及氧之環雜原子的C4-6 雜環基(特別是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基；尤其是氮雜環丁烷-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-1-基或四氫哌喃-4-基)；其中該C4-6 雜環基經單取代、二取代或三取代(尤其是經單取代或二取代)，其中該(等)取代基獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、羥基、側氧基、C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、C1-3 烷氧基-羰基(尤其是第三丁氧基-羰基)、C1-3 烷基-磺醯基(尤其是甲基-磺醯基)及C1-3 烷基-胺基-磺醯基(尤其是甲基-胺基-磺醯基)； [詳言之，此類C4-6 雜環基表示N-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基、N-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基、N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-酮-3-基、N-乙醯基-2-甲基-吡咯啶-2-基、3-羥基-N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺醯基)-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-基、N-(甲基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、3-羥基-2-側氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基或4-羥基-四氫哌喃-4-基)； ▪  在N上經甲基取代之吡唑基(特別是1H-吡唑-4-基)； ▪  吲哚基(尤其是吲哚-2-基)； ▪  3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基；或 ▪  4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基； [詳言之，此類-C≡C-RT1 表示3-羥基-3-三氟甲基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丙-1-炔-1-基、4-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(吡咯啶-2-酮-1-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(環丙基-磺醯基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(乙醯基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(㗁唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(咪唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(甲基-磺醯基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(環丙基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(異丙基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(甲氧基-甲基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、3-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-丙-1-炔-1-基、(1-羥基-環丙基)-乙炔基、(1-羥基-環丁基)-乙炔基、(1-羥基-環戊基)-乙炔基、(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氫哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基)-乙炔基、(N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(4-氟-苯基)-環丙基)-乙炔基、(N-乙醯基-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-(甲基-磺醯基)-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(二甲基-胺基-磺醯基)-環丙基)-乙炔基、(1-(胺基-磺醯基)-環丙基)-乙炔基、(N-(甲基-胺基-磺醯基)-4-甲基-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(吡啶-2-基)-環丙基)-乙炔基、(3-羥基-N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基)-乙炔基、(1-(㗁唑啶-2-酮-3-基)-環丙基)-乙炔基、(3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基)-乙炔基、(4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-乙炔基、(N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-乙醯基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-乙炔基或(3-羥基-2-側氧基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙炔基] ・     -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中 ØRT2 表示氫或C1-3 烷基(特別是甲基或乙基；尤其是甲基)； ØRT3 表示 ▪  未經取代或經單取代之苯基，其中該取代基若存在則選自C1-3 烷氧基(特別是甲氧基)或鹵素(特別是氟)； [詳言之，此類未經取代或經單取代之苯基為2-氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基] ▪  含有一或兩個獨立地選自氮、氧或硫之環雜原子的5至6員雜芳基(特別是噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、異㗁唑基、吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基；尤其是噻吩-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡咯-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、異㗁唑-5-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 環烷基(尤其是環丙基)、C1-3 氟烷基(特別是C1 -氟烷基；尤其是二氟甲基或三氟甲基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； [詳言之，此類5至6員雜芳基為5-甲基-噻吩-2-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1-環丙基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-甲基-異㗁唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基-6-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-吡𠯤-2-基、1-環丙基-1H-吡唑-3-基、6-環丙基-嘧啶-4-基、6-二氟甲基-嘧啶-4-基、2-三氟甲基-嘧啶-4-基、6-三氟甲基-嘧啶-4-基或1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基] ▪  含有一個選自氮及氧之環雜原子的C4-7 雜環基；其中該C4-7 雜環基未經取代、經單取代或二取代，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)；或 [詳言之，此類C4-7 雜環基表示N-乙醯基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基或四氫哌喃-4-基] ▪  吲唑基(尤其是吲唑-3-基)； [詳言之，此類-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )表示3-羥基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(3-甲基-異㗁唑-5-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(四氫哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1H-吲唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(吲唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基] ▪  -NRN3 RN4 ，其中 ØRN3 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)；且RN4 表示羥基-C1-3 烷基(尤其是2-羥基-乙基)或2-(苯甲基-氧基)-C1-3 烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)；或 ØRN3 及RN4 連同其附接之氮一起形成4至6員(特別是5至6員)雜環，其中使該雜環完整所需之成員各自獨立地選自-CH2 -、-O-、-(C=O)-、-CHRX -及-C(RY )2 -；其中該雜環不含超過一個獨立地選自由-O-及-(C=O)-組成之群的成員；其中該雜環不含超過兩個選自由-CHRX -組成之群的成員；且其中該雜環不含超過兩個選自由-C(RY )2 -組成之群的成員；其中RX 獨立地表示氟、甲基、異丙基、異丁基、第三丁基、羥基、三氟甲基、羥基-甲基、1-羥基-乙基、1-羥基-1-甲基-乙基、環丙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氫哌喃-4-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、1,2,4-㗁二唑基、3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基、2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-異丙基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-異丙基-嘧啶-4-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY 獨立地表示氟、羥基、環丙基、甲基、羥基-甲基或三氟甲基[此類-NRN3 RN4 特別為吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；㗁唑啶酮基(尤其是1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或嗎啉基，視情況獨立地經一或兩個獨立地選自由RX 及RY 組成之群的取代基取代]； [詳言之，此類-NRN3 RN4 表示吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-異丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-(羥基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(羥基-甲基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-環丙基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(羥基-甲基)-3-甲基-吡咯啶-1-基、1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-(第三丁基)-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-苯基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-苯甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-異丙基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-(四氫哌喃-4-基)-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5,5-二甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、3-(四氫哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、N-甲基-N-(2-(苯甲基-氧基)-乙基)-胺基、N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(N-乙醯基-哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-環丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基、2-(甲氧基-甲基)-嗎啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基、4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基] •  -(C=O)-N(RN5 )(RN6 )，其中 ØRN5 表示氫；且RN6 表示C3-6 環烷基(尤其是環戊基)或四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)；或 ØRN5 及RN6 連同其附接之氮一起形成吡咯啶基； [詳言之，此類-(C=O)-N(RN5 )(RN6 )表示N-環戊基-胺基-羰基、N-(四氫哌喃-4-基)-胺基-羰基或吡咯啶基-羰基] Ø 在氮環原子處經單取代之哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中取代基獨立地選自C1-4 烷氧基-羰基(尤其是第三丁氧基-羰基)、吡啶基(尤其是吡啶-2-基)、苯基及(4-甲基苯基)-磺醯基； [詳言之，此類哌啶-4-基或吡咯啶-3-基為N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、N-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基、N-(苯基)-哌啶-4-基或N-((4-甲基苯基)-磺醯基)-哌啶-4-基] Ø 含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5或6員雜芳基(特別是吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H -1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基)；其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5-或6員雜芳基與A 之附接點，在3位處經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø C1-4 烷基(特別是甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基)，其 ▪  未經取代；或 ▪  經以下各基單取代： v 羥基； v C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基及第三丁氧基)；或 v -N(RN7 )(RN8 )，其中RN7 表示氫或C1-3 烷基(尤其是甲基)；且RN8 獨立地表示C3-5 環烷基-羰基(尤其是環丙基-羰基)、C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基)(尤其是乙醯基、乙基-羰基、異丙基-羰基或乙醯基-2,2,2-d3 )、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基(尤其是甲氧基-甲基-羰基)、四氫哌喃基-羰基(尤其是四氫哌喃-4-基-羰基)或羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基-甲基-羰基)； ▪  經二取代，其中一個取代基為羥基，且另一個取代基為三氟甲基；或兩個取代基均為羥基；或 ▪  經二取代或三取代，其中兩個取代基為氟且若存在，又一取代基為羥基(其中該羥基尤其與該氟取代基中之任一者相隔至少兩個碳原子)； [詳言之，此類C1-4 烷基表示甲基、異丙基、羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、第三丁氧基-甲基；1,2-二羥基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、2-(甲基甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(環丙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(四氫哌喃-4-基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲氧基-甲基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(異丙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲基-d3-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、1,1-二氟-2-羥基-乙基、1,1-二氟-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基；此類C1-4 烷基尤其為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基] Ø -L3 -CY3 ，其中 ▪  -L3 -獨立地表示一鍵(亦即該CY3 直接附接至分子其餘部分)、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(OH)-或-O-CH2 -，其中當-L3 -為-O-CH2 -時，該CY3 附接至該-O-CH2 -之氧原子；且 ▪CY3 獨立地表示C3-6 環烷基或C4-6 雜環基，該C4-6 雜環基含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子(尤其是CY3 表示環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、咪唑啶基、哌啶基或哌𠯤基)；其中該CY3 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該取代基係選自 Ø 鹵素(尤其是氟)； Ø 側氧基； Ø 羥基； Ø 視情況經C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基(尤其是此類C1-3 烷基表示甲基、乙基、異丙基或甲氧基-甲基)； Ø C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； Ø -(C=O)-RCO ，其中RCO 表示 o 視情況經羥基或C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、羥基-甲基、甲氧基-甲基、苯甲基-氧基或2-甲氧基-乙基)； o C1-3 氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)； o C1-3 烷氧基，其中該C1-3 烷氧基視情況經C1-3 烷氧基單取代(尤其是甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基)； o C3-6 環烷基-(CH2 ) n -，其中視情況一或兩個碳環原子經一或兩個氧環原子置換；其中n 表示整數0、1或2 (尤其是此類C3-5 環烷基-(CH2 ) n -表示環丙基、環戊基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-3-基-甲基、1,4-二㗁烷-2-基或四氫哌喃-4-基)；或 o 苯基； [此類-(C=O)-RCO 尤其表示乙醯基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、第三丁基-羰基、羥基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、環丙基-羰基、環戊基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基、苯基-羰基或四氫哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二㗁烷-2-基-羰基] Ø -N(RN9 )(RN10 )，其中RN9 表示氫或C1-3 烷基(尤其是甲基)；且RN10 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、C1-3 烷基-磺醯基(尤其是甲基-磺醯基)、C1-3 烷氧基-羰基(尤其是乙氧基-羰基)、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基(尤其是甲氧基-甲基-羰基)或四氫哌喃基-羰基(尤其是四氫哌喃-4-基-羰基)； Ø -S(=O)2 -RSO ，其中RSO 表示 o 視情況經羥基、C1-3 烷氧基或胺基單取代之C1-3 烷基(尤其是此類C1-3 烷基為甲基、正丙基、異丙基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基或甲基-胺基)；或 o C3-5 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個氧環原子置換(尤其表示環丙基、環戊基或四氫哌喃基)； [此類-S(=O)2 -RSO 尤其表示甲基-磺醯基、正丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、2-羥基乙基-磺醯基、環丙基-磺醯基、環戊基-磺醯基、2-甲氧基-乙基-磺醯基、甲基-胺基-磺醯基或四氫哌喃-4-基-磺醯基] Ø 含有一個選自氮、氧及硫(特別是氧)之環雜原子的5員雜芳基；其中該5員雜芳基未經取代(特別是呋喃基；尤其是呋喃-2-基)；及 Ø 苯基-(CH2 ) p -，其中p 表示整數0、1或2 (尤其是此類苯基-(CH2 ) p -表示苯基或苯甲基)； [詳言之，此類-L3 -CY3 表示1-羥基-環丙基、1-(甲基-胺基)-環丙基、1-(乙醯基-胺基)-環丙-1-基-甲基、1-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環丙-1-基-甲基、1-(N-(甲氧基-甲基-羰基)-胺基)-環丙-1-基-甲基、1-(N-(乙氧基-羰基)-N-甲基-胺基)-環丙-1-基、1-(N-甲基乙醯胺基)-環丙-1-基(包括1-(N-甲基乙-d3-醯胺基)-環丙-1-基)、1-(1-(甲氧基-甲基)-環丙基)-甲基、1-(四氫哌喃-4-基-羰基-胺基)-環丙基-甲基、環丁基-氧基-甲基、1-羥基-環丁基、3-羥基-環丁基、1-甲氧基-環丁基、1-羥基-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基、1-羥基-環己基、4-羥基-環己基、(1-羥基-環己基)-甲基、(1-羥基-環丁基)-甲基、1-羥基-1-環己基-甲基、1-甲氧基-環戊基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃-2-基-甲基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、4-羥基-四氫哌喃-4-基、4-羥基-四氫哌喃-4-基-甲基、4-甲基-四氫哌喃-4-基-甲基、4-甲基-四氫哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氫哌喃-4-基、4-甲氧基-四氫哌喃-4-基、4-氟-四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基-甲基、2-(四氫哌喃-4-基)-乙基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氫哌喃-4-基-氧基-甲基、(4-甲基-四氫哌喃-4-基)-氧基-甲基、N-乙醯基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基(包括N-乙醯基-d3-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)、N-乙醯基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基(包括N-乙醯基-d3-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)、2-側氧基-氮雜環丁烷-3-基、2-側氧基-氮雜環丁烷-4-基、N-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基、5-側氧基-吡咯啶-2-基、N-苯基-5-側氧基-吡咯啶-2-基、N-苯基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、N-苯甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、N-苯甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基、5-側氧基-吡咯啶-3-基、N-(呋喃-2-基-甲基)-5-側氧基-吡咯啶-3-基、3-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、1-異丙基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、1,3-二甲基-2-側氧基-吡咯啶-3-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-甲基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-甲基、1-乙基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、1-異丁基-5-側氧基-吡咯啶-3-基、N-乙醯基-吡咯啶-3-基、N-乙醯基-吡咯啶-3-基-甲基、2,5-二側氧基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基-甲基、2-側氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2-側氧基-㗁唑啶-3-基-甲基、哌啶-4-基、1-甲基-2,6-二側氧基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、2-側氧基-哌啶-4-基、6-側氧基-哌啶-2-基、6-側氧基-哌啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基、3-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、N-乙醯基-哌啶-4-基-甲基、N-乙醯基-2-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-氟-哌啶-4-基、N-乙醯基-3-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲氧基-哌啶-4-基、N-乙醯基-哌啶-3-基、N-乙醯基-哌啶-3-基-甲基、N-乙醯基-3-甲基-哌啶-3-基、N-乙醯基-3-羥基-哌啶-3-基、N-(異丙基-羰基)-4-羥基-哌啶-4-基、N-(第三丁基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(甲基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(正丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(異丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(2-羥基-乙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(環戊基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環戊基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(乙基-羰基)-4-羥基-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-乙基-哌啶-4-基、N-(正丙基 -羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2,2,2-三氟-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氫哌喃-4-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(苯基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氫哌喃-4-基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(苯甲基-氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-4-異丙基-哌啶-4-基、N-(1,4-二㗁烷-2-基-羰基)-哌啶-4-基、嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基、1-甲基-1-(嗎啉-4-基)-乙基、(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基、2,4-二側氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二側氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二側氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2,4-二側氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2-側氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2-側氧基-3-環丙基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二側氧基-吡咯啶-1-基-甲基、N-乙醯基-吡咯啶-3-基或4-乙醯基-哌𠯤-1-基]； Ø 含有一或兩個環氮原子(特別是吡啶基或嘧啶基；尤其是吡啶-3-基或嘧啶-4-基)之苯基或6員雜芳基；其中該苯基或6員雜芳基獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)單取代； [詳言之，此類苯基或6員雜芳基為3-甲氧基-苯基、吡啶-3-基或6-甲基-嘧啶-4-基] Ø 吡唑基-C1-3 烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)； Ø C1-3 烷基-磺醯基-C1-3 烷基(尤其是甲基-磺醯基-甲基)； Ø 3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基； Ø 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基；及 Ø 6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基； •  5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基、5-氮雜-螺[2.4]庚-6-酮-5基、2,2-二甲基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-環丙基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基或8-側氧基-7-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基； •  7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基； •  5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮-3-基、1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基或4-側氧基-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基； •  3-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)丙基)； •  6-乙醯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基； •  6-乙醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基； •  2-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基； •  2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-基)-乙基； •  7,8-二氫-5H-[1,6]㖠啶-6-基； •  2,3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基； •  7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基；及 •  6-乙醯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；B 表示苯基，其未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中第一個取代基(尤其是相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位)若存在則選自 Ø 鹵素(尤其是溴)； Ø C1-5 烷基(特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、1-乙基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基；尤其是甲基、乙基或異丙基；尤其異丙基)； Ø C2-4 烯基(尤其是丙-1-烯-2-基)； Ø C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基或異丙氧基)； Ø C1-3 烷氧基-C1-4 烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)； Ø C1-4 氟烷基(尤其是三氟甲基、1-甲基-1-氟-乙基、1,1-二氟-乙基、2,2,2-三氟-乙基、1,1-二甲基-1-三氟甲基-甲基、1,1,2,2,2-五氟-乙基或1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)； Ø C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)，其獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是三氟甲基)單取代(特別是在該C3-5 環烷基與分子其餘部分之附接點)； Ø -SF5 ； Ø 雙環[1.1.1]戊-1-基； Ø C3-5 環烷氧基(尤其是環丙氧基或環丁氧基)；及 Ø C1-3 氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)； 且B 之剩餘取代基若存在則獨立地選自鹵素(特別是氟或氯；尤其是該(等)剩餘取代基相對於B 與分子其餘部分之附接點，在間位)及C1-3 烷基(尤其是甲基)； 或B 表示苯并噻吩基(特別是1-苯并噻吩基；尤其是1-苯并噻吩-5-基)或萘基(尤其是萘-2-基)； [詳言之，此類B 為苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-(1-乙基-丙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基、4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基、3-氯-4-異丙基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、3-甲基-4-異丙基-苯基、4-(丙-1-烯-2-基)-苯基、4-環丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-異丙氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(1-甲基-1-氟-乙基)-苯基、4-(1,1-二氟-乙基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-1-三氟甲基-甲基)-苯基、4-(1,1,2,2,2-五氟-乙基)-苯基、4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-環丁基-苯基、4-(五氟-l6-硫烷基)-苯基、4-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-苯基、4-環丙氧基-苯基、4-環丁氧基-苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基、萘-2-基或1-苯并噻吩-5-基]R1 表示C1-3 烷基(尤其是甲基或乙基)、氰基或鹵素(尤其是氟)；R2 表示C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)、C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)、C3-5 環烷基-C1-3 烷基(尤其是環丙基-甲基)、羥基-C1-3 烷基(尤其是2-羥基-乙基)、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基(尤其是2-甲氧基-乙基)、或C1-3 氟烷基(尤其是2,2-二氟-乙基、3,3,3-三氟-丙基或2-氟乙基)。
本文所提供之定義意欲統一應用於如實施例1)至53)中之任一項所定義之式(I)化合物，且在作必要修改下，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確地陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。應充分理解，一術語之定義或較佳定義與如本文中所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義獨立地(及與其組合)定義且可替換各別術語。若各別實施例或申請專利範圍中未另外明確地定義，則本文所定義之基團未經取代。
單獨或組合使用之術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘；特別是氟或氯；尤其是氟。
單獨或組合使用之術語「氰基」係指基團-CN。
單獨或組合使用之術語「氧基」係指基團-O-。
單獨或組合使用之術語「側氧基」係指基團=O。
單獨或組合使用之術語「胺基」係指基團-NH2 。
單獨或組合使用之術語「胺基-羰基」係指基團-C(=O)-NH2 。
單獨或組合使用之術語「胺基-羰基-氧基」係指基團-O-C(=O)-NH2 ，其中可進一步定義對胺基之取代。舉例而言，N-(C1-3 烷基)-胺基-羰基-氧基-意謂該胺基-羰基-氧基之胺基經C1-3 烷基取代，該C1-3 烷基在下文中定義。N-(C1-3 烷基)-胺基-羰基-氧基-之一實例為N-(異丙基)-胺基-羰基-氧基。
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烴鏈基。術語「(Cx-y )烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烷基。在Cx-y 烷基與另一取代基組合使用之情況下，該術語意謂該取代基經由Cx-y 烷基連接至分子其餘部分。舉例而言，C1-6 烷基含有一至六個碳原子。C1-6 烷基之實例為C1-4 烷基，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基，以及正戊基及異戊基。如用於取代基R1 之C1-3 烷基之一較佳實例為甲基。如用於取代基R2 之C1-4 烷基之一較佳實例為乙基或甲基；最佳為甲基。如用於B 之取代基之C1-5 烷基之一尤其較佳實例為異丙基。
單獨或組合使用之術語「胺基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由胺基置換。單獨或組合使用之術語「胺基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之胺基-烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，胺基-C1-4 烷基為含有一至四個碳原子之胺基-烷基。此類胺基-C1-4 烷基之實例為胺基-甲基、1-胺基-乙基、2-胺基-乙基及2-胺基-2,2-二甲基-乙基。
單獨或組合使用之術語「羥基烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由羥基置換。單獨或組合使用之術語「羥基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之羥基烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，羥基-C1-6 烷基為含有一至六個碳原子之如先前所定義之羥基烷基。
術語「羥基-烷基」係指如本文所定義之烷基，其中一個氫原子由一個羥基置換。
單獨或組合使用之術語「氧雜環丁烷基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由氧雜環丁烷基置換；此類氧雜環丁烷基尤其為氧雜環丁烷-3-基。單獨或組合使用之術語「氧雜環丁烷基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之氧雜環丁烷基-烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，氧雜環丁烷基-C1-3 烷基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之氧雜環丁烷基。
單獨或組合使用之術語「吡啶基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由吡啶基置換；此類吡啶基尤其為吡啶-2-基。單獨或組合使用之術語「吡啶基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之吡啶基-烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，吡啶基-C1-3 烷基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之吡啶基-烷基。
單獨或組合使用之術語「吡唑基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由吡唑基置換；此類吡唑基尤其為吡唑-1-基。單獨或組合使用之術語「吡唑基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之吡唑基-烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，吡唑基-C1-3 烷基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之吡唑基-烷基。
單獨或組合使用之術語「苯甲基-氧基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由基團C6 H5 -CH2 -O-置換。單獨或組合使用之術語「苯甲基-氧基-Cx-y 烷基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之苯甲基-氧基-烷基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，苯甲基-氧基-C1-3 烷基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之苯甲基-氧基-烷基。
單獨或組合使用之術語「烷基-羰基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由基團-C(=O)-置換。單獨或組合使用之術語「Cx-y 烷基-羰基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之烷基-羰基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，C1-3 烷基-羰基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之烷基-羰基。
單獨或組合使用之術語「胺基-羰基-氧基」係指基團H2 N-C(=O)-O-，其中可進一步定義對胺基之取代。
單獨或組合使用之術語「(羥基-烷基)-羰基」係指如先前所定義之羥基-烷基，其中烷基之一個氫原子已由基團-C(=O)-置換。單獨或組合使用之術語「(羥基-Cx-y 烷基)-羰基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之(羥基-烷基)-羰基，其中烷基含有x至y個碳原子。舉例而言，(羥基-C1-3 烷基)-羰基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之(羥基-烷基)-羰基。
單獨或組合使用之術語「烷基-磺醯基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由烷基-磺醯基置換，其中該烷基-磺醯基之烷基部分如先前所定義。單獨或組合使用之術語「Cx1-y1 烷基-磺醯基-Cx2-y2 烷基」(x1、x2、y1及y2各自為整數)係指如先前所定義之烷基-磺醯基-烷基，其中烷基彼此獨立地含有x1至y1個及x2至y2個碳原子。舉例而言，C1-3 烷基-磺醯基-C1-3 烷基為在兩個烷基部分中獨立地含有一至三個碳原子之如先前所定義之烷基-磺醯基-烷基。
單獨或組合使用之術語「氟烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「Cx-y 氟烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷基。舉例而言，C1-3 氟烷基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已由氟置換。C1-3 氟烷基之實例為三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
單獨或組合使用之術語「烯基」係指如先前所定義之直鏈或分支鏈烴鏈烷基，其中該鏈包含一個雙鍵。單獨或組合使用之術語「Cx-y 烯基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之烯基。舉例而言，單獨或組合使用之術語C3-5 烯基係指含有3至5個碳原子之如先前所定義之烯基。C3-5 烯基之實例為-CH=CH2 、-CH=CH2 -CH3 、-CH2 -CH=CH2 及-C(CH3 )=CH2 。
單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指飽和、分支鏈或直鏈二價脂族烴基，其視為藉由移除兩個氫原子而自烷烴衍生。單獨或組合使用之術語「Cx-y 伸烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之伸烷基。舉例而言，C1-2 伸烷基為含有一或兩個碳原子之如上文所定義之伸烷基。C1-2 伸烷基之實例為-CH2 -、-(CH2 )2 -及-CH(CH3 )-。
單獨或組合使用之術語「羥基-伸烷基」係指如先前所定義之伸烷基，其中一個氫原子已由羥基置換。單獨或組合使用之術語「羥基-Cx-y 伸烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之羥基-伸烷基。舉例而言，羥基-C1-2 伸烷基為含有一或兩個碳原子之如上文所定義之羥基-伸烷基。羥基-C1-2 伸烷基之實例為-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2 -及-C(OH)(CH3 )-；較佳為-CH(OH)-。
單獨或組合使用之術語氧基-C1-2 伸烷基係指基團-O-C1-2 伸烷基，其中C1-2 伸烷基如上文所定義。較佳地，氧基-C1-2 伸烷基為基團-O-CH2 -。
單獨或組合使用之術語「胺基-烷氧基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由-O-置換。單獨或組合使用之術語「Cx-y 烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之烷氧基，其中烷氧基含有x至y個碳原子。舉例而言，C1-3 烷氧基為含有一至三個碳原子之如先前所定義之烷氧基。C1-3 烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基；特別是甲氧基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如先前所定義之烷氧基置換。單獨或組合使用之術語「Cx1-y1 烷氧基-Cx2-y2 烷基」(x1、x2、y1及y2各自為整數)係指如先前所定義之烷氧基-烷基，其中該基團之兩個烴部分彼此獨立地含有x1至y1及x2至y2碳原子。舉例而言，C1-3 烷氧基-C1-3 烷基為如先前所定義之烷氧基-烷基，其在該基團之兩個烴部分中獨立地含有一至三個碳原子。C1-3 烷氧基-C1-3 烷基之實例為甲氧基-甲基或乙氧基-乙基。
單獨或組合使用之術語「氟烷氧基」係指含有一至三個碳原子之如先前所定義之烷氧基，其中一或多個(及可能所有)氫原子已由氟置換。術語「Cx-y 氟烷氧基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之氟烷氧基。舉例而言，C1-3 氟烷氧基含有一至三個碳原子，其中一至七個氫原子已由氟置換。C1-3 氟烷氧基之實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
術語「C1-4 烷氧基-羰基」係指連接至羰基(亦即C1-4 烷氧基-C(=O)-)之如先前所定義之烷氧基。
單獨或組合使用之術語「環烷基」係指含有三至七個碳原子之飽和單環烴環(較佳三至六個碳原子)。術語「Cx-y 環烷基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之飽和單環烴環。舉例而言，C3-6 環烷基含有三至六個碳原子。C3-6 環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
同樣，術語「Cx-y 雜環基」係指含有x至y個環原子之如上文所定義之環烷基，其中在該基團中一或多個環碳原子由如明確定義之雜原子置換。
單獨或組合使用之術語「環烯基」係指含有一個碳-碳環雙鍵之不飽和單環烴環，該環含有四至六個碳(較佳五個)原子。術語「Cx-y 環烯基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之如先前所定義之環烯基環。舉例而言，C4-6 環烯基含有四至六個碳原子。C4-6 環烯基之實例為環丁烯基、環戊烯基及環己烯基；特別是環戊烯基；尤其是環戊-1-烯-1-基。
單獨或組合使用之術語「環烷氧基」係指如先前所定義之環烷基，其中一個氫原子已由-O-置換。單獨或組合使用之「Cx-y 環烷氧基」(x及y各自為整數)係指如先前所定義之環烷氧基，其中環烷氧基含有x至y個碳原子。舉例而言，C3-5 環烷氧基為含有三至五個碳原子之如先前所定義之環烷氧基。C3-5 環烷氧基之實例為環丙氧基、環丁氧基或環戊氧基。
單獨或組合使用之術語「環烷基-磺醯基」係指如先前所定義之環烷基，其中一個氫原子由磺醯基(亦即，-S(=O)2 -)置換。術語「Cx-y 環烷基-磺醯基」(x及y各自為整數)係指含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，C3-5 環烷基-磺醯基含有三至六個碳原子。C3-5 環烷基-磺醯基之實例為環丙基-磺醯基、環丁基-磺醯基及環戊基-磺醯基。
單獨或組合使用之術語「環烷基-烷基」係指如先前所定義之烷基，其中一個氫原子已由如先前所定義之環烷基置換。單獨或組合使用之術語「Cx1-y1 環烷基-Cx2-y2 烷基」(x1、x2、y1及y2各自為整數)係指如先前所定義之環烷基-烷基，其中該基團之兩個烴部分彼此獨立地含有x1至y1個及x2至y2個碳原子。舉例而言，C3-5 環烷基-C1-3 烷基為如先前所定義之環烷基-烷基，其在環烷基部分中含有三至五個碳原子，及含有一至三個碳原子之烷基部分。C3-5 環烷基-C1-3 烷基之實例為環丙基-甲基或環丙基-乙基。
單獨或組合使用之術語「與吡啶環稠合之C3-6 環烷基」係指與吡啶環稠合之如先前所定義之C3-6 環烷基。與吡啶環稠合之C3-6 環烷基之實例為以下基團：
Figure 02_image007
；較佳為自左至右最後兩個基團。應瞭解當取代基稱為「與吡啶環稠合之C3-6 環烷基」時，該取代基與分子其餘部分之附接點在取代基之C3-6 環烷基部分中而不在稠合之吡啶環中。
單獨或組合使用之術語「羥基-氮雜環丁烷基」係指經羥基取代之氮雜環丁烷基。較佳地，術語羥基-氮雜環丁烷基係指3-羥基-氮雜環丁烷-3-基。
單獨或組合使用之術語「雜芳基」意謂含有一個至最多四個各自獨立地選自氧、氮及硫的雜原子(特別是含有一個至最多三個雜原子)之5至10員單環或雙環芳環。此類雜芳基之實例為呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、苯并㗁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基、口辛啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔𠯤基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡𠯤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嗒𠯤基及咪唑并噻唑基。上文所提及之雜芳基/伸雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
單獨或組合使用之術語「5至6員雜芳基」係指5至6員單環芳環且含有一個至最多四個各自獨立地選自氧、氮及硫之環雜原子(較佳一個至最多三個環雜原子)。5員基團之實例為5員雜芳基，諸如呋喃基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；特別是吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基；最佳為1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基。6員雜芳基之實例為諸如吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基之基團。上文所提及之雜芳基未經取代或如明確定義經取代。
在經單取代之5員雜芳基之情況下，應瞭解，相對於5員雜芳基與A 之附接點，在3位處之取代意謂在3位及與A之附接點的取代基處於相對1,3-佈置中。相對於該5員雜芳基與A 之附接點，在3位處經單取代之此類5員雜芳基之較佳實例係選自由以下組成之群：
Figure 02_image009
其中一個星號(*)表示與取代基之連接點且兩個星號(**)表示與A 之附接點。尤其較佳為最後兩個(自左至右) 5員雜芳基。
本發明之其他實施例呈現於下文：
2)一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基(特別是嗒𠯤基或吡啶基；尤其是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡𠯤-2-基或嗒𠯤-4-基)，其中A 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位經單取代或二取代；尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則如實施例1)中定義。
3)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基、吡啶-4-基或嗒𠯤-4-基(詳言之，吡啶-3-基或嗒𠯤-4-基)，其中A 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位經單取代或二取代；尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則如實施例中定義1)。
在一子實施例中，A 獨立地為 Ø 未經取代； Ø 經單取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位)，其中取代基如實施例1)中所定義)；或 Ø 經二取代，其中第一個取代基係(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位)選自實施例1)中所定義之取代基(尤其是排除鹵素(尤其是氟)或氰基)；且第二個取代基係(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之對位)選自鹵素(尤其是氟)及氰基。
4)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基、吡啶-4-基或嗒𠯤-4-基(尤其是吡啶-3-基或嗒𠯤-4-基；尤其吡啶-3-基)，其中A 經單取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位)，其中取代基如實施例1)中所定義。
5)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ˙  如實施例1)中所定義之-O-RO2 。
6)另一實施例係關於根據實施例5)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø -O-RO2 ，其中 ØRO2 表示 ▪  C1-4 烷基(尤其是異丙基、第二丁基或異丁基)； ▪  經羥基或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)單取代之C2-5 烷基； [詳言之，此類C2-5 烷基表示2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、3-羥基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基] ▪  -L2 -CY2 ，其中 v -L2 -獨立地表示一鍵(亦即該CY2 直接附接至分子其餘部分)；且 vCY2 獨立地表示 o C3-6 環烷基(尤其是氧雜環丁烷基、環戊基或環己基)，其中視情況一個碳環原子經一個氧原子置換；其中該C3-6 環烷基未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、羥基、氟、側氧基、C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； o 𠳭烷基(尤其是𠳭烷-6-基)； [詳言之，此類-L2 -CY2 表示2-(苯甲基-氧基)-乙基、2,2-二甲基-環戊基、3,3-二氟-環戊基、3-甲氧基-環戊基、環己基、4-羥基-環己基、4-甲基-4-羥基-環己基、4-側氧基-環己基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基-甲基或𠳭烷-6-基] [詳言之，此類-O-RO2 表示異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、2-(苯甲基-氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、3-羥基-丙氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-環戊基-氧基、3,3-二氟-環戊基-氧基、環己基-氧基、4-羥基-環己基-氧基、4-甲基-4-羥基-環己基-氧基、4-側氧基-環己基-氧基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-4-基-氧基、四氫哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-環戊基-氧基或𠳭烷-6-基-氧基]
7)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ˙  如實施例1)中所定義之C3-5 烷基。
8)另一實施例係關於根據實施例7)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ˙  經羥基及RA1 取代之C3-5 烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其中該等取代基相對於該C3-5 烷基與分子其餘部分之附接點，均在3位處；其中 ØRA1 表示 ▪  未經取代或經氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3 烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)單取代之苯基； ▪  含有一或兩個環氮雜原子之6員雜芳基(特別是吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、C3-5 環烷基(尤其是環丙基)或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)；或 [詳言之，此類C3-5 烷基表示3-羥基-3-苯基-丙基、3-羥基-3-苯基-丁基、3-羥基-3-(3-氟-苯基)-丁基、3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊基、3-羥基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羥基-3-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基]
9)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ˙  -NRN3 RN4 ，其中RN3 及 RN4 連同其附接之氮一起形成如實施例1)中所定義之雜環。
10)另一實施例係關於根據實施例9)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ˙  -NRN3 RN4 ，其中 ØRN3 及RN4 連同其附接之氮一起形成4至6員(特別是5至6員)之雜環，其中使該雜環完整所需之成員各自獨立地選自-CH2 -、-O-、-(C=O)-、-CHRX -及-C(RY )2 -；其中該雜環不含超過一個獨立地選自由-O-及-(C=O)-組成之群的成員；其中該雜環不含超過兩個選自由-CHRX -組成之群的成員；且其中該雜環不含超過兩個選自由-C(RY )2 -組成之群的成員；其中RX 獨立地表示氟、甲基、異丙基、羥基、三氟甲基、環丙基、苯基、3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基；且其中RY 獨立地表示氟、羥基、環丙基、甲基或三氟甲基[此類-NRN3 RN4 特別為吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；㗁唑啶酮基(尤其是1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或嗎啉基，視情況獨立地經一或兩個獨立地選自由RX 及RY 組成之群的取代基取代]。 [詳言之，此類-NRN3 RN4 表示吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-異丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、嗎啉-4-基、3-(四氫哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-環丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基]
11)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 如實施例1)中所定義之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基之取代基若存在則獨立地選自 Ø 如實施例1)中所定義之C1-4 烷基。
12)另一實施例係關於根據實施例11)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5或6員雜芳基(特別是吡唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H -1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基；特別是1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基；尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)；其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5-或6員雜芳基與A 之附接點，在3位處經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基)，其 ▪  未經取代； ▪  經以下各基單取代： v 羥基；或 v C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基及第三丁氧基)；或 [詳言之，此類C1-4 烷基表示甲基、異丙基、羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基或第三丁氧基-甲基；尤其此類C1-4 烷基表示1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基] ▪  經二取代，其中一個取代基為羥基，且另一取代基為三氟甲基；或兩個取代基為羥基； ▪  經二取代或三取代，其中兩個取代基為氟，且若存在，則一個取代基為羥基(其中該羥基與該氟取代基中之任一者相隔至少兩個碳原子)； [詳言之，此類C1-4 烷基表示甲基、異丙基、羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、第三丁氧基-甲基；1,2-二羥基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、2-(甲基甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(環丙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(四氫哌喃-4-基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲氧基-甲基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(異丙基-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲基-d3-甲醯胺基)-2-甲基-丙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基、1,1-二氟-2-羥基-乙基、1,1-二氟-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基；尤其此類C1-4 烷基為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基]
13)另一實施例係關於根據實施例11)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基(尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)，其中該等㗁二唑基經單取代，其中取代基獨立地選自 Ø C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基)，其 ▪  經以下各基單取代： v 羥基；或 v C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基及第三丁氧基)。 [詳言之，此類C1-4 烷基表示羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基或第三丁氧基-甲基；尤其此類C1-4 烷基表示1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基]
14)另一實施例係關於根據實施例11)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 1,2,4-㗁二唑-3-基，其經單取代(尤其是相對於該㗁二唑基與A 之附接點，在3位)，其中取代基為 Ø C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基或第三丁基)，其 ▪  經以下各基單取代： v 羥基； [詳言之，此類C1-4 烷基表示羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、詳言之，此類C1-4 烷基表示1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基]
15)另一實施例係關於根據實施例11)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基，其中該吡啶-3-基相對於該吡啶-3-基與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代，其中取代基為 Ø 1,2,4-㗁二唑-3-基，其經單取代(尤其是相對於該㗁二唑基與A 之附接點，在3位)，其中取代基為羥基-甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基。 [詳言之，此類1,2,4-㗁二唑-3-基表示5-(羥基-甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基、5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基、5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基或5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基]
16)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 如實施例1)中所定義之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基之取代基若存在則獨立地選自 Ø 如實施例1)中所定義之-L3 -CY3 。
17)另一實施例係關於根據實施例16)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ・  含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5或6員雜芳基(特別是吡唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H -1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基、1,2,4-㗁二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基；特別是1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基；尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)；其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5-或6員雜芳基與A 之附接點，在3位處經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø -L3 -CY3 ，其中 ▪  -L3 -獨立地表示一鍵(亦即該CY3 直接附接至分子其餘部分)、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(OH)-或-O-CH2 -，其中當-L3 -為-O-CH2 -時，該CY3 附接至該-O-CH2 -之氧原子；且 ▪CY3 獨立地表示哌啶基；其中該哌啶基獨立地未經取代、如實施例1)中所定義經單取代、二取代或三取代。
18)另一實施例係關於根據實施例16)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基(尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)，其中該等㗁二唑基經單取代，其中取代基獨立地選自 ・  -L3 -CY3 ，其中 ▪  -L3 -獨立地表示一鍵(亦即該CY3 直接附接至分子其餘部分)、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(OH)-或-O-CH2 -，其中當-L3 -為-O-CH2 -時，該CY3 附接至該-O-CH2 -之氧原子；且 ▪CY3 獨立地表示哌啶基(特別是哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；尤其是哌啶-4-基)，其中該哌啶基獨立地未經取代、經以下各基單取代、二取代或三取代(尤其是未經取代、經單取代或二取代)： Ø 鹵素(尤其是氟)； Ø 側氧基； Ø 羥基； Ø 視情況經C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基(尤其是此類C1-3 烷基表示甲基、乙基、丙基、異丙基或甲氧基-甲基)； Ø C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； Ø -(C=O)-RCO ，其中RCO 表示 o 視情況經羥基或C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、羥基-甲基、甲氧基-甲基、苯甲基-氧基或2-甲氧基-乙基；尤其該-(C=O)-RCO 為乙醯基)； o C1-3 氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)； o C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； o C3-6 環烷基-(CH2 ) n -，其中視情況一或兩個碳環原子經一或兩個氧環原子置換；其中n 表示整數0或1 (尤其是此類C3-5 環烷基-(CH2 ) n -表示環丙基、環戊基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-3-基-甲基、1,4-二㗁烷-2-基或四氫哌喃-4-基)；或 o 苯基； [此類-(C=O)-RCO 尤其表示乙醯基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、第三丁基-羰基、羥基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、環丙基-羰基、環戊基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基、苯基-羰基或四氫哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二㗁烷-2-基-羰基] Ø -S(=O)2 -RSO ，其中RSO 表示 o 視情況經羥基、C1-3 烷氧基或胺基單取代之C1-3 烷基(尤其是甲基、正丙基、異丙基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基或甲基-胺基)；或 o C3-5 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個氧環原子置換(尤其表示環丙基、環戊基或四氫哌喃-4-基)； [此類-S(=O)2 -RSO 尤其表示甲基-磺醯基、正丙基-磺醯基、異丙基-磺醯基、2-羥基乙基-磺醯基、環丙基-磺醯基、環戊基-磺醯基、2-甲氧基-乙基-磺醯基、甲基-胺基-磺醯基或四氫哌喃-4-基-磺醯基] [詳言之，此類-L3 -CY3 哌啶-4-基、1-甲基-2,6-二側氧基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、2-側氧基-哌啶-4-基、6-側氧基-哌啶-2-基、6-側氧基-哌啶-3-基、1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基、3-甲基-6-側氧基-哌啶-3-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、N-乙醯基-哌啶-4-基-甲基、N-乙醯基-2-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-氟-哌啶-4-基、N-乙醯基-3-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲氧基-哌啶-4-基、N-乙醯基-哌啶-3-基、N-乙醯基-哌啶-3-基-甲基、N-乙醯基-3-甲基-哌啶-3-基、N-乙醯基-3-羥基-哌啶-3-基、N-(異丙基-羰基)-4-羥基-哌啶-4-基、N-(第三丁基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(甲基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(正丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(異丙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(2-羥基-乙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(環戊基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(環戊基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(乙基-羰基)-4-羥基-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-乙基-哌啶-4-基、N-(正丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2,2,2-三氟-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氫哌喃-4-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(苯基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氫哌喃-4-基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(苯甲基-氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-4-異丙基-哌啶-4-基、N-(1,4-二㗁烷-2-基-羰基)-哌啶-4-基]。
19)另一實施例係關於根據實施例16)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 Ø 1,2,4-㗁二唑-3-基，其中該㗁二唑基經單取代，其中取代基獨立地選自 ・  -L3 -CY3 ，其中 ▪  -L3 -表示一鍵(亦即該CY3 直接附接至分子其餘部分)；且 ▪CY3 獨立地表示未經取代或經單取代或二取代之哌啶-4-基，其中 Ø 一個取代基附接至該哌啶環之氮原子，其中取代基為-(C=O)-RCO ，其中RCO 表示 o 視情況經單取代之C1-3 烷基，其中取代基表示C1-3 烷氧基或羥基(尤其是此類C1-3 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、羥基-甲基、甲氧基-甲基或2-甲氧基-乙基；該-(C=O)-RCO 尤其為乙醯基)； o C1-3 氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)； o C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； o C3-6 環烷基-(CH2 ) n -，其中視情況一或兩個碳環原子經一或兩個氧環原子置換；其中n 表示整數0或1 (尤其是此類C3-5 環烷基-(CH2 ) n -表示環丙基、環戊基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-3-基-甲基、1,4-二㗁烷-2-基或四氫哌喃-4-基)；或 [尤其此類-(C=O)-RCO 表示乙醯基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、第三丁基-羰基、羥基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、環丙基-羰基、環戊基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基、四氫哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二㗁烷-2-基-羰基] Ø 及/或一個取代基附接至哌啶環之碳原子，其中取代基為C1-3 烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟)、羥基或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)。
20)另一實施例係關於根據實施例1)至4)中之任一項的化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者獨立地為 ・  -C≡C-RT1 ；或 ・  -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )； 其中該等基團如實施例1)中所定義。
21)另一實施例係關於根據實施例20)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ・  -C≡C-RT1 ，其中 ØRT1 表示 ▪  C1-4 烷基(特別是甲基、乙基、異丙基或異丁基)，其中該C1-4 烷基獨立地經單取代 v 羥基； [尤其此類C1-4 烷基表示羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-1-甲基-乙基]； v C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； v -S(=O)2 -RSOT ，其中RSOT 表示C1-3 烷基、C1-3 烷基-胺基或C3-5 環烷基(尤其是此類-S(=O)2 -RSOT 表示甲基-磺醯基、甲基-胺基-磺醯基或環丙基-磺醯基)； v 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基(特別是㗁唑啶基、咪唑啶基或吡咯啶基；尤其是㗁唑啶-3-基、咪唑啶-3-基或吡咯啶-1-基)；其中該C4-6 雜環基經側氧基單取代；或經側氧基及一個C1-3 烷基(尤其是甲基)二取代；(尤其是此類C4-6 雜環基表示㗁唑啶-2-酮-3-基、咪唑啶-2-酮-3-基、1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基或吡咯啶-2-酮-1-基)； ▪  獨立經二取代之C1-4 烷基(特別是甲基、乙基、異丙基或異丁基)，其中一個取代基為羥基，且第二個取代基為三氟甲基(尤其是1-羥基-1-三氟甲基-乙基)； ▪  C3-6 環烷基(尤其是環丙基，其經以下各基單取代(尤其是在該C3-6 環烷基與分子其餘部分之附接點)： v 羥基； v 視情況經甲基二取代之胺基-磺醯基； v 經鹵素(尤其是4-氟-苯基)單取代之苯基； v 吡啶基(尤其是吡啶-2-基)； v 經C1-3 烷基單取代之嘧啶基(尤其是6-甲基-嘧啶-4-基)； v 㗁唑啶酮基(尤其是㗁唑啶-2-酮-3-基)； [詳言之，此類C3-6 環烷基表示1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、1-(胺基-磺醯基)-環丙基、1-(二甲基-胺基-磺醯基)-環丙基、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基、1-(吡啶-2-基)-環丙基、1-(4-氟-苯基)-環丙基、1-(吡啶-2-基)-環丙基或1-(㗁唑啶-2-酮-3-基)-環丙基]； ▪  含有一個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基(特別是氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基；尤其是氮雜環丁烷-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-1-基或四氫哌喃-4-基)；其中該C4-6 雜環基經單取代、二取代或三取代(尤其是經單取代或二取代)，其中該(等)取代基獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、羥基、側氧基、C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、C1-3 烷氧基-羰基(尤其是第三丁氧基-羰基)、C1-3 烷基-磺醯基(尤其是甲基-磺醯基)及C1-3 烷基-胺基-磺醯基(尤其是甲基-胺基-磺醯基)； [詳言之，此類C4-6 雜環基表示N-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基、N-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基、N-甲基-3-羥基-吡咯啶-2-酮-3-基、N-乙醯基-2-甲基-吡咯啶-2-基、3-羥基-N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-甲基-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺醯基)-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-基、N-(甲基-磺醯基)-哌啶-4-基、N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、3-羥基-2-側氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基或4-羥基-四氫哌喃-4-基)； ▪  吲哚基(尤其是吲哚-2-基)； ▪  3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基；或 [詳言之，此類-C≡C-RT1 表示3-羥基-3-三氟甲基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丙-1-炔-1-基、4-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、(1-羥基-環丙基)-乙炔基、(1-羥基-環丁基)-乙炔基、(1-羥基-環戊基)-乙炔基、(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙炔基、(1-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基、(N-乙醯基-4-羥基-哌啶-(3-羥基-N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基)-乙炔基、(3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基)-乙炔基或(3-羥基-2-側氧基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙炔基] ・  如實施例1)中所定義之-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )。
22)另一實施例係關於根據實施例20)之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 ・  -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中 ØRT2 表示氫或C1-3 烷基(特別是甲基或乙基；尤其是甲基)； ØRT3 表示 ▪  含有一或兩個環氮原子之6員雜芳基(尤其是吡啶基、吡𠯤基或嘧啶基；尤其是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡𠯤-2-基或嘧啶-4-基；尤其嘧啶-4-基)，其中該6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代；其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 環烷基(尤其是環丙基)、C1-3 氟烷基(特別是C1 -氟烷基；尤其是二氟甲基或三氟甲基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； [詳言之，此類6員雜芳基為吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基-6-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-吡𠯤-2-基、6-環丙基-嘧啶-4-基、6-二氟甲基-嘧啶-4-基、2-三氟甲基-嘧啶-4-基或6-三氟甲基-嘧啶-4-基] [詳言之，此類-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )表示3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基或3-羥基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基]
23)另一實施例係關於根據實施例1)至22)中之任一項的化合物，其中B 表示經單取代、二取代或三取代之苯基，其中第一個取代基相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位附接，其中取代基係選自 Ø C1-5 烷基(特別是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、1-乙基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基；尤其是甲基、乙基或異丙基；尤其異丙基)； Ø C1-3 烷氧基-C1-4 烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)； Ø C1-2 -氟烷基(尤其是三氟甲基或2,2,2-三氟-乙基)； Ø C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)，其獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是三氟甲基)單取代(特別是在該C3-5 環烷基與分子其餘部分之附接點)；及 Ø C1 -氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)； 且B 之剩餘取代基(其中該(等)剩餘取代基尤其相對於B 與分子其餘部分之附接點，在間位附接)若存在則獨立地選自鹵素(特別是氟或氯；尤其是氟)。 [詳言之，此類基團B 表示4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-(1-乙基-丙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基、4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基、3-氯-4-異丙基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-環丁基-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]
24)另一實施例係關於根據實施例1)至22)中之任一項的化合物，其中B 表示經單取代、二取代或三取代之苯基，其中第一個取代基相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位附接，其中取代基係選自 Ø C2-4 烷基(特別是正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基；尤其異丙基)； Ø 三氟甲基或2,2,2-三氟-乙基； Ø C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)，其獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是三氟甲基)單取代(特別是在該C3-5 環烷基與分子其餘部分之附接點)；及 Ø C1 -氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)； 且B 之剩餘取代基(其中該(等)剩餘取代基尤其相對於B 與分子其餘部分之附接點，在間位附接)若存在則獨立地選自鹵素(特別是氟或氯；尤其是氟)。 [詳言之，此類基團B 表示4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-氯-4-異丙基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-環丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]
25)另一實施例係關於根據實施例1)至22)中之任一項的化合物，其中B 表示苯基，其經單取代，其中取代基相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位附接，其中取代基係選自異丙基(較佳)、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、環丙基、環丁基、1-甲基-環丙基及1-三氟甲基-環丙基。 [詳言之，此類基團B 表示4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-環丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]
26)另一實施例係關於根據實施例1)至25)中之任一項的化合物，其中R1 表示C1-3 烷基(特別是甲基或乙基；尤其是甲基)；
27)另一實施例係關於根據實施例1)至26)中之任一項的化合物，其中R2 表示C1-4 烷基(尤其是甲基(較佳)、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)、C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)、C3-5 環烷基-C1-3 烷基(尤其是環丙基-甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是2,2-二氟-乙基或2-氟乙基)。
28)另一實施例係關於根據實施例1)至26)中之任一項的化合物，其中R2 表示甲基(較佳)、乙基、正丙基、異丙基、環丙基或環丁基。
29)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基，其中該吡啶-3-基相對於該吡啶-3-基與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代，其中取代基為5-(羥基-甲基)-1,2,4-㗁二唑-3-基、5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基、5-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基或5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-㗁二唑-3-基；B 表示4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-環丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基；R1 表示甲基；且R2 表示甲基。
30)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基，其中該吡啶-3-基相對於該吡啶-3-基與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代，其中取代基為 Ø 1,2,4-㗁二唑-3-基，其中該㗁二唑基經單取代，其中取代基為未經取代或經單取代或二取代之哌啶-4-基，其中一個取代基附接至該哌啶環之氮原子，其中取代基為 ・  乙醯基、乙基-羰基、正丙基-羰基、異丙基-羰基、第三丁基-羰基、羥基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、環丙基-羰基、環戊基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-羰基、氧雜環丁烷-3-基-甲基-羰基、四氫哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二㗁烷-2-基-羰基； 及/或一個取代基附接至該哌啶環之碳原子，其中取代基為C1-3 烷基(尤其是甲基)、鹵素(尤其是氟)、羥基或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)。B 表示4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-環丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基；R1 表示甲基；且R2 表示甲基。
31)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基，其中該吡啶-3-基相對於該吡啶-3-基與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代，其中取代基為3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基或3-羥基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基]B 表示4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-異丁基-苯基、4-第三丁基-苯基、3-氟-4-異丙基-苯基、3,5-二氟-4-異丙基-苯基、4-環丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-環丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基；R1 表示甲基；且R2 表示甲基。
32)另一實施例係關於根據實施例1)至31)中之任一項的化合物，其亦為式(II)化合物(亦即A 及B 附接之不對稱碳原子具有式(II)中所描繪之絕對組態)
Figure 02_image011
式(II)
33)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： (3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； 3-[羥基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈； (R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-異丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-第三丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環戊醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丁醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-2-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-四氫-哌喃-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇； 8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環戊醇； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丙醇； 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丁醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-3-醇； 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-四氫-哌喃-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇； 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 7-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-3-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-3-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[(1S,2S,4R)-3-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇； 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺醯基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-呋喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； (R)-[5-(5-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環己醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-{5-[5-((R)-環己基-羥基-甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環戊醇； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-((2R,4R,6S)-2,6-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-甲基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丁醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基甲基-環丙基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)乙醯胺-2,2,2-d3 ； (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 ； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮； (R)-1-(4-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙基]-2-羥基-N-甲基-乙醯胺； (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙醯胺-d3 ； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丙氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-異丁氧基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇； (R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-5-第三丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； (R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡咯啶-3-醇； 3-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； 2-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇； (R)-[5-(7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-三氟甲基-吡咯啶-3-醇； (R)-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-4-醇； 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-醇； (R)-{5-[(2-苯甲基氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； 2-[(S)-1-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-吡咯啶-3-基]-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[5-(1-環丙烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇； (R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-苯基-㗁唑啶-2-酮； 5-苯甲基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-異丙基-㗁唑啶-2-酮； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5,5-二甲基-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8,8-二氟-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 9-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7-氧雜-9-氮雜-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮； 2-環丙基-7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮； 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； 5-(5-((R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基-苯基)甲基)吡啶-3-基)六氫-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-6-氮雜-螺[3.4]辛-5-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(四氫-哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丁基-吡咯啶-2-酮； 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-3-異丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-[5-((3S,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2S,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(3-甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1R,4R)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,5R)-5-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(5-環己基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-環戊基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-[5-(3-環丙基-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丁-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-環己醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-苯氧基-嘧啶-5-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (6-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； 5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4'-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(四氫-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇； (S)-(2-環戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羥基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[4-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙烯基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (5-環丙基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (5-環戊-1-烯基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-異丙基-吡啶-3-基)-甲醇； (5-環戊基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-吡啶-3-基-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環戊-2-烯醇； (3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇； (3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-環戊醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-異丙基-環戊醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇； N-環戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼醯胺； {5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-基-甲酮； 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-N-(四氫-哌喃-4-基)-菸鹼醯胺； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-對甲苯基-甲醇； 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,1';4',3'']三聯吡啶-5''-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(1'-苯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[1'-(甲苯-4-磺醯基)-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5,5-二甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 異丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯； (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環己醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環丙基)-丙-2-醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{2-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇；及 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡𠯤-2-基)-甲醇。 34)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)乙醯胺-2,2,2-d3； (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺-d3； (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-N-甲基乙醯胺-d3； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-2-羥基-乙醯胺； (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)乙醯胺-2,2,2-d3； 1-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基-1-嗎啉-4-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮； 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺； 1-苯甲基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,3-二甲基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丁基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-呋喃-2-基甲基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮； 1-苯甲基-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (S)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (R)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (S)-6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮； (S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮； (S)-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-酮； 環丙基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮； 環戊基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸甲酯； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 2-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺醯基]-乙醇； (R)-{5-[5-(1-環戊烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-哌喃-4-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺酸甲基醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-環丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； [1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-甲基-胺基甲酸乙酯； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-N-甲基-甲烷磺醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-[6-(3,3-二氟-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇； 2-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇； (R)-[6-(𠳭烷-6-基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-3H-苯并㗁唑-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-(4-氟-苯基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-苯甲酸甲酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(2-羥基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-丁-2-醇； 1-環丙基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-吡啶-2-基-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇； 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-氟-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環己醇； (R)-(5-環戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[6-(四氫-哌喃-4-基)-嗒𠯤-4-基]-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-苯基-丁-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-6-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮； 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-吡啶-2-基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 反式-4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-乙醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-醯胺； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-2-甲氧基-乙醯胺； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-N-甲基-乙醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-2-甲氧基-乙醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-異丁醯胺； 環丙烷甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺； 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧雜環丁烷-3-基-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-乙基-哌啶-1-基]-乙酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-氧雜環丁烷-3-基-甲酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-異丙基-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-5-甲基-哌啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2-酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2,4-二酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-㗁唑啶-2-酮； 1-環丙基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2,5-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-1,2-二醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-吡啶-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮； (3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙腈； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙腈； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-四氫-哌喃-4-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2,2-二氟-乙醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5-異丙基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇； (R)-[5-(3-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3-羥基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌𠯤-1-基]-乙酮； 1-[3-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-氮雜環丁烷-1-基]-乙酮； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-四氫-哌喃-4-醇； [4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二㗁烷-2-基-甲酮； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-[1,2,4]㗁二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； (R)-2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丁基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙烯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇； 環丙烷甲酸(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-醯胺； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-異丁醯胺； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙醯胺； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-㗁唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮； 3-(1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙基)-㗁唑啶-2-酮； 1-((R)-2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸二甲基醯胺； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸醯胺； (R)-[5-(3-環丙烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-吡啶-2-基-環丙基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-醇； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-㗁唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-咪唑啶-2-酮； 1-[(S)-2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-2-醇； 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-甲基-異㗁唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(3-乙基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮； 4-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮； 4-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 4-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-[1,6]㖠啶-6-基)-乙酮； 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；及 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
35)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： (R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇；及 2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇。
36)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： 4-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；及 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇。
37)另一實施例係關於根據實施例1)之化合物，其選自由以下組成之群： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；及 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
38)本發明之另一態樣係關於實施例1)之化合物，其亦為式(Ip)化合物，其中
Figure 02_image013
式(Ip)A 表示含有一至三個環氮原子(特別是一或兩個環氮原子；尤其是一或兩個環氮原子在相對於A 與分子其餘部分之附接點的A 之間位及/或對位)之6員雜芳基，其中該6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位經單取代或二取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø 鹵素(尤其是氟)； Ø 氰基； Ø C1-4 烷基(特別是甲基、乙基、丙基或異丙基；尤其是甲基、乙基或丙基)，其未經取代或經以下各基單取代： ・  C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； ・  氟-苯氧基(尤其是4-氟-苯氧基)； ・  苯甲基-氧基； ・  視情況與吡啶環稠合之C3-6 環烷基(特別是在與該吡啶環之氮原子相鄰的2位及3位)，其中該C3-6 環烷基未經取代或經羥基單取代(特別是在該C3-6 環烷基與該C1-4 烷基之附接點處)； ・  未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)單取代之吡唑基(特別是吡唑-4-基)； ・  四氫哌喃基(特別是四氫哌喃-4-基)，其未經取代或經羥基單取代(尤其是4-羥基-四氫哌喃-4-基)； ・  吲哚基(尤其是吲哚-2-基)； ・  N-(C1-3 烷基)-胺基-羰基-氧基；或 ・  1-(C1-4 烷基-氧基-羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基； [詳言之，未經取代或如上所定義經單取代之此類C1-4 烷基為甲基、乙基、異丙基、2-(1-羥基-環丙基)-乙基、2-(1-羥基-環丁基)-乙基、2-(1-羥基-環戊基)-乙基、3-甲氧基-丙基、4-氟-苯氧基-甲基、苯甲基-氧基-甲基、N-(異丙基)-胺基-羰基-氧基-甲基、2-(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基氮雜環丁烷-3-基)-乙基、2-(1-甲基-吡唑-4-基)-乙基、2-(四氫哌喃-4-基)-乙基、2-(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙基、2-(吲哚-2-基)-乙基、2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙基或2-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙基] Ø C3-5 烯基，其未經取代(尤其是異丙烯基)或經羥基單取代(尤其是4-羥基-丁-1-烯-2-基)； Ø 四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； Ø 羥基-C1-6 烷基，其視情況經一或多個氟原子進一步取代(尤其是3-羥基-丙基、4-羥基-丁基、3-羥基-丁基、3-羥基-3-甲基-丁基、3-羥基-4-甲基-戊基或2,2-二氟-3-羥基-丙-1-基)； Ø C3-5 烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其經羥基及RA1 取代(特別是兩個取代基相對於該C3-5 烷基與分子其餘部分之附接點，均在3位)，其中 ・RA1 表示 ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； ▪  苯基，其未經取代或經氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3 烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)單取代；或 ▪  含有一或兩個獨立地選自氮或硫之環雜原子的5或6員雜芳基(特別是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)； [詳言之，如上所定義經取代之此類C3-5 烷基為3-羥基-3-(四氫哌喃-4-基)-丙基、3-羥基-3-苯基-丙基、3-羥基-3-苯基-丁基、3-羥基-3-(m-氟-苯基)-丁基、3-羥基-3-(o-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(p-甲氧基-苯基)-丁基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丙基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羥基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羥基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基] Ø 未經取代、經C1-3 烷基(尤其是甲基、乙基、異丙基)、羥基或羥基-C1-3 烷基(尤其是1-羥基-1-甲基-乙基)單取代或二取代之C3-6 環烷基，其中視情況該C3-6 環烷基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，如上所定義未經取代、經單取代或二取代之此類C3-6 環烷基為環丙基、環戊基、3-羥基-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基、3-羥基-3-乙基-環戊基、3-羥基-3-異丙基-環戊基、2-(2-羥基-異丙基)-環丙基、4-羥基-4-甲基-環己基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫哌喃-4-基、5-甲基-四氫呋喃-2-基或5,5-二甲基-四氫呋喃-2-基] Ø 未經取代、經C1-3 烷基、側氧基(亦即=O)或羥基單取代或二取代之C4-6 環烯基(特別是環戊烯基；尤其是環戊-1-烯-1-基)，其中視情況該C4-6 環烯基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，如上所定義未經取代、經單取代或二取代之此類C4-6 環烯基為3-側氧基-環戊-1-烯-1-基、3-羥基-3-甲基-環戊-1-烯-1-基、2,3-二氫-呋喃-3-基或5-甲基-呋喃-2-基] Ø -O-RO ，其中 ・RO 表示 ▪  C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、異丙基、第二丁基或異丁基)； ▪  羥基-C1-5 烷基(尤其是2-羥基-乙基、3-羥基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基或3-羥基-3-甲基-丁基)； ▪  C1-3 烷氧基-C2-3 烷基(尤其是2-甲氧基-乙基)； ▪  未經取代、經C1-3 烷基(尤其是甲基)、羥基或C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)單取代或二取代之C3-6 環烷基(尤其是環戊基或環己基)； ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； ▪  四氫哌喃基-C1-3 烷基(尤其是四氫哌喃-4-基-甲基)； ▪  氧雜環丁烷基-C1-3 烷基(尤其是氧雜環丁烷-3-基-甲基)； ▪  苯基； ▪  苯甲基； ▪  苯甲基-氧基-C1-3 烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)； ▪  吡啶基-C1-3 烷基(尤其是2-(吡啶-2-基)-乙基)； ▪  (3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-甲基；或 ▪  2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基； [詳言之，此類-O-RO 為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、苯氧基、苯甲基氧基、2-(苯甲基氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、氧雜環丁烷-3-基-甲氧基、3-羥基-丙氧基、環己基-氧基、4-羥基-環己基-氧基、4-甲基-4-羥基-環己基-氧基、2-羥基-2-甲基-丙氧基、2-羥基-乙氧基、3-羥基-3-甲基-丁氧基、四氫哌喃-4-基-氧基、四氫哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-環戊基-氧基、(3-環丙基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-甲氧基或2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙氧基] Ø -C≡C-RT1 ，其中 ØRT1 表示 ▪  羥基-C1-4 烷基(尤其是羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-1-甲基-乙基)； ▪  C1-3 烷氧基-C1-3 烷基(尤其是甲氧基-甲基)； ▪  經羥基單取代之C3-6 環烷基(特別是在該C3-6 環烷基與分子其餘部分之附接點；尤其是1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基或1-羥基-環戊基)； ▪  與吡啶環稠合(特別是在該吡啶環之2位及3位上)之C3-6 環烷基(特別是環戊基或環己基)，其中該C3-6 環烷基經羥基單取代(特別是在該C3-6 環烷基環之1位上) (尤其是8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基或7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)； ▪  吡唑基(特別是吡唑-4-基，其經甲基單取代(尤其是1-甲基-吡唑-4-基)； ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)，其未經取代或經羥基單取代(尤其是4-羥基-四氫哌喃-4-基)； ▪  吲哚基(特別是吲哚-2-基)；或 ▪  羥基-氮雜環丁烷基(特別是3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)，其在N上經C1-4 烷氧基-羰基取代(尤其是異丙基-羰基或第三丁氧基-羰基)； [詳言之，此類-C≡C-RT1 為3-羥基-丙-1-炔-1-基、4-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、(1-羥基-環丙基)-乙炔基、(1-羥基-環丁基)-乙炔基、(1-羥基-環戊基)-乙炔基、(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氫哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基或(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基] Ø -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中 ØRT2 表示氫或C1-3 烷基(尤其是甲基或乙基)； ØRT3 表示 ▪  未經取代或經單取代之苯基，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷氧基(特別是甲氧基)或鹵素(特別是氟)； [詳言之，此類未經取代或經單取代之苯基為3 -氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2- 甲氧基-苯基] ▪  含有一或兩個獨立地選自氮或硫之環雜原子之5至6員雜芳基(特別是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)；或 [詳言之，此類5至6員雜芳基為1-甲基-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或1,5-二甲基-吡唑-3-基] ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； [詳言之，此類-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )為3-羥基-3-(四氫哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基] Ø -NRN1 RN2 ，其中 ˙RN1 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)； ˙RN2 表示羥基-C1-3 烷基(尤其是2-羥基-乙基)或2-(苯甲基-氧基)-C1-3 烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)； ˙  或RN1 及RN2 連同其附接之氮一起形成4至6員(特別是5至6員)之雜環，其中使該雜環完整所需之成員各自獨立地選自-CH2 -、-O-、-(C=O)-、-CHRX -及-C(RY )2 -；其中該雜環不含超過一個獨立地選自由-O-及-(C=O)-組成之群的成員；其中該雜環不含超過兩個選自由-CHRX -組成之群的成員；且其中該雜環不含超過兩個選自由-C(RY )2 -組成之群的成員；其中RX 獨立地表示氟、甲基、異丙基、異丁基、第三丁基、羥基、三氟甲基、羥基-甲基、1-羥基-乙基、1-羥基-1-甲基-乙基、環丙基、2-甲氧基-乙基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氫哌喃-4-基、1,2,4-㗁二唑基、3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基、吡啶-2-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY 獨立地表示氟、羥基、環丙基、甲基、羥基-甲基或三氟甲基[特別是此類-NRN1 RN2 為吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；㗁唑啶酮基(尤其是1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或嗎啉基，視情況獨立地經一或兩個獨立地選自由RX 及RY 組成之群的取代基取代]； [詳言之，此類-NRN1 RN2 為吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-異丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-(羥基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(羥基-甲基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-環丙基-吡咯啶-1-基、3-羥基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(羥基-甲基)-3-甲基-吡咯啶-1-基、1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-(第三丁基)-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-苯基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-苯甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-異丙基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5-(四氫哌喃-4-基)-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、5,5-二甲基-1,3-㗁唑啶-2-酮-3-基、嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基-哌啶-1-基、3-羥基-哌啶-1-基、3-(四氫哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、N-甲基-N-(2-(苯甲基-氧基)-乙基)-胺基、N-甲基-N-(2-羥基-乙基)-胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-異丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-異丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-環丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基、2,6-二甲基-嗎啉-4-基、2-(甲氧基-甲基)-嗎啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基、3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基] Ø -(C=O)-N(RN3 )(RN4 )，其中 ˙RN3 表示氫；且RN4 表示C3-6 環烷基(尤其是環戊基)或四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)；或 ˙RN3 及RN4 連同其附接之氮一起形成吡咯啶基； [詳言之，此類-(C=O)-N(RN3 )(RN4 )為N-環戊基-胺基-羰基、N-(四氫哌喃-4-基)-胺基-羰基或吡咯啶基-羰基] Ø 獨立地在氮環原子處經單取代之哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中取代基係選自C1-4 烷氧基-羰基(尤其是第三丁氧基-羰基)、吡啶基(尤其是吡啶-2-基)、苯基及(4-甲基苯基)-磺醯基； [詳言之，此類哌啶-4-基或吡咯啶-3-基為N-(第三丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(第三丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、N-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基、N-(苯基)-哌啶-4-基或N-((4-甲基苯基)-磺醯基)-哌啶-4-基] Ø 含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員雜芳基(特別是吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基)；其中該5員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5員雜芳基與A 之附接點，在3位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø 未經取代或經羥基或C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基及第三丁氧基)單取代之C1-4 烷基； [詳言之，未經取代或如上所定義經單取代之此類C1-4 烷基為甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、第三丁氧基-甲基；此類C1-4 烷基較佳為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基] Ø 胺基-C1-4 烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中該胺基經C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基) (尤其是乙醯基或乙醯基-2,2,2-d3 )或羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基-甲基-羰基)單取代或二取代(尤其是經單取代)； [詳言之，此類胺基-C1-4 烷基為N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基] Ø C3-6 環烷基-L2 -，其中 ▪  -L2 -表示一鍵(亦即該C3-6 環烷基直接附接至分子其餘部分)、氧、C1-3 伸烷基(尤其是-CH2 -、-CH2 -CH2 -或-C(CH3 )2 -)、羥基-C1-2 伸烷基(尤其是-CH(OH)-)或氧基-C1-2 伸烷基(尤其是-O-CH2 -) (其中該C3-6 環烷基附接至該氧基-C1-2 伸烷基之氧原子)； ▪  C3-6 環烷基未經取代、經氟、C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基、羥基-C1-3 烷基或C1-3 烷氧基-C1-3 烷基單取代或二取代；其中視情況該C3-6 環烷基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，此類C3-6 環烷基-L2 -為氧雜環丁烷-3-基、環丁氧基-甲基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、3-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基、1-羥基-環己基、4-羥基-環己基、(1-羥基-環己基)-甲基、(1-羥基-環丁基)-甲基、1-羥基-1-環己基甲基、1-甲氧基-環丁基、1-甲氧基-環戊基、1-(1-(甲氧基-甲基)-環丙基)-甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、4-甲基-四氫哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氫哌喃-4-基、4-甲氧基-四氫哌喃-4-基、4-氟-四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基-甲基、2-(四氫哌喃-4-基)-乙基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氫哌喃-4-基-氧基-甲基或(4-甲基-四氫哌喃-4-基)-氧基-甲基] Ø 在N上經C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、(羥基-C1-3 烷基)-羰基(尤其是羥基甲基-羰基)或C3-5 環烷基-磺醯基取代之哌啶-4-基； [詳言之，此類哌啶-4-基為N-乙醯基-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基] Ø 嗎啉基-L3 - (特別是(嗎啉-4-基)-L3 -)，其中-L3 -表示一鍵(亦即該嗎啉基直接附接至分子其餘部分)或C1-2 伸烷基；其中該嗎啉基未經取代或經甲基二取代； [詳言之，此類嗎啉基-L3 -為嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基或(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基] Ø 吡唑基-C1-3 烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)； Ø C1-3 烷基-磺醯基-C1-3 烷基(尤其是甲基-磺醯基-甲基)； Ø 2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基； Ø 3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基； Ø 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基；及 Ø 6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基； Ø 5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基、2,2-二甲基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-環丙基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基或8-側氧基-7-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基； Ø 7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基； Ø 5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基或4-側氧基-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基； Ø 3-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)丙基)；及 Ø 2-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基或2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-基)-乙基；B 表示苯基，其未經取代、經單取代、二取代或三取代(尤其是相對於B 與分子其餘部分之附接點，在對位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø C1-5 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基或第三丁基；尤其異丙基)； Ø C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基或異丙氧基)； Ø C1-3 烷氧基-C1-4 烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)； Ø C1-3 氟烷基(尤其是三氟甲基)； Ø C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)，其獨立地未經取代或經C1-3 烷基(尤其是甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是三氟甲基)單取代(特別是在該C3-5 環烷基與分子其餘部分之附接點)； Ø C3-5 環烷氧基(尤其是環丙氧基或環丁氧基)；及 Ø C1-3 氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)； [詳言之，此類B 為苯基、4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-第三丁基-苯基、4-環丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-異丙氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(1-甲基-環丙基)-苯基、4-環丁基-苯基、4-環丙氧基-苯基、4-環丁氧基-苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基或4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]R1 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)、氰基或鹵素(尤其是氟)；R2 表示C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)、C3-5 環烷基(尤其是環丙基或環丁基)、C3-5 環烷基-C1-3 烷基(尤其是環丙基-甲基)或C1-3 氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2-氟乙基)。
39)又一實施例係關於根據實施例38)之式(IP )化合物，其中實施例2)至32)中之任一項之特徵在作必要修正下適用。
40)本發明之一實施例係關於根據實施例38)之化合物，其中A 表示吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基(特別是吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡𠯤-2-基或嗒𠯤-4-基；尤其是吡啶-3-基)，其中A 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位經單取代或二取代；尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則如實施例38)中定義。
41)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)之化合物，其中A 表示吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中A 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位及/或對位經單取代或二取代；尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則如實施例38)中定義。
42)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)之化合物，其中A 為 Ø 未經取代； Ø 經單取代(尤其是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位)，其中取代基如實施例38)中所定義。 Ø 經二取代，其中第一個取代基係(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位)選自實施例38)中所定義之取代基(特別是排除鹵素(尤其是氟)或氰基)；且第二個取代基係(特別是相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之對位)選自鹵素(尤其是氟)及氰基。 [在實施例4)之一子實施例中，A 為吡啶-3-基]
43)本發明之另一實施例係關於根據實施例40)至42)中之任一項的化合物，其中A 相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代，其中A 之取代基為 Ø 含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員雜芳基(特別是吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基；較佳1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基)；其中該5員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5員雜芳基與A 之附接點，在3位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø 未經取代或經羥基或C1-4 烷氧基(尤其是甲氧基及第三丁氧基)單取代之C1-4 烷基； [詳言之，未經取代或如上所定義經單取代之此類C1-4 烷基為甲基、1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、第三丁氧基-甲基；此類C1-4 烷基較佳為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基] Ø 胺基-C1-4 烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中該胺基經C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基) (尤其是乙醯基或乙醯基-2,2,2-d3 )或羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基-甲基-羰基)單取代或二取代(尤其是經單取代)； [詳言之，此類胺基-C1-4 烷基為N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基] Ø C3-6 環烷基-L2 -，其中 ▪  -L2 -表示一鍵(亦即該C3-6 環烷基直接附接至分子其餘部分)、氧、C1-3 伸烷基(尤其是-CH2 -、-CH2 -CH2 -或-C(CH3 )2 -)、羥基-C1-2 伸烷基(尤其是-CH(OH)-)或氧基-C1-2 伸烷基(尤其是-O-CH2 -) (其中該C3-6 環烷基附接至該氧基-C1-2 伸烷基之氧原子)；且 ▪  C3-6 環烷基未經取代、經氟、C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)、羥基、羥基-C1-3 烷基或C1-3 烷氧基-C1-3 烷基單取代或二取代；其中視情況該C3-6 環烷基之一個環碳原子經氧原子置換； [詳言之，此類C3-6 環烷基-L2 -為氧雜環丁烷-3-基、環丁氧基-甲基、1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基、3-羥基-環丁基、1-羥基-環戊基、3-羥基-3-甲基-環戊基、1-羥基-環己基、4-羥基-環己基、(1-羥基-環己基)-甲基、(1-羥基-環丁基)-甲基、1-羥基-1-環己基甲基、1-甲氧基-環丁基、1-甲氧基-環戊基、1-(1-(甲氧基-甲基)-環丙基)-甲基、四氫呋喃-2-基-甲基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、4-甲基-四氫哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氫哌喃-4-基、4-甲氧基-四氫哌喃-4-基、4-氟-四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基-甲基、2-(四氫哌喃-4-基)-乙基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氫哌喃-4-基-氧基-甲基或(4-甲基-四氫哌喃-4-基)-氧基-甲基] Ø 在N上經C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、(羥基-C1-3 烷基)-羰基(尤其是羥基甲基-羰基)或C3-5 環烷基-磺醯基取代之哌啶-4-基； [詳言之，此類哌啶-4-基為N-乙醯基-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基] Ø 嗎啉基-L3 - (特別是(嗎啉-4-基)-L3 -)，其中-L3 -表示一鍵(亦即該嗎啉基直接附接至分子其餘部分)或C1-2 伸烷基；其中該嗎啉基未經取代或經甲基二取代； [詳言之，此類嗎啉基-L3 -為嗎啉-4-基、嗎啉-4-基-甲基或(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-甲基] Ø 吡唑基-C1-3 烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)； Ø C1-3 烷基-磺醯基-C1-3 烷基(尤其是甲基-磺醯基-甲基)； Ø 2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基； Ø 3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基； Ø 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基；及 Ø 6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基。
44)本發明之另一實施例係關於根據實施例40)至42)中之任一項的化合物，其中A 為相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代，其中A 之取代基為 Ø 含有一至三個(特別是兩個或三個；尤其是三個)獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5員雜芳基(特別是吡唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、㗁二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、㗁唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基；最佳1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基)；其中該5員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代(特別是經單取代；尤其是相對於該5員雜芳基與A 之附接點，在3位經單取代)，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 Ø 胺基-C1-4 烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中該胺基經C1-3 烷基(尤其是甲基)、C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基)(尤其是乙醯基或乙醯基-2,2,2-d3 )或羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基-甲基-羰基)單取代或二取代(尤其是經單取代)； [詳言之，此類胺基-C1-4 烷基為N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基] Ø 在N上經C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、(羥基-C1-3 烷基)-羰基(尤其是羥基甲基-羰基)或C3-5 環烷基-磺醯基取代之哌啶-4-基。 [詳言之，此類哌啶-4-基為N-乙醯基-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基]
45)本發明之另一實施例係關於根據實施例40)至42)中之任一項的化合物，其中A 為相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代，其中取代基為 Ø 經單取代之1,2,4-㗁二唑-3-基，其中取代基獨立地選自 Ø 胺基-C1-4 烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中該胺基 ▪  經C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基) (尤其是乙醯基或乙醯基-2,2,2-d3 )單取代； ▪  經二取代，其中第一個取代基為C1-3 烷基(尤其是甲基)且第二個取代基為C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)或C1-3 烷基-羰基(包括氘化C1-3 烷基-羰基) (尤其是乙醯基或乙醯基-2,2,2-d3 )；或 ▪  經二取代，其中第一個取代基為C1-3 烷基(尤其是甲基)且第二個取代基為羥基-C1-3 烷基-羰基(尤其是羥基-甲基-羰基)； [詳言之，此類胺基-C1-4 烷基為N-乙醯基-2-胺基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基、N-乙醯基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羥基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙醯基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙醯基-2,2,2-d3 )-2-胺基-乙基] Ø 在N上經C1-3 烷基-羰基(尤其是乙醯基)、(羥基-C1-3 烷基)-羰基(尤其是羥基甲基-羰基)或C3-5 環烷基-磺醯基取代之哌啶-4-基。 [詳言之，此類哌啶-4-基為N-乙醯基-哌啶-4-基、N-(羥基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(環丙基-磺醯基)-哌啶-4-基]
46)本發明之另一實施例係關於根據實施例40)或42)中之任一項的化合物，其中A 表示相對於A 與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代之吡啶基(尤其是吡啶-3-基)，其中取代基為經單取代之㗁二唑基(尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)，其中取代基為未經取代或經羥基或C1-4 烷氧基單取代之C1-4 烷基(尤其是此類C1-4 烷基為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基)。
47)本發明之另一實施例係關於根據實施例40)至42)中之任一項的化合物，其中A 相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代，其中A 之取代基為 Ø -C≡C-RT1 ，其中 ØRT1 表示 ▪  羥基-C1-4 烷基(尤其是羥基-甲基、1-羥基-乙基、2-羥基-乙基、1-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-1-甲基-乙基)； ▪  C1-3 烷氧基-C1-3 烷基(尤其是甲氧基-甲基)； ▪  經羥基單取代之C3-6 環烷基(特別是在該C3-6 環烷基與分子其餘部分之附接點；尤其是1-羥基-環丙基、1-羥基-環丁基或1-羥基-環戊基)； ▪  與吡啶環稠合(特別是在該吡啶環之2位及3位上)之C3-6 環烷基(特別是環戊基或環己基)，其中該C3-6 環烷基經羥基單取代(特別是在該C3-6 環烷基環之1位上) (尤其是8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基或7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)； ▪  經甲基單取代之吡唑基(特別是吡唑-4-基) (尤其是1-甲基-吡唑-4-基)； ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)，其未經取代或經羥基單取代(尤其是4-羥基-四氫哌喃-4-基)； ▪  吲哚基(特別是吲哚-2-基)；或 ▪  羥基-氮雜環丁烷基(特別是3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)，其在N上經取代C1-4 烷氧基-羰基(尤其是異丙基-羰基或第三丁氧基-羰基)； [詳言之，此類-C≡C-RT1 為3-羥基-丙-1-炔-1-基、4-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、(1-羥基-環丙基)-乙炔基、(1-羥基-環丁基)-乙炔基、(1-羥基-環戊基)-乙炔基、(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氫哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羥基-四氫哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(異丙基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基或(1-(第三丁氧基-羰基)-3-羥基-氮雜環丁烷-3-基)-乙炔基] Ø -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中 ØRT2 表示氫或C1-3 烷基(尤其是甲基或乙基)； ØRT3 表示 ▪  未經取代或經單取代之苯基，其中該取代基若存在則選自C1-3 烷氧基(特別是甲氧基)或鹵素(特別是氟)； [詳言之，此類基團為3 -氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2- 甲氧基-苯基] ▪  含有一或兩個獨立地選自氮或硫之環雜原子之5至6員雜芳基(特別是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中該5-或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基(尤其是甲基)及C1-3 烷氧基(尤其是甲氧基)；或 [詳言之，此類5至6員雜芳基為1-甲基-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或1,5-二甲基-吡唑-3-基] ▪  四氫哌喃基(尤其是四氫哌喃-4-基)； [詳言之，此類-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )為3-羥基-3-(四氫哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羥基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羥基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羥基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基]
48)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)至42)中之任一項的化合物，其中A 相對於A 與分子其餘部分之附接點，在A 之間位經單取代，其中A 之取代基如實施例42)或46)中所定義。
49)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)至48)中之任一項的化合物，其中B 表示相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位經單取代之苯基，其中取代基係選自C1-5 烷基(尤其是乙基、正丙基、異丙基或第三丁基；尤其異丙基)。 [詳言之，此類B 為4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-異丙基-苯基、4-第三丁基-苯基；尤其4-異丙基-苯基]
50)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)至49)中之任一項的化合物，其中R1 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)。
51)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)至50)中之任一項的化合物，其中R2 表示C1-4 烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基或異丁基)。
52)本發明之另一實施例係關於根據實施例38)之化合物，其中A 表示相對於A 與分子其餘部分之附接點，在間位經單取代之吡啶基(尤其是吡啶-3-基)，其中取代基為經單取代之㗁二唑基(尤其是1,2,4-㗁二唑-3-基)，其中取代基為未經取代或經羥基或C1-4 烷氧基單取代之C1-4 烷基(未經取代或經單取代之此類C1-4 烷基尤其為1-羥基-1-甲基-乙基、2-羥基-2-甲基-丙基或2-羥基-1,1-二甲基-乙基)；B 表示相對於B與分子其餘部分之附接點，在對位經單取代之苯基，其中取代基為C1-5 烷基(尤其是異丙基)；R1 表示C1-3 烷基(尤其是甲基)；且R2 表示C1-4 烷基(尤其是甲基)。
53)另一實施例係關於根據實施例38)至52)中之任一項的化合物，其亦為式(IIp)化合物(亦即A 及B 附接之不對稱碳原子具有式(IIp)中所描繪之絕對組態)
Figure 02_image015
式(IIp)
應瞭解，對於A 為吡啶-3-基、嘧啶-5-基、吡𠯤-2-基或嗒𠯤-4-基(尤其是吡啶-3-基)，如式(IIp)中描繪之A 及B 附接之不對稱碳原子具有絕對組態(R)。在A 表示吡啶-4-基之前看下，如式(II)中描繪之A 及B 附接之不對稱碳原子具有絕對組態(S)。
基於如上文中所揭示之不同實施例1)至37)之依賴性，以下實施例因此為可能的及預期的，且在此以以下個別化形式具體地揭示： 2+1、3+1、4+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+4+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+4+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+4+1、15+11+1、15+11+2+1、15+11+3+1、15+11+4+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、21+20+1、21+20+2+1、21+20+3+1、21+20+4+1、22+20+1、22+20+2+1、22+20+3+1、22+20+4+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5、23+6、23+7、23+8、23+9、23+10、23+11+1、23+11+2+1、23+11+3+1、23+11+4+1、23+12+11+1、23+12+11+2+1、23+12+11+3+1、23+12+11+4+1、23+13+11+1、23+13+11+2+1、23+13+11+3+1、23+13+11+4+1、23+14+11+1、23+14+11+2+1、23+14+11+3+1、23+14+11+4+1、23+15+11+1、23+15+11+2+1、23+15+11+3+1、23+15+11+4+1、23+16+1、23+16+2+1、23+16+3+1、23+16+4+1、23+17+16+1、23+17+16+2+1、23+17+16+3+1、23+17+16+4+1、23+18+16+1、23+18+16+2+1、23+18+16+3+1、23+18+16+4+1、23+19+16+1、23+19+16+2+1、23+19+16+3+1、23+19+16+4+1、23+20+1、23+20+2+1、23+20+3+1、23+20+4+1、23+21+20+1、23+21+20+2+1、23+21+20+3+1、23+21+20+4+1、23+22+20+1、23+22+20+2+1、23+22+20+3+1、23+22+20+4+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5、26+6、26+7、26+8、26+9、26+10、26+11+1、26+11+2+1、26+11+3+1、26+11+4+1、26+12+11+1、26+12+11+2+1、26+12+11+3+1、26+12+11+4+1、26+13+11+1、26+13+11+2+1、26+13+11+3+1、26+13+11+4+1、26+14+11+1、26+14+11+2+1、26+14+11+3+1、26+14+11+4+1、26+15+11+1、26+15+11+2+1、26+15+11+3+1、26+15+11+4+1、26+16+1、26+16+2+1、26+16+3+1、26+16+4+1、26+17+16+1、26+17+16+2+1、26+17+16+3+1、26+17+16+4+1、26+18+16+1、26+18+16+2+1、26+18+16+3+1、26+18+16+4+1、26+19+16+1、26+19+16+2+1、26+19+16+3+1、26+19+16+4+1、26+20+1、26+20+2+1、26+20+3+1、26+20+4+1、26+21+20+1、26+21+20+2+1、26+21+20+3+1、26+21+20+4+1、26+22+20+1、26+22+20+2+1、26+22+20+3+1、26+22+20+4+1、26+23+1、26+23+2+1、26+23+3+1、26+23+4+1、26+23+5、26+23+6、26+23+7、26+23+8、26+23+9、26+23+10、26+23+11+1、26+23+11+2+1、26+23+11+3+1、26+23+11+4+1、26+23+12+11+1、26+23+12+11+2+1、26+23+12+11+3+1、26+23+12+11+4+1、26+23+13+11+1、26+23+13+11+2+1、26+23+13+11+3+1、26+23+13+11+4+1、26+23+14+11+1、26+23+14+11+2+1、26+23+14+11+3+1、26+23+14+11+4+1、26+23+15+11+1、26+23+15+11+2+1、26+23+15+11+3+1、26+23+15+11+4+1、26+23+16+1、26+23+16+2+1、26+23+16+3+1、26+23+16+4+1、26+23+17+16+1、26+23+17+16+2+1、26+23+17+16+3+1、26+23+17+16+4+1、26+23+18+16+1、26+23+18+16+2+1、26+23+18+16+3+1、26+23+18+16+4+1、26+23+19+16+1、26+23+19+16+2+1、26+23+19+16+3+1、26+23+19+16+4+1、26+23+20+1、26+23+20+2+1、26+23+20+3+1、26+23+20+4+1、26+23+21+20+1、26+23+21+20+2+1、26+23+21+20+3+1、26+23+21+20+4+1、26+23+22+20+1、26+23+22+20+2+1、26+23+22+20+3+1、26+23+22+20+4+1、26+24、26+25、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+1、28+5、28+6、28+7、28+8、28+9、28+10、28+11+1、28+11+2+1、28+11+3+1、28+11+4+1、28+12+11+1、28+12+11+2+1、28+12+11+3+1、28+12+11+4+1、28+13+11+1、28+13+11+2+1、28+13+11+3+1、28+13+11+4+1、28+14+11+1、28+14+11+2+1、28+14+11+3+1、28+14+11+4+1、28+15+11+1、28+15+11+2+1、28+15+11+3+1、28+15+11+4+1、28+16+1、28+16+2+1、28+16+3+1、28+16+4+1、28+17+16+1、28+17+16+2+1、28+17+16+3+1、28+17+16+4+1、28+18+16+1、28+18+16+2+1、28+18+16+3+1、28+18+16+4+1、28+19+16+1、28+19+16+2+1、28+19+16+3+1、28+19+16+4+1、28+20+1、28+20+2+1、28+20+3+1、28+20+4+1、28+21+20+1、28+21+20+2+1、28+21+20+3+1、28+21+20+4+1、28+22+20+1、28+22+20+2+1、28+22+20+3+1、28+22+20+4+1、28+23+1、28+23+2+1、28+23+3+1、28+23+4+1、28+23+5、28+23+6、28+23+7、28+23+8、28+23+9、28+23+10、28+23+11+1、28+23+11+2+1、28+23+11+3+1、28+23+11+4+1、28+23+12+11+1、28+23+12+11+2+1、28+23+12+11+3+1、28+23+12+11+4+1、28+23+13+11+1、28+23+13+11+2+1、28+23+13+11+3+1、28+23+13+11+4+1、28+23+14+11+1、28+23+14+11+2+1、28+23+14+11+3+1、28+23+14+11+4+1、28+23+15+11+1、28+23+15+11+2+1、28+23+15+11+3+1、28+23+15+11+4+1、28+23+16+1、28+23+16+2+1、28+23+16+3+1、28+23+16+4+1、28+23+17+16+1、28+23+17+16+2+1、28+23+17+16+3+1、28+23+17+16+4+1、28+23+18+16+1、28+23+18+16+2+1、28+23+18+16+3+1、28+23+18+16+4+1、28+23+19+16+1、28+23+19+16+2+1、28+23+19+16+3+1、28+23+19+16+4+1、28+23+20+1、28+23+20+2+1、28+23+20+3+1、28+23+20+4+1、28+23+21+20+1、28+23+21+20+2+1、28+23+21+20+3+1、28+23+21+20+4+1、28+23+22+20+1、28+23+22+20+2+1、28+23+22+20+3+1、28+23+22+20+4+1、28+24、28+25、28+26+1、28+26+2+1、28+26+3+1、28+26+4+1、28+26+5、28+26+6、28+26+7、28+26+8、28+26+9、28+26+10、28+26+11+1、28+26+11+2+1、28+26+11+3+1、28+26+11+4+1、28+26+12+11+1、28+26+12+11+2+1、28+26+12+11+3+1、28+26+12+11+4+1、28+26+13+11+1、28+26+13+11+2+1、28+26+13+11+3+1、28+26+13+11+4+1、28+26+14+11+1、28+26+14+11+2+1、28+26+14+11+3+1、28+26+14+11+4+1、28+26+15+11+1、28+26+15+11+2+1、28+26+15+11+3+1、28+26+15+11+4+1、28+26+16+1、28+26+16+2+1、28+26+16+3+1、28+26+16+4+1、28+26+17+16+1、28+26+17+16+2+1、28+26+17+16+3+1、28+26+17+16+4+1、28+26+18+16+1、28+26+18+16+2+1、28+26+18+16+3+1、28+26+18+16+4+1、28+26+19+16+1、28+26+19+16+2+1、28+26+19+16+3+1、28+26+19+16+4+1、28+26+20+1、28+26+20+2+1、28+26+20+3+1、28+26+20+4+1、28+26+21+20+1、28+26+21+20+2+1、28+26+21+20+3+1、28+26+21+20+4+1、28+26+22+20+1、28+26+22+20+2+1、28+26+22+20+3+1、28+26+22+20+4+1、28+26+23+1、28+26+23+2+1、28+26+23+3+1、28+26+23+4+1、28+26+23+5、28+26+23+6、28+26+23+7、28+26+23+8、28+26+23+9、28+26+23+10、28+26+23+11+1、28+26+23+11+2+1、28+26+23+11+3+1、28+26+23+11+4+1、28+26+23+12+11+1、28+26+23+12+11+2+1、28+26+23+12+11+3+1、28+26+23+12+11+4+1、28+26+23+13+11+1、28+26+23+13+11+2+1、28+26+23+13+11+3+1、28+26+23+13+11+4+1、28+26+23+14+11+1、28+26+23+14+11+2+1、28+26+23+14+11+3+1、28+26+23+14+11+4+1、28+26+23+15+11+1、28+26+23+15+11+2+1、28+26+23+15+11+3+1、28+26+23+15+11+4+1、28+26+23+16+1、28+26+23+16+2+1、28+26+23+16+3+1、28+26+23+16+4+1、28+26+23+17+16+1、28+26+23+17+16+2+1、28+26+23+17+16+3+1、28+26+23+17+16+4+1、28+26+23+18+16+1、28+26+23+18+16+2+1、28+26+23+18+16+3+1、28+26+23+18+16+4+1、28+26+23+19+16+1、28+26+23+19+16+2+1、28+26+23+19+16+3+1、28+26+23+19+16+4+1、28+26+23+20+1、28+26+23+20+2+1、28+26+23+20+3+1、28+26+23+20+4+1、28+26+23+21+20+1、28+26+23+21+20+2+1、28+26+23+21+20+3+1、28+26+23+21+20+4+1、28+26+23+22+20+1、28+26+23+22+20+2+1、28+26+23+22+20+3+1、28+26+23+22+20+4+1或28+26+24, 28+26+25。
本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)化合物，或在考慮各自依賴性下進一步由實施例2)至53)中之任一項之特徵限制的此類化合物；其醫藥學上可接受之鹽；及此類化合物作為藥物尤其用於治療如下文中所描述之涉及CCR6受體之疾病或病症的用途。
本發明亦包括經同位素標記、尤其2 H (氘)標記之式(I)化合物，除了一或多個原子各自經具有相同原子數但原子質量與自然界中通常所見之原子質量不同的原子置換以外，該等化合物與式(I)化合物一致。經同位素標記、尤其2 H (氘)標記之式(I)化合物及其鹽屬於本發明之範疇內。用較重同位素2 H (氘)取代氫可產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或可引起對細胞色素P450酶之抑制降低，從而例如改善安全概況。在本發明之一個實施例中，式(I)化合物未經同位素標記，或其僅用一或多個氘原子標記。在一子實施例中，式(I)化合物完全未經同位素標記。經同位素標記之式(I)化合物可以類似於下文所描述之方法，但使用適合試劑或起始物質之適當同位素變體來製備。
當複數形式用於化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物時，此亦欲意謂單一化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或其類似物。
適當及方便時，對根據實施例1)至53)之式(I)化合物的任何提及應理解為亦指此類化合物之鹽(及尤其醫藥學上可接受之鹽)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留主題化合物之所需生物活性且展現極小之不希望之毒理學效應的鹽。
視主題化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸及/或無機鹼或有機鹼加成鹽。關於參考，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.」, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編輯), Wiley-VCH, 2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」, Johan Wouters and Luc Quéré (編輯), RSC Publishing, 2012。
本文所提供之定義意欲統一應用於如實施例1)至53)中之任一項所定義之式(I)化合物，且在作必要修改下，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確地陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。應充分理解，一術語之定義或較佳定義與如本文中所定義之任何或所有其他術語之任何定義或較佳定義獨立地(及與其組合)定義且可替換各別術語。
式(I)化合物可涵蓋具有一或多個可呈(R)-組態以及(S)-組態存在之不對稱中心、諸如一或多個不對稱碳原子之化合物。式(I)化合物可進一步涵蓋具有一或多個允許呈Z-組態以及E-組態存在之雙鍵的化合物；及/或在環系統具有允許相對於彼此以順式以及反式組態存在之取代基的化合物。因此，式(I)化合物可呈立體異構體混合物形式存在或較佳呈立體異構增濃形式存在，尤其呈基本上純之立體異構體形式存在。立體異構體之混合物可以熟習此項技術者已知之方式來分離。
在特定化合物(或通用結構)稱為(R)-或(S)-對映異構體的情況下，此類名稱應理解為係指呈富集，尤其基本上純之對映異構體形式的相應化合物(或通用結構)。同樣，倘若化合物中之特定不對稱中心經命名為呈(R)-或(S)-組態或呈某一相對組態，則此類命名應理解為指代關於該不對稱中心之相應組態呈富集、尤其基本上純之形式的化合物。類似地，順式或反式名稱應理解為係指呈富集、尤其基本上純之形式的相應立體異構體。同樣，在特定化合物(或通用結構)稱為Z-或E-立體異構體的情況下(或在化合物中之特定雙鍵稱為呈Z-或E-組態的情況下)，此類名稱應理解為係指富集、尤其基本上純之立體異構體形式的相應化合物(或通用結構)(或關於雙鍵之相應組態，呈富集、尤其基本上純之形式的化合物)。
在本發明之上下文中，應瞭解當在立體異構體之情況下使用時術語「富集」意謂相對於相應其他立體異構體/相應其他立體異構體之全部，相應立體異構體以至少70:30、尤其至少90:10 (亦即純度為至少70重量%、尤其至少90重量%)之比率存在。
本發明之上下文中，應瞭解當在立體異構體之情況下使用時術語「基本上純」意謂相對於相應其他立體異構體/相應其他立體異構體之全部，相應立體異構體以至少95重量%、尤其至少99重量%之純度存在。
根據實施例1)至53)之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈經腸(尤其口服)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)之醫藥組合物形式。
可以任何熟習此項技術者所熟悉之方式(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版 (2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，藉由將所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他有治療價值之物質組合)與適合之無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(必要時)常用醫藥佐劑一起製成葛倫投藥劑型(galenical administration form)來產生醫藥組合物。
每當使用詞語「之間」來描述數值範圍時，應瞭解所指示範圍之端點明確地包括在範圍內。舉例而言：若描述溫度範圍在40℃與80℃之間，則此意謂在該範圍內包括端點40℃及80℃；或若定義變數為介於1與4之間的一整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
除非關於溫度使用，否則置放在數值「X」之前的術語「約」(或者術語「大約」)在本申請案中係指自X減10% X延伸至X加10% X的區間，且較佳指自X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度之特定情況下，位於溫度「Y」之前的術語「約」在本申請案中係指自溫度Y減10℃延伸至Y加10℃的區間，且較佳指自Y減5℃延伸至Y加5℃的區間。
如上文所定義之式(I)化合物適用於預防或治療藉由調節CCR6受體而改善之各種疾病、病狀或病症。涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症可定義為發炎性及/或自體免疫性疾病、病狀或病症；及癌症。
如上文所定義之式(I)化合物適用於預防或治療藉由調節CCR6受體而改善之各種疾病、病狀或病症。涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症可定義為包括類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；發炎性皮膚病症，諸如紅斑痤瘡；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；發炎性腸病；大腸急躁症；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病；自體免疫性肝炎；原發性硬化性膽管炎；後葡萄膜炎；過敏性結膜炎；胃腸道過敏性疾病；I型糖尿病及子宮內膜異位；已記錄到升高含量之IL-17A之眼表面疾病，諸如瞼板腺功能障礙；GVHD；移植物抗宿主疾病；自體免疫性角膜炎；絲狀角膜炎；伴有風濕性關節炎之乾眼症候群；無全身性疾病之乾眼症候群；史蒂芬斯-江森症候群；牛皮癬，包括斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬；自體免疫性角膜炎；絲狀角膜炎；自體免疫性葡萄膜炎；過敏性結膜炎；氣喘；胃腸道過敏性疾病；T1D；子宮內膜異位；瞼板腺功能障礙；移植物抗宿主疾病；幼年期關節炎；青少年類風濕性關節炎；全身發作型類風濕性關節炎；少關節型青少年類風濕性關節炎；多關節型類風濕性關節炎；腸病性關節炎；幼年型萊特爾氏症候群(juvenile Reiter's Syndrome)；僵直性脊椎炎；幼年型僵直性脊椎炎；SEA症候群；反應性關節炎(反應性關節病)；牛皮癬性關節病；幼年型腸病性關節炎；風濕性多肌痛；腸病性脊椎炎；幼年特發性關節炎(JIA)；幼年型牛皮癬性關節炎；青少年類風濕性關節炎；全身發作型青少年類風濕性關節炎；急性胰臟炎；慢性胰臟炎；巨大細胞動脈炎；及來自發炎性疾病之繼發性骨關節炎。
此外，涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症可定義為包括癌症，諸如皮膚癌，例如黑色素瘤(淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣及肢端雀斑痣性黑色素瘤)；晚期黑色素瘤；轉移性黑色素瘤；梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；基底細胞癌；鱗狀細胞癌；及癌前皮膚病變，諸如光化性角化症；肺癌，包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌(SCLC、NSCLC)，諸如鱗狀及非鱗狀NSCLC；胸膜肺母細胞瘤及氣管支氣管腫瘤；膀胱癌，包括膀胱癌；尿道上皮細胞癌；間皮瘤；腎癌，包括腎細胞癌(RCC)，諸如透明細胞RCC；乳頭狀RCC；嫌色細胞RCC；非透明細胞RCC；未分類RCC；轉移性腎細胞癌；轉移性腎透明細胞癌；腎實質癌；胃腸癌，包括大腸直腸癌；轉移性大腸直腸癌；家族性腺瘤性息肉病(FAP)；直腸癌；結腸癌；大腸直腸腺瘤；大腸直腸腺癌；大腸直腸癌肝癌轉移；遺傳性非息肉性大腸直腸癌；食道癌；胃癌；晚期胃癌；膽囊癌；膽管癌；肝細胞癌；胰臟癌，諸如胰臟腺癌或胰管(腺)癌；胰臟神經內分泌腫瘤；子宮內膜癌；卵巢癌；前列腺癌，包括去勢抗性前列腺癌；腦腫瘤，包括腦轉移、惡性神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、脊膜瘤、星形細胞瘤；周邊神經外胚層腫瘤；少突星形細胞腫瘤；寡樹突神經膠質瘤；室管膜腫瘤；多形性星形細胞瘤；毛細胞型星形細胞瘤；顱咽管瘤；脊髓腫瘤；腦幹神經膠質瘤；中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤；髓母細胞瘤；中樞神經系統生殖細胞腫瘤；顱咽管瘤；室管膜瘤；神經母細胞瘤；頭頸癌，諸如敏感性神經胚細胞瘤；子宮頸癌；晚期子宮頸癌；乳癌，包括正常樣、基底樣、緊密連接蛋白低、HER2陽性、管腔-A型、管腔-B型及三陰性乳癌；妊娠期乳癌及男性乳癌；口腔腫瘤；鼻咽腫瘤；心臟腫瘤；胸腺癌；淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；原發性眼內B細胞淋巴瘤；彌漫性大B細胞淋巴瘤；原發性縱隔大B細胞淋巴瘤；黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤；胃MALT淋巴瘤；皮膚T細胞淋巴瘤；原發性中樞神經系統淋巴瘤；塞紮里症候群(Sézary syndrome)及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)；白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病；急性骨髓性白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；毛細胞白血病；慢性骨髓白血病；成人T細胞白血病；癌瘤；腺癌；甲狀腺癌，包括甲狀腺乳頭狀癌及甲狀腺髓樣癌絨毛膜癌；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨癌，諸如骨肉瘤；高級別骨肉瘤；橫紋肌肉瘤；尤文氏肉瘤；骨骼惡性纖維組織細胞瘤；脊索瘤；軟組織肉瘤；骨髓瘤；多發性骨髓瘤；唇癌；喉癌；喉咽癌；舌癌；唾液腺癌；子宮頸癌；子宮體癌；子宮內膜癌；絨毛膜癌；睪丸癌；泌尿癌；支氣管癌；基底細胞瘤；畸胎瘤；視網膜母細胞瘤；脈絡膜黑色素瘤；精原細胞瘤；軟骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纖維肉瘤；漿細胞瘤；肝癌；晚期肝癌；胃腸道基質瘤；神經內分泌腫瘤；膽管癌；闌尾癌；胃腸道類癌腫瘤；類癌腫瘤；胰島細胞腫瘤；小腸癌；胃癌；腎上腺皮質癌；副甲狀腺癌；副神經節瘤；嗜鉻細胞瘤；垂體腫瘤；陰莖癌；腎盂及輸尿管癌；睪丸癌；尿道癌；威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)；顱外生殖細胞腫瘤；性腺外生殖細胞腫瘤；輸卵管癌；妊娠滋養細胞腫瘤；原發性腹膜癌；陰道癌；外陰癌；下咽癌；喉癌；乳頭狀瘤症癌；唇及口腔癌；轉移性鱗狀頸癌；口腔癌；鼻咽癌；口咽癌；副鼻竇及鼻腔及鼻竇癌；副甲狀腺癌；咽癌；咽喉癌；慢性骨髓增生性贅瘤；蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)；漿細胞贅瘤；骨髓發育不良症候群；骨髓增生性贅瘤；中線道癌；病毒誘發性腫瘤；及涉及CCR6及/或CCL20介導之癌轉移、趨化性、細胞黏附、跨內皮遷移、細胞增殖及/或存活之疾病。
特別地，涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症係指類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；發炎性皮膚病症，例如紅斑痤瘡；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；大腸急躁症；發炎性腸病；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病；自體免疫性肝炎；原發性硬化性膽管炎；牛皮癬，包括斑塊型牛皮癬、點狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿皰型牛皮癬、紅皮症型牛皮癬；自體免疫性角膜炎；絲狀角膜炎；自體免疫性葡萄膜炎；過敏性結膜炎；氣喘；胃腸道過敏性疾病；1型糖尿病(T1D)；子宮內膜異位；瞼板腺功能障礙；移植物抗宿主疾病；淋巴瘤，包括T細胞淋巴瘤及原發性縱隔B細胞淋巴瘤；腦癌，包括神經膠質瘤及神經膠母細胞瘤；乳癌，包括三陰性乳癌；大腸直腸癌；肝癌；腎細胞癌；肺癌，包括非小細胞肺癌及小細胞肺癌；胃癌；黑色素瘤，包括梅克爾細胞癌、皮膚鱗狀細胞癌及惡性黑色素瘤；膀胱癌；頭頸癌，包括頭頸部鱗狀細胞癌；霍奇金氏淋巴瘤；子宮頸癌；子宮內膜癌；大腸癌；胃腸道基質瘤；胰臟癌；前列腺癌；白血病，包括急性骨髓性白血病；卵巢癌；食道癌；間皮瘤；神經母細胞瘤；肉瘤，例如高級別骨肉瘤；星形細胞瘤；骨髓瘤；尿道上皮癌，包括局部晚期及轉移性尿道上皮癌；MSI-H或dMMR癌症；直腸癌；喉癌；唾液腺癌；多發性骨髓瘤；膽管癌；口腔鱗狀細胞癌；甲狀腺癌；及食道胃連接部癌。
涉及CCR6受體之此類疾病、病狀或病症尤其選自 •   發炎性/自體免疫性疾病、病狀或病症，諸如牛皮癬；牛皮癬性關節炎；類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；脊椎關節炎；發炎性皮膚病症，例如紅斑痤瘡；克羅恩氏病；潰瘍性結腸炎；大腸急躁症；乾眼病；多發性硬化症；全身性紅斑狼瘡；休格連氏病；自體免疫性肝炎；及原發性硬化性膽管炎；尤其牛皮癬或牛皮癬性關節炎；及/或 •   癌症，諸如淋巴瘤(例如T細胞淋巴瘤)；腦癌(例如神經膠質瘤或神經膠母細胞瘤)；乳癌；大腸直腸癌；肝癌；腎細胞癌；肺癌；及胃癌。
為了避免任何疑義，若化合物描述為可用於預防或治療某些疾病、病狀或病症，則此類化合物同樣適用於製備供預防或治療該等疾病用之藥物。
本發明亦關於一種預防或治療上文及/或下文中所提及之疾病、病狀或病症的方法，其包含單獨或與其他藥理學活性化合物及/或療法組合向個體投與醫藥活性量之上文或/及下文中所描述之化合物。
術語「預防」之含義亦可理解為「預防」。 式(I)化合物之製備
本發明之另一態樣為一種用於製備式(I)化合物之方法。根據本發明之式(I)之化合物可根據實驗部分中所描述之方法，藉由類似方法，或根據下文所概述之一般反應順序由市售或熟知之起始物質製備。雖然最佳反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。在以下流程中，通用基團A、B、R1 及R2 如針對式(I)化合物所定義；碳原子數「n」為1。X表示鹵素原子，特別是氯或溴。通用基團R'之含義衍生自式(I)化合物及/或例示實施例。本文所用之其他縮寫明確定義，或如實驗部分中定義。在一些情況下，所述官能基可能與以下流程中所說明之組合體不相容，因此將需要使用保護基(PG)。保護基團之使用為此項技術中所熟知(參見例如「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999)。出於此論述之目的，將假定此類保護基視需要存在於適當位置上。所得化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽、尤其是其醫藥學上可接受之鹽。通用製備途徑 ：
式(I)化合物可以式(A1)之中間物為起始物質，在標準條件(例如HATU、DIPEA、DMF)下與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應，得到式(A2)之韋因萊醯胺(Weinreb amide)衍生物(流程A)來製備。在與式(A3)化合物(其中X為碘或溴)反應後，在約-78℃之溫度下，在存在THF中之正丁基鋰或正己基鋰下產生式(A4)之酮衍生物，類似地使用THF中之正丁基鋰或正己基鋰，在約-78℃之溫度下，可進一步與式(A5)化合物(其中X為鹵素原子，較佳為溴)反應，提供式(A6)之三級醇中間物。在此階段，可藉由HPLC在對掌性固定相上進行對掌性分離，得到式(A6)之對映異構性純中間物。在標準條件下，諸如在Boc保護基之情況下用含HCl之二㗁烷處理，或在Cbz保護基之情況下用含Pd/C (50%水)之EtOH或EA在氫氣氛圍下處理，使保護基裂解，得到式(A7)之游離NH衍生物。可在標準條件下，諸如使用NaBH(OAc)3 或NaBH3 CN作為還原劑，在諸如DIPEA或TEA之鹼存在下或在諸如乙酸之酸存在下，在諸如DCM、MeOH、THF或二㗁烷或其混合物之溶劑中及在約室溫之溫度下，用式(A8)之醛或式(A9)之酮進行還原胺化步驟，得到式(I)化合物。或者，在諸如TEA、DIPEA或Cs2 CO3 之鹼存在下，在諸如MeOH、THF或DMF之溶劑中，且在0℃至70℃之溫度下攪拌，可使式(A7)之中間物與式(A10)反應物(其中X為碘或溴)偶合。此外，其中R2 為環丙基之式(I)化合物可藉由在含AcOH之EtOH存在下且在室溫下，使用NaBH(OAc)3 與(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷偶合來製備。對於其中R2 為第三丁基之式(I)化合物，使用實驗部分中充分描述之特定條件(實例12)。
Figure 02_image017
流程 A
或者，可遵循流程B中所述之途徑製備式(I)化合物。可移除中間物(A4)中之保護基且所得中間物(B1)之游離NH可與結構(A8)之醛、結構(A9)之酮、式(A10)反應物或(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷反應，如先前所描述。使用流程A中所述之條件，所得式(B2)中間物可與式(A5)化合物(其中X為鹵素原子，較佳為溴)反應，得到式(I)化合物，或使用iPrMgCl-LiCl介導之鹵素-金屬交換方案，在含LiCl之THF存在下，且在約60℃下加熱。
Figure 02_image019
流程 B
或者，式(I)化合物可使用與流程A及B中所述策略相同之合成策略製備，其中差別在於，在合成順序(流程C)中在添加式(A3)化合物之前添加式(A5)化合物，且使用與先前所報導相同之條件。
Figure 02_image021
流程 C
式(D1)中間物(參見流程D，其中C及/或D為氮原子且R為保護基，或其中C及/或D為氮原子且R為R2)可以適當式(A5)化合物(其中A在鹵素原子X之間位含有氰基，X為碘或溴)為起始物質，根據流程A中分別針對式(A6)或式(I)之中間物之合成所述的途徑來製備。或者，式(D1)中間物可以式(A5)化合物(其中A 在鹵素原子X之間位含有溴原子，X為碘或溴)為起始物質且使用與上文所述相同之條件來製備。可在諸如DMF之溶劑中，使用氰化鋅，在鋅及Pd2 (dba)3 存在下，使用諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵之配位體且在約150℃下加熱，將溴原子進一步轉換成氰基。可藉由在諸如EtOH或DMSO之溶劑中在諸如TEA或K2 CO3 之鹼存在下及在80℃與100℃之間的溫度下與鹽酸羥胺反應，將式(D1)中間物轉換成式(D2)之羥基-脒衍生物。可使用諸如HATU、PyBOP、EDC與HOBt、CDI組合之偶合劑，在諸如DIPEA或K3 PO4 之鹼存在下，視情況，在分子篩3A存在下，在諸如二㗁烷、DMSO或DMF之溶劑中，且在80℃與100℃之間的溫度下加熱，使所得到之羥基-脒中間物(D2)進一步與式(D3)之羧酸反應，若R為保護基則形成式(D4)之含㗁二唑之衍生物，或若R為R2 則形成式(I)化合物。或者，㗁二唑環之形成可以兩步進行：(i)在室溫下與如前所述之式(D3)之羧酸搭配物偶合；及(ii)在分子篩3A存在下在80℃與100℃之間的溫度下加熱。此外，可在三氟化硼及TEA存在下，在諸如DMA之溶劑中，且在約50℃下加熱，使式(D2)化合物與原甲酸三甲酯反應，得到其中R'為氫之式(D4)化合物。可根據流程A中所述之兩步方案將式(D4)中間物進一步轉換成式(I)化合物。
Figure 02_image023
流程 D
式(E1)中間物(參見流程E，其中C及/或D為氮原子且R為保護基，或其中C及/或D為氮原子且R為R2)可以適當式(A5)化合物(其中A在鹵素原子X之間位含有經保護之酸官能基，諸如第三丁基羧酸部分)為起始物質，根據流程A中分別針對式(A6)中間物或式(I)化合物之合成所述的途徑來製備。式(E1)中間物可藉由使用流程(D)中所描述之條件與式(E2)之羥脒衍生物反應而轉換成式(E3)中間物，其中R為保護基，或式(I)化合物，其中R為R2 。若不可購得，則式(E2)之羥脒衍生物可使用與流程(D)中所述相同之方案製備。
Figure 02_image025
流程 E
此外，其中R為R2 且R'含有經保護之胺官能基的式(D4)及(E3)之中間物可根據兩步方案轉換成式(I)化合物。首先，可使用標準條件，諸如在Boc保護基之情況下用含HCl之二㗁烷處理使胺保護基裂解。隨後，使所得到之含胺中間物在諸如DIPEA之鹼存在下，在諸如THF之適合溶劑中，與醯氯反應物進行偶合反應；或在諸如DBU之鹼存在下，在諸如DMF之適合溶劑中，使用HATU作為偶合劑，與式(D3)之含酸反應物進行偶合反應；或在諸如DIPEA之鹼存在下，在諸如DCM之適合溶劑中，與磺醯氯反應物進行偶合反應。在偶合反應期間觀測到二醯化之情況下，隨後用含K2 CO3 之MeOH處理可得到所需式(I)化合物。
式(F1)中間物(參見流程F，其中X為氯原子，C為CH，且D為氮；或其中X為氯原子，C及D為氮原子；或其中X為溴原子，C為氮原子，且D為CH)可根據流程B中所述之途徑使用式(A5)之適當衍生物製備。
可藉由使用布赫瓦爾德型反應(Buchwald type reaction)之標準條件，使用諸如Pd2 (dba)3 之鈀催化劑，在諸如Xantphos、RuPhos或BINAP之配位體存在下，在諸如NaOtBu之鹼存在下，在甲苯中且在大約100℃之溫度下加熱，使式(F1)中間物(其中X為溴原子，C為氮原子，且D為CH；或其中X為氯原子，且C及D為氮原子)與式(F2)之含NH之試劑反應來製備式(I)化合物。或者，偶合反應可使用諸如CuI之銅催化劑，在諸如L-脯胺酸之配位體存在下，在諸如K2 CO3 之鹼存在下，在諸如DMSO之溶劑中且在大約100℃之溫度下加熱進行。
此外，可藉由使用芳族親核取代型反應之標準條件，視情況，在諸如DIPEA之鹼存在下且在100℃與150℃之間的溫度下加熱，在諸如正丁醇、NMP或二㗁烷之溶劑中，使式(F1)中間物(其中X為氯原子，且C及D為氮原子；或其中X為氯原子，C為CH，且D為氮原子)與式(F2)之含NH之試劑反應來製備式(I)化合物。
可使用諸如CuI之銅催化劑，在諸如N, N-二亞甲基二胺之配位體存在下，在諸如K2 CO3 之鹼存在下，在諸如二㗁烷之溶劑中且在大約110℃之溫度下加熱，使式(F1)中間物(其中X為溴原子，C為氮原子，且D為CH；或其中X為氯原子，且C及D為氮原子)進一步與式(F3)之含醯胺之試劑或與式(F4)之含胺基甲酸酯之試劑反應。
另外，可使用薗頭型反應(Sonogashira type reaction)之標準條件，使用諸如Pd(PPh3 )4 、Pd(OAc)2 或PdCl2 (PPh3 )2 之鈀催化劑，視情況，與諸如CuI之銅催化劑組合，視情況，在諸如PPh3 之配位體存在下，在諸如哌啶、Et2 NH或K3 PO4 之鹼存在下，在諸如THF、DMF或DMSO/甲苯混合物之溶劑中且在60℃與80℃之間的溫度下加熱，使式(F1)中間物(其中X為氯原子，C為CH，且D為氮；或其中X為溴原子，C為氮，且D為CH；或其中X為溴原子，且C及D為CH)與式(F5)之含炔試劑反應。炔(F5)試劑可購得或經由如實驗部分中所述之多步合成獲得。
可藉由使用含Pd/C (50%水)之EtOH或MeOH及在氫氣氛圍下將炔官能基氫化至烷烴鏈中，使所得到之式(I)之含炔化合物進一步轉換。
此外，可使用鈴木型反應(Suzuki type reaction)之標準條件，使用諸如Pd(PPh3 )4 、Pd(dppf)2 Cl2 或PdCl2 (PPh3 )2 之鈀催化劑，在諸如Na2 CO3 或K3 PO4 之鹼存在下，在諸如MeCN/水、DME/水或二㗁烷/水混合物之溶劑中，且在大約80℃之溫度下加熱，使式(F1)中間物(其中X為氯原子，C為CH，且D為氮；或其中X為溴原子，C為氮，且D為CH；或其中X為溴原子，且C及D為CH)與式(F6)之
Figure 110115784-A0304-12-01
酸或
Figure 110115784-A0304-12-01
酸酯試劑反應。
式(F1)中間物(其中X為溴)可使用標準條件藉由宮浦硼基化(Miyaura borylation)轉化成式(F10)之對應
Figure 110115784-A0304-12-01
酸或酯，隨後在如先前所描述之鈴木型反應中用式(F9)之試劑處理。
另外，可使用根岸型反應(Negishi type reaction)之標準條件，使用諸如Pd(dppf)2 Cl2 之鈀催化劑，在諸如甲苯之溶劑中且在大約70℃之溫度下加熱，使式(F1)中間物(其中X為氯原子，C為CH，且D為氮；或其中X為溴原子，C為氮，且D為CH)與式(F7)之烷基鋅試劑反應。
此外，可藉由使用芳族親核取代型反應之標準條件，在諸如NaH之鹼存在下，且在100℃與110℃之間的溫度下加熱，視情況，在諸如二㗁烷之溶劑中，使式(F1)中間物(其中X為氯原子，C為CH，且D為氮原子)與式(F8)之醇試劑反應來製備式(I)化合物。
熟習此項技術者應瞭解，流程(F)中所述之步驟可在引入R2 基團之前用經保護之氮雜環丁烷環(n=1)，且根據兩步方案由流程(A)中所述之中間物(A6)進行，得到式(I)化合物。
Figure 02_image027
流程 F
可根據流程B中所述之途徑，使用含有呈苯甲氧基或甲氧基官能基形式之經保護之苯酚基團的式(A5)之適當衍生物，製備式(G1)中間物(參見流程G)，其中C為CH，且D為氮原子；或其中C為氮原子，且D為CH。在氫氣氛圍下，分別使用含Pd/C之EtOH或含2-二乙胺基-乙硫醇及KOtBu之DMF脫除保護基，得到式(G1)中間物。此類式(G1)中間物可藉由使用諸如含氰甲基三丁基磷烷之甲苯及在大約110℃之溫度下加熱的條件，用含羥基之式(G2)之衍生物進行光延型反應(Mitsunobu type reaction)而轉換成式(I)化合物。熟習此項技術者應瞭解，光延反應可在引入R2 基團之前用經保護之氮雜環丁烷環(n=1)，且根據兩步方案由流程(A)中所述之中間物(A6)進行，得到式(I)化合物。
Figure 02_image029
流程 G
式(A5)中間物(參見流程H)(其中C為CH，且D為氮原子；或其中C為氮原子，且D為CH)可經由兩步程序製備：(i)在諸如EtOH或DMSO之溶劑中，在諸如K2 CO3 或TEA之鹼存在下及在80℃與100℃之間的溫度下，用鹽酸羥胺處理式(H1)之適當腈；及(ii)隨後使用諸如HATU、PyBOP、EDC與HOBt或CDI組合的偶合劑，在諸如DIPEA或K3 PO4 之鹼可能存在下，在諸如二㗁烷、DMF或DMSO之溶劑中且在80℃與100℃之間的溫度下加熱，用式(D3)之羧酸處理所得到之式(H2)之羥基-脒衍生物。
Figure 02_image031
流程 H
式(J1)中間物(參見流程J)可根據流程A中所述之途徑，使用含有溴基-苯基之式(A3)之適當衍生物製備。此類式(J1)中間物可藉由在諸如cataCXium® A Pd G3之合適鈀催化劑及諸如Cs2 CO3 之合適鹼存在下且在諸如甲苯與水之混合物之適合溶劑中在大約100℃之溫度下加熱，與式(J2)之硼物種(其中R表示適當C1-5 烷基、C1-3 烷氧基-C1-4 烷基、C1-4 氟烷基、C2-4 烯基且BX表示BF3 K、Bpin或B(OH)2 )進行鈴木交叉偶合而轉換成式(I)化合物(其中R表示適當C1-5 烷基、C1-4 氟烷基或C2-4 烯基)。
或者，式(J1)中間物可藉由使用標準條件，諸如在諸如Pd(dppf)Cl2 .DCM之合適鈀催化劑及諸如KOAc之合適鹼存在下且在諸如二㗁烷之適合溶劑中在大約80℃之溫度下加熱，用雙(頻哪醇根基)二硼處理進行宮浦硼基化而轉換成式(J3)中間物。
此類式(J3)中間物可藉由視情況在諸如KF之合適鹼存在下且在諸如DMF之適合溶劑中在大約50℃之溫度下加熱，用式(J4)之三氟甲基化試劑(諸如(phen)CuCF3 )進行銅催化之全氟烷基化而轉換成式(I)化合物(其中R表示三氟甲基)。
或者，式(J3)中間物可經由兩步程序轉換成式(I)化合物(其中R表示C1-3 烷氧基或C3-5 環烷氧基)：(i)在NaOH存在下在諸如THF之溶劑中在0℃與室溫之間的溫度下用過氧化氫水溶液處理；及(ii)隨後在諸如K2 CO3 之合適鹼存在下且在諸如DMF之適合溶劑中在大約100℃之溫度下加熱，用式(J6)之適當C1-3 烷基或C3-5 環烷基鹵化物處理所得到之式(J5)之苯酚中間物。
Figure 02_image033
流程 J
式(A3)、(A5)、(A8)、(A9)、(D3)、(E2)、(F2)至(F9)、(G2)、(J2)、(J4)及(J6)之反應物可購得或可根據公開之方案合成。
每當式(I)化合物呈對映異構體之混合物形式獲得，對映異構體可使用熟習此項技術者已知之方法分離：例如藉由形成及分離非對映異構體鹽或藉由HPLC在對掌性固定相上。對映異構體分離可在中間物(A6)階段或在式(I)化合物下進行。
實驗部分 ： 縮寫 ( 如本文及上文說明書中所用 ) ： Ac                   乙醯基 aq.                  水溶液 BINAP            (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘) Boc                 第三丁基氧基羰基 BSA                牛血清白蛋白 鹽水                飽和NaCl水溶液 Bu                   丁基 cataCXium® A Pd G3     甲磺酸[(二(1-金剛烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) Cbz                 苯甲基氧基羰基 CC                  矽膠管柱層析 CDI                 1,1'-羰基二咪唑 CV                  管柱體積 dba                 二亞苄基丙酮 DCM               二氯甲烷 DBU                1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯 DIPEAN -乙基二異丙胺 DMAN ,N -二甲基乙醯胺 DME               1,2-二甲氧基乙烷 DMAP             4-二甲基胺基苯酚 DMEM             杜貝克改良之伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium) DMF               二甲基甲醯胺 DMP               戴斯馬丁高碘烷(Dess Martin Periodinane) DMSO             二甲亞碸 dppf                1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EA                  乙酸乙酯 EDC                1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 eq                   當量 Et                   乙基 FCS                 胎牛血清 FLIPR             螢光成像盤式讀取器 Fluo-8-AM       2-[N -[2-(乙醯基氧基甲氧基)-2-側氧基乙基]-4-[3-(乙醯基氧基甲氧基)-6-側氧基𠮿基-9-基]-2-[2-[2-[雙[2-(乙醯基氧基甲氧基)-2-側氧基乙基]胺基]苯氧基]乙氧基]苯胺基]乙酸乙醯基氧基甲酯 h                     小時 HATU              2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 110115784-A0304-12-02
HEK                人類胚胎腎 Hep                 庚烷 HOBt               羥基苯并三唑 HV                  高真空 HPLC              高效液相層析 LC                  液相層析 LiHMDS          雙(三甲基矽烷基)胺基鋰 M                    莫耳濃度[mol L-1 ] Me                  甲基 MS                  質譜分析 min                 分鐘 MTBE              甲基第三丁基醚 NMP               N-甲基-2-吡咯啶酮 NMR               核磁共振光譜 org.                 有機 Pd/C                鈀/碳 PG                  保護基 Ph                   苯基 phen                啡啉 pin                  頻哪醇 Prep                製備型 PyBOP            六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻 rpm                 每分鐘轉數 RT                  室溫 RuPhos            2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯 sat.                  飽和 t                     第三 TBAF              氟化四丁基銨 TEA                三乙胺 TFA                三氟乙酸 THF                四氫呋喃 TLC                薄層層析 tR 滯留時間 UPLC              超高效液相層析 Xantphos         4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 110115784-A0304-12-03
I. 化學方法
以下實例說明本發明化合物之製備但完全不限制其範疇。
通用：所有溫度係以攝氏度(℃)陳述。除非另有指示，否則反應在氮氣氛圍下在室溫下發生且在配備有磁性攪拌棒之火焰乾燥之圓底燒瓶或可密封管中進行。 所使用之表徵方法 ：
已使用以下溶離條件獲得LC-MS滯留時間：
I) LC-MS (A)： 恆溫在40℃下之Zorbax RRHD SB-Aq，1.8 μm，2.1×50mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= 水 + 0.04%TFA；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為0.8 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 1.2 1.9 2.1
溶劑A (%) 95 5 5 95
溶劑B (%) 5 95 95 5
II) LC-MS (B)： 來自Waters之恆溫在60℃下之Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm，2.1×50 mm。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= 水 + 0.05% HCOOH；溶劑B = MeCN + 0.045% HCOOH。溶離劑流速為1 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 2.0 2.1
溶劑A (%) 98 2 98
溶劑B (%) 2 98 2
已使用以下溶離條件獲得對掌性SFC或HPLC滯留時間：
I)對掌性SFC (A)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為92% (A) / 8% (B)。
II)對掌性SFC (B)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OZ-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH + 0.1% DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為4分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
III)對掌性SFC (C)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
IV)對掌性SFC (D)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
V)對掌性SFC (E)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IC，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH + 0.1% DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為60% (A) / 40% (B)。
VI)對掌性SFC (F)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為4分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
VII)對掌性SFC (G)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為4分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25% (B)。
VIII)對掌性SFC (H)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OZ-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH + 0.1% DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
IX)對掌性SFC (I)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
X)對掌性SFC (J)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/EtOH 1/1 + 0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25% (B)。
XI)對掌性SFC (K)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AS-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/EtOH + 0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3分鐘且等強度溶劑比例為70% (A) / 30% (B)。
XII)對掌性SFC (L)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH + 0.1% DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XIII)對掌性SFC (M)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH + 1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25%(B)。
XIV)對掌性SFC (N)： 恆溫在40℃下之REGIS (R,R) Whelk-O1，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = DCM/MeOH 1/1 + 0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為70% (A) / 30% (B)。
XV)對掌性SFC (O)： 恆溫在40℃下之CHIRALPAK ID，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/EtOH 1/1 + 0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為65% (A) / 35% (B)。
XVI)對掌性SFC (P)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH+0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XVII)對掌性SFC (Q)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為2.50分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。 XVIII)對掌性SFC (R)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IH，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN + EtOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XIX)對掌性HPLC (S)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK AY-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = 2-丙醇。溶離劑流速為1 mL/min，該操作之持續時間為15分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
XX)對掌性SFC (T)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IH，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = Hept + EtOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XXI)對掌性SFC (U)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為2.5分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
XXII)對掌性SFC (V)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XXIII)對掌性SFC (W)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XXIV)對掌性HPLC (X)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= 庚烷；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8 mL/min，該操作之持續時間為20分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
XXV)對掌性HPLC (Y)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK IG，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept + 0.05%DEA；溶劑B = MeOH/EtOH 1/1 + 0.05%DEA。溶離劑流速為1 mL/min，該操作之持續時間為15分鐘且等強度溶劑比例為30% (A) / 70% (B)。
XXVI)對掌性SFC (Z)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為2.5分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25% (B)。
XXVII)對掌性SFC (AA)： 使用恆溫在40℃下之(R,R) Whelk-O1，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/iPrOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
XXVIII)對掌性SFC (AB)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XXIX)對掌性SFC (AC)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/EtOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為70% (A) / 30% (B)。
XXX)對掌性SFC (AD)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IG，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
XXXI)對掌性SFC (AE)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5.0分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XXXII)對掌性SFC (AF)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5.0分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
XXXIII)對掌性SFC (AG)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為5 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為95% (A) / 5% (B)。
XXXIV)對掌性HPLC (AH)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK AY-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為1 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XXXV)對掌性SFC (AI)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IC，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XXXVI)對掌性SFC (AJ)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IC，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = ACN/EtOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10% (B)。
XXXVII)對掌性HPLC (AK)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK AY-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8 mL/min，該操作之持續時間為10分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25% (B)。
XXXVIII)對掌性HPLC (AL)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK IC，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8 mL/min，該操作之持續時間為20分鐘且等強度溶劑比例為95% (A) / 5% (B)。
(XXXIX)對掌性SFC (AM)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALCEL OZ-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為4分鐘且等強度溶劑比例為70% (A) / 30% (B)。
(XL)對掌性SFC (AN)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH + 1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15%(B)。
(XLI)對掌性SFC (AO)： 使用恆溫在40℃下之REGIS (R,R) Whelk O1，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/iPrOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
(XLII)對掌性SFC (AP)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK OD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH + 0.1%DEA。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為90% (A) / 10%(B)。
(XLIII)對掌性SFC (AQ)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IC，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20%(B)。
(XLIV)對掌性SFC (AR)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/MeOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為3.5分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20% (B)。
(XLV)對掌性HPLC (AS)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK IE，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8mL/min，該操作之持續時間為15分鐘且等強度溶劑比例為10% (A) / 90%(B)。
(XLVI)對掌性HPLC (AT)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALCEL OZ-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8mL/min，該操作之持續時間為20分鐘且等強度溶劑比例為10% (A) / 90%(B)。
(XLVII)對掌性HPLC (AU)： 使用恆溫在25℃下之CHIRALPAK AD-H，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= Hept；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為0.8mL/min，該操作之持續時間為20分鐘且等強度溶劑比例為80% (A) / 20%(B)。
(XLVIII)對掌性SFC (AV)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/MeOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
(XLIX)對掌性SFC (AW)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/MeOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為75% (A) / 25% (B)。
(L)對掌性SFC (AX)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IE，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為60% (A) / 40% (B)。
(LI)對掌性SFC (AY)： 使用恆溫在40℃下之REGIS (R,R) Whelk O1，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = MeCN/EtOH 1/1。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為85% (A) / 15% (B)。
(LII)對掌性SFC (AZ)： 使用恆溫在40℃下之CHIRALPAK IB，5 μm，4.6×250mm管柱。兩種溶離溶劑如下：溶劑A= CO2 ；溶劑B = EtOH。溶離劑流速為4 mL/min，該操作之持續時間為5分鐘且等強度溶劑比例為70% (A) / 30% (B)。
藉由NMR光譜分析(Bruker Avance II 400 MHz UltrashieldTM或Bruker AscendTM 500，配備有5mm DCH低溫探針)、1H (400 MHz或500 MHz)進一步證實化合物純度及特性。化學位移以相對於四甲基矽烷(TMS)之百萬分率(ppm)報導，且多重性以s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)或m (多重峰)給出。 所使用之製備型 LC-MS 方法 ：
已使用下文所描述之條件進行藉由製備型LCMS之純化。
I)製備型LC-MS (I)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 7.5 7.7 9.5 10 11.5 12
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 40 40 40 67 95 95 40 40 40
溶劑B (%) 60 60 60 33 5 5 60 60 60
II)製備型LC-MS (II)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 50 50 50 15 5 5 50 50 50
溶劑B (%) 50 50 50 85 95 95 50 50 50
III)製備型LC-MS (III)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 6 6.1 8.1 8.5 10.0 10.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 40 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 60 95 95 40 40 40
IV)製備型LC-MS (IV)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 7.0 7.5 10 10.5 12 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 40 40 40 85 95 95 40 40 40
溶劑B (%) 60 60 60 15 5 5 60 60 60
V)製備型LC-MS (V)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
VI)製備型LC-MS (VI)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 80 80 5 5 80 80
溶劑B (%) 20 20 95 95 20 20
VII)製備型LC-MS (VII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 70 70 5 5 70 70
溶劑B (%) 30 30 95 95 30 30
VIII)製備型LC-MS (VIII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 50 50 5 5 50 50
溶劑B (%) 50 50 95 95 50 50
IX)製備型LC-MS (IX)： 使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 95 95 50 5 5 95 95
溶劑B (%) 5 5 50 95 95 5 5
X)製備型LC-MS (X)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8.0 8.1 10.1 10.5 12 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 50 50 50 75 95 95 50 50 50
溶劑B (%) 50 50 50 25 5 5 50 50 50
XI)製備型LC-MS (XI)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 10.0 15.0 15.5 17 17.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 30 30 30 95 95 30 30 30
溶劑B (%) 70 70 70 5 5 70 70 70
XII)製備型LC-MS (XII)： 使用Zorbax SB-Aq管柱(Agilent，5µm，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 70 70 5 5 70 70
溶劑B (%) 30 30 95 95 30 30
XIII)製備型LC-MS (XIII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 95 95 50 5 5 95 95
溶劑B (%) 5 5 50 95 95 5 5
XIV)製備型LC-MS (XIV)： 使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
XV)製備型LC-MS (XV)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 95 95 50 5 5 95 95
溶劑B (%) 5 5 50 95 95 5 5
XVI)製備型LC-MS (XVI)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 7.0 7.2 9.0 9.5 11 11.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 35 35 35 65 95 95 35 35 35
溶劑B (%) 65 65 65 35 5 5 65 65 65
XVII)製備型LC-MS (XVII)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 7.5 7.7 9.5 10 11.5 12
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 33 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 67 95 95 40 40 40
XVIII)製備型LC-MS (XVIII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 90 90 5 5 90 90
溶劑B (%) 10 10 95 95 10 10
XIX)製備型LC-MS (XIX)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5%甲酸。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 9 9.2 11 11.5 13 13.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 40 40 40 72 95 95 40 40 40
溶劑B (%) 60 60 60 28 5 5 60 60 60
XX)製備型LC-MS (XX)： 使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 80 80 5 5 80 80
溶劑B (%) 20 20 95 95 20 20
XXI)製備型LC-MS (XXI)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 100 100 80 5 5 100 100
溶劑B (%) 0 0 20 95 95 0 0
XXII)製備型LC-MS (XXII)： 使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 3.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 50 50 5 5 50 50
溶劑B (%) 50 50 95 95 50 50
XXIII)製備型LC-MS (XXIII)： 使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 100 100 80 5 5 100 100
溶劑B (%) 0 0 20 95 95 0 0
XXIV)製備型LC-MS (XXIV)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 6 6.1 8.1 8.5 10.0 10.5
流速 (毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 50 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 50 95 95 40 40 40
XXV)製備型LC-MS (XXV)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 45 45 45 30 5 5 45 45 45
溶劑B (%) 55 55 55 70 95 95 55 55 55
XXVI)製備型LC-MS (XXVI)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5%甲酸。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 40 40 40 65 95 95 40 40 40
溶劑B (%) 60 60 60 35 5 5 60 60 60
XXVII)製備型LC-MS (XXVII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 25 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 75 95 95 40 40 40
XXVIII)製備型LC-MS (XXVIII) 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸 ；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離劑流速及溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 7.0 7.5 10.0 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 70 70 70 20 5 5 70 70 70
溶劑B (%) 30 30 30 80 95 95 30 30 30
XXIX)製備型LC-MS (XXIX)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸 ；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 80 80 5 5 80 80
溶劑B (%) 20 20 95 95 20 20
XXX)製備型LC-MS (XXX)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸 ；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 70 70 5 5 70 70
溶劑B (%) 30 30 95 95 30 30
XXXI)製備型LC-MS (XXXI) 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 11.0 15.0 15.5 17.0 17.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 80 80 80 5 5 80 80 80
溶劑B (%) 20 20 20 95 95 20 20 20
XXXII)製備型LC-MS (XXXII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，30×75 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。溶離劑流速為75 mL/min且下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶劑A (%) 100 100 80 5 5 100 100
溶劑B (%) 0 0 20 95 95 0 0
XXXIII)製備型LC-MS (XXXIII)： 酸性大規模(Zorbax 50×150 mm，7 µm)，90%水_150ml_至75%_8分鐘_RT_0,49
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5%甲酸。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 10 10 10 25 95 95 10 10 10
溶劑B (%) 90 90 90 75 5 5 90 90 90
XXXIV)製備型LC-MS (XXXIV)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = MeCN；溶劑B = 水 + 0.5%甲酸。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 20 20 20 35 95 95 20 20 20
溶劑B (%) 80 80 80 65 5 5 80 80 80
XXXV)製備型LC-MS (XXXV)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸 (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 25 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 75 95 95 40 40 40
XXXVI)製備型LC-MS (XXXVI)： 使用Zorbax管柱(SB-AQ，7µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5%甲酸 (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 8 8.1 10.1 10.5 12.0 12.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 80 80 80 50 5 5 80 80 80
溶劑B (%) 20 20 20 50 95 95 20 20 20
XXXVII)製備型LC-MS (XXXVII)： 使用X-Bridge管柱(Waters C18，10µm OBD，50×150 mm)。兩種溶離溶劑如下：溶劑A = 水 + 0.5% NH4 OH (25%)；溶劑B = MeCN。下表中概述溶離混合物比例隨自溶離開始起之時間t而變之特徵(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
t (分鐘) 0 0.3 0.8 6 6.1 8.1 8.5 10.0 10.5
流速(毫升/分鐘) 75 75 150 150 150 150 150 150 75
溶劑A (%) 60 60 60 50 5 5 60 60 60
溶劑B (%) 40 40 40 50 95 95 40 40 40
所使用之製備型對掌性HPLC及SFC方法：
已使用下文所描述之條件進行藉由製備型對掌性HPLC或SFC之純化。
I)製備型對掌性SFC (I)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /MeOH 92/8，該操作持續6.50分鐘且流速為160mL/min。
II)製備型對掌性SFC (II)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OZ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /MeOH+0.1%DEA 85/15，該操作持續5.50分鐘且流速為160mL/min。
III)製備型對掌性SFC (III)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /EtOH 80/20，該操作持續5分鐘且流速為160mL/min。
IV)製備型對掌性SFC (IV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 85/15，操作歷時3.90分鐘且流速為160mL/min。
V)製備型對掌性SFC (V)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH+0.1%DEA 60/40，操作歷時5分鐘且流速為160mL/min。
VI)製備型對掌性SFC (VI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 90/10，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
VII)製備型對掌性SFC (VII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 75/25，操作歷時5分鐘且流速為160mL/min。
VIII)製備型對掌性SFC (VIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 90/10，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
IX)製備型對掌性SFC (IX)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%MeCN-50%EtOH-0.1%DEA 75/25，操作歷時5.5分鐘且流速為160mL/min。
X)製備型對掌性SFC (X)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AS-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%MeCN-50%EtOH-0.1%DEA 72/28，操作歷時4.5分鐘且流速為160mL/min。
XI)製備型對掌性SFC (XI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AS-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%MeCN-50%EtOH-0.1%DEA 70/30，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XII)製備型對掌性SFC (XII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak OD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH+0.1%DEA 85/15，操作歷時9.30分鐘且流速為160mL/min。
XIII)製備型對掌性SFC (XIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH+0.1%DEA 75/25，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XIV)製備型對掌性SFC (XIV)： 使用恆溫在40℃下之(R,R) Whelk (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%DCM-50%MeOH-0.1%DEA 70/30，操作歷時7.9分鐘且流速為160mL/min。
XV)製備型對掌性SFC (XV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak ID (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%MeCN-50%EtOH-0.1%DEA 65/35，操作歷時4.75分鐘且流速為160mL/min。
XVI)製備型對掌性SFC (XVI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH+0.1%DEA 90/10，操作歷時4.50分鐘且流速為160mL/min。
XVII)製備型對掌性SFC (XVII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 80/20，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XVIII)製備型對掌性SFC (XVIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IH (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%MeCN-50%EtOH 85/15，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XIX)製備型對掌性SFC (XIX)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 85/15，操作歷時5分鐘且流速為160mL/min。
XX)製備型對掌性SFC (XX)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 90/10，操作歷時4.8分鐘且流速為160mL/min。
XXI)製備型對掌性HPLC (XXI)： 使用恆溫在25℃下之ChiralPak AY-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為Hept/2-丙醇80/20，操作歷時12分鐘且流速為38mL/min。
XXII)製備型對掌性SFC (XXII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IH (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%Hept-50%EtOH 85/15，操作歷時3.5分鐘且流速為160mL/min。
XXIII)製備型對掌性SFC (XXIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /EtOH 80/20，該操作持續3.50分鐘且流速為160mL/min。
XXIV)製備型對掌性SFC (XXIV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 85/15，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XXV)製備型對掌性SFC (XXV) 使用恆溫在40℃下之Chiralpak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 95/5，操作歷時5.5分鐘且流速為160mL/min。
XXVI)製備型對掌性HPLC (XXVI)： 使用恆溫在25℃下之ChiralPak IG (5μm，20×250mm)管柱。溶離溶劑為Hept/50%MeOH-50%EtOH-0.1%DEA 30/70，操作歷時14分鐘且流速為20mL/min。
XXVII)製備型對掌性SFC (XXVII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 75/25，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XXVIII)製備型對掌性SFC (XXVIII)： 使用恆溫在40℃下之(R,R) Whelk-O1 (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /50%iPrOH-50%MeCN 80/20，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XXIX)製備型對掌性SFC (XXIX)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 85/15，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
XXX)製備型對掌性SFC (XXX)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 70/30，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。 XXXI)製備型對掌性SFC (XXXI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 90/10，操作歷時3.5分鐘且流速為160mL/min。
XXXII)製備型對掌性SFC (XXXII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak ID (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH-0.1%DEA 60/40，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XXXIII)製備型對掌性SFC (XXXIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 EtOH-0.1%DEA 60/40，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XXXIV)製備型對掌性SFC (XXXIV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IH (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 55/45，操作歷時3.5分鐘且流速為160mL/min。
XXXV)製備型對掌性SFC (XXXV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IG (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 85/15，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XXXVI)製備型對掌性SFC (XXXVI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 75/25，操作歷時3.5分鐘且流速為160mL/min。
XXXVII)製備型對掌性SFC (XXXVII)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak AY-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 90/10，操作歷時3.4分鐘且流速為160mL/min。
XXXVIII)製備型對掌性SFC (XXXVIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 90/10，操作歷時2.5分鐘且流速為160mL/min。
XXXIX)製備型對掌性SFC (XXXIX)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /ACN:EtOH 1:1 90/10，操作歷時4.4分鐘且流速為160mL/min。
XL)製備型對掌性HPLC (XL)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AY-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為Hep/EtOH 75/25，操作歷時11分鐘且流速為38mL/min。
XLI)製備型對掌性HPLC (XLI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，20×250mm)管柱。溶離溶劑為庚烷/EtOH 95/5，操作歷時11.6分鐘且流速為16mL/min。
XLII)製備型對掌性SFC (XLII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 90/10，操作歷時5.0分鐘且流速為160mL/min。
XLIII)製備型對掌性HPLC (XLIII)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OJ-H管柱(5μm，20x250mm)。溶離溶劑為Hept/EtOH 80/20，該操作持續10.5分鐘且流速為16mL/min。
XLIV)製備型對掌性SFC (XLIV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OJ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /MeOH 90/10，該操作持續4分鐘且流速為16mL/min。
XLV)製備型對掌性SFC (XLV)： 使用恆溫在40℃下之ChiralCel OZ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶離溶劑為CO2 /MeOH 70/30，該操作持續4分鐘且流速為160mL/min。
XLVI)製備型對掌性SFC (XLVI)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH-0.1% DEA 85/15，操作歷時5.0分鐘且流速為160mL/min。
XLVII)製備型對掌性SFC (XLVII)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:EtOH 1:1) 70/30，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
XLVIII)製備型對掌性SFC (XLVIII)： 使用恆溫在40℃下之Regis (R,R)-Whelk O1 (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:iPrOH 1:1) 80/20，操作歷時5分鐘且流速為160mL/min。
XLIX)製備型對掌性SFC (XLIX)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak OD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH-0.1% DEA 90/10，操作歷時9.0分鐘且流速為160mL/min。
L)製備型對掌性SFC (L)： 使用恆溫在40℃下之ChiralPak IC (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /MeOH 80/20，操作歷時4分鐘且流速為160mL/min。
LI)製備型對掌性SFC (LI)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:MeOH 1:1) 80/20，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
LII)製備型對掌性HPLC (LII)： 使用恆溫在25℃下之ChiralPak IE (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為Hept/EtOH 10/90，操作歷時12.0分鐘且流速為34mL/min。
LIII)製備型對掌性HPLC (LIII)： 使用恆溫在25℃下之Chiralcel OZ-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為Hept/EtOH 10/90，操作歷時14.0分鐘且流速為34mL/min。
LIV)製備型對掌性HPLC (LIV)： 使用恆溫在25℃下之Chiralpak AD-H (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為Hept/EtOH 80/20，操作歷時10.0分鐘且流速為34mL/min。
LV)製備型對掌性SFC (LV)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:MeOH 1:1) 85/15，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。
LVI)製備型對掌性SFC (LVI)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:MeOH 1:1) 75/25，操作歷時7分鐘且流速為160mL/min。
LVII)製備型對掌性SFC (LVII)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IE (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 60/40，操作歷時5分鐘且流速為160mL/min。 LVIII)製備型對掌性SFC (LVIII)： 使用恆溫在40℃下之Regis (R,R)-Whelk O1 (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /(MeCN:EtOH 1:1) 85/15，操作歷時8分鐘且流速為160mL/min。
LIX)製備型對掌性SFC (LIX)： 使用恆溫在40℃下之Chiralpak IB (5μm，30×250mm)管柱。溶離溶劑為CO2 /EtOH 70/30，操作歷時6分鐘且流速為160mL/min。製備式 (A3) 、 (A4) 、 (A5) 、 (A6) 、 (A7) 、 (B2) 、 (C1) 、 (C3) 、 (D1) 、 (D2) 、 (D3) 、 (D4) 、 (D5) 、 (E1) 、 (E2) 、 (F1) 、 (F3) 、 (F4) 、 (F5) 、 (G1) 、 (J3) 及 (J5) 之中間物實例 實例 A3.1 ： 5-溴-1,3-二氟-2-異丙基苯A3.1.1 ： 2-(4- 溴 -2,6- 二氟 - 苯基 )- 丙 -2- 醇
在0℃下向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(1當量)於THF (6.4 mL/mmol)中之溶液中添加3M溴化甲基鎂之Et2 O溶液(3當量)。移除冰浴，且將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其用半飽和NH4 Cl溶液淬滅且用EA萃取。合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由CC使用來自Biotage之Sfär預填充濾筒且用Hept/EA溶離來純化，得到呈無色液體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO)δ: 7.34 (m, 2 H), 5.32 (s, 1 H), 1.56 (t,J = 2.0 Hz, 6 H)。A3.1.2 ： 5- 溴 -1,3- 二氟 -2- 異丙基苯
在0℃下向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙-2-醇(1當量)及三乙基矽烷(1.1當量)於DCM (7.8 mL/mmol)中之溶液中添加TFA (11當量)。移除冰浴，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將其用半飽和NaHCO3 溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由CC使用來自Biotage之Sfär預填充濾筒且用戊烷/EA溶離來純化，得到呈無色液體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, DMSO)δ: 7.40 (m, 2 H), 3.22-3.31 (m, 1 H), 1.27 (d,J = 7.1 Hz, 6 H)。實例 A4.1 ： 3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯A4.1 .1. 3-( 甲氧基 - 甲基 - 胺甲醯基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向1-Boc-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸(20g)於DCM (500mL)中之淺黃色溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(8.97g)及DIPEA (54mL)。接著在0℃下冷卻混合物且緩慢添加丙基磷酸酐之EA溶液(50% w/w，68mL)。將所得淺黃色溶液在室溫下攪拌18小時且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。將有機層用檸檬酸(10%)及水洗滌。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到24.1g呈微黃色樹脂狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.78min；[M+H]+ : 259.32。A4.1 .2. 3- 甲基 -3-(4- 三氟甲氧基 - 苯甲醯基 )- 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
經45分鐘向在氬氣下冷卻至-78℃的1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(12.2mL)於無水THF (150mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M於己烷中，29.7mL)以使得內部溫度不升高超過-70℃。將所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘。逐滴添加實例A4.1.1 (16g)於無水THF (50mL)中之溶液，保持內部溫度低於-70℃。使所得深黃色溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 340g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 10%B，經3CV 10至30%B，經2CV 30%B)來純化，得到18g呈黃色泡沫狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.07min；[M-Me+H]+ : 345.11。
實例 A4.2 至實例 A4.11 係以式(A2)之適當韋因萊醯胺及式(A3)之溴衍生物為起始物質且根據實例A4.1中所述之程序來合成。實例A4.2至實例A4.11之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
A4.2 3-(4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.09 318.26
A4.3 3-(4-第三丁基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.12 332.28
A4.4 3-(4-乙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.03 418.04 [M-Me+H+ ]
A4.5 3-甲基-3-(4-三氟甲基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.07 344.16
A4.6 3-甲基-3-[4-(1-甲基-環丙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.1 330.28
A4.7 3-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.1 384.28
A4.8 3-(4-溴-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.04 353.9
A4.9 3-甲基-3-(4-丙基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.08 318.24
A4.10 3-(4-環丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 316.18
A4.11 3-氟-3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.09 363.94
實例 A4.12 ： 3-氰基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向在氬氣下冷卻至0℃的3-氰基-3-(甲氧基-甲基-胺甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.4g)於無水THF (40mL)中之溶液中逐滴添加溴化4-(三氟甲氧基)苯基鎂(0.5M於THF中，20.8mL)。將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，使之升溫至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，攪拌15分鐘且用EA/水萃取。將水層用EA反萃取兩次。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 100g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經5CV 0至10%B，經10CV 10%B)來純化，得到1.2g呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.06min；[M+H]+ : 371.15。實例 A4.13 ： 3-氟-3-(4-異丙基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向1-[(第三丁氧基)羰基]-3-氟氮雜環丁烷-3-甲酸(500mg)於DCM (16mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(221mg)、DIPEA (1.36mL)及於DCM中之丙基磷酸酐溶液(50% w/w，1.64mL)。將所得混合物在室溫下攪拌40分鐘。接著將其用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌一次。將有機層用檸檬酸(10%)及鹽水洗滌。將水層用DCM反萃取兩次。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到630mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 263.13。
實例 A4.14 至A4.18 、 A4.20 、 A4.22 至 A.4.33 係以式(A2)之適當韋因萊醯胺及式(A3)之適當溴衍生物為起始物質且根據實例A4.1中所述之程序來合成。實例A4.14至A4.18、A4.20及A4.22至A4.33之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
A4.14 3-甲基-3-(萘-2-羰基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.08 311.04
A4.15 3-甲基-3-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.12 383.97
A4.16 3-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.13 385.87
A4.17 3-(4-異丙氧基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 334.15
A4.18 3-甲基-3-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.16 443.90
A4.20 3-(3-氟-4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯2 1.13 336.13
A4.22 3-甲基-3-(4-五氟乙基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.14 394.04
A4.23 3-(4-異丙基-3-甲基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.13 332.10
A4.24 3-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯甲醯基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.08 336.10
A4.25 3-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯甲醯基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 340.05
A4.26 3-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.15 342.09
A4.27 3-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯甲醯基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.18 346.16
A4.28 3-(3-氯-4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.15 352.08
A4.29 3-(4-環丁基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.13 330.12
A4.30 3-(3,5-二氟-4-異丙基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.14 353.79
A4.31 3-(4-環丁氧基-苯甲醯基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.09 346.12
A4.32 3-[4-(1-乙基-丙基)-苯甲醯基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.16 331.13
A4.33 3-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯甲醯基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.17 346.16
實例 A4.19 ： 3-甲基-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 A4.19.1：3-甲醯基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在-78℃下向實例A4.1.1 (1當量)於THF (6.7 mL/mmol)中之溶液中逐滴添加1M氫化二異丁基鋁之DCM溶液(1.2當量)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘，用MeOH淬滅且分配於飽和酒石酸鈉鉀四水合物溶液與DCM之間。有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到呈微黃色油狀之粗標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO)δ: 9.69 (s, 1 H), 4.04 (d,J = 8.1 Hz, 2 H), 3.59 (d,J = 8.2 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.35 (s, 3 H) A4.19.2：3-(羥基(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向在氬氣下及冷卻至-78℃的五氟化4-溴苯基硫(1.5當量)於無水Et2 O (7.5 mL/mmol)中之溶液中逐滴添加1.6M tBuLi溶液(1.1當量)。將反應混合物攪拌5分鐘且逐滴添加3-甲醯基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量)於無水THF (2 mL/mmol)中之溶液。將所得深黃色溶液在-78℃下攪拌45分鐘，移除乾冰浴，且將反應混合物再攪拌45分鐘。將其用水淬滅且用EA萃取。將有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由CC使用來自Biotage之Sfär預填充濾筒且用Hept/EA溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.03 min；[M+H]+ : 403.91 A4.19.3：3-甲基-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下向3-(羥基(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量)於DCM (3.5 mL/mmol)中之溶液中添加DMP (1.2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，用DCM稀釋，用水淬滅且過濾。將濾液用飽和NaHCO3 溶液洗滌且有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由CC使用來自Biotage之Sfär預填充濾筒且用Hept/EA溶離來純化，得到呈無色黏性油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.12 min；[M+H]+ : 401.73實例 A4.21 ：3-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以式(A2)之適當韋因萊醯胺及式(A3)之適當溴衍生物為起始物質且根據實例A4.1中所述之程序來合成。藉由製備型對掌性SFC (III)自所得到之3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯與3-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯之混合物分離其。LC-MS (A): tR = 1.07 min；[M+H]+ : 332.04。實例 A4.34 3-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯A4.34.1 3- 乙基 - 氮雜環丁烷 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁酯 3- 乙酯
在-78℃下向1-Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯(993 mg)及碘乙烷(0.338 mL)於THF (10 mL)中之溶液中添加呈於甲苯(10 mL)中之溶液的雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1.55 mL)。將反應攪拌隔夜且使之緩慢升溫至室溫。反應藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)而淬滅且用水(20 mL)及EA (20 mL)稀釋。分離各相且水相用EA (3次，30 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。獲得677mg呈黃色油狀之產物。LC-MS (A) tR = 0.88min；[M+H]+ : 257.16A4.34.2 3- 乙基 - 氮雜環丁烷 -1,3- 二甲酸單第三丁酯
向A4.34.1 (676 mg)於水(3.72 mL)及二㗁烷(3.72 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(780 mg)且將混合物加熱至70℃ (浴溫)，保持3小時。將反應在水(約20 mL)及EA (約20 mL)中稀釋且用HCl水溶液(2 M)酸化(約pH = 4)。分離各相，將水相用EA (3次，15 mL)萃取，將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到555mg呈微黃色固體狀之純產物。LC-MS (A) tR = 0.65min, [M+H]+ : 229.13A4.34.3 3- 乙基 -3-( 甲氧基 - 甲基 - 胺甲醯基 )- 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向A4.34.2 (550 mg)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(468 mg)及DMAP (2.93 mg)於DCM (9 mL)中之懸浮液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(929 mg)及三乙胺(1.35 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用水(10 mL)及EA (10 mL)稀釋且pH值調整至1。分離各相且將水相用EA (3次，10 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，得到570mg呈微黃色油狀之產物。LC-MS (A) tR = 0.77min；[M+H]+ : 272.17A4.34.4 3- 乙基 -3-(4- 三氟甲氧基 - 苯甲醯基 )- 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係自實例A4.34.3且根據實例A4.1步驟A4.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.99min；[M+H]+ : 373.15。實例 A4.35 3-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯甲醯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
向燒瓶饋入A4.8 (647mg)、CsCO3 (1803mg)、H2 O (782µL)及甲苯(9.13mL)。在超音波浴中用氬氣使懸浮液脫氣5分鐘，接著在氬氣下添加t 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(486µL)及cataCXium A Pd G3 (140mg)。將燒瓶抽空3次且用氬氣回填。將所得懸浮液在100℃下在氬氣下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻，過濾，將過濾器用EA洗滌，濾液蒸發至乾且藉由CC (Biotage，25g sphere duo，A：Hept，B：EA，梯度(以%B計)：3CV 10%B，經1CV 10至30%B，3CV 30%B，2CV 30至50%B，1CV 50%B)來純化，得到569mg棕色固體。LC-MS (A) tR = 1.06min；[M+H]+ : 358.06實例 A5.1 ： 2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇H2.1 ： 5-溴-N-羥基-菸鹼脒
向5-溴菸鹼腈(2g)於DMF (10mL)中之溶液中依次添加鹽酸羥胺(1.14g)及TEA (3.05 mL)。將反應混合物加熱至85℃，保持1小時，冷卻至室溫且用水(20mL)淬滅。濾出所得沈澱且在65℃下真空乾燥，得到2.1g呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.36 min；[M+H]+ : 215.98。A5.1 ： 2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇
在室溫下在氬氣下向CDI (11.6g)於DMF (35mL)中之溶液中逐滴添加2-羥基異丁酸(7.23g)於DMF (15mL)中之溶液。在攪拌30分鐘後，在室溫下緩慢添加中間物H2.1 (10g)於DMF (50mL)中之懸浮液。將混合物加熱至90℃，攪拌18小時且冷卻至室溫。藉由在0℃下逐滴添加水(100mL)將其淬滅且在0℃下老化30分鐘。過濾所得沈澱且在65℃下真空乾燥，得到9.1g呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.77 min；[M+H]+ : 283.98。實例 A5.2 ： 1-{4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮
標題化合物係根據實例A5.1中所述之程序來合成，其中例外為在第二步中2-羥基異丁酸置換為1-乙醯基-4-哌啶甲酸。LC-MS (A): tR = 0.84 min；[M+H]+ : 350.91。實例 A6.1 至 A6.25
中間物A6.1.1 至A6.30.1 係以式(A4)之適當前驅體及式(A5)之適當溴衍生物為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成，其中例外為nBuLi置換為HexLi。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 前驅體A4 前驅體A5
A6.1.1 3-(羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-萘-2-基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.01 531.08 XXXI A4.14 A5.1
A6.2.1 3-{羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 589.08 VI A4.15 A5.1
A6.3.1 3-{羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 590.97 VII A4.16 A5.1
A6.4.1 3-[羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 0.98 539.15 VI A4.17 A5.1
A6.5.1 3-((3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 541.05 XXXI A4.20 A5.1
A6.6.1 3-((4-第三丁基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 537.00 VII A4.3 A5.1
A6.7.1 3-(苯并[b]噻吩-5-基-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 0.99 537.04 VI A4.21 A5.1
A6.8.1 3-[羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 599.07 XX A4.22 A5.1
A6.9.1 3-{羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.04 535.10 VII A4.6 A5.1
A6.10.1 3-[羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 537.13 VII A4.23 A5.1
A6.11.1 3-[羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.02 565.09 VI + XXIX A4.1 A5.1
A6.12.1 3-([4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.00 541.13 VI A4.24 A5.1
A6.13.1 3-([4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 0.99 545.96 VI A4.25 A5.1
A6.14.1 3-((4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.08 547.19 VII A4.26 A5.1
A6.15.1 3-([4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.10 551.23 VII A4.27 A5.1
A6.16.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.09 608.10 VI A4.20 A5.2
A6.17.1 3-{{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.09 656.23 VI A4.15 A5.2
A6.18.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 632.20 VI A4.1 A5.2
A6.19.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.03 606.25 VI A4.17 A5.2
A6.20.1 3-((3-氯-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.07 557.15 VII A4.28 A5.1
A6.21.1 3-((4-環丁基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 535.11 VII A4.29 A5.1
A6.22.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-環丁基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.10 602.16 VI A4.29 A5.2
A6.23.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.11 626.11 VI A4.30 A5.2
A6.24.1 3-((3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.06 559.09 VII A4.30 A5.1
A6.25.1 3-[{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-環丁氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.05 618.39 VI A4.31 A5.2
A6.26.1 3-([4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.10 551.15 VII A4.32 A5.1
A6.27.1 3-{{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.16 618.30 VII A4.32 A5.2
A6.28.1 3-([4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.10 551.12 VII A4.33 A5.1
A6.29.1 3-{{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.15 618.23 VII A4.33 A5.2
A6.30.1 3-{{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 1.08 602.18 VI A4.6 A5.2
實例A6.1.1 至A6.25.1 藉由製備型對掌性SFC或HPLC來純化，得到呈純對映異構體形式之式(A6)之標題化合物。製備型對掌性SFC或HPLC條件及對掌性SFC或HPLC資料列於下表中。
實例編號° 名稱 對掌性HPLC/SFC tR 製備型對掌性SFC或HPLC 前驅體
A6.1 3-((R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-萘-2-基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AC 2.076 XLVII A6.1.1
A6.2 3-{(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 I 3.088 VIII A6.2.1
A6.3 3-{(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 F 2.55 VI A6.3.1
A6.4 3-[(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AM 2.00 XLV A6.4.1
A6.5 3-((R)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AN 1.884 XLVI A6.5.1
A6.6 3-((R)-(4-第三丁基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 C 1.47 III A6.6.1
A6.7 3-((R)-苯并[b]噻吩-5-基-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AC 2.33 XLVII A6.7.1
A6.8 3-[(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AO 2.02 XLVIII A6.8.1
A6.9 3-{(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AV 3.05 LV A6.9.1
A6.10 3-[(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AP 3.40 XLIX A6.10.1
A6.11 3-[(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 V 1.36 XIX A6.11.1
A6.12 3-((R)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 C 1.39 III A6.12.1
A6.13 3-((R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AQ 2.25 L A6.13.1
A6.14 3-((R)-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AR 1.959 LI A6.14.1
A6.15 3-((R)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AV 2.45 LV A6.15.1
A6.16 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AS 9.894 LII A6.16.1
A6.17 3-{(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AS 9.387 LII A6.17.1
A6.18 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AS 8.907 LII A6.18.1
A6.19 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AT 7.62 LIII A6.19.1
A6.20 3-((R)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AU 4.807 LIV A6.20.1
A6.21 3-((R)-(4-環丁基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AV 3.68 LV A6.21.1
A6.22 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-環丁基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AW 3.06 LVI A6.22.1
A6.23 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AX 2.94 LVII A6.23.1
A6.24 3-((R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AY 3.15 LVIII A6.24.1
A6.25 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-環丁氧基-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 AZ 2.785 LIX A6.25.1
實例 A6.26 至實例 A6.28 係根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序使用酮前驅體及3,5-二溴吡啶來合成。酮前驅體、LC-MS (A)資料、製備型LC-MS方法、對掌性製備型及分析型SFC資料在下表中列出。
實例編號° 名稱 酮前驅體 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 對掌性製備型SFC 對掌性分析型LC-MS
A6.26 3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-乙基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 A4.34 1.12 530.92 (VII) (XLIV) 1.77 (AE)
A6.27 3-{(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 A4.35 1.07 515.02 (VII) (XIX) 1.70 (V)
A6.28 3-[(S)-(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-氟-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 A4.13 1.14 478.96 (VII) 接著 (XII) (XXIII) 1.60 (AF)
實例 A6.29 3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯係根據實例A7.1步驟A7.1.1所述之程序使用A4.5及3,5-二溴吡啶來合成，藉由製備型LC-MS (XXV)及對掌性分離條件(XLII)來純化。LC-MS (A) tR = 1.07min；[M+H]+ : 501.13；對掌性SFC (W) tR = 1.792min。實例 A7.1 ： (R)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇，鹽酸鹽A7.1 .1. 3-[ 羥基 -(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
經20分鐘向在氬氣下冷卻至-78℃的實例A4.1 (15g)及3-溴-5-吡咯啶并吡啶(12.6g)於無水THF (150mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M於己烷中，20.04mL)以使得內部溫度不升高超過-65℃。將所得深黃色溶液在-78℃下攪拌1小時30分鐘且使之升溫至室溫。將反應混合物用水淬滅且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。使所得粗物質溶解於MeCN/MeOH (9/1 v/v)中且過濾。溶液藉由製備型LC-MS (IV)來純化，得到6.67g呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.9 min；[M+H]+ : 508.31。A7.1 .2 3-[(R)- 羥基 -(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例A7.1.1 (6.67g)藉由製備型對掌性SFC (II)來純化，得到呈黃色固體狀之呈純對映異構體形式之標題化合物(3.35g)。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 508.31。對掌性SFC (A)：tR = 2.8min。藉由獲得兩種分離之對映異構體之一的適合晶體(溶劑：甲基環己烷)且進行單晶X射線繞射實驗，測得實例A7.1.2之化合物的絕對組態為(R)。A7.1 .3. (R)-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例A7.1.2 (3.25g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，15mL)中之淺黃色溶液在室溫下攪拌1小時。粗物質蒸發至乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.60min；[M+H]+ : 408.33。
實例 A7.2 及實例 A7.3 係以式(A4)之適當實例為起始物質且根據實例A7.1中所述之程序但略去對掌性分離步驟A7.1.2來合成。實例A7.2及實例A7.3之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
A7.2 3-[羥基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-氮雜環丁烷-3-甲腈，鹽酸鹽 0.62 419.27
A7.3 (3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇，鹽酸鹽 0.61 412.20
實例 A7.4 至實例 A7.33 係以式(A6)之適當前驅體為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來合成，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。實例A7.4至實例A7.33之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 前驅體A6
A7.4 2-(3-{5-[(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.65 431.08 A6.1
A7.5 2-[3-(5-{(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.71 489.03 A6.2
A7.6 2-[3-(5-{(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.70 490.95 A6.3
A7.7 2-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.66 439.19 A6.4
A7.8 2-(3-{5-[(R)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.68 441.11 A6.5
A7.9 2-(3-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.71 437.04 A6.6
A7.10 2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.63 437.08 A6.7
A7.11 2-(3-{5-[(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.70 499.03 A6.8
A7.12 2-[3-(5-{(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.68 435.17 A6.9
A7.13 2-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.69 437.13 A6.10
A7.14 2-(3-{5-[(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.66 464.97 A6.11
A7.15 2-(3-{5-[(R)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.64 441.15 A6.12
A7.16 2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.64 445.15 A6.13
A7.17 2-(3-{5-[(R)-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.72 447.18 A6.14
A7.18 2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.76 451.22 A6.15
A7.19 1-[4-(3-{5-[(R)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.73 508.08 A6.16
A7.20 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮，鹽酸鹽 0.74 556.07 A6.17
A7.21 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.71 532.03 A6.18
A7.22 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.69 506.12 A6.19
A7.23 2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.73 457.15 A6.20
A7.24 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.71 435.10 A6.21
A7.25 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.74 502.21 A6.22
A7.26 1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.74 526.08 A6.23
A7.27 2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.72 459.17 A6.24
A7.28 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.72 518.17 A6.25
A7.29 2-(3-{5-[[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.77 451.25 A6.26.1
A7.30 1-[4-(3-{5-[[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.80 518.23 A6.27.1
A7.31 2-(3-{5-[[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽 0.76 451.25 A6.28.1
A7.32 1-[4-(3-{5-[[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽 0.77 518.13 A6.29.1
A7.33 1-{4-[3-(5-{羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮，鹽酸鹽 0.72 502.13 A6.30.1
實例 A7.34 (RS)-4-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇A7.34.1-[(R)- 羥基 -{5-[(RS)-3- 羥基 -3-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁 -1- 炔基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以F1.11為起始物質使用實例F5.27，且根據實例15中所述之程序來合成，其中Pd(PPh3 )4 之量調整至0.1當量且鹼變成吡咯啶(3.5當量)。用製備型LC-MS方法(V)來純化。LC-MS (A) tR = 0.89；[M1H]+ ：556.24A7.34.2 (RS)-4-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-2-(6- 甲基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
在室溫下向A7.34.1 (250mg)於二㗁烷(2mL)中之溶液中逐滴添加4M HCl之二㗁烷溶液(473µL)。將所得懸浮液攪拌23小時，然後通過逐滴添加1M NaOH中和鹼化至pH=10，用水及DCM稀釋，使用相分離器萃取且用DCM再萃取2次。將有機層真空濃縮且在HV中乾燥，得到191mg微黃色固體。LC-MS (A) tR = 0.61min；[M+H]+ : 465.22
實例 A7.35 至實例 A7.37 係由下表中所列出之經保護之胺根據實例309步驟309.2中之程序合成。LC-MS資料可見於下表中。所用方法為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 前驅體
A7.35 (S)-(5-溴吡啶-3-基)(3-乙基氮雜環丁烷-3-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇，鹽酸鹽 0.75 431.01 A6.26
A7.36 (R)-(5-溴吡啶-3-基)(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)甲醇，鹽酸鹽 0.71 415.01 A6.27
A7.37 (S)-(5-溴吡啶-3-基)(3-氟氮雜環丁烷-3-基)(4-異丙基苯基)甲醇，鹽酸鹽 0.72 380.95 A6.28
實例 A7.38 ： (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇
標題化合物係根據實例309步驟309.2中所述之程序使用實例A6.29來合成。代替蒸發，將反應混合物用冰浴冷卻且用飽和NaHCO3 水溶液緩慢鹼化至pH=8且用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到1.59g淡黃色泡沫。LC-MS (A) tR = 0.71min；[M+H]+ : 403.17實例 B2.1 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮B2.1 .1. (3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲酮；呈鹽酸鹽
將實例A4.1.2 (2g)於HCl之二㗁烷溶液(4M, 10mL)中之淺黃色溶液在室溫下攪拌30分鐘。粗物質蒸發至乾且未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.66min；[M+H]+ : 260.29。B2.1 .2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲酮
向實例B2.1.1 (1.5g)於MeOH (35mL)中之淡黃色溶液中添加AcOH (3.5mL)，接著相繼添加甲醛(水中37%，2.27mL)及NaBH(OAc)3 (2.22g)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且真空蒸發。將殘餘物用水稀釋且將所得混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 50g，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經5CV 0至3%B，經5CV 3%B)來純化，得到950mg呈黃色黏性膠狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 274.02
實例 B2.2 及實例 B2.3 係根據實例B2.1中所述之程序，但使用THF代替MeOH作為合成實例B2.3之還原胺化步驟中之溶劑來合成。實例B2.2及實例B2.3之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
B2.2 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲酮 0.67 232.33
B2.3 (4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲酮 0.72 246.38
實例 C1.1 ： 3-甲基-3-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-羰基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以3-溴-5-吡咯啶并吡啶及實例A4.1.1為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，且藉由製備型LC-MS (I)來純化。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 346.24實例 C1.2 ： 3-(5-乙氧基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以3-溴-5-乙氧基吡啶及實例A4.1.1為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，且藉由CC (Biotage，SNAP 50g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 0%B，經3CV 0至30%B，經5CV 30%B)來純化。LC-MS (A): tR = 0.94min；[M+H]+ : 321.19。實例 C3.1 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲酮C3.1.1. (3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲酮，鹽酸鹽
將實例C1.1 (1.45 g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，10mL)中之微黃色溶液在室溫下攪拌45分鐘且真空蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2g)。LC-MS (A): tR = 0.44min；[M+H]+ : 246.34。C3.1.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲酮
標題化合物(170mg，黃色樹脂)係以實例C3.1.1 (1.12g)為起始物質，且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來製備。粗物質藉由製備型LC-MS (XXIII)來純化。LC-MS (A): tR = 1.09min；[M+H]+ : 422.40。實例 D1.1 ： 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼腈D1.1.1. 3-[(5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2及3,5-二溴吡啶為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，且藉由CC (Biotage，SNAP 100g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經15CV 0至60%B)來純化。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 475.22。D1.1.2. 3-[(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下向實例D1.1.1 (11g)於無水DMF (113mL)中之溶液中依次添加鋅(粉末，268mg)、氰化鋅(4.44g)、Pd2 (dba)3 (1.48g)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(7.37g)。使反應混合物回流20小時，冷卻至室溫，用水淬滅且用EA萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 100g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經4.4CV 10%B，經2CV 10至22%B，經4CV 22%B，經1CV 22至40%B，經5.3CV 40%B)及藉由製備型LC-MS (XIX)來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(5.8g)。LC-MS (A): tR = 1.09min；[M+H]+ : 422.40。D1.1.3. 3-[(R)-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例D1.1.2 (4.5g)藉由製備型對掌性SFC (VIII)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物(1.85g)。對掌性SFC (I)：tR = 2.53min。D1.1.4. 5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 菸鹼腈，鹽酸鹽
使實例D1.1.3 (1.5g)溶於EA (15mL)中且添加HCl之二㗁烷溶液(4M，8.9mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，真空濃縮且在HV下乾燥。殘餘物未經進一步純化直接用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 321.99。D1.1.5. 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼腈
向實例D1.1.4 (1.27g)於二㗁烷(26mL)中之溶液中添加TEA (1.49mL)及甲醛(水中37%，0.93mL)，接著添加NaBH(OAc)3 (1.17g)。將反應混合物在室溫下攪拌直至反應結束，過濾，且濾液藉由製備型LC-MS (XVI)來純化，得到呈白色粉末狀之標題產物(970mg)。LC-MS (A): tR = 0.70min；[M+H]+ : 336.13。實例 D1.2 ： 3-{(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.3及4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧雜硼戊環為起始物質，根據實例572中所述之合成程序來合成，且藉由製備型LC-MS (XXIX)來純化。LC-MS (A): tR = 1.03 min；[M+H]+ : 462.15。實例 D1.3 ： 3-[(R)-(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 D1.3.1：3-[(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.8及5-溴菸鹼腈為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，其中例外為nBuLi置換為HexLi，且藉由製備型LC-MS (XXVIII)來純化。LC-MS (A): tR = 1.02 min；[M+H]+ : 459.87。 D1.3.2：3-[(R)-(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
實例D1.3.1藉由製備型對掌性SFC (XXVII)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物。對掌性SFC (Z)：tR = 1.72 min。實例 D1.4 ： 3-{(5-氰基-吡啶-3-基)-羥基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.18及5-溴菸鹼腈為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，其中例外為nBuLi置換為HexLi，且藉由CC (Biotage，SNAP，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 10%B，經13CV 10至50%B)來純化。LC-MS (A): tR = 1.11 min；[M+H]+ : 547.88。實例 D1.5 ： 3-((5-氰基吡啶-3-基)(羥基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.19及5-溴菸鹼腈為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之合成程序來合成，其中例外為nBuLi置換為HexLi，且藉由CC (Biotage，Sfär，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1CV 12%B，經10CV 12至100%B)來純化。LC-MS (A): tR = 1.05 min；[M+H]+ : 505.86。實例 D2.1 ： 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-N-羥基-菸鹼脒
向實例D1.1 (970 mg)於EtOH (19 mL)中之溶液中依次添加K2 CO3 (1.60 g)及鹽酸羥胺(609 mg)。使反應混合物回流45分鐘，冷卻至室溫，且過濾。所得溶液真空蒸發，得到1.12 g呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.53min；[M+H]+ : 369.25。實例 D2.2 ： 3-[(R)-羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.1.3為起始物質且根據實例D2.1中所述之程序，但在室溫下攪拌反應混合物來獲得。LC-MS (A): tR = 0.81min；[M+H]+ : 455.03。實例 D2.3 ： 3-{(R)-(4-溴-苯基)-羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.3為起始物質且根據實例D2.1中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 492.95。實例 D2.4 ： 3-{羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.4為起始物質且根據實例D2.1中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.87min；[M+H]+ : 580.89。實例 D2.5 ： 3-(羥基(5-(N'-羥基甲脒基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.5為起始物質且根據實例D2.1中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.81 min；[M+H]+ : 538.93。實例 D2.6 ： 3-{(R)-羥基-[5-(N-羥基甲脒基)-吡啶-3-基]-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D1.2為起始物質且根據實例D2.1中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.79 min；[M+H]+ : 495.03。實例 D3.1 ： 1-(乙醯胺基-2,2,2-d3)環丙烷-1-甲酸D3.1. 1 1- 第三丁氧基羰基胺基 - 環丙烷甲酸苯甲酯
向Boc-1-胺基環丙烷-1-甲酸(100mg)於DCM (2mL)中之溶液中添加DCC (155mg)及DMAP (31mg)，接著添加苯甲醇(51.5µL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物過濾，接著用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。LC-MS (A): tR = 0.94min；[M+H]+ : 291.93。D3.1. 2 1- 胺基 - 環丙烷甲酸苯甲酯，鹽酸鹽
將實例D3.1.1 (145mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘。粗物質蒸發至乾且未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.51min；[M+H]+ : 192.25。D3.1. 3 1-( 乙醯胺基 -2,2,2-d3) 環丙烷 -1- 甲酸苯甲酯
向實例D3.1.2 (113mg)於DCM (2mL)中之溶液中添加DIPEA (257 µL)、HOBt (81.1mg)及EDC.HCl (115mg)，接著添加乙酸-2,2,2-d3 (43µL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將粗物質用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且經相分離器用DCM萃取。所得溶液蒸發至乾。LC-MS (A): tR = 0.66min；[M+H]+ : 237.1。D3.1. 4 1-( 乙醯胺基 -2,2,2-d3) 環丙烷 -1- 甲酸
向實例D3.1.3 (117mg)於EA (2mL)中之溶液中添加Pd/C (10% w/w，50%水，41.3mg)。將所得溶液在H2 氛圍下在室溫下攪拌5小時，經玻璃紙纖維過濾器過濾且將濾液真空濃縮且在HV下乾燥。LC-MS (A): tR = 0.41 min。實例 D3.2 ： 1-(N-甲基乙醯胺基-2,2,2-d3)環丙烷-1-甲酸D3.2. 1 1-( 第三丁氧基羰基 - 甲基 - 胺基 )- 環丙烷甲酸苯甲酯
向1-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)環丙烷甲酸(100mg)於DMF (1mL)中之溶液中添加K2 CO3 (62.3mg)，接著添加苯甲基溴(54.6µL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。將所得混合物用水及DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。LC-MS (A): tR = 1.02min；[M+H]+ : 305.93。D3.2. 2 1-(N- 甲基乙醯胺基 -2,2,2-d3) 環丙烷 -1- 甲酸
標題化合物係以實例D3.2.1為起始物質，根據實例D3.1步驟D3.1.2至D3.1.4中所述之三步程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.4min；[M+H]+ : 161.15。
實例 D3.3 至實例 D3.8 及實例 D3.12 係以適當市售胺及酸試劑為起始物質，根據實例D3.2中所述之程序來合成。實例D3.3至實例D3.8及實例D3.12之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
D3.3 N-(乙醯基-d3)-N-甲基甘胺酸 0.27 135.42
D3.4 (2-羥基-乙醯基胺基)-乙酸 無UV跡線 -
D3.5 (乙醯基-d3)甘胺酸 無UV跡線 -
D3.6 1-(乙醯基-d3)氮雜環丁烷-3-甲酸 0.31 146.94
D3.7 1-(乙醯基-d3)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲酸 0.38 161.16
D3.8 1-(乙醯基-d3)-3-氟氮雜環丁烷-3-甲酸 0.23 164.84
D3.12 1-(乙醯基-甲基-胺基)-環丙烷甲酸 0.4 158.16
實例 D3.9 ： (S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-甲酸D3.9. 1 (S)- 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 3- 苯甲酯 1- 第三丁酯
標題化合物(275mg)係以(S)-1-N-Boc-β-脯胺酸(200mg)為起始物質，根據實例D3.2步驟D3.2.1中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.99min；[M+H]+ : 305.84。D3.9. 2 (S)- 吡咯啶 -3- 甲酸苯甲酯
將實例D3.9. 1 (275mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，3mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。粗物質蒸發至乾且未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.52min；[M+H]+ : 206.19。D3.9. 3 (S)-1- 乙醯基 - 吡咯啶 -3- 甲酸苯甲酯
向實例D3.9.2 (185mg)於THF (3mL)中之溶液中添加DIPEA (308µL)及乙醯氯(64.7µL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。粗物質蒸發至乾且置於HV下。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 248.13。D3.9. 4 (S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-甲酸
標題化合物(141.6mg)係以實例D3.9.3 (223mg)為起始物質，根據實例D3.1步驟D3.1.4中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.36min；[M+H]+ : 158.17。
實例 D3.10 及實例 D3.11 係以適當市售酸為起始物質，根據實例D3.9中所述之程序來合成。實例D3.10及實例D3.11之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
D3.10 (R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-甲酸 0.35 158.15
D3.11 2-乙醯基胺基-2-甲基-丙酸 0.31 146.23
實例 D3.13 ： 1-乙醯基-4-羥基-哌啶-4-甲酸 D3.13.14- 羥基 - 哌啶 -4- 甲酸，鹽酸鹽
將N-Boc-4-羥基-4-哌啶甲酸(124 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1.25 mL)處理且在室溫下攪拌2.5小時。將混合物濃縮且在HV下乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(87 mg)。LC-MS (A): tR = 0.17 min；[M+H]+ : 146.09。 D3.13.21- 乙醯基 -4- 羥基 - 哌啶 -4- 甲酸
向實例D3.13.1 (87 mg)及4-二甲基胺基吡啶(59 mg)於THF (0.5 mL)中之混合物中添加乙酸酐(55 mg)及NEt3 (0.20 mL)。將混合物在60℃下加熱90分鐘。在冷卻至室溫後，將反應用HCl水溶液(1 M)處理且用EA/MeOH (9:1)萃取五次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且在HV下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(87 mg)。LC-MS (A): tR = 0.47 min；[M+MeCN+H]+ ：230.19。實例 D3.14 ： 1-乙醯基-3-甲氧基-哌啶-4-甲酸D3.14.1 3- 甲氧基 - 哌啶 -4- 甲酸
將1-[(第三丁氧基)羰基]-3-甲氧基哌啶-4-甲酸(200 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，2 mL)處理且攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈微黃色固體狀之所需產物(193 mg)。LC-MS (A): tR = 0.19 min；[M+H]+ : 160.12。D3.14.2 1- 乙醯基 -3- 甲氧基 - 哌啶 -4- 甲酸
向實例D3.14.1 (193 mg)及Et3 N (0.16 mL)於DCM (2.5 mL)中之混合物中添加乙酸酐(0.11 mL)。將反應在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮。粗物質自熱EtOH中再結晶，得到呈白色晶體狀之標題化合物(61 mg)。LC-MS (A): tR = 0.38 min；[M+H]+ : 202.32。實例 D3.15 ： (R)-或(S)-1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸D3.15.1 (R)- 或 (S)-1- 甲基 -5- 側氧基 - 吡咯啶 -3- 甲酸乙酯
將rac-1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸(500 mg)、H2 SO4 (0.5 mL)於EtOH (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶劑且殘餘物藉由製備型LC-MS (XXXIII)來純化，得到外消旋混合物。為獲得對映異構性純之化合物，外消旋體經受製備型對掌性SFC (XXXV)。分離第二種溶離產物，得到標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.50 min；[M+H]+ : 172.06。對掌性SFC (AD)：tR = 2.23 min。 D3.15.2(R)- 或 (S)-1- 甲基 -5- 側氧基 - 吡咯啶 -3- 甲酸
向實例D3.15.1 (34 mg)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH於H2 O中之溶液(0.8 mL)。將混合物在室溫下攪拌16小時，用DCM及EA萃取。將合併之有機層濃縮且殘餘物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.32 min；[M+H]+ : 144.12。實例 D3.16 ： rac-1-乙基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸
實例D3.16係自rac-1-乙基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯經由皂化來合成，皂化如關於實例D3.15所述，無對掌性分離。LC-MS (A): tR = 0.38 min；[M+H]+ : 158.10。實例 D3.17 ： (S)-或(R)-1-異丙基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸
實例D3.17係自rac-5-側氧基-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-甲酸，類似於實例D3.15所述之2步程序來合成。步驟1中之外消旋酯藉由製備型LC-MS (XV + XXXIV)來純化，對映異構體藉由製備型對掌性SFC (XXXVI)分離。酯標題化合物為第一種溶離對映異構體。LC-MS (A): tR = 0.44 min；[M+H]+ : 171.99。實例 D3.18 ： (R)-或(S)-1-異丙基-5-側氧基-吡咯啶-3-甲酸
實例D3.18係自rac-5-側氧基-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-甲酸，類似於D3.15所述之2步程序來合成。步驟1中之外消旋酯藉由製備型LC-MS (XV + XXXIV)來純化，對映異構體藉由製備型對掌性SFC (XXXVI)分離。酯標題化合物為第二種溶離對映異構體。LC-MS (A): tR = 0.44 min；[M+H]+ : 172.00。實例 D3.19 ： ((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-乙酸D3.19.1 (S)- 吡咯啶 -3- 基 - 乙酸，鹽酸鹽
將(S)-(1-Boc-吡咯啶-3-基)-乙酸(325 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，3.5 mL)處理且在室溫下攪拌1小時。將反應用EA稀釋且攪拌30分鐘。將懸浮液過濾且用EA洗滌，得到呈白色固體狀之所需化合物(182 mg)。LC-MS (A): tR = 0.22 min；[M+H]+ : 130.07。D3.19.2 ((S)-1- 乙醯基 - 吡咯啶 -3- 基 )- 乙酸
向實例D3.19.1 (60 mg)於THF (2 mL)中之懸浮液中添加乙醯氯(30 mg)及NEt3 (0.10 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應過濾，將殘餘物用EA/二㗁烷(3:1)洗滌且合併之濾液藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 mg)。LC-MS (A): tR = 0.42 min；[M+H]+ : 172.02。實例 D4.1 ： 3-((R)-(4-溴-苯基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.3及2-羥基異丁酸為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成，且藉由CC (Biotage，Sfär，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1CV 18%B，經6CV 18至100%B)來純化。LC-MS (A): tR = 0.99 min；[M+H]+ : 558.98。實例 D4.2 ： 3-{(R)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯D4.2.1 3-{ 羥基 -{5-[5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[4-(1,2,2,2- 四氟 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.4及2-羥基異丁酸為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成，且藉由藉由製備型LC-MS (XI)來純化。LC-MS (A): tR = 1.09 min；[M+H]+ : 649.04。D4.2.2 3-{(R)- 羥基 -{5-[5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[4-(1,2,2,2- 四氟 -1- 三氟甲基 - 乙基 )- 苯基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例D4.2.1藉由製備型對掌性SFC (XXVIII)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物。對掌性SFC (AA)：tR = 1.79 min。實例 D4.3 ： (R)-3-(羥基(5-(5-(2-羥基丙烷-2-基)-1,2,4-㗁二唑-3-基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯D4.3.1 3-( 羥基 (5-(5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(4-( 五氟 -λ6- 硫烷基 ) 苯基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.5及2-羥基異丁酸為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成，且藉由藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 1.03 min；[M+H]+ : 607.04。D4.3.2 (R)-3-( 羥基 (5-(5-(2- 羥基丙烷 -2- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(4-( 五氟 -λ6- 硫烷基 ) 苯基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例D4.3.1藉由製備型對掌性SFC (XXIX)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物。對掌性SFC (AB)：tR = 1.14 min。實例 D4.4 ： 3-[(R)-{5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-溴-苯基)-羥基-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.3及1-乙醯基-4-哌啶甲酸為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成，且藉由CC (Biotage，SNAP，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經1CV 1%B，經10CV 1至5%B，經3CV 5%B)來純化。LC-MS (A): tR = 1.03 min；[M+H]+ : 627.99。實例 D4.5 ： 3-{(R)-羥基-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.6及四氫哌喃-4-甲酸為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成，且藉由藉由製備型LC-MS (XXX)來純化。LC-MS (A): tR = 1.07 min；[M+H]+ : 589.18。實例 D5.1 ： 2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例D4.1為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來獲得，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS (A): tR = 0.62 min；[M+H]+ : 458.95。實例 D5.2 ： 2-[3-(5-{(R)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例D4.2為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來獲得，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS (A): tR = 0.74 min；[M+H]+ : 548.97。實例 D5.3 ： (R)-2-(3-(5-(羥基(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例D4.3為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來獲得，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 506.93。實例 D5.4 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-羥基-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，鹽酸鹽
標題化合物係以實例D4.4為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來獲得，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS (A): tR = 0.66 min；[M+H]+ : 525.84。實例 D5.5 ： (R)-(3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例D4.5為起始物質且根據實例A7.1步驟A7.1.3中所述之程序來獲得，其中例外為將反應混合物在室溫下攪拌18小時。LC-MS (A): tR = 0.70 min；[M+H]+ : 489.12。實例 E1.1 ： 5-[(R)-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼酸E1 .1.1. 5-[(1- 第三丁氧基羰基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2及第三丁基5-溴菸鹼酸酯為起始物質，根據實例A4.1步驟A4.1.2中所述之合成程序來合成，且先後藉由CC (Biotage，SNAP 330g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2分鐘0，經3分鐘0至10，經5分鐘10，經25分鐘10至100，經5分鐘100)及製備型LC-MS (II)純化兩次。LC-MS (A): tR = 1.14min；[M+H]+ : 497.26。E1 .1.2. 5-[(R)-(1- 第三丁氧基羰基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼酸第三丁酯
實例E1.1.1 (14.8g)藉由製備型對掌性SFC (I)來純化，得到呈米色固體狀之呈純對映異構體形式之標題化合物(5.97g)。LC-MS (A): tR = 1.14min；[M+H]+ : 497.26。對掌性SFC (A)：tR = 2.795 min。E1 .1.3. (R)-5-( 羥基 (4- 異丙基苯基 )(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 菸鹼酸，鹽酸鹽
將實例E1.1.2 (5.97g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，120mL)中之溶液在室溫下攪拌直至反應結束。將混合物濃縮至乾且在HV下乾燥。所得白色固體(5g)未經進一步純化直接用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 341.17。E1 .1.4. 5-[(R)-(1- 第三丁氧基羰基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼酸
向實例E1.1.3 (5g)及二碳酸二第三丁酯(3.23g)於THF (60mL)中之懸浮液中逐滴添加TEA (3.4mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時且真空濃縮。殘餘物藉由製備型LC-MS (III)來純化，得到呈白色固體狀之所需化合物(4g)。LC-MS (A): tR = 0.92min；[M+H]+ : 441.2。
實例 E1.2 至實例 E1.3 係以適當式(A4)化合物為起始物質且根據實例E1.1中所述之四步程序來合成。實例E1.2至實例E1.3之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。在第二步中使用之製備型及對掌性SFC方法及最後一步中使用之製備型LC-MS方法在下表中指出。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型對掌性SFC tR (對掌性SFC) 製備型LC-MS
E1.2 5-[(R)-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-環丙基-苯基)-羥基-甲基]-菸鹼酸 0.88 439.25 (IV) 2.01 (D) (XIV)
E1.3 5-[(R)-(1-第三丁氧基羰基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-菸鹼酸 0.92 441.26 (VI) 1.80 (F) (III)
實例 E2.1 ： N-羥基-四氫-哌喃-4-甲脒
向4-氰基四氫-4H-哌喃(389mg)於EtOH (9mL)及水(2mL)中之溶液中依次添加K2 CO3 (726mg)及鹽酸羥胺(730mg)。使反應混合物回流20小時，冷卻至室溫，且過濾。將固體進一步用EtOH洗滌且將所得溶液真空濃縮。將EA添加至殘餘物且將所得混合物濃縮且在HV下乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(494mg)。LC-MS (A): tR = 0.21min；[M+H]+ : 145.27。
實例 E2.2 至實例 E2.13 係以適當氰基衍生物為起始物質且根據實例E2.1中所述之程序來合成。實例E2.2至實例E2.13之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
E2.2 N-羥基-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙脒 0.30 147.25
E2.3 N-羥基-4-甲氧基-四氫-哌喃-4-甲脒 0.25 175.39
E2.4 N-羥基-3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊烷-1-甲脒 0.22 157.15
E2.5 N-羥基-2-嗎啉-4-基-乙脒 0.20 160.22
E2.6 2-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-N-羥基-乙脒 0.26 188.40
E2.7 N-羥基-4-甲基-四氫-哌喃-4-甲脒 0.24 159.26
E2.8 (1S,2S,4R)-N-羥基-7-氧雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲脒 0.26 157.24
E2.9 3,N-二羥基-2,2-二甲基-丙脒 0.20 133.23
E2.10 2,N-二羥基-2-甲基-丙脒 0.19 119.25
E2.11 N-羥基-2-甲氧基-2-甲基-丙脒 0.21 133.23
E2.12 N-羥基-1-甲氧基-環丁烷甲脒 0.26 145.15
E2.13 3,N-二羥基-3-甲基-丁脒 0.20 133.26
實例 E2.14 ： 4-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯
向1-N-Cbz-4-氰基哌啶(100mg)於EtOH (4mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(42.2mg)及DIPEA (110µL)，將混合物在80℃下攪拌41小時。反應混合物蒸發至乾，將所得粗物質用EA及水萃取，將有機相用鹽水洗滌。合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到104mg呈淺黃色樹脂狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 278.17。實例 E2.15 ： (E)-1-乙醯基-N'-羥基哌啶-4-甲脒
向1-乙醯基哌啶-4-甲腈(955mg)於DMSO (5mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(621mg)及Et3N (1.66mL)，將所得混合物在90℃下攪拌10小時且過濾。將濾液凍乾，所得油狀物在MeCN中汽提(strip)，所得沈澱過濾且用MeCN洗滌。獲得620mg呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.24min；[M+H]+ : 186.28。實例 E2.16 ： 4,N-二羥基-四氫-哌喃-4-甲脒
向4-羥基-4-甲腈(200 mg)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(315 mg)及K2 CO3 (826 mg)。將混合物在80℃下攪拌40小時，冷卻至室溫，過濾，濃縮且在HV下乾燥，得到呈淺色黏性固體狀之標題化合物(231 mg)。LC-MS (A): tR = 0.19 min；[M+H]+ : 161.07。
實例 E2.17 至實例 E2.20 係根據實例E2.16所述之程序自相應腈來合成。需要時，用製備型LC-MS進行純化。產物之滯留時間及觀測到之質量以及純化方法(適用時)在下表中給出。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS方法
E2.17 2-第三丁氧基-N-羥基-乙脒 0.33 147.20 -
E2.18 4-乙醯基-N-羥基-哌𠯤-1-甲脒 0.21 187.35 (XXXII)
E2.19 4-(N-羥基甲脒基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯 0.51 244.28 -
E2.20 N-羥基-2-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-乙脒 0.20 175.34 -
實例 E2.21 ： 1-[2-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧基)-乙醯基]-N-羥基-哌啶-4-甲脒E2.21.1 哌啶 -4- 甲腈，鹽酸鹽
將N-Boc-哌啶-4-甲腈(600 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，7.2 mL)處理且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且在HV下乾燥，得到呈淺色固體狀之所需產物(455 mg)。LC-MS (A): tR = 0.20 min；[M+H]+ : 111.17。E2.21.2 ( 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷基氧基 )- 乙酸
在0℃下向乙醇酸(2.00 g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(318 mg)及NEt3 (10.9 mL)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(7.6 mL)。使混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將反應混合物用HCl水溶液(1M)酸化直至達到pH 1。將溶液用Et2 O (3次)萃取且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到無色油狀物，藉由CC (CombiFlash，RediSep 330 g，經25分鐘100:0至70:30正庚烷/EA之梯度，200 mL/min)來純化，得到呈無色油狀之所需產物(7.05 g)。LC-MS (A): tR = 1.05 min；未觀測到產物質量；1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 12.56 (br s, 1 H), 7.67-7.63 (m, 4 H), 7.51-7.41 (m, 6 H), 4.19 (s, 2 H), 1.02 (s, 9 H) ppm。E2.21.3 1-[2-( 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷基氧基 )- 乙醯基 ]- 哌啶 -4- 甲腈
向實例E2.21.1 (455 mg)、實例E2.21.2 (1.27 g)及HATU (1.89 g)於THF (8.5 mL)中之懸浮液中添加DIPEA (1.59 mL)。將反應在室溫下攪拌4小時。接著將其用EA稀釋，用HCl水溶液(1 M)、飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由CC (CombiFlash，RediSep 220 g，經30分鐘100:0至0:100正庚烷/EA之梯度，150 mL/min)來純化，得到呈無色油狀之所需產物(968 mg)。LC-MS (A): tR = 1.09 min；[M+H]+ : 407.27。E2.21.4 1-[2-( 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷基氧基 )- 乙醯基 ]-N- 羥基 - 哌啶 -4- 甲脒
向實例E2.21.3 (968 mg)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺(501 mg)及K2 CO3 (1.32 g)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到黃色油狀物，藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(79 mg)。LC-MS (A): tR = 0.83 min；[M+H]+ : 440.32。實例 E2.22 ： 2-(1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基)-N-羥基-乙脒E2.22.1 氮雜環丁烷 -3- 基 - 乙腈，鹽酸鹽
將3-氰基甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(500 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，6.1 mL)處理。將混合物攪拌1小時，濃縮且在HV下乾燥，得到呈黃色黏質油狀之所需產物(474 mg)。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (br s, 2 H) 4.06-3.98 (m, 2 H), 3.75-3.67 (m, 2 H), 3.10 (hept, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 2 H) ppm。E2.22.2 (1- 乙醯基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 乙腈
使實例E2.22.1 (231 mg)及K2 CO3 於THF (5 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著逐滴添加乙醯氯(138 mg)。使反應升溫至室溫且攪拌1小時。將混合物過濾，將殘餘物用THF洗滌，懸浮於MeOH中，音波處理且過濾。將濾液在真空下濃縮，得到呈橙色黏性固體狀之所需產物(226 mg)。其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.36 min；[M+H]+ : 139.14。E2.22.3 2-(1- 乙醯基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-N- 羥基 - 乙脒
標題化合物係自實例E2.22.2根據實例E2.16所述之程序來合成。獲得黃色黏性固體。LC-MS (A): tR = 0.21 min；[M+H]+ : 171.87。實例 F1.1 ： (5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇F1.1 .1. (5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇
將實例D1.1.1 (2.15g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，10mL)中之淺黃色溶液在室溫下攪拌2小時。使反應混合物在0℃下冷卻，用飽和NaHCO3 水溶液緩慢鹼化且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到標題化合物(1.76 g)。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 375.19。F1.1 .2. (5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
在室溫下向實例F1.1.1 (1.75g)於THF (40mL)中之淡黃色溶液中添加AcOH (0.4mL)，接著相繼添加甲醛(水中37%，0.695 mL)及NaBH(OAc)3 (1.53g)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時10分鐘，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，用水稀釋，且用EA萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾，得到1.91g呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 389.22。實例 F1.2 ： (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇F1.2 .1. 3-[(R)-(5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物藉由實例D1.1.1之對掌性分離使用製備型對掌性SFC (III)獲得。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 475.20；對掌性SFC (C)：1.4min。F1.2 .2. (R)-(5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，二鹽酸鹽
將實例F1.2.1 (3.7g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，27mL)中之淺黃色溶液在室溫下攪拌2小時且蒸發至乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.98g)。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 375.13F1.2 .3. (R)-(5- 溴 - 吡啶 -3- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例F1.2.2為起始物質且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之合成程序來合成，添加額外當量之甲醛及NaBH(OAc)3 直至反應結束。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 389.18。實例 F1.3 ：(2-氯-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇F1.3 .1. 3-[(2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(516mg，無色泡沫)係以實例A4.2 (415mg)及4-溴-2-氯吡啶(200µL)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 40g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經20分鐘0至50)來純化。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 431.31。F1.3 .2. (2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例F1.3.1 (644mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，5mL)及MeOH (2.5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘且真空蒸發。所得殘餘物在Et2 O中濕磨且真空蒸發溶劑，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(650mg)。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 331.27。F1.3 .3. (2- 氯 - 吡啶 -4- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(483mg，米色泡沫)係以F1.3.2 (650mg)為起始物質實例，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.75min；[M+H]+ : 345.27。實例 F1.4 ：3-[(S)-(2-氯-吡啶-4-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物藉由使用製備型對掌性SFC (XVII)對實例F1.3.1進行對掌性分離獲得。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 431.36；對掌性SFC (Q)：1.31min。實例 F1.5 ：(S)-(2-氯-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
標題化合物(852mg，白色固體)係以實例F1.4 (1.1g)為起始物質，且根據實例F1.3步驟F1.3.2及F1.3.3中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XIII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 345.16。實例 F1.6 ：(R)-(6-氯-嗒𠯤-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇F1.6 .1. 3-[(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(4.34g，棕色固體)係以實例A4.2 (8.5g)及5-溴-3-氯嗒𠯤(6g)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序，然而使用甲苯代替THF作為溶劑來合成。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 330g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經40分鐘0至50)來純化。LC-MS (A): tR = 1.06min；[M+H]+ : 432.22。F1.6 .2. 3-[(R)-(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物藉由使用製備型對掌性SFC (XVIII)對實例F1.6.1進行對掌性分離獲得。LC-MS (A): tR = 1.05min；[M+H]+ : 432.22；對掌性SFC (R)：1.26min。F1.6 .3. (R)-(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例F1.6.2 (377mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，7mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時且真空蒸發。粗物質蒸發至乾，得到351mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 332.13。F1.6 .4. (R)-(6- 氯 - 嗒 𠯤 -4- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(215mg，米色泡沫)係以實例F1.6.3為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成，然而添加額外當量之甲醛及NaBH(OAc)3 直至反應結束。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 346.10。
實例 F1.7 至實例 F1.10 係以適當式(A4)化合物及3,5-二溴吡啶為起始物質，根據實例F1.6中所述的四步程序來合成。步驟2中所用之對掌性製備型SFC條件、步驟4中所用之製備型LC-MS條件及實例F1.7至實例F1.10之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (A4) 製備型LC-MS步驟4 對掌性製備型SFC步驟2
F1.7 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.77 401.13 A4.6 無 (III)
F1.8 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.79 455.16 A4.7 無 (XX)
F1.9 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 0.8 403.23 A4.3 (VII) (XIX)
F1.10 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-甲醇 0.72 377.19 A4.4 無 (XIX)
實例 F1.11 ： 3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
實例D1.1.1 (9g)藉由製備型對掌性SFC (III)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物(4.31g)。對掌性SFC (C)：tR = 1.377min。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 475.20。
實例 F1.12 至實例 F1.14 係以適當式(A7)化合物為起始物質，根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來合成。LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (A7)
F1.12 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇 0.71 428.93 A7.36
F1.13 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(3-乙基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.76 447.02 A7.35
F1.14 (S)-(5-溴-吡啶-3-基)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.74 393.03 A7.37
實例 F1.15 (R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇係以實例A7.38為起始物質，根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來合成且藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A) tR = 0.72min；[M+H]+ : 415.22。實例 F3.1 ( 合成參見 F4.10) ：4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮實例 F3.2 ： 4-(2- 異丙基 - 嘧啶 -4- 基 )- 吡咯啶 -2- 酮 F3.2.1. (E)-3-(2- 異丙基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丙烯酸乙酯
向NaH (礦物油中60%，250mg)於DMF (5.5L)中之冰冷懸浮液中添加膦醯基乙酸三乙酯(0.36mL)且將所得混合物在0℃下攪拌30分鐘。添加2-異丙基-4-嘧啶甲醛(250mg)於DMF (0.5mL)中之溶液且將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時30分鐘。將反應混合物淬滅且用水稀釋且用EA (3次)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質(417mg)未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 221.11。F3.2.2. 3-(2- 異丙基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 硝基 - 丁酸乙酯
在0℃下向實例F.3.2.1 (232mg)於硝基甲烷(0.2mL)中之溶液中添加四甲基胍(25 mg)且使反應混合物達至室溫。在攪拌27小時後，將反應混合物用EA及水稀釋，且用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8/2；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經8CV 0至25%B，2CV 25%B，經3CV 25至50%B，2CV 50%B)來純化，得到65mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 282.1。F3.2.3. 4-(2- 異丙基 - 嘧啶 -4- 基 )- 吡咯啶 -2- 酮
在室溫下在氬氣下向裝有Pd/C (30mg)之燒瓶添加實例F3.2.2 (65mg)於EtOH (0.5mL)及甲酸銨(94mg)中之溶液且將所得懸浮液在80℃下攪拌1小時30分鐘。使反應混合物冷卻，經針筒過濾器過濾，且濾液蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8/2；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經7CV 0至25%B，2CV 25%B)來純化，得到16mg呈無色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.52min；[M+H]+ : 206.17。實例 F3.3 ： 4-(2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 )- 吡咯啶 -2- 酮 F3.3.1. (E)-3-(2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 )- 丙烯酸辛酯
向5-溴-2-甲基噻唑(250mg)於DMF (7.5mL)中之溶液中相繼添加丙烯酸正辛酯(388mg)、DABCO (6.6mg)、K2 CO3 (194mg)、Pd(OAc)2 (6.4mg)。將所得棕色懸浮液在120℃下攪拌21小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋，且用DCM (3x)萃取，且濾液蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：EA；溶劑B：Hept；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經3CV 0至15%B，經3CV 15至30%B，經3CV 30%B)來純化，得到57mg呈橙色樹脂狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.22min；[M+H]+ : 282.16。F3.3.2. 3-(2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 )-4- 硝基 - 丁酸辛酯
標題化合物(27mg，橙色樹脂)係以實例F3.3.1為起始物質，且根據實例F3.2步驟2中所述之程序來合成，然而在更高稀釋度下(1.5 mL硝基甲烷)進行反應。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 343.05。F3.3.3. 4-(2- 甲基 - 噻唑 -5- 基 )- 吡咯啶 -2- 酮
標題化合物(6mg，米色固體)係以實例F3.3.2為起始物質，且根據實例F3.2步驟3中所述之程序來合成。需要進一步添加3當量甲酸銨及0.03當量Pd/C以促進反應轉化。LC-MS (A): tR = 0.4min；[M+H]+ : 183.14。
實例 F3.4 至實例 F3.10 係以適當雜芳基溴衍生物為起始物質，根據實例F3.3中所述之三步程序來合成，步驟3中省略甲酸銨及Pd/C的添加。若環化緩慢，則添加10當量TEA。純化(CC, Biotage，(管柱尺寸) SNAP溶劑A：DCM，溶劑B：DCM/MeOH 8/2)、以%B計之梯度及LC-MS (A)資料可見於下表中。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 純化
F3.4 4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮    0.24 177.24 (25g)3CV 0，經5CV 0至15，5CV 15，經5CV 15至30
F3.5 4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮 0.37 205.18 (25g)3CV 25，經3CV 25至50，1CV 50
F3.6 4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮 0.6 231.05 (25g) 6CV 25
F3.7 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.43 166.05 (10g) 3CV 0，經5CV 0至15，5CV 15，5CV 100
F3.8 4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.43 180.25 (10g) 3CV 15，5CV內15至30，5CV 30
F3.9 4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.48 202.13 (10g) 經3CV 0至15，5CV 15，經5CV 15至30
F3.10 4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.41 167.06  -
實例 F4.1 ： 5-苯甲基-㗁唑啶-2-酮
使1-胺基-3-苯基丙-2-醇(150mg)及CDI (268mg)溶於THF (30mL)中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時30分鐘且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經4CV 50%B，經5CV 50至100%B，經1CV 100%B)來純化，得到57mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 178.40。實例 F4.2 ： 5-異丙基-㗁唑啶-2-酮
向冷卻在0℃下的1-胺基-3-甲基-2-丁醇鹽酸鹽(150mg)及DIPEA (69.9µL)於THF (3mL)中之溶液中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(101mg)於THF (2mL)中之溶液且將所得懸浮液在0℃下攪拌40分鐘。將反應混合物用EA稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 0%B，經10CV 0至100%B，經2CV 100%B)來純化，得到16mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.49min；[M+H]+ : 130.30。
實例 F4.3 至實例 F4.5 係以適當胺及碳酸酯試劑為起始物質，根據實例F4.2中所述之程序及使用下表中所列之溶劑及鹼來合成。製備型LC-MS條件及實例F4.3至實例F4.5之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 溶劑鹼
F4.3 4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-酮 0.36 114.15 THF DIPEA
F4.4 5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑啶-2-酮 0.42 172.14 DCM TEA
F4.5 5-第三丁基-㗁唑啶-2-酮 0.58 144.28 THF DIPEA
實例 F4.6 ： 8,8-二氟-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮F4.6.1. 4,4- 二氟 -1- 三甲基矽烷基氧基 - 環己烷甲腈
向4,4-二氟環己酮(5g)於DCM (100mL)中之冰冷溶液中添加TMSCN (5.71mL)，接著添加ZnI (119mg)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時30分鐘，用Na2 CO3 溶液(10%)淬滅且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到8.26g黃色油狀物。F4.6.2. 1- 胺基甲基 -4,4- 二氟 - 環己醇，鹽酸鹽
向LiAlH4 之THF溶液(1M，53.1mL)於Et2 O (28mL)中之冰冷溶液中逐滴添加實例F4.6.1 (8.26g)於Et2 O (14mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，冷卻至0℃且先後添加冰冷水(4.25mL)及NaOH (1M, 4.25mL)。將所得混合物攪拌30分鐘，用Et2 O稀釋，過濾且蒸發至乾。使殘餘物溶於Et2 O (67mL)中且在0℃下逐滴添加HCl之二㗁烷溶液(4M，34mL)。將混合物在0℃下攪拌1小時且過濾。所得沈澱在HV下乾燥，得到5.5g呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.27min；[M+H]+ :207.27。F4.6.3. 8,8- 二氟 -1- 氧雜 -3- 氮雜 - 螺 [4.5] 癸 -2- 酮
將實例F4.6.2 (250mg)及TEA (174µL)於DCM (7mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加碳酸二-2-吡啶基酯(274mg)且將混合物在室溫下攪拌隔夜，用水稀釋且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經5CV 3%B，經2CV 3至5%B，經2CV 5%B)來純化，得到208mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 192.36。
實例 F4.7 至實例 F4.9 係以適當酮衍生物為起始物質，且根據實例F4.6中所述之三步程序來合成。實例F4.7至實例F4.9之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
F4.7 7-氧雜-9-氮雜-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮 0.71 168.17
F4.8 2-環丙基-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 0.69 168.21
F4.9 2,2-二甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 0.65 156.25
實例 F4.10 ： 4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮F4.10.1. (E)-5- 甲氧基 - 戊 -2- 烯酸乙酯
向NaH (礦物油中60%，440mg)於THF (24mL)中之冰冷懸浮液中添加膦醯基乙酸三乙酯(2.26mL)且將所得混合物在0℃下攪拌20分鐘。經15分鐘逐滴添加3-甲氧基-丙醛(1g)於THF (14mL)中之溶液且將所得溶液在0℃下攪拌1小時15。將反應混合物用Et2 O及水稀釋且用Et2 O萃取。將有機相用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 50g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1CV 0%B，經2CV 0至10%B，經2CV 10%B，經2CV 10至30%B，經1CV 30%B，經1CV 30至50%B，經1CV 50至70%B)來純化，得到1.02g呈無色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 159.18。F4.10.2. 5- 甲氧基 -3- 硝基甲基 - 戊酸乙酯
向實例F4.10.1 (564mg)及硝基甲烷(274µL)之冰冷溶液中添加DBU (426µL)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，冷卻至0℃，用水淬滅且用DCM萃取。將有機層用HCl水溶液(1M)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到377mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 220.22。F4.10.3. 4-(2- 甲氧基 - 乙基 )- 吡咯啶 -2- 酮
向實例F4.10.2 (50mg)及TEA (31.7µL)於EtOH (0.5mL)中之溶液中添加Pd(OH)2 /C (20%，8.01mg)且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌23小時。反應混合物過濾且蒸發至乾。使所得粗物質溶於EtOH (1mL)中且在40℃下攪拌22小時，然後在室溫下攪拌7天。反應混合物蒸發至乾，得到24mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.41min；[M+H]+ : 144.21。實例 F5.1 ：1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇F5.1.1. 1-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-3- 三甲基矽烷基 - 丙 -2- 炔 -1- 醇
向三甲基矽烷基乙炔(637µL)於THF (10mL)中之冰冷溶液中逐滴添加n-BuLi之己烷溶液(2.5M，2mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時且添加4-甲醯基四氫哌喃(500mg)於THF (2mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘且在室溫下攪拌1小時。添加水且將混合物用Et2 O萃取。有機層蒸發至乾，得到875mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.83min；[M+H]+ : 213.33。F5.1.2. 1-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 丙 -2- 炔 -1- 醇
向實例F5.1.1 (875mg)於MeOH (30mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.14g)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，濃縮，用Et2 O稀釋，且相繼用1M HCl溶液、1M NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到384mg呈白色固體狀之標題化合物。1 H-NMR (DMSO) ：5.36 (d, 1H)；4.00 (m, 1H)；3.86 (m, 2H)；3.28 (d, 1H)；3.25 (m, 2H)；1.63 (m,3H)；1.29 (m,2H)。實例 F5.2 至實例 F5.17
實例F5.2至實例F5.17係以適當酮或醛為起始物質，且根據實例F5.1中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及實例F5.2至實例F5.17之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
F5.2 1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇 0.44 151.18 無
F5.3 1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇 0.45 154.11 (IX)
F5.4 2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.75 [M+MeCN+H]+ = 206.08 無
F5.7 2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.43 151.18 無
F5.8 2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.5 168.08 無
F5.9 2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.69 178.25 無
F5.10 2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇 0.39 149.18 無
F5.11 2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.5 165.1 無
F5.12 2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.49 163.1 無
F5.13 1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇 0.45 151.18 (IX)
F5.14 8-乙炔基-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇 0.41 174.13 (XV)
F5.15 7-乙炔基-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇 0.42 160.08 (XV)
F5.16 3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇 0.4 162.1 (XV)
F5.17 3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇 0.79 192.21 (XV)
實例 N° 名稱 tR H-NMR (CDCl3 ) 製備型LC-MS
F5.5 2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.73 7.61 (d, 2H)；6.91 (d, 2H)；3.84 (s, 3H)； 2.69 (s, 1H)；2.34 (s, 1H)；1.80 (s, 3H) 無
F5.6 2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.76 7.57 (d, 1H)；7.32 (t, 1H)；7.00 (m, 2H)； 4.58 (s, 1H)；3.97 (s, 1H)；2.59 (s, 1H)；1.92 (s, 3H) 無
實例 F5.18 ：1-(3-乙炔基-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
在室溫下向3-乙炔基-3-羥基氮雜環丁烷三氟乙酸鹽(100mg)及TEA (132µL)於DCM (2mL)中之溶液中逐滴添加異丁醯氯(48.1µL)。將所得混合物在室溫下攪拌25分鐘，用水稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由CC (Biotage SNAP 10g，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經2CV 3%B，經2CV 3至5%B，經3CV 5%B)來純化，得到37mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.48min；[M+H]+ : 168.05。實例 F5.19 ： 3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇F5.19 .1 6- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
向6-甲基嘧啶-4-甲酸(500mg)於DCM (50mL)中之溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(342mg)、DIPEA (2.06mL)及丙基磷酸酐於DCM中之溶液(50% w/w，2.54mL)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。將有機層用檸檬酸(10%)及水洗滌。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到453mg呈棕色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.48min；[M+H]+ : 182.22。F5.19 .2 1-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丙 -1- 酮
向在氬氣下冷卻在-78℃下之實例F5.19.1 (445mg)之黃色溶液中添加溴化乙基鎂之THF溶液(1M，4.91mL)且將所得懸浮液攪拌1小時。將所得粗物質用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由CC (Biotage，snap10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 30%B，經6CV 30至70%B，經2CV 70%B來純化，得到77mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 151.16。F5.19 .3 3-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 戊 -1- 炔 -3- 醇
標題化合物(45mg，黃色油狀)係自實例F5.19.2 (73mg)及三甲基矽烷基乙炔(74.4µL)且根據實例F5.1中所述之兩步程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.56min；[M+H]+ : 177.27。
實例 F5.20 至實例 F5.30 係以適當市售酮或醛試劑為起始物質，且根據實例F5.1中所述之兩步程序來合成。製備型LC-MS及對掌性製備型(SFC及HPLC)條件、對掌性HPLC及SFC及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 LC-MS tR [M+H]+ 製備型LC-MS 對掌性製備型 對掌性HPLC/ /SFC tR (方法)
F5.20 (S)-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.49 163.08 - XXI 7.0 (S)
F5.21 (R)-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.49 163.08 - XXI 8.7 (S)
F5.22 (S)-或(R)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.5 165.12 - XXII 1.56 (T)
F5.23 (R)-或(S)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.5 165.11 - XXII 1.94 (T)
F5.24 (S)-或(R)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.43 151.2 (IX) XXIII 1.17 (U)
F5.25 (R)-或(S)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.43 151.13 (IX) XXIII 1.67 (U)
F5.26 2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.53 179.26 - - -
F5.27 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.36 162.09    - -
F5.28 2-吡啶-2-基-丁-3-炔-2-醇 0.33 148.17 - - -
F5.29 1-環丙基-1-吡啶-2-基-丙-2-炔-1-醇 0.42 174.13 (XV) - -
F5.30 2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.36 162.08 - - -
實例F5.20之絕對組態藉由單晶X射線繞射來評估(適合晶體經由庚烷擴散至化合物於EA中之溶液來獲得)且證明呈絕對(S)-組態。因此，實例F5.21之絕對組態指定為(R)。
實例 F5.31 至實例 F5.42 係使用市售酮根據實例F5.1中所述之程序來合成。在進行CC下CC (Biotage)梯度及管柱尺寸及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。實例 F5.42 rac-2-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇F5.42.1 1-(6- 環丙基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 溶劑 (管柱尺寸，SNAP) CC梯度(以%B計)
F5.31 1-(4-乙炔基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮 0.42 168.09 A：DCM B：DCM/MeOH 8/2 (10g) 3CV 15，經5CV 15至50，2CV 50
F5.32 rac-1-[4-(1-羥基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.52 196.23 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 15，經2CV 15至25，2CV 25，經2CV 25至50，2CV 50
F5.33 rac-1-[4-(1-羥基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.49 182.21 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 3CV 15，經3CV 15至25，2CV 25
F5.34 rac-4-(1-羥基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸第三丁酯 0.86 254.15 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 30，2CV 30至50，3CV 50
F5.35 rac-4-乙炔基-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇 0.43 176.24 -
F5.36 rac-3-乙炔基-3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮 0.63 188.17 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 3CV 0，經5CV 0至15，5CV 15，經5CV 15至30，5CV 30
F5.37 rac-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.62 187.26 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 30，2CV 30至50，3CV 50，經3CV 50至100，5CV 100
F5.38 rac-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 201.18 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 30，2CV 30至50，3CV 50，經3CV 50至100，5CV 100
F5.39 rac-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.48 163.06 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 4CV 15，經2CV 15至25，2CV 25
F5.40 rac-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.49 163.11 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 3CV 15，經4CV 15至25，2CV 25
F5.41 rac-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇 0.53 168.04 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 4CV 15，經6CV 15至50，2CV 50
在室溫下向小瓶饋入二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(34.2mg)、4-溴-6-環丙基嘧啶(100mg)、甲苯(200µmL)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(216µL)，密封且在95℃下震盪隔夜。在蒸發至乾後使殘餘物溶解於二㗁烷(900µL)及HCl 2N (169µL)中，在室溫下攪拌6小時。將反應混合物用EA稀釋且用水洗滌2次及鹽水洗滌1次。伺候，將水層用EA再萃取2次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由CC (Biotage，10g snap，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 10%B，經10CV 10至100%B，2CV 100%B)來純化，得到82mg淡黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.69min；[M+H]+ 163.10。F5.42.2 rac-2-(6- 環丙基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
標題化合物係以實例F5.42.1為起始物質根據實例F5.1中所述之兩步程序，使用EA代替Et2 O進行萃取來合成。此外，代替步驟2中之淬滅，跳過該化學處理且將混合物過濾且蒸發至乾且粗物質藉由CC (Biotage，10 g,梯度：A：DCM B：DCM/MeOH 2CV 0，6CV 0至25，2CV 25，經3CV 25至50，2CV 50來純化。LC-MS (A) tR = 0.59min；[M+H]+ 189.20。
實例 F5.43 至實例 F5.53 係使用適當酮根據實例F5.1中所述之程序來合成。若進行CC，CC (Biotage)梯度及管柱尺寸及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。對於對掌性分離之化合物，製備型LC-MS及對掌性分離方法列於下表中。除非可購得，否則酮列於下表中。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 溶劑 (管柱尺寸，SNAP) CC梯度(以%B計) 製備型LC-MS 對掌性分離 對掌性tR (分析型對掌性方法) 酮
F5.43 (R)-或(S)-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.53 179.20 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 30，2CV 30至50，3CV 50 (V) (XXV) 2.50 (AJ) F5.K1
F5.44 (S)-或(R)-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.53 179.21 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 2CV 30，2CV 30至50，3CV 50 (V) (XXV) 3.17 (AJ) F5.K1
F5.45 (R)-或(S)-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.55 179.21 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 經3CV 0至30，5CV 30，經4CV 30至5 (V) (XXXVII) 1.38 (AH) F5.K2
F5.46 (S)-或(R)-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.55 179.21 A：DCM B：DCM/MeOH (10g) 經3CV 0至30，5CV 30，經4CV 30至5 (V) (XXXVII) 1.66 (AH) F5.K2
F5.47 (R)-或(S)-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.46 177.26 A：DCM B：DCM/MeOH (25g) 經3CV 0至30，5CV 30，5CV內30至50 (V) (XXIX) 1.39 (AI) F5.K3
F5.48 (S)-或(R)-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.46 177.25 A：DCM B：DCM/MeOH (25g) 經3CV 0至30，5CV 30，5CV內30至50 (V) (XXIX) 1.72 (AI) F5.K3
F5.49 (R)-或(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 209.13 A：Hp B:EA (10g) 3CV 10，經2CV 10至30，3CV 30 接著3CV 10，經6CV 10至30，2CV 30 (XVI) (XXXIX) 1.60 (AG) F5.K4
F5.50 (S)-或(R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 209.12 A：Hp B:EA (10g) 3CV 10，經2CV 10至30，3CV 30 接著3CV 10，經6CV 10至30，2CV 30 (XVI) (XXXIX) 2.38 (AG) F5.K4
F5.51 (S)-或(R)-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.62 193.19 - (XVI) ()) 7.36 (AK) F5.K5
F5.52 (R)-或(S)-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.52 193.20 - (XVI) (XLI) 8.4 (AL) F5.K6
F5.53 (S)-或(R)-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.52 193.19 - (XVI) (XLI) 9.93 (AL) F5.K6
炔實例F5.43 至F5.53 之前驅酮實例 F5.K1 1-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮F5.K1.1 6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.19.1中所述之程序，以6-甲氧基嘧啶-4-甲酸為起始物質來合成，例外為省略用檸檬酸(10%)洗滌。LC-MS (A) tR = 0.53min, [M+H]+ : 198.16F5.K1.2 1-(6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
將F5.K1.1 (600mg)於純THF (10mL)中之溶液抽空3次且用氬氣回填，接著冷卻至-78℃。接著在氬氣下在-78℃下逐滴添加溴化甲基鎂溶液(230µL，3.0M乙醚溶液)。在室溫下攪拌15分鐘後，將混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取3次(相分離器)。合併之有機層蒸發至乾且藉由CC (Biotage，SNAP 25g，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA 經2CV 0至15，2CV 15，經2CV 15至30，2CV 30，經3CV 30至70，3CV 70)來純化，得到290mg微黃色固體。LC-MS (A) tR = 0.62min；[M+H]+ : 153.10。實例 F5.K2 1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮F5.K2.1 2- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1中所述之程序，使用2-甲氧基嘧啶-4-甲酸來合成。LC-MS (A) tR = 0.53min, [M+H]+ : 198.16F5.K2.2 1-(2- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.2中所述之程序，使用F5.K2.1來合成，藉由CC (Biotage，25g SNAP，溶劑A：Hept，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：經2CV 0至15%B，2CV 15%B，經2CV 15至30%B，2CV 30%B，經3CV 30至70%B，3CV 70%B)來純化。LC-MS (A) tR = 0.61min, [M+H]+ : 153.12實例 F5.K3 1-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-乙酮F5.K3.1 2,6- 二甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1中所述之程序，以2,6-二甲基嘧啶-4-甲酸為起始物質來合成。LC-MS (A) tR = 0.49min, [M+H]+ : 196.19F5.K3.2 1-(2,6- 二甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.2中所述之程序，使用F5.K3.1來合成，藉由CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A. Hept，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 15%B，經5CV 15至30%B，5CV 30%B來純化。LC-MS (A) tR = 0.58min, [M+H]+ : 151.15實例 F5.K4 1-(2- 氯 -6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮 F5.K4.1 2- 氯 -6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
在0℃下在氬氣下向2,4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(1000mg)於純MeOH(20ml)中之懸浮液中緩慢添加0.5M甲醇鈉於MeOH中之溶液(9.46mL)。將所得懸浮液攪拌在0℃下在氬氣下隔夜，使之達至室溫。將AcOH添加至反應混合物且攪拌10分鐘，接著混合物蒸發至乾。使殘餘物溶解於EA中且用飽和NaHCO3水溶液洗滌1次及鹽水洗滌1次。此後，將水層用EA再萃取2次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且在HV下乾燥成826mg灰白色固體。LC-MS (A) tR = 0.72；[M+H]+ : 203.09F5.K4.2 2- 氯 -6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 甲酸，呈鈉鹽
在室溫下向實例F5.K4.1 (803mg)於MeOH (4mL)、THF (2mL)及DCM (500µL)中之溶液中添加NaOH 1N (3.96mL)且在室溫下將溶液攪拌3小時。反應混合物蒸發且在HV下乾燥，得到865mg米色固體。LC-MS (A) tR = 0.54min, [M+H]+ : 189.09。F5.K4.3 2- 氯 -6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1中所述之程序使用實例F5.K4.2來合成。LC-MS (A) tR = 0.49min, [M+H]+ : 196.19F5.K4.4 1-(2- 氯 -6- 甲氧基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.2中所述之程序，使用F5.K4.3來合成。LC-MS (A) tR = 0.79min, [M+H]+ : 187.13實例 F5.K5 1-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮F5.K5.1 2- 甲氧基 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸
使2-氯-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(5.0g)懸浮於MeOH (67mL)中且添加NaOH 1N (67mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著蒸發MeOH。在0℃下將混合物用HCl (25%)酸化至pH=2。將晶體過濾，用水及庚烷洗滌且在HV下在35℃下乾燥隔夜，得到3.0g米色晶體。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 13.67-13.76 (m, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H)F5.K5.2 2- 甲氧基 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1中所述之程序使用實例F5.K5.1來合成。LC-MS (A) tR = 0.57min, [M+H]+ : 212.13F5.K5.3 1-(2- 甲氧基 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.2中所述之程序，使用實例F5.K5.2來合成。LC-MS (A) tR = 0.68min, [M+H]+ : 167.06實例 F5.K6 1-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮F5.K6.1 6- 甲氧基 -2- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲酯
在室溫下在氬氣下向燒瓶饋入實例F5.K4.1 (787mg)、Pd(PPh3 )4 (227mg)及純THF (60mL)。在室溫下向此溶液中一次性添加2M三甲基鋁於甲苯中之溶液(3.89mL)。將所得溶液在75℃ ET下在氬氣下攪拌週末。將混合物緩慢傾倒至1M NaH2 PO4 中且用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由CC (Biotage，10g snap，溶劑A：庚烷，B：EA，梯度(以%B計)：3CV 50%B，經2CV 50至70%B，1CV 70%B)來純化，得到507mg棕色固體。LC-MS (A) tR = 0.62min；[M+H]+ : 183.17F5.K6.2 6- 甲氧基 -2- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸，鈉鹽
標題化合物係根據實例F5.K4步驟F5.K4.2中所述之程序使用實例F5.K6.1來合成。LC-MS (A) tR = 0.33min, [M+H]+ : 169.01F5.K6.3 6- 甲氧基 -2- 甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1中所述之程序使用實例F5.K6.2來合成。LC-MS (A) tR = 0.56min, [M+H]+ : 212.13F5.K6.4 1-(6- 甲氧基 -2- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.2中所述之程序，使用F5.K6.3來合成。LC-MS (A) tR = 0.64min, [M+H]+ : 167.05實例 F5.54 1-(4-乙炔基-哌啶-1-基)-乙酮
在室溫下向4-乙炔基哌啶鹽酸鹽(125mg)於EA (2.5ml)及飽和NaHCO3 水溶液(2.5ml)中之懸浮液中添加乙酸酐(157µL)且將混合物攪拌1小時。接著分離各相。將水層用EA萃取1次且將水層用鹽水洗滌1次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到136mg無色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.61min；[M+H]+ : 152.16。實例 F5.55 1-((S)-2-乙炔基-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用(2S)-2-乙炔基-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽作為胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.59min；[M+H]+ : 152.15。實例 F5.56 1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-乙酮F5.56.1 4- 丙 -2- 炔基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下向N-BOC-4-哌啶乙醛(250mg)於MeOH (5mL)中之懸浮液中添加K2 CO3 (456mg)及膦酸二甲基(重氮甲基)酯(191mg)。將所得懸浮液在室溫下在氬氣下攪拌。在1小時45分鐘後，將混合物用DCM稀釋，經矽藻土過濾且蒸發至乾。粗物質藉由CC (Biotage), 25g SNAP, A：Hep, B：EA梯度(%B) 3CV 0%B，經3CV 0至15%B，3CV 15%B，經3CV 15至30%B，3CV 30%B來純化，得到158mg無色樹脂。LC-MS (A) tR = 0.99min；[M+H]+ : 224.12。F5.56.2 4-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌啶，鹽酸鹽
將實例F5.56.1 (155mg)於4M HCl之二㗁烷溶液(1.5mL)中的無色溶液在室溫下攪拌2小時30分鐘。接著反應混合物蒸發至乾，得到130mg灰白色固體。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.58-9.80 (m, 1 H), 9.31-9.46 (m, 1 H), 3.47-3.60 (m, 2 H), 2.81-2.96 (m, 2 H), 2.16-2.34 (m, 2 H), 1.97-2.12 (m, 3 H), 1.74-1.90 (m, 4 H)F5.56.3 1-(4- 丙 -2- 炔基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用F5.56.2作為胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.69min；[M+H]+ : 166.10。實例 F5.57 rac-1-[4-(1-羥基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮F5.57.1 rac-1-(4- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )- 丙 -2- 炔 -1- 醇，鹽酸鹽
標題化合物係根據實例F5.56步驟2中所述之程序使用F5.34作為Boc保護胺來合成。1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.16 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 1.69-1.74 (m, 1 H), 1.88-1.98 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.30 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 1.3 Hz, 1 H)F5.57.2 rac-1-[4-(1- 羥基 - 丙 -2- 炔基 )-4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用F5.57.1作為胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.56min；[M+H]+ : 196.20。實例 F5.58 1-(4-乙炔基-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮F5.58.1 4- 乙炔基 -4- 甲基 - 哌啶，鹽酸鹽
標題化合物係根據實例F5.56步驟2中所述之程序使用4-乙炔基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯來合成。LC-MS (A) tR = 0.39min；[M+H]+ : 124.21F5.58.2 1-(4- 乙炔基 -4- 甲基 - 哌啶 -1- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用F5.58.1作為胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.71min；[M+H]+ : 166.11。實例 F5.59 rac-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
在0℃下向0.5M溴化乙基鎂THF溶液(863µl)中添加1,1,1-三氟丙酮(399µl)。在攪拌1小時後，將混合物用HCl 1N淬滅，用水稀釋且用乙醚萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾，得到520mg微黃色樹脂。1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.63 (s, 1 H), 1.67 (m, 4 H)。
實例 F5.60 至F5.62 係根據實例F5.18中所述之程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺及適當市售酸氯化物來合成。若需要CC，CC (Biotage，SNAP，10g，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA)梯度可見於下表中。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ CC梯度(以%B計)
F5.60 環丙烷甲酸(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-醯胺 0.60 152.14 3CV 30，經3CV 30至50，2CV 50
F5.61 N-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-異丁醯胺 0.62 154.17 4CV 30，2CV 30至50，2CV 50
F5.62 N-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙醯胺 0.54 156.17 -
實例 F5.63 3-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-㗁唑啶-2-酮F5.63.1  (1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 胺基甲酸 2- 氯 - 乙酯
在0℃下將K2 CO3 添加至2-甲基-3-丁炔-2-胺(250mg)於MeCN (10ml)中之溶液。接著在0℃下在5分鐘內逐滴添加氯甲酸2-氯乙酯(336µL)於MeCN (5ml)中之溶液。將所得白色懸浮液在0℃下攪拌且使之升溫至室溫，保持2小時。反應混合物蒸發且將殘餘物用EA/水萃取。將有機層用鹽水洗滌一次。水層用EA反萃取兩次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾，得到594mg無色油狀物。 LC-MS (A) tR = 0.75min；[M+H]+ : 190.13F5.63.2 3-(1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 㗁唑啶 -2- 酮
在室溫下向實例F5.63.1於THF (12ml)中之溶液中且用NaH (礦物油中60%分散液，357mg)處理1小時。將反應混合物用HCl 1N (約1ml)淬滅，用水稀釋且用EA稀釋3次。將有機相用鹽水洗滌1次，合併，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發至乾。粗物質藉由CC (Biotage，10g snap，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，以%B計之梯度：3CV 10%B，經2CV 10至30%B，3CV 30%B，經1CV 30至50%B，1CV 50%B)來純化，得到528mg淺灰色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.58min；[M+H]+ : 154.12實例 F5.64 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮F5.64.1 4- 氯 -N-(1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 丁醯胺
標題化合物係根據實例F5.63.1中所述之程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.69min；[M+H]+ : 188.20。F5.64.2 1-(1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 吡咯啶 -2- 酮
標題化合物係根據實例F5.63.2中所述之程序使用實例F5.64.1來合成，同時略去CC純化。LC-MS (A) tR = 0.62min；[M+H]+ : 152.13實例 F5.65 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮實例 F5. 65.1 1-(2- 氯 - 乙基 )-3-(1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 脲
標題化合物係使用F5.55.1中所述之程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺來合成且藉由CC (Biotage，10g SNAP，A：DCM, B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以%B計)：3CV 0%B，經6CV 0至15%B，1CV 15%B)來純化。LC-MS (A) tR = 0.63min；[M+H]+ :189.18。F5. 65.2 1-(1,1- 二甲基 - 丙 -2- 炔基 )- 咪唑啶 -2- 酮
標題化合物係根據實例F5.63.2中所述之程序使用實例F5.65.1來合成，同時略去CC純化。LC-MS (A) tR = 0.56min；[M+H]+ : 153.13實例 F5.66 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮
使實例F5.65 (70mg)溶於純THF (1mL)中且冷卻至0℃，接著在氬氣下添加NaH (礦物油中60%分散液，22.1mg)且將懸浮液在0℃下在氬氣下攪拌5分鐘，接著添加碘甲烷(28.9µL)且將懸浮液在0℃下在氬氣下攪拌1小時30分鐘。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取3次(相分離器)。將合併之有機層蒸發且在HV下乾燥。75mg黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.64min；[M+H]+ :167.08實例 F5.67 3-(1-乙炔基-環丙基)-㗁唑啶-2-酮F5.67.1 (1- 乙炔基 - 環丙基 )- 胺基甲酸 2- 氯 - 乙酯
標題化合物係根據實例F5.63步驟1中所述之程序使用1-乙炔基-環丙基胺鹽酸鹽作為胺來合成。LC-MS (A) tR = 0.68min；[M+H]+ : 188.13F5.67.2 3-(1- 乙炔基 - 環丙基 )- 㗁唑啶 -2- 酮
標題化合物係根據實例F5.66步驟2中所述之程序使用實例F5.69.1來合成。所用梯度(以%B計)為：3CV 0%B，經8CV 0至10%B，3CV 10%B，經10CV 10至100%B，2CV 100%B，LC-MS (A) tR = 0.53min；[M+H]+ : 152.09實例 F5.68 2-(1-乙炔基-環丙基)-吡啶F5.68.1 (1- 吡啶 -2- 基 - 環丙基 )- 甲醇
使1-(吡啶-2-基)環丙烷甲酸(300mg)於純乙醚(3.6mL)中之懸浮液在氬氣下冷卻至0℃，接著緩慢添加LiAlH4 1M之THF溶液(2.14mL)。將所得懸浮液在室溫下在氬氣下攪拌隔夜。藉由添加89µL水、89 µL NaOH (15%)及267 µL水將反應混合物淬滅。將混合物攪拌20分鐘，接著過濾且蒸發至乾。218mg黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.21min；[M+H]+ : 150.14F5.68.2 1- 吡啶 -2- 基 - 環丙烷甲醛
在0℃下向F5.68.1 (100mg)及DIPEA (950µL)於DCM (2mL)中之溶液中逐滴添加三氧化硫吡啶複合物45% (308mg)於DMSO (2mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下攪拌30分鐘。在2小時後將反應混合物用5ml冷水淬滅。分離兩層(相分離器)且將水層用DCM萃取兩次。合併之有機層蒸發至乾。273mg橙色液體。LC-MS (A) tR = 0.28min；[M+H]+ : 148.18F5.68.3 2-(1- 乙炔基 - 環丙基 )- 吡啶
標題化合物係根據實例F5.56步驟1中所述之程序使用F5.68.2醛來合成。利用DCM/MeOH 9經矽藻土塞過濾，代替CC。LC-MS (A) tR = 0.47min；[M+H]+ : 144.20。實例 F5.69 4-(1-乙炔基-環丙基)-6-甲基-嘧啶F5.69.1 (6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 乙酸甲酯
在0℃下在氬氣下向2-(6-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(600mg)及雙(三第三丁基膦)鈀(0) (82.2mg)於純THF (10mL)中之溶液中逐滴添加二甲基鋅溶液(345µL，2.0 M甲苯溶液)。將反應混合物在室溫下進一步攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅，用DCM萃取3次且藉由CC (Biotage，25g SNAP，溶劑A：DCM，溶劑B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以%B計) 3CV 0%B，經5CV 0至15%B，5CV 15%B)來純化，得到485mg橙色樹脂。LC-MS (A) tR = 0.52min；[M+H]+ : 167.04F5.69.2 1-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 環丙烷甲酸甲酯
在0℃下向F5.69.1 (485mg)於純DMF (20mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%) (70mg)且在0℃下攪拌混合物10分鐘。隨後，添加1,2-二溴乙烷(267µL)且再攪拌混合物5分鐘。再次，添加NaH (礦物油中60%) (70mg)且在0℃下繼續攪拌4小時。反應藉由添加NH4 Cl飽和水溶液而淬滅且用DCM萃取3次，經MgSO4 乾燥，真空濃縮，且藉由CC (Biotage，25g SNAP，溶劑A：DCM，溶劑B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以%B計)：3CV 0%B，經10CV 0至15%B，5CV 15%B)來純化，得到280mg微黃色樹脂。LC-MS (A) tR = 0.64min, [M+H]+ : 193.13F5.69.2 3 [1-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 環丙基 ]- 甲醇
在室溫下在氬氣下將硼氫化鋰溶液(10.4mL，2.0 M THF溶液)逐滴添加至F5.69.2 (180mg)於純MeOH (3.5mL)中之溶液中且攪拌隔夜。使混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加HCl 2N以調整pH值至7小心淬滅，且將水相用DCM萃取3次。合併之有機相蒸發至乾且粗物質藉由CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A：DCM，溶劑B：DCM/MeOH 8/2，梯度(%B) 3CV 0%B，經5CV 0至15%B，5CV 15%B)來純化，得到68mg微黃色樹脂。LC-MS (A) tR = 0.42min；[M+H]+ : 165.09F5.69.3 1-(6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 環丙烷甲醛
在室溫下在氬氣下向F5.69.2 (48mg)於純DCM (2.5mL)中之溶液中添加分子篩(3A)及戴斯-馬丁高碘烷(248mg)。將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將混合物經二氧化矽過濾，蒸發且藉由CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A：DCM，溶劑B：DCM/MeOH 8/2，梯度(%B)：3CV 0%B，經5CV 0至15%B，5CV 15%B來純化，得到110mg微黃色蠟狀物。LC-MS (A) tR = 0.54min, [M+H]+ :163.12F5.69.4 4-(1- 乙炔基 - 環丙基 )-6- 甲基 - 嘧啶
標題化合物係根據實例F5.56.1中所述之程序使用F5.69.3作為醛來合成。CC (Biotage), 10g SNAP，A：DCM，B：DCM/MeOH 8/23CV 0，經5CV 0至15，5CV 15，經3CV 15至50，5CV 50。LC-MS (A) tR = 0.74min；[M+H]+ : 159.15。實例 F5.70 4-乙炔基-1-甲烷磺醯基-哌啶
在0℃下向4-乙炔基哌啶鹽酸鹽(70mg)及TEA (324µL)於DCM (1.5mL)中之懸浮液中緩慢添加甲烷磺醯氯(54.7µL)且將懸浮液在氬氣下攪拌隔夜。將反應混合物用水淬滅且用相分離器分離各相。將水層用DCM再萃取1次。合併之有機層蒸發至乾且藉由CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA；3CV 30，2CV 30至50，1CV 50)來純化，得到68mg白色粉末。1 H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 3.41 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.69 (m, 1 H), 2.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 1.95 (m, 2 H), 1.82 (m, 2 H)。實例 F5.71 4-乙炔基-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基醯胺
標題化合物係根據實例F5.70中所述之程序使用F5.58.1. CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA；3CV 30，經3CV 30至50，2CV 50)來合成。LC-MS (A) tR = 0.76min；[M+H]+ : 217.11。實例 F5.72 4-(2-甲基-丁-3-炔-2-磺醯基)-環丙烷
將環丙烷亞磺酸鈉(150mg)、CuCl (9.08mg)、3-氯-3-甲基-1-丁炔於DMF (500µL)中之懸浮液中在40℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用EA/水稀釋且用EA萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發至乾。粗物質藉由CC (Biotage，10g snap，溶劑A：Hp，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 30%B，經10CV 30至100%B，2CV 100%B)來純化，得到57mg淺黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.85min；[M+H]+ : 214.09實例 F5.73 rac-2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇F5.73.1 1-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 乙酮
將1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(200mg)、環丙基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸(306mg)、2,2'-聯吡啶(550mg)、Na2 CO3 (185mg)、乙酸酮(II)(313mg)及甲苯(16mL)於中之混合物在100℃下在氬氣下攪拌隔夜。
將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取3次。將有機層用鹽水洗滌1次，合併，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發。粗物質藉由CC (Biotage，25g snap，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 0%B，經7CV 0至30%B，2CV 30%B)，接著第二次CC (Biotage，10g snap，溶劑A：庚烷，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 10%B，經4CV 10至30%B，2CV 30%B)來純化，得到50mg淺黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.64min, [M+H]+ : 151.16F5.73.2 rac-2-(1- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
在氬氣下在0℃下向溴化乙炔基鎂之溶液(918µL，0.5M THF溶液)逐滴添加F5.73.1 (46mg)於THF (800µL)中之溶液且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由CC (Biotage，10g snap，溶劑A：庚烷，B：EA，梯度(以%B計)：3CV 30%B，2CV 30至50%B，2CV 50%B，經2CV 50至70%B，2CV 70%B)來純化，得到22mg淺黃色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.57min；[M+H]+ : 177.24實例 F5.74 rac-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇F5.74.1 6- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟1所述之程序使用6-三氟甲基)嘧啶-4-甲酸來合成。LC-MS (A) tR = 0.70min, [M+H]+ : 235.97F5.74.2 1-(6- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-3- 三異丙基矽烷基 - 丙炔酮
在-78℃下在氬氣下向放熱燒瓶中韋因萊醯胺F5.74.1 (452mg)於純THF (9mL)及(三異丙基矽烷基)乙炔(578µL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS 1M (2.5mL)。將所得溶液在-78℃下在氬氣下攪拌45分鐘，然後使其升溫至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EA萃取3次。此後，將有機層用鹽水洗滌1次，合併，經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到712mg深棕色油狀物。LC-MS (A) tR = 1.29min, [M+H]+ : 357.01。F5.74.3 rac-2-(6- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 三異丙基矽烷基 - 丁 -3- 炔 -2- 醇
在0℃下在氬氣下向F5.74.2 (723mg)於純THF (7mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂溶液(810µL，3.0M乙醚溶液)。將所得溶液在0℃下在氬氣下攪拌1小時30分鐘。在0℃下將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，藉由CC (Biotage，25g sphere，A：Hp，B：EA，3CV 10，經3CV 10至30，2CV 30)來純化，得到507mg棕色油狀物。LC-MS (A) tR = 1.24min, [M+H]+ : 373.10F5.74.4  rac-2-(6- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
在0℃下向F5.74.3 (499mg)於純THF (5mL)中之溶液中添加TBAF (1.47mL)。在0℃下在氬氣下攪拌30分鐘後，將反應混合物淬滅且用飽和NH4 Cl水溶液稀釋且用DCM萃取2次。此後，將水層用飽和NH4 Cl水溶液洗滌1次及鹽水洗滌1次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由製備型LC-MS (XVI，接著IX)來純化，得到99mg淺棕色油狀物。LC-MS (A) tR = 0.70min, [M+H]+ : 217.07實例 F5.75 rac-2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇F5.75.1 6- 二氟甲基 - 嘧啶 -4- 甲酸甲氧基 - 甲基 - 醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1所述之程序使用6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酸來合成。LC-MS (A) tR = 0.58min, [M+H]+ : 218.09。F5.75.2 1-(6- 二氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-3- 三異丙基矽烷基 - 丙炔酮
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.2所述之程序使用F5.75.1來合成。LC-MS (A) tR = 1.24min, [M+H]+ : 339.10。F5.75.3 rac-2-(6- 二氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 三異丙基矽烷基 - 丁 -3- 炔 -2- 醇
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.3所述之程序使用F5.75.2來合成。化合物藉由CC (Biotage，25g SPHERE，4CV 10，經2CV 10至30，1CV 30)來純化。LC-MS (A) tR = 1.17min, [M+H]+ : 355.06。F5.75.4 rac-2-(6- 二氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.4所述之程序以實例F5.75.3為起始物質來合成。化合物藉由CC (Biotage，25g SPHERE，A：庚烷，B：EA)，梯度(以%B計)：3CV 10%B，經3CV 10至30%B，3CV 30%B)來純化。LC-MS (A) tR = 0.57min, [M+H]+ : 199.16。實例 F5.76 (R)-或(S)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇F5.76.1 N- 甲氧基 -N- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 甲醯胺
標題化合物係根據實例F5.K1步驟F5.K1.1所述之程序使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸來合成。LC-MS (A) tR = 0.72min, [M+H]+ : 235.82。F5.76.2 1-(2- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-3- 三異丙基矽烷基 - 丙炔酮
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.2所述之程序以實例F5.76.1為起始物質來合成。LC-MS (A) tR = 1.25min, [M+H]+ : 357.75。F5.76.3 rac-2-(2- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-4- 三異丙基矽烷基 - 丁 -3- 炔 -2- 醇
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.3所述之程序使用F5.76.2來合成。化合物藉由CC (Biotage，25g SPHERE，2CV 0，經3CV 0至10，3CV 10，經3CV 10至30)來純化。L-C-MS (A)：tR = 1.20min, [M+H]+ : 373.10。F5.76.4 (R)- 或 (S)-2-(2- 三氟甲基 - 嘧啶 -4- 基 )- 丁 -3- 炔 -2- 醇
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.4所述之程序使用F5.76.3來合成。化合物藉由對掌性製備型(XLIII)/分析型(X)來純化：7.0 min。LC-MS (A): tR = 0.72min。1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 1.83 (s, 3 H)。實例 F5.77 (S)-或(R)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
標題化合物係根據實例F5.75步驟F5.75.4所述之程序使用F5.76.3來合成。化合物藉由對掌製備型(XLIII)/分析型(X)來純化：8.9 min。LC-MS (A): tR = 0.72min。1 H-NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.00 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 1 H), 1.83 (s, 3 H)。實例 F5.78 2-(3-甲基-異㗁唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇
向放熱燒瓶饋入三甲基矽烷基乙炔(361µL)於純THF (4mL)中之溶液且冷卻至0℃，接著在氬氣下緩慢添加2.5 M n-BuLi之己烷溶液(11.14mL)。將溶液在0℃下在氬氣下攪拌1小時，接著在0℃下在氬氣下緩慢添加1-(3-甲基-5-異㗁唑基)乙酮(250mg)於純THF (5mL)中之溶液。將所得溶液在0℃下在氬氣下進一步攪拌45分鐘。藉由逐滴添加MeOH (5mL)淬滅反應混合物，使之升溫至室溫，接著添加K2 CO3 (262mg)。將所得懸浮液在室溫下攪拌20分鐘，然後過濾，蒸發至乾且藉由CC (Biotage，10g SNAP，A：Hep，B：EA，梯度(以%B計)：3CV 30%B，2CV 30至50%B，2CV 50%B)來純化，得到200mg黃色油狀物。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ :152.14。
實例 F5.79 至實例 F5.81 係根據實例F5.78中所述之程序來合成。LC-MS資料及CC梯度(以%B計)在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ CC條件 管柱，溶劑A/B梯度(以%B計)
F5.79 rac-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.29 151.16 25g SPHERE，DCM/MeOH 8:2 3Cv 25，經3CV 25至50，1CV 50
F5.80 rac-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.77 149.12 25g SPHERE，Hep/EA 3CV 10，經2CV 10至30，1CV 30
F5.81 rac-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.65 150.24 -
實例 G1.1 ： 5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇G1.1.1. 3-[ 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在氬氣下在室溫下向燒瓶饋入3-溴-5-甲氧基吡啶(5.35g)、THF (20mL)及iPrMgCl.LiCl (1.3M THF溶液，24mL)且將所得棕色溶液在60℃下攪拌30分鐘。逐滴添加實例A4.2 (3.98g)於THF (20mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌3小時15分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液及水淬滅，且用DCM萃取。有機層真空蒸發，得到6.45g深橙色樹脂。LC-MS (A): tR = 0.90min；[M+H]+ : 427.33。G1.1.2. (4- 異丙基 - 苯基 )-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇
將實例G1.1.1 (6.45g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，30mL)中之溶液攪拌40分鐘，用水稀釋且用EA萃取。將水層用NaOH水溶液(1M)鹼化至pH12且用EA萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )且蒸發至乾，得到5.4g呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 327.25。G1.1.3. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5- 甲氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
實例G1.1.3係以實例G1.1.2 (5.4g)為起始物質，且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 100g，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經3CV 0%B，經5CV 0至3%B，經5CV 3%B，經5CV 3至6%B，經3CV 6至10%B，經5CV 10%B，經2CV 10至20%B，經5CV 20%B)來純化，得到1.98g呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.61min；[M+H]+ : 341.25。G1.1.4. 5-[(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 醇
向實例G1.1.3 (50mg)於DMF (0.5mL)中之溶液中添加2-二乙基胺基-乙硫醇鹽酸鹽(31.2mg)及KOtBu (43.4mg)且將所得混合物在回流下攪拌1小時。在室溫下逐滴添加飽和NaHCO3 水溶液，將所得混合物用水稀釋且用EA萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：MeOH；以%A計之梯度：經15CV 100%A)來純化。蒸發分離之溶離份且使殘餘物溶於THF中。將所得混合物過濾且蒸發溶劑至乾，得到15mg呈黃色樹脂狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.52 min；[M+H]+ : 327.25。實例 G1.2 ： 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇G1.2.1. 3-[(5- 苯甲基氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2 (3.9g)及3-(苯甲基氧基)-5-溴吡啶(4.39g)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (II)來純化，得到4.79g呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.01min；[M+H]+ : 503.30。G1.2.2. 3-[(R)-(5- 苯甲基氧基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物藉由製備型對掌性SFC (VII)對實例G1.2.1 (4.79g)進行對掌性分離獲得。LC-MS (A): tR = 1.01min；[M+H]+ : 503.16；對掌性SFC (G)：2.7min。G1.2.3. (R)-(5- 苯甲基氧基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例G1.2.2 (1.99g)於HCl之二㗁烷溶液(4M，15mL)中之溶液攪拌1小時且蒸發至乾，得到呈灰白色固體狀之2.05g標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 403.12。G1.2.4. (R)-(5- 苯甲基氧基 - 吡啶 -3- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例G1.2.3為起始物質，且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (B)：tR = 0.783min；[M+H]+ : 417.4。G1.2.5. 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 醇
將實例G1.2.4 (1.62g)及Pd/C (10% w/w，50%水，206mg)於EtOH (40mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌2小時且經矽藻土塞過濾。所得溶液蒸發至乾，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.04g)。LC-MS (A): tR = 0.52min；[M+H]+ : 327.16。實例 J3.1 ： 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇
將實例532 (1當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量)、Pd(dppf)Cl2 .DCM (0.03當量)及KOAc (3當量)於二㗁烷(5 mL/mmol)中之混合物用氬氣沖洗，在密封小瓶中在80℃下加熱且攪拌18小時。其經矽藻土過濾，將濾餅用EA洗滌且將濾液真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (XV)來純化，得到呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.70 min；[M+H]+ : 521.08實例 J5.1 ： 4-((R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-{5-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-苯酚
在0℃下向
Figure 110115784-A0304-12-01
酸酯中間物(J3.1) (1當量)於THF (31 mL/mmol)中之溶液中添加NaOH (2.5當量)及30%過氧化氫水溶液(2.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時且用半飽和NH4 Cl溶液淬滅。其用1M HCl酸化至pH 0且用EA洗滌。將水相用1M NaOH鹼化至pH 10且先後用EA/MeOH 99/1及EA/MeOH 95/5萃取。合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (XV)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.52 min；[M+H]+ : 411.08
視純化條件而定，式(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(B2)、(C1)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E1)、(E2)、(F1)、(F3)、(F4)、(F5)、(G1)、(J3)及(J5)之中間物實例中的標題化合物/中間物可呈游離鹼或呈鹽。諸如甲酸鹽或鹽酸鹽或鈉鹽分離，無論何時分離呈鹽形式之標題化合物/中間物，在化學名稱結束時指示甲酸鹽或鹽酸鹽或鈉鹽且可指單、二或三甲酸鹽；或單、二或三鹽酸鹽；或單、二或三鈉鹽。式 (I) 之實例的製備 實例 1 ： (3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向實例A7.3 (45mg)於DCM (1mL)中之淡黃色溶液中添加甲醛(26.2µL，水中37%)，接著添加NaBH(OAc)3 (33.6mg)。將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化。將所得混合物用DCM萃取且有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到17mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 426.21。實例 2 ：3-[羥基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈
實例2係以實例A7.2為起始物質且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來合成。該物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 433.15。實例 3 ：(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在室溫下向實例A7.1 (20mg)於MeOH (0.5mL)中之淡黃色溶液中添加AcOH (0.05mL)，接著相繼添加乙醛(15.2µL)及NaBH(OAc)3 (19.7mg)。將所得溶液在室溫下攪拌17小時。再次添加乙醛(5µL)及NaBH(OAc)3 (9.85mg)且將反應混合物攪拌4天。將混合物用水淬滅，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到6mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.64min；[M+H]+ : 436.29。
實例 4 至實例 8 係以適當醛或酮為起始物質，根據實例3中所述之程序來合成。實例4至實例9之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+
4 (R)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.66 450.05
5 (R)-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.65 450.04
6 (R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.67 462.27
7 (R)-(1-環丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.67 462.27
8 (R)-(1-異丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.69 464.3
實例 9 ：(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在室溫下向實例A7.1 (20mg)於EtOH (0.5mL)中之淡黃色溶液中添加AcOH (0.05mL)，接著相繼添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(91.5 µL)及氰基硼氫化鈉(28.3mg)。將所得溶液在室溫下攪拌17小時。再次添加1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(45.7µL)及氰基硼氫化鈉(14.1mg)且將反應混合物攪拌4天。將混合物用水淬滅且蒸發至乾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到4mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 448.28。實例 10 ： (R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向實例A7.1 (20mg)於MeOH (0.5mL)中之淡黃色溶液中添加TEA (13.8µL)，接著添加1-氟-2-碘-乙烷(17.4µL)。將反應混合物在回流下攪拌22小時。添加1-氟-2-碘-乙烷(3.95µL)及TEA (3.14µL)且將混合物在回流下攪拌48小時。將所得粗物質過濾且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 454.24。實例 11 ： (R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
標題化合物係以實例A7.1及1,1-二氟-2-碘乙烷為起始物質，根據實例10中所述之合成程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 472.2。實例 12 ：(R)-(1-第三丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇12.1. (R)-(1- 異丙烯基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇
在0℃下向實例A7.1 (20mg)及丙酮(19.9µL)於水(0.5mL)中之淡黃色溶液中逐滴添加KCN (18.1mg)於水(0.5mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌69小時，用水稀釋且用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到80mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 448.26。12.2 (R)-(1- 第三丁基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇
在0℃下向實例12.1 (77mg)於THF (1.5mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂(3M乙醚溶液，573µL)。將所得混合物在0℃下攪拌10分鐘，接著在60℃下隔夜。使反應混合物冷卻，藉由添加淬滅飽和NH4 Cl水溶液，用水稀釋且用EA萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質首先藉由製備型LC-MS (VIII)來純化，接著藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到9mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 464.29。實例 13 ：(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇
在室溫下向實例F1.1 (100mg)於DMSO (2mL)及甲苯(0.3mL)中之溶液中添加甲基炔丙基醚(33.5mg)，接著添加乙酸鈀(II)(2.89mg)、三苯基膦(83.7mg)及K3 PO4 (65.4mg)。將所得溶液在80℃下攪拌66小時，冷卻，用MeOH及水稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到32mg呈紫色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.75min；[M+H]+ : 379.34。實例 14 ：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇
實例14係以實例F1.2及炔丙醇為起始物質，根據實例13中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 365.25。實例 15 ：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
向實例F1.2 (70mg)於THF (2.5mL)中之溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(24µL)，接著添加CuI (0.86mg)、肆(三苯基膦)鈀(0) (83.2mg)及哌啶(93 µL)。將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時，冷卻，用MeOH及水稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，接著藉由製備型LC-MS (XIII)來純化，得到38mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 393.33。
實例 16 至實例 46 係以實例F1.2及適當式(F5)之炔為起始物質，且根據實例15中所述之程序來合成。除非可購得，否則在下表中指出式(F5)之炔前驅體。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (F5) 製備型 LC-MS
16 (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.66 379.3 - (V)接著(XIII)
17 (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.67 379.27 - (V)接著(XIII)
18 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環戊醇 0.74 419.33 - (IX)
19 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙醇 0.69 391.3 - (IX)
20 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 0.78 506.32 - (IX)
21 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丁醇 0.71 405.14 - (IX)
22 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-1-醇 0.64 379.29 - (IX)
23 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.76 415.31 - (IX)接著(VI)
24 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-2-炔-1-醇 0.78 441.25 - (IX)接著(VI)
25  4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-3-炔-2-醇 0.81 455.26 - (XIV)
26 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇 0.75 407.26 - (VI)
27 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-四氫-哌喃-4-醇 0.67 435.24 - (V)
28 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇 0.69 449.13 F5.1 (IX)
29 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇 0.75 459.24 F5.2 (IX)
30 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.77 419.2 - (V)
31 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇 0.71 462.18 F5.3 (IX)
32 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.82 473.19 F5.4 (VIII)接著(XIV)
33 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.80 485.07 F5.5 (VIII)接著(XIV)
34 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇 0.81 485.17 F5.6 (VIII)接著(XIV)
35 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 459.11 F5.7 (XV)接著(XIV)
36 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.72 476.05 F5.8 (VII)接著(IX)
37 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.81 486.17 F5.9 (XV)接著(IX)
38 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇 0.69 457.17 F5.10 (XV)接著(IX)
39 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.71 473.2 F5.11 (XV)接著(IX)
40 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.73 471.17 F5.12 (XV)接著(IX)
41 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇 0.69 459.16 F5.13 (IX)
42 8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇 0.65 481.85 F5.14 (IX)
43 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇 0.7 468.14 F5.15 (IX)
44 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇 0.67 470.18 F5.16 (IX)
45 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇 0.84 500.14 F5.17 (IX)
46 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 0.69 476.17 F5.18 (IX)
實例 47 ：(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇47.1. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5- 三甲基矽烷基乙炔基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
實例47.1係以實例F1.2及三甲基矽烷基乙炔為起始物質且根據實例15中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 407.22。47.2. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 乙炔基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
向實例47.1 (24mg)於MeOH (0.5mL)中之溶液中添加K2 CO3 (8.16mg)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘，用EA稀釋，用水及鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾，得到21mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 335.19。47.3. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(1H- 吲哚 -2- 基乙炔基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例47.2及2-碘-1H-吲哚為起始物質，根據實例15中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 449.82。實例 48 ：(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇
向實例13 (29mg)溶於EtOH (2mL)中之溶液添加Pd/C (10% w/w，50%水，8.12mg)且將所得混合物在氫氣下攪拌41小時。反應混合物過濾且蒸發至乾，得到21mg呈棕色樹脂狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.6min；[M+H]+ : 383.36。
實例 49 至實例 81 係以適當含炔實例為起始物質且根據實例48中所述之程序來合成。前驅含炔實例、製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 前驅實例
49 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇 0.51 369.18 無 14
50 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-2-醇 0.56 397.37 無 15
51 (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇 0.54 383.35 無 16
52 (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇 0.54 383.36 無 17
53 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環戊醇 0.62 423.1 無 18
54 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丙醇 0.56 395.16 (IX) 19
55 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 0.65 510.38 無 20
56 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丁醇 0.59 409.37 無 21
57 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-1-醇 0.54 383.33 無 22
58 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.59 419.32 (IX) 23
59 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-1-醇 0.64 445.26 (VI) 24
60 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-2-醇 0.66 459.26 (VI) 25
61 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-3-醇 0.62 411.29 (VI) 26
62 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-四氫-哌喃-4-醇 0.54 439.26 (V) 27
63 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-1-醇 0.57 453.24 (V) 28
64 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇 0.55 463.25 (V) 29
65 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.62 423.09 (V) 30
66 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-醇 0.58 465.97 (V) 31
67 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-2-醇 0.69 477.23 無 32
68 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-醇 0.66 489.05 無 33
69 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-2-醇 0.69 489.24 無 34
70 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇 0.56 463.08 無 35
71 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-2-醇 0.60 480.08 無 36
72 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇 0.68 490.2 (IX) 37
73 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-2-醇 0.59 461.19 (IX) 38
74 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇 0.59 477.22 無 39
75 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇 0.60 475.19 無 40
76 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇 0.57 463.20 (V) 41
77 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇 0.53 486.18 (IX) 42
78 7-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇 0.55 472.17 (IX) 43
79 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-3-醇 0.54 474.19 (IX) 44
80 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-3-醇 0.72 504.15 (IX) 45
81 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.71 453.94 無 46
實例 82 ： (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇82.1. 3-((R)-(4- 環丙基 - 苯基 )- 羥基 -{5-[3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向小瓶饋入實例E1.2 (50mg)、實例E2.1 (24.7mg)及HOBt.H2 O (23.4mg)。添加二㗁烷(1.1mL)及DIPEA (0.039mL)，接著添加EDC.HCl (28.7mg)。將反應混合物在90℃下加熱直至反應結束。使反應混合物冷卻至室溫且分配於DCM與飽和NaHCO3 水溶液之間。有機層經相分離器過濾且真空濃縮。殘餘物(105mg)藉由製備型LC-MS (XII)來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(27.5mg)。LC-MS (A): tR = 1.09min；[M+H]+ : 547.25。82.2. (R)-(4- 環丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-{5-[3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇，鹽酸鹽
將實例82.1 (27.5mg)用HCl之二㗁烷溶液(4M，0.13mL)溶解。將反應混合物在室溫下攪拌直至結束，將真空濃縮，在HV下乾燥且未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 447.33。82.3. (R)-(4- 環丙基 - 苯基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-{5-[3-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇
標題化合物係以實例82.2為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來製備。LC-MS (B)：tR = 0.68min；[M+H]+ : 461.40。
實例 83 至實例 93 係以適當式化合物(E1)及(E2)為起始物質且根據實例82中所述之三步程序來合成，且需要時在此順序結束時藉由製備型LC-MS來純化。除非可購得，否則在下表中指出式(E1)及(E2)之前驅體。製備型LC-MS方法及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)，例外為實例92，其中所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (E1)/ (E2) 製備型 LC-MS
83 (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.780 463.3 E1.2 E2.2 無
84 (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇 0.786 461.3 E1.2 - (XIV)
85 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.734 493.3 E1.3 - (IX)
86 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.743 463.3 E1.3 - 無
87 (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇 0.840 463.3 E1.3 - 無
88 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.718 463.4 E1.1 - (IX)
89 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.588 478.3 E1.1 E2.5 (VI)
90 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.669 506.4 E1.1 E2.6 (VI)
91 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.777 477.3 E1.1 E2.7 (IX)
92 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[(1S,2S,4R)-3-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.78 475.29 E1.1 E2.8 (IX)
93 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.720 493.3 E1.1 - (IX)
實例 94 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇94.1. 3-[(R)-[5-(3- 胺基 -[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例E1.1及N-羥基胍硫酸鹽為起始物質且使用實例82步驟82.1中所述之條件來製備。該物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 1.00min；[M+H]+ : 480.39。94.2. (R)-[5-(3- 氯 -[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇
向實例94.1 (9mg)於濃HCl (37%發煙，0.1mL)中之冰冷溶液中添加亞硝酸鈉(1.31mg)於水(0.05mL)中之溶液。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，用水稀釋且用固體NaHCO3 淬滅。將混合物用DCM萃取且合併之有機層經相分離器過濾，真空濃縮且在HV下乾燥，得到標題化合物(7.5mg)，其未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.77min；[M+H]+ : 399.28。94.3. (R)-[5-(3- 氯 -[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例94.3為起始物質且使用實例F1.1步驟F1.1.2中所述之條件來合成。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 413.3。94.4. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(3- 嗎啉 -4- 基 -[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
使實例94.3 (7.7mg)溶於EtOH (0.1mL)中且轉移在密封小瓶中。添加嗎啉(33.2µL)及DIPEA (64.4µL)且將反應混合物在90℃下加熱4小時。使混合物冷卻至室溫，在MeCN中稀釋且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5mg)。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 464.4。實例 95 ： (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇95.1. 3-((R)-(4- 環丙基 - 苯基 )- 羥基 -{5-[3-(4- 甲氧基 - 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向密封小瓶饋入實例E1.2 (100mg)且添加DMF (2.2mL)，接著添加DIPEA (0.12mL)及PyBOP (182mg)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加實例E2.3 (79.4mg)及K3 PO4 (198mg)。將反應混合物在100℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫，分配於DCM與水/飽和NaHCO3 水溶液之間。分離各相，且將水層用萃取兩次DCM。有機層經相分離器過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (XII)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(94.7mg)。LC-MS (A): tR = 1.08min；[M+H]+ : 577.21。95.2. (R)-(4- 環丙基 - 苯基 )-{5-[3-(4- 甲氧基 - 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽 實例95.2係以實例95.1為起始物質且根據實例82步驟82.2中所述之程序來製備。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 477.28。95.3. (R)-(4- 環丙基 - 苯基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-{5-[3-(4- 甲氧基 - 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇
實例95.3係以實例95.2為起始物質且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來製備。該物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.693min；[M+H]+ : 491.3。
實例 96 至實例 102 係以適當式(E1)及(E2)化合物且根據實例95中所述之三步程序為起始物質來合成，且需要時在此順序結束時藉由製備型LC-MS來純化。除非可購得，否則，在下表中指出式(E1)及(E2)之前驅體。製備型LC-MS方法及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (E1)/ (E2) 製備型LC-MS
96 (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.646 473.4 E1.2 E2.4 (IX)
97 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.695 475.0 E1.1 E2.4 (IX)
98 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇 0.709 451.3 E1.1 E2.9 (VI)
99 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-丙-2-醇 0.671 437.3 E1.1 E2.10 (V)
100 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.767 451.3 E1.1 E2.11 (VI)
101 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.808 463.3 E1.1 E2.12 (VII)
102 1-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-2-醇 0.684 451.3 E1.1 E2.13 (V)
實例 103 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺醯基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
將實例D2.1 (25.4mg)、2-(甲基磺醯基)乙酸(10.7mg)、PyBOP (53.9mg)、K3 PO4 (29.8mg)及DIPEA (18µL)於DMF (0.8mL)中之混合物在85℃下加熱16小時，冷卻至室溫，且添加水(200µL)。所得溶液藉由製備型LC-MS (IX)、接著(V)來純化，得到所需產物。LC-MS (B)：tR = 0.646min；[M+H]+ : 471.3。
實例 104 至實例 133 係以式(D3)之實例D2.1及適當甲酸為起始物質，且根據實例103中所述之程序來合成。所用之製備型LC-MS方法在下表中指出。實例104至133之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備 LC-MS
104 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.702 437.4 (IX)+(VI)
105 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.703 423.3 (IX)+(VI)
106 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-呋喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.71 449.3 (IX)+(VI)
107 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.731 463.3 (IX)+(VI)
108 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇 0.806 477.3 (IX)+(VII)
109 (R)-[5-(5-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.841 465.3 (XIV)+(VIII)
110 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.751 477.3 (IX)+(VI)
111 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇 0.69 477.3 (IX)+(VI)
112 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環己醇 0.806 491.4 (IX)+(VII)
113 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.824 463.3 (XIV)+(VIII)
114 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.779 489.4 (XIV)+(VII)
115 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.759 463.3 (IX)+(VII)
116 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.741 463.4 (IX)+(VII)
117 (R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇 0.778 491.2 (IX)+(VI)
118 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.785 451.3 (IX)+(VII)
119 (R)-{5-[5-((R)-環己基-羥基-甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.847 491.5 (XIV)+(VIII)
120 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙醇 0.675 435.2 (IX)+(XV)
121 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.685 437.3 (IX)+(VI)
122 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環戊醇 0.753 463.3 (IX)+(VI)
123 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇 0.652 449.4 (IX)+(V)
124 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.772 481.3 (IX)+(VII)
125 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-((2R,4R,6S)-2,6-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.827 491.3 (XIV)+(VIII)
126 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.728 493.3 (IX)+(VI)
127 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-甲基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.84 505.4 (XIV)+(V)
128 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.792 491.3 (XIV)+(VII)
129 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇 0.716 449.3 (IX)+(VI)
130 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇 0.69 451.3 (IX)+(VI)
131 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.76 475.3 (IX)+(VII)
132 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.77 507.3 (IX)+(VI)
133 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.667 435.3 (IX)+(VII)
實例 134 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
將實例D2.1 (40mg)、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(15.8mg)、PyBOP (86.8mg)、K3 PO4 (92.2mg)及DIPEA (55.8µL)於DMF (1mL)中之混合物在80℃下加熱20小時，冷卻至室溫，用水淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型LC-MS (XVIII)及(VIII)來純化，得到25mg所需產物。LC-MS (B)：tR = 0.834min；[M+H]+ : 465.3。
實例 135 至138 係以實例D2.1及適當式(D3)之甲酸為起始物質，且根據實例134中所述之程序來合成。實例135至138之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。所用之製備型LC-MS方法在下表中指出。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型 LC-MS
135 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇 0.179 451.3 (XIII)+(VI)
136 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.786 465.3 (XVIII)+ (VII)
137 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丁醇 0.727 463.3 (XIII)+(VI)+SFC(XIII) +(VI)
138 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基甲基-環丙基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.801 477.3 (XIII)
實例 139 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
標題化合物係以實例D2.1及3-(1H-吡唑-1-基)丙酸為起始物質，且根據實例82步驟82.1中所述之程序來獲得，但在100℃下加熱反應混合物。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.75min；[M+H]+ : 473.3。實例 140 ： (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)乙醯胺-2,2,2-d3 140.1. 3-[(R)-{5-[5-(2- 苯甲基氧基羰基胺基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.2及Cbz-β-丙胺酸為起始物質，且根據實例134中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 1.12min；[M+H]+ : 642.18。140.2. 3-[(R)-{5-[5-(2- 胺基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在H2 氛圍下將實例140.1 (76.4mg)及Pd/C (9.88mg)於EtOH (2mL)中之混合物在室溫下攪拌6小時，經玻璃紙纖維過濾器過濾且將濾液真空濃縮且在HV下乾燥，得到30.2 mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.81min；[M+H]+ : 508.01。140.3. (R)-3-((5-(5-(2-( 乙醯胺基 -2,2,2-d3) 乙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例140.2 (30.2mg)、乙酸-2,2,2-d3 (99原子% D，10.2µL)、HOBt (9.65mg)、DIPEA (30.6µL)及EDC.HCl (13.7mg)於DCM (1mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮，得到32.9mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.99min；[M+H]+ : 533.25。140.4. (R)-N-(2-(3-(5-( 羥基 (4- 異丙基苯基 )(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d3 ，鹽酸鹽
將實例140.3 (32.9mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，2mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮且在HV下乾燥，得到29.1 mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.66min；[M+H]+ : 453.06。140.5. (R)-N-(2-(3-(5-((1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 乙基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d3
標題化合物係以實例140.4為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來獲得。反應混合物過濾且濾液藉由製備型LC-MS (IX)及(V)來純化，得到呈白色粉末狀之所需化合物(6.9mg)。LC-MS (B)：tR = 0.617min；[M+H]+ : 467.3。
實例 141 至實例 143 係以實例D2.2為起始物質，且根據實例140中所述之五步程序，在第一步中使用適當式(D3)之甲酸衍生物來合成。製備型LC-MS方法及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
141 (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 0.696 495.4 (IX)+(VI)
142 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮 0.655 520.3 (IX)+(VI)
143 (R)-1-(4-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3 0.671 507.5 (IX)+(VI)
實例 144 ： N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙基]-2-羥基-N-甲基-乙醯胺144.1. 3-( 第三丁氧基羰基 - 甲基 - 胺基 )- 丙酸苯甲酯
向3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸(100mg)於DMF (1mL)中之溶液中添加苯甲基溴(58.4µL)及K2 CO3 (66.6mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用水淬滅且用EA萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，真空濃縮且在HV下乾燥，得到141mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.99min；[M+H]+ : 294.1。144.2. 3- 甲基胺基 - 丙酸苯甲酯，鹽酸鹽
將實例144.1 (141mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，3mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘，真空濃縮且在HV下乾燥，得到46.6mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.51min；[M+H]+ : 194.21。144.3. 3-[(2- 羥基 - 乙醯基 )- 甲基 - 胺基 ]- 丙酸苯甲酯
標題化合物係以實例144.2及乙醇酸為起始物質，且根據實例140步驟140.3中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 252.07。144.4. 3-[(2- 羥基 - 乙醯基 )- 甲基 - 胺基 ]- 丙酸
在H2 氛圍下將實例144.3 (60.6mg)及Pd/C (19.9mg)於EA (1mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。添加額外Pd/C且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，經玻璃紙纖維過濾器過濾。濾液將真空濃縮且在HV下乾燥，得到19.4mg所需化合物。LC-MS (A): tR = 0.26min；[M+H]+ : 162.2。144.5. 3-[(R)- 羥基 -[5-(5-{2-[(2- 羥基 - 乙醯基 )- 甲基 - 胺基 ]- 乙基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.2及實例144.4為起始物質，且根據實例134中所述之程序來獲得，但在一夜之後第二次添加試劑且再攪拌一夜。LC-MS (A): tR = 0.97min；[M+H]+ : 580.01。144.6. 2- 羥基 -N-[2-(3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 乙基 ]-N- 甲基 - 乙醯胺，鹽酸鹽
將實例144.5 (68.4mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且在HV下乾燥，得到60.9mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 480.0。144.7. N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 乙基 ]-2- 羥基 -N- 甲基 - 乙醯胺
標題化合物係以實例144.6為起始物質，且根據實例82步驟82.3中所述之程序來獲得，直接過濾反應混合物且藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化，得到6.2mg所需化合物。LC-MS (B)：tR = 0.616min；[M+H]+ : 494.4。實例 145 ： (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙醯胺-d3
標題化合物係以實例144.2為起始物質，且根據實例144步驟144.3至144.7中所述之程序，使用乙酸-2,2,2-d3 代替步驟144.3狀之乙醇酸來獲得。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.651min；[M+H]+ : 481.3。實例 146 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
使5-溴-2-甲氧基吡啶(110µL)及iPrMgCl.LiCl (1.3M THF溶液，704µL)溶於THF (0.5mL)中且將所得溶液在60℃下攪拌2小時。添加實例B2.1 (100mg)於THF (0.5mL)中之溶液，將所得混合物在室溫下攪拌4小時且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用水稀釋且用DCM萃取。有機層蒸發至乾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到50mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 383.20。
實例 147 至實例 149 係以適當市售溴基衍生物為起始物質且根據實例146中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及實例147至實例149之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。在實例147下進行額外純化步驟(製備型TLC，0.5mm，254nm，溶離劑DCM/MeOH 95/5 +0.1% TEA)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
147 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.82 445.2 (VII)
148 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.53 367.23 (V)
149 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.75 397.25 (VII)
實例 150 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇150.1. 3-[ 羥基 -(4- 丙基 - 苯基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例C1.1及1-溴-4-丙基苯為起始物質，根據實例146中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.92min；[M+H]+ : 466.13。150.2. (3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 丙基 - 苯基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
將實例150.1 (11mg)於MeOH (0.1mL)及HCl之二㗁烷溶液(4M，0.5mL)中之溶液攪拌4小時，用1M NaOH溶液鹼化，用水稀釋且用DCM萃取。有機層蒸發至乾，得到14mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 366.35。150.3. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 丙基 - 苯基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
標題化合物係以實例150.2為起始物質且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 380.41。
實例 151 至實例 157 係以適當市售溴基衍生物為起始物質且根據實例150中所述之三步程序來合成。製備型LC-MS條件及實例151至實例157之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
151 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.53 368.36 (XIII)
152 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.58 366.36 (XIII)
153 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.50 338.06 (XIII)
154 (4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.65 392.38 (XIII)
155 (4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.61 408.36 (XIII)
156 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.55 382.33 (XVIII)
157 (4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.85 394.44 (IX)
實例 158 至實例 161 係以實例C3.1及適當溴基衍生物為起始物質，根據實例A4.1步驟A4.1.2中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及實例158至實例161之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
158 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.58 396.41 (IX)
159 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.65 446.31 (IX)
160 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.63 392.42 (IX)
161 (4-環丙氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.58 394.36 (IX)
實例 162 ： (S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇162.1. 3-[(S)-[2-(3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
使實例F1.4 (35mg)及3,3-二氟吡咯啶(18.3mg)懸浮於甲苯(1mL)中，且添加BINAP (3.03mg)、Pd2 (dba)3 (1.53mg)及NaOtBu (24.1mg)。將反應混合物在100℃下攪拌4小時，冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到33.5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 502.31。162.2. (S)-[2-(3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
使實例162.1 (32.5mg)溶於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.5mL)中且將反應混合物在室溫下攪拌4小時且蒸發至乾，得到42.7mg呈無色油狀之標題化合物，其未經純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 402.00。162.3. (S)-[2-(3,3- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例162.2為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.61min；[M+H]+ : 416.25。實例 163 ：(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇163.1. 3-[(S)-[2-((3R,4S)-3,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
使實例F1.7 (40mg)、順式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(68.7mg)及DIPEA (159µL)溶於NMP (2mL)中且將混合物在150℃下攪拌22小時。添加DIPEA (159µL)及順式-3,4-二氟吡咯啶鹽酸鹽(68.7mg)，將混合物在150℃下進一步攪拌2小時，且真空蒸發溶劑。殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到11.7mg呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 502.32。163.2. (S)-[2-((3R,4S)-3,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
使實例163.1 (11.7mg)溶於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.2mL)中且將混合物在室溫下攪拌1小時且蒸發至乾，得到13mg呈無色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 402.01。163.3. (S)-[2-((3R,4S)-3,4- 二氟 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例163.2為起始物質且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.61min；[M+H]+ : 416.25。實例 164 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-異丁氧基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇164.1. (S)-(2- 異丁氧基 - 吡啶 -4- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇
向實例F1.4 (40mg)於2-甲基-1-丙醇(1mL)中之溶液中添加NaH (礦物油中60%，26.7mg)且將所得混合物在110℃下攪拌70小時。在冷卻後，將混合物用MeCN/水稀釋且藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到25.3mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.82min；[M+H]+ : 369.14。164.2. (S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(2- 異丁氧基 - 吡啶 -4- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例164.1 (25.3mg)為起始物質且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VIII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.84min；[M+H]+ : 383.23。實例 165 ： 4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇165.1. 3-[(S)- 羥基 -[2-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁 -1- 炔基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
使實例F1.4 (40mg)及2-甲基-3-丁炔-2-醇(13.8µL)溶於DMF (1mL)中。添加CuI (0.884mg)、PPh3 (5.13mg)、Pd(PPh)3 Cl2 (3.29mg)及Et2 NH (150µL)且將反應混合物在60℃下攪拌17小時。在冷卻後，添加DCM且將所得混合物用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (XX)來純化，得到38.2mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.82min；[M+H]+ : 479.32。165.2. 3-[(S)- 羥基 -[2-(3- 羥基 -3- 甲基 - 丁基 )- 吡啶 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例165.1為起始物質，且根據實例48中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.85min；[M+H]+ : 483.34。165.3. 4-{4-[(S)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基 - 丁 -2- 醇，鹽酸鹽
使實例165.2 (34.4mg)溶於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.6mL)中，將混合物在室溫下攪拌1小時且蒸發至乾，得到呈黃色油狀之標題化合物(43.6mg)。LC-MS (A): tR = 0.54min；[M+H]+ : 383.24。165.4. 4-{4-[(S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -2- 基 }-2- 甲基 - 丁 -2- 醇
標題化合物係以實例165.3為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XIV)來純化。LC-MS (A): tR = 0.55min；[M+H]+ : 397.28。實例 166 ： (R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
使實例F1.6 (35mg)溶於二㗁烷(1mL)中，且添加DIPEA (55.6µL)及3,3-二氟吡咯啶(22mg)。將反應混合物在100℃下攪拌48小時。在冷卻後，添加MeCN/水且所得物質首先藉由製備型LC-MS (VI)來純化，接著藉由製備型LC-MS (IX)，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.1mg)。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 417.10。實例 167 ： (S)-5-第三丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮167.1. 5- 第三丁基 -3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 㗁唑啶 -2- 酮
使實例F1.2 (50mg)及實例F4.5 (18.4mg)溶於二㗁烷(2.5mL)中，添加K2 CO3 (35.5mg)、N,N-二甲基乙二胺(14µL)及CuI (24.6mg)且將反應混合物在110℃下攪拌44小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到33mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.77min；[M+H]+ : 452.31。167.2. (S)-5- 第三丁基 -3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 㗁唑啶 -2- 酮
標題化合物(3mg)藉由實例167.1 (20.9mg)之製備型對掌性SFC (XIV)，接著製備型LC-MS (VI)獲得。㗁唑啶酮環上之立體化學任意指定。LC-MS (B)：tR = 0.767min；[M+H]+ : 452.5；對掌性SFC (N)：4.0min。實例 168 ： (R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇168.1. (3R)-1-(5-((1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吡咯啶 -3- 醇
標題化合物係以實例F1.1及(R)-3-吡咯啶醇為起始物質，根據實例162步驟162.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到40mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.54min；[M+H]+ : 396.40。168.2. (R)-1-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 吡咯啶 -3- 醇
標題化合物藉由實例168.1之製備型對掌性SFC (X)獲得。LC-MS (A): tR = 0.54min；[M+H]+ : 396.41。對掌性SFC (K)：tR = 1.3min。
實例 169 及實例 170 係以實例F1.1及適當胺試劑為起始物質，且根據實例168中所述之兩步程序來合成。對掌性製備型SFC條件、對掌性SFC及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 LC-MS tR [M+H]+ 對掌性製備型SFC 對掌性SFC tR (方法)
169 (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇 0.411 396.4 (XI) 1.3 (K)
170 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.433 410.5 (XII) 3.3 (L)
實例 171 至實例 188 係以適當式(F1)化合物及胺反應物為起始物質，且根據實例162步驟162.1中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件、式(F1)化合物及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS    (F1)
171 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.508 380.4 (V) F1.2
172 (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡咯啶-3-醇 0.447 410.4 (V) F1.2
173 3-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇 0.512 436.5 (V) F1.2
174 2-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-丙-2-醇 0.504 438.2 (V) F1.2
175 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.492 396.4 (V) F1.2
176 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇 0.582 394.4 (V) F1.2
177 (R)-[5-(7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.612 406.4 (V) F1.2
178 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.549 394.4 (V) F1.2
179 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-三氟甲基-吡咯啶-3-醇 0.552 464.4 (V) F1.2
180 (R)-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.576 416.4 (VII) F1.2
181 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-4-醇 0.437 410.4 (V) F1.2
182 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-醇 0.462 410.4 (V) F1.2
183 (R)-{5-[(2-苯甲基氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.624 474.5 (IX) F1.2
184 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.522 392.4 (V) F1.3
185 (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.582 482.4 (V) F1.4
186 2-[(S)-1-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-吡咯啶-3-基]-丙-2-醇 0.558 504.25 (V) F1.4
187 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.55 446.4 (V) F1.4
188 (R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇 0.621 408.5 (VII) F1.9
實例 189 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
標題化合物(192mg，白色粉末)係以實例A7.1 (339mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.61min；[M+H]+ : 422.30。實例 190 ： (R)-{5-[5-(1-環丙烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇190.1. 4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(750mg，白色粉末)係以實例D2.1 (1.01g)及N-Boc-異哌啶甲酸(1.02g)為起始物質，且根據實例134中所述之程序來獲得。然而粗物質藉由製備型LC-MS (XXIV)及(XXV)來純化。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 561.90。190.2. (R)-(1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )(4- 異丙基苯基 )(5-(5-( 哌啶 -4- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇，鹽酸鹽
將實例190.1 (750mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，15mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，真空濃縮且在HV下乾燥，得到714mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 462.12。190.3. (R)-{5-[5-(1- 環丙烷磺醯基 - 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
將實例190.2 (29.8mg)及DIPEA (38µL)於DCM (1mL)中之溶液在-20℃下攪拌1小時。添加環丙烷磺醯氯(5.7µL)，將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且真空蒸發。粗物質藉由製備型LC-MS (XIV)，接著製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色粉末狀之標題化合物(12mg)。LC-MS (A): tR = 0.80min；[M+H]+ : 566.03。實例 191 ： 2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇
使實例183 (25mg)溶於EtOH (1mL)中，且添加TEA (13.4µL)及Pd/C (10% w/w，50%水，2.55mg)且將反應混合物在室溫下在氫氣下攪拌18小時。再次添加相同量之TEA且Pd/C且在室溫下在氫氣下進一步攪拌混合物24小時。將混合物過濾且將相同量之Pd/C添加至所得溶液。將混合物在氫氣下攪拌17小時。重複相同程序3次且最終過濾混合物且真空蒸發。殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到4mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.396min；[M+H]+ : 384.40。實例 192 ：(R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇192.1. (S)-1- 吡咯啶 -3- 基 - 乙酮，鹽酸鹽
使第三丁基-(3S)-3-乙醯基吡咯啶-1-甲酸酯(100mg)溶於HCl之二㗁烷溶液(4M，1mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時30分鐘且蒸發至乾，得到69mg呈棕色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。LC-MS (A): tR = 0.2min；[M+H]+ : 114.24。192.2. 1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 吡咯啶 -3- 基 )- 乙酮
標題化合物係以實例F1.2及實例192.1為起始物質，且根據實例162步驟162.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到。LC-MS (A): tR = 0.6min；[M+H]+ : 422.38。192.3. (R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 吡咯啶 -3- 基 )- 乙醇
在0℃下使實例192.2 (41mg)溶於MeOH (0.5mL)中且添加NaBH4 (3.86mg)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌70小時。將反應混合物用水稀釋，用DCM萃取，且有機層蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到作為第一溶離峰之呈白色固體狀之標題化合物(11mg)。連接於第二羥基之α-碳的立體化學任意指定為(R)。LC-MS (B)：tR = 0.458min；[M+H]+ :424.4。
實例 193 至實例 221 係自實例F1.2及適當式(F3)或式(F4)之化合物，根據實例167步驟167.1中所述之程序合成。除非可購得，否則式(F3)或式(F4)之化合物、製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS    (F4)
193 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮 0.581 396.40 (V) -
194 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-苯基-㗁唑啶-2-酮 0.765 472.4 (VII) -
195 5-苯甲基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮 0.776 486.4 (VII) F4.1
196 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-異丙基-㗁唑啶-2-酮 0.727 438.4 (VI) F4.2
197 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-酮 0.672 422.4 (VI) F4.3
198 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮 0.737 450.4 (VI) -
199 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑啶-2-酮 0.651 480.4 (V)接著(IX) F4.4
200 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5,5-二甲基-㗁唑啶-2-酮 0.664 424.4 (VI) -
201 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8,8-二氟-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 0.756 500.4 (VI)接著(IX) F4.6
202 9-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7-氧雜-9-氮雜-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮 0.832 476.4 (VII) F4.7
203 2-環丙基-7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 0.822 476.4 (VII)接著 (IX) F4.8
204 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮 0.807 464.4 (VII) F4.9
205 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮 0.771 470.4 (VII) -
206 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮 0.595 394.4 (V)接著 (XIV) -
207 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丙基-吡咯啶-2-酮 0.749 436.5 (VII) -
208 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮 0.749 436.5 (VII) -
209 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.689 422.5 (VII) -
210 5-(5-((R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基-苯基)甲基)吡啶-3-基)六氫-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮(非對映異構體之混合物) 0.594 436.4 (VII) -
211 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮 0.758 448.5 (VII) -
212 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-6-氮雜-螺[3.4]辛-5-酮 0.721 434.4 (VII) -
213 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮 0.614 464.4 (VII) -
214 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(四氫-哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.66 478.5 (VII)接著(IX) -
215 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 0.801 462.5 (VII)接著(XIV) -
216 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮 0.631 464.4 ((VII)接著(IX) -
217 (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丁基-吡咯啶-2-酮 0.811 450.5 ((VII)接著(XIV) -
218 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮 0.72 434.4 (VI)接著(IX) -
219 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮 0.703 462.4 (VI)接著(IX) -
220 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮 0.656 452.4 (VI)接著(IX) -
221 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮 0.646 452.5 (VI)接著(IX) F3.1 = F4.10
實例 222 ： 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮
標題化合物係以實例F1.6及2-吡咯啶酮為起始物質，且根據實例167步驟167.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.68min；[M+H]+ : 395.19。實例 223 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-3-異丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇223.1. 3- 羥基 -3- 異丙烯基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下向N-Boc-3-吡咯啶酮(1g)於THF (7mL)中之溶液中添加溴化異丙烯基鎂之THF溶液(0.5M，11.7mL)。將所得混合物在70℃下攪拌15分鐘，使之冷卻至室溫，傾倒至飽和NH4 Cl水溶液且用EA萃取中。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 50g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 30%B，經3CV 30至50%B，經2CV 50%B)來純化，得到249mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.78min；[M+H]+ : 228.20223.2. 3- 異丙基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將實例223.1 (243mg)及Pd/C (10% w/w，50%水，113mg)於MeOH (3.5mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌1小時30分鐘，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 10%B，經10CV 10至50%B，經2CV 50%B)來純化，得到50mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.02min；[M+H]+ : 214.36。223.3. 3- 異丙基 - 吡咯啶，鹽酸鹽
將實例223.2 (47mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.5mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時且在HV下蒸發至乾，得到38mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.42min；[M+H]+ : 114.28。223.4. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-((R)-3- 異丙基 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
使實例F1.2 (50mg)及實例223.3 (20.2mg)溶於甲苯(1mL)中，添加XantPhos (3.83mg)、Pd2 (dba)3 (6.06mg)及NaOtBu (27.4mg)且將所得混合物在100℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VII)，接著藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到6mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.665min；[M+H]+ : 422.5。
實例 224 至實例 244 係自適當胺反應物及式(F1)化合物，且根據實例223步驟223.4中所述之程序合成。式(F1)化合物、製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS (F1)
224 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.577 424.4 (VI) F1.2
225 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.439 408.4 (V) F1.2
226 (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.526 416.4 (VII) F1.2
227 (R)-[5-((3S,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.522 416.4 (VII) F1.2
228 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2S,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.556 424.4 (IX)接著(V) F1.2
229 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.556 424.4 (IX)接著(V) F1.2
230 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(3-甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.531 462.4 (IX)接著(V) F1.2
231 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.589 477.4 (IX) F1.2
232 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.68 456.5 (XIV) F1.2
233 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.6 408.5 (XIV) F1.2
234 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.454 408.4 (VI) F1.2
235 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.752 468.4 (XV) F1.2
236 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.527 440.5 (VI)接著(IX) F1.2
237 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.528 440.5 (VI)接著(IX) F1.2
238 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.613 448 (XV)接著(IX) F1.2
239 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1R,4R)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.451 408.4 (VI)接著(IX) F1.2
240 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,5R)-5-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.515 422.4 (VI)接著(IX) F1.2
241 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇 0.504 474.4 (VI) F1.8
242 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.462 366.4 (VI) F1.10
243 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.392 394.4 (V) F1.10
244 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.405 394.4 (V) F1.10
實例 245 ： (R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
標題化合物係根據實例G1.2步驟G1.2.1至步驟G1.2.4中所述之四步程序來合成。LC-MS (B)：tR = 0.783min；[M+H]+ : 417.40。實例 246 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇
向實例G1.1 (30mg)及2-(2-羥基乙基)吡啶(19.3µL)於甲苯(1mL)中之溶液中添加氰基甲基三丁基磷烷(44.4mg)。將反應混合物在110℃下攪拌23小時且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VI)，接著藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到8mg呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.532min；[M+H]+ : 432.40。
實例 247 至實例 259 係自適當式(G1)及(G2)之化合物，且根據實例246中所述之程序合成。式(G1)化合物、製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS    (G1)
247 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.606 385.2 (VI)接著(IX) G1.1
248 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.585 397.2 (VI)接著(IX) G1.1
249 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇 0.546 385.4 (XIII) G1.2
250 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.685 369.4 (XIII) G1.2
251 (R)-(5-環己基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.813 409.4 (XIII) G1.2
252 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丙-2-醇 0.386 399.3 (XIII) G1.2
253 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-環戊基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.698 425.5 (XIII) G1.2
254 (R)-[5-(3-環丙基-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.726 449.3 (XIII) G1.2
255 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.553 450.5 (V) G1.2
256 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丁-2-醇 0.622 413.4 (XIII) G1.2
257 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇 0.584 341.3 (XIII) G1.2
258 (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.792 461.5 (VIII) G1.2
259 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.630 411.2 (IX) G1.2
實例 260 ： 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇
將實例258 (9mg)及Pd(OH)2 /C (20%, 0.686mg)於MeOH (0.5mL)中之混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌55小時，過濾且蒸發至乾。使所得粗物質溶於MeOH (0.5mL)中，添加相同量之Pd(OH)2 /C，且將所得混合物在室溫下在氫氣氛圍下攪拌21小時，過濾，蒸發至乾且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到1mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.512min；[M+H]+ : 371.40。實例 261 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己醇261.1. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(1,4- 二氧雜 - 螺 [4.5] 癸 -8- 基氧基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係自1,4-二氧雜螺[4,5]癸-8-醇及實例G1.2，且根據實例246中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 467.18。261.2 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基氧基 }- 環己酮
向實例261.1 (58mg)於二㗁烷(0.6mL)中之冰冷溶液中添加H2 SO4 (0.12mL)及水(0.12mL)。將所得混合物在0℃下攪拌4小時，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，用水稀釋且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到31mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 423.19。261.3 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基氧基 }- 環己醇
向實例261.2 (10mg)於MeOH (0.3mL)中之冰冷溶液中添加NaBH4 (0.94mg)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，用水淬滅且用DCM萃取。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾，蒸發至乾且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.61min；[M+H]+ : 425.22。實例 262 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-環己醇
向實例261.2 (16mg)於THF (0.5mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂之Et2 O溶液(3M，44.3µL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時25分鐘，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到7mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 439.22。
實例 263 至實例 265 係以實例B2.1及適當式(A5)之溴基衍生物為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及實例263至實例265之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
263 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-苯氧基-嘧啶-5-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.77 446.21 (VI)
264 (6-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.87 459.13 (VIII)
265 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇 0.73 419.19 (VI)接著(V)
實例 266 ：(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇266.1. 5- 溴 -2- 氟 -3- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶
向3-胺基-5-溴-2-氟吡啶(200mg)於THF (4mL)及MeOH (4mL)中之冰冷溶液中添加含H2 SO4 (222µL)之水(1.78mL)，接著添加2,5-二甲氧基四氫呋喃(403µL)且最終逐份添加NaBH4 (115mg)。將所得混合物在室溫下攪拌21小時，用水稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由CC (Biotage，SNAP 10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1CV 0%B，經6CV 0至10%B，經2CV 10%B)，接著製備型LC-MS (VII)來純化，得到31mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.99min；[M+H]+ : 245.21。266.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(6- 氟 -5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例B2.1 (34mg)及實例266.1 (30.5mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)，接著藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到4mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.803min；[M+H]+ : 440.40。實例 267 ： 5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈267.1. 5- 溴 -3- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -2- 甲腈
向5-溴-3-氟吡啶甲腈(186mg)於THF (4.5ml)中之溶液中添加DIPEA (317µL)及吡咯啶(77.6µL)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，用EA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由CC (Biotage，snap10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 10%B，經3CV 10至30%B，經2CV 30%B)來純化，得到223mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.93min；[M+H]+ : 252.19。267.2. 5-[(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -2- 甲腈
標題化合物係以實例B2.1 (50mg)及實例267.1 (46.1mg)為起始物質，根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到2mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.82min；[M+H]+ : 447.26。實例 268 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇268.1. 5- 溴 -2-( 四氫 - 哌喃 -4- 基氧基 )- 吡啶
向5-溴-2-氯吡啶(250mg)於THF (1.5mL)中之溶液中添加KOtBu(152mg)及四氫-4-哌喃醇(132µL)且將所得溶液在微波條件下在120℃下攪拌30分鐘。將反應混合物用EA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由CC (Biotage，SNAP10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 5%B，經2CV 5至10%B，經2CV 10%B)來純化，得到240mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 260.16。268.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[6-( 四氫 - 哌喃 -4- 基氧基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 三氟甲氧基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例B2.1 (50mg)及實例268.1 (104mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)，接著製備型LC-MS (IX)來純化，得到7mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.77min；[M+H]+ : 453.14。實例 269 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
標題化合物(11mg，白色固體)係根據實例268中所述之兩步程序，使用氧雜環丁烷-3-基-甲醇代替四氫-4-哌喃醇來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到11mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 439.16。實例 270 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇270.1. 3- 溴 -5-(4- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )- 吡啶
將5-溴吡啶-3-硫代碳醯胺(150mg)及氯丙酮(66µL)於EtOH (5mL)中之懸浮液在80℃下攪拌5天且蒸發至乾。所得殘餘物藉由CC (Biotage，SNAP10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 10%B，經2CV 10至30%B，經2CV 30%B)來純化，得到121mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 257.13。270.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(4- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
標題化合物係以實例B2.2 (50mg)及實例270.1 (71.7mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)，接著製備型LC-MS (IX)來純化，得到5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 408.32。實例 271 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇271.1. 3- 溴 -5-(5- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )- 吡啶
將5-溴吡啶-3-硫代碳醯胺(150mg)及2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(139mg)於AcOH (1.5mL)中之懸浮液在120℃下攪拌4小時且蒸發至乾。使所得殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。所得粗物質藉由CC (Biotage，SNAP10g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經2CV 10%B，經2CV 10至30%B，經2CV 30%B)來純化，得到82mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.92min；[M+H]+ : 257.13。271.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 - 噻唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
標題化合物係以實例B2.2 (50mg)及實例271.1 (71.7mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)，接著製備型LC-MS (XIV)來純化，得到5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.734min；[M+H]+ : 408.4。實例 272 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇
標題化合物係以實例B2.2 (50mg)及5-溴-2-甲氧基嘧啶(41.7mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)，接著製備型LC-MS (IX)來純化，得到2mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.80min；[M+H]+ : 342.19。實例 273 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇273.1. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(2- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -4- 基 )- 甲醇
使實例F1.5 (75mg)及吡咯啶(100µL)溶於二㗁烷(1mL)中且將反應混合物在110℃下攪拌20小時。添加吡咯啶(100µL)且將混合物在110℃下攪拌70小時。使混合物冷卻，用MeCN稀釋且藉由製備型LC-MS (XIV)來純化。將所收集之溶離分的溶劑蒸發且將所得水層用1M NaOH溶液鹼化且用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到17.7mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.58min；[M+H]+ : 380.27。273.2 (S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(2- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -4- 基 )- 甲醇
標題化合物(9mg)藉由實例273.1 (17.7mg)之製備型對掌性SFC (IX)獲得。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 380.22；對掌性SFC (J)：2.8min。
實例 274 至實例 276 係以適當式(F2)之胺試劑為起始物質，且根據實例273步驟273.1中所述之程序，但使用下表中所列之不同溶劑及鹼來合成。製備型LC-MS條件及實例274至實例276之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 溶劑鹼
274 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.56 410.33 (XV)接著(IX) NMP DIPEA
275 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4'-基)-甲醇 0.64 394.32 (XV) 正丁醇 DIPEA
276 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-甲醇 0.59 396.32 (XV) NMP 無
實例 277 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(四氫-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
使實例F1.5 (35mg)及四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇(52mg)溶於二㗁烷(1mL)中且添加NaH (礦物油中60%，17.1mg)。將反應混合物在100℃下攪拌7小時。添加DMF (1mL)且將混合物在130℃下攪拌72小時。在冷卻至室溫後，將混合物用MeCN/水稀釋且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.5mg)。LC-MS (A): tR = 0.78min；[M+H]+ : 425.31。實例 278 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
標題化合物(7.4mg，白色固體)係根據實例277中所述之程序且使用2-甲氧基-乙醇代替四氫-2H-哌喃-4-基-甲醇來製備。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 385.14。實例 279 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向實例F1.5 (30mg)於二㗁烷(0.5mL)中之溶液中添加二乙基鋅於甲苯中之溶液(15%，104µL)及Pd(dppf)Cl2 (1.12mg)且將混合物在70℃下攪拌5小時30分鐘。再次添加二乙基鋅於甲苯中之溶液(15%，104µL)且將混合物在70℃下進一步攪拌6小時30分鐘。將反應混合物藉由小心添加水淬滅，用MeOH稀釋且過濾。所得粗物質藉由製備型LC-MS (V)，接著藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到1.3mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.54min；[M+H]+ : 339.25。實例 280 ： (S)-(2-環戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇280.1. (S)-(2- 環戊 -1- 烯基 - 吡啶 -4- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
向實例F1.5 (50mg)及環戊烯-1-基-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸(16.1mg)於MeCN (0.5mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (1M，0.5mL)及Pd(PPh)3 Cl2 (4.49mg)，且將混合物在80℃下攪拌3小時30分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，用MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到30mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 377.33。280.2. (S)-(2- 環戊基 - 吡啶 -4- 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(23mg，白色固體)係以實例280.1 (27mg)為起始物質，且根據實例48中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 379.35。實例 281 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇281.1. 3-[ 羥基 -(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.5 (1.13g)及3-溴-5-吡咯啶并吡啶(990mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IV)來純化，得到480mg呈淡黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.89min；[M+H]+ : 492.32。281.2. 3-[(R)- 羥基 -(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物藉由實例281.1之製備型對掌性SFC(II)獲得。LC-MS (A): tR = 0.87min；[M+H]+ : 492.29；對掌性SFC (H)：3.0min。281.3. (R)-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例281.2 (215mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，2mL)中之溶液攪拌1小時45分鐘。混合物蒸發至乾，得到210mg呈橙色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.60min；[M+H]+ : 392.33。281.4. ((R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 三氟甲基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例281.3 (50mg)為起始物質，且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來合成(16mg，無色樹脂)。LC-MS (B)：tR = 0.488min；[M+H]+ : 406.4。實例 282 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羥基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇282.1. (R)-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲酸甲酯，鹽酸鹽
向冰冷MeOH溶液(20mL)中逐滴添加SOCl2 (1mL)，30分鐘後添加(R)-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸(500mg)且將所得懸浮液在室溫下攪拌65小時。反應混合物蒸發至乾，得到784 mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.31min；[M+H]+ : 144.27。282.2. (R)-3- 甲基 - 吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁酯 3- 甲酯
向實例282.1 (768mg)於DCM (30mL)中之溶液中相繼添加TEA (1.79mL)及Boc2 O (952mg)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時10分鐘，用水稀釋且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾，得到832mg呈棕色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.87min；[M+H]+ : 244.34。282.3. (R)-3- 羥基甲基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
向實例282.2 (820mg)於THF (30mL)中之冰冷溶液中添加LiAlH4 之THF溶液(2M，1.01mL)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，先後用冰水與飽和NaHCO3 水溶液小心淬滅，且用EA萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾，得到716mg呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 216.22。282.4. ((R)-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例282.4 (715mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，7mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時50分鐘且蒸發至乾，得到377mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.2min；[M+H]+ : 116.30。282.5. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-((R)-3- 羥基甲基 -3- 甲基 - 吡咯啶 -1- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
向實例F1.2 (50mg)及實例282.4 (97.4mg)於DMSO (1mL)中之溶液中添加K2 CO3 (54.1mg)、L-脯胺酸(16.3mg)及CuI (13.2mg)且將所得混合物在100℃下攪拌44小時，冷卻至室溫，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)，接著藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到14mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.475min；[M+H]+ : 424.4。實例 283 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向實例F1.2 (50mg)及(S)-(+)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(41.5mg)於甲苯(1mL)中之溶液中添加RuPhos (6.29mg)、Pd2 (dba)3 (6.05mg)及NaOtBu (57.1mg)。將反應混合物在110℃下攪拌1小時，冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到71mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.493min；[M+H]+ : 398.40。實例 284 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[4-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇
向實例F1.2 (50mg)於EtOH (0.7mL)中之溶液中添加4-乙炔基㗁烷(70.7mg)、疊氮化物(16.9mg)、(+)-L-抗壞血酸鈉(2.57mg)、N,N-二甲基乙二胺(4.23µL)及CuI (4.92mg)。將所得混合物在90℃下攪拌20小時20分鐘。再次添加4-乙炔基㗁烷(70.7mg)且將混合物在90℃下攪拌5小時30分鐘，用水、MeOH及DMF稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到1mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.66min；[M+H]+ : 462.40。
實例 285 至實例 288 係以實例F1.1及適當式(F6)之
Figure 110115784-A0304-12-01
酸試劑為起始物質，根據實例280步驟280.1中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
285 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇 0.55 325.31 (V)
286 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙烯基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.66 351.31 (VII)
287 (5-環丙基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.62 351.28 (VII)
288 (5-環戊-1-烯基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.71 377.36 (VII)
實例 289 ： 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯醇289.1. 3-{5-[(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 環戊 -2- 烯酮
標題化合物係以實例F1.1 (250mg)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環戊-2-烯-1-酮(140mg)為起始物質，根據實例280步驟280.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到122mg呈灰白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.7min；[M+H]+ : 391.32。289.2 3-{5-[(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 環戊 -2- 烯醇
向實例289.1 (122mg)於THF (18mL)及MeOH (1.8mL)中之冰冷懸浮液中逐份添加NaBH4 (47.3mg)且將所得混合物在室溫下攪拌19小時30分鐘。添加NaBH4 (47.3mg)且將混合物在室溫下攪拌3小時30分鐘，接著在40℃下攪拌45小時且在65℃下攪拌6小時。添加NaBH4 (23.6mg)且將混合物在65℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EA萃取。將有機層用飽和NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.576min；[M+H]+ : 393.40。
實例 290 至實例 293 係自適當前驅體，根據實例48中所述之程序及使用下表中所列之溶劑合成。前驅體及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 前驅體 溶劑
290 (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-異丙基-吡啶-3-基)-甲醇 0.609 353.4 286 MeOH
291 (5-環戊基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.691 379.4 288 EtOH
292 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊醇 0.509 395.4 289 EtOH
293 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-吡啶-3-基-甲醇 0.492 311.3 F1.2 EtOH
實例 294 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯酮
標題化合物(182mg，灰白色固體)係根據實例289步驟289.1中所述之程序，但以實例F1.2 (250mg)為起始物質來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)，接著藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.612min；[M+H]+ : 391.32。實例 295 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環戊-2-烯醇
標題化合物(18mg，黃色粉末)係以實例294 (50mg)為起始物質，且根據實例262中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.614min；[M+H]+ : 407.40。實例 296 ： (3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇
標題化合物(兩種非對映異構體之混合物，8mg，白色粉末)係以實例295 (22mg)為起始物質，且根據實例48中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。環戊環之碳原子3的對掌性任意指定為(S)。環戊環之碳原子1的對掌性未界定。LC-MS (B)：tR = 0.531min；[M+H]+ : 409.5。實例 297 ： (3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇
標題化合物(兩種非對映異構體之混合物，5mg，白色粉末)作為實例296之製備型LC-MS (VI)的第二溶離化合物分離。環戊環之碳原子3的對掌性任意指定為(R)。環戊環之碳原子1的對掌性未界定。LC-MS (B)：tR = 0.558min；[M+H]+ : 409.5。實例 298 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-環戊醇298.1. 3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1- 乙基 - 環戊 -2- 烯醇
標題化合物(呈非對映異構體之混合物，10mg，白色粉末)係以實例294 (64mg)及溴化乙基鎂於THF中之溶液(1M，513µL)為起始物質，根據實例262中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.64min；[M+H]+ : 421.34。298.2 3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1- 乙基 - 環戊醇
標題化合物(10 mg，白色粉末)係自實例298.1 (10mg)，且根據實例48中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.584min；[M+H]+ : 423.50。實例 299 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-異丙基-環戊醇
標題化合物係以溴化異丙基鎂於THF中之溶液為起始物質，且根據實例298中所述之兩步程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 437.40。實例 300 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
向4-甲基㗁唑(25mg)於THF (0.5mL)中之溶液中冷卻至-78℃逐滴添加n-BuLi之己烷溶液(2.5M，143µL)，接著添加ZnCl2 之2-甲基四氫呋喃溶液(1.9M，235µL)。將所得溶液在室溫下攪拌50分鐘。添加實例F1.2 (116mg)及Pd(PPh3 )4 (35.1mg)且將混合物在60℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，用EA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。殘餘物藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到14mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.692min；[M+H]+ : 392.40。實例 301 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
標題化合物(8mg，棕色固體)係以實例F1.2 (50mg)，根據實例279中所述之程序為起始物質來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 339.30。實例 302 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
標題化合物(14mg，白色固體)係以實例F1.2 (50mg)及甲基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸(8.72mg)為起始物質，根據實例280步驟280.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)，接著藉由製備型LC-MS (XXI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.54min；[M+H]+ : 325.33。實例 303 ： (R)-[5-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向實例F1.2 (50mg)及4,5-二氫呋喃-3-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(52.5mg)於二㗁烷(1mL)及水(0.25mL)中之溶液中添加K3 PO4 (81.8mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與DCM之錯合物(21mg)，且將所得混合物在80℃下攪拌1小時。接著使之冷卻至室溫，用MeCN及水稀釋且過濾。所得溶液藉由製備型LC-MS (VI)，接著藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到25mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.604min；[M+H]+ : 379.40。實例 304 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
使實例303 (21mg)溶於具有1%甲苯(10mL)之EtOH中且反應在HCube®-Pro中進行，HCube®-Pro配備有10% (w/w) Pd/C濾筒(7 cm長)，流速為1.0mL/min，氫氣壓為3巴(bar)且溫度為30℃。在反應結束後，蒸發溶劑且殘餘物藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到5.5mg呈無色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.551min；[M+H]+ : 381.40。實例 305 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇
標題化合物(35mg，灰白色固體)係以實例F1.2 (50mg)及3-丁烯-1-醇-3-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(50.9mg)為起始物質，且根據實例303中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.561min；[M+H]+ : 381.40。實例 306 ： N-環戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼醯胺306.1. 3-[(R)-(5- 環戊基胺甲醯基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例E1.1 (50mg)、HATU (56.1mg)及DIPEA (58.3µL)於DCM (0.6mL)中之混合物在室溫下攪拌15分鐘且添加環戊基胺(14.7µL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(45.5mg)。LC-MS (A): tR = 1.06min；[M+H]+ : 508.43。306.2. N- 環戊基 -5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 菸鹼醯胺，鹽酸鹽
將實例306.1 (43mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.21mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時30分鐘，真空濃縮且在HV下乾燥，得到37.6mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 408.26。306.3. N- 環戊基 -5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼醯胺
實例306.3係以實例306.2 (37.6mg)為起始物質且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來獲得，其中經由針筒過濾器直接過濾反應混合物且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(29.2mg)。LC-MS (B)：tR = 0.701min；[M+H]+ : 422.5。
實例 307 及實例 308 係以實例E1.1及適當胺試劑為起始物質，且根據實例306中所述之三步程序來合成。製備型LC-MS方法及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
307 {5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-基-甲酮 0.622 408.4 (IX)
308 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-N-(四氫-哌喃-4-基)-菸鹼醯胺 0.591 438.4 (IX)
實例 309 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇309.1. 3-[(4- 溴 - 苯基 )- 羥基 -(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(180mg)係以實例C1.1 (150mg)及1,4-二溴苯(73.8µL)為起始物質，且根據實例A4.1步驟A4.1.2中所述之程序來製備。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 502.28。309.2. (4- 溴 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例309.1 (175mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，5mL)中之溶液在室溫下攪拌30分鐘且蒸發至乾，得到170mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ :402.03。309.3. (4- 溴 - 苯基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
標題化合物(138mg，米色固體)係以實例309.2 (170mg)為起始物質，且根據實例B2.1步驟B2.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 416.29。309.4. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[4-((E)-3- 甲氧基 - 丙烯基 )- 苯基 ]-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
標題化合物(30mg，白色固體)係以實例309.3 (50mg)及反式-3-甲氧基-1-丙烯基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(53.7µL)為起始物質，根據實例303中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 408.43。309.5. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[4-(3- 甲氧基 - 丙基 )- 苯基 ]-(5- 吡咯啶 -1- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
標題化合物(11mg，黃色固體)係以實例309.4 (28mg)為起始物質，且根據實例48中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XIV)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.445min；[M+H]+ : 410.5。
實例 310 及實例 311 係以實例309.3及適當
Figure 110115784-A0304-12-01
酸試劑為起始物質，且根據實例303中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
310 (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇 0.468 378.2 (VII)接著(IX)
311 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-對甲苯基-甲醇 0.408 352.4 (VI)接著(IX)
實例 312 ： 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯312.1. 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3',6'- 二氫 -2'H-[3,4'] 聯吡啶 -1'- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例F1.2 (50mg)及3,6-二氫-2H-吡啶-1-N-Boc-4-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(81mg)為起始物質，且根據實例303中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到33mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 492.34。312.2. 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3',4',5',6'- 四氫 -2'H-[3,4'] 聯吡啶 -1'- 甲酸第三丁酯
標題化合物係自實例312.1 (30mg)且根據實例48中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XV)來純化，得到11mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.77min；[M+H]+ : 494.50。
實例 313 及實例 314 係自實例F1.2及適當
Figure 110115784-A0304-12-01
酸酯根據實例312中所述之兩步程序合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
313 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 0.76 480.50 (XV)
314 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.556 395.40 無
實例 315 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,1';4',3'']三聯吡啶-5''-基)-甲醇315.1. (R)-(3 ' ,6 ' - 二氫 -2 ' H-[2,1 ' ;4 ' ,3 '' ] 三聯吡啶 -5 '' - 基 )-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物係以實例F1.2 (43mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫-2H-1,2' -聯吡啶(32.6mg)為起始物質，且根據實例303中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XIII)來純化，得到35mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.56min；[M+H]+ : 469.21。315.2. (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,1';4',3'']三聯吡啶-5''-基)-甲醇
標題化合物係以實例315.1 (33mg)為起始物質，且根據實例48中所述之程序但使用MeOH作為溶劑來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XXI)來純化，得到6mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.466min；[M+H]+ : 471.5。
實例 316 及實例 317 係來合成以實例F1.2及適當
Figure 110115784-A0304-12-01
酸酯為起始物質，且根據實例315中所述之兩步程序。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
316 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(1'-苯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-甲醇 0.61 470.11 (IX)接著(VIII)
317 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[1'-(甲苯-4-磺醯基)-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基]-甲醇 0.76 547.9 無
實例 318 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇318.1. 3-{(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-( 四氫 - 呋喃 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向配備有磁性攪拌棒之小瓶添加實例F1.11 (100mg)、六氟磷酸[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III) (2.36mg)、NiCl2 乙二醇二甲醚(4.72mg)、4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶(8.64mg)及Cs2 CO3 (208mg)。將小瓶置於氮氣下且添加無水DMF (10mL)，接著添加四氫-2-糠酸(60.6µL)。通過充氮氣使溶液脫氣15分鐘且用置於離小瓶大約8 cm處之34W藍色LED照射。將反應混合物在照射下攪拌17小時，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用Et2 O (3次)萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。殘餘物藉由CC (Biotage，SNAP 4g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1分鐘0，經12分鐘0至100，經8分鐘100)及藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到呈白色固體狀之標題產物(7.2mg)。LC-MS (A): tR = 0.90min；[M+H]+ : 467.36。318.2. (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-( 四氫 - 呋喃 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例318.1為起始物質，且根據實例309步驟309.2中所述之程序來獲得。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 367.27。318.3. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-( 四氫 - 呋喃 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
標題化合物係以實例318.2 (9.3mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來獲得。製備型LC-MS (XIV)得到2.4mg無色油狀物。LC-MS (B)：tR = 0.60min；[M+H]+ : 381.4。
實例 319 至實例 320 係以實例F1.11及適當甲酸為起始物質，且根據實例318中所述之三步程序來合成。製備型LC-MS方法及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (B)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
319 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.647 395.4 (V)
320 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5,5-二甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.689 409.5 (V)+ (XIV)
實例 321 ： 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇321.1. 3-[(R)-[5-(2- 乙氧基羰基 -2,2- 二氟 - 乙基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向配備有攪拌棒之小瓶添加六氟磷酸(4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-N)苯基-C]銥(III)(2.36mg)、實例F1.11 (100mg)、3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(96.1mg)、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.1mL)及LiOH (10.3mg)。將小瓶密封，用氮氣淨化，且添加MeCN (1mL)。向另一小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物(2.36mg)及4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶(2.82mg)。將小瓶密封，用氮氣淨化，添加MeCN (1mL)且在對所得溶液音波處理5分鐘後，將0.1mL添加至第一個小瓶。所得混合物藉由充氮氣而脫氣且在光反應器裝置(Penn PhD M2，100%照射)中在室溫下照射4小時。混合物藉由CC (Biotage，SNAP 12g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經1分鐘0，經12分鐘0至100，經20分鐘100)及藉由製備型LC-MS (XX)來純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(12.5mg)。LC-MS (A): tR = 1.01min；[M+H]+ : 533.24。321.2. 3-[(R)-[5-(2,2- 二氟 -3- 羥基 - 丙基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向NaBH4 (0.66mg)於EtOH (0.5mL)中之懸浮液中逐滴添加實例321.1 (12.5mg)於EtOH (1mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，真空濃縮且添加飽和NH4 Cl水溶液。將混合物用EA萃取且有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮，得到10 mg白色固體。LC-MS (A): tR = 0.85min；[M+H]+ : 491.27。321.3. 2,2- 二氟 -3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 丙 -1- 醇，鹽酸鹽
將實例321.2 (10mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.2mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，且真空濃縮，得到11 mg呈油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 391.22。321.4. 3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-2,2- 二氟 - 丙 -1- 醇
標題化合物(1.2 mg，白色固體)係以實例321.3 (11.1mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來獲得。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.566min；[M+H]+ : 405.4。實例 322 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇322.1. 5- 溴 -N- 丙 -2- 炔基 - 菸鹼醯胺
在室溫下向5-溴吡啶-3-甲酸(500mg)於THF (12mL)中之溶液中添加HATU (1.66g)、DIPEA (0.831mL)及炔丙胺(0.19mL)。將所得混合物在50℃下攪拌1小時40分鐘，冷卻至室溫，用EA稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 50g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經4CV 50%B，經2CV 50至70%B，經2CV 70%B)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(513mg)。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 239.15。322.2. 3- 溴 -5-(5- 亞甲基 -4,5- 二氫 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶
向實例322.1 (488mg)於DCM (20mL)中之白色懸浮液中添加AuCl3 (61.9mg)。將所得淡黃色懸浮液在室溫下攪拌1小時30分鐘，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將水層用DCM萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 25g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B計之梯度：經3CV 10%B，經2CV 10至30%B，經2CV 30%B)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(340mg)。LC-MS (A): tR = 0.82min；[M+H]+ : 239.01。322.3. 3- 溴 -5-(5- 甲基 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶
向實例322.2 (340mg)於甲苯(14mL)中之溶液中添加DBU (0.263mL)。將所得混合物在80℃下加熱2h，冷卻至室溫且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將有機層用飽和NH4 Cl水溶液洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(222mg)。LC-MS (A): tR = 0.85min；[M+H]+ : 241.16。322.4. 3-{ 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2 (125mg)及實例322.3 (122mg)為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來獲得。粗物質藉由製備型LC-MS (VI)及(XII)來純化。使所得物質溶於DCM中且將溶液用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。將水層用DCM萃取兩次且合併之有機萃取物經乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(39mg)。LC-MS (A): tR = 1.13min；[M+H]+ : 478.32。322.5. 3-{(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例322.4 (39mg)藉由製備型對掌性SFC (XVI)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物(14mg)。對掌性SFC (P)：tR = 3.217 min。LC-MS (A): tR = 1.13min；[M+H]+ : 478.33。322.6. (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(5- 甲基 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
將實例322.5 (13mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，0.4mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，冷卻至0℃，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且用DCM萃取。合併之有機萃取物經乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮，得到7 mg呈黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 378.35。322.7. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 - 㗁唑 -2- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
標題化合物(2mg，白色固體)係以實例322.6 (7mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來獲得。然而，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.69min；[M+H]+ : 392.4。實例 323 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇323.1. 3-((R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-{5-[2- 側氧基 -2-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 乙基胺甲醯基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例E1.1 (75mg)及HATU (86.8mg)於DCM (0.85mL)中之溶液中添加DIPEA (87.4µL)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘且添加2-胺基-1-(㗁烷-4-基)乙-1-酮鹽酸鹽(41.9mg)。將反應混合物在室溫下攪拌，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 24g，溶劑A：DCM；溶劑B：9:1 DCM/MeOH；以%B計之梯度：經1分鐘0，經3分鐘0至10，經5分鐘10，經20分鐘10至100，經5分鐘100)來純化，得到呈白色玻璃狀之標題化合物(99.8mg)。LC-MS (A): tR = 0.96min；[M+H]+ : 566.26。323.2. 3-((R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-{5-[5-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 㗁唑 -2- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例323.1 (99.8mg)於含有分子篩(3A粉末，170mg)之吡啶(0.466mL)中之溶液用氧氯化磷(V)(81.6µL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌5小時30分鐘，用EA稀釋且傾倒至冰冷飽和NaHCO3 水溶液中。分離兩層且將水相用EA萃取兩次。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (XXII)來純化，得到呈米色固體狀之標題化合物(9.7mg)。LC-MS (A): tR = 1.16min；[M+H]+ : 548.13。323.3. (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-{5-[5-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 㗁唑 -2- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇，鹽酸鹽
將實例323.2 (9.7mg)於HCl (4M二㗁烷溶液，0.1mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時，真空濃縮且在HV下乾燥，得到呈米色固體狀之標題化合物(9.2mg)。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 448.35。323.4. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-{5-[5-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 㗁唑 -2- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇
標題化合物(3mg，白色固體)係以實例323.3 (9.2mg)為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來獲得。然而，反應混合物經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.712min；[M+H]+ : 462.4。實例 324 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇324.1. 3-{(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-( 甲氧基 - 甲基 - 胺甲醯基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例E1.1 (500mg)於DCM (6mL)中之懸浮液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(128mg)及DIPEA (0.68mL)。使混合物冷卻至0℃且緩慢添加丙基磷酸酐(EA中50% w/w，0.88mL)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時且用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。水層用DCM萃取兩次且合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾，得到596mg呈白色泡沫狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.98min；[M+H]+ : 483.99。324.2. 3-[(R)-(5- 甲醯基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例324.1 (596mg)於無水THF (6mL)中之冰冷溶液中逐滴添加LiAlH4 (2M THF溶液，1.9mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時且藉由逐滴添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅。使混合物升溫至室溫且添加EA。濾出固體，用EA及水洗滌，且將濾液轉移在分液漏斗中。分離各層且將水相EA萃取兩次。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮至乾，得到呈淡黃色泡沫狀之標題化合物(494 mg)。LC-MS (A): tR = 1.04min；[M+H]+ : 425.19。324.3. 3-[(R)- 羥基 -(5- 羥基甲基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下使實例324.2 (494mg)於無水MeOH (5.8mL)中之溶液冷卻至0℃且用NaBH4 (53.9mg)處理。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌30分鐘，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EA萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且真空濃縮，得到516.6mg呈淡黃色泡沫狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 427.19。324.4. 3-[(R)-[5-(4- 氟 - 苯氧基甲基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下向實例324.3 (100mg)、4-氟苯酚(58.4mg)及聚合物結合之三苯基膦(3mmol/g，313mg)於THF (1.2mL)中之冰冷混合物添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.188mL)。將反應混合物在室溫下攪拌17小時，過濾，且濃縮。所得溶液經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (XX)來純化，得到11.5mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.01min；[M+H]+ : 521.17。324.5. (R)-[5-(4- 氟 - 苯氧基甲基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例324.4 (11.5mg)於HCl (4M之二㗁烷溶液，0.1mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時且真空濃縮，得到呈油狀之標題化合物(10.5mg)。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 421.20。324.6. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(4- 氟 - 苯氧基甲基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(4.5mg，白色固體)係以實例324.5 (10.9mg)為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來獲得。然而將反應混合物用MeCN稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.782min；[M+H]+ : 435.4。實例 325 ： 異丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯325.1. 3-[(R)- 羥基 -(5- 異丙基胺甲醯基 oxy 甲基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例324.3 (100mg)及4-二甲基胺基吡啶(63mg)於DCM (1.2mL)中之冰冷溶液中添加異氰酸異丙酯(51.7µL)。將反應混合物在45℃下攪拌17小時，冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機萃取物經乾燥(MgSO4 )，過濾，真空濃縮且殘餘物藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到74mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.93min；[M+H]+ : 512.22。325.2. 異丙基 - 胺基甲酸 5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基甲酯
將實例325.1 (73.6mg)於HCl (4M之二㗁烷，0.36mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時，真空濃縮且在HV下乾燥，得到70mg呈油狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.64min；[M+H]+ : 412.22。325.3. 異丙基 - 胺基甲酸 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基甲酯
標題化合物(47.2mg，白色固體)係以實例325.2 (69.7mg)為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來獲得。然而將反應混合物用MeCN稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.656min；[M+H]+ : 426.4。實例 326 ： (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向實例F1.2 (50mg)及(2-苯甲基氧基乙基)三氟硼酸鉀(32.6mg)於甲苯(1.5mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (126mg)、Pd(OAc)2 (1.44mg)及RuPhos (6.31mg)。將所得混合物在95℃下攪拌23小時，使之冷卻至室溫，用水稀釋且用EA萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且蒸發至乾。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到30mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (B)：tR = 0.728min；[M+H]+ : 445.50。實例 327 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環己醇327.1. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(1,4- 二氧雜 - 螺 [4.5]dec-7-en-8- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(174mg，白色固體)係以實例F1.2 (400mg)及1,4-二氧雜-螺[4,5]癸-7-烯-8-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(558mg)為起始物質，且根據實例303中所述之程序來合成。然而粗物質藉由CC (Biotage，SNAP 25g，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B計之梯度：經2CV 0%B，經5CV 0至5%B，經2CV 5%B，經3CV 5至10%B；經2CV 10%B，經2CV 10至20%B，經2CV 20%B，經5CV 100%B及經10CV 100 % MeOH +0.1%TEA)來純化。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 449.1。327.2. (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(1,4- 二氧雜 - 螺 [4.5] 癸 -8- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(116mg，棕色固體)係以實例327.1 (172mg)為起始物質，且根據實例48中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.62min；[M+H]+ : 451.08。327.3. 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 環己酮
向實例327.2 (89mg)於二㗁烷(1mL)中之冰冷溶液中添加水(0.2mL)及H2 SO4 (0.2mL)。將所得溶液在0℃下攪拌3小時，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化，用水稀釋且用DCM萃取。有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾，且蒸發至乾，得到72mg呈棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 407.14。327.4. 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-1- 甲基 - 環己醇
標題化合物(9mg，白色粉末)係以實例327.3 (30mg)為起始物質，且根據實例262中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.591min；[M+H]+ : 423.5。實例 328 ： 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環丙基)-丙-2-醇328.1. 2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 環丙烷甲酸乙酯
標題化合物(10mg，黃色固體)係以實例F1.2 (250mg)及(2-(乙氧基羰基)環丙基)
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯為起始物質，且根據實例280步驟280.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XV)來純化。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 423.22。328.2. 2-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 環丙基 )- 丙 -2- 醇
標題化合物(3.4mg，白色固體)係以實例328.1 (10mg)為起始物質，且根據實例262中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (B)：tR = 0.566min；[M+H]+ : 409.5。實例 329 ： (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{2-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇329. 1. 3-[(2- 氰基 - 吡啶 -4- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2及4-溴吡啶-2-甲腈為起始物質，且根據實例A7.1步驟A7.1.1中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 1.07min；[M+H]+ : 422.31。329.2. 4-[ 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -2- 甲腈，鹽酸鹽 將實例329.1 (4.5g)於二㗁烷(25mL)及HCl之二㗁烷溶液(4M，25mL)中之溶液攪拌2小時。將溶液凍乾，得到3.8g呈淡棕色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.70min；[M+H]+ : 322.00。329.3. 4-[(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -2- 甲腈
標題化合物(1.92g，灰白色固體)係以實例329.2為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (XVI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 336.23。329.4. 4-[(S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -2- 甲腈
標題化合物(0.8g，灰白色粉末)藉由使用製備型對掌性SFC (V)方法對實例329.3 (1.92g)進行對掌性分離獲得。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 336.12,對掌性SFC (E)：2.1min。329.5. 4-[(S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-N- 羥基 - 吡啶 -2- 甲脒
標題化合物(27mg，米色固體)係以實例329.4 (25mg)為起始物質，且根據實例E2.1中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 369.18。329.6 . (S)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-{2-[5-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -4- 基 }- 甲醇
標題化合物(6mg，白色固體)係以實例329.5 (27mg)為起始物質，且根據實例95步驟95.1中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.75min；[M+H]+ : 463.29。實例 330 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇330.1. 3-[ 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(2- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例A4.2及5-溴-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶為起始物質，且根據實例A4.1步驟A4.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.97min；[M+H]+ : 467.11。330.2. (4- 異丙基苯基 )(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 甲醇，鹽酸鹽
標題化合物係以實例330.1為起始物質，且根據實例309中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 367.18。330.3. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(2- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -5- 基 )- 甲醇
標題化合物(54mg，白色粉末)係以實例330.2 (110mg)為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)及製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 381.2。實例 331 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡𠯤-2-基)-甲醇331.1. 2- 溴 -6- 吡咯啶 -1- 基 - 吡 𠯤
向2,6-二溴吡𠯤(500mg)於MeOH (5mL)中之溶液中添加吡咯啶( 0.52mL)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，用水淬滅且用DCM萃取。有機層經相分離器過濾且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型LC-MS (V)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(406mg)。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 228.1。331.2. (1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(6- 吡咯啶 -1- 基 - 吡 𠯤 -2- 基 )- 甲醇
標題化合物係以實例A4.2及實例331.1為起始物質，且根據實例330步驟330.1至330.3中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)純化兩次。LC-MS (A): tR = 0.80min；[M+H]+ : 381.22。
視純化條件而定，實例1至331中之標題化合物/中間物可呈游離鹼或呈鹽，諸如甲酸鹽或鹽酸鹽分離。無論何時分離呈鹽形式之標題化合物/中間物，在化學名稱結束時指示甲酸鹽或鹽酸鹽且可指單、二或三甲酸鹽；或單、二或三鹽酸鹽。實例 332 ： (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)乙醯胺-2,2,2-d3332. 1 第三丁基 (R)-3-((5-(5-(1-( 乙醯胺基 -2,2,2-d3) 環丙基 )-1,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁烷 -1- 甲酸酯
標題化合物(80.2mg)係以實例D2.2 (64.5mg)及實例D3.1 (22.8mg)為起始物質，且根據實例134中所述之程序來合成。將粗物質經相分離器用水及DCM萃取，使溶液蒸發至乾。LC-MS (A): tR = 0.98min；[M+H]+ : 565.01。332. 2 (R)-N-(1-(3-(5-( 羥基 (4- 異丙基苯基 )(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d3 ，鹽酸鹽
將實例332.1 (80.2mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。粗物質蒸發至乾且未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 464.99。332. 3 (R)-N-(1-(3-(5-((1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1,2,4- 㗁二唑 -5- 基 ) 環丙基 ) 乙醯胺 -2,2,2-d3
標題化合物(0.2mg，白色粉末)係自實例332.2 (66mg)，且根據實例D1.1步驟D.1.1.5中所述之程序來合成。將粗物質過濾，且濾液藉由製備型LC-MS (IX)及(V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 479.18。
實例 333 至實例 336 係以實例D2.2及適當式(D3)之酸為起始物質，根據實例332 中所述之三步程序來合成。式(D3)之酸前驅體在下表中指出。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ (D3) 製備型 LC-MS
333 (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺-d3 0.75 493.19 D3.2 (IX)接著(V)
334 (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-N-甲基乙醯胺-d3 0.7 467.19 D3.3 (IX)接著(V)
335 N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-2-羥基-乙醯胺 0.63 465.84 D3.4 (IX)接著(V)
336 (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)乙醯胺-2,2,2-d3 0.66 453.21 D3.5 (IX)接著(V)
實例 337 ： 1-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇337. 1 3-[(R)- 羥基 -{5-[5-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.2 (1.023g)及3-羥基-3-甲基丁酸(348mg)為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XXVI)來純化，得到560mg黃色固體。LC-MS (A): tR = 1.03min；[M+H]+ : 537.29。337.2 1-(3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 丙 -2- 醇，鹽酸鹽
將實例337.1 (560mg)於HCl之二㗁烷溶液(4M，4mL)及二㗁烷(4mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。再次添加HCl之二㗁烷溶液(4M，4mL)且經週末進一步攪拌混合物。粗物質蒸發至乾，得到450mg標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.7min；[M+H]+ : 437.21。337.3 1-(3-{5-[(R)- 羥基 -(1- 異丙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )-2- 甲基 - 丙 -2- 醇
向實例337.2 (47.6mg)於二㗁烷(2mL)及EtOH (1mL)中之溶液中添加Et3 N (45.5µL)及丙酮(56.1µL)，接著添加NaBH(OAc)3 (35.7mg)。將反應混合物在室溫下攪拌直至反應結束，過濾，且濾液藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題產物(14mg)。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 479.1。實例 338 ： 1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇
向實例337.2 (47.6mg)於二㗁烷(2mL)及EtOH (1mL)中之溶液中添加Et3 N (45.5µL)及乙醛(43.1µL)，接著添加NaBH(OAc)3 (35.7mg)。將反應混合物在室溫下攪拌直至反應結束，過濾，且濾液藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化，得到呈灰白色固體狀之標題產物(16mg)。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 465.07。實例 339 ： 2-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇339. 1 3-[(R)- 羥基 -{5-[5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係以實例D2.2 (1.02 g)及2-羥基-2-甲基丙酸(291 mg)為起始物質，根據實例134中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (XVII)來純化，得到580 mg黃色固體。LC-MS (A): tR = 1.03min；[M+H]+ : 523.32。339.2 2-(3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 丙 -2- 醇
標題化合物係以實例339.1 (580 mg)為起始物質，根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。粗物質蒸發至乾，得到510 mg呈白色固體狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.7min；[M+H]+ : 423.21。339.3 2-(3-{5-[(R)- 羥基 -(1- 異丙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 丙 -2- 醇
標題化合物係以實例339.2為起始物質，根據實例337步驟337.3中所述之程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.76min；[M+H]+ : 465.11。實例 340 ： 2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇
標題化合物係來合成以實例D2.2及 2-羥基-2-甲基丙酸為起始物質且根據由實例339步驟339.1及步驟339.2接著實例338構成之三步程序。粗物質藉由製備型LC-MS (IX)，接著(VI)及最終藉由Prep TLC (二㗁烷+2%Et3N 80% / EtOH20%)來純化。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 451.11。
實例 341 及實例 342 係以實例E1.1及適當式(E2)之羥基脒為起始物質，且根據實例332 中所述之程序來合成。式(E2)之羥基脒前驅體在下表中指出。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (E2) 製備型 LC-MS
341 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯 0.91 596.28 E2.14 (VIII)
342 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 504.24 E2.15 (IX)
實例 343 至實例 364 係以實例D2.1及適當式(D3)之酸為起始物質，且根據實例134中所述之程序來合成。除非可購得，否則，在下表中指出式(D3)之酸前驅體。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ (D3) 製備型 LC-MS
343 (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3 0.7 479.07 D3.6 (IX)接著(V)
344 (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3 0.73 493.09 D3.7 (IX)接著(V)
345 (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3 0.73 496.97 D3.8 (IX)接著(V)
346 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基-1-嗎啉-4-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.66 506.1 - (IX)接著(VI)
347 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮 0.69 490.09 - (IX)接著(V)
348 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮 0.72 490.07 D3.9 (IX)接著(V)
349 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮 0.72 490.06 D3.10 (IX)接著(V)
350 N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺 0.69 478.09 D3.11 (IX)接著(V)
351 1-苯甲基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.81 552.1 - (XIV)接著(VI)
352 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,3-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.71 490.01 - (IX)接著(VI)
353 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丁基-吡咯啶-2-酮 0.76 518.09 - (IX)接著(VI)
354 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-呋喃-2-基甲基-吡咯啶-2-酮 0.75 542.03 - (IX)接著(VI)
355 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮 0.78 538.06 - (XIV)接著(VI)
356 1-苯甲基-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.78 552.06 - (XIV)接著(VI)
357 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮 0.77 538.07 - (IX)接著(VI)
358 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.64 462.08 - (IX)接著(V)
359 (S)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.65 462.09 - (IX)接著(V)
360 (R)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.65 462.1 - (IX)接著(V)
361 (S)-6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮 0.67 476.08 - (IX)接著(V)
362 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮 0.66 476.1 - (IX)接著(V)
363 (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮 0.65 448.09 - (IX)接著(V)
364 (S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮 0.65 448.1 - (IX)接著(V)
實例 365 及實例 366 係以實例D2.1及1,3-二甲基-5-側氧基吡咯啶-3-甲酸為起始物質，且根據實例134中所述之程序來合成。製備型LC-MS及對掌性製備型(HPLC)條件、對掌性HPLC及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 LC-MS tR [M+H]+ 製備型LC-MS 對掌性Prep 對掌性HPLC tR (方法)
365 (S)-或(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.71 490.12 (V) XXVI 6.68 (Y)
366 (R)-或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.71 490.11 (V) XXVI 8.54 (Y)
實例 367 至實例 369 係以實例D2.1及適當市售酸為起始物質根據實例332步驟332.1至332.2中所述之兩步程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型 LC-MS
367 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.56 462.1 (VI)
368 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.58 476.03 (VI)
369 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.58 480.1 (VI)
實例 370 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
向置於0℃下的實例367 (29.8mg)於DCM (1ml)中之溶液中添加DIPEA (38.2 µL)及丁醯氯(5.84 µL)，使所得混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。溶劑蒸發且殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.8min；[M+H]+ : 532.09。
實例 371 至實例 388 係以實例367及適當市售酸氯化物、氯甲酸酯或磺醯氯為起始物質，根據實例370 中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
371 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮 0.83 545.86 (XIV)接著(VII)
372 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮 0.73 534.07 (IX)接著(V)
373 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-酮 0.75 548.07 (IX)接著(V)
374 環丙基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 0.78 529.83 (IX)接著(VI)
375 環戊基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 0.84 558.11 (XIV)接著(VII)
376 [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮 0.75 574.1 (IX)接著(V)
377 [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮 0.82 566.06 (XIV)接著(VI)
378 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸甲酯 0.8 520.04 (XIV)接著(VI)
379 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸乙酯 0.83 534.07 (XIV)接著(VII)
380 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯 0.79 564.09 (XIV)接著(VI)
381 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.76 540.02 (IX)接著(VI)
382 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.82 568.06 (XIV)接著(VI)
383 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.82 568.07 (XIV)接著(VI)
384 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.78 584.04 (IX)接著(VI)
385 2-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺醯基]-乙醇 0.72 570.02 (IX)接著(V)
386 (R)-{5-[5-(1-環戊烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.86 593.88 (XIV)接著(VII)
387 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-哌喃-4-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇 0.79 609.89 (XIV)接著(VI)
388 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺酸甲基醯胺 0.76 555.02 (IX)接著(VI)
實例 389 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-環丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
將實例333 (220mg)於MeCN (2ml)及HCl (1M，2mL)中之溶液在100℃下攪拌48小時。將粗物質蒸發且置於HV下。殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)及(VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.59min；[M+H]+ : 448.25。
實例 390 及實例 391 係以實例389及適當市售酸氯化物或磺醯氯為起始物質，根據實例370中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型 LC-MS
390 [1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-甲基-胺基甲酸乙酯 0.65 520.24 (IX)接著(VI)
391 N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-N-甲基-甲烷磺醯胺 0.78 526.2 (IX)接著(VI)
實例 392 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇392. 1 3-[(R)-[6-(2,2- 二甲基 - 環戊基氧基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例F1.6.2 (35mg)於二㗁烷(1mL)中之溶液中添加2,2-二甲基環戊醇(27.8mg)及NaH (礦物油中60%，12.4mg)，將所得混合物在65℃下攪拌22小時。使所得粗物質冷卻至室溫，用MeCN稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VIII)來純化，得到18.1mg呈白色粉末狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.16min；[M+H]+ : 510.16。392. 2 (R)-[6-(2,2- 二甲基 - 環戊基氧基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲醇
將實例392.1 (18.1mg)溶於HCl中之二㗁烷溶液(4M，0.5mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。使反應混合物冷卻在0℃下，用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH=8，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4)，過濾，蒸發且在HV下乾燥，得到13.8mg呈米色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.84min；[M+H]+ : 410.19。392. 3 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[6-(2,2- 二甲基 - 環戊基氧基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(6.3mg，白色粉末)係以實例392.2 (13.8mg)為起始物質且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.85min；[M+H]+ : 424.20。實例 393 ： (R)-[6-(3,3-二氟-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
標題化合物(7mg，白色固體)係以實例F1.6.2 (35mg)及3,3-二氟環戊-1-醇(30.6mg)為起始物質，根據實例392中所述之三步程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.78min；[M+H]+ : 432.12。實例 394 ： 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇394 .1 3-[(R)- 羥基 -{6-[2-(2- 羥基 - 乙基 )- 苯氧基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例F1.6.2 (200mg)於NMP (2.3mL)中之溶液中添加2-羥基苯乙醇(67 µL)、分子篩(3A粉末，200mg)及Cs2 CO3 (366mg)。將所得混合物在65℃下攪拌2.5天，冷卻至室溫，用MeCN稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (XX)來純化，得到53mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 1.03min；[M+H]+ : 534.14。394 .2 2-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基氧基 }- 苯基 )- 乙醇
標題化合物(13.8mg，白色固體)係以實例394.1 (47.5mg)為起始物質且根據實例82步驟82.2及82.3中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.71min；[M+H]+ : 448.18。
實例 395 至實例 397 係以實例F1.6.2及適當市售醇為起始物質，根據實例394 中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
395 2-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇 0.71 448.23 (V)
396 (R)-[6-(𠳭烷-6-基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.81 460.21 (VII)
397 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-3H-苯并㗁唑-2-酮 0.69 461.17 (XV) 接著 (IX)
實例 398 至407 係以式(F1)之對應實例及式(F5)之適當炔為起始物質，且根據實例15中所述之程序來合成。除非可購得，否則在下表中指出式(F1)及(F5)之前驅體。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (F1) (F5) 製備型 LC-MS
398 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇 0.76 485.21 F1.2 F5.19 (VI)接著(IX)
399 (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.72 471.27 F1.2 F5.20 (IX)接著(V)
400 (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.71 471.35 F1.2 F5.21 (V)接著(IX)
401 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.7 473.28 F1.2 F5.22 (IX)接著(V)
402 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.7 473.28 F1.2 F5.23 (IX)接著(V)
403 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-(4-氟-苯基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.91 469.27 F1.2 - (VIII)接著(XIV)
404 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 459.26 F1.2 F5.24 (V)接著(IX)
405 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 459.26 F1.2 F5.25 (V)接著(IX)
406 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 0.79 520.15 F1.2 - (VI)接著(IX)
407 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯 0.86 518.15 F1.2 - -
實例 408 ： 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇
向實例398 (15mg)溶於MeOH (0.3mL)中之溶液添加Pd/C (10% w/w，50%水，3mg)且將所得混合物在氫氣下攪拌17小時。將反應混合物過濾且蒸發至乾，得到12mg呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.64min；[M+H]+ : 489.21。
實例 409 至實例 412 係以實例F1.2及適當式(F5)之炔為起始物質，根據實例15 (用於純化之製備型LC-MS條件在下文中描述)，接著實例408 (未進行純化)中所述之兩步程序來合成。除非可購得，否則式(F5)之炔前驅體在下表中指出。LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (F5) 製備型 LC-MS步驟1
409 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-苯甲酸甲酯 0.73 473.21 - (VIII)
410 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(2-羥基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.65 445.21 - (VII) 接著(IX)
411 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇 0.62 491.2 F5.26 (VI)接著(IX)
412 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 0.67 524.29 - (VI)接著(IX)
實例 413 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇413. 1 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5- 三甲基矽烷基乙炔基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
標題化合物(21mg，白色粉末)係自實例F1.2 (200mg)及三甲基乙炔(97.3µL)，且根據實例15中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)，接著(XIV)來純化。LC-MS (A): tR = 0.88min；[M+H]+ : 407.20。413.2 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5- 乙炔基 - 吡啶 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(18mg，黃色油狀)係自實例413.1 (20mg)，根據實例F5.1步驟F5.1.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 335.17。413.3 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基乙炔基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
標題化合物(12mg，黃色粉末)係自實例413.2 (18mg)及2-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶(18mg)，且根據實例15中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.77min；[M+H]+ : 451.03。413.4 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-{5-[2-(1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 )- 乙基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇
標題化合物(8mg，淡黃色固體)係自實例413.3 (11mg)，根據實例1119-7775中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 455.19。實例 414 ： 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
標題化合物(28mg，玫瑰色樹脂)係自實例407 (52mg)，根據實例48中所述之程序來合成。將所得粗物質用飽和NaHCO3 水溶液鹼化且經相分離器用DCM萃取且蒸發溶劑至乾。LC-MS (A): tR = 0.73min；[M+H]+ : 522.18。
實例 415 至實例 417 係以實例F1.2及適當式(F5)之炔為起始物質，根據實例15中所述之兩步程序，接著實例48來合成。在下表中指出式(F5)之炔前驅體。兩個步驟之製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ (F5) 製備型 LC-MS步驟1 製備型LC-MS步驟2
415 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-丁-2-醇 0.51 460.21 F5.28 (XV)接著(IX) (IX)
416 1-環丙基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-吡啶-2-基-丙-1-醇 0.56 486.17 F5.29 (IX) (IX)
417 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇 0.48 474.17 F5.30 (V)接著(XIV) -
實例 418 ： 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇418. 1 8-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基乙炔基 }-5,6,7,8- 四氫 - 喹啉 -8- 醇
標題化合物(27mg，棕色固體)係自實例F1.6 (50mg)及實例F5.14 (33.8mg)，且根據實例15中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 483.16。418. 2 8-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }- 乙基 )-5,6,7,8- 四氫 - 喹啉 -8- 醇
標題化合物(2mg，白色固體)係自實例418.1 (27mg)，根據實例48中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-M (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 487.2。實例 419 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇419. 1 3-[ 羥基 -{6-[(R)-3- 羥基 -3-(6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁 -1- 炔基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(154mg，淺玫瑰色粉末)係自實例F1.6.2 (200mg)及實例F5.9 (89mg)，且根據實例15中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 1.07min；[M+H]+ : 573.09。419.2 3-[ 羥基 -{6-[(R)-3- 羥基 -3-(6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(126mg，黃色固體)係自實例419.1 (152mg)，根據實例408中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 1.04min；[M+H]+ : 578.05。419.3 4-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }-2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁 -2- 醇
標題化合物(25mg，棕色固體)係自實例419.2 (54mg)，根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.72min；[M+H]+ : 477.03。419.4 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }-2-(6- 甲氧基 - 吡啶 -2- 基 )- 丁 -2- 醇
標題化合物(9mg，白色粉末)係自實例419.3 (23mg)，根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 491.01。實例 420 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
標題化合物(10mg，白色粉末)係自實例F1.6.2及實例F5.27，且根據實例419中所述之四步程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.57min；[M+H]+ : 475.21。實例 421 ： (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇
標題化合物(0.7mg，棕色固體)係以實例A4.2及2-溴-6-(吡咯啶-1-基)吡啶為起始物質，根據實例D1.1中所述之程序來合成，但略去步驟D1.1.2及D1.1.3。所得粗物質藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，接著(XVIII)。LC-MS (A): tR = 0.85min；[M+H]+ : 380.22。
實例 422 及實例 423 係以AcCl及適當胺前驅體為起始物質，且根據實例370中所述之程序來合成。在下表中指出胺前驅體。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 前驅體 製備型 LC-MS
422 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-氟-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 522.09 實例369 (IX)接著(VI)
423 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮 0.75 518.11 實例368 (IX)接著(VI)
實例 424 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己酮
標題化合物為實例261.2且係如實例261步驟261.1及261.2中精確描述來合成。LC-MS (A): tR = 0.65min；[M+H]+ : 423.23。實例 425 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環己醇
標題化合物(7mg，白色粉末)係自實例327步驟327.3 (41mg)且根據實例261步驟261.3中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 0.55min；[M+H]+ : 409.09。實例 426 (R)-(5-環戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
向實例F1.2 (30mg)及環戊氧基甲基三氟硼酸鉀(15.9mg)於二㗁烷/水混合物(10:1，1mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (75.4mg)、Pd(OAc)2 (0.519mg)及RuPhos (2.27mg)。將所得混合物在95℃下攪拌45小時，使之冷卻至室溫，用MeOH及水稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到6mg呈無色樹脂狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 409.16。實例 427 (1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮427. 1 (4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基甲氧基 }- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(29mg，灰白色固體)係自實例F1.2 (100mg)及(1-Boc-4-哌啶基氧基)甲基三氟硼酸鉀(82.5mg)，且根據實例426中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VII)來純化。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 524.15。427.2 (R)-(1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )(4- 異丙基苯基 )(5-(( 哌啶 -4- 基氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇，鹽酸鹽
標題化合物(6mg，黃色樹脂)係自實例427.1 (9mg)，根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.47min；[M+H]+ : 424.28。427. 3 (1-(4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基甲氧基 }- 哌啶 -1- 基 )- 乙酮
標題化合物(0.7mg，無色樹脂)係自實例427.2 (6mg)及AcOH (2.07µL)，且根據實例140步驟140.3中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.58min；[M+H]+ : 465.88。實例 428 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[6-(四氫-哌喃-4-基)-嗒𠯤-4-基]-甲醇428. 1 (R)-[6-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇
標題化合物(27mg，黃色固體)係自實例F1.6 (50mg)及3,6-二氫-2H-哌喃-4-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(62.6mg)，且根據實例303中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.69min；[M+H]+ : 394.22。428. 2 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[6-( 四氫 - 哌喃 -4- 基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]- 甲醇
標題化合物(7mg，白色固體)係自實例428.1 (27mg)，根據實例48中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-M (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.68min；[M+H]+ : 396.24。實例 429 ： 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-苯基-丁-2-醇429. 1 3-[(R)- 羥基 -[6-(3- 羥基 -3- 苯基 - 丁 -1- 炔基 )- 嗒 𠯤 -4- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(52.5mg，白色粉末)係自實例F1.6.2 (80mg)及DL-2-苯基-3-丁炔-2-醇(41.4mg)，且根據實例165步驟165.1中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (XII)來純化。LC-MS (A): tR = 1.07min；[M+H]+ : 542.08。429. 2 3- 氯 -4-(5-((R)- 羥基 (4- 異丙基苯基 )(3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-2- 苯基丁 -3- 烯 -2- 醇，鹽酸鹽
標題化合物(69mg，黃色固體)係自實例429.1 (52.5mg)，根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.77min；[M+H]+ : 478.10。429.3 . 3- 氯 -4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }-2- 苯基 - 丁 -3- 烯 -2- 醇
標題化合物(20.4mg，米色固體)係以實例429.2 (69mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.79min；[M+H]+ : 492.13。429.4 . 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }-2- 苯基 - 丁 -2- 醇
標題化合物(5mg，白色粉末)係自實例429.3 (20.4mg)，根據實例48中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.74min；[M+H]+ : 460.18。實例 430 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇430.1 . 3-((R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-{6-[(S)-( 四氫 - 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }- 甲基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物(25.3mg，白色粉末)係自實例F1.6.2 (35mg)及(S)-(+)-羥基四氫呋喃(19.6µL)，且根據實例277中所述之程序，但在65℃下加熱混合物1小時來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化。LC-MS (A): tR = 1.03min；[M+H]+ : 484.15。430.2 . (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-{6-[(S)-( 四氫 - 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }- 甲醇
標題化合物(21.4mg，米色固體)係自實例430.1 (25.3mg)，根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.66min；[M+H]+ : 384.11。430.3 . (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-{6-[(S)-( 四氫 - 呋喃 -3- 基 ) 氧基 ]- 嗒 𠯤 -4- 基 }- 甲醇
標題化合物(11.3mg，白色粉末)係以實例430.2 (21.4mg)為起始物質，且根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 398.16。實例 431 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇
標題化合物(5.6mg，白色粉末)係自實例F1.6.2 (35mg)及(R)-(+)-羥基四氫呋喃(19.6µL)，且根據實例430中所述之三步程序來合成。所得粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.67min；[M+H]+ : 398.17。
實例 432 至444 係以實例F1.6及適當市售胺基甲酸酯(F4)或式(F3)之含醯胺試劑為起始物質，且根據實例167步驟167.1中所述之程序來合成。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型 LC-MS
432 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-甲基-吡咯啶-2-酮 0.72 409.18 (IX)
433  1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮 0.80 437.19 (XIV)
434 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.75 423.18 (IX)
435 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮 0.75 423.15 (IX)
436 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-6-酮 0.74 421.17 (IX)
437 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮 0.76 463.10 (IX)
438 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮 0.79 435.18 (IX)
439 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮 0.69 465.09 (IX)
440 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮 0.82 465.04 (XIV)
441 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-吡啶-2-基-吡咯啶-2-酮 0.62 472.13 (IX)
442 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮 0.73 453.16 (IX)接著(VI)
443 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮 0.82 471.15 (XIV)接著(VII)
444 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮 0.79 443.14 (IX)接著(VI)
實例 445 ： 2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇445.1 3-[(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 氟 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在20分鐘期間，在-78 ℃下向實例A4.13 (1.50 g)及5-溴菸鹼腈(1.08 g)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加HexLi於THF中之溶液(2.3 M，1.3 mL)。將反應混合物在-78℃下攪拌20分鐘，然後移除冷卻浴且將反應用NH4 Cl水溶液淬滅。將混合物用EA萃取兩次，將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。殘餘物藉由CC (CombiFlash，RediSep 40 g，經25分鐘90:10至60:40正庚烷/EA之梯度，40 mL/min)來純化，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(1.49 g)。其藉由製備型LC-MS (XVII接著XII)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.04 g)。LC-MS (A): tR = 1.09 min；[M+H]+ : 426.24。445.2 3-[(S)-(5- 氰基 - 吡啶 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 氟 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例445.1 (1.04 g)藉由製備型對掌性HPLC (XL)來純化，得到呈純對映異構體形式之標題化合物(450 mg)。對掌性SFC (F)：tR = 1.86 min。445.3 3- 氟 -3-[(S)- 羥基 -[5-(N- 羥基甲脒基 )- 吡啶 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
實例445.2 (150 mg)與鹽酸羥胺(74 mg)及K2 CO3 (195 mg)一起懸浮於EtOH (2.3 mL)中。將混合物加熱至85℃且攪拌15小時。將反應混合物過濾，將殘餘物用更多EtOH洗滌且將濾液在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(149 mg)，其未經進一步純化即用於後續步驟中。LC-MS (A): tR = 0.80 min；[M+H]+ : 459.28。445.4 3- 氟 -3-[(S)- 羥基 -{5-[5-(1- 羥基 -1- 甲基 - 乙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例445.3 (120 mg)、α-羥基異丁酸(37 mg)、PyBOP (423 mg)及K3 PO4 (227 mg)用DMF (2 mL)及NEt3 (0.14 mL)處理。將混合物加熱至85℃且攪拌15小時。使反應冷卻至室溫，用EA稀釋，用NaHCO3 水溶液、NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到橙色油狀物。殘餘物藉由CC (CombiFlash，RediSep 12 g，經20分鐘正庚烷/EA 90:10至50:50之梯度，30 mL/min)來純化，得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物(90 mg)。LC-MS (A): tR = 1.06 min；[M+H]+ : 527.28。445.5 2-(3-{5-[(S)-(3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 丙 -2- 醇，鹽酸鹽
使實例445.4 (90 mg)溶於HCl之二㗁烷溶液(4 M，0.43 mL)中且在室溫下攪拌1.5小時。產生濃稠漿液且為改善攪拌，添加二㗁烷(0.5 mL)及少量MeOH (0.15 mL)。在室溫下又1.5小時後實現完全轉化且將混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(76 mg)。其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 427.26。445.6 2-(3-{5-[(S)-(3- 氟 -1- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 丙 -2- 醇
在0℃下向實例445.5 (35 mg)於DCM (0.5 mL)中之溶液中添加甲醛於H2 O (37 wt. %，14 uL)中之溶液。在攪拌5分鐘後，添加NaBH(OAc)3 (23 mg)，將懸浮液在0℃下攪拌1小時。將混合物用NEt3 (0.01 mL)及額外甲醛水溶液(37 wt %，0.02 mL)及NaBH(OAc)3 (18 mg)處理。在4℃下攪拌16小時後，將反應混合物在真空下濃縮，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(21 mg)。LC-MS (A): tR = 0.70 min；[M+H]+ : 441.25。實例 446 ： 2-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇
使實例445.5 (42 mg)於DCM (0.5 mL)及NEt3 (0.01 mL)中之溶液冷卻至0℃，接著添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.05 mL)及AcOH (0.02 mL)。在攪拌5分鐘後，添加NaBH(OAc)3 (28 mg)且將懸浮液在0℃下攪拌1小時。添加乙酸(0.03 mL)且使混合物升溫至室溫。在攪拌2.5小時後，將反應混合物加熱至40℃且攪拌2小時。使混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用EA萃取三次。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到黃色油狀物(大部分反應中間物。使殘餘物溶解於MeOH (0.5 mL)中且向其中添加NaBH3 CN (18 mg)。將混合物加熱至65℃且攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，再溶於MeCN中，經針筒過濾器過濾且進行製備型LC-MS (VI接著IX)，得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg)。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 467.29。實例 447 ： 1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮447.1 3-[(S)-{5-[5-(1- 乙醯基 - 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 氟 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例445.3 (179 mg)、1-乙醯基哌啶-4-甲酸(84 mg)、PyBOP (568 mg)、K3 PO4 (304 mg)及DIPEA (0.18 mL)於DMF (2.5 mL)中之混合物在85℃下攪拌15小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，用NaHCO3 水溶液、NH4 Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到橙色油狀物，其藉由CC (CombiFlash，RediSep 12 g，經20分鐘DCM至DCM/MeOH 90:10之梯度，30 mL/min)來純化，得到無色非晶形固體(149 mg)。LC-MS (A): tR = 1.10 min；[M+H]+ : 594.12。447.2 1-[4-(3-{5-[(S)-(3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮，鹽酸鹽
將實例447.1 (145 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，0.43 mL)處理且攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈略黃色固體狀之所需產物(155 mg)。化合物未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.70 min；[M+H]+ : 494.28。447.3 1-[4-(3-{5-[(S)-(3- 氟 -1- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
使實例447.2於DCM中之懸浮液(1.0 mL)冷卻至0℃。向其中添加甲醛於水(37 wt. %，14 uL)及NaBH(OAc)3 (68 mg)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌5小時且在室溫下攪拌1小時。添加更多甲醛溶液(37 wt. %，0.05 mL)及NaBH(OAc)3 (65 mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至NaHCO3 水溶液中且用DCM/MeOH (9:1)萃取三次。合併之有機層通過相分離器且在真空下濃縮，得到無色油狀物，其藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到白色固體(64 mg)。LC-MS (A): tR = 0.71 min；[M+H]+ : 508.29。實例 448 ： 1-[4-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮448.1 5-[(S)-(3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼腈
用HCl之二㗁烷溶液(4 M，2.65 mL)處理實例445.2 (450 mg)得到無色溶液，其迅速變成濃稠懸浮液。為有助於攪拌，添加MeOH (1.0 mL)且將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮，接著藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到白色固體(160 mg)。LC-MS (A): tR = 0.67 min；[M+H]+ : 326.20。448.2 5-[(S)-(1- 環丙基 -3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼腈
向實例448.1 (100 mg)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.19 mL)、乙酸(0.04 mL)及NaBH3 CN (41 mg)。將懸浮液加熱至55℃且攪拌90分鐘，接著冷卻至室溫且攪拌17小時。反應混合物用DCM稀釋且用NaHCO3 水溶液洗滌。將水相用DCM/MeOH (9:1)萃取一次。合併之有機層通過相分離器且在真空下濃縮，得到無色油狀物，其藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色泡沫狀之產物(74 mg)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 366.24。448.3 5-[(S)-(1- 環丙基 -3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-N- 羥基 - 菸鹼脒
將實例448.2 (74 mg)、鹽酸羥胺(43 mg)及K2 CO3 (112 mg)於EtOH (1.5 mL)中之懸浮液加熱至90℃且攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(109 mg)。粗物質未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.55 min；[M+H]+ : 399.22。448.4 1-[4-(3-{5-[(S)-(1- 環丙基 -3- 氟 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
向反應容器饋入實例448.3 (109 mg)、PyBOP (326 mg)、K3 PO4 (175 mg)及1-乙醯基哌啶-4-甲酸(48 mg)，接著DMF (1.0 mL)及DIPEA (0.11 mL)。將混合物在80℃下攪拌17小時且在95℃下攪拌7小時。添加更多PyBOP (200 mg)且將反應在100℃下攪拌20小時。添加更多1-乙醯基哌啶-4-甲酸(30 mg)、PyBOP (200 mg)及K3 PO4 (100 mg)且將混合物在100℃下再攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到黃色油狀物，用製備型LC-MS (VI接著IX)及CC (CombiFlash，RediSep 4 g，經20分鐘DCM至DCM/MeOH/NH4OH 94.5:5.0:0.5之梯度，18 mL/min)純化，得到白色固體(5 mg)。LC-MS (A): tR = 0.74 min；[M+H]+ : 534.31。實例 449 ： 2-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇449.1 5-[(R)-(1- 環丙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼腈
向實例D1.1.4 (541 mg)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加(1-乙氧基丙氧基)三甲基矽烷(0.73 mL)、乙酸(0.14 mL)及NaBH3 CN (158 mg)。將懸浮液加熱至65℃且攪拌16小時。反應混合物過濾，用DCM稀釋且用NaHCO3 水溶液洗滌。水相用DCM/MeOH (9:1)再萃取。合併之有機層通過相分離器且在真空下濃縮，得到無色油狀物，其藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(174 mg)。LC-MS (A): tR = 0.71 min；[M+H]+ : 362.20。449.2 5-[(R)-(1- 環丙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-N- 羥基 - 菸鹼脒
將實例449.1 (87 mg)、鹽酸羥胺(49 mg)及K2 CO3 (127 mg)於EtOH (1.5 mL)中之混合物加熱至85℃且攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，濃縮且在HV下乾燥，得到白色固體(101 mg)，其未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.55 min；[M+H]+ : 395.26。449.3 2-(3-{5-[(R)-(1- 環丙基 -3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 丙 -2- 醇
將實例449.2 (43 mg)、α-羥基異丁酸(7 mg)、PyBOP (35 mg)及NEt3 (10 mg)於DMF (0.5 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (2 × VI)來純化，得到呈略黃色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 463.31。
實例 450 至實例 453 係自實例449.2及對應羧酸根據實例449.3所述之程序來製備。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS
450 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 530.15 (VI)
451 (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.77 489.34 (VI)
452 反式-4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇 0.73 503.35 (VI)
453 (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.73 461.27 (VI)
實例 454 ： 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮454.1 (R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基甲基 )- 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將實例D2.1 (39 mg)、(R)-(1-Boc-吡咯啶-3-基)-乙酸(36 mg)、PyBOP (128 mg)、K3 PO4 (89 mg)及DIPEA (41 mg)於DMF (2 mL)中之混合物在85℃下攪拌64小時。使混合物冷卻至室溫，用H2 O/MeCN稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物。LC-MS (A): tR = 0.85 min；[M+H]+ : 562.21。454.2 (R)-(1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 4- 異丙基苯基 )( 5-(5-(((R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-1 ,2,4- 㗁二唑 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇鹽酸鹽
將實例454.1 (76 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，2 mL)處理且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且在HV下乾燥。所得白色固體未經進一步純化即用於下一步。LC-MS (A): tR = 0.55 min；[M+H]+ : 462.24。454.3 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基甲基 )- 吡咯啶 -1- 基 ]- 乙酮
在0℃下向實例454.2 (15 mg)於THF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (19 mg)及乙醯氯(2.4 mg)。將混合物在0℃下攪拌45分鐘，接著濃縮且在HV下乾燥。粗物質藉由製備型HPLC (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 mg)。LC-MS (A): tR = 0.71 min；[M+H]+ : 504.24。
實例 455 至實例 459 係根據實例454所述之3步程序，在第一步中使用對應酸來合成。製備型LC-MS條件 (第一步及第三步)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS (步驟1) 製備型LC-MS (步驟3)
455 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.73 504.26 (XIV) (IX)
456 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-羥基-哌啶-1-基]-乙酮 0.67 520.27 (IX) (IX)
457 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮 0.75 518.28 (XIV) (IX)
458 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 518.30 (XIV) (IX)
459 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮 0.66 534.27 (IX) (IX)
實例 460 ： N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-乙醯胺 460.1[1-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基甲基 )- 環丙基 ]- 胺基甲酸第三丁酯
將實例D2.1 (30 mg)、2-[1-({第三丁氧基羰基}胺基)環丙基]乙酸(15 mg)、PyBOP (60 mg)、K3 PO4 (59 mg)及DIPEA (27 mg)於DMF (0.75 mL)中之混合物加熱至90℃且攪拌3小時。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾且直接藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(4 mg)。LC-MS (A): tR = 0.82 min；[M+H]+ : 548.18。460.2 (R)-{5-[5-(1- 胺基 - 環丙基甲基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例460.1 (4 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1 mL)處理且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(3 mg)。LC-MS (A): tR = 0.57 min；[M+H]+ : 448.17。460.3 N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基甲基 )- 環丙基 ]- 乙醯胺
向實例460.2 (2 mg)及乙酸(0.3 mg)於DMF (1 mL)中之懸浮液中添加HATU (1.9 mg)及DIPEA (1.7 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，過濾且接著直接藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.5 mg)。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 490.04。
實例 461 及462 係自實例460.2，如實例460所述，但使用對應酸來製備。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS
461 四氫-哌喃-4-甲酸[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-醯胺 0.71 560.12 (IX)
462 N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-2-甲氧基-乙醯胺 0.71 520.12 (IX)
實例 463 ： N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-N-甲基-乙醯胺
標題化合物係自實例D2.1，根據實例460所述之3步程序，但在第一步中使用對應羧酸來製備。使用製備型LC-MS純化步驟1後之中間物(VII)及最終產物(IX)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 504.29。實例 464 ： N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙醯胺鹽酸鹽 464.1 [2-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]- 胺基甲酸第三丁酯
將實例D2.1 (789 mg)、N-Boc-3-胺基-3-甲基丁酸(633 mg)、PyBOP (3.00 g)、K3 PO4 (1.63 g)及DIPEA (738 mg)於DMF (12 mL)中之混合物加熱至80℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用H2 O/MeCN稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到淡黃色固體(516 mg)。LC-MS (A): tR = 0.88 min；[M+H]+ : 550.31。464.2 (R)-{5-[5-(2- 胺基 -2- 甲基 - 丙基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲醇，鹽酸鹽
將實例464.1 (516 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，4.7 mL)處理且在室溫下攪拌1.5 h。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(577 mg)。LC-MS (A): tR = 0.59 min；[M+H]+ : 450.08。464.3 N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ]- 丙醯胺
向丙酸(5 mg)於DMF (0.15 mL)中之溶液中添加DBU (32 mg)及HATU (32 mg)。將溶液在室溫下攪拌10分鐘且接著在0℃下添加至實例464.2 (30 mg)及DBU (25 mg)於DMF (0.15 mL)中之溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，接著添加更多預先混合(10分鐘)之於DMF (0.15 mL)中之丙酸(5 mg)、DBU (32 mg)及HATU (32 mg)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後將其用MeCN/H2 O稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.5 mg)。LC-MS (A): tR = 0.78 min；[M+H]+ : 506.31。
實例 465 至實例 468 係以實例464.2為起始物質根據實例464所述之程序來合成，不同在於對應預先活化之酸(1.2當量)僅添加一次(因為充分轉化)。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS方法
465 N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-2-甲氧基-乙醯胺 0.77 522.31 (IX)
466 四氫-哌喃-4-甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺 0.74 562.14 (IX)+(IX)
467 N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-異丁醯胺 0.80 520.32 (IX)+(IX)
468 環丙烷甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺 0.76 518.33 (IX)
實例 469 至實例 472 係自實例D2.1及對應經取代之1-Boc-哌啶-4-甲酸根據實例464所述之3步程序合成。在最後一步中，使用對應不同羧酸。製備型LC-MS條件(第一步及第三步)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS方法(步驟1) 製備型LC-MS 方法 (步驟3)
469 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-哌啶-1-基]-乙酮 0.73 518.20 (XIV) (IX)+(VI)
470 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮 0.71 548.36 (VII) (IX)+(IX)
471 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-丙-1-酮 0.68 534.37 (VII) (IX)+(V)
472 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮 0.73 534.37 (XIV) (IX)+(IX)
實例 473 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮473.1 4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向N-Boc-哌啶-4-甲酸(69 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液中添加CDI (52 mg)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中添加實例D2.1 (100 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液。將所得溶液在85℃下攪拌30分鐘且直接藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(83 mg)。LC-MS (A): tR = 0.87 min；[M+H]+ : 562.43。473.2 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 哌啶 -4- 基 -[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
將實例473.1 (83 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1.11 mL)處理且在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮且在HV下乾燥。殘餘物藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(31 mg)。LC-MS (A): tR = 0.57 min；[M+H]+ : 462.38。473.3 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-3,3,3- 三氟 - 丙 -1- 酮
向3,3,3-三氟丙酸(3.4 mg)及HATU (10 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (10 mg)且將混合物攪拌5分鐘，接著添加含實例473.2 (10 mg)之DMF (0.5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著將其用MeCN/H2 O稀釋，經針筒過濾器過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5 mg)。LC-MS (A): tR = 0.79 min；[M+H]+ : 572.37。實例 474 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧雜環丁烷-3-基-乙酮474.1 氧雜環丁烷 -3- 基 - 乙酸 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5-{5-[1-(2- 氧雜環丁烷 -3- 基 - 乙醯基 )- 哌啶 -4- 基 ]-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 }- 吡啶 -3- 基 )- 甲酯
化合物係自實例D2.1 (100 mg)及N-Boc-哌啶-4-甲酸(86 mg)根據實例464所述之3步程序來合成。在第三步中，使用對應酸(3-氧雜環丁烷乙酸)。在第一步(XIV)及第三步(V)後使用製備型LC-MS純化。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 658.39。474.2 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 氧雜環丁烷 -3- 基 - 乙酮
向實例474.1 (11 mg)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (22 mg)且將混合物在45℃下攪拌5小時。使反應冷卻至室溫，用EA稀釋且用水洗滌。水相用EA再萃取兩次，合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.4 mg)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 560.31。
實例 475 、476 及477 係自實例D2.1及對應哌啶甲酸，根據實例474所述之4步程序(實例475之第一步中，使用分子篩代替K3 PO4 )合成。在第三步中，使用對應羧酸。對於實例477，將第一步中之反應混合物在100℃下攪拌41小時以實現完全轉化。製備型LC-MS條件(步驟1、3及4)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ LC-MS 方法 (步驟1) LC-MS 方法 (步驟3) LC-MS 方法 (步驟4)
475 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-乙基-哌啶-1-基]-乙酮 0.80 532.43 (XIV) (VII) (VI)
476 [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-氧雜環丁烷-3-基-甲酮 0.71 546.33 (XIV) (V) (V)
477 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-異丙基-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮 0.78 576.41 (VI) (VII) (VII)+ (IX)
實例 478 ： 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮478.1 順式 -4-({{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[(E)- 羥基亞胺基 ]- 甲基 }- 胺甲醯基 )-3- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將實例D2.1 (65 mg)、順式-N-Boc-3-甲基哌啶-4-甲酸(56 mg)、PyBOP、分子篩(3A，50 mg)及DIPEA (67 mg)於DMF (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且直接藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈黃色油狀之所需化合物(143 mg)。LC-MS (A): tR = 0.78 min；[M+H]+ : 594.44。478.2 4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 順式 -3- 甲基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將實例478.1 (143 mg)、分子篩(3A，150 mg)及DIPEA (32 mg)於DMF (1 mL)中之混合物加熱至100℃且攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (方法XIV)來純化，得到呈棕色粉末狀之所需產物(40 mg)。LC-MS (A): tR = 0.90 min；[M+H]+ : 576.43。478.3 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-{5-[5-( 順式 -3- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 甲醇，鹽酸鹽
將實例478.2 (40 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M, 0.5 mL)處理且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應濃縮且在HV下乾燥，得到呈黏性固體狀之所需產物(31 mg)。LC-MS (A): tR = 0.59 min；[M+H]+ : 476.37。478.4 乙酸 (R)-{5-[5-( 順式 -1- 乙醯基 -3- 甲基 - 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲酯
向實例478.3 (31 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液中添加DBU (27 mg)，然後使其冷卻至0℃。向其中添加預先混合(10分鐘)之乙酸(5.1 mg)、DBU (11 mg)及HATU (38 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時且在室溫下攪拌1小時。將反應用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之雙醯化產物(11 mg)。LC-MS (A): tR = 0.79 min；[M+H]+ : 560.43。478.5 1-[ 順式 -4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )-3- 甲基 - 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
向實例478.4 (11 mg)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (26 mg)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (方法VI)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(6 mg)。LC-MS (A): tR = 0.77 min；[M+H]+ : 518.24。實例 479 ： 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮
將實例D2.1 (25 mg)、1-甲基-6-側氧基-哌啶-3-甲酸(16 mg)、PyBOP (83 mg)、K3 PO4 (58 mg)及DIPEA (26 mg)於DMF (1 mL)中之混合物加熱至85℃且攪拌16小時。將反應混合物用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (IX接著V)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.6 mg)。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 490.11。
實例 480 至實例 497 係自實例D2.1及對應羧酸根據實例479所述之程序合成。需要時，為實現完全轉化，可在略高溫度(90℃)下將反應混合物攪拌長達20小時。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS 方法
480 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-5-甲基-哌啶-2-酮 0.69 490.15 (IX)
481 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮 0.66 476.16 (IX)
482 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮 0.68 476.15 (IX)
483 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮 0.76 518.10 (IX)
484 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮 0.65 491.09 (IX)
485 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2-酮 0.70 476.13 (IX)
486 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮 0.66 491.09 (IX)
487 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮 0.69 505.13 (IX)
488 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2,4-二酮 0.69 505.10 (IX)
489 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-㗁唑啶-2-酮 0.69 478.12 (IX)
490 1-環丙基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮 0.73 517.15 (IX)
491 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2,5-二酮 0.70 490.13 (IX)
492 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮 0.70 491.13 (IX)
493 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮 0.67 477.14 (V)
494 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-1,2-二醇 0.62 453.27 (V)
495 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-吡啶-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.76 456.32 (IX)
496 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 518.12 (IX)+(VI)
497 (3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙腈 0.71 418.33 (VI)+(IX)
實例 498 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮
標題化合物係自實例D2.1及實例D3.13根據實例479所述之程序來合成。產物藉由製備型LC-MS (IX接著V)及製備型對掌性SFC (XXXII)來純化，得到呈黃色黏性固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.66 min；[M+H]+ : 520.36。實例 499 ： 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙腈
向3-氰基丙酸(33 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液中添加CDI (55 mg)且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向其中添加實例D2.1 (65 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌1小時。使反應冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (XIV)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg)。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 432.35。實例 500 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮
標題化合物係自實例D2.1及實例D3.14，根據實例499所述之程序來合成。產物藉由製備型LC-MS (V+IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 534.41。實例 501 ： 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮501.1 3-[(R)-{5-[5-((R)-1- 乙醯基 - 哌啶 -3- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將實例D2.2 (125 mg)、(3R)-1-乙醯基哌啶-3-甲酸(74 mg)、PyBOP (244 mg)、K3 PO4 (238 mg)及DIPEA (109 mg)於DMF (3 mL)中之混合物加熱至90℃且攪拌20小時。由於轉化不完全，故再次添加相同量之羧酸及PyBOP且將混合物在90℃下再攪拌6小時。使反應混合物冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (XII)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(120 mg)。LC-MS (A): tR = 1.08 min；[M+H]+ : 590.24。501.2 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮鹽酸鹽
將實例501.1 (113 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1.5 mL)處理且在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈灰白色固體狀之所需產物(106 mg)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 490.16。501.3 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
向實例501.2 (89 mg)於二㗁烷(4.7 mL)中之溶液中添加NEt3 (55 mg)、甲醛於H2 O中之溶液(37 wt. %，52 mg)及NaBH(OAc)3 (60 mg)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後將其用MeCN/H2 O稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(49 mg)。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 504.14。
實例 502 至實例 508 係自D2.2及對應羧酸，根據實例501所述之3步程序來製備。在第一步中轉化不完全的情況下，添加更多羧酸及PyBOP，或將反應混合物在略高溫度(至多100℃)下攪拌。對於實例507及508，K3 PO4 置換為分子篩(3A)。在製備型LC-MS之後，實例504另外藉由CC (CombiFlash，RediSep 4 g，經20分鐘DCM至DCM/MeOH/NH4 OH 90:10:1之梯度，18 mL/min)來純化。製備型LC-MS條件(步驟1、3)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS (步驟1) 製備型LC-MS (步驟3)
502 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-四氫-哌喃-4-醇 0.72 479.30 (VI) (VI)
503 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.76 475.29 (VI) (VI)
504 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮 0.72 504.30 (VI) (VI)+(CC)
505 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2,2-二氟-乙醇 0.72 459.32 (VI) (VI)
506 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.85 485.20 (VIII) (VI)
507 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5-異丙基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.80 421.26 (VIII) (VIII)
508 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.76 471.35 (XII) (VI)
實例 509 至實例 514 係根據實例501所述之3步程序，使用實例D2.2及下表中所指示之對應羧酸來製備。實例510及511衍生自相同羧酸(實例D3.16)，步驟1後之對應差向異構體混合物藉由製備型對掌性SFC (XXXIII)分離。製備型LC-MS條件(步驟1、3)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 羧酸 (步驟1) tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS (步驟1) 製備型LC-MS (步驟3)
509 (R)-或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮 D3.15 0.68 476.11 (XX) (IX)
510 (S)-或(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮 D3.16 0.72 490.30 (VI)+ 對掌性 SFC (第2次溶離) (VI)
511 (R)-或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮 D3.16 0.72 490.32 (VI)+ 對掌性 SFC (第1次溶離) (VI)
512 (S)-或(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮 D3.17 0.73 504.12 (XX) (IX)
513 (R)-或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮 D3.18 0.73 504.13 (XX) (IX)
514 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮 D3.19 0.73 504.34 (VI) (V)
實例 515 及實例 516 係根據實例501所述之3步程序，使用實例D2.2及2-側氧基哌啶-4-甲酸來合成。步驟1後之差向異構體混合物藉由製備型對掌性HPLC (XLIII)分離。製備型LC-MS條件(步驟1、3)及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR (min) [M+H]+ 製備型LC-MS (步驟1) 製備型LC-MS (步驟3)
515 (S)-或(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮 0.67 476.16 (XX)+ 對掌性HPLC (第一次溶離) (IX)
516 (R)-或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮 0.67 476.14 (XX)+ 對掌性HPLC (第二次溶離) (IX) + (IX)
實例 517 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇517.1 3-{(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 -[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲基 }-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向乙酸(9.5 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液中添加CDI (28 mg)。將混合物在室溫下攪拌，然後添加實例D2.2 (60 mg)於DMSO (0.25 mL)中之溶液。將反應在85℃下攪拌16小時。接著將其藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(43 mg)。LC-MS (A): tR = 1.08 min；[M+H]+ : 479.38。517.2 (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-[5-(5- 甲基 -[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇，鹽酸鹽
將實例517.1 (43 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，0.6 mL)處理且在室溫下攪拌0.5 h。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈黃色非晶形固體狀之所需產物(46 mg)。LC-MS (A): tR = 0.71 min；[M+H]+ : 379.27。517 .3 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(5- 甲基 -[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
向實例517.2 (46 mg)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加NEt3 (55 mg)、甲醛於H2 O中之溶液(37 wt. %，17 mg)及NaBH(OAc)3 (35 mg)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後將其用MeCN/H2 O稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(20 mg)。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 393.31。實例 518 ： (R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇
標題化合物係自實例D2.2及2,2-二氟丙酸，根據實例517所述之3步程序來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (VII) (步驟1)及(VI) (步驟3)來純化。 LC-MS (A): tR = 0.81 min；[M+H]+ : 443.33。實例 519 ： 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇519.1 3-[(R)- 羥基 -{5-[3-(4- 羥基 - 四氫 - 哌喃 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例E1.1 (50 mg)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CDI (23 mg)。將混合物攪拌30分鐘，然後添加DIPEA (30 mg)。接著將其在室溫下攪拌16小時。添加實例E2.16 (27 mg)且將反應加熱至90℃，保持3小時，此後添加分子篩(3A，60 mg)且將混合物再次在90℃下加熱14小時。使反應冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色固體狀之所需化合物(12 mg)。LC-MS (A): tR = 1.01 min；[M+H]+ : 565.40。519.2 4-(5-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 四氫 - 哌喃 -4- 醇鹽酸鹽
將實例519.1 (12 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1 mL)處理，在室溫下攪拌90分鐘，接著在真空下濃縮，得到呈白色固體狀之所需產物(14 mg)。LC-MS (A): tR = 0.67 min；[M+H]+ : 465.13。519.3 4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 四氫 - 哌喃 -4- 醇
向實例519.2 (14 mg)於二㗁烷(0.2 mL)中之懸浮液中添加NEt3 (9 mg)、甲醛於H2 O中之溶液(37 wt. %，9 mg)及NaBH(OAc)3 (10 mg)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。將反應用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (IX接著V)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3 mg)。LC-MS (A): tR = 0.67 min；[M+H]+ : 479.38。
實例 520 至實例 523 係自實例E1.1及對應羥基脒(下表中所指示之實例)根據實例501所述之3步程序，但使用一當量酸(實例E1.1)及1.5-2.0當量羥基脒來製備。所施加之式E2之羥基脒、LC-MS滯留時間及觀察之質量以及步驟1及3後使用之純化方法展示於下表中。實例520及521由相同反應順序產生。實例523係自實例E1.1及對應羥基(表中所指示)根據實例519所述之程序來製備。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 羥基- 脒 tR [M+H]+ 製備型LC-MS方法 (步驟1) 製備型LC-MS方法 (步驟3)
520 (R)-[5-(3-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 E2.17 0.82 465.22 (VII) (VII)
521 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3-羥基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇 E2.17 0.65 409.32 (VII) (VII)
522 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌𠯤-1-基]-乙酮 E2.18 0.73 505.42 (VI) (IX)
523 1-[3-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-氮雜環丁烷-1-基]-乙酮 E2.22 0.71 490.40 (XV) (V)
實例 524 ： 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-四氫-哌喃-4-醇
標題化合物係自實例E1.1及對應羥基脒(實例E2.20)根據517所述之3步程序，但使用1當量酸及1.5當量羥基脒來合成。使用製備型LC-MS純化步驟1後之中間物(方法VI)及步驟3後之最終產物(方法V)。LC-MS (A): tR = 0.68 min；[M+H]+ : 493.39。實例 525 ： [4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二㗁烷-2-基-甲酮525.1 5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 菸鹼酸，鹽酸鹽
將實例E1.1 (1.20 g)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，14 mL)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾，將殘餘物用二㗁烷洗滌，接著在HV下乾燥，得到呈白色固體狀之所需化合物(1.13 g)。LC-MS (A): tR = 0.67 min；[M+H]+ : 341.22。525.2 5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 菸鹼酸，甲酸鹽
向實例525.1 (1.13 g)於二㗁烷(27 mL)中之懸浮液中添加NEt3 (1.14 mL)、甲醛於H2 O中之溶液(37 wt. %，0.32 mL)及NaBH(OAc)3 (895 mg)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘，過濾且直接藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(142 mg)。LC-MS (A): tR = 0.59 min；[M+H]+ : 355.25。525.3 4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向實例525.2 (140 mg)於DMF (3.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.17 mL)及PyBOP (236 mg)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加E2.19 (170 mg)於DMF (0.9 mL)及K3 PO4 (282 mg)中之溶液。將混合物在85℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，添加更多PyBOP (259 mg)、K3 PO4 (282 mg)及DIPEA (0.17 mL)且將反應在85℃下再攪拌4小時。使混合物冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (方法VIII)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(88 mg)。LC-MS (A): tR = 0.88 min；[M+H]+ : 562.35。525.4 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-[5-(3- 哌啶 -4- 基 -[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 吡啶 -3- 基 ]- 甲醇
將實例525.3 (88 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，1.2 mL)處理且攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(102 mg)。LC-MS (A): tR = 0.56 min；m/z [M+2H+MeCN]2+ ：252.35。525.5 [4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-[1,4] 二㗁烷 -2- 基 - 甲酮
在0℃下向實例525.4 (50 mg)於DMF (0.36 mL)中之溶液中添加DBU (51 mg)及預先混合(10 min)之1,4-二㗁烷-2-甲酸(23 mg)、HATU (72 mg)及DBU (20 mg)於DMF (0.36 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時。接著將反應用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (V接著IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg)。LC-MS (A): tR = 0.73 min；[M+H]+ : 576.41。實例 526 ： 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮526.1 甲氧基 - 乙酸 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5-{3-[1-(2- 甲氧基 - 乙醯基 )- 哌啶 -4- 基 ]-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 }- 吡啶 -3- 基 )- 甲酯
標題化合物係自實例525.4及甲氧基乙酸，根據實例525 (步驟5)所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.74 min；[M+H]+ : 606.44。526.2 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 甲氧基 - 乙酮，甲酸鹽
向實例526.1 (59 mg)於MeOH中之溶液中添加K2 CO3 (128 mg)且將混合物在45℃下攪拌2小時。使反應冷卻至室溫，過濾，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (V接著IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 534.45。實例 527 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇
在0℃下向實例525.4 (51 mg)及DIPEA (46 mg)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(10 mg)。將混合物在0℃下攪拌90分鐘。接著在真空下移除溶劑，殘餘物藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(22 mg)。LC-MS (A): tR = 0.75 min；[M+H]+ : 540.36。實例 528 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇
實例528係自實例525.4及2-甲氧基乙烷-1-磺醯氯根據實例527所述之程序來合成。LC-MS (A): tR = 0.78 min；[M+H]+ : 584.38。實例 529 ： 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮529.1 2-( 第三丁基 - 二苯基 - 矽烷基氧基 )-1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
向實例525.2 (45 mg)於DMF (0.56 mL)中之溶液中添加DIPEA (44 mg)及PyBOP (182 mg)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加E2.21 (74 mg)於DMF (0.5 mL)及K3 PO4 (97 mg)中之溶液且將反應在85℃下攪拌16小時，添加更多PyBOP (91 mg)、K3 PO4 (50 mg)及DIPEA (44 mg)且將混合物在100℃下攪拌5小時。使反應冷卻至室溫，用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (2x方法XX)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(10 mg)。LC-MS (A): tR = 1.02 min；[M+H]+ : 758.52。529.2 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]-2- 羥基 - 乙酮
向實例529.1 (10 mg)於THF (0.2 mL)中之溶液中添加TBAF於THF (1.0 M, 0.02 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘，接著用MeCN/H2 O稀釋，通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (V接著IX)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.5 mg)。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 520.39。實例 530 ： (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-[1,2,4]㗁二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇530.1 3-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(5-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例D2.2 (50 mg)於DMA (0.5 mL)中之溶液中添加原甲酸三甲酯(0.11 mL)及三氟化硼合醚合物(4.6 mg)。將反應混合物在50℃下攪拌2.5小時。添加MeCN且混合物通過針筒過濾器且藉由製備型LC-MS (VII)來純化，得到呈白色固體狀之所需產物(32 mg)。LC-MS (A): tR = 1.06 min；[M+H]+ : 465.34。530.2 (R)-(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(5-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
將實例530.1 (32 mg)用HCl之二㗁烷溶液(4 M，0.3 mL)處理且在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑且殘餘物在HV下乾燥，得到呈白色固體狀之所需產物(39 mg)。LC-MS (A): tR = 0.69 min；[M+H]+ : 365.18。530.3 (R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )-(4- 異丙基 - 苯基 )-(5-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 - 吡啶 -3- 基 )- 甲醇
向實例530.2 (39 mg)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加NEt3 (10 mg)、甲醛於H2 O中之溶液(37 wt. %，16 mg)及NaBH(OAc)3 (32 mg)。將反應在室溫下攪拌1.5小時。將混合物過濾且在真空下濃縮，粗物質藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(29 mg)。LC-MS (A): tR = 0.71 min；[M+H]+ : 379.26。實例 531 ： 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮531.1 3-[(R)-{5-[5-(1- 乙醯基 - 哌啶 -4- 基 )-[1,2,4] 㗁二唑 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向實例D2.2 (1.7 g)於DMF (34mL)中之溶液中添加1-乙醯基哌啶-4-甲酸(967 mg)，接著添加PyBOP (4.57 g)、DIPEA (1.96 mL)及K3 PO4 (3.23 g)。將所得溶液在85℃下攪拌隔夜。添加額外0.5當量試劑且將所得混合物在85℃下攪拌隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，過濾，且真空蒸發。粗物質藉由製備型LC-MS (XXXV)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.76 g)。LC-MS (A) tR = 1.08 min；[M+H]+ : 590.13。531.2 1-[4-(3-{5-[(R)- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )-(3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
將實例531.1 (1.76 g)於4M HCl之二㗁烷溶液(35 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。反應混合物真空蒸發且在HV中乾燥，得到1.57 g黃色固體。LC-MS (A) tR = 0.72min；[M+H]+ : 490.2。531.3 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係以實例531.2 (1.57 g)為起始物質，且根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序來製備。粗物質藉由製備型LC-MS (XXXVI)，接著製備型LC-MS (XXXVII)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg)。LC-MS (A): tR = 0.72 min；[M+H]+ : 504.12。
實例 532 至實例 566 係以適當式(A7)或(D5)之前驅體為起始物質且根據實例1中所述之程序來合成，其中例外為使用TEA中和鹽酸鹽且DCM置換為二㗁烷。製備型LC-MS條件及實例532至實例566之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 前驅體 A7或D5
532 2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.65 472.96 V D5.1
533 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.67 445.10 - A7.4
534 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.72 503.04 VI A7.5
535 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.72 505.01 VI A7.6
536 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.66 453.28 V A7.7
537 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.76 563.00 VI D5.2
538 (R)-2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基) 甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇 0.69 521.00 V D5.3
539 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.71 455.00 VI A7.8
540 2-(3-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.70 451.17 VI A7.9
541 2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.64 451.09 V A7.10
542 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.71 512.91 VI A7.11
543 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.69 449.04 V A7.12
544 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.71 451.19 VI A7.13
545 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.67 479.10 V A7.14
546 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.68 539.97 V D5.4
547 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.65 455.17 V A7.15
548 2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.64 459.15 V A7.16
549 2-(3-{5-[(R)-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.73 461.21 VI A7.17
550 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇 0.71 503.14 V D5.5
551 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.77 465.07 VII A7.18
552 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.74 522.11 VI A7.19
553 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 0.75 570.12 V A7.20
554 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.72 545.82 V A7.21
555 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.70 520.10 V A7.22
556 2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.75 471.16 VI A7.23
557 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.73 449.07 VI A7.24
558 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.76 516.20 VI A7.25
559 1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.76 540.18 VI A7.26
560 2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.74 473.18 VI A7.27
561 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.72 532.12 VI A7.28
562 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.78 465.07 VI A7.29
563 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 0.81 532.23 VI A7.30
564 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.77 465.04 VI A7.31
565 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 0.78 532.16 VII A7.32
566 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 0.74 516.22 VI A7.33
實例 567 至實例 577 係分別以適當式(J1)、(J3)或(J5)之前驅體及適當式(J2)、(J4)或(J6)之前驅體為起始物質，根據如下表中所指示之方法來合成。製備型LC-MS條件及實例567至實例577之LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。 方法A
將化合物(J1) (1當量)、硼物種(J2) (1.3至1.6當量)、cataCXium® A Pd G3 (0.05至0.1當量)及Cs2 CO3 (3當量)於甲苯(5 mL/mmol)與水(0.5 mL/mmol)之混合物中之混合物用氬氣沖洗，在密封小瓶中在100℃下加熱且攪拌18小時。其經矽藻土過濾，將濾餅用EA洗滌且將濾液真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (參見下表中之方法)及/或CC使用來自Biotage之SNAP KP-NHTM 預填充濾筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶離來純化。 方法B
將
Figure 110115784-A0304-12-01
酸酯(J3) (1當量)、銅(I)試劑(J4) (1.2當量)及KF (1當量)於DMF (10 mL/mmol)中之混合物在密封小瓶中在50℃下加熱且攪拌18小時。其經矽藻土過濾，將濾餅用EA洗滌且將濾液真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (參見下表中之方法)及/或CC使用來自Biotage之SNAP KP-NHTM 預填充濾筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶離來純化。 方法C
在室溫下向苯酚(J5) (1當量)於DMF (20 mL/mmol)中之溶液中添加鹵化物(J6) (5當量)及K2 CO3 (2.4當量)。將混合物在100℃下加熱且攪拌40小時。其分配於EA與半飽和NaHCO3 之間。將水相用EA/MeOH 95/5萃取且合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。粗物質藉由製備型LC-MS (參見下表中之方法)及/或CC使用來自Biotage之SNAP KP-NHTM 預填充濾筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶離來純化。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 前驅體 (J1)、(J3)或(J5) 前驅體 (J2)、(J4)或(J6) 方法
567 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.70 437.09 V 實例 532 丙基三氟硼酸鉀 A
568 2-(3-{5-[(R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.66 435.10 V 實例 532 環丙基三氟硼酸鉀 A
569 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.66 423.11 V 實例 532 乙基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸		 A
570 2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.74 451.13 VI 實例 532 丁基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸		 A
571 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.66 463.05 V J3.1 (Phen)CuCF3 B
572 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇 0.67 477.06 V 實例 532 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 A
573 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丁基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.73 451.14 VI 實例 532 異丁基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸		 A
574 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.69 464.99 VI J5.1 溴 環丁烷 C
575 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙烯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇 0.67 435.16 V 實例 532 (丙-1-烯- 2-基)
Figure 110115784-A0304-12-01
酸		 A
576 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 0.71 544.02 V 實例 546 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧雜硼戊環 A
577 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.73 504.21 VI 546 丙基
Figure 110115784-A0304-12-01
酸		 A
實例 578 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使實例531.2 (40mg)溶於二㗁烷(881µL)中，接著添加丙酮(23.5µL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(35.7mg)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物溶解於DCM中，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用相分離器分離各相，蒸發且藉由製備型LC-MS (VI)，接著藉由CC (Biotage，11g KP-NH，溶劑A：Hept，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：1CV 25%B，經4CV 15至100%B，9CV 100%B)來純化，得到5mg無色玻璃樣油狀物。LC-MS (A) tR = 0.78min；[M+H]+ : 532.22。實例 579 1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使實例531.2 (32mg)溶於MeOH (0.256µL)中，接著添加TEA (44.6µL)及2-碘-1,1-二氟乙烷(11.5µL)。將混合物在60℃下震盪6天，同時在4小時及22小時後添加2×2-碘-1,1-二氟乙烷(11.5µL，23µL)。將混合物經針筒過濾器過濾，用MeOH稀釋且藉由製備型LC-MS (VI)來純化，得到20mg灰白色泡沫。LC-MS (A) tR = 0.76min；[M+H]+ : 554.10實例 580 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮580.1 1-[4-(3-{5-[(R)-{1-[2-( 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基 )- 乙基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 }- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
使實例531.2 (50mg)及Cs2 CO3 (65.2g)溶解於DMF (500µL)中，接著添加(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(33.1µL)。將混合物在70℃下震盪1小時40分鐘，經針筒過濾器過濾，用DMF稀釋且藉由製備型LC-MS (VIII)來純化，得到29mg灰白色泡沫。LC-MS (A) tR = 0.97min；[M+H]+ : 648.34。580.2 1-[4-(3-{5-[(R)- 羥基 -[1-(2- 羥基 - 乙基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 ]-(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-[1,2,4] 㗁二唑 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
使實例580.1 (29mg)溶於THF (500µL)中，冷卻至0℃且接著添加1M TBAF之THF溶液(102µL)，將混合物在室溫下攪拌1小時。使混合物溶解於EA中，用飽和NaHCO3 水溶液及水洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由製備型LC-MS (V)來純化，得到11mg米色玻璃樣油狀物。LC-MS (A) tR = 0.72min；[M+H]+ : 534.13。
實例 581 至實例 585 係根據實例F1.1步驟F1.1.2中所述之程序以實例531.2為起始物質且使用適當市售醛來合成且需要時藉由製備型LC-MS及CC (Biotage，11g SPHERE Amino，溶劑A：Hept，溶劑B：EA)來純化。純化條件及LC-MS (A)資料在下表中列出。
實例編號° 名稱 製備型LC-MS CC梯度(以%B計) tR [M+H]+
581 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 (VI) - 0.79 544.15
582 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 (VI) - 0.76 548.13
583 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮 (VI) - 0.82 586.24
584 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 (VI) 1CV 25，經4CV 25至100，4CV 100 0.79 532.23
585 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮 (VI) 1CV 25，經4CV 25至100，19CV 100 0.77 518.17
實例 586 至 實例 635 係以對應實例F1.2及適當炔為起始物質，且根據實例15中所述之程序來合成。除非可購得，否則在下表中指出前驅體炔。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 炔 製備型 LC-MS
586 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮 0.72 460.18 F5.54 (VI)  接著(IX)
587 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇 0.72 447.13 F5.59 (XIV)
588 環丙烷甲酸(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-醯胺 0.71 460.16 F5.60 (XIV)接著(VII)
589 N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-異丁醯胺 0.73 462.18 F5.61 (IX) 接著(VII)
590 N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙醯胺 0.69 464.14 F5.62 (XIV)接著(VI)
591 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-㗁唑啶-2-酮 0.72 462.17 F5.63 (VI)接著(VII)
592 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮 0.73 460.18 F5.64 (VI)接著(IX)
593 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮 0.72 475.17 F5.66 (XIV)接著(VI)
594 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮 0.69 461.18 F5.65 (XIV)接著(VI)
595 3-(1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙基)-㗁唑啶-2-酮 0.69 460.14 F5.67 (XIV)接著(VI)
596 1-((R)-2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮 0.73 460.17 F5.55 (IX)接著(VI)
597 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮 0.65 476.16 F5.31 (V)接著(IX)
598 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.69 504.15 F5.32 (IX)接著(V)
599 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.67 490.16 F5.33 (IX)接著(V)
600 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.73 474.18 F5.56 (XIV)
601 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮 0.69 504.16 F5.57 (XIV)
602 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮 0.75 474.06 F5.58 (XIV)
603 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.73 496.09 F5.70 (XIV)接著(VI)
604 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基醯胺 0.76 525.12 F5.71 (XIV)接著(VI)
605 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.70 455.12 - (XIV)接著(VI)
606 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸二甲基醯胺 0.74 481.90 - (XIV)
607 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸醯胺 0.66 454.10 - (XIV)接著(V)
608 (R)-[5-(3-環丙烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇 0.73 480.98 F5.72 (XIV)接著(VI)
609 (R)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮 0.63 448.17 - (XIV)
610 (S)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮 0.63 448.15 - (XIV)
611 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇 0.68 484.06 F5.35 (XIV)
612 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮 0.72 496.05 F5.36 (IX)接著(VI)
613 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.72 495.10 F5.37 (VI)
614 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇 0.76 509.06 F5.38 (VI)
615 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.89 585.16 F5.73 (VI)接著(IX)
616 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 471.15 F5.39 (XIV)接著(V)
617 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.68 471.14 F5.40 (XIV)接著(VI)
618 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇 0.71 476.09 F5.41 (XIV)接著(VI)
619 2-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.73 497.04 F5.42 (XIV)接著(VI)
620 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 487.13 F5.43 (IX)接著(V)
621 N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺 0.62 433.81 - (IX)
622 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 487.13 F5.44 (IX)接著(V)
623 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 487.13 F5.45 (IX)接著(V)
624 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 487.13 F5.46 (IX)接著(V)
625 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.67 485.18 F5.47 (XIV)接著(V)
626 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.67 485.16 F5.48 (XIV)接著(V)
627 (R)-或(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.75 517.13 F5.49 (XIV)接著(VI)
628 (S)-或(R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.75 517.13 F5.50 (XIV)接著(VI)
629 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.74 501.15 F5.51 (XIV)接著(VI)
630 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.74 501.22 F5.52 (VI)
631 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.74 501.19 F5.53 (VI)
632 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.77 525.17 F5.74 (XIV)接著(VI)
633 2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇 0.75 507.17 F5.75 (XIV)接著(VI)
634 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-吡啶-2-基-環丙基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 0.74 452.18 F5.68 (VIII)接著(XIV)
635 (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-甲醇 0.80 467.19 F5.69 (XIV)接著(VI)
實例 636 至實例 647 係自適當炔，根據實例408中所述之程序合成。LC-MS及製備型LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 製備型LC-MS 炔 實例編號
636 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮 0.61 464.2 - 586
637 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-醇 0.62 451.07 (IX) 587
638 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-㗁唑啶-2-酮 0.62 465.99 - 591
639 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-酮 0.62 464.12 - 592
640 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮 0.62 479.16 - 593
641 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-咪唑啶-2-酮 0.60 465.08 (VII) 594
642 1-[(S)-2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酮 0.63 464.19 - 596
643 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-2-醇 0.60 499.10 (XIV) 613
644 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇 0.59 489.18 - 615
645 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇 0.57 475.15 - 616
646 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-2-醇 0.58 475.16 - 617
647 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-2-醇 0.57 480.11 - 618
實例 648 至實例 653 係以對應實例F1.2及適當炔為起始物質，且根據實例15中所述之程序來合成，其中Pd(PPh3 )4 之量調整至0.1eq且鹼變成吡咯啶(3.5當量)。除非可購得，否則在下表中指出前驅炔。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 炔 製備型 LC-MS
648 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-甲基-異㗁唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇 0.73 460.21 F5.78 (VI)
649 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.56 459.21 F5.79 (V)
650 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.81 475.20 F5.80 (V)接著(XIV)
651 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.76 458.24 F5.81 (VI)
652 (R)-或(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.79 525.16 F5.76 (V)接著(XIV)
653 (S)-或(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇 0.79 525.17 F5.77 (V)接著(XIV)
實例 654 至實例 661 係以結構F1之對應溴吡啶為起始物質使用實例F5.27，且根據實例15中所述之程序來合成，其中Pd(PPh3 )4 之量調整至0.1當量且鹼變成吡咯啶(3.5當量)。在下表中指出前驅溴吡啶。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 溴吡啶 製備型LC-MS
654 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.66 536.15 F1.8 (VI)接著(XIV)
655 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.63 481.99 F1.7 (VI)
656 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.60 496.14 F1.15 (VI)接著(XIV)
657 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.59 456.21 F1.10 (VI)接著(XIV)
658 4-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.65 484.26 F1.9 (XIV)
659 4-{5-[(R)-(3-乙基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.65 526.13 F1.13 (VII)
660 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.60 510.14 F1.12 (VI)接著(XIV)
661 4-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.63 474.22 F1.14 (VI)
實例 662 至實例 664 係以實例F1.5適當炔，為起始物質且根據實例15中所述之程序來合成。除非可購得，否則在下表中指出前驅炔。製備型LC-MS條件及LC-MS資料在下表中列出。所用之LC-MS條件為LC-MS (A)。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 炔 製備型LC-MS
662 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮 0.66 461.18 F5.54 (XIV)接著(V)
663 N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺 0.58 435.18 - (XIV)接著(V)
664 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮 0.68 461.19 F5.64 (XIV)接著(VI)
實例 665 及實例 666 係根據實例D1.1步驟D1.1.5中所述之程序使用對應游離氮雜環丁烷A7.34及適當羰基試劑來合成，(需要時)藉由製備型LC-MS純化。LC-MS (A)資料在下表中列出。
實例 N° 名稱 tR [M+H]+ 酮/甲醛 製備型LC-MS
665 4-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.67 497.97 丙酮 (V)
666 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 0.70 511.15 甲醛 (XIV)
實例 667 及實例 668 在 室溫下向A7.34 (30mg)於MeOH (1mL)中之溶液中添加TEA (20.2µL)，接著分佈針對實例667添加市售2-碘乙醇(57.3mg)且針對實例668添加1,1-二氟-2-碘乙烷(57mg)。所得混合物在回流下震盪，歷經週末。混合物藉由製備型LC-MS來純化。製備型LC-MS資料及LC-MS (A)資料在下表中列出。
實例 N° 名稱 製備型LC-MS tR [M+H]+
667 4-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 (V)接著(VI) 0.61 500.24
668 4-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇 (V) 0.66 520.15
實例 669 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮669.1 4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基氧基甲基 }- 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下向燒瓶饋入G1.2 (11mg)、N-Boc-4-哌啶甲醇(22.4mg)、純甲苯(300µL)及氰基亞甲基三丁基磷烷(19.6µL)。將所得懸浮液在110℃下在氬氣下攪拌隔夜，接著蒸發且藉由製備型LC-MS (VIII)來純化，得到25mg灰白色粉末。LC-MS (A) tR = 0.77min；[M+H]+ : 524.15。669.2 (R)-(1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )(4- 異丙基苯基 )(5-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇，鹽酸鹽
標題化合物係自實例669.1且根據實例309步驟309.2中所述之程序來合成。LC-MS (A) tR = 0.49；[M+H]+ : 424.22。669.3 1-(4-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基氧基甲基 }- 哌啶 -1- 基 )- 乙酮
在室溫下向實例669.2 (28mg)於DCM (1mL)中之懸浮液中添加DIPEA (48.3µL)、AcOH (9.7µL)、EDC.HCl (13mg)及HOBt (9mg)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時，接著將混合物蒸發且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，得到1mg白色粉末。LC-MS (A) tR = 0.63min；[M+H]+ 465.98。實例 670 4-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇
標題化合物係根據實例B2.1步驟2中所述之程序使用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷代替甲醛及使用氰基硼氫化鈉代替NaBH(OAc)3 來合成。粗物質藉由製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A) tR = 0.66min；[M+H]+ : 496.21。
實例 671 至實例 679 係以適當實例F3.2至F3.10為起始物質，且根據實例167.1中所述之程序來合成。LC-MS (A)資料、製備型LC-MS方法及前驅體列於下表中。
實例編號° 名稱 tR [M+H]+ 製備型 LC-MS 1 製備型 LC-MS 2 前驅體
671 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.71 513.7 (VII) (XIV) F3.2
672 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮 0.57 491.1 (VII)    F3.3
673 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮 0.52 485.13 (VI) (XIV) F3.4
674 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮 0.64 512.99 (VIII) (IX) F3.5
675 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮 0.72 539.02 (VII)    F3.6
676 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.63 474.12 (IX)    F3.7
677 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.64 488.15 (IX)    F3.8
678 4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮 0.67 510.12 (V)    F3.9
679 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮 0.63 475.15 (IX)    F3.10
實例 680 ： 4-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮680.1. 4-(1- 乙醯基 - 哌啶 -4- 基 )- 吡咯啶 -2- 酮
在室溫下向4-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(100mg)於THF (2mL)中之懸浮液中添加DIPEA (0.12mL)，接著添加乙酸酐(0.053mL)且將所得懸浮液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水稀釋且用DCM萃取(3次)。合併之有機層經MgSO4 乾燥且濃縮至乾，得到呈白色固體狀之所需產物(98mg)。LC-MS (A): tR = 0.47min；[M+H]+ : 211.2。680.1. 4-(1- 乙醯基 - 哌啶 -4- 基 )-1-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 嗒 𠯤 -3- 基 }- 吡咯啶 -2- 酮
標題化合物係以實例F1.6及實例680.1為起始物質，且根據實例167.1中所述之程序來合成。粗物質產物藉由所述製備型LC-MS (IX))來純化。LC-MS (A): tR = 0.68min；[M+H]+ : 520.13。實例 681 ： 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮
標題 化合物係以實例F1.6及rac-(3aR,6aS)-六氫-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮為起始物質，且根據實例167步驟1中所述之程序來合成。粗物質產物藉由所述製備型LC-MS (IX)來純化。LC-MS (A): tR = 0.66min；[M+H]+ : 437.1。實例 682 ： 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
標題化合物係以實例F1.6及實例F3.2為起始物質，且根據實例167步驟1中所述之程序來合成。粗物質產物藉由所述製備型LC-MS (V)來純化。LC-MS (A): tR = 0.63min；[M+H]+ : 513.88。實例 683 ： 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮683.1 1-(2- 氯 -7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 基 )- 乙酮
標題化合物係自2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶鹽酸鹽根據實例F5.54中之程序來合成。LC-MS (A) tR = 0.53；[M+H]+ : 212.03683.2 (R)-(5-((1,3- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 基 )( 羥基 )(4- 異丙基苯基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )
Figure 110115784-A0304-12-01
酸
在室溫下向放熱小瓶饋入F1.2 (200mg)、雙(頻哪醇根基)二硼(200mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(21mg)、乙酸鉀(153mg)及DMF (4mL)，密封，抽空3次且用氬氣回填且在80℃下震盪隔夜。將反應混合物用水及MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS方法(VIII)來純化，得到107mg淺紫色粉末。LC-MS (A) tR = 0.49min；[M+H]+ : 355.07683.3 1-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-7,8- 二氫 -5H- 吡啶并 [4,3-d] 嘧啶 -6- 基 )- 乙酮
在室溫下向小瓶饋入實例683.1 (22mg)、實例683.2 (44.4mg)、Pd(PPh3 )4 (18.3mg)、K2 CO3 1M (1mL)及二㗁烷(1mL)，密封，在超音波浴中用氬氣脫氣5分鐘且在100℃下震盪1小時30分鐘。將所得淡棕色懸浮液在100℃下震盪。使反應混合物冷卻，用水及MeOH稀釋，過濾且藉由製備型LC-MS (IX)來純化，凍乾後得到22mg白色粉末。LC-MS (A) tR = 0.65min；[M+H]+ : 486.12。實例 684 ： 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-[1,6]㖠啶-6-基)-乙酮684.1 -(2- 氯 -7,8- 二氫 -5H-[1,6] 㖠啶 -6- 基 )- 乙酮
標題化合物係自2-氯-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶鹽酸鹽根據實例F5.54中之程序來合成。LC-MS (A) tR = 0.63min；[M+H]+ : 211.09684.2 1-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }-7,8- 二氫 -5H-[1,6] 㖠啶 -6- 基 )- 乙酮
標題化合物係根據實例683步驟3中之程序實例684.1代替實例683.1來合成。粗物質產物藉由製備型LC-MS (XIV)來純化。LC-MS (A) tR = 0.64min；[M+H]+ : 485.13實例 685 ： 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮685.1 4-(2- 氯 - 嘧啶 -5- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係根據實例280步驟1中所述之程序使用5-溴-2-氯嘧啶及3,6-二氫-1H-吡啶-1-N-Boc-4-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯來合成。代替經由製備型LC-MS直接純化，將反應混合物用DCM萃取3次。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，蒸發且藉由CC (Biotage，10g SNAP，溶劑A：Hept，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：2CV 10，經5CV 10至30，2CV 30)及藉由第二CC Biotage，10g SNAP，溶劑A：Hept，溶劑B：EA，梯度(以%B計)：3CV 10，經3CV 10至30，2CV 30來純化。LC-MS (A): tR = 0.94min；[M+H]+ : 296.03685.2 2- 氯 -5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶，鹽酸鹽
標題化合物係根據實例F5.56.2中所述之程序使用實例658.1來合成。LC-MS (A) tR = 0.36min；[M+H]+ :196.12685.3 1-[4-(2- 氯 - 嘧啶 -5- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用實例685.2來合成。LC-MS (A) tR = 0.63；[M+H]+ 138.04685.4 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 嘧啶 -5- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係如實例683.3中所述使用實例685.3來合成且藉由製備型LC-MS (VI)，接著(XX)來純化。LC-MS (A) tR = 70min；[M+H]+ 512.11685.5 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 嘧啶 -5- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
在室溫下在氬氣下向已含有實例685.4 (8mg)之燒瓶添加Pd/C (1.66mg)及MeOH (300µL)。將燒瓶抽空3次且用氬氣回填，接著抽空3次且用H2 回填。將所得混合物在室溫下在H2 下攪拌隔夜。將燒瓶抽空3次且用氬氣回填。將反應混合物經針筒過濾器過濾，將過濾器用MeOH洗滌且濾液蒸發且在HV下乾燥成6mg白色固體。LC-MS (A) tR = 0.69min；[M+H]+ : 513.72實例 686 ： 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮686.1 4-(2- 氯 - 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
標題化合物係根據280步驟1中所述之程序使用4-溴-2-氯嘧啶及3,6-二氫-1H-吡啶-1-N-Boc-4-
Figure 110115784-A0304-12-01
酸頻哪醇酯來合成且用修改之梯度(以%B計)純化：3CV 30，經3CV 30至50，2CV 50，經2CV 50至70，1CV 70。LC-MS (A) tR = 0.98min；[M+H]+ : 296.06686.2 2- 氯 -4-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶鹽酸鹽
標題化合物係根據F5.56.2中所述之程序使用實例686.1來合成。LC-MS (A) tR = 0.38min；[M+H]+ : 193.14686.3 1-[4-(2- 氯 - 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係根據實例F5.54中所述之程序使用實例686.2來合成。LC-MS (A) tR = 0.67min；[M+H]+ : 238.08686.4 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 嘧啶 -4- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係如實例683.3中所述使用實例686.3來合成且藉由製備型LC-MS方法(VI)來純化。LC-MS (A) tR = 0.72min；[M+H]+ : 512.05686.5 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3- 二甲基 - 氮雜環丁烷 -3- 基 )- 羥基 -(4- 異丙基 - 苯基 )- 甲基 ]- 吡啶 -3- 基 }- 嘧啶 -4- 基 )- 哌啶 -1- 基 ]- 乙酮
標題化合物係根據實例685.5中所述之程序使用686.4來合成。LC-MS (A) tR = 0.71min；[M+H]+ : 513.77。
視純化條件而定，實例332至686中之標題化合物/中間物可呈游離鹼或呈鹽，諸如甲酸鹽或鹽酸鹽分離。無論何時分離呈鹽形式之標題化合物/中間物，在化學名稱結束時指示甲酸鹽或鹽酸鹽且可指單、二或三甲酸鹽；或單、二或三鹽酸鹽。II. 生物分析
FLIPR 分析： 在螢光成像盤式讀取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表現人類CCR6之經工程改造之HEK293細胞(GenBank:AY242126)測試化合物之生物活性。在補充有10% FCS及1%青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)之DMEM培養基中進行生物分析之前2天將冷凍細胞塗鋪於預塗有聚-L-離胺酸之384孔盤上。在生物分析當天，丟棄細胞上清液且在用pH 6.75下之20 mM Hepes緩衝且補充有0.05% BSA之漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，Gibco)中，在室溫下在黑暗中用Fluo-8-AM (Focus Biomolecules)將細胞裝載染料30分鐘。此緩衝液但不具有染料，亦用於洗滌及化合物稀釋步驟(分析緩衝液)。細胞用洗台(Biotek)洗滌，不含過量染料，最後留下40微升分析緩衝液。將細胞在室溫下在黑暗中培育15分鐘，隨後添加化合物。在DMSO中製成測試化合物之儲備溶液，濃度為10 mM，且首先在DMSO中連續稀釋，且接著在分析緩衝液中轉移至抑制劑量反應曲線所需要之濃度。在室溫下在分析緩衝液中45分鐘培育期之後，根據製造商說明書，10微升之各化合物稀釋液自化合物培養盤轉移至FLIPR儀器中含有重組細胞之培養盤。在細胞及化合物在室溫下在黑暗中預先培育30分鐘之後，再次使用FLIPR儀器添加10微升最終濃度之10 nM之促效劑CCL20 (Peprotech)。監測添加測試化合物及促效劑前後之螢光變化。在扣除基線之後輸出添加CCL20之後超過基礎水準之發射峰值。
所計算之IC50 值可視日常分析效能而波動。此類波動為熟習此項技術者已知。在對相同化合物測定若干次IC50 值的情況下，給定平均值。資料展示於表1中。
實例編號° FLIPR IC50 (nM) 實例編號° FLIPR IC50 (nM) 實例編號° FLIPR IC50 (nM) 實例編號° FLIPR IC50 (nM)
1 114 173 77.9 345 252 516 104
2 147 174 75.2 346 62.5 517 63.5
3 28 175 183 347 120 518 41.2
4 36.2 176 39.2 348 135 519 168
5 33.3 177 284 349 113 520 62.6
6 47.2 178 47.5 350 242 521 153
7 54.3 179 64.5 351 27.6 522 119
8 110 180 55.7 352 110 523 297
9 74.7 181 295 353 40.3 524 178
10 64.1 182 86.5 354 29.0 525 187
11 130 183 31.7 355 24.8 526 171
12 73.5 184 16.5 356 12.7 527 74.3
13 43.5 185 27.9 357 26.1 528 66.9
14 70.6 186 43.5 358 131 529 134
15 80.8 187 15.8 359 234 530 58.7
16 52 188 23.4 360 292 531 90
17 53.5 189 19.1 361 164 532 718
18 33.5 190 38 362 90.0 533 1020
19 44.9 191 317 363 178 534 47.0
20 23 192 85.4 364 142 535 331
21 47.9 193 184 365 147 536 2450
22 126 194 20.5 366 165 537 152
23 46.8 195 29.3 367 321 538 144.8
24 6.44 196 67.6 368 271 539 56.0
25 7.69 197 106 369 187 540 122
26 13 198 70.8 370 65.9 541 452
27 43.7 199 487 371 49.7 542 34.8
28 44.6 200 407 372 102.8 543 22.8
29 85.5 201 159 373 88.9 544 257
30 33.9 202 29.9 374 39.0 545 61.0
31 81.2 203 64.9 375 39.7 546 776
32 18.7 204 48.2 376 102 547 797
33 20.8 205 26.9 377 39.5 548 742
34 21.1 206 89 378 54.9 549 58.2
35 141 207 52.5 379 41.2 550 70.8
36 61.7 208 38.4 380 71.5 551 135
37 20.7 209 205 381 53.4 552 76.8
38 130 210 326 382 43.7 553 62.3
39 76.5 211 50.1 383 53.8 554 117
40 92.5 212 70.8 384 42.1 555 986
41 133 213 459 385 117 556 615
42 41.5 214 184 386 41.0 557 46.3
43 55.9 215 50.9 387 55.1 558 84.5
44 63.3 216 476 388 28.2 559 85.6
45 32.8 217 43.3 389 58.1 560 74.6
46 145 218 60.4 390 175 561 766
47 35 219 135 391 58.8 562 44.7
48 100 220 214 392 24.2 563 45.2
49 219 221 350 393 25.1 564 91.9
50 90.2 222 164 394 1040 565 116
51 134 223 29 395 60.1 566 209
52 200 224 48.5 396 34.4 567 59.1
53 46.3 225 83.3 397 29.1 568 97.6
54 66.9 226 26.6 398 51.8 569 118
55 65.8 227 26.1 399 106.6 570 65.8
56 61 228 44.6 400 160 571 1190
57 349 229 59.1 401 117 572 149
58 440 230 36.7 402 88.3 573 75.9
59 7.1 231 14.9 403 40.4 574 1340
60 9.06 232 46.7 404 164 575 103
61 19.4 233 29.7 405 102 576 267
62 242 234 123 406 37.6 577 66.1
63 601 235 23.4 407 51.8 578 97.2
64 441 236 210 408 138 579 411
65 44.7 237 217 409 48.8 580 294
66 223 238 22.4 410 84.9 581 113
67 11.8 239 283 411 86.3 582 485
68 17.9 240 82.9 412 90.0 583 239
69 16.1 241 128 413 36.7 584 130
70 434 242 22.1 414 34.7 585 116
71 147 243 211 415 61.9 586 67.0
72 15 244 274 416 14.7 587 14.8
73 112 245 26 417 118 588 119
74 154 246 33.3 418 190 589 154
75 184 247 250 419 155 590 235
76 627 248 247 420 277 591 71.6
77 52.1 249 78.4 421 712 592 44.8
78 80.6 250 10.9 422 66.7 593 51.6
79 30 251 8.25 423 61.8 594 45.4
80 10.5 252 238 424 107 595 93.2
81 19.1 253 13.1 425 1730 596 117
82 185 254 19.3 426 17.7 597 395
83 128 255 774 427 292 598 94.8
84 52.8 256 57.8 428 598 599 149
85 89.9 257 87.4 429 103 600 45.7
86 75.3 258 15.5 430 209 601 75.5
87 61.5 259 56.7 431 197 602 39.5
88 98.4 260 324 432 146 603 31.2
89 231 261 206 433 58.5 604 18.9
90 163 262 72.6 434 147 605 78.6
91 46.2 263 162 435 175 606 22.6
92 81.5 264 167 436 114.7 607 104
93 86.8 265 90.6 437 95.2 608 43.5
94 71.1 266 79.1 438 53.6 609 656
95 196 267 103 439 265 610 426
96 130 268 99.3 440 50.7 611 74.9
97 71.3 269 224 441 118 612 58.5
98 60 270 27.4 442 177 613 11.1
99 111 271 36.5 443 35.3 614 12.6
100 69.9 272 485 444 33.4 615 39.4
101 41.8 273 32 445 44.8 616 102
102 103 274 252 446 48.4 617 53.5
103 110 275 67.1 447 43.2 618 23.3
104 42.2 276 413 448 35.2 619 68.8
105 43.4 277 42.2 449 40.8 620 55.3
106 46.7 278 48.9 450 57.8 621 235
107 54.3 279 166 451 43.5 622 105
108 21 280 37.4 452 33.6 623 44.9
109 21.2 281 82.2 453 58.1 624 81.8
110 39.1 282 44.3 454 103 625 107
111 43 283 61.6 455 83.1 626 111
112 38.5 284 222 456 201 627 11.5
113 29.8 285 78 457 56.4 628 20.2
114 38 286 36.3 458 99.0 629 60.9
115 41 287 42.8 459 440 630 61.1
116 40.8 288 33.9 460 469 631 79.5
117 20.1 289 82.4 461 384 632 14.1
118 43.1 290 100 462 286 633 42.5
119 20.5 291 24.8 463 122 634 40.6
120 59.2 292 748 464 129 635 23.2
121 57.7 293 246 465 87.5 636 106.7
122 42.1 294 49.4 466 143 637 46.3
123 46.9 295 61.1 467 129 638 509
124 35.9 296 118 468 62.3 639 96.6
125 46.9 297 93.5 469 137 640 169
126 84.9 298 65.2 470 131 641 67.0
127 32.4 299 80.6 471 125 642 277
128 40.3 300 40.8 472 79.8 643 16.9
129 35.9 301 60 473 77.6 644 147
130 74.7 302 44.5 474 121 645 110
131 60.8 303 30.7 475 54.7 646 129
132 50.1 304 385 476 112 647 76.3
133 74.5 305 121 477 33.9 648 46.6
134 62 306 101 478 88.9 649 185
135 74 307 567 479 111.8 650 15.9
136 123 308 515 480 128 651 16.1
137 60.3 309 58.6 481 184 652 10.9
138 45.8 310 48.6 482 92.3 653 10.1
139 66.6 311 140 483 73.1 654 46.2
140 681 312 23.9 484 593 655 55.0
141 211 313 158 485 259 656 208
142 274 314 111 486 287 657 86.6
143 188 315 23.6 487 248 658 86.6
144 376 316 23.4 488 382 659 344
145 274 317 15.2 489 135 660 82.4
146 309 318 154 490 143 661 54.3
147 63.5 319 94.4 491 172 662 331
148 138 320 86 492 267 663 992
149 149 321 273 493 185 664 211
150 35.8 322 49.9 494 240 665 40.4
151 336 323 67.8 495 20.9 666 26.5
152 60.2 324 15 496 69.7 667 52.4
153 214 325 595 497 74.3 668 101
154 36.8 326 83.3 498 234 669 62.1
155 28 327 168 499 53.8 670 42.8
156 147 328 187 500 149.5 671 50.5
157 27.7 329 485 501 108 672 172
158 222 330 143 502 65.8 673 199
159 91.6 331 50.1 503 51.1 674 25.9
160 82.9 332 290 504 143 675 227
161 202 333 112.8 505 35.9 676 108
162 43.4 334 216 506 24.0 677 105
163 24.6 335 337 507 32.7 678 156
164 18.9 336 207 508 49.1 679 222
165 677 337 95.1 509 208 680 428
166 85.3 338 93.8 510 184.5 681 281
167 66.9 339 100.4 511 133 682 7.98
168 109 340 79.4 512 61.1 683 105
169 101 341 66.6 513 101 684 125
170 133 342 154 514 142.5 685 242
171 34.7 343 532 515 181 686 145
172 205 344 441 -    -   
Figure 110115784-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種根據式(I)之化合物，
    Figure 03_image035
    式(I) 其中A 表示含有一至三個環氮原子之6員雜芳基，其中該6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 鹵素； 氰基； 視情況經一至三個氟原子進一步取代之羥基-C1-6 烷基； 未經取代或經以下單取代之C1-5 烷基： C1-3 烷氧基； 視情況與吡啶環稠合之C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基未經取代或經羥基單取代； -O-RO1 ，其中RO1 表示獨立地未經取代或經C1-3 烷基或C1-4 烷基-羰基單取代之C3-6 環烷基或吡咯啶基； 苯基-L1 -，其中該苯基未經取代或經氟、C1-4 烷氧基-羰基或羥基-C1-4 烷基單取代；其中-L1 -表示一鍵、氧或基團-CH2 -O-； 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基，其中該C4-6 雜環基未經取代、經側氧基、羥基、C1-3 烷基、C1-4 烷基-羰基或C1-4 烷氧基-羰基單取代或二取代； 含有一或兩個環氮原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經C1-3 烷基單取代； -NRN1 RN1 ，其中RN1 表示氫且RN2 表示C1-3 烷基-羰基或羥基-C1-3 烷基-羰基； 吲哚基； 吡咯并吡啶基； N-(C1-3 烷基)-胺基-羰基-氧基；或 1-羥基-1-C3-5 環烷基-1-(吡啶基)-甲基； 經羥基及RA1 取代之C3-5 烷基，其中該等取代基相對於該C3-5 烷基與分子其餘部分之附接點，均在3位處；其中RA1 表示 四氫哌喃基； 未經取代或經氟或C1-3 烷氧基單取代之苯基； 含有一或兩個獨立地選自氮或硫之環雜原子之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基、C3-5 環烷基或C1-3 烷氧基；或 吲哚基； 吡咯并吡啶基； 未經取代或經羥基單取代之C3-5 烯基； 未經取代、經C1-3 烷基、側氧基或羥基單取代或二取代之C4-6 環烯基，其中視情況該C4-6 環烯基之一個環碳原子經氧原子置換； 未經取代、經C1-3 烷基、羥基或羥基-C1-3 烷基單取代或二取代之C3-6 環烷基，其中視情況該C3-6 環烷基之一個環碳原子經氧原子置換； -O-RO2 ，其中RO2 表示 C1-4 烷基； 經羥基或C1-3 烷氧基單取代之C2-5 烷基； -L2 -CY2 ，其中 -L2 -獨立地表示一鍵、-CH2 -或-CH2 -CH2 -；且CY2 獨立地表示 未經取代或經羥基-C1-3 烷基單取代之苯基； 苯甲基-氧基； 含有一至三個獨立地選自氮、氧或硫之環雜原子之5至6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代；其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基或C1-3 環烷基； C3-6 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個選自氧及氮之雜原子置換；其中該C3-6 環烷基未經取代、經單取代或二取代，其中該等取代基係選自C1-3 烷基、羥基、氟、側氧基、C1-3 烷基-羰基及C1-3 烷氧基； 苯并㗁唑酮基； 𠳭烷基； -C≡C-RT1 ，其中RT1 表示 C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基獨立地經以下單取代： 羥基； C1-3 烷氧基； -S(=O)2 -RSOT ，其中RSOT 表示C1-3 烷基、C1-3 烷基-胺基或C3-5 環烷基； -NRNT1 RNT2 ，其中RNT1 表示氫且RNT2 表示C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基或C3-5 環烷基-羰基； 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基；其中該C4-6 雜環基經側氧基單取代；或經側氧基及一個C1-3 烷基二取代；或 N-(C1-3 烷基-羰基)-哌啶基-C1-3 烷基； 經二取代之C1-4 烷基，其中一個取代基為羥基，且第二個取代基為三氟甲基； 經以下單取代之C3-6 環烷基： 羥基； 視情況經甲基二取代之胺基-磺醯基； 經鹵素單取代之苯基； 吡啶基； 經C1-3 烷基單取代之嘧啶基；或 㗁唑啶酮基； 與吡啶環稠合之C3-6 環烷基，其中該C3-6 環烷基經羥基單取代；其中視情況該C3-6 環烷基中之一個環碳原子經一個氧原子置換； 含有一個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基；其中該C4-6 雜環基經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基獨立地選自C1-3 烷基、羥基、側氧基、C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-羰基、C1-3 烷基-磺醯基及C1-3 烷基-胺基-磺醯基； 在N上經甲基取代之吡唑基； 吲哚基； 3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基；或 4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基； -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中RT2 表示氫或C1-3 烷基；RT3 表示 未經取代或經單取代之苯基，其中該取代基若存在則選自C1-3 烷氧基及鹵素； 含有一或兩個獨立地選自氮、氧或硫之環雜原子之5至6員雜芳基；其中該5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代或二取代，且其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 環烷基、C1-3 氟烷基及C1-3 烷氧基； 含有一個選自氮及氧之環雜原子之C4-7 雜環基；其中該C4-7 雜環基未經取代、經單取代或二取代，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自C1-3 烷基或C1-3 烷基-羰基；或 吲唑基； -NRN3 RN4 ，其中RN3 表示C1-3 烷基；且RN4 表示羥基-C1-3 烷基或2-(苯甲基-氧基)-C1-3 烷基；或RN3 及RN4 連同其附接之氮一起形成4至6員雜環，其中使該雜環完整所需之成員各自獨立地選自-CH2 -、-O-、-(C=O)-、-CHRX -及-C(RY )2 -；其中該雜環不含超過一個獨立地選自由-O-及-(C=O)-組成之群的成員；其中該雜環不含超過兩個選自由-CHRX -組成之群的成員；且其中該雜環不含超過兩個選自由-C(RY )2 -組成之群的成員；其中RX 獨立地表示氟、甲基、異丙基、異丁基、第三丁基、羥基、三氟甲基、羥基-甲基、1-羥基-乙基、1-羥基-1-甲基-乙基、環丙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氫哌喃-4-基、N-乙醯基-哌啶-4-基、1,2,4-㗁二唑基、3-甲基-1,2,4-㗁二唑-5-基、2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-異丙基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-異丙基-嘧啶-4-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY 獨立地表示氟、羥基、環丙基、甲基、羥基-甲基或三氟甲基； -(C=O)-N(RN5 )(RN6 )，其中RN5 表示氫；且RN6 表示C3-6 環烷基或四氫哌喃基；或RN5 及RN6 連同其附接之氮一起形成吡咯啶基； 在氮環原子處經單取代之哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中該取代基獨立地選自C1-4 烷氧基-羰基、吡啶基、苯基及4-甲基苯基-磺醯基； 含有一至三個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5或6員雜芳基；其中該5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 C1-4 烷基，其 未經取代；或 經以下單取代： 羥基； C1-4 烷氧基；或 -N(RN7 )(RN8 )，其中RN7 表示氫或C1-3 烷基；且RN8 獨立地表示C3-5 環烷基-羰基、C1-3 烷基、包括氘化C1-3 烷基-羰基之C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基、四氫哌喃基-羰基或羥基-C1-3 烷基-羰基； 經二取代，其中一個取代基為羥基，且另一取代基為三氟甲基；或兩個取代基為羥基； 經二取代或三取代，其中兩個取代基為氟，且若存在，則一個取代基為羥基； -L3 -CY3 ，其中 -L3 -獨立地表示一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(OH)-或-O-CH2 -，其中當-L3 -為-O-CH2 -時，該CY3 附接至該-O-CH2 -之氧原子；且CY3 獨立地表示C3-6 環烷基或C4-6 雜環基，該C4-6 雜環基含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子；其中該CY3 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基獨立地選自 鹵素； 側氧基； 羥基； 視情況經C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基； C1-3 烷氧基； -(C=O)-RCO ，其中RCO 表示 視情況經羥基或C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基； C1-3 氟烷基； C1-3 烷氧基，其中該C1-3 烷氧基視情況經C1-3 烷氧基單取代； C3-6 環烷基-(CH2 ) n -，其中視情況一或兩個碳環原子經一或兩個氧環原子置換；其中n 表示整數0、1或2；或 苯基； -N(RN9 )(RN10 )，其中RN9 表示氫或C1-3 烷基；且RN10 表示C1-3 烷基、C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷基-磺醯基、C1-3 烷氧基-羰基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基或四氫哌喃基-羰基； -S(=O)2 -RSO ，其中RSO 表示 視情況經羥基、C1-3 烷氧基或胺基單取代之C1-3 烷基；或 C3-5 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個氧環原子置換； 含有一個選自氮、氧及硫之環雜原子之5員雜芳基；其中該5員雜芳基未經取代；及 苯基-(CH2 ) p -，其中p 表示整數0、1或2； 含有一或兩個環氮原子之苯基或6員雜芳基；其中該苯基或6員雜芳基獨立地未經取代或經C1-3 烷基或C1-3 烷氧基單取代； 吡唑基-C1-3 烷基； C1-3 烷基-磺醯基-C1-3 烷基； 3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基； 7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基；及 6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基； 5-側氧基-4-氧雜-6-氮雜螺[2.4]庚-6-基、5-氮雜-螺[2.4]庚烷-6-酮-5-基、2,2-二甲基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-環丙基-6-側氧基-5-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-側氧基-1-氧雜-3-氮雜螺[4.5]癸-3-基或8-側氧基-7-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基； 7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基、6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基或8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基； 5-側氧基-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、3-側氧基-2-氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮-3-基、1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基、3-側氧基-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基或4-側氧基-六氫-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基； 3-(7-羥基-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羥基-5,6,7,8-四氫喹啉-8-基)丙基)； 6-乙醯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基； 6-乙醯基-5,6,7,8-四氫-1,6-㖠啶-2-基； 2-(6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基； 2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-基)-乙基； 7,8-二氫-5H-[1,6]㖠啶-6-基； 2,3-二氫-異吲哚-1-酮-2-基； 7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基；及 6-乙醯基-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；B 表示苯基，其未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中第一取代基若存在則選自 鹵素； C1-5 烷基； C2-4 烯基； C1-3 烷氧基； C1-3 烷氧基-C1-4 烷基； C1-4 氟烷基； 獨立地未經取代或經C1-3 烷基或C1-3 氟烷基單取代之C3-5 環烷基； -SF5 ； 雙環[1.1.1]戊-1-基； C3-5 環烷氧基；及 C1-3 氟烷氧基； 且B 之剩餘取代基若存在則獨立地選自鹵素及C1-3 烷基； 或B 表示苯并噻吩基或萘基；R1 表示C1-3 烷基、氰基或鹵素；且R2 表示C1-4 烷基、C3-5 環烷基、C3-5 環烷基-C1-3 烷基、羥基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基或C1-3 氟烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中A 表示吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基或嗒𠯤基，其中A 獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基若存在則如請求項1中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為如請求項1中所定義之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基之該(等)取代基若存在則獨立地選自如請求項1中所定義之C1-4 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 含有一至三個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之5或6員雜芳基；其中該5或6員雜芳基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基若存在則獨立地選自 C1-4 烷基，其 未經取代； 經以下單取代： 羥基；或 C1-4 烷氧基； 經二取代，其中一個取代基為羥基，且另一取代基為三氟甲基；或兩個取代基為羥基；或 經二取代或三取代，其中兩個取代基為氟，且若存在，則一個取代基為羥基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基，其中該等㗁二唑基經單取代，其中該取代基獨立地選自經羥基或C1-4 烷氧基單取代之C1-4 烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項3之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為1,2,4-㗁二唑-3-基，其經單取代，其中該取代基為經羥基單取代之C1-4 烷基；或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為如請求項1中所定義之5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基之該(等)取代基若存在則獨立地選自如請求項1中所定義之-L3 -CY3 ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 1,2,4-㗁二唑-5-基或1,2,4-㗁二唑-3-基，其中該等㗁二唑基經單取代，其中該取代基獨立地選自 -L3 -CY3 ，其中 -L3 -獨立地表示一鍵、-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-C(CH3 )2 -、-CH(OH)-或-O-CH2 -，其中當-L3 -為-O-CH2 -時，該CY3 附接至該-O-CH2 -之氧原子；且CY3 獨立地表示哌啶基，其中該哌啶基獨立地未經取代、經單取代、二取代或三取代，其中該等取代基係選自 鹵素； 側氧基； 羥基； 視情況經C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基； C1-3 烷氧基； -(C=O)-RCO ，其中RCO 表示 視情況經羥基或C1-3 烷氧基單取代之C1-3 烷基； C1-3 氟烷基； C1-3 烷氧基； C3-6 環烷基-(CH2 ) n -，其中視情況一或兩個碳環原子經氧環原子置換；其中n 表示整數0或1；或 苯基； -S(=O)2 -RSO ，其中RSO 表示 視情況經羥基、C1-3 烷氧基或胺基單取代之C1-3 烷基；及 C3-5 環烷基，其中視情況一個碳環原子經一個氧環原子置換； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者獨立地為-C≡C-RT1 ；或-C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )；其中該等基團如請求項1中所定義；或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中A 之該取代基/A 之該等取代基中之至少一者為 -C≡C-RT1 ，其中RT1 表示 C1-4 烷基，其中該C1-4 烷基獨立地經以下單取代： 羥基； C1-3 烷氧基； -S(=O)2 -RSOT ，其中RSOT 表示C1-3 烷基、C1-3 烷基-胺基或C3-5 環烷基； -NRNT1 RNT2 ，其中RNT1 表示氫且RNT2 表示C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基-羰基或C3-5 環烷基-羰基； 含有一或兩個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基；其中該C4-6 雜環基經側氧基單取代；或經側氧基及C1-3 烷基二取代；或 N-(C1-3 烷基-羰基)-哌啶基-C1-3 烷基； 經二取代之C1-4 烷基，其中一個取代基為羥基，且第二個取代基為三氟甲基； 經以下單取代之C3-6 環烷基： 羥基； 視情況經甲基二取代之胺基-磺醯基； 經鹵素單取代之苯基； 吡啶基； 經C1-3 烷基單取代之嘧啶基； 㗁唑啶酮基； 含有一個獨立地選自氮及氧之環雜原子之C4-6 雜環基；其中該C4-6 雜環基經單取代、二取代或三取代，其中該(等)取代基獨立地選自C1-3 烷基、羥基、側氧基、C1-3 烷基-羰基、C1-3 烷氧基-羰基、C1-3 烷基-磺醯基及C1-3 烷基-胺基-磺醯基； 吲哚基； 3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮-3-基；或 -C≡C-C(OH)(RT2 )(RT3 )，其中RT2 及RT3 如請求項1中所定義； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其亦為式(II)化合物
    Figure 03_image037
    式(II)； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其為： (3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； 3-[羥基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈； (R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-異丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-(1-第三丁基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環戊醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丁醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-2-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-四氫-哌喃-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇； 8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環戊醇； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丙醇； 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-環丁醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-3-醇； 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-四氫-哌喃-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氫-哌喃-4-基)-丙-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇； 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 7-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-6,7-二氫-5H-[1]吡啶-7-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-3-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-3-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-[5-(3-環丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[(1S,2S,4R)-3-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-嗎啉-4-基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇； 2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺醯基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-呋喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； (R)-[5-(5-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環己醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-環丁基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-氧雜-螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-{5-[5-((R)-環己基-羥基-甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環戊醇； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-((2R,4R,6S)-2,6-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-甲基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丁醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(7-氧雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丁醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基甲基-環丙基甲基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)乙醯胺-2,2,2-d3 ； (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)乙醯胺-2,2,2-d3 ； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮； (R)-1-(4-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙基]-2-羥基-N-甲基-乙醯胺； (R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙醯胺-d3 ； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (4-環丙氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-異丁氧基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇； (R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-5-第三丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； (R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡咯啶-3-醇； 3-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇； 2-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇； (R)-[5-(7-氮雜-雙環[2.2.1]庚-7-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-三氟甲基-吡咯啶-3-醇； (R)-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-4-醇； 5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-3-醇： (R)-{5-[(2-苯甲基氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； 2-[(S)-1-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-吡咯啶-3-基]-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,3']聯吡啶-5'-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (R)-{5-[5-(1-環丙烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇； (R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-苯基-㗁唑啶-2-酮； 5-苯甲基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-異丙基-㗁唑啶-2-酮； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-氧雜-6-氮雜-螺[2.4]庚烷-5-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5,5-二甲基-㗁唑啶-2-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8,8-二氟-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 9-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7-氧雜-9-氮雜-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮； 2-環丙基-7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮； 7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-5-氧雜-7-氮雜-螺[3.4]辛-6-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； 5-(5-((R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基-苯基)甲基)吡啶-3-基)六氫-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.4]壬-3-酮； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-6-氮雜-螺[3.4]辛-5-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(四氫-哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-1-酮； (S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-異丁基-吡咯啶-2-酮； 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-3-異丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-[5-((3S,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2S,6S)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((2R,6R)-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(3-甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2,2,6,6-四氟-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((R)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲氧基甲基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1R,4R)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[(1S,5R)-5-(8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[5-(6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(5-環己基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-環戊基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-[5-(3-環丙基-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丁-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-環己醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-苯氧基-嘧啶-5-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (6-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； 5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(四氫-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(氧雜環丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[2-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-4'-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(四氫-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇； (S)-(2-環戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羥基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[4-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-異丙烯基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (5-環丙基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (5-環戊-1-烯基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-異丙基-吡啶-3-基)-甲醇； (5-環戊基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-吡啶-3-基-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環戊-2-烯酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環戊-2-烯醇； (3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇； (3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基環戊-1-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-環戊醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-異丙基-環戊醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(4-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-[5-(4,5-二氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇； N-環戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-菸鹼醯胺； {5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-基-甲酮； 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-N-(四氫-哌喃-4-基)-菸鹼醯胺； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-對甲苯基-甲醇； 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-甲酸第三丁酯； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,1';4',3'']三聯吡啶-5''-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(1'-苯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[1'-(甲苯-4-磺醯基)-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5,5-二甲基-四氫-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-㗁唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-㗁唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 異丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯； (R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-環己醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環丙基)-丙-2-醇； (S)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{2-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡𠯤-2-基)-甲醇； (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)乙醯胺-2,2,2-d3； (R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)環丙基)-N-甲基乙醯胺-d3； (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)-N-甲基乙醯胺-d3； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-2-羥基-乙醯胺； (R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)甲基)乙醯胺-2,2,2-d3； 1-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； 1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-異丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)-3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基-1-嗎啉-4-基-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮； 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺； 1-苯甲基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,3-二甲基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丁基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-呋喃-2-基甲基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮； 1-苯甲基-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (S)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (R)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； (S)-6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮； (S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-氮雜環丁烷-2-酮； (S)-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-酮； 環丙基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮； 環戊基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸甲酯； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸乙酯； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-2-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 2-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺醯基]-乙醇； (R)-{5-[5-(1-環戊烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氫-哌喃-4-磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-磺酸甲基醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-環丙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； [1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-甲基-胺基甲酸乙酯； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環丙基]-N-甲基-甲烷磺醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-[6-(3,3-二氟-環戊基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇； 2-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-苯基)-乙醇； (R)-[6-(𠳭烷-6-基氧基)-嗒𠯤-4-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基氧基}-3H-苯并㗁唑-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[1-(4-氟-苯基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇； 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-苯甲酸甲酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[2-(2-羥基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇； 4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-丁-2-醇； 1-環丙基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-吡啶-2-基-丙-1-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇； 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氫-喹啉-8-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇； (1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-氟-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-環己酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-環己醇； (R)-(5-環戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[6-(四氫-哌喃-4-基)-嗒𠯤-4-基]-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2-苯基-丁-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氫-呋喃-3-基)氧基]-嗒𠯤-4-基}-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮； 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-5-氮雜-螺[2.4]庚烷-6-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮； 4-環丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-8-氧雜-2-氮雜-螺[4.5]癸-3-酮； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1-氧雜-3-氮雜-螺[4.5]癸-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-吡啶-2-基-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮； 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(S)-(1-環丙基-3-氟-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； 反式-4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-環己醇； (R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-氧雜環丁烷-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-乙醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-醯胺； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-2-甲氧基-乙醯胺； N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-環丙基]-N-甲基-乙醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-2-甲氧基-乙醯胺； 四氫-哌喃-4-甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺； N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-異丁醯胺； 環丙烷甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-醯胺； 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧雜環丁烷-3-基-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-乙基-哌啶-1-基]-乙酮； [4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-氧雜環丁烷-3-基-甲酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-異丙基-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； 1-[順式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-5-甲基-哌啶-2-酮； 5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2-酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2,4-二酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-㗁唑啶-2-酮； 1-環丙基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2,5-二酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-1,2-二醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-吡啶-3-基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮； (3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-乙腈； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-4-羥基-哌啶-1-基]-乙酮； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙腈； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-四氫-哌喃-4-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羥基甲基-雙環[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-2,2-二氟-乙醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(5-異丙基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-1-異丙基-吡咯啶-2-酮； 1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-2-酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-四氫-哌喃-4-醇； (R)-[5-(3-第三丁氧基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[5-(3-羥基甲基-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲醇； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌𠯤-1-基]-乙酮； 1-[3-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-氮雜環丁烷-1-基]-乙酮； 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基甲基)-四氫-哌喃-4-醇； [4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二㗁烷-2-基-甲酮； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]㗁二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇； 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羥基-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-(5-[1,2,4]㗁二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； (R)-2-(3-(5-((1,3-二甲基氮雜環丁烷-3-基)(羥基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-㗁二唑-5-基)丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-雙環[1.1.1]戊-1-基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-{5-[5-(四氫-哌喃-4-基)-[1,2,4]㗁二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(3-氟-4-異丙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-異丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-[4-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羥基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丁基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(4-環丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙烯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-丙-2-醇； 1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-環丙基甲基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-{4-[3-(5-{(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-[3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]㗁二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-羥基-(4-異丙基-苯基)-(3-甲基-1-丙基-氮雜環丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]㗁二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇； 環丙烷甲酸(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-醯胺； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-異丁醯胺； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙醯胺； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-㗁唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮； 3-(1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙基)-㗁唑啶-2-酮； 1-((R)-2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮； 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羥基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基醯胺； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(3-甲烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸二甲基醯胺； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-環丙烷磺酸醯胺； (R)-[5-(3-環丙烷磺醯基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲醇； (R)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮； (S)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-吡咯啶-2-酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3,4-二氫-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇； 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羥基-1-甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(6-環丙基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-[5-(1-吡啶-2-基-環丙基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇； (R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-{5-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-環丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-甲醇； 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-醇； 3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-㗁唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-咪唑啶-2-酮； 1-[(S)-2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酮； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-2-醇； 2-(1-環丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡𠯤-2-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-甲基-異㗁唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (S)-(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； (R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(1-甲基-環丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(4-第三丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(3-乙基-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮； N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙醯胺； 1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮； 4-{5-[(R)-羥基-(1-異丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-羥基-[1-(2-羥基-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 4-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基]-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮； 4-{5-[(R)-(1-環丙基-3-甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮； 4-(1-乙醯基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-吡咯啶-2-酮； 5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-六氫-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮； 1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-嗒𠯤-3-基}-4-(6-異丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮； 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氫-5H-[1,6]㖠啶-6-基)-乙酮； 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮雜環丁烷-3-基)-羥基-(4-異丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物，其進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用作藥劑。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於預防或治療發炎性/自體免疫性疾病/病症或癌症。
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