CN115551841A - 作为ccr6受体调节剂的氮杂环丁烷-3-基甲醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明系关于式(I)化合物、其合成及其作为CCR6受体调节剂用于治疗或预防各种疾病、病状或病症的用途。

Description

作为CCR6受体调节剂的氮杂环丁烷-3-基甲醇衍生物
【技术领域】
本发明系关于新颖式(I)化合物或其医药学上可接受的盐，及其作为CCR6受体调节剂用于治疗或预防藉由调节该受体而改善的各种疾病、病状或病症的用途。此外，本发明系关于相关方面，诸如含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及用于制备该等化合物的方法。
【背景技术】
趋化激素受体包含识别且结合于肽趋化激素配位体的家族G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化激素受体及其配位体的主要功能为在稳定状态下以及在感染或发炎的情形下诱导白血球往返于淋巴器官及组织移行。另外，趋化激素信号传导事件可诱导免疫细胞表面上整合素分子的活化，允许牢固黏附于活化内皮，促进自血液迁移至发炎组织中(Montresor A,Frontiers in Imm.,2012；Meissner A,Blood,2003)。趋化激素受体6(CCR6，别名BN-1、C-C CKR-6、CD196、CKRL3、CMKBR6、DCR2、DRY6、GPR29、GPRCY4、STRL22)系主要在效应CD4+T辅助细胞上表现的GPCR，但亦存在于B细胞、CD8+细胞毒性T细胞、调节T细胞(Treg)、不成熟树突状细胞(DC)及3型先天淋巴细胞(ILC3)上(Cua DJ,Nat RevImmunol.2010年7月；10(7):479-89.doi:10.1038/nri2800)。CCR6结合于趋化激素CCL20(趋化激素(C-C模体)配位体20)(Greaves DR,J Exp Med.1997年9月15日；186(6):837-44.doi:10.1084/jem.186.6.837.)。CCL20亦称为巨噬细胞发炎性蛋白3a(MIP-3a)、肝脏及活化调节的趋化激素(LARC)或Exodus-1(Schutyser E,Cytokine Growth FactorRev.2003年10月；14(5):409-26.doi:10.1016/s1359-6101(03)00049-2)。CCR6/CCL20相互作用决定肠黏膜中的体液反应且为小肠黏膜中的淋巴球体内平衡所需(Cook DN,Immunity.2000年5月；12(5):495-503.doi:10.1016/s1074-7613(00)80201-0)。在稳态条件下，CCR6及CCL20调节肠中IgA的产生，其中在培氏斑(Peyer'spatches)中表现的CCL20引导CCR6+IgA+B细胞至黏膜且分泌性IgA可释放至肠腔中(Lin YL,Front Immunol.2017；8:805.doi:10.3389/fimmu.2017.00805；Reboldi A,Science.2016年5月13日；352(6287):aaf4822.doi:10.1126/science.aaf4822)。在发炎性病状下，在内皮与上皮细胞(HarperEG,J Invest Dermatol.2009年9月；129(9):2175-83.doi:10.1038/jid.2009.65；PLoSOne.2015；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)及组织纤维母细胞(Hattori T,Mediators Inflamm.2015；2015:436067.doi:10.1155/2015/436067)中CCL20的表现由包括IL-17A、TNFa及IL-1b的促炎性细胞激素高度上调。介白素(IL)-17A表现受限于表现转录因子RORgt的细胞(Cell.2006年9月22日；126(6):1121-33.doi:10.1016/j.cell.2006.07.035)。已显示IL-17A表现与在人类T细胞上的CCR6表现分开(Singh SP,JImmunol.2008年1月1日；180(1):214-21.doi:10.4049/jimmunol.180.1.214；NatImmunol.2007年6月；8(6):639-46.doi:10.1038/ni1467)。亦描述CCR6为RORgt的目标基因(PLoS One.2017；12(8):e0181868.doi:10.1371/journal.pone.0181868；Skepner J,JImmunol.2014年3月15日；192(6):2564-75.doi:10.4049/jimmunol.1302190)，因此阐明RORgt+细胞类型中IL-17A与CCR6的共表现。
先前技术中的某些揭示内容可视为与CCR6的调节相关。例如，Tawaraishia等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,第28卷,第18期,2018,第3067-3072页,ISSN0960-894X,https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2018.07.042)揭示一系列作为选择性CCR6抑制剂的苯磺酰基-胺基环己烷衍生物。CN103588697教示作为CCR6拮抗剂的磺酰胺衍生物及其在治疗CCR6介导的疾病，诸如自体免疫性疾病、发炎、牛皮癣、多发性硬化症或癌症中的用途。WO2014/075580描述金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)用于靶向趋化激素受体的用途。WO2015/084842教示可用于治疗CCR6相关的疾病的某些磺酰胺。WO2017/087607、WO2010/131145、WO2013/061004、WO2013/061005、WO2019/036374及WO2020/058869提供用于治疗趋化激素/CCR6相关的疾病的某些环丁烯二酮。WO2019/136370教示一种治疗某一类型牛皮癣的方法。WO2019/147862提出可用作趋化激素调节剂的氮杂环丁烷衍生物。
此外，WO1999/43664揭示具有消炎及止痛特性的某些吡咯啶酮。在WO2019/105915中提供可用作MAGL抑制剂的某些杂环化合物。WO2015/057626、US2015/0105366、WO2014/062658、WO2015/057205及Tanis VM等人(Bioorg Med Chem Lett.2019年6月15日；29(12):1463-1470.doi:10.1016/j.bmcl.2019.04.021)系关于可用于治疗类风湿性关节炎或牛皮癣的RORγt受体调节剂。WO03/022808提出用作杀虫剂的某些氮杂环丁烷衍生物。WO2008/103426及WO2007/022351揭示适用作蕈毒碱受体拮抗剂的某些四级铵化合物。WO2006/136830教示某些作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基-烷基胺。WO91/13359提出杂环胆碱激导性增强剂。US28141教示可用于治疗抑郁症的某些吡咯啶。GB 1304650揭示解痉吡咯啶。US3479370、US3489769、US3499002、US 3542807及US3651085系关于具有止痛/镇静活性的某些吡咯啶。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防以下疾病或病症：类风湿性关节炎(RA)造成关节的慢性炎症且趋化激素调节发炎细胞对发炎滑膜的浸润。RA的特征在于CCL20的释放增加及随后CCR6+T细胞募集至发炎关节。CCL20在RA滑液中高度表现(Hirota,J Exp Med.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397；Matsui T,Clin Exp Immunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x)。在RA患者中，已于发炎滑膜中发现CCR6+Th细胞，且已在患有早期RA的患者中发现周边血液CCR6+Th细胞的比例增加(van Hamburg JP,Arthritis Rheum.2011年1月；63(1):73-83.doi:10.1002/art.30093；Leipe J Arthritis Rheum.2010年10月；62(10):2876-85.doi:10.1002/art.27622；Nistala K,Arthritis Rheum.2008年3月；58(3):875-87.doi:10.1002/art.23291)。已知CCL20的产生在来自RA患者的滑膜外植体或纤维母细胞样滑膜细胞中在TNF-a、IL1b及IL-17刺激之后上调(Matsui T,Clin ExpImmunol.2001年7月；125(1):155-61.doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01542.x；JImmunol.2001年11月15日；167(10):6015-20.doi:10.4049/jimmunol.167.10.6015；Chevrel G,Ann Rheum Dis.2002年8月；61(8):730-3.doi:10.1136/ard.61.8.730)。已报导RA滑膜中的CCR6+B细胞，其藉由抗原呈递、自体抗体产生及/或发炎性细胞激素产生引起发病机制。此外，利妥昔单抗(Rituximab)为RA的有效疗法(Cohen SB,ArthritisRheum.2006年9月；54(9):2793-806.doi:10.1002/art.22025)，此证实CCR6+B细胞在RA发病机制中的作用。另外，缺乏CCR6的小鼠的IgG1依赖性记忆B细胞反应受损(JImmunol.2015年1月15日；194(2):505-13.doi:10.4049/jimmunol.1401553)。临床前啮齿动物模型显示缺乏CCR6的小鼠在胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中出现不太严重的关节发炎。相比于WT小鼠，观测到缺乏CCR6的小鼠中胶原蛋白特异性抗体的产生减少，且关节炎发炎亦减少(J Cell Mol Med.2018年11月；22(11):5278-5285.doi:10.1111/jcmm.13783)。此外，CCR6+细胞的耗乏降低SKG关节炎的严重程度(Hirota K,J ExpMed.2007年11月26日；204(12):2803-12.doi:10.1084/jem.20071397)。
在僵直性脊椎炎患者中周边血液中CCR6+Th17增加(Shen H,ArthritisRheum.2009年6月；60(6):1647-56.doi:10.1002/art.24568)。亦在患有活动性僵直性脊椎炎的患者中报导分泌介白素-17的介白素-23受体阳性循环γ/δT细胞(Kenna TJ,Arthritis Rheum.2012年5月；64(5):1420-9.doi:10.1002/art.33507)。塞库金单抗，一种IL-17A抑制剂，显示在僵直性脊椎炎(AS)中有效(Baeten D,N Engl J Med.2015年12月24日；373(26):2534-48.doi:10.1056/NEJMoa1505066)。AS中记忆B细胞上的CD32B表现增加且与疾病活动度相关。此外，CCR6+细胞毒性T细胞及CD32B+记忆B细胞在AS患者的滑膜室内高度富集(Sucur A,Clin Exp Rheumatol.2019年11月20日；PMID:31820725)。
牛皮癣为常出现的自体免疫性皮肤病。已在临床上证实Th17相关的细胞激素的作用且证实其在牛皮癣性炎症中的作用(Paul C,J Eur Acad Dermatol Venereol.2015年6月；29(6):1082-90.doi:10.1111/jdv.12751)。显示IL-17R阻断抗体(布罗达单抗(brodalumab)，AMG 827)减少牛皮癣的临床表现且亦减少来自牛皮癣患者的皮肤切片中的CCL20表现(Papp KA,N Engl J Med.2012年3月29日；366(13):1181-9.doi:10.1056/NEJMoa1109017)。此外，显示IL-23中和抗体(古赛库单抗(guselkumab))有效减少牛皮癣性炎症(Reich K,Lancet.2019年9月7日；394(10201):831-839.doi:10.1016/S0140-6736(19)31773-8)。缺乏CCR6的小鼠在皮内IL-23注射之后未能显现牛皮癣状皮肤病变(Hedrick MN,J Clin Invest.2009年8月；119(8):2317-29.doi:10.1172/jci37378)。小分子CCR6拮抗剂亦显示在注射Aldara及IL-36a的小鼠牛皮癣模型中有效(Campbell JJ,JImmunol.2019年3月15日；202(6):1687-1692.doi:10.4049/jimmunol.1801519；CampbellJJ,J Immunol.2017年11月1日；199(9):3129-3136.doi:10.4049/jimmunol.1700826)。此外，已显示缺乏CCR6的小鼠经保护免于咪奎莫特(imiquimod)诱发的耳部肿胀(Yu S,JInvest Dermatol.2019年2月；139(2):485-488.doi:10.1016/j.jid.2018.07.036)。
亦显示抗CCR6中和抗体在小鼠中Aldara诱发的耳部肿胀中的功效(Robert R,JCIInsight.2017年8月3日；2(15):e94821.在线2017年8月3日公开.doi:10.1172/jci.insight.94821)。显示结合CCR6但抑制T细胞迁移的经工程改造的二硫键连接的CCL20二聚体在牛皮癣的IL-23依赖性小鼠模型中减少皮肤肿胀(Getschman AE,Proc Natl AcadSci U S A.2017年11月21日；114(47):12460-12465.doi:10.1073/pnas.1704958114)。总体而言，此等数据显示，由表皮及真皮产生CCL20、有效募集CCR6+T细胞或至发炎牛皮癣性皮肤中、藉由IL-23的活化及对IL-17A及IL-22的表现组成的正反馈驱动牛皮癣性皮肤病变中的病原性Th17反应。因此，CCR6的抑制已识别为治疗牛皮癣的潜在治疗路径(HedrickMN,Expert Opin Ther Targets.2010年9月；14(9):911-22.doi:10.1517/14728222.2010.504716；Mabuchi T,J Dermatol Sci.2012年1月；65(1):4-11.doi:10.1016/j.jdermsci.2011.11.007)。显示CCR6表现在牛皮癣性关节炎(PsA)患者的滑膜中上调(Dolcino M,PLoS One.2015年6月18日；10(6):e0128262.doi:10.1371/journal.pone.0128262)。自PsA患者的滑液分离的表现IL-17A及GM-CSF的CD4+T细胞亦表现CCR6(Al-Mossawi等人,Nat Commun.2017年11月15日；8(1):1510.doi:10.1038/s41467-017-01771-2)。显示CCL20在自PsA患者撷取的滑液中高度上调(Melis L,Ann RheumDis.2010年3月；69(3):618-23.doi:10.1136/ard.2009.107649)。
已显示包括红斑痤疮的其他发炎性皮肤病症在发炎皮肤中具有高度升高含量的CCL20(Buhl T,JID,2015)。
CCR6及CCL20在活动性克罗恩氏病(Crohn's disease，CD)及溃疡性结肠炎(UC)中高度升高(Skovdahl等人,PLoS One.2015年11月4日；10(11):e0141710.doi:10.1371/journal.pone.0141710)。已提出增加的肠上皮细胞CCL20产生在大肠急躁症(IBD)中结肠上皮细胞的淋巴球募集中起重要作用(Kwon JH,Gut.2002年12月；51(6):818-26.doi:10.1136/gut.51.6.818)。CCL20及CCR6表现亦与自UC患者切除的直肠中的组织学严重程度相关。病理学检查之后慢性UC中的CCL20表现高于急性UC中的表现(Uchida K,Gastroenterol Res Pract.2015；2015:856532.doi:10.1155/2015/856532)。与正常健康对照的表现相比，UC患者的PBMC中CCL20的表现显著上调。用柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)及GC处理的UC组显示PBMC中CCL20的表现减少，伴有疾病得到改善。TNFα或IL-1β诱发的CCL20分泌因人类肠上皮细胞株的柳氮磺胺吡啶及/或GC治疗而强烈减少(Lee HJ,2Inflamm Bowel Dis.2005年12月；11(12):1070-9.doi:10.1097/01.mib.0000187576.26043.ac)。CCR6缺乏引起用聚葡萄糖硫酸钠(DSS)处理以诱发结肠发炎的小鼠的肠病变减少(Varona R,Eur J Immunol.2003年10月；33(10):2937-46.doi:10.1002/eji.200324347)。
表现CCR6的Th17细胞显示为介导干眼病(DED)(眼表面的发炎状态，可能引起角膜穿孔)的重要效应子。DED小鼠模型中抗体介导的CCL20的中和减少Th17募集至眼表面中，引起临床读数改良(Dohlman TH,Invest Ophthalmol Vis Sci.2013年6月12；54(6):4081-91.doi:10.1167/iovs.12-11216)。因此，提出CCR6/CCL20轴的抑制作为治疗DED的治疗机制。
已在自多发性硬化症(MS)患者的脑脊髓液分离的T细胞上描述CCR6表现(vanLangelaar J,Brain,2018年5月1日；141(5):1334-1349.doi:10.1093/brain/awy069)。在实验性自体免疫性脑脊髓炎(EAE)中浸润发炎CNS的T细胞上亦显示CCR6表现(Mony JT,Front Cell Neurosci.2014；8:187.doi:10.3389/fncel.2014.00187)。此外，CCL20基因多形现象已显示与MS患者群体相关(El Sharkav等人,Gene.2019年2月15日；685:164-169.doi:10.1016/j.gene.2018.11.006)。临床前数据显示CCR6对于EAE的发展至关重要(Reboldi A,Nat Immunol.2009May；10(5):514-23.doi:10.1038/ni.1716)。此发现在随后研究中得到证实，显示缺乏CCR6的小鼠对疾病诱发具有抗性，峰值严重程度降低。在同一研究中，用hCCL20进行疫苗接种在宿主小鼠中产生抗小鼠CCL20反应，此足以降低临床分数(Abraham M,Clin Immunol.2017年10月；183:316-324.doi:10.1016/j.clim.2017.09.018)。然而，关于CCR6在EAE发展中的作用的数据存在冲突(JNeuroimmunol.2009年8月18日；213(1-2):91-9.doi:10.1016/j.jneuroim.2009.05.011)。在第一次临床表现时注射抗CCL20后EAE严重程度及病理组织学显著降低(Kohler RE,JImmunol.2003年6月15日；170(12):6298-306.doi:10.4049/jimmunol.170.12.6298)。展示抗CCR6中和抗体降低小鼠的EAE的严重程度(Robert R,JCI Insight.2017年8月3日；2(15):e94821.在线2017年8月3日公开.doi:10.1172/jci.insight.94821)。IL-6及IL-17增加CCL20自鼠类星形胶质细胞的表现(Meares GP,Glia.2012年5月；60(5):771-81.doi:10.1002/glia.22307)。
提出CCR6及CCL20影响生发中心(GC)形成及B细胞反应的动力学，且CCR6被视为小鼠与人类生发中心两者中的标记性记忆B细胞前驱体(Suan D,Immunity.2017年12月19日；47(6):1142-1153.e4.doi:10.1016/j.immuni.2017.11.022)。全身性红斑狼疮(SLE)患者的周边B细胞中原始、前GC、GC/浆细胞及记忆B细胞上CCR6的表现增加(Lee AYS,ClinRheumatol.2017年6月；36(6):1453-1456.doi:10.1007/s10067-017-3652-3)。CD4+CCR6+细胞亦可影响SLE患者中的疾病严重程度且显示在抗DNA+SLE患者中增加，其与疾病严重程度及红血球沈降率相关(Zhong W,PeerJ.2018；6:e4294.doi:10.7717/peerj.4294)。
证实患有原发性休格连氏症候群(primary
Figure BDA0003914961710000091
syndrome，pSS)的患者的唾液腺中CCR6表现增加[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。亦观测到CCL20mRNA表现增加的趋势。证实相比于健康对照(HC)，pSS患者的循环中CCR6+Th细胞(CCR9-及CCR9+)显著减少[Scand J Immunol.2020年3月；91(3):e12852.doi:10.1111/sji.12852]。
在自体免疫性肝炎(AIH)的动物模型中，投与抗TNF-α遏制肝CCL20表现。接受抗CCL20的小鼠显示AIH减少。此外，TNFα刺激增强肝细胞中的CCL20表现。此等发现表明TNFα在经由肝CCL20表现上调诱发AIH中为必要的，此募集驱动病理学的CCR6+T细胞(ClinImmunol.2013年1月；146(1):15-25.doi:10.1016/j.clim.2012.10.008)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防自体免疫性疾病或病症，包括后葡萄膜炎、过敏性结膜炎、胃肠道过敏性疾病、I型糖尿病及子宫内膜异位(Medicina(Kaunas).2018年11月16日；54(5).doi:10.3390/medicina54050088)。CCR6调节剂亦可单独或组合用于治疗已记录到升高含量的IL-17A的眼表面疾病，包括睑板腺功能障碍；GVHD、移植物抗宿主疾病；自体免疫性角膜炎、丝状角膜炎、伴有风湿性关节炎的干眼症候群；无全身性疾病的干眼症候群；史蒂芬斯-江森症候群(Stevens-Johnson syndrome)。(JKorean Med Sci.2011年7月；26(7):938-44.doi:10.3346/jkms.2011.26.7.938)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防恶性疾病。已显示作为单一药剂或与用于预防/预防或治疗癌症的免疫疗法(尤其诸如阻断PD1及/或PDL1)组合，使用siRNA、shRNA、CCR6基因敲除动物、CCL20配位体治疗或抗体调节CCR6/CCL20轴改变实验疾病模型中的肿瘤生长及转移过程。
已在肿瘤小鼠模型中描述使用小干扰RNA(siRNA)或小发夹RNA(shRNA)介导的CCR6或CCL20沉默调节此轴以治疗恶性病的治疗潜力。特定言之，在皮肤T细胞淋巴瘤(My-La细胞)的小鼠模型中，Abe等人报导与对照动物相比较，靶向CCR6的siRNA的投与延长动物存活(Oncotarget.2017年1月31日；8(5):7572-7585.doi:10.18632/oncotarget.13810.)。使用另一方法，Ito及同事证明，注射含有使CCR6沉默的siRNA构筑体的T淋巴瘤细胞(My-La)的小鼠存活期显著长于注射对照细胞的小鼠(Blood.2014年3月6日；123(10):1499-511.doi:10.1182/blood-2013-09-527739.)。Zhu及同事证明，当藉助于shRNA使癌细胞中的CCR6沉默时，皮下注射一组大肠直肠癌细胞株的小鼠中肿瘤结节的平均体积及重量减小(PMID Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在使用患者来源的神经胶母细胞瘤细胞株的神经胶母细胞瘤异种移植模型中，注射含有使CCR6表现沉默的shRNA构筑体的细胞的小鼠比注射对照细胞的小鼠存活更长时间。另外，组织学及免疫组织化学显示，由具有靶向CCR6的shRNA的神经胶质瘤细胞形成的肿瘤小得多，且肿瘤血管形成相对于对照肿瘤明显较低。总体而言，此等数据进一步支持CCR6信号传导增强包括淋巴瘤、大肠直肠肿瘤及神经胶母细胞瘤的恶性病的致癌潜力的概念(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。特定言之，文献中报导使用CCR6基因剔除动物，CCR6/CCL20轴与肿瘤形成有关系。在大肠直肠癌(CRC)的CMT93小鼠模型中，相比于野生型动物，在缺乏CCR6的小鼠的肿瘤中完全阻止T调节细胞的浸润。所报导的资料进一步表明肿瘤浸润性T调节细胞的归巢及移行至肿瘤块视活体内趋化激素受体CCR6而定(PLoS One.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。根据Nandi及同事，在自发性肠肿瘤形成的小鼠模型[APCMIN/+小鼠，对于结肠腺瘤息肉病(APC)基因中的突变为异种接合]中，缺乏CCR6的小鼠出现较低的自发性肠肿瘤形成(PLoS One.2014；9(5):e97566.doi:10.1371/journal.pone.0097566.)。
CCR6/CCL20轴在肿瘤形成中的潜在作用亦藉由投与重组CCL20趋化激素证明。特定言之，在小鼠大肠直肠癌模型(CMT93细胞)中，Liu及同事显示用重组小鼠CCL20处理的小鼠中的肿瘤尺寸相较于PBS对照显著增加，此表明CCL20在大肠直肠癌生长及发育中的关键作用(PLoS One.2011年4月29日；6(4):e19495.doi:10.1371/journal.pone.0019495.)。
特定言之，使用中和CCL20抗体，在文献中使用小鼠模型证明CCR6/CCL20轴在肿瘤促进中的潜在作用。Ikeda及同事使用特定的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)小鼠模型，其中动物死于CTCL细胞转移至多个器官中。然而，投与中和CCL20抗体显著延长异种移植小鼠的存活期(Oncotarget.2016年3月22日；7(12):13563-74.doi:10.18632/oncotarget.6916.)。Lee及同事描述，在小鼠转移性乳癌模型(MDA-MB-231细胞注射至裸小鼠的左心室中)中，投与抗CCL20抗体预防骨转移的发展，骨骼系人类疾病中乳癌转移的主要部位的一(SciRep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)。在鼻咽癌的人类化小鼠模型中，Mrizak等人观测到，与假处理的动物相比，当小鼠注射抗CCL20单株抗体时，T调节细胞显著减少募集至肿瘤中(J Natl Cancer Inst.2015年1月；107(1):363.doi:10.1093/jnci/dju363.)。另外，在小鼠肝癌模型(Hepa1-6细胞)中，使用抗CCL20抗体阻断免疫胜任小鼠中的CCL20活性降低肿瘤发生率，限制肿瘤生长及远程转移。此外，作者报导，在此小鼠模型中，在CCL20中和时，肿瘤血管生成得到显著抑制。(He等人,PMID28560063-AmJ Cancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。使用相同小鼠模型，投与抗CCL20中和抗体显著减少T调节细胞浸润至肿瘤中，尤其CCR6阳性T调节细胞，且显著减少肿瘤生长。当小鼠用抗PDL-1抗体共治疗时，抗肿瘤功效得到进一步增强。总体而言，此等数据集表明CCL20阻断可藉由抑制T调节细胞向肿瘤的募集来消除小鼠肝癌模型中的抗PD-L1抗性(Hepatology.2019年7月；70(1):198-214.doi:10.1002/hep.30593.)。
特定言之，在文献中描述CCR6/CCL20轴在肿瘤转移中的潜在作用。Dellacasagrande及同事报导，在小鼠浆细胞瘤模型中，相比于原发性肿瘤的肿瘤细胞(来自小鼠浆细胞瘤的皮下注射(MOPC315)，散播至肝脏的肿瘤细胞过度表现功能性CCR6)。同一作者发现，与正常肝脏相比，CCR6在结肠癌、甲状腺癌及卵巢癌的小肝脏转移中过度表现(Scand J Immunol.2003年6月；57(6):534-44.doi:10.1046/j.1365-3083.2003.01263.x.)。
此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6及/或CCL20的表现与疾病进展及对标准治疗护理的抗性相关的癌症。特定言之，文献中针对许多癌症适应症描述CCR6表现与疾病进展的相关性。举例而言，在肾细胞癌中，CCR6表现与较低总存活率相关(Cancers(Basel).2019年12月30日；12(1).doi:10.3390/cancers12010089.)。在大肠直肠癌中，CCR6的肿瘤表现与转移正相关且上调的CCR6预测不良存活率、较短无病存活期(PLoS One.2014；9(6):e101137.doi:10.1371/journal.pone.0101137.)及不良5年存活率(Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.2018年2月；1864(2):387-397.doi:10.1016/j.bbadis.2017.10.033.)。在卵巢癌中，高CCR6 mRNA表现亦与较差预后有关(CancerLett.2020年3月1日；472:59-69.doi:10.1016/j.canlet.2019.12.024.)。CCR6表现与直肠癌侵袭性相关，实际上，在放射线疗法无反应者中CCR6蛋白的高表现量比反应者中更常见(Cancer Res Treat.2018年10月；50(4):1203-1213.doi:10.4143/crt.2017.538.)。前列腺癌中CCR6的表现量与更晚期及更具侵袭性的疾病的临床及病理学特征相关(J CancerRes Clin Oncol.2008年11月；134(11):1181-9.doi:10.1007/s00432-008-0403-5.)。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，高CCR6表现与较短无病存活期相关且赋予非疾病阶段依赖性的疾病复发风险增加5倍(PLoS One.2011；6(9):e24856.doi:10.1371/journal.pone.0024856.)。肿瘤组织中浸润CCR6阳性免疫细胞增加的肝癌患者显示预后不良(Am J Cancer Res.2017；7(5):1151-1163.)。
类似于CCR6，据报导其配位体CCL20的表现与若干适应症的不良疾病结果相关。特定言之，在乳癌中，CCL20表现升高与总无进展存活率较低、无转移存活百分较低(SciRep.2017年8月29日；7(1):9610.doi:10.1038/s41598-017-09040-4.)以及组织学级别较高、Ki67指标较高及腋下淋巴结转移相关。此外，乳房肿瘤CCL20表现与FOXP3(T调节细胞的标记物)的表现正相关。患有腋下淋巴结转移及伴随CCL20表现及FOXP3阳性T调节细胞升高的患者具有最差总存活率。(Medicine(Baltimore).2019年12月；98(50):e18403.doi:10.1097/MD.0000000000018403.)。在NSCLC中，CCL20的较高表现与较低总存活率相关(Biomed Pharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)(Cancer Lett.2015年7月10日；363(1):60-70.doi:10.1016/j.canlet.2015.04.005.)。类似于NSCLC，具有高CCL20表现的肝细胞癌患者的总存活期较差且无复发存活期较差。同一作者描述CCL20表现显著与肿瘤尺寸、肿瘤数目、血管侵袭、肿瘤分化及肿瘤复发相关(JGastrointest Surg.2012年4月；16(4):828-36.doi:10.1007/s11605-011-1775-4.)。
除单独CCR6或CCL20的外，文献中陈述CCR6/CCL20共表现与疾病进展的相关性。实际上，相较于低级别组织，在高级别神经胶质瘤组织中侦测到CCL20及CCR6两者的过度表现且随肿瘤世界卫生组织(WHO)等级递增而增加。尤其CCL20/CCR6共表现的神经胶质瘤患者具有最短总存活期(Med Oncol.2012年12月；29(5):3491-7.doi:10.1007/s12032-012-0314-9.)。
此外，CCR6及/或CCL20表现与增强的化学治疗剂抗性相关且与转移相关。实际上，CCL20表现可增加乳癌细胞的化学治疗剂抗性(PLoS Biol.2018年7月；16(7):e2005869.doi:10.1371/journal.pbio.2005869.)。Rubie及同事描述，在大肠直肠肝转移(CRLM)中及肝细胞癌(HCC)的人类样品中侦测到CCL20/CCR6的显著上调(RT-PCR)。此外，相较于原发HCC，CCL20在大肠直肠肝转移中显著过度表现，此表明CCL20/CCR6配位体-受体参与肝脏恶性病的癌发生及进展(World J Gastroenterol.2006年11月7日；12(41):6627-33.doi:10.3748/wjg.v12.i41.6627.)。
本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中CCR6及/或CCL20在患者样品或癌细胞株中表现或过度表现的疾病或病症。特定言之，在文献中描述趋化激素受体CCR6在若干癌症类型或癌细胞株中表现。Lu及同事描述在喉癌组织中CCR6表现相较于其正常对照较高。作者报导CCR6亦在常用喉癌细胞(诸如TU212、M4E、M2E及Hep-2)中表现(Biomed Pharmacother.2017年1月；85:486-492.doi:10.1016/j.biopha.2016.11.055.)。基于来自恶性黑色素瘤的基因表现数据，在生物学网络中描述报导的CCR6基因且表征为涉及免疫反应及肿瘤进展的有用因子(PLoS One.2018；13(1):e0190447.doi:10.1371/journal.pone.0190447.)。唾液腺及甲状腺的21种MALT淋巴瘤中的全外显子组定序显示CCR6表现(Haematologica.2018年8月；103(8):1329-1336.doi:10.3324/haematol.2018.191601.)。在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)的样品中侦测到CCR6的转录物，且另外在蛋白质层面上使用流动式细胞量测分析发现CCR6(Leuk Lymphoma.2006年10月；47(10):2163-73.doi:10.1080/10428190600775599.)。在患者来源的前列腺癌样品中，CCR6(mRNA)在肿瘤组织中的基因表现相较于相邻正常组织显著较高(Cancer ResTreat.2015年4月；47(2):306-12.doi:10.4143/crt.2014.015.)。在常用癌细胞株中，实际上根据Mays及同事，在唾液腺腺样囊性癌细胞SACC-83中侦测到CCR6表现，在其他CC趋化激素受体中，使用RT-PCR基因分析，CCR6表现(Anticancer Res.2016年8月；36(8):4013-8.)。根据
Figure BDA0003914961710000161
及同事，在包括U266 1970、U-2661984、U-1958、Karpas 707、LP-1,28L-363、HL407E及HL407L.3的多发性骨髓瘤(MM)细胞株中，CCR6亦表现(Leukemia.2003年1月；17(1):203-10.doi:10.1038/sj.leu.2402717.)。
类似于CCR6，在文献中报导配位体CCL20在多个肿瘤样品及肿瘤细胞株中表现。举例而言，Zhang及同事证明，在来自NSCLC患者的样品中，使用RT-PCR，CCL20在肿瘤样品中的表现显示比在相邻组织的样品中更高，此亦使用免疫组织化学在蛋白质层面下验证(Biomed Pharmacother.2015年2月；69:242-8.doi:10.1016/j.biopha.2014.12.008.)。胆管癌样品及对应正常组织的基因表现分析显示CCL20为恶性组织相对于健康组织中最显著过度表现的基因的一(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)。亦在多发性骨髓瘤(MM)人类样品中报导CCL20表现(Cancer Res.2008年8月15日；68(16):6840-50.doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0402.)。此外，根据Rubies等人，与其中CCL20微弱表现的匹配正常胰脏相比，CCL20 mRNA及蛋白质在胰脏癌中显著上调(8倍)(J TranslMed.2010年5月10日；8:45.doi:10.1186/1479-5876-8-45.)..)。CCL20亦在口腔鳞状细胞癌(IHC染色)中表现且Lee等人报导表现富集于具有优良抑制活性的人类CCR6+调节T细胞中(J Immunol.2017年7月15日；199(2):467-476.doi:10.4049/jimmunol.1601815.)。
除单独CCR6或CCL20的外，在文献中报导癌症患者及癌细胞株的样品的CCR6及CCL20两者的共表现。已描述两种基因在成年T细胞白血病/淋巴瘤患者样品(微数组及IHC蛋白染色)中(Int J Oncol.2014年9月45(3):1200-8.doi:10.3892/ijo.2014.2524.)及在CTCL中表现。在后者中，在mRNA及蛋白质层面下侦测到CCL20及CCR6(Clin CancerRes.2011年12月15日；17(24):7529-38.doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-1192.)。肝细胞癌样品的转录组分析(奈米串)显示CCR6及CCL20表现。此外，报导非肿瘤组织与肿瘤组织的间的趋化梯度，且提出T调节细胞、肿瘤相关巨噬细胞及涉及CCR6/CCL20轴的自然杀手细胞的募集过程(Proc Natl Acad Sci U S A.2017年7月18日；114(29):E5900-E5909.doi:10.1073/pnas.1706559114.)。类似地，Guo及同事报导，相比于健康组织，肝癌病变中的CCR6及CCL20上调以及肝癌细胞株(L02、Li-/、Huh-7、SNU-387、Hep3B)中CCR6及CCL20表现(Oncol Rep.2019年9月；42(3):1075-1089.doi:10.3892/or.2019.7221.)。根据Nandi等人(IHC蛋白染色)，在人类大肠直肠癌中，CCL20及CCR6均表现。发现CCR6及CCL20均在NSCLC样品中高度表现(蛋白质及mRNA)(Oncol Lett.2017年12月；14(6):8183-8189.doi:10.3892/ol.2017.7253)。使用原位杂交，CCL20及CCR6 mRNA部分均在所分析的所有胰脏癌样品中强烈表现。相比的下，在健康胰脏中CCL20及CCR6表现低(Int J Cancer.1999年5月17日；81(4):650-7.doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990517)81:4<650::aid-ijc23>3.0.co；2-#.)。Jin及同事使用公开可用的数据集检查CCR6及CCL20在神经胶母细胞瘤中的表现。作者使用GEO数据集GSE2223在正常脑与神经胶母细胞瘤组织的间比较CCL20与CCR6的mRNA含量。再次，在神经胶母细胞瘤组织中CCR6及CCL20表现量比正常脑组织显著更高(Oncogene.2018年6月；37(23):3070-3087.doi:10.1038/s41388-018-0182-7.)。另外，Wallace及同事观测到在子宫内膜腺癌外植体及细胞株中，CCL20及其受体CCR6的表现比非恶性子宫内膜高(mRNA、RT-PCR)(Mol Cell Endocrinol.2011年1月1日；331(1):129-35.doi:10.1016/j.mce.2010.08.018.)。CCL20/CCR6轴可能在乳癌、胆管癌及甲状腺癌中起作用，因为已报导在患者来源的乳癌细胞(Mol Carcinog.2016年7月；55(7):1175-86.doi:10.1002/mc.22360.)、HuCCT1及TFK-1胆管癌细胞株(Win等人,PMID 32194362)(EXCLI J.2020；19:154-166.doi:10.17179/excli2019-1893.)及甲状腺癌细胞株，诸如TPC-1、BCPAP、FTC-133及SW1736(Tumour Biol.2016年4月；37(4):5569-75.doi:10.1007/s13277-015-4418-7.)中CCR6/CCL20基因及/或蛋白质的表现。此外，本发明的CCR6调节剂可单独或组合用于治疗或预防其中已报导CCR6/CCL20轴活性的表现及/或证据，或其中已在肿瘤微环境内部鉴别CCR6+调节T细胞的癌症。
【发明内容】
1)本发明的一方面系关于式(I)化合物，其中
Figure BDA0003914961710000181
A表示含有一至三个环氮原子(特别是一或两个环氮原子；尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位处的一或两个环氮原子)的6员杂芳基，其中该6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位处单取代或二取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
●卤素(尤其是氟)；
●氰基；
●视情况经一至三个氟原子进一步取代的羟基-C1-6烷基(其中特别是该羟基与任一个氟原子相隔至少两个碳原子；此类羟基-C1-6烷基尤其表示3-羟基-丙基、4-羟基-丁基、3-羟基-丁基、3-羟基-3-甲基-丁基、3-羟基-4-甲基-戊基、3-羟基-3-三氟甲基-丁基或2,2-二氟-3-羟基-丙-1-基)；
●C1-5烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基)，其未经取代或经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000191
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure BDA0003914961710000192
视情况与吡啶环稠合的C3-6环烷基(特别是在与该吡啶环的氮原子相邻的2位及3位)，其中该C3-6环烷基未经取代或经羟基单取代(特别是在该C3-6环烷基与该C1-4烷基的附接点处)；
Figure BDA0003914961710000193
-O-RO1，其中RO1表示独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-4烷基-羰基(尤其是乙酰基)单取代的C3-6环烷基(尤其是环戊基)或吡咯啶基(尤其是吡咯啶-2-基)；
Figure BDA0003914961710000194
苯基-L1-，其中该苯基未经取代或经氟、C1-4烷氧基-羰基(尤其是甲氧基-羰基)或羟基-C1-4烷基(尤其是羟基-甲基)单取代；其中-L1-表示一键(亦即该苯基直接附接至该烷基)、氧(亦即该苯基经由氧附接至该烷基)或基团-CH2-O-(其中该苯基附接至该亚甲基)；
Figure BDA0003914961710000195
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基(特别是氮杂环丁烷基、咪唑啶基、吡咯啶基、
Figure BDA0003914961710000196
唑啶基、哌啶基或四氢哌喃基；尤其是氮杂环丁烷-3-基、四氢哌喃-4-基、咪唑啶-1-基、吡咯啶-1-基、
Figure BDA0003914961710000197
唑啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基)，其中该C4-6杂环基未经取代、经侧氧基、羟基、C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-4烷基-羰基(尤其是乙酰基)或C1-4烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)单取代或二取代；
[具体地，此类C4-6杂环基表示1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基、四氢哌喃-4-基、4-羟基-四氢哌喃-4-基、2-侧氧基-咪唑啶-1-基、2-侧氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基、2-侧氧基-
Figure BDA0003914961710000207
唑啶-3-基、2-侧氧基-
Figure BDA0003914961710000208
唑啶-3-基、N-乙酰基-2-甲基-吡咯啶-2-基、N-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-吡咯啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基或N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基]
Figure BDA0003914961710000201
含有一或两个环氮原子的5员杂芳基(特别是吡唑基；尤其是吡唑-4-基)，其中该5员杂芳基未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)单取代；
Figure BDA0003914961710000202
-NRN1RN1，其中RN1表示氢且RN2表示C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)或羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基甲基-羰基)[具体地，此类-NRN1RN2表示乙酰基-胺基或羟基甲基-羰基-胺基]；
Figure BDA0003914961710000203
吲哚基(尤其是吲哚-2-基)；
Figure BDA0003914961710000204
吡咯并吡啶基(尤其是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基))；
Figure BDA0003914961710000205
N-(C1-3烷基)-胺基-羰基-氧基；或
Figure BDA0003914961710000206
1-羟基-1-C3-5环烷基-1-(吡啶基)-甲基(尤其是1-羟基-1-环丙基-1-(吡啶-2-基)-甲基)；
[具体地，此类C1-4烷基表示甲基、乙基、异丙基、环戊基-氧基-甲基、2-(1-羟基-环丙基)-乙基、2-(1-羟基-环丁基)-乙基、2-(1-羟基-环戊基)-乙基、3-甲氧基-丙基、4-氟-苯氧基-甲基、2-(2-(甲氧基-羰基)-苯基)-乙基、苯甲基-氧基-甲基、N-(异丙基)-胺基-羰基-氧基-甲基、2-(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-乙基、3-甲基-3-(2-侧氧基-咪唑啶-1-基)-丁基、3-甲基-3-(2-侧氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基)-丁基、3-甲基-3-(2-侧氧基-吡咯啶-1-基)-丁基、2-(N-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-吡咯啶-3-基)-乙基、3-甲基-3-(2-侧氧基-
Figure BDA0003914961710000212
唑啶-3-基)-丁基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基、2-(2-羟基甲基-苯基)-乙基、2-(四氢哌喃-4-基)-乙基、2-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙基、2-(吲哚-2-基)-乙基、2-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙基、2-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙基、2-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基、2-(N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基)-乙基、N-乙酰基-2-甲基-吡咯啶-2-基-氧基-甲基、乙酰基-胺基-异丙基、N-(羟基甲基-羰基)-胺基-甲基、3-羟基-3-环丙基-3-(吡啶-2-基)-丙基、2-(吲哚-2-基)-乙基或2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]
●经羟基及RA1取代的C3-5烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其中该等取代基相对于该C3-5烷基与分子其余部分的附接点，均在3位处；其中
Figure BDA0003914961710000211
RA1表示
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
■未经取代或经氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)单取代的苯基；
■含有一或两个独立地选自氮或硫的环杂原子的5或6员杂芳基(特别是噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、C3-5环烷基(尤其是环丙基)或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；或
■吲唑基(尤其是吲唑-3-基)；
[具体地，此类C3-5烷基表示3-羟基-3-(四氢哌喃-4-基)-丙基、3-羟基-3-苯基-丙基、3-羟基-3-苯基-丁基、3-羟基-3-(3-氟-苯基)-丁基、3-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丙基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊基、3-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羟基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁基、3-羟基-3-(1H-吲唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基]
●未经取代(尤其是异丙烯基)或经羟基(尤其是4-羟基-丁-1-烯-2-基)单取代的C3-5烯基；
●未经取代、经C1-3烷基、侧氧基或羟基单取代或二取代的C4-6环烯基(特别是环戊烯基；尤其是环戊-1-烯-1-基)；其中视情况该C4-6环烯基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，此类C4-6环烯基表示环戊-1-烯-1-基、3-侧氧基-环戊-1-烯-1-基、3-羟基-环戊-1-烯-1-基、3-羟基-3-甲基-环戊-1-烯-1-基或2,3-二氢-呋喃-3-基]
Figure BDA0003914961710000221
未经取代、经C1-3烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基)、羟基或羟基-C1-3烷基(尤其是1-羟基-1-甲基-乙基)单取代或二取代的C3-6环烷基，其中视情况该C3-6环烷基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，此类C3-6环烷基表示环丙基、环戊基、3-羟基-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基、3-羟基-3-乙基-环戊基、3-羟基-3-异丙基-环戊基、2-(2-羟基-异丙基)-环丙基、4-羟基-环己基、4-羟基-4-甲基-环己基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢哌喃-4-基、5-甲基-四氢呋喃-2-基或5,5-二甲基-四氢呋喃-2-基]
Figure BDA0003914961710000231
-O-RO2，其中
Figure BDA0003914961710000232
RO2表示
■C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基、第二丁基或异丁基)；
■经羟基或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)单取代的C2-5烷基；
[具体地，此类C2-5烷基表示2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基]
■-L2-CY2，其中
Figure BDA0003914961710000233
-L2-独立地表示一键(亦即该CY2直接附接至分子其余部分)、-CH2-或-CH2-CH2-；且
Figure BDA0003914961710000234
CY2独立地表示
○未经取代或经羟基-C1-3烷基(尤其是2-羟基-乙基)单取代的苯基；
○苯甲基-氧基；
○含有一至三个独立地选自氮、氧或硫的环杂原子的5至6员杂芳基(特别是吡啶基、
Figure BDA0003914961710000235
二唑基或三唑基)；尤其是吡啶-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000236
二唑-5-基或1,2,4-三唑-1-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代；其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3环烷基(尤其是环丙基)；
○C3-6环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个选自氧及氮的杂原子置换(尤其是氧杂环丁烷基、环戊基或环己基)；其中该C3-6环烷基未经取代、经单取代或二取代，其中该等取代基系选自C1-3烷基(尤其是甲基)、羟基、氟、侧氧基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
○苯并
Figure BDA0003914961710000241
唑酮基(尤其是3H-苯并
Figure BDA0003914961710000242
唑-2-酮-6-基)；
○苯并二氢吡喃基(尤其是苯并二氢吡喃-6-基)；
[具体地，此类-L2-CY2表示苯基、4-(2-羟基-乙基)-苯基、2-(2-羟基-乙基)-苯基、苯甲基、2-(苯甲基-氧基)-乙基、2-(吡啶-2-基)-乙基、3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000243
二唑-5-基-甲基、2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、2,2-二甲基-环戊基、3,3-二氟-环戊基、3-甲氧基-环戊基、环己基、4-羟基-环己基、4-甲基-4-羟基-环己基、4-侧氧基-环己基、四氢呋喃-3-基、四氢哌喃-4-基、四氢哌喃-4-基-甲基、N-乙酰基-哌啶-4-基-甲基、3H-苯并
Figure BDA0003914961710000244
唑-2-酮-6-基或苯并二氢吡喃-6-基]
[具体地，此类-O-RO2表示甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基、苯氧基、4-(2-羟基-乙基)-苯氧基、2-(2-羟基-乙基)-苯氧基、苯甲基-氧基、2-(苯甲基-氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-环戊基-氧基、3,3-二氟-环戊基-氧基、环己基-氧基、4-羟基-环己基-氧基、4-甲基-4-羟基-环己基-氧基、4-侧氧基-环己基-氧基、四氢呋喃-3-基-氧基、四氢哌喃-4-基-氧基、四氢哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-环戊基-氧基、氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、2-(吡啶-2-基)-乙基-氧基、(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000245
二唑-5-基)-甲氧基、2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙氧基、N-乙酰基-哌啶-4-基-甲基-氧基、3H-苯并
Figure BDA0003914961710000246
唑-2-酮-6-基或苯并二氢吡喃-6-基-氧基]
●-C≡C-RT1，其中
Figure BDA0003914961710000251
RT1表示
■C1-4烷基(特别是甲基、乙基、异丙基或异丁基)，其中该C1-4烷基独立地经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000252
羟基；
[具体地，该C1-4烷基表示羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-2-甲基-丙基、1-羟基-1-甲基-乙基或1-羟基-1-三氟甲基-乙基]；
Figure BDA0003914961710000253
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure BDA0003914961710000254
-S(＝O)2-RSOT，其中RSOT表示C1-3烷基、C1-3烷基-胺基或C3-5环烷基(尤其是此类-S(＝O)2-RSOT表示甲基-磺酰基、甲基-胺基-磺酰基或环丙基-磺酰基)；
Figure BDA0003914961710000255
-NRNT1RNT2，其中RNT1表示氢且RNT2表示C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基或C3-5环烷基-羰基(尤其是此类-NRNT1RNT2表示乙酰基-胺基、异丙基-羰基-胺基、甲氧基-甲基-羰基-胺基或环丙基-羰基-胺基)；
Figure BDA0003914961710000256
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基(特别是
Figure BDA0003914961710000259
唑啶基、咪唑啶基或吡咯啶基；尤其是
Figure BDA00039149617100002510
唑啶-3-基、咪唑啶-3-基或吡咯啶-1-基)；其中该C4-6杂环基经侧氧基单取代；或经侧氧基及C1-3烷基(尤其是甲基)二取代；(尤其是此类C4-6杂环基表示
Figure BDA00039149617100002511
唑啶-2-酮-3-基、咪唑啶-2-酮-3-基、1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基或吡咯啶-2-酮-1-基)；或
Figure BDA0003914961710000257
N-(C1-3烷基-羰基)-哌啶基-C1-3烷基(尤其是N-乙酰基-哌啶-4-基-甲基)；
■C3-6环烷基(尤其是环丙基)，其经以下各基单取代(尤其是在该C3-6环烷基与分子其余部分的附接点)：
Figure BDA0003914961710000258
羟基；
Figure BDA0003914961710000261
视情况经甲基二取代的胺基-磺酰基；
Figure BDA0003914961710000262
经卤素(尤其是4-氟-苯基)单取代的苯基；
Figure BDA0003914961710000263
吡啶基(尤其是吡啶-2-基)；
Figure BDA0003914961710000264
经C1-3烷基单取代的嘧啶基(尤其是6-甲基-嘧啶-4-基)；
Figure BDA0003914961710000265
唑啶酮基(尤其是
Figure BDA0003914961710000266
唑啶-2-酮-3-基)；
[具体地，此类C3-6环烷基表示1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-(胺基-磺酰基)-环丙基、1-(二甲基-胺基-磺酰基)-环丙基、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基或1-(
Figure BDA0003914961710000267
唑啶-2-酮-3-基)-环丙基]；
■与吡啶环稠合(特别是在该吡啶环的2位及3位上)的C3-6环烷基(特别是环戊基或环己基)，其中该C3-6环烷基经羟基单取代(特别是在该C3-6环烷基环的1位上)；其中该C3-6环烷基中的一个环碳原子经一个氧原子置换；
[具体地，此类C3-6环烷基表示8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基、7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基或4-羟基-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)；
■含有一个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基(特别是氮杂环丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氢哌喃基；尤其是氮杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-1-基或四氢哌喃-4-基)；其中该C4-6杂环基经单取代、二取代或三取代(尤其是经单取代或二取代)，其中该(等)取代基独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、羟基、侧氧基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-3烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)、C1-3烷基-磺酰基(尤其是甲基-磺酰基)及C1-3烷基-胺基-磺酰基(尤其是甲基-胺基-磺酰基)；
[具体地，此类C4-6杂环基表示N-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基、N-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-3-羟基-吡咯啶-2-酮-3-基、N-乙酰基-2-甲基-吡咯啶-2-基、3-羟基-N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基、N-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、3-羟基-2-侧氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基或4-羟基-四氢哌喃-4-基)；
■在N上经甲基取代的吡唑基(特别是1H-吡唑-4-基)；
■吲哚基(尤其是吲哚-2-基)；
■3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基；或
■4-羟基-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基；
[具体地，此类-C≡C-RT1表示3-羟基-3-三氟甲基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丙-1-炔-1-基、4-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(吡咯啶-2-酮-1-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(环丙基-磺酰基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(乙酰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(
Figure BDA0003914961710000271
唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(咪唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(2-侧氧基-吡咯啶-1-基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(甲基-磺酰基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(环丙基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(异丙基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-甲基-3-(甲氧基-甲基-羰基-胺基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、3-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-丙-1-炔-1-基、(1-羟基-环丙基)-乙炔基、(1-羟基-环丁基)-乙炔基、(1-羟基-环戊基)-乙炔基、(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氢哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基)-乙炔基、(N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(4-氟-苯基)-环丙基)-乙炔基、(N-乙酰基-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(二甲基-胺基-磺酰基)-环丙基)-乙炔基、(1-(胺基-磺酰基)-环丙基)-乙炔基、(N-(甲基-胺基-磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-基)-乙炔基、(1-(吡啶-2-基)-环丙基)-乙炔基、(3-羟基-N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基)-乙炔基、(1-(
Figure BDA0003914961710000283
唑啶-2-酮-3-基)-环丙基)-乙炔基、(3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基)-乙炔基、(4-羟基-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基)-乙炔基、(N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基)-乙炔基、(N-乙酰基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-乙炔基或(3-羟基-2-侧氧基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙炔基]
●-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中
Figure BDA0003914961710000281
RT2表示氢或C1-3烷基(特别是甲基或乙基；尤其是甲基)；
Figure BDA0003914961710000282
RT3表示
■未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基若存在则选自C1-3烷氧基(特别是甲氧基)或卤素(特别是氟)；
[具体地，此类未经取代或经单取代的苯基为2-氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基]
■含有一或两个独立地选自氮、氧或硫的环杂原子的5至6员杂芳基(特别是噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、异
Figure BDA0003914961710000284
唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；尤其是噻吩-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、吡咯-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异
Figure BDA0003914961710000291
唑-5-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3环烷基(尤其是环丙基)、C1-3氟烷基(特别是C1-氟烷基；尤其是二氟甲基或三氟甲基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
[具体地，此类5至6员杂芳基为5-甲基-噻吩-2-基、2-甲基-噻唑-5-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1-环丙基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、3-甲基-异
Figure BDA0003914961710000292
唑-5-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基-6-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-吡嗪-2-基、1-环丙基-1H-吡唑-3-基、6-环丙基-嘧啶-4-基、6-二氟甲基-嘧啶-4-基、2-三氟甲基-嘧啶-4-基、6-三氟甲基-嘧啶-4-基或1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基]
■含有一个选自氮及氧的环杂原子的C4-7杂环基；其中该C4-7杂环基未经取代、经单取代或二取代，其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)；或
[具体地，此类C4-7杂环基表示N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基或四氢哌喃-4-基]
■吲唑基(尤其是吲唑-3-基)；
[具体地，此类-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)表示3-羟基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(3-甲基-异
Figure BDA0003914961710000293
唑-5-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(四氢哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1H-吲唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(吲唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基]
■-NRN3RN4，其中
Figure BDA0003914961710000311
RN3表示C1-3烷基(尤其是甲基)；且
RN4表示羟基-C1-3烷基(尤其是2-羟基-乙基)或2-(苯甲基-氧基)-C1-3烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)；或
Figure BDA0003914961710000312
RN3及RN4连同其附接的氮一起形成4至6员(特别是5至6员)杂环，其中使该杂环完整所需的成员各自独立地选自-CH2-、-O-、-(C＝O)-、-CHRX-及-C(RY)2-；其中该杂环不含超过一个独立地选自由-O-及-(C＝O)-组成的群的成员；其中该杂环不含超过两个选自由-CHRX-组成的群的成员；且其中该杂环不含超过两个选自由-C(RY)2-组成的群的成员；其中RX独立地表示氟、甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羟基、三氟甲基、羟基-甲基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、环丙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氢哌喃-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000313
二唑基、3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000314
二唑-5-基、2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-异丙基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-异丙基-嘧啶-4-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY独立地表示氟、羟基、环丙基、甲基、羟基-甲基或三氟甲基[此类-NRN3RN4特别为吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；
Figure BDA0003914961710000315
唑啶酮基(尤其是1,3-
Figure BDA0003914961710000316
唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或吗啉基，视情况独立地经一或两个独立地选自由RX及RY组成的群的取代基取代]；
[具体地，此类-NRN3RN4表示吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-异丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-(羟基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(羟基-甲基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-环丙基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(羟基-甲基)-3-甲基-吡咯啶-1-基、1,3-
Figure BDA0003914961710000321
唑啶-2-酮-3-基、5-(叔丁基)-1,3-
Figure BDA0003914961710000322
唑啶-2-酮-3-基、5-苯基-1,3-
Figure BDA0003914961710000323
唑啶-2-酮-3-基、5-苯甲基-1,3-
Figure BDA0003914961710000324
唑啶-2-酮-3-基、5-异丙基-1,3-
Figure BDA0003914961710000325
唑啶-2-酮-3-基、5-(四氢哌喃-4-基)-1,3-
Figure BDA0003914961710000326
唑啶-2-酮-3-基、5,5-二甲基-1,3-
Figure BDA0003914961710000327
唑啶-2-酮-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、3-(四氢哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、N-甲基-N-(2-(苯甲基-氧基)-乙基)-胺基、N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(N-乙酰基-哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-环丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-吗啉-4-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、2-(甲氧基-甲基)-吗啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000328
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基、4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基]
●-(C＝O)-N(RN5)(RN6)，其中
Figure BDA0003914961710000331
RN5表示氢；且
RN6表示C3-6环烷基(尤其是环戊基)或四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；或
Figure BDA0003914961710000332
RN5及RN6连同其附接的氮一起形成吡咯啶基；
[具体地，此类-(C＝O)-N(RN5)(RN6)表示N-环戊基-胺基-羰基、N-(四氢哌喃-4-基)-胺基-羰基或吡咯啶基-羰基]
Figure BDA0003914961710000333
在氮环原子处经单取代的哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中取代基独立地选自C1-4烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)、吡啶基(尤其是吡啶-2-基)、苯基及(4-甲基苯基)-磺酰基；
[具体地，此类哌啶-4-基或吡咯啶-3-基为N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、N-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基、N-(苯基)-哌啶-4-基或N-((4-甲基苯基)-磺酰基)-哌啶-4-基]
Figure BDA0003914961710000334
含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5或6员杂芳基(特别是吡唑基、三唑基、
Figure BDA0003914961710000336
唑基、噻唑基、
Figure BDA0003914961710000337
二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA0003914961710000338
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000339
二唑-5-基、1,2,4-
Figure BDA00039149617100003310
二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基)；其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5-或6员杂芳基与A的附接点，在3位处经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710000335
C1-4烷基(特别是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)，其
■未经取代；或
■经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000341
羟基；
Figure BDA0003914961710000342
C1-4烷氧基(尤其是甲氧基及叔丁氧基)；或
Figure BDA0003914961710000343
-N(RN7)(RN8)，其中RN7表示氢或C1-3烷基(尤其是甲基)；且RN8独立地表示C3-5环烷基-羰基(尤其是环丙基-羰基)、C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基、乙基-羰基、异丙基-羰基或乙酰基-2,2,2-d3)、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基(尤其是甲氧基-甲基-羰基)、四氢哌喃基-羰基(尤其是四氢哌喃-4-基-羰基)或羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基-甲基-羰基)；
■经二取代，其中一个取代基为羟基，且另一个取代基为三氟甲基；或两个取代基均为羟基；或
■经二取代或三取代，其中两个取代基为氟且若存在，又一取代基为羟基(其中该羟基尤其与该氟取代基中的任一者相隔至少两个碳原子)；
[具体地，此类C1-4烷基表示甲基、异丙基、羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、叔丁氧基-甲基；1,2-二羟基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、2-(甲基甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(环丙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(四氢哌喃-4-基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲氧基-甲基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(异丙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲基-d3-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、1,1-二氟-2-羟基-乙基、1,1-二氟-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基；此类C1-4烷基尤其为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
Figure BDA0003914961710000351
-L3-CY3，其中
■-L3-独立地表示一键(亦即该CY3直接附接至分子其余部分)、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-或-O-CH2-，其中当-L3-为-O-CH2-时，该CY3附接至该-O-CH2-的氧原子；且
■CY3独立地表示C3-6环烷基或C4-6杂环基，该C4-6杂环基含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子(尤其是CY3表示环丙基、环丁基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯啶基、四氢哌喃基、四氢呋喃基、吗啉基、咪唑啶基、哌啶基或哌
Figure BDA0003914961710000358
基)；其中该CY3独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该取代基系选自
Figure BDA0003914961710000352
卤素(尤其是氟)；
Figure BDA0003914961710000353
侧氧基；
Figure BDA0003914961710000354
羟基；
Figure BDA0003914961710000355
视情况经C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基(尤其是此类C1-3烷基表示甲基、乙基、异丙基或甲氧基-甲基)；
Figure BDA0003914961710000356
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure BDA0003914961710000357
-(C＝O)-RCO，其中RCO表示
○视情况经羟基或C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、苯甲基-氧基或2-甲氧基-乙基)；
○C1-3氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)；
○C1-3烷氧基，其中该C1-3烷氧基视情况经C1-3烷氧基单取代(尤其是甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基)；
○C3-6环烷基-(CH2)n-，其中视情况一或两个碳环原子经一或两个氧环原子置换；其中n表示整数0、1或2(尤其是此类C3-5环烷基-(CH2)n-表示环丙基、环戊基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、1,4-二
Figure BDA0003914961710000363
烷-2-基或四氢哌喃-4-基)；或
○苯基；
[此类-(C＝O)-RCO尤其表示乙酰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、叔丁基-羰基、羟基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、环丙基-羰基、环戊基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基、苯基-羰基或四氢哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二
Figure BDA0003914961710000364
烷-2-基-羰基]
Figure BDA0003914961710000361
-N(RN9)(RN10)，其中RN9表示氢或C1-3烷基(尤其是甲基)；且RN10表示C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-3烷基-磺酰基(尤其是甲基-磺酰基)、C1-3烷氧基-羰基(尤其是乙氧基-羰基)、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基(尤其是甲氧基-甲基-羰基)或四氢哌喃基-羰基(尤其是四氢哌喃-4-基-羰基)；
Figure BDA0003914961710000362
-S(＝O)2-RSO，其中RSO表示
○视情况经羟基、C1-3烷氧基或胺基单取代的C1-3烷基(尤其是此类C1-3烷基为甲基、正丙基、异丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基或甲基-胺基)；或
○C3-5环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个氧环原子置换(尤其表示环丙基、环戊基或四氢哌喃基)；
[此类-S(＝O)2-RSO尤其表示甲基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、2-羟基乙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、环戊基-磺酰基、2-甲氧基-乙基-磺酰基、甲基-胺基-磺酰基或四氢哌喃-4-基-磺酰基]
Figure BDA0003914961710000371
含有一个选自氮、氧及硫(特别是氧)的环杂原子的5员杂芳基；其中该5员杂芳基未经取代(特别是呋喃基；尤其是呋喃-2-基)；及
Figure BDA0003914961710000372
苯基-(CH2)p-，其中p表示整数0、1或2(尤其是此类苯基-(CH2)p-表示苯基或苯甲基)；
[具体地，此类-L3-CY3表示1-羟基-环丙基、1-(甲基-胺基)-环丙基、1-(乙酰基-胺基)-环丙-1-基-甲基、1-(N-乙酰基-N-甲基-胺基)-环丙-1-基-甲基、1-(N-(甲氧基-甲基-羰基)-胺基)-环丙-1-基-甲基、1-(N-(乙氧基-羰基)-N-甲基-胺基)-环丙-1-基、1-(N-甲基乙酰胺基)-环丙-1-基(包括1-(N-甲基乙-d3-酰胺基)-环丙-1-基)、1-(1-(甲氧基-甲基)-环丙基)-甲基、1-(四氢哌喃-4-基-羰基-胺基)-环丙基-甲基、环丁基-氧基-甲基、1-羟基-环丁基、3-羟基-环丁基、1-甲氧基-环丁基、1-羟基-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基、1-羟基-环己基、4-羟基-环己基、(1-羟基-环己基)-甲基、(1-羟基-环丁基)-甲基、1-羟基-1-环己基-甲基、1-甲氧基-环戊基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基-甲基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢哌喃-3-基、四氢哌喃-4-基、4-羟基-四氢哌喃-4-基、4-羟基-四氢哌喃-4-基-甲基、4-甲基-四氢哌喃-4-基-甲基、4-甲基-四氢哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氢哌喃-4-基、4-甲氧基-四氢哌喃-4-基、4-氟-四氢哌喃-4-基、四氢哌喃-4-基-甲基、2-(四氢哌喃-4-基)-乙基、1-(四氢哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氢哌喃-4-基-氧基-甲基、(4-甲基-四氢哌喃-4-基)-氧基-甲基、N-乙酰基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基(包括N-乙酰基-d3-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)、N-乙酰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基(包括N-乙酰基-d3-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)、2-侧氧基-氮杂环丁烷-3-基、2-侧氧基-氮杂环丁烷-4-基、N-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基、5-侧氧基-吡咯啶-2-基、N-苯基-5-侧氧基-吡咯啶-2-基、N-苯基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、N-苯甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、N-苯甲基-2-侧氧基-吡咯啶-3-基、5-侧氧基-吡咯啶-3-基、N-(呋喃-2-基-甲基)-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、3-甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、1-甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、1-异丙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、1,3-二甲基-2-侧氧基-吡咯啶-3-基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基-甲基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基-甲基、1-乙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、1-异丁基-5-侧氧基-吡咯啶-3-基、N-乙酰基-吡咯啶-3-基、N-乙酰基-吡咯啶-3-基-甲基、2,5-二侧氧基-3,3-二甲基-吡咯啶-1-基-甲基、2-侧氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2-侧氧基-
Figure BDA0003914961710000381
唑啶-3-基-甲基、哌啶-4-基、1-甲基-2,6-二侧氧基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、2-侧氧基-哌啶-4-基、6-侧氧基-哌啶-2-基、6-侧氧基-哌啶-3-基、1-甲基-6-侧氧基-哌啶-3-基、3-甲基-6-侧氧基-哌啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基-甲基、N-乙酰基-2-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-氟-哌啶-4-基、N-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲氧基-哌啶-4-基、N-乙酰基-哌啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-3-基-甲基、N-乙酰基-3-甲基-哌啶-3-基、N-乙酰基-3-羟基-哌啶-3-基、N-(异丙基-羰基)-4-羟基-哌啶-4-基、N-(叔丁基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(正丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(异丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(2-羟基-乙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(环戊基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环戊基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(乙基-羰基)-4-羟基-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-乙基-哌啶-4-基、N-(正丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2,2,2-三氟-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氢哌喃-4-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(苯基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氢哌喃-4-基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(苯甲基-氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-4-异丙基-哌啶-4-基、N-(1,4-二
Figure BDA0003914961710000397
烷-2-基-羰基)-哌啶-4-基、吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基、1-甲基-1-(吗啉-4-基)-乙基、(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-甲基、2,4-二侧氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二侧氧基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二侧氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2,4-二侧氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2-侧氧基-3-甲基-咪唑啶-1-基-甲基、2-侧氧基-3-环丙基-咪唑啶-1-基-甲基、2,5-二侧氧基-吡咯啶-1-基-甲基、N-乙酰基-吡咯啶-3-基或4-乙酰基-哌
Figure BDA0003914961710000398
-1-基]；
Figure BDA0003914961710000391
含有一或两个环氮原子(特别是吡啶基或嘧啶基；尤其是吡啶-3-基或嘧啶-4-基)的苯基或6员杂芳基；其中该苯基或6员杂芳基独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)单取代；
[具体地，此类苯基或6员杂芳基为3-甲氧基-苯基、吡啶-3-基或6-甲基-嘧啶-4-基]
Figure BDA0003914961710000392
吡唑基-C1-3烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)；
Figure BDA0003914961710000393
C1-3烷基-磺酰基-C1-3烷基(尤其是甲基-磺酰基-甲基)；
Figure BDA0003914961710000394
3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基；
Figure BDA0003914961710000395
7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基；及
Figure BDA0003914961710000396
6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基；
●5-侧氧基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-6-基、5-氮杂-螺[2.4]庚-6-酮-5基、2,2-二甲基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-环丙基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基或8-侧氧基-7-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基；
●7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；
●5-侧氧基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-侧氧基-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮-3-基、1-侧氧基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、3-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基或4-侧氧基-六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基；
●3-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丙基)；
●6-乙酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；
●6-乙酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-
Figure BDA0003914961710000403
啶-2-基；
●2-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基；
●2-(8-羟基-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-基)-乙基；
●7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure BDA0003914961710000404
啶-6-基；
●2,3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；
●7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基；及
●6-乙酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；
B表示苯基，其未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中第一个取代基(尤其是相对于B与分子其余部分的附接点，在对位)若存在则选自
Figure BDA0003914961710000401
卤素(尤其是溴)；
Figure BDA0003914961710000402
C1-5烷基(特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-乙基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基；尤其是甲基、乙基或异丙基；尤其异丙基)；
Figure BDA0003914961710000411
C2-4烯基(尤其是丙-1-烯-2-基)；
Figure BDA0003914961710000412
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基或异丙氧基)；
Figure BDA0003914961710000413
C1-3烷氧基-C1-4烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)；
Figure BDA0003914961710000414
C1-4氟烷基(尤其是三氟甲基、1-甲基-1-氟-乙基、1,1-二氟-乙基、2,2,2-三氟-乙基、1,1-二甲基-1-三氟甲基-甲基、1,1,2,2,2-五氟-乙基或1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)；
Figure BDA0003914961710000415
C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)，其独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3氟烷基(尤其是三氟甲基)单取代(特别是在该C3-5环烷基与分子其余部分的附接点)；
Figure BDA0003914961710000416
-SF5；
Figure BDA0003914961710000417
双环[1.1.1]戊-1-基；
Figure BDA0003914961710000418
C3-5环烷氧基(尤其是环丙氧基或环丁氧基)；及
Figure BDA0003914961710000419
C1-3氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
且B的剩余取代基若存在则独立地选自卤素(特别是氟或氯；尤其是该(等)剩余取代基相对于B与分子其余部分的附接点，在间位)及C1-3烷基(尤其是甲基)；
或B表示苯并噻吩基(特别是1-苯并噻吩基；尤其是1-苯并噻吩-5-基)或萘基(尤其是萘-2-基)；
[具体地，此类B为苯基、4-溴-苯基、4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-乙基-丙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基、4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基、3-氯-4-异丙基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、3-甲基-4-异丙基-苯基、4-(丙-1-烯-2-基)-苯基、4-环丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-异丙氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(1-甲基-1-氟-乙基)-苯基、4-(1,1-二氟-乙基)-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-1-三氟甲基-甲基)-苯基、4-(1,1,2,2,2-五氟-乙基)-苯基、4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-环丁基-苯基、4-(五氟-l6-硫烷基)-苯基、4-(双环[1.1.1]戊-1-基)-苯基、4-环丙氧基-苯基、4-环丁氧基-苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基、4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基、萘-2-基或1-苯并噻吩-5-基]
R1表示C1-3烷基(尤其是甲基或乙基)、氰基或卤素(尤其是氟)；
R2表示C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)、C3-5环烷基-C1-3烷基(尤其是环丙基-甲基)、羟基-C1-3烷基(尤其是2-羟基-乙基)、C1-3烷氧基-C1-3烷基(尤其是2-甲氧基-乙基)、或C1-3氟烷基(尤其是2,2-二氟-乙基、3,3,3-三氟-丙基或2-氟乙基)。
本文所提供的定义意欲统一应用于如实施例1)至53)中的任一项所定义的式(I)化合物，且在作必要修改下，在整个说明书及申请专利范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，一术语的定义或较佳定义与如本文中所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义独立地(及与其组合)定义且可替换各别术语。若各别实施例或申请专利范围中未另外明确地定义，则本文所定义的基团未经取代。
单独或组合使用的术语「卤素」意谓氟、氯、溴或碘；特别是氟或氯；尤其是氟。
单独或组合使用的术语「氰基」系指基团-CN。
单独或组合使用的术语「氧基」系指基团-O-。
单独或组合使用的术语「侧氧基」系指基团＝O。
单独或组合使用的术语「胺基」系指基团-NH2。
单独或组合使用的术语「胺基-羰基」系指基团-C(＝O)-NH2。
单独或组合使用的术语「胺基-羰基-氧基」系指基团-O-C(＝O)-NH2，其中可进一步定义对胺基的取代。举例而言，N-(C1-3烷基)-胺基-羰基-氧基-意谓该胺基-羰基-氧基的胺基经C1-3烷基取代，该C1-3烷基在下文中定义。N-(C1-3烷基)-胺基-羰基-氧基-的一实例为N-(异丙基)-胺基-羰基-氧基。
单独或组合使用的术语「烷基」系指含有一至六个碳原子的饱和直链或分支链烃链基。术语「(Cx-y)烷基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。在Cx-y烷基与另一取代基组合使用的情况下，该术语意谓该取代基经由Cx-y烷基连接至分子其余部分。举例而言，C1-6烷基含有一至六个碳原子。C1-6烷基的实例为C1-4烷基，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、叔丁基及异丁基，以及正戊基及异戊基。如用于取代基R1的C1-3烷基的一较佳实例为甲基。如用于取代基R2的C1-4烷基的一较佳实例为乙基或甲基；最佳为甲基。如用于B的取代基的C1-5烷基的一尤其较佳实例为异丙基。
单独或组合使用的术语「胺基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由胺基置换。单独或组合使用的术语「胺基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的胺基-烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，胺基-C1-4烷基为含有一至四个碳原子的胺基-烷基。此类胺基-C1-4烷基的实例为胺基-甲基、1-胺基-乙基、2-胺基-乙基及2-胺基-2,2-二甲基-乙基。
单独或组合使用的术语「羟基烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由羟基置换。单独或组合使用的术语「羟基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的羟基烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，羟基-C1-6烷基为含有一至六个碳原子的如先前所定义的羟基烷基。
术语「羟基-烷基」系指如本文所定义的烷基，其中一个氢原子由一个羟基置换。
单独或组合使用的术语「氧杂环丁烷基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由氧杂环丁烷基置换；此类氧杂环丁烷基尤其为氧杂环丁烷-3-基。单独或组合使用的术语「氧杂环丁烷基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的氧杂环丁烷基-烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，氧杂环丁烷基-C1-3烷基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的氧杂环丁烷基。
单独或组合使用的术语「吡啶基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由吡啶基置换；此类吡啶基尤其为吡啶-2-基。单独或组合使用的术语「吡啶基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的吡啶基-烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，吡啶基-C1-3烷基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的吡啶基-烷基。
单独或组合使用的术语「吡唑基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由吡唑基置换；此类吡唑基尤其为吡唑-1-基。单独或组合使用的术语「吡唑基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的吡唑基-烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，吡唑基-C1-3烷基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的吡唑基-烷基。
单独或组合使用的术语「苯甲基-氧基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由基团C6H5-CH2-O-置换。单独或组合使用的术语「苯甲基-氧基-Cx-y烷基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的苯甲基-氧基-烷基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，苯甲基-氧基-C1-3烷基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的苯甲基-氧基-烷基。
单独或组合使用的术语「烷基-羰基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由基团-C(＝O)-置换。单独或组合使用的术语「Cx-y烷基-羰基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的烷基-羰基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，C1-3烷基-羰基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的烷基-羰基。
单独或组合使用的术语「胺基-羰基-氧基」系指基团H2N-C(＝O)-O-，其中可进一步定义对胺基的取代。
单独或组合使用的术语「(羟基-烷基)-羰基」系指如先前所定义的羟基-烷基，其中烷基的一个氢原子已由基团-C(＝O)-置换。单独或组合使用的术语「(羟基-Cx-y烷基)-羰基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的(羟基-烷基)-羰基，其中烷基含有x至y个碳原子。举例而言，(羟基-C1-3烷基)-羰基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的(羟基-烷基)-羰基。
单独或组合使用的术语「烷基-磺酰基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由烷基-磺酰基置换，其中该烷基-磺酰基的烷基部分如先前所定义。单独或组合使用的术语「Cx1-y1烷基-磺酰基-Cx2-y2烷基」(x1、x2、y1及y2各自为整数)系指如先前所定义的烷基-磺酰基-烷基，其中烷基彼此独立地含有x1至y1个及x2至y2个碳原子。举例而言，C1-3烷基-磺酰基-C1-3烷基为在两个烷基部分中独立地含有一至三个碳原子的如先前所定义的烷基-磺酰基-烷基。
单独或组合使用的术语「氟烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语「Cx-y氟烷基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷基。举例而言，C1-3氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。C1-3氟烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
单独或组合使用的术语「烯基」系指如先前所定义的直链或分支链烃链烷基，其中该链包含一个双键。单独或组合使用的术语「Cx-y烯基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烯基。举例而言，单独或组合使用的术语C3-5烯基系指含有3至5个碳原子的如先前所定义的烯基。C3-5烯基的实例为-CH＝CH2、-CH＝CH2-CH3、-CH2-CH＝CH2及-C(CH3)＝CH2。
单独或组合使用的术语「伸烷基」系指饱和、分支链或直链二价脂族烃基，其视为藉由移除两个氢原子而自烷烃衍生。单独或组合使用的术语「Cx-y伸烷基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的伸烷基。举例而言，C1-2伸烷基为含有一或两个碳原子的如上文所定义的伸烷基。C1-2伸烷基的实例为-CH2-、-(CH2)2-及-CH(CH3)-。
单独或组合使用的术语「羟基-伸烷基」系指如先前所定义的伸烷基，其中一个氢原子已由羟基置换。单独或组合使用的术语「羟基-Cx-y伸烷基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的羟基-伸烷基。举例而言，羟基-C1-2伸烷基为含有一或两个碳原子的如上文所定义的羟基-伸烷基。羟基-C1-2伸烷基的实例为-CH(OH)-、-CH(OH)-CH2-及-C(OH)(CH3)-；较佳为-CH(OH)-。
单独或组合使用的术语氧基-C1-2伸烷基系指基团-O-C1-2伸烷基，其中C1-2伸烷基如上文所定义。较佳地，氧基-C1-2伸烷基为基团-O-CH2-。
单独或组合使用的术语「胺基-烷氧基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由-O-置换。单独或组合使用的术语「Cx-y烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的烷氧基，其中烷氧基含有x至y个碳原子。举例而言，C1-3烷氧基为含有一至三个碳原子的如先前所定义的烷氧基。C1-3烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；特别是甲氧基。
单独或组合使用的术语「烷氧基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由如先前所定义的烷氧基置换。单独或组合使用的术语「Cx1-y1烷氧基-Cx2-y2烷基」(x1、x2、y1及y2各自为整数)系指如先前所定义的烷氧基-烷基，其中该基团的两个烃部分彼此独立地含有x1至y1及x2至y2碳原子。举例而言，C1-3烷氧基-C1-3烷基为如先前所定义的烷氧基-烷基，其在该基团的两个烃部分中独立地含有一至三个碳原子。C1-3烷氧基-C1-3烷基的实例为甲氧基-甲基或乙氧基-乙基。
单独或组合使用的术语「氟烷氧基」系指含有一至三个碳原子的如先前所定义的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语「Cx-y氟烷氧基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷氧基。举例而言，C1-3氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。C1-3氟烷氧基的实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。
术语「C1-4烷氧基-羰基」系指连接至羰基(亦即C1-4烷氧基-C(＝O)-)的如先前所定义的烷氧基。
单独或组合使用的术语「环烷基」系指含有三至七个碳原子的饱和单环烃环(较佳三至六个碳原子)。术语「Cx-y环烷基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的饱和单环烃环。举例而言，C3-6环烷基含有三至六个碳原子。C3-6环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
同样，术语「Cx-y杂环基」系指含有x至y个环原子的如上文所定义的环烷基，其中在该基团中一或多个环碳原子由如明确定义的杂原子置换。
单独或组合使用的术语「环烯基」系指含有一个碳-碳环双键的不饱和单环烃环，该环含有四至六个碳(较佳五个)原子。术语「Cx-y环烯基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烯基环。举例而言，C4-6环烯基含有四至六个碳原子。C4-6环烯基的实例为环丁烯基、环戊烯基及环己烯基；特别是环戊烯基；尤其是环戊-1-烯-1-基。
单独或组合使用的术语「环烷氧基」系指如先前所定义的环烷基，其中一个氢原子已由-O-置换。单独或组合使用的「Cx-y环烷氧基」(x及y各自为整数)系指如先前所定义的环烷氧基，其中环烷氧基含有x至y个碳原子。举例而言，C3-5环烷氧基为含有三至五个碳原子的如先前所定义的环烷氧基。C3-5环烷氧基的实例为环丙氧基、环丁氧基或环戊氧基。
单独或组合使用的术语「环烷基-磺酰基」系指如先前所定义的环烷基，其中一个氢原子由磺酰基(亦即，-S(＝O)2-)置换。术语「Cx-y环烷基-磺酰基」(x及y各自为整数)系指含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，C3-5环烷基-磺酰基含有三至六个碳原子。C3-5环烷基-磺酰基的实例为环丙基-磺酰基、环丁基-磺酰基及环戊基-磺酰基。
单独或组合使用的术语「环烷基-烷基」系指如先前所定义的烷基，其中一个氢原子已由如先前所定义的环烷基置换。单独或组合使用的术语「Cx1-y1环烷基-Cx2-y2烷基」(x1、x2、y1及y2各自为整数)系指如先前所定义的环烷基-烷基，其中该基团的两个烃部分彼此独立地含有x1至y1个及x2至y2个碳原子。举例而言，C3-5环烷基-C1-3烷基为如先前所定义的环烷基-烷基，其在环烷基部分中含有三至五个碳原子，及含有一至三个碳原子的烷基部分。C3-5环烷基-C1-3烷基的实例为环丙基-甲基或环丙基-乙基。
单独或组合使用的术语「与吡啶环稠合的C3-6环烷基」系指与吡啶环稠合的如先前所定义的C3-6环烷基。与吡啶环稠合的C3-6环烷基的实例为以下基团：
Figure BDA0003914961710000491
较佳为自左至右最后两个基团。应了解当取代基称为「与吡啶环稠合的C3-6环烷基」时，该取代基与分子其余部分的附接点在取代基的C3-6环烷基部分中而不在稠合的吡啶环中。
单独或组合使用的术语「羟基-氮杂环丁烷基」系指经羟基取代的氮杂环丁烷基。较佳地，术语羟基-氮杂环丁烷基系指3-羟基-氮杂环丁烷-3-基。
单独或组合使用的术语「杂芳基」意谓含有一个至最多四个各自独立地选自氧、氮及硫的杂原子(特别是含有一个至最多三个杂原子)的5至10员单环或双环芳环。此类杂芳基的实例为呋喃基、
Figure BDA0003914961710000501
唑基、异
Figure BDA0003914961710000502
唑基、
Figure BDA0003914961710000503
二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
Figure BDA0003914961710000504
唑基、苯并异
Figure BDA0003914961710000505
唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并
Figure BDA0003914961710000506
二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、
Figure BDA0003914961710000507
啶基、口辛啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔
Figure BDA0003914961710000508
基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基/伸杂芳基未经取代或如明确定义经取代。
单独或组合使用的术语「5至6员杂芳基」系指5至6员单环芳环且含有一个至最多四个各自独立地选自氧、氮及硫的环杂原子(较佳一个至最多三个环杂原子)。5员基团的实例为5员杂芳基，诸如呋喃基、
Figure BDA0003914961710000509
唑基、异
Figure BDA00039149617100005010
唑基、
Figure BDA00039149617100005011
二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；特别是吡唑基、三唑基、
Figure BDA00039149617100005012
唑基、噻唑基、
Figure BDA00039149617100005013
二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA00039149617100005014
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA00039149617100005015
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100005016
二唑-3-基；最佳为1,2,4-
Figure BDA00039149617100005017
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100005018
二唑-3-基。6员杂芳基的实例为诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基的基团。上文所提及的杂芳基未经取代或如明确定义经取代。
在经单取代的5员杂芳基的情况下，应了解，相对于5员杂芳基与A的附接点，在3位处的取代意谓在3位及与A的附接点的取代基处于相对1,3-布置中。相对于该5员杂芳基与A的附接点，在3位处经单取代的此类5员杂芳基的较佳实例系选自由以下组成的群：
Figure BDA0003914961710000511
其中一个星号(*)表示与取代基的连接点且两个星号(**)表示与A的附接点。尤其较佳为最后两个(自左至右)5员杂芳基。
本发明的其他实施例呈现于下文：
2)一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基(特别是哒嗪基或吡啶基；；尤其是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或哒嗪-4-基)，其中A独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位经单取代或二取代；尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则如实施例1)中定义。
3)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶-3-基、吡啶-4-基或哒嗪-4-基(具体地，吡啶-3-基或哒嗪-4-基)，其中A独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位经单取代或二取代；尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则如实施例中定义1)。
在一子实施例中，A独立地为
Figure BDA0003914961710000512
未经取代；
Figure BDA0003914961710000513
经单取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位)，其中取代基如实施例1)中所定义)；或
Figure BDA0003914961710000514
经二取代，其中第一个取代基系(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位)选自实施例1)中所定义的取代基(尤其是排除卤素(尤其是氟)或氰基)；且第二个取代基系(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的对位)选自卤素(尤其是氟)及氰基。
4)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶-3-基、吡啶-4-基或哒嗪-4-基(尤其是吡啶-3-基或哒嗪-4-基；尤其吡啶-3-基)，其中A经单取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位)，其中取代基如实施例1)中所定义。
5)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●如实施例1)中所定义的-O-RO2。
6)另一实施例系关于根据实施例5)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000521
-O-RO2，其中
Figure BDA0003914961710000522
RO2表示
■C1-4烷基(尤其是异丙基、第二丁基或异丁基)；
■经羟基或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)单取代的C2-5烷基；
[具体地，此类C2-5烷基表示2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基]
■-L2-CY2，其中
Figure BDA0003914961710000523
-L2-独立地表示一键(亦即该CY2直接附接至分子其余部分)；且
Figure BDA0003914961710000524
CY2独立地表示
○C3-6环烷基(尤其是氧杂环丁烷基、环戊基或环己基)，其中视情况一个碳环原子经一个氧原子置换；其中该C3-6环烷基未经取代、经单取代或二取代，其中该等取代基系选自C1-3烷基(尤其是甲基)、羟基、氟、侧氧基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
○苯并二氢吡喃基(尤其是苯并二氢吡喃-6-基)；
[具体地，此类-L2-CY2表示2-(苯甲基-氧基)-乙基、2,2-二甲基-环戊基、3,3-二氟-环戊基、3-甲氧基-环戊基、环己基、4-羟基-环己基、4-甲基-4-羟基-环己基、4-侧氧基-环己基、四氢呋喃-3-基、四氢哌喃-4-基、四氢哌喃-4-基-甲基或苯并二氢吡喃-6-基]
[具体地，此类-O-RO2表示异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基、2-(苯甲基-氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-环戊基-氧基、3,3-二氟-环戊基-氧基、环己基-氧基、4-羟基-环己基-氧基、4-甲基-4-羟基-环己基-氧基、4-侧氧基-环己基-氧基、四氢呋喃-3-基-氧基、四氢哌喃-4-基-氧基、四氢哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-环戊基-氧基或苯并二氢吡喃-6-基-氧基]
7)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●如实施例1)中所定义的C3-5烷基。
8)另一实施例系关于根据实施例7)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●经羟基及RA1取代的C3-5烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其中该等取代基相对于该C3-5烷基与分子其余部分的附接点，均在3位处；其中
Figure BDA0003914961710000531
RA1表示
■未经取代或经氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)单取代的苯基；
■含有一或两个环氮杂原子的6员杂芳基(特别是吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、C3-5环烷基(尤其是环丙基)或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；或
[具体地，此类C3-5烷基表示3-羟基-3-苯基-丙基、3-羟基-3-苯基-丁基、3-羟基-3-(3-氟-苯基)-丁基、3-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊基、3-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羟基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基]
9)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●-NRN3RN4，其中RN3及RN4连同其附接的氮一起形成如实施例1)中所定义的杂环。
10)另一实施例系关于根据实施例9)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●-NRN3RN4，其中
Figure BDA0003914961710000541
RN3及RN4连同其附接的氮一起形成4至6员(特别是5至6员)的杂环，其中使该杂环完整所需的成员各自独立地选自-CH2-、-O-、-(C＝O)-、-CHRX-及-C(RY)2-；其中该杂环不含超过一个独立地选自由-O-及-(C＝O)-组成的群的成员；其中该杂环不含超过两个选自由-CHRX-组成的群的成员；且其中该杂环不含超过两个选自由-C(RY)2-组成的群的成员；其中RX独立地表示氟、甲基、异丙基、羟基、三氟甲基、环丙基、苯基、3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000552
二唑-5-基；且其中RY独立地表示氟、羟基、环丙基、甲基或三氟甲基[此类-NRN3RN4特别为吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；
Figure BDA0003914961710000553
唑啶酮基(尤其是1,3-
Figure BDA0003914961710000554
唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或吗啉基，视情况独立地经一或两个独立地选自由RX及RY组成的群的取代基取代]。
[具体地，此类-NRN3RN4表示吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-异丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、吗啉-4-基、3-(四氢哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-环丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-吗啉-4-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000555
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基]
11)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000551
如实施例1)中所定义的5或6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基的取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710000561
如实施例1)中所定义的C1-4烷基。
12)另一实施例系关于根据实施例11)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000562
含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5或6员杂芳基(特别是吡唑基、
Figure BDA0003914961710000566
唑基、噻唑基、
Figure BDA0003914961710000567
二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA0003914961710000568
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000569
二唑-5-基、1,2,4-
Figure BDA00039149617100005610
二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基；特别是1,2,4-
Figure BDA00039149617100005611
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100005612
二唑-3-基；尤其是1,2,4-
Figure BDA00039149617100005613
二唑-3-基)；其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5-或6员杂芳基与A的附接点，在3位处经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710000563
C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)，其
■未经取代；
■经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000564
羟基；或
Figure BDA0003914961710000565
C1-4烷氧基(尤其是甲氧基及叔丁氧基)；或
[具体地，此类C1-4烷基表示甲基、异丙基、羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基或叔丁氧基-甲基；尤其此类C1-4烷基表示1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
■经二取代，其中一个取代基为羟基，且另一取代基为三氟甲基；或两个取代基为羟基；
■经二取代或三取代，其中两个取代基为氟，且若存在，则一个取代基为羟基(其中该羟基与该氟取代基中的任一者相隔至少两个碳原子)；
[具体地，此类C1-4烷基表示甲基、异丙基、羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、叔丁氧基-甲基；1,2-二羟基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、2-(甲基甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(环丙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(四氢哌喃-4-基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲氧基-甲基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(乙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(异丙基-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、2-(甲基-d3-甲酰胺基)-2-甲基-丙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、1,1-二氟-2-羟基-乙基、1,1-二氟-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基；尤其此类C1-4烷基为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
13)另一实施例系关于根据实施例11)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000571
1,2,4-
Figure BDA0003914961710000572
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA0003914961710000576
二唑-3-基(尤其是1,2,4-
Figure BDA0003914961710000577
二唑-3-基)，其中该等
Figure BDA0003914961710000578
二唑基经单取代，其中取代基独立地选自
Figure BDA0003914961710000573
C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)，其
■经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000574
羟基；或
Figure BDA0003914961710000575
C1-4烷氧基(尤其是甲氧基及叔丁氧基)。
[具体地，此类C1-4烷基表示羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基或叔丁氧基-甲基；尤其此类C1-4烷基表示1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
14)另一实施例系关于根据实施例11)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000581
1,2,4-
Figure BDA0003914961710000585
二唑-3-基，其经单取代(尤其是相对于该
Figure BDA0003914961710000586
二唑基与A的附接点，在3位)，其中取代基为
Figure BDA0003914961710000582
C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)，其
■经以下各基单取代：
Figure BDA0003914961710000583
羟基；
[具体地，此类C1-4烷基表示羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、具体地，此类C1-4烷基表示1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
15)另一实施例系关于根据实施例11)的化合物，其中A表示吡啶-3-基，其中该吡啶-3-基相对于该吡啶-3-基与分子其余部分的附接点，在间位经单取代，其中取代基为
Figure BDA0003914961710000584
1,2,4-
Figure BDA0003914961710000587
二唑-3-基，其经单取代(尤其是相对于该
Figure BDA0003914961710000588
二唑基与A的附接点，在3位)，其中取代基为羟基-甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基。
[具体地，此类1,2,4-
Figure BDA0003914961710000589
二唑-3-基表示5-(羟基-甲基)-1,2,4-
Figure BDA00039149617100005810
二唑-3-基、5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure BDA00039149617100005811
二唑-3-基、5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1,2,4-
Figure BDA00039149617100005812
二唑-3-基或5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-
Figure BDA00039149617100005813
二唑-3-基]
16)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000591
如实施例1)中所定义的5或6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基的取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710000592
如实施例1)中所定义的-L3-CY3。
17)另一实施例系关于根据实施例16)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5或6员杂芳基(特别是吡唑基、
Figure BDA0003914961710000595
唑基、噻唑基、
Figure BDA0003914961710000596
二唑基、嘧啶基或吡啶基；尤其是吡唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA0003914961710000597
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000598
二唑-5-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710000599
二唑-3-基、嘧啶-2-基或吡啶-2-基；特别是1,2,4-
Figure BDA00039149617100005910
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100005911
二唑-3-基；尤其是1,2,4-
Figure BDA00039149617100005912
二唑-3-基)；其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5-或6员杂芳基与A的附接点，在3位处经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710000593
-L3-CY3，其中
■-L3-独立地表示一键(亦即该CY3直接附接至分子其余部分)、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-或-O-CH2-，其中当-L3-为-O-CH2-时，该CY3附接至该-O-CH2-的氧原子；且
■CY3独立地表示哌啶基；其中该哌啶基独立地未经取代、如实施例1)中所定义经单取代、二取代或三取代。
18)另一实施例系关于根据实施例16)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000594
1,2,4-
Figure BDA00039149617100005913
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100005914
二唑-3-基(尤其是1,2,4-
Figure BDA00039149617100005915
二唑-3-基)，其中该等
Figure BDA00039149617100005916
二唑基经单取代，其中取代基独立地选自
●-L3-CY3，其中
■-L3-独立地表示一键(亦即该CY3直接附接至分子其余部分)、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-或-O-CH2-，其中当-L3-为-O-CH2-时，该CY3附接至该-O-CH2-的氧原子；且
■CY3独立地表示哌啶基(特别是哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；尤其是哌啶-4-基)，其中该哌啶基独立地未经取代、经以下各基单取代、二取代或三取代(尤其是未经取代、经单取代或二取代)：
Figure BDA0003914961710000601
卤素(尤其是氟)；
Figure BDA0003914961710000602
侧氧基；
Figure BDA0003914961710000603
羟基；
Figure BDA0003914961710000604
视情况经C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基(尤其是此类C1-3烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基或甲氧基-甲基)；
Figure BDA0003914961710000605
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure BDA0003914961710000606
-(C＝O)-RCO，其中RCO表示
○视情况经羟基或C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、苯甲基-氧基或2-甲氧基-乙基；尤其该-(C＝O)-RCO为乙酰基)；
○C1-3氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)；
○C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
○C3-6环烷基-(CH2)n-，其中视情况一或两个碳环原子经一或两个氧环原子置换；其中n表示整数0或1(尤其是此类C3-5环烷基-(CH2)n-表示环丙基、环戊基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、1,4-二
Figure BDA0003914961710000607
烷-2-基或四氢哌喃-4-基)；或
○苯基；
[此类-(C＝O)-RCO尤其表示乙酰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、叔丁基-羰基、羟基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、环丙基-羰基、环戊基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基、苯基-羰基或四氢哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二
Figure BDA0003914961710000612
烷-2-基-羰基]
Figure BDA0003914961710000611
-S(＝O)2-RSO，其中RSO表示
○视情况经羟基、C1-3烷氧基或胺基单取代的C1-3烷基(尤其是甲基、正丙基、异丙基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基或甲基-胺基)；或
○C3-5环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个氧环原子置换(尤其表示环丙基、环戊基或四氢哌喃-4-基)；
[此类-S(＝O)2-RSO尤其表示甲基-磺酰基、正丙基-磺酰基、异丙基-磺酰基、2-羟基乙基-磺酰基、环丙基-磺酰基、环戊基-磺酰基、2-甲氧基-乙基-磺酰基、甲基-胺基-磺酰基或四氢哌喃-4-基-磺酰基]
[具体地，此类-L3-CY3哌啶-4-基、1-甲基-2,6-二侧氧基-哌啶-4-基、4-甲基-哌啶-4-基、4-氟-哌啶-4-基、2-侧氧基-哌啶-4-基、6-侧氧基-哌啶-2-基、6-侧氧基-哌啶-3-基、1-甲基-6-侧氧基-哌啶-3-基、3-甲基-6-侧氧基-哌啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基-甲基、N-乙酰基-2-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-氟-哌啶-4-基、N-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲氧基-哌啶-4-基、N-乙酰基-哌啶-3-基、N-乙酰基-哌啶-3-基-甲基、N-乙酰基-3-甲基-哌啶-3-基、N-乙酰基-3-羟基-哌啶-3-基、N-(异丙基-羰基)-4-羟基-哌啶-4-基、N-(叔丁基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(正丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(异丙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(2-羟基-乙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(环戊基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(环戊基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(乙基-羰基)-4-羟基-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(乙氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-乙基-哌啶-4-基、N-(正丙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2-甲氧基-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基)-哌啶-4-基、N-(2,2,2-三氟-乙基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氢哌喃-4-基-羰基)-哌啶-4-基、N-(苯基-羰基)-哌啶-4-基、N-(四氢哌喃-4-基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(苯甲基-氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(甲氧基-甲基-羰基)-4-异丙基-哌啶-4-基、N-(1,4-二
Figure BDA0003914961710000621
烷-2-基-羰基)-哌啶-4-基]。
19)另一实施例系关于根据实施例16)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
Figure BDA0003914961710000624
1,2,4-
Figure BDA0003914961710000622
二唑-3-基，其中该
Figure BDA0003914961710000623
二唑基经单取代，其中取代基独立地选自
●-L3-CY3，其中
■-L3-表示一键(亦即该CY3直接附接至分子其余部分)；且
■CY3独立地表示未经取代或经单取代或二取代的哌啶-4-基，其中
Figure BDA0003914961710000625
一个取代基附接至该哌啶环的氮原子，其中取代基为-(C＝O)-RCO，其中RCO表示
○视情况经单取代的C1-3烷基，其中取代基表示C1-3烷氧基或羟基(尤其是此类C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基-甲基、甲氧基-甲基或2-甲氧基-乙基；该-(C＝O)-RCO尤其为乙酰基)；
○C1-3氟烷基(尤其是2,2,2-三氟-乙基)；
○C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
○C3-6环烷基-(CH2)n-，其中视情况一或两个碳环原子经一或两个氧环原子置换；其中n表示整数0或1(尤其是此类C3-5环烷基-(CH2)n-表示环丙基、环戊基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-3-基-甲基、1,4-二
Figure BDA0003914961710000631
烷-2-基或四氢哌喃-4-基)；或
[尤其此类-(C＝O)-RCO表示乙酰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、叔丁基-羰基、羟基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、环丙基-羰基、环戊基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基、四氢哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二
Figure BDA0003914961710000632
烷-2-基-羰基]
Figure BDA0003914961710000633
及/或一个取代基附接至哌啶环的碳原子，其中取代基为C1-3烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟)、羟基或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)。
20)另一实施例系关于根据实施例1)至4)中的任一项的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者独立地为
●-C≡C-RT1；或
●-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)；
其中该等基团如实施例1)中所定义。
21)另一实施例系关于根据实施例20)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●-C≡C-RT1，其中
Figure BDA0003914961710000634
RT1表示
■C1-4烷基(特别是甲基、乙基、异丙基或异丁基)，其中该C1-4烷基独立地经单取代
Figure BDA0003914961710000641
羟基；
[尤其此类C1-4烷基表示羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-1-甲基-乙基]；
Figure BDA0003914961710000642
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
Figure BDA0003914961710000643
-S(＝O)2-RSOT，其中RSOT表示C1-3烷基、C1-3烷基-胺基或C3-5环烷基(尤其是此类-S(＝O)2-RSOT表示甲基-磺酰基、甲基-胺基-磺酰基或环丙基-磺酰基)；
Figure BDA0003914961710000644
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基(特别是
Figure BDA00039149617100006410
唑啶基、咪唑啶基或吡咯啶基；尤其是
Figure BDA00039149617100006411
唑啶-3-基、咪唑啶-3-基或吡咯啶-1-基)；其中该C4-6杂环基经侧氧基单取代；或经侧氧基及一个C1-3烷基(尤其是甲基)二取代；(尤其是此类C4-6杂环基表示
Figure BDA00039149617100006412
唑啶-2-酮-3-基、咪唑啶-2-酮-3-基、1-甲基-咪唑啶-2-酮-3-基或吡咯啶-2-酮-1-基)；
■独立经二取代的C1-4烷基(特别是甲基、乙基、异丙基或异丁基)，其中一个取代基为羟基，且第二个取代基为三氟甲基(尤其是1-羟基-1-三氟甲基-乙基)；
■C3-6环烷基(尤其是环丙基，其经以下各基单取代(尤其是在该C3-6环烷基与分子其余部分的附接点)：
Figure BDA0003914961710000645
羟基；
Figure BDA0003914961710000646
视情况经甲基二取代的胺基-磺酰基；
Figure BDA0003914961710000647
经卤素(尤其是4-氟-苯基)单取代的苯基；
Figure BDA0003914961710000648
吡啶基(尤其是吡啶-2-基)；
Figure BDA0003914961710000649
经C1-3烷基单取代的嘧啶基(尤其是6-甲基-嘧啶-4-基)；
Figure BDA0003914961710000654
唑啶酮基(尤其是
Figure BDA0003914961710000652
唑啶-2-酮-3-基)；
[具体地，此类C3-6环烷基表示1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-(胺基-磺酰基)-环丙基、1-(二甲基-胺基-磺酰基)-环丙基、1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基、1-(4-氟-苯基)-环丙基、1-(吡啶-2-基)-环丙基或1-(
Figure BDA0003914961710000653
唑啶-2-酮-3-基)-环丙基]；
■含有一个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基(特别是氮杂环丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、四氢哌喃基；尤其是氮杂环丁烷-3-基、哌啶-4-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-1-基或四氢哌喃-4-基)；其中该C4-6杂环基经单取代、二取代或三取代(尤其是经单取代或二取代)，其中该(等)取代基独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、羟基、侧氧基、C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、C1-3烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)、C1-3烷基-磺酰基(尤其是甲基-磺酰基)及C1-3烷基-胺基-磺酰基(尤其是甲基-胺基-磺酰基)；
[具体地，此类C4-6杂环基表示N-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基、N-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基、N-甲基-3-羟基-吡咯啶-2-酮-3-基、N-乙酰基-2-甲基-吡咯啶-2-基、3-羟基-N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、2-侧氧基-吡咯啶-1-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-甲基-哌啶-4-基、N-(甲基-胺基-磺酰基)-4-甲基-哌啶-4-基、N-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-基、N-(甲基-磺酰基)-哌啶-4-基、N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、3-羟基-2-侧氧基-1-甲基-吡咯啶-2-基或4-羟基-四氢哌喃-4-基)；
■吲哚基(尤其是吲哚-2-基)；
■3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基；或
[具体地，此类-C≡C-RT1表示3-羟基-3-三氟甲基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丙-1-炔-1-基、4-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、(1-羟基-环丙基)-乙炔基、(1-羟基-环丁基)-乙炔基、(1-羟基-环戊基)-乙炔基、(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙炔基、(1-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基、(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基、(N-乙酰基-4-羟基-哌啶-(3-羟基-N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基)-乙炔基、(3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基)-乙炔基或(3-羟基-2-侧氧基-1-甲基-吡咯啶-3-基)-乙炔基]
●如实施例1)中所定义的-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)。
22)另一实施例系关于根据实施例20)的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
●-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中
Figure BDA0003914961710000661
RT2表示氢或C1-3烷基(特别是甲基或乙基；尤其是甲基)；
Figure BDA0003914961710000662
RT3表示
■含有一或两个环氮原子的6员杂芳基(尤其是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；尤其是吡啶-2-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基或嘧啶-4-基；尤其嘧啶-4-基)，其中该6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代；其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3环烷基(尤其是环丙基)、C1-3氟烷基(特别是C1-氟烷基；尤其是二氟甲基或三氟甲基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
[具体地，此类6员杂芳基为吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、2-甲氧基-嘧啶-4-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、嘧啶-4-基、2-甲基-嘧啶-4-基、6-甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲基-嘧啶-4-基、2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲基-6-甲氧基-嘧啶-4-基、2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-环丙基-嘧啶-4-基、6-二氟甲基-嘧啶-4-基、2-三氟甲基-嘧啶-4-基或6-三氟甲基-嘧啶-4-基]
[具体地，此类-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)表示3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基或3-羟基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基]
23)另一实施例系关于根据实施例1)至22)中的任一项的化合物，其中B表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中第一个取代基相对于B与分子其余部分的附接点，在对位附接，其中取代基系选自
Figure BDA0003914961710000671
C1-5烷基(特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-乙基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基；尤其是甲基、乙基或异丙基；尤其异丙基)；
Figure BDA0003914961710000672
C1-3烷氧基-C1-4烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)；
Figure BDA0003914961710000673
C1-2-氟烷基(尤其是三氟甲基或2,2,2-三氟-乙基)；
Figure BDA0003914961710000681
C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)，其独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3氟烷基(尤其是三氟甲基)单取代(特别是在该C3-5环烷基与分子其余部分的附接点)；及
Figure BDA0003914961710000682
C1-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
且B的剩余取代基(其中该(等)剩余取代基尤其相对于B与分子其余部分的附接点，在间位附接)若存在则独立地选自卤素(特别是氟或氯；尤其是氟)。
[具体地，此类基团B表示4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-(1-乙基-丙基)-苯基、4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基、4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基、3-氯-4-异丙基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-环丁基-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]
24)另一实施例系关于根据实施例1)至22)中的任一项的化合物，其中B表示经单取代、二取代或三取代的苯基，其中第一个取代基相对于B与分子其余部分的附接点，在对位附接，其中取代基系选自
Figure BDA0003914961710000683
C2-4烷基(特别是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；尤其异丙基)；
Figure BDA0003914961710000684
三氟甲基或2,2,2-三氟-乙基；
Figure BDA0003914961710000685
C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)，其独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3氟烷基(尤其是三氟甲基)单取代(特别是在该C3-5环烷基与分子其余部分的附接点)；及
Figure BDA0003914961710000686
C1-氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
且B的剩余取代基(其中该(等)剩余取代基尤其相对于B与分子其余部分的附接点，在间位附接)若存在则独立地选自卤素(特别是氟或氯；尤其是氟)。
[具体地，此类基团B表示4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-丁基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-氯-4-异丙基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-环丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]
25)另一实施例系关于根据实施例1)至22)中的任一项的化合物，其中B表示苯基，其经单取代，其中取代基相对于B与分子其余部分的附接点，在对位附接，其中取代基系选自异丙基(较佳)、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基及1-三氟甲基-环丙基。
[具体地，此类基团B表示4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-环丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]
26)另一实施例系关于根据实施例1)至25)中的任一项的化合物，其中R1表示C1-3烷基(特别是甲基或乙基；尤其是甲基)；
27)另一实施例系关于根据实施例1)至26)中的任一项的化合物，其中R2表示C1-4烷基(尤其是甲基(较佳)、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)、C3-5环烷基-C1-3烷基(尤其是环丙基-甲基)或C1-3氟烷基(尤其是2,2-二氟-乙基或2-氟乙基)。
28)另一实施例系关于根据实施例1)至26)中的任一项的化合物，其中R2表示甲基(较佳)、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或环丁基。
29)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶-3-基，其中该吡啶-3-基相对于该吡啶-3-基与分子其余部分的附接点，在间位经单取代，其中取代基为5-(羟基-甲基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000701
二唑-3-基、5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000702
二唑-3-基、5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000703
二唑-3-基或5-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000704
二唑-3-基；
B表示4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-环丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基；
R1表示甲基；且
R2表示甲基。
30)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶-3-基，其中该吡啶-3-基相对于该吡啶-3-基与分子其余部分的附接点，在间位经单取代，其中取代基为
Figure BDA0003914961710000705
1,2,4-
Figure BDA0003914961710000706
二唑-3-基，其中该
Figure BDA0003914961710000707
二唑基经单取代，其中取代基为未经取代或经单取代或二取代的哌啶-4-基，其中一个取代基附接至该哌啶环的氮原子，其中取代基为
●乙酰基、乙基-羰基、正丙基-羰基、异丙基-羰基、叔丁基-羰基、羟基甲基-羰基、2,2,2-三氟-乙基-羰基、甲氧基-甲基-羰基、2-甲氧基-乙基-羰基、甲氧基-羰基、乙氧基-羰基、2-甲氧基-乙氧基-羰基、环丙基-羰基、环戊基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-羰基、氧杂环丁烷-3-基-甲基-羰基、四氢哌喃-4-基-羰基、甲氧基-甲基-羰基或1,4-二
Figure BDA0003914961710000708
烷-2-基-羰基；
及/或一个取代基附接至该哌啶环的碳原子，其中取代基为C1-3烷基(尤其是甲基)、卤素(尤其是氟)、羟基或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)。
B表示4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-环丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基；
R1表示甲基；且
R2表示甲基。
31)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其中A表示吡啶-3-基，其中该吡啶-3-基相对于该吡啶-3-基与分子其余部分的附接点，在间位经单取代，其中取代基为3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基或3-羟基-3-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基]
B表示4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-异丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、3-氟-4-异丙基-苯基、3,5-二氟-4-异丙基-苯基、4-环丙基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基、4-环丁基-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基；
R1表示甲基；且
R2表示甲基。
32)另一实施例系关于根据实施例1)至31)中的任一项的化合物，其亦为式(II)化合物(亦即A及B附接的不对称碳原子具有式(II)中所描绘的绝对组态)
Figure BDA0003914961710000721
33)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其选自由以下组成的群：
(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
3-[羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈；
(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(3-甲基-1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丙基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-异丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-叔丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环戊醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丁醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-四氢-哌喃-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇；
8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环戊醇；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环丙醇；
3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环丁醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-3-醇；
4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-四氢-哌喃-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇；
8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
7-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-3-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-3-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000791
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000792
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-[5-(3-环丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000793
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000794
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000795
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-[5-(3-环丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000796
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000797
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000798
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000799
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000801
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[(1S,2S,4R)-3-(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000802
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000803
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000804
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000805
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000806
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000807
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000808
二唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000809
二唑-3-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008010
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-环丁基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008011
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008012
二唑-3-基)-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺酰基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000811
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000812
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000813
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-呋喃-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000814
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000815
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000816
二唑-5-基)-环己醇；
(R)-[5-(5-叔丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000817
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000818
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000819
二唑-5-基)-环己醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008110
二唑-5-基甲基)-环己醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-环丁基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008111
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008112
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000821
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000822
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000823
二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000824
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-{5-[5-((R)-环己基-羟基-甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000825
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000826
二唑-5-基)-环丙醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000827
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000828
二唑-5-基)-环戊醇；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000829
二唑-5-基)-环丁醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008210
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-((2R,4R,6S)-2,6-二甲基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008211
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008212
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-甲基-1-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000831
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[2-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000832
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000833
二唑-5-基)-环丁醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000834
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000835
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000836
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-氧杂环丁烷-3-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000837
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000838
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000839
二唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008310
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008311
二唑-5-基甲基)-环丁醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100008312
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000841
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000842
二唑-5-基)乙基)乙酰胺-2,2,2-d3；
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000843
二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000844
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
(R)-1-(4-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000845
二唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000846
二唑-5-基)-乙基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710000847
二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丙氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-异丁氧基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇；
(R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-5-叔丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710000861
唑啶-2-酮；
(R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((S)-3-羟基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡咯啶-3-醇；
3-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
2-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-5'-基)-甲醇；
(R)-[5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-三氟甲基-吡咯啶-3-醇；
(R)-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-4-醇；
5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-3-醇；
(R)-{5-[(2-苯甲基氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
2-[(S)-1-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-吡咯啶-3-基]-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-5'-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000881
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇；
(R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710000882
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-苯基-
Figure BDA0003914961710000883
唑啶-2-酮；
5-苯甲基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710000884
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-异丙基-
Figure BDA0003914961710000885
唑啶-2-酮；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710000891
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5,5-二甲基-
Figure BDA0003914961710000892
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
9-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7-氧杂-9-氮杂-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮；
2-环丙基-7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮；
7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
5-(5-((R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基-苯基)甲基)吡啶-3-基)六氢-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮杂-螺[4.4]壬-3-酮；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-6-氮杂-螺[3.4]辛-5-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(四氢-哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-异丁基-吡咯啶-2-酮；
4-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-3-异丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[5-((3S,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2S,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2R,6R)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(3-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000911
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2,2,6,6-四氟-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1R,4R)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1S,5R)-5-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[5-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(5-环己基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-环戊基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-[5-(3-环丙基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000931
二唑-5-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丁-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-环己醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-苯氧基-嘧啶-5-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(6-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4'-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(四氢-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇；
(S)-(2-环戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羟基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[4-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-异丙烯基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(5-环丙基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(5-环戊-1-烯基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-异丙基-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-环戊基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环戊-2-烯醇；
(3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇；
(3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-环戊醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-异丙基-环戊醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-
Figure BDA0003914961710000971
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-(4,5-二氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇；
N-环戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酰胺；
{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-基-甲酮；
5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-(四氢-哌喃-4-基)-烟碱酰胺；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-对甲苯基-甲醇；
5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[2,1'；4',3″]三联吡啶-5″-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(1'-苯基-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-5-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[1'-(甲苯-4-磺酰基)-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-5-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5,5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710000991
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710000992
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
异丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯；
(R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环己醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环丙基)-丙-2-醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{2-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710000993
二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇；及
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲醇。
34)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其选自由以下组成的群：
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001001
二唑-5-基)环丙基)乙酰胺-2,2,2-d3；
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001002
二唑-5-基)环丙基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001003
二唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺-d3；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001004
二唑-5-基甲基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001005
二唑-5-基)甲基)乙酰胺-2,2,2-d3；
1-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001006
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001007
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001008
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001009
二唑-5-基)-丙-2-醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001011
二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001012
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001013
二唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001014
二唑-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001015
二唑-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001016
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001017
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001018
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001019
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010110
二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺；
1-苯甲基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010111
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001021
二唑-5-基)-1,3-二甲基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001022
二唑-5-基)-1-异丁基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001023
二唑-5-基)-1-呋喃-2-基甲基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001024
二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮；
1-苯甲基-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001025
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001026
二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001027
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(S)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001028
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(R)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001029
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(S)-6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010210
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010211
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010212
二唑-5-基)-氮杂环丁烷-2-酮；
(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001031
二唑-5-基)-氮杂环丁烷-2-酮；
(S)-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001032
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001033
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001034
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001035
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001036
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001037
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001038
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001039
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010310
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010311
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001041
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环戊基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001042
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001043
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(四氢-哌喃-4-基)-甲酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001044
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001045
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001046
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001047
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001048
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001049
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010410
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100010411
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
2-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001051
二唑-5-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙醇；
(R)-{5-[5-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001052
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氢-哌喃-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001053
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001054
二唑-5-基)-哌啶-1-磺酸甲基酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-环丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001055
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001056
二唑-5-基)-环丙基]-甲基-胺基甲酸乙酯；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001057
二唑-5-基)-环丙基]-N-甲基-甲烷磺酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[6-(3,3-二氟-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇；
2-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇；
(R)-[6-(苯并二氢吡喃-6-基氧基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-3H-苯并
Figure BDA0003914961710001061
唑-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-(4-氟-苯基)-环丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-苯甲酸甲酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(2-羟基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-丁-2-醇；
1-环丙基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-吡啶-2-基-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇；
8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001081
二唑-5-基)-4-氟-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001082
二唑-5-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环己醇；
(R)-(5-环戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[6-(四氢-哌喃-4-基)-哒嗪-4-基]-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-苯基-丁-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-6-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮；
4-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-吡啶-2-基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2,3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001101
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001102
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001103
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001104
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001105
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001106
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001107
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
反式-4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001108
二唑-5-基)-环己醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-氧杂环丁烷-3-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001111
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001112
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001113
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001114
二唑-5-基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001115
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001116
二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001117
二唑-5-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001118
二唑-5-基甲基)-环丙基]-乙酰胺；
四氢-哌喃-4-甲酸[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001119
二唑-5-基甲基)-环丙基]-酰胺；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011110
二唑-5-基甲基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011111
二唑-5-基甲基)-环丙基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001121
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001122
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
四氢-哌喃-4-甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001123
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001124
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-异丁酰胺；
环丙烷甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001125
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-酰胺；
1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001126
二唑-5-基)-2-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001127
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001128
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001129
二唑-5-基)-4-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011210
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001131
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001132
二唑-5-基)-4-乙基-哌啶-1-基]-乙酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001133
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-氧杂环丁烷-3-基-甲酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001134
二唑-5-基)-4-异丙基-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001135
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001136
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001137
二唑-5-基)-5-甲基-哌啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001138
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001139
二唑-5-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011310
二唑-5-基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001141
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001142
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2-酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001143
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001144
二唑-5-基甲基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001145
二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001146
二唑-5-基甲基)-
Figure BDA0003914961710001147
唑啶-2-酮；
1-环丙基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001148
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001149
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2,5-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011410
二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011411
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011412
二唑-5-基)-丙-1,2-二醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-吡啶-3-基-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011413
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001151
二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001152
二唑-5-基)-乙腈；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001153
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001154
二唑-5-基)-丙腈；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001155
二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001156
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001157
二唑-5-基)-四氢-哌喃-4-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001158
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001159
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011510
二唑-5-基)-2,2-二氟-乙醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011511
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011512
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001161
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001162
二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001163
二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001164
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001165
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001166
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001167
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001168
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001169
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011610
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011611
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011612
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001171
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001172
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001173
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001174
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001175
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001176
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001177
二唑-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
(R)-[5-(3-叔丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001178
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(3-羟基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001179
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011710
二唑-3-基)-哌
Figure BDA00039149617100011711
-1-基]-乙酮；
1-[3-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011712
二唑-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011713
二唑-3-基甲基)-四氢-哌喃-4-醇；
[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001181
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二
Figure BDA0003914961710001182
烷-2-基-甲酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001183
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001184
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001185
二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001186
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001187
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001188
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001189
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011810
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011811
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011812
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001191
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001192
二唑-5-基]-丙-2-醇；
(R)-2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001193
二唑-5-基)丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001194
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001195
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001196
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001197
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001198
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001199
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011910
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011911
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100011912
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001201
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-双环[1.1.1]戊-1-基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001202
二唑-5-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001203
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001204
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001205
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001206
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001207
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001208
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001209
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012010
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012011
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012012
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001211
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001212
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001213
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001214
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001215
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001216
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001217
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001218
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001219
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012110
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012111
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012112
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001221
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丁基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001222
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001223
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙烯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001224
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001225
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001226
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001227
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001228
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001229
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012210
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012211
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA00039149617100012212
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001231
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001232
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇；
环丙烷甲酸(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-异丁酰胺；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-
Figure BDA0003914961710001233
唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮；
3-(1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙基)-
Figure BDA0003914961710001241
唑啶-2-酮；
1-((R)-2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲烷磺酰基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙烷磺酸二甲基酰胺；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙烷磺酸酰胺；
(R)-[5-(3-环丙烷磺酰基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-吡啶-2-基-环丙基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-醇；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-
Figure BDA0003914961710001281
唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-咪唑啶-2-酮；
1-[(S)-2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-2-醇；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-甲基-异
Figure BDA0003914961710001291
唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(3-乙基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮；
4-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-六氢-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure BDA0003914961710001321
啶-6-基)-乙酮；
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；及
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
35)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其选自由以下组成的群：
(R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001322
二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001323
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001324
二唑-5-基)-丙-2-醇；及
2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001325
二唑-5-基)-丙-2-醇。
36)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其选自由以下组成的群：
4-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；及
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇。
37)另一实施例系关于根据实施例1)的化合物，其选自由以下组成的群：
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001332
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001333
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001334
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；及
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710001335
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
38)本发明的另一方面系关于实施例1)的化合物，其亦为式(Ip)化合物，其中
Figure BDA0003914961710001331
A表示含有一至三个环氮原子(特别是一或两个环氮原子；尤其是一或两个环氮原子在相对于A与分子其余部分的附接点的A的间位及/或对位)的6员杂芳基，其中该6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位经单取代或二取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710001341
卤素(尤其是氟)；
Figure BDA0003914961710001342
氰基；
Figure BDA0003914961710001343
C1-4烷基(特别是甲基、乙基、丙基或异丙基；尤其是甲基、乙基或丙基)，其未经取代或经以下各基单取代：
●C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
●氟-苯氧基(尤其是4-氟-苯氧基)；
●苯甲基-氧基；
●视情况与吡啶环稠合的C3-6环烷基(特别是在与该吡啶环的氮原子相邻的2位及3位)，其中该C3-6环烷基未经取代或经羟基单取代(特别是在该C3-6环烷基与该C1-4烷基的附接点处)；
●未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)单取代的吡唑基(特别是吡唑-4-基)；
●四氢哌喃基(特别是四氢哌喃-4-基)，其未经取代或经羟基单取代(尤其是4-羟基-四氢哌喃-4-基)；
●吲哚基(尤其是吲哚-2-基)；
●N-(C1-3烷基)-胺基-羰基-氧基；或
●1-(C1-4烷基-氧基-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基；
[具体地，未经取代或如上所定义经单取代的此类C1-4烷基为甲基、乙基、异丙基、2-(1-羟基-环丙基)-乙基、2-(1-羟基-环丁基)-乙基、2-(1-羟基-环戊基)-乙基、3-甲氧基-丙基、4-氟-苯氧基-甲基、苯甲基-氧基-甲基、N-(异丙基)-胺基-羰基-氧基-甲基、2-(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-乙基、2-(1-甲基-吡唑-4-基)-乙基、2-(四氢哌喃-4-基)-乙基、2-(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙基、2-(吲哚-2-基)-乙基、2-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙基或2-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙基]
Figure BDA0003914961710001351
C3-5烯基，其未经取代(尤其是异丙烯基)或经羟基单取代(尤其是4-羟基-丁-1-烯-2-基)；
Figure BDA0003914961710001352
四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
Figure BDA0003914961710001353
羟基-C1-6烷基，其视情况经一或多个氟原子进一步取代(尤其是3-羟基-丙基、4-羟基-丁基、3-羟基-丁基、3-羟基-3-甲基-丁基、3-羟基-4-甲基-戊基或2,2-二氟-3-羟基-丙-1-基)；
Figure BDA0003914961710001354
C3-5烷基(尤其是正丙基、正丁基或正戊基)，其经羟基及RA1取代(特别是两个取代基相对于该C3-5烷基与分子其余部分的附接点，均在3位)，其中
●RA1表示
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
■苯基，其未经取代或经氟(尤其是3-氟-苯基)或C1-3烷氧基(尤其是2-甲氧基-苯基或4-甲氧基-苯基)单取代；或
■含有一或两个独立地选自氮或硫的环杂原子的5或6员杂芳基(特别是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；
[具体地，如上所定义经取代的此类C3-5烷基为3-羟基-3-(四氢哌喃-4-基)-丙基、3-羟基-3-苯基-丙基、3-羟基-3-苯基-丁基、3-羟基-3-(m-氟-苯基)-丁基、3-羟基-3-(o-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(p-甲氧基-苯基)-丁基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丙基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁基、3-羟基-3-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁基、3-羟基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊基或3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊基]
Figure BDA0003914961710001361
未经取代、经C1-3烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基)、羟基或羟基-C1-3烷基(尤其是1-羟基-1-甲基-乙基)单取代或二取代的C3-6环烷基，其中视情况该C3-6环烷基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，如上所定义未经取代、经单取代或二取代的此类C3-6环烷基为环丙基、环戊基、3-羟基-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基、3-羟基-3-乙基-环戊基、3-羟基-3-异丙基-环戊基、2-(2-羟基-异丙基)-环丙基、4-羟基-4-甲基-环己基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢哌喃-4-基、5-甲基-四氢呋喃-2-基或5,5-二甲基-四氢呋喃-2-基]
Figure BDA0003914961710001362
未经取代、经C1-3烷基、侧氧基(亦即＝O)或羟基单取代或二取代的C4-6环烯基(特别是环戊烯基；尤其是环戊-1-烯-1-基)，其中视情况该C4-6环烯基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，如上所定义未经取代、经单取代或二取代的此类C4-6环烯基为3-侧氧基-环戊-1-烯-1-基、3-羟基-3-甲基-环戊-1-烯-1-基、2,3-二氢-呋喃-3-基或5-甲基-呋喃-2-基]
Figure BDA0003914961710001363
-O-RO，其中
●RO表示
■C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基、第二丁基或异丁基)；
■羟基-C1-5烷基(尤其是2-羟基-乙基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基或3-羟基-3-甲基-丁基)；
■C1-3烷氧基-C2-3烷基(尤其是2-甲氧基-乙基)；
■未经取代、经C1-3烷基(尤其是甲基)、羟基或C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)单取代或二取代的C3-6环烷基(尤其是环戊基或环己基)；
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
■四氢哌喃基-C1-3烷基(尤其是四氢哌喃-4-基-甲基)；
■氧杂环丁烷基-C1-3烷基(尤其是氧杂环丁烷-3-基-甲基)；
■苯基；
■苯甲基；
■苯甲基-氧基-C1-3烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)；
■吡啶基-C1-3烷基(尤其是2-(吡啶-2-基)-乙基)；
■(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001373
二唑-5-基)-甲基；或
■2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基；
[具体地，此类-O-RO为甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二丁氧基、苯氧基、苯甲基氧基、2-(苯甲基氧基)-乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、氧杂环丁烷-3-基-甲氧基、3-羟基-丙氧基、环己基-氧基、4-羟基-环己基-氧基、4-甲基-4-羟基-环己基-氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、2-羟基-乙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、四氢哌喃-4-基-氧基、四氢哌喃-4-基-甲氧基、3-甲氧基-环戊基-氧基、(3-环丙基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001374
二唑-5-基)-甲氧基或2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙氧基]
Figure BDA0003914961710001371
-C≡C-RT1，其中
Figure BDA0003914961710001372
RT1表示
■羟基-C1-4烷基(尤其是羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-1-甲基-乙基)；
■C1-3烷氧基-C1-3烷基(尤其是甲氧基-甲基)；
■经羟基单取代的C3-6环烷基(特别是在该C3-6环烷基与分子其余部分的附接点；尤其是1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基或1-羟基-环戊基)；
■与吡啶环稠合(特别是在该吡啶环的2位及3位上)的C3-6环烷基(特别是环戊基或环己基)，其中该C3-6环烷基经羟基单取代(特别是在该C3-6环烷基环的1位上)(尤其是8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基或7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)；
■吡唑基(特别是吡唑-4-基，其经甲基单取代(尤其是1-甲基-吡唑-4-基)；
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)，其未经取代或经羟基单取代(尤其是4-羟基-四氢哌喃-4-基)；
■吲哚基(特别是吲哚-2-基)；或
■羟基-氮杂环丁烷基(特别是3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)，其在N上经C1-4烷氧基-羰基取代(尤其是异丙基-羰基或叔丁氧基-羰基)；
[具体地，此类-C≡C-RT1为3-羟基-丙-1-炔-1-基、4-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、(1-羟基-环丙基)-乙炔基、(1-羟基-环丁基)-乙炔基、(1-羟基-环戊基)-乙炔基、(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氢哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基或(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基]
Figure BDA0003914961710001381
-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中
Figure BDA0003914961710001391
RT2表示氢或C1-3烷基(尤其是甲基或乙基)；
Figure BDA0003914961710001392
RT3表示
■未经取代或经单取代的苯基，其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷氧基(特别是甲氧基)或卤素(特别是氟)；
[具体地，此类未经取代或经单取代的苯基为3-氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基]
■含有一或两个独立地选自氮或硫的环杂原子的5至6员杂芳基(特别是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；或
[具体地，此类5至6员杂芳基为1-甲基-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或1,5-二甲基-吡唑-3-基]
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
[具体地，此类-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)为3-羟基-3-(四氢哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基]
Figure BDA0003914961710001405
-NRN1RN2，其中
●RN1表示C1-3烷基(尤其是甲基)；
●RN2表示羟基-C1-3烷基(尤其是2-羟基-乙基)或2-(苯甲基-氧基)-C1-3烷基(尤其是2-(苯甲基-氧基)-乙基)；
●或RN1及RN2连同其附接的氮一起形成4至6员(特别是5至6员)的杂环，其中使该杂环完整所需的成员各自独立地选自-CH2-、-O-、-(C＝O)-、-CHRX-及-C(RY)2-；其中该杂环不含超过一个独立地选自由-O-及-(C＝O)-组成的群的成员；其中该杂环不含超过两个选自由-CHRX-组成的群的成员；且其中该杂环不含超过两个选自由-C(RY)2-组成的群的成员；其中RX独立地表示氟、甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羟基、三氟甲基、羟基-甲基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、环丙基、2-甲氧基-乙基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氢哌喃-4-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710001401
二唑基、3-甲基-1,2,4-
Figure BDA0003914961710001402
二唑-5-基、吡啶-2-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY独立地表示氟、羟基、环丙基、甲基、羟基-甲基或三氟甲基[特别是此类-NRN1RN2为吡咯啶基；2-吡咯啶酮基；
Figure BDA0003914961710001403
唑啶酮基(尤其是1,3-
Figure BDA0003914961710001404
唑啶-2-酮-3-基)；哌啶基；或吗啉基，视情况独立地经一或两个独立地选自由RX及RY组成的群的取代基取代]；
[具体地，此类-NRN1RN2为吡咯啶-1-基、3-氟-吡咯啶-1-基、3,3-二氟-吡咯啶-1-基、3,4-二氟-吡咯啶-1-基、3-异丙基-吡咯啶-1-基、3,3-二甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-吡咯啶-1-基、2-甲基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-甲基-吡咯啶-1-基、3-(羟基-甲基)-吡咯啶-1-基、2-(羟基-甲基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-环丙基-吡咯啶-1-基、3-羟基-3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-三氟甲基-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(1-羟基-乙基)-吡咯啶-1-基、3-(羟基-甲基)-3-甲基-吡咯啶-1-基、1,3-
Figure BDA0003914961710001413
唑啶-2-酮-3-基、5-(叔丁基)-1,3-
Figure BDA0003914961710001414
唑啶-2-酮-3-基、5-苯基-1,3-
Figure BDA0003914961710001415
唑啶-2-酮-3-基、5-苯甲基-1,3-
Figure BDA0003914961710001416
唑啶-2-酮-3-基、5-异丙基-1,3-
Figure BDA0003914961710001417
唑啶-2-酮-3-基、5-(四氢哌喃-4-基)-1,3-
Figure BDA0003914961710001418
唑啶-2-酮-3-基、5,5-二甲基-1,3-
Figure BDA0003914961710001419
唑啶-2-酮-3-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、3-(四氢哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、N-甲基-N-(2-(苯甲基-氧基)-乙基)-胺基、N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、4-苯基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-异丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-异丁基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-环丙基-吡咯啶-2-酮-1-基、4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮-1-基、3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮-1-基、2,2,6,6-四氟-吗啉-4-基、2,6-二甲基-吗啉-4-基、2-(甲氧基-甲基)-吗啉-4-基、3-(3-甲基-1,2,4-
Figure BDA00039149617100014110
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基、3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基或3-(苯基)-吡咯啶-1-基]
Figure BDA0003914961710001411
-(C＝O)-N(RN3)(RN4)，其中
●RN3表示氢；且
RN4表示C3-6环烷基(尤其是环戊基)或四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；或
●RN3及RN4连同其附接的氮一起形成吡咯啶基；
[具体地，此类-(C＝O)-N(RN3)(RN4)为N-环戊基-胺基-羰基、N-(四氢哌喃-4-基)-胺基-羰基或吡咯啶基-羰基]
Figure BDA0003914961710001412
独立地在氮环原子处经单取代的哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中取代基系选自C1-4烷氧基-羰基(尤其是叔丁氧基-羰基)、吡啶基(尤其是吡啶-2-基)、苯基及(4-甲基苯基)-磺酰基；
[具体地，此类哌啶-4-基或吡咯啶-3-基为N-(叔丁氧基-羰基)-哌啶-4-基、N-(叔丁氧基-羰基)-吡咯啶-3-基、N-(吡啶-2-基)-哌啶-4-基、N-(苯基)-哌啶-4-基或N-((4-甲基苯基)-磺酰基)-哌啶-4-基]
Figure BDA0003914961710001421
含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5员杂芳基(特别是吡唑基、三唑基、
Figure BDA0003914961710001424
唑基、噻唑基、
Figure BDA0003914961710001425
二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA0003914961710001426
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710001427
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA0003914961710001428
二唑-3-基)；其中该5员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5员杂芳基与A的附接点，在3位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710001422
未经取代或经羟基或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基及叔丁氧基)单取代的C1-4烷基；
[具体地，未经取代或如上所定义经单取代的此类C1-4烷基为甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、叔丁氧基-甲基；此类C1-4烷基较佳为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
Figure BDA0003914961710001423
胺基-C1-4烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中该胺基经C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基或乙酰基-2,2,2-d3)或羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基-甲基-羰基)单取代或二取代(尤其是经单取代)；
[具体地，此类胺基-C1-4烷基为N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基]
Figure BDA0003914961710001431
C3-6环烷基-L2-，其中
■-L2-表示一键(亦即该C3-6环烷基直接附接至分子其余部分)、氧、C1-3伸烷基(尤其是-CH2-、-CH2-CH2-或-C(CH3)2-)、羟基-C1-2伸烷基(尤其是-CH(OH)-)或氧基-C1-2伸烷基(尤其是-O-CH2-)(其中该C3-6环烷基附接至该氧基-C1-2伸烷基的氧原子)；
■C3-6环烷基未经取代、经氟、C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基、羟基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基单取代或二取代；其中视情况该C3-6环烷基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，此类C3-6环烷基-L2-为氧杂环丁烷-3-基、环丁氧基-甲基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、3-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基、1-羟基-环己基、4-羟基-环己基、(1-羟基-环己基)-甲基、(1-羟基-环丁基)-甲基、1-羟基-1-环己基甲基、1-甲氧基-环丁基、1-甲氧基-环戊基、1-(1-(甲氧基-甲基)-环丙基)-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢哌喃-3-基、四氢哌喃-4-基、4-甲基-四氢哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氢哌喃-4-基、4-甲氧基-四氢哌喃-4-基、4-氟-四氢哌喃-4-基、四氢哌喃-4-基-甲基、2-(四氢哌喃-4-基)-乙基、1-(四氢哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氢哌喃-4-基-氧基-甲基或(4-甲基-四氢哌喃-4-基)-氧基-甲基]
Figure BDA0003914961710001432
在N上经C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、(羟基-C1-3烷基)-羰基(尤其是羟基甲基-羰基)或C3-5环烷基-磺酰基取代的哌啶-4-基；
[具体地，此类哌啶-4-基为N-乙酰基-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基]
Figure BDA0003914961710001441
吗啉基-L3-(特别是(吗啉-4-基)-L3-)，其中-L3-表示一键(亦即该吗啉基直接附接至分子其余部分)或C1-2伸烷基；其中该吗啉基未经取代或经甲基二取代；
[具体地，此类吗啉基-L3-为吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基或(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-甲基]
Figure BDA0003914961710001442
吡唑基-C1-3烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)；
Figure BDA0003914961710001443
C1-3烷基-磺酰基-C1-3烷基(尤其是甲基-磺酰基-甲基)；
Figure BDA0003914961710001444
2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基；
Figure BDA0003914961710001445
3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基；
Figure BDA0003914961710001446
7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基；及
Figure BDA0003914961710001447
6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基；
Figure BDA0003914961710001448
5-侧氧基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-6-基、2,2-二甲基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-环丙基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基或8-侧氧基-7-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基；
Figure BDA0003914961710001449
7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；
Figure BDA00039149617100014410
5-侧氧基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-侧氧基-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-侧氧基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、3-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基或4-侧氧基-六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基；
Figure BDA0003914961710001451
3-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丙基)；及
Figure BDA0003914961710001452
2-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基或2-(8-羟基-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-基)-乙基；
B表示苯基，其未经取代、经单取代、二取代或三取代(尤其是相对于B与分子其余部分的附接点，在对位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710001453
C1-5烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；尤其异丙基)；
Figure BDA0003914961710001454
C1-3烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基或异丙氧基)；
Figure BDA0003914961710001455
C1-3烷氧基-C1-4烷基(尤其是3-甲氧基-丙基)；
Figure BDA0003914961710001456
C1-3氟烷基(尤其是三氟甲基)；
Figure BDA0003914961710001457
C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)，其独立地未经取代或经C1-3烷基(尤其是甲基)或C1-3氟烷基(尤其是三氟甲基)单取代(特别是在该C3-5环烷基与分子其余部分的附接点)；
Figure BDA0003914961710001458
C3-5环烷氧基(尤其是环丙氧基或环丁氧基)；及
Figure BDA0003914961710001459
C1-3氟烷氧基(尤其是三氟甲氧基)；
[具体地，此类B为苯基、4-甲基-苯基、4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基、4-环丙基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-乙氧基-苯基、4-异丙氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-(1-甲基-环丙基)-苯基、4-环丁基-苯基、4-环丙氧基-苯基、4-环丁氧基-苯基、4-(三氟甲氧基)-苯基、4-(3-甲氧基-丙基)-苯基或4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]
R1表示C1-3烷基(尤其是甲基)、氰基或卤素(尤其是氟)；
R2表示C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基)、C3-5环烷基(尤其是环丙基或环丁基)、C3-5环烷基-C1-3烷基(尤其是环丙基-甲基)或C1-3氟烷基(尤其是2,2-二氟乙基或2-氟乙基)。
39)又一实施例系关于根据实施例38)的式(IP)化合物，其中实施例2)至32)中的任一项的特征在作必要修正下适用。
40)本发明的一实施例系关于根据实施例38)的化合物，其中A表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基(特别是吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或哒嗪-4-基；尤其是吡啶-3-基)，其中A独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位经单取代或二取代；尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则如实施例38)中定义。
41)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)的化合物，其中A表示吡啶-3-基或吡啶-4-基，其中A独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位及/或对位经单取代或二取代；尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则如实施例38)中定义。
42)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)的化合物，其中A为
Figure BDA0003914961710001461
未经取代；
Figure BDA0003914961710001462
经单取代(尤其是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位)，其中取代基如实施例38)中所定义。
Figure BDA0003914961710001463
经二取代，其中第一个取代基系(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位)选自实施例38)中所定义的取代基(特别是排除卤素(尤其是氟)或氰基)；且第二个取代基系(特别是相对于A与分子其余部分的附接点，在A的对位)选自卤素(尤其是氟)及氰基。
[在实施例4)的一子实施例中，A为吡啶-3-基]
43)本发明的另一实施例系关于根据实施例40)至42)中的任一项的化合物，其中A相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代，其中A的取代基为
Figure BDA0003914961710001471
含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5员杂芳基(特别是吡唑基、三唑基、
Figure BDA0003914961710001472
唑基、噻唑基、
Figure BDA0003914961710001473
二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA0003914961710001474
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA0003914961710001475
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA0003914961710001476
二唑-3-基；较佳1,2,4-
Figure BDA0003914961710001477
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA0003914961710001478
二唑-3-基)；其中该5员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5员杂芳基与A的附接点，在3位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710001479
未经取代或经羟基或C1-4烷氧基(尤其是甲氧基及叔丁氧基)单取代的C1-4烷基；
[具体地，未经取代或如上所定义经单取代的此类C1-4烷基为甲基、1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、甲氧基-甲基、2-甲氧基-乙基、1-甲氧基-1-甲基-乙基、2-甲氧基-2-甲基-丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基、叔丁氧基-甲基；此类C1-4烷基较佳为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基]
Figure BDA00039149617100014710
胺基-C1-4烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中该胺基经C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基或乙酰基-2,2,2-d3)或羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基-甲基-羰基)单取代或二取代(尤其是经单取代)；
[具体地，此类胺基-C1-4烷基为N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基]
Figure BDA0003914961710001481
C3-6环烷基-L2-，其中
■-L2-表示一键(亦即该C3-6环烷基直接附接至分子其余部分)、氧、C1-3伸烷基(尤其是-CH2-、-CH2-CH2-或-C(CH3)2-)、羟基-C1-2伸烷基(尤其是-CH(OH)-)或氧基-C1-2伸烷基(尤其是-O-CH2-)(其中该C3-6环烷基附接至该氧基-C1-2伸烷基的氧原子)；且
■C3-6环烷基未经取代、经氟、C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基、羟基-C1-3烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基单取代或二取代；其中视情况该C3-6环烷基的一个环碳原子经氧原子置换；
[具体地，此类C3-6环烷基-L2-为氧杂环丁烷-3-基、环丁氧基-甲基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、3-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、3-羟基-3-甲基-环戊基、1-羟基-环己基、4-羟基-环己基、(1-羟基-环己基)-甲基、(1-羟基-环丁基)-甲基、1-羟基-1-环己基甲基、1-甲氧基-环丁基、1-甲氧基-环戊基、1-(1-(甲氧基-甲基)-环丙基)-甲基、四氢呋喃-2-基-甲基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢哌喃-3-基、四氢哌喃-4-基、4-甲基-四氢哌喃-4-基、2,6-二甲基-四氢哌喃-4-基、4-甲氧基-四氢哌喃-4-基、4-氟-四氢哌喃-4-基、四氢哌喃-4-基-甲基、2-(四氢哌喃-4-基)-乙基、1-(四氢哌喃-4-基)-1-甲基-乙基、四氢哌喃-4-基-氧基-甲基或(4-甲基-四氢哌喃-4-基)-氧基-甲基]
Figure BDA0003914961710001482
在N上经C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、(羟基-C1-3烷基)-羰基(尤其是羟基甲基-羰基)或C3-5环烷基-磺酰基取代的哌啶-4-基；
[具体地，此类哌啶-4-基为N-乙酰基-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基]
Figure BDA0003914961710001491
吗啉基-L3-(特别是(吗啉-4-基)-L3-)，其中-L3-表示一键(亦即该吗啉基直接附接至分子其余部分)或C1-2伸烷基；其中该吗啉基未经取代或经甲基二取代；
[具体地，此类吗啉基-L3-为吗啉-4-基、吗啉-4-基-甲基或(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-甲基]
Figure BDA0003914961710001492
吡唑基-C1-3烷基(尤其是2-(吡唑-1-基)-乙基)；
Figure BDA0003914961710001493
C1-3烷基-磺酰基-C1-3烷基(尤其是甲基-磺酰基-甲基)；
Figure BDA0003914961710001494
2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基；
Figure BDA0003914961710001495
3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基；
Figure BDA0003914961710001496
7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基；及
Figure BDA0003914961710001497
6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基。
44)本发明的另一实施例系关于根据实施例40)至42)中的任一项的化合物，其中A为相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代，其中A的取代基为
Figure BDA0003914961710001498
含有一至三个(特别是两个或三个；尤其是三个)独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5员杂芳基(特别是吡唑基、三唑基、
Figure BDA00039149617100014910
唑基、噻唑基、
Figure BDA00039149617100014911
二唑基；尤其是吡唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、
Figure BDA00039149617100014912
唑-2-基、噻唑-2-基、1,2,4-
Figure BDA00039149617100014913
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100014914
二唑-3-基；最佳1,2,4-
Figure BDA00039149617100014915
二唑-5-基或1,2,4-
Figure BDA00039149617100014916
二唑-3-基)；其中该5员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代(特别是经单取代；尤其是相对于该5员杂芳基与A的附接点，在3位经单取代)，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
Figure BDA0003914961710001499
胺基-C1-4烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中该胺基经C1-3烷基(尤其是甲基)、C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基或乙酰基-2,2,2-d3)或羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基-甲基-羰基)单取代或二取代(尤其是经单取代)；
[具体地，此类胺基-C1-4烷基为N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基]
Figure BDA0003914961710001504
在N上经C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、(羟基-C1-3烷基)-羰基(尤其是羟基甲基-羰基)或C3-5环烷基-磺酰基取代的哌啶-4-基。
[具体地，此类哌啶-4-基为N-乙酰基-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基]
45)本发明的另一实施例系关于根据实施例40)至42)中的任一项的化合物，其中A为相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代，其中取代基为
Figure BDA0003914961710001501
经单取代的1,2,4-
Figure BDA0003914961710001503
二唑-3-基，其中取代基独立地选自
Figure BDA0003914961710001502
胺基-C1-4烷基(尤其是2-胺基-乙基或2-胺基-2,2-二甲基-乙基)，其中该胺基
■经C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基或乙酰基-2,2,2-d3)单取代；
■经二取代，其中第一个取代基为C1-3烷基(尤其是甲基)且第二个取代基为C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)或C1-3烷基-羰基(包括氘化C1-3烷基-羰基)(尤其是乙酰基或乙酰基-2,2,2-d3)；或
■经二取代，其中第一个取代基为C1-3烷基(尤其是甲基)且第二个取代基为羟基-C1-3烷基-羰基(尤其是羟基-甲基-羰基)；
[具体地，此类胺基-C1-4烷基为N-乙酰基-2-胺基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基、N-乙酰基-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-2,2-二甲基-乙基、N-甲基-N-(羟基-甲基-羰基)-2-胺基-乙基、N-甲基-N-乙酰基-2-胺基-乙基或N-甲基-N-(乙酰基-2,2,2-d3)-2-胺基-乙基]
Figure BDA0003914961710001511
在N上经C1-3烷基-羰基(尤其是乙酰基)、(羟基-C1-3烷基)-羰基(尤其是羟基甲基-羰基)或C3-5环烷基-磺酰基取代的哌啶-4-基。
[具体地，此类哌啶-4-基为N-乙酰基-哌啶-4-基、N-(羟基甲基-羰基)-哌啶-4-基或N-(环丙基-磺酰基)-哌啶-4-基]
46)本发明的另一实施例系关于根据实施例40)或42)中的任一项的化合物，其中A表示相对于A与分子其余部分的附接点，在间位经单取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基)，其中取代基为经单取代的
Figure BDA0003914961710001514
二唑基(尤其是1,2,4-
Figure BDA0003914961710001515
二唑-3-基)，其中取代基为未经取代或经羟基或C1-4烷氧基单取代的C1-4烷基(尤其是此类C1-4烷基为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基)。
47)本发明的另一实施例系关于根据实施例40)至42)中的任一项的化合物，其中A相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代，其中A的取代基为
Figure BDA0003914961710001512
-C≡C-RT1，其中
Figure BDA0003914961710001513
RT1表示
■羟基-C1-4烷基(尤其是羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-2-甲基-丙基或1-羟基-1-甲基-乙基)；
■C1-3烷氧基-C1-3烷基(尤其是甲氧基-甲基)；
■经羟基单取代的C3-6环烷基(特别是在该C3-6环烷基与分子其余部分的附接点；尤其是1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基或1-羟基-环戊基)；
■与吡啶环稠合(特别是在该吡啶环的2位及3位上)的C3-6环烷基(特别是环戊基或环己基)，其中该C3-6环烷基经羟基单取代(特别是在该C3-6环烷基环的1位上)(尤其是8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基或7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)；
■经甲基单取代的吡唑基(特别是吡唑-4-基)(尤其是1-甲基-吡唑-4-基)；
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)，其未经取代或经羟基单取代(尤其是4-羟基-四氢哌喃-4-基)；
■吲哚基(特别是吲哚-2-基)；或
■羟基-氮杂环丁烷基(特别是3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)，其在N上经取代C1-4烷氧基-羰基(尤其是异丙基-羰基或叔丁氧基-羰基)；
[具体地，此类-C≡C-RT1为3-羟基-丙-1-炔-1-基、4-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-4-甲基-戊-1-炔-1-基、3-甲氧基-丙-1-炔-1-基、(1-羟基-环丙基)-乙炔基、(1-羟基-环丁基)-乙炔基、(1-羟基-环戊基)-乙炔基、(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-乙炔基、(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)-乙炔基、(1-甲基-吡唑-4-基)-乙炔基、(四氢哌喃-4-基)-乙炔基、(4-羟基-四氢哌喃-4-基)-乙炔基、吲哚-2-基-乙炔基、(1-(异丙基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基或(1-(叔丁氧基-羰基)-3-羟基-氮杂环丁烷-3-基)-乙炔基]
Figure BDA0003914961710001521
-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中
Figure BDA0003914961710001522
RT2表示氢或C1-3烷基(尤其是甲基或乙基)；
Figure BDA0003914961710001523
RT3表示
■未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基若存在则选自C1-3烷氧基(特别是甲氧基)或卤素(特别是氟)；
[具体地，此类基团为3-氟-苯基、4-甲氧基-苯基或2-甲氧基-苯基]
■含有一或两个独立地选自氮或硫的环杂原子的5至6员杂芳基(特别是噻唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；尤其是噻唑-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基或嘧啶-4-基)，其中该5-或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基(尤其是甲基)及C1-3烷氧基(尤其是甲氧基)；或
[具体地，此类5至6员杂芳基为1-甲基-吡唑-3-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基、1,5-二甲基-吡唑-3-基、2-甲基-噻唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或1,5-二甲基-吡唑-3-基]
■四氢哌喃基(尤其是四氢哌喃-4-基)；
[具体地，此类-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)为3-羟基-3-(四氢哌喃-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,3-二甲基-吡唑-4-基)-丙-1-炔-1-基、3-羟基-3-苯基-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1,5-二甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(嘧啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(1-甲基-吡唑-3-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(3-氟-苯基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔-1-基、3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-1-基、3-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基或3-羟基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁-1-炔-1-基]
48)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)至42)中的任一项的化合物，其中A相对于A与分子其余部分的附接点，在A的间位经单取代，其中A的取代基如实施例42)或46)中所定义。
49)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)至48)中的任一项的化合物，其中B表示相对于B与分子其余部分的附接点，在对位经单取代的苯基，其中取代基系选自C1-5烷基(尤其是乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；尤其异丙基)。
[具体地，此类B为4-乙基-苯基、4-丙基-苯基、4-异丙基-苯基、4-叔丁基-苯基；尤其4-异丙基-苯基]
50)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)至49)中的任一项的化合物，其中R1表示C1-3烷基(尤其是甲基)。
51)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)至50)中的任一项的化合物，其中R2表示C1-4烷基(尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或异丁基)。
52)本发明的另一实施例系关于根据实施例38)的化合物，其中
A表示相对于A与分子其余部分的附接点，在间位经单取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基)，其中取代基为经单取代的
Figure BDA0003914961710001541
二唑基(尤其是1,2,4-
Figure BDA0003914961710001542
二唑-3-基)，其中取代基为未经取代或经羟基或C1-4烷氧基单取代的C1-4烷基(未经取代或经单取代的此类C1-4烷基尤其为1-羟基-1-甲基-乙基、2-羟基-2-甲基-丙基或2-羟基-1,1-二甲基-乙基)；
B表示相对于B与分子其余部分的附接点，在对位经单取代的苯基，其中取代基为C1-5烷基(尤其是异丙基)；
R1表示C1-3烷基(尤其是甲基)；且
R2表示C1-4烷基(尤其是甲基)。
53)另一实施例系关于根据实施例38)至52)中的任一项的化合物，其亦为式(IIp)化合物(亦即A及B附接的不对称碳原子具有式(IIp)中所描绘的绝对组态)
Figure BDA0003914961710001551
【实施方式】
应了解，对于A为吡啶-3-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基或哒嗪-4-基(尤其是吡啶-3-基)，如式(IIp)中描绘的A及B附接的不对称碳原子具有绝对组态(R)。在A表示吡啶-4-基的情况下，如式(II)中描绘的A及B附接的不对称碳原子具有绝对组态(S)。
基于如上文中所揭示的不同实施例1)至37)的依赖性，以下实施例因此为可能的及预期的，且在此以以下个别化形式具体地揭示：
2+1、3+1、4+1、11+1、11+2+1、11+3+1、11+4+1、12+11+1、12+11+2+1、12+11+3+1、12+11+4+1、13+11+1、13+11+2+1、13+11+3+1、13+11+4+1、14+11+1、14+11+2+1、14+11+3+1、14+11+4+1、15+11+1、15+11+2+1、15+11+3+1、15+11+4+1、16+1、16+2+1、16+3+1、16+4+1、17+16+1、17+16+2+1、17+16+3+1、17+16+4+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+3+1、18+16+4+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+3+1、19+16+4+1、20+1、20+2+1、20+3+1、20+4+1、21+20+1、21+20+2+1、21+20+3+1、21+20+4+1、22+20+1、22+20+2+1、22+20+3+1、22+20+4+1、23+1、23+2+1、23+3+1、23+4+1、23+5、23+6、23+7、23+8、23+9、23+10、23+11+1、23+11+2+1、23+11+3+1、23+11+4+1、23+12+11+1、23+12+11+2+1、23+12+11+3+1、23+12+11+4+1、23+13+11+1、23+13+11+2+1、23+13+11+3+1、23+13+11+4+1、23+14+11+1、23+14+11+2+1、23+14+11+3+1、23+14+11+4+1、23+15+11+1、23+15+11+2+1、23+15+11+3+1、23+15+11+4+1、23+16+1、23+16+2+1、23+16+3+1、23+16+4+1、23+17+16+1、23+17+16+2+1、23+17+16+3+1、23+17+16+4+1、23+18+16+1、23+18+16+2+1、23+18+16+3+1、23+18+16+4+1、23+19+16+1、23+19+16+2+1、23+19+16+3+1、23+19+16+4+1、23+20+1、23+20+2+1、23+20+3+1、23+20+4+1、23+21+20+1、23+21+20+2+1、23+21+20+3+1、23+21+20+4+1、23+22+20+1、23+22+20+2+1、23+22+20+3+1、23+22+20+4+1、26+1、26+2+1、26+3+1、26+4+1、26+5、26+6、26+7、26+8、26+9、26+10、26+11+1、26+11+2+1、26+11+3+1、26+11+4+1、26+12+11+1、26+12+11+2+1、26+12+11+3+1、26+12+11+4+1、26+13+11+1、26+13+11+2+1、26+13+11+3+1、26+13+11+4+1、26+14+11+1、26+14+11+2+1、26+14+11+3+1、26+14+11+4+1、26+15+11+1、26+15+11+2+1、26+15+11+3+1、26+15+11+4+1、26+16+1、26+16+2+1、26+16+3+1、26+16+4+1、26+17+16+1、26+17+16+2+1、26+17+16+3+1、26+17+16+4+1、26+18+16+1、26+18+16+2+1、26+18+16+3+1、26+18+16+4+1、26+19+16+1、26+19+16+2+1、26+19+16+3+1、26+19+16+4+1、26+20+1、26+20+2+1、26+20+3+1、26+20+4+1、26+21+20+1、26+21+20+2+1、26+21+20+3+1、26+21+20+4+1、26+22+20+1、26+22+20+2+1、26+22+20+3+1、26+22+20+4+1、26+23+1、26+23+2+1、26+23+3+1、26+23+4+1、26+23+5、26+23+6、26+23+7、26+23+8、26+23+9、26+23+10、26+23+11+1、26+23+11+2+1、26+23+11+3+1、26+23+11+4+1、26+23+12+11+1、26+23+12+11+2+1、26+23+12+11+3+1、26+23+12+11+4+1、26+23+13+11+1、26+23+13+11+2+1、26+23+13+11+3+1、26+23+13+11+4+1、26+23+14+11+1、26+23+14+11+2+1、26+23+14+11+3+1、26+23+14+11+4+1、26+23+15+11+1、26+23+15+11+2+1、26+23+15+11+3+1、26+23+15+11+4+1、26+23+16+1、26+23+16+2+1、26+23+16+3+1、26+23+16+4+1、26+23+17+16+1、26+23+17+16+2+1、26+23+17+16+3+1、26+23+17+16+4+1、26+23+18+16+1、26+23+18+16+2+1、26+23+18+16+3+1、26+23+18+16+4+1、26+23+19+16+1、26+23+19+16+2+1、26+23+19+16+3+1、26+23+19+16+4+1、26+23+20+1、26+23+20+2+1、26+23+20+3+1、26+23+20+4+1、26+23+21+20+1、26+23+21+20+2+1、26+23+21+20+3+1、26+23+21+20+4+1、26+23+22+20+1、26+23+22+20+2+1、26+23+22+20+3+1、26+23+22+20+4+1、26+24、26+25、28+1、28+2+1、28+3+1、28+4+1、28+5、28+6、28+7、28+8、28+9、28+10、28+11+1、28+11+2+1、28+11+3+1、28+11+4+1、28+12+11+1、28+12+11+2+1、28+12+11+3+1、28+12+11+4+1、28+13+11+1、28+13+11+2+1、28+13+11+3+1、28+13+11+4+1、28+14+11+1、28+14+11+2+1、28+14+11+3+1、28+14+11+4+1、28+15+11+1、28+15+11+2+1、28+15+11+3+1、28+15+11+4+1、28+16+1、28+16+2+1、28+16+3+1、28+16+4+1、28+17+16+1、28+17+16+2+1、28+17+16+3+1、28+17+16+4+1、28+18+16+1、28+18+16+2+1、28+18+16+3+1、28+18+16+4+1、28+19+16+1、28+19+16+2+1、28+19+16+3+1、28+19+16+4+1、28+20+1、28+20+2+1、28+20+3+1、28+20+4+1、28+21+20+1、28+21+20+2+1、28+21+20+3+1、28+21+20+4+1、28+22+20+1、28+22+20+2+1、28+22+20+3+1、28+22+20+4+1、28+23+1、28+23+2+1、28+23+3+1、28+23+4+1、28+23+5、28+23+6、28+23+7、28+23+8、28+23+9、28+23+10、28+23+11+1、28+23+11+2+1、28+23+11+3+1、28+23+11+4+1、28+23+12+11+1、28+23+12+11+2+1、28+23+12+11+3+1、28+23+12+11+4+1、28+23+13+11+1、28+23+13+11+2+1、28+23+13+11+3+1、28+23+13+11+4+1、28+23+14+11+1、28+23+14+11+2+1、28+23+14+11+3+1、28+23+14+11+4+1、28+23+15+11+1、28+23+15+11+2+1、28+23+15+11+3+1、28+23+15+11+4+1、28+23+16+1、28+23+16+2+1、28+23+16+3+1、28+23+16+4+1、28+23+17+16+1、28+23+17+16+2+1、28+23+17+16+3+1、28+23+17+16+4+1、28+23+18+16+1、28+23+18+16+2+1、28+23+18+16+3+1、28+23+18+16+4+1、28+23+19+16+1、28+23+19+16+2+1、28+23+19+16+3+1、28+23+19+16+4+1、28+23+20+1、28+23+20+2+1、28+23+20+3+1、28+23+20+4+1、28+23+21+20+1、28+23+21+20+2+1、28+23+21+20+3+1、28+23+21+20+4+1、28+23+22+20+1、28+23+22+20+2+1、28+23+22+20+3+1、28+23+22+20+4+1、28+24、28+25、28+26+1、28+26+2+1、28+26+3+1、28+26+4+1、28+26+5、28+26+6、28+26+7、28+26+8、28+26+9、28+26+10、28+26+11+1、28+26+11+2+1、28+26+11+3+1、28+26+11+4+1、28+26+12+11+1、28+26+12+11+2+1、28+26+12+11+3+1、28+26+12+11+4+1、28+26+13+11+1、28+26+13+11+2+1、28+26+13+11+3+1、28+26+13+11+4+1、28+26+14+11+1、28+26+14+11+2+1、28+26+14+11+3+1、28+26+14+11+4+1、28+26+15+11+1、28+26+15+11+2+1、28+26+15+11+3+1、28+26+15+11+4+1、28+26+16+1、28+26+16+2+1、28+26+16+3+1、28+26+16+4+1、28+26+17+16+1、28+26+17+16+2+1、28+26+17+16+3+1、28+26+17+16+4+1、28+26+18+16+1、28+26+18+16+2+1、28+26+18+16+3+1、28+26+18+16+4+1、28+26+19+16+1、28+26+19+16+2+1、28+26+19+16+3+1、28+26+19+16+4+1、28+26+20+1、28+26+20+2+1、28+26+20+3+1、28+26+20+4+1、28+26+21+20+1、28+26+21+20+2+1、28+26+21+20+3+1、28+26+21+20+4+1、28+26+22+20+1、28+26+22+20+2+1、28+26+22+20+3+1、28+26+22+20+4+1、28+26+23+1、28+26+23+2+1、28+26+23+3+1、28+26+23+4+1、28+26+23+5、28+26+23+6、28+26+23+7、28+26+23+8、28+26+23+9、28+26+23+10、28+26+23+11+1、28+26+23+11+2+1、28+26+23+11+3+1、28+26+23+11+4+1、28+26+23+12+11+1、28+26+23+12+11+2+1、28+26+23+12+11+3+1、28+26+23+12+11+4+1、28+26+23+13+11+1、28+26+23+13+11+2+1、28+26+23+13+11+3+1、28+26+23+13+11+4+1、28+26+23+14+11+1、28+26+23+14+11+2+1、28+26+23+14+11+3+1、28+26+23+14+11+4+1、28+26+23+15+11+1、28+26+23+15+11+2+1、28+26+23+15+11+3+1、28+26+23+15+11+4+1、28+26+23+16+1、28+26+23+16+2+1、28+26+23+16+3+1、28+26+23+16+4+1、28+26+23+17+16+1、28+26+23+17+16+2+1、28+26+23+17+16+3+1、28+26+23+17+16+4+1、28+26+23+18+16+1、28+26+23+18+16+2+1、28+26+23+18+16+3+1、28+26+23+18+16+4+1、28+26+23+19+16+1、28+26+23+19+16+2+1、28+26+23+19+16+3+1、28+26+23+19+16+4+1、28+26+23+20+1、28+26+23+20+2+1、28+26+23+20+3+1、28+26+23+20+4+1、28+26+23+21+20+1、28+26+23+21+20+2+1、28+26+23+21+20+3+1、28+26+23+21+20+4+1、28+26+23+22+20+1、28+26+23+22+20+2+1、28+26+23+22+20+3+1、28+26+23+22+20+4+1或28+26+24,28+26+25。
本发明系关于如实施例1)中所定义的式(I)化合物，或在考虑各自依赖性下进一步由实施例2)至53)中的任一项的特征限制的此类化合物；其医药学上可接受的盐；及此类化合物作为药物尤其用于治疗如下文中所描述的涉及CCR6受体的疾病或病症的用途。
本发明亦包括经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，除了一或多个原子各自经具有相同原子数但原子质量与自然界中通常所见的原子质量不同的原子置换以外，该等化合物与式(I)化合物一致。经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐属于本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，从而例如改善安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)化合物未经同位素标记，或其仅用一或多个氘原子标记。在一子实施例中，式(I)化合物完全未经同位素标记。经同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所描述的方法，但使用适合试剂或起始物质的适当同位素变体来制备。
当复数形式用于化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物时，此亦欲意谓单一化合物、盐、医药组合物、疾病或其类似物。
适当及方便时，对根据实施例1)至53)的式(I)化合物的任何提及应理解为亦指此类化合物的盐(及尤其医药学上可接受的盐)。
术语「医药学上可接受的盐」系指保留主题化合物的所需生物活性且展现极小的不希望的毒理学效应的盐。
视主题化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸及/或无机碱或有机碱加成盐。关于参考，参见例如「Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.」,P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(编辑),Wiley-VCH,2008；及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters andLuc Quéré(编辑),RSC Publishing,2012。
本文所提供的定义意欲统一应用于如实施例1)至53)中的任一项所定义的式(I)化合物，且在作必要修改下，在整个说明书及申请专利范围中除非另外明确地陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。应充分理解，一术语的定义或较佳定义与如本文中所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义独立地(及与其组合)定义且可替换各别术语。
式(I)化合物可涵盖具有一或多个可呈(R)-组态以及(S)-组态存在的不对称中心、诸如一或多个不对称碳原子的化合物。式(I)化合物可进一步涵盖具有一或多个允许呈Z-组态以及E-组态存在的双键的化合物；及/或在环系统具有允许相对于彼此以顺式以及反式组态存在的取代基的化合物。因此，式(I)化合物可呈立体异构体混合物形式存在或较佳呈立体异构增浓形式存在，尤其呈基本上纯的立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以熟习此项技术者已知的方式来分离。
在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为系指呈富集，尤其基本上纯的对映异构体形式的相应化合物(或通用结构)。同样，倘若化合物中的特定不对称中心经命名为呈(R)-或(S)-组态或呈某一相对组态，则此类命名应理解为指代关于该不对称中心的相应组态呈富集、尤其基本上纯的形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为系指呈富集、尤其基本上纯的形式的相应立体异构体。同样，在特定化合物(或通用结构)称为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键称为呈Z-或E-组态的情况下)，此类名称应理解为系指富集、尤其基本上纯的立体异构体形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应组态，呈富集、尤其基本上纯的形式的化合物)。
在本发明的上下文中，应了解当在立体异构体的情况下使用时术语「富集」意谓相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％、尤其至少90重量％)的比率存在。
本发明的上下文中，应了解当在立体异构体的情况下使用时术语「基本上纯」意谓相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少95重量％、尤其至少99重量％的纯度存在。
根据实施例1)至53)的式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如呈经肠(尤其口服)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
可以任何熟习此项技术者所熟悉的方式(参见例如Remington,The Science andPractice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams&Wilkins出版])，藉由将所描述的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)与适合的无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(必要时)常用医药佐剂一起制成葛伦投药剂型(galenical administrationform)来产生医药组合物。
每当使用词语「的间」来描述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括在范围内。举例而言：若描述温度范围在40℃与80℃的间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若定义变量为介于1与4的间的一整数，则此意谓该变数为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则置放在数值「X」之前的术语「约」(或者术语「大约」)在本申请案中系指自X减10％X延伸至X加10％X的区间，且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度「Y」之前的术语「约」在本申请案中系指自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间，且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
如上文所定义的式(I)化合物适用于预防或治疗藉由调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症可定义为发炎性及/或自体免疫性疾病、病状或病症；及癌症。
如上文所定义的式(I)化合物适用于预防或治疗藉由调节CCR6受体而改善的各种疾病、病状或病症。涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症可定义为包括类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，诸如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；发炎性肠病；大肠急躁症；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；休格连氏病；自体免疫性肝炎；原发性硬化性胆管炎；后葡萄膜炎；过敏性结膜炎；胃肠道过敏性疾病；I型糖尿病及子宫内膜异位；已记录到升高含量的IL-17A的眼表面疾病，诸如睑板腺功能障碍；GVHD；移植物抗宿主疾病；自体免疫性角膜炎；丝状角膜炎；伴有风湿性关节炎的干眼症候群；无全身性疾病的干眼症候群；史蒂芬斯-江森症候群；牛皮癣，包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自体免疫性角膜炎；丝状角膜炎；自体免疫性葡萄膜炎；过敏性结膜炎；气喘；胃肠道过敏性疾病；T1D；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；移植物抗宿主疾病；幼年期关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身发作型类风湿性关节炎；少关节型青少年类风湿性关节炎；多关节型类风湿性关节炎；肠病性关节炎；幼年型莱特尔氏症候群(juvenile Reiter's Syndrome)；僵直性脊椎炎；幼年型僵直性脊椎炎；SEA症候群；反应性关节炎(反应性关节病)；牛皮癣性关节病；幼年型肠病性关节炎；风湿性多肌痛；肠病性脊椎炎；幼年特发性关节炎(JIA)；幼年型牛皮癣性关节炎；青少年类风湿性关节炎；全身发作型青少年类风湿性关节炎；急性胰脏炎；慢性胰脏炎；巨大细胞动脉炎；及来自发炎性疾病的继发性骨关节炎。
此外，涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症可定义为包括癌症，诸如皮肤癌，例如黑色素瘤(浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤、恶性雀斑样痣及肢端雀斑痣性黑色素瘤)；晚期黑色素瘤；转移性黑色素瘤；梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)；卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)；基底细胞癌；鳞状细胞癌；及癌前皮肤病变，诸如光化性角化症；肺癌，包括小细胞肺癌及非小细胞肺癌(SCLC、NSCLC)，诸如鳞状及非鳞状NSCLC；胸膜肺母细胞瘤及气管支气管肿瘤；膀胱癌，包括膀胱癌；尿道上皮细胞癌；间皮瘤；肾癌，包括肾细胞癌(RCC)，诸如透明细胞RCC；乳头状RCC；嫌色细胞RCC；非透明细胞RCC；未分类RCC；转移性肾细胞癌；转移性肾透明细胞癌；肾实质癌；胃肠癌，包括大肠直肠癌；转移性大肠直肠癌；家族性腺瘤性息肉病(FAP)；直肠癌；结肠癌；大肠直肠腺瘤；大肠直肠腺癌；大肠直肠癌肝癌转移；遗传性非息肉性大肠直肠癌；食道癌；胃癌；晚期胃癌；胆囊癌；胆管癌；肝细胞癌；胰脏癌，诸如胰脏腺癌或胰管(腺)癌；胰脏神经内分泌肿瘤；子宫内膜癌；卵巢癌；前列腺癌，包括去势抗性前列腺癌；脑肿瘤，包括脑转移、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、脊膜瘤、星形细胞瘤；周边神经外胚层肿瘤；少突星形细胞肿瘤；寡树突神经胶质瘤；室管膜肿瘤；多形性星形细胞瘤；毛细胞型星形细胞瘤；颅咽管瘤；脊髓肿瘤；脑干神经胶质瘤；中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤；髓母细胞瘤；中枢神经系统生殖细胞肿瘤；颅咽管瘤；室管膜瘤；神经母细胞瘤；头颈癌，诸如敏感性神经胚细胞瘤；子宫颈癌；晚期子宫颈癌；乳癌，包括正常样、基底样、紧密连接蛋白低、HER2阳性、管腔-A型、管腔-B型及三阴性乳癌；妊娠期乳癌及男性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；心脏肿瘤；胸腺癌；淋巴瘤，诸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)；原发性眼内B细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；原发性纵隔大B细胞淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；胃MALT淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；塞扎里症候群(Sézary syndrome)及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(
Figure BDA0003914961710001651
macroglobulinemia)；白血病，诸如急性淋巴母细胞白血病；急性骨髓性白血病；慢性淋巴球性白血病；慢性骨髓性白血病；毛细胞白血病；慢性骨髓白血病；成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括甲状腺乳头状癌及甲状腺髓样癌绒毛膜癌；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨癌，诸如骨肉瘤；高级别骨肉瘤；横纹肌肉瘤；尤文氏肉瘤；骨骼恶性纤维组织细胞瘤；脊索瘤；软组织肉瘤；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；唇癌；喉癌；喉咽癌；舌癌；唾液腺癌；子宫颈癌；子宫体癌；子宫内膜癌；绒毛膜癌；睪丸癌；泌尿癌；支气管癌；基底细胞瘤；畸胎瘤；视网膜母细胞瘤；脉络膜黑色素瘤；精原细胞瘤；软骨肉瘤；肌肉瘤；脂肪肉瘤；纤维肉瘤；浆细胞瘤；肝癌；晚期肝癌；胃肠道基质瘤；神经内分泌肿瘤；胆管癌；阑尾癌；胃肠道类癌肿瘤；类癌肿瘤；胰岛细胞肿瘤；小肠癌；胃癌；肾上腺皮质癌；副甲状腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；垂体肿瘤；阴茎癌；肾盂及输尿管癌；睪丸癌；尿道癌；威尔姆斯肿瘤(Wilms tumor)；颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；输卵管癌；妊娠滋养细胞肿瘤；原发性腹膜癌；阴道癌；外阴癌；下咽癌；喉癌；乳头状瘤症癌；唇及口腔癌；转移性鳞状颈癌；口腔癌；鼻咽癌；口咽癌；副鼻窦及鼻腔及鼻窦癌；副甲状腺癌；咽癌；咽喉癌；慢性骨髓增生性赘瘤；兰格汉氏细胞组织细胞增多病(Langerhans cellhistiocytosis)；浆细胞赘瘤；骨髓发育不良症候群；骨髓增生性赘瘤；中线道癌；病毒诱发性肿瘤；及涉及CCR6及/或CCL20介导的癌转移、趋化性、细胞黏附、跨内皮迁移、细胞增殖及/或存活的疾病。
特别地，涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症系指类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；发炎性肠病；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；休格连氏病；自体免疫性肝炎；原发性硬化性胆管炎；牛皮癣，包括斑块型牛皮癣、点状牛皮癣、反转型牛皮癣、脓疱型牛皮癣、红皮症型牛皮癣；自体免疫性角膜炎；丝状角膜炎；自体免疫性葡萄膜炎；过敏性结膜炎；气喘；胃肠道过敏性疾病；1型糖尿病(T1D)；子宫内膜异位；睑板腺功能障碍；移植物抗宿主疾病；淋巴瘤，包括T细胞淋巴瘤及原发性纵隔B细胞淋巴瘤；脑癌，包括神经胶质瘤及神经胶母细胞瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌，包括非小细胞肺癌及小细胞肺癌；胃癌；黑色素瘤，包括梅克尔细胞癌、皮肤鳞状细胞癌及恶性黑色素瘤；膀胱癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；霍奇金氏淋巴瘤；子宫颈癌；子宫内膜癌；大肠癌；胃肠道基质瘤；胰脏癌；前列腺癌；白血病，包括急性骨髓性白血病；卵巢癌；食道癌；间皮瘤；神经母细胞瘤；肉瘤，例如高级别骨肉瘤；星形细胞瘤；骨髓瘤；尿道上皮癌，包括局部晚期及转移性尿道上皮癌；MSI-H或dMMR癌症；直肠癌；喉癌；唾液腺癌；多发性骨髓瘤；胆管癌；口腔鳞状细胞癌；甲状腺癌；及食道胃连接部癌。
涉及CCR6受体的此类疾病、病状或病症尤其选自
●发炎性/自体免疫性疾病、病状或病症，诸如牛皮癣；牛皮癣性关节炎；类风湿性关节炎；僵直性脊椎炎；脊椎关节炎；发炎性皮肤病症，例如红斑痤疮；克罗恩氏病；溃疡性结肠炎；大肠急躁症；干眼病；多发性硬化症；全身性红斑狼疮；休格连氏病；自体免疫性肝炎；及原发性硬化性胆管炎；尤其牛皮癣或牛皮癣性关节炎；及/或
●癌症，诸如淋巴瘤(例如T细胞淋巴瘤)；脑癌(例如神经胶质瘤或神经胶母细胞瘤)；乳癌；大肠直肠癌；肝癌；肾细胞癌；肺癌；及胃癌。
为了避免任何疑义，若化合物描述为可用于预防或治疗某些疾病、病状或病症，则此类化合物同样适用于制备供预防或治疗该等疾病用的药物。
本发明亦关于一种预防或治疗上文及/或下文中所提及的疾病、病状或病症的方法，其包含单独或与其他药理学活性化合物及/或疗法组合向个体投与医药活性量的上文或/及下文中所描述的化合物。
术语「预防」的含义亦可理解为「预防」。
式(I)化合物的制备
本发明的另一方面为一种用于制备式(I)化合物的方法。根据本发明的式(I)的化合物可根据实验部分中所描述的方法，藉由类似方法，或根据下文所概述的一般反应顺序由市售或熟知的起始物质制备。虽然最佳反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由熟习此项技术者藉由常规优化程序来确定。在以下流程中，通用基团A、B、R1及R2如针对式(I)化合物所定义；碳原子数「n」为1。X表示卤素原子，特别是氯或溴。通用基团R'的含义衍生自式(I)化合物及/或例示实施例。本文所用的其他缩写明确定义，或如实验部分中定义。在一些情况下，所述官能基可能与以下流程中所说明的组合体不兼容，因此将需要使用保护基(PG)。保护基团的使用为此项技术中所熟知(参见例如「ProtectiveGroups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其是其医药学上可接受的盐。
通用制备途径：
式(I)化合物可以式(A1)的中间物为起始物质，在标准条件(例如HATU、DIPEA、DMF)下与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(A2)的韦因莱酰胺(Weinreb amide)衍生物(流程A)来制备。在与式(A3)化合物(其中X为碘或溴)反应后，在约-78℃的温度下，在存在THF中的正丁基锂或正己基锂下产生式(A4)的酮衍生物，类似地使用THF中的正丁基锂或正己基锂，在约-78℃的温度下，可进一步与式(A5)化合物(其中X为卤素原子，较佳为溴)反应，提供式(A6)的三级醇中间物。在此阶段，可藉由HPLC在对掌性固定相上进行对掌性分离，得到式(A6)的对映异构性纯中间物。在标准条件下，诸如在Boc保护基的情况下用含HCl的二
Figure BDA0003914961710001681
烷处理，或在Cbz保护基的情况下用含Pd/C(50％水)的EtOH或EA在氢气氛围下处理，使保护基裂解，得到式(A7)的游离NH衍生物。可在标准条件下，诸如使用NaBH(OAc)3或NaBH3CN作为还原剂，在诸如DIPEA或TEA的碱存在下或在诸如乙酸的酸存在下，在诸如DCM、MeOH、THF或二
Figure BDA0003914961710001682
烷或其混合物的溶剂中及在约室温的温度下，用式(A8)的醛或式(A9)的酮进行还原胺化步骤，得到式(I)化合物。或者，在诸如TEA、DIPEA或Cs2CO3的碱存在下，在诸如MeOH、THF或DMF的溶剂中，且在0℃至70℃的温度下搅拌，可使式(A7)的中间物与式(A10)反应物(其中X为碘或溴)偶合。此外，其中R2为环丙基的式(I)化合物可藉由在含AcOH的EtOH存在下且在室温下，使用NaBH(OAc)3与(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷偶合来制备。对于其中R2为叔丁基的式(I)化合物，使用实验部分中充分描述的特定条件(实例12)。
Figure BDA0003914961710001691
或者，可遵循流程B中所述的途径制备式(I)化合物。可移除中间物(A4)中的保护基且所得中间物(B1)的游离NH可与结构(A8)的醛、结构(A9)的酮、式(A10)反应物或(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷反应，如先前所描述。使用流程A中所述的条件，所得式(B2)中间物可与式(A5)化合物(其中X为卤素原子，较佳为溴)反应，得到式(I)化合物，或使用iPrMgCl-LiCl介导的卤素-金属交换方案，在含LiCl的THF存在下，且在约60℃下加热。
Figure BDA0003914961710001692
或者，式(I)化合物可使用与流程A及B中所述策略相同的合成策略制备，其中差别在于，在合成顺序(流程C)中在添加式(A3)化合物之前添加式(A5)化合物，且使用与先前所报导相同的条件。
Figure BDA0003914961710001701
式(D1)中间物(参见流程D，其中C及/或D为氮原子且R为保护基，或其中C及/或D为氮原子且R为R2)可以适当式(A5)化合物(其中A在卤素原子X的间位含有氰基，X为碘或溴)为起始物质，根据流程A中分别针对式(A6)或式(I)的中间物的合成所述的途径来制备。或者，式(D1)中间物可以式(A5)化合物(其中A在卤素原子X的间位含有溴原子，X为碘或溴)为起始物质且使用与上文所述相同的条件来制备。可在诸如DMF的溶剂中，使用氰化锌，在锌及Pd2(dba)3存在下，使用诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁的配位体且在约150℃下加热，将溴原子进一步转换成氰基。可藉由在诸如EtOH或DMSO的溶剂中在诸如TEA或K2CO3的碱存在下及在80℃与100℃的间的温度下与盐酸羟胺反应，将式(D1)中间物转换成式(D2)的羟基-脒衍生物。可使用诸如HATU、PyBOP、EDC与HOBt、CDI组合的偶合剂，在诸如DIPEA或K3PO4的碱存在下，视情况，在分子筛3A存在下，在诸如二
Figure BDA0003914961710001702
烷、DMSO或DMF的溶剂中，且在80℃与100℃的间的温度下加热，使所得到的羟基-脒中间物(D2)进一步与式(D3)的羧酸反应，若R为保护基则形成式(D4)的含
Figure BDA0003914961710001703
二唑的衍生物，或若R为R2则形成式(I)化合物。或者，
Figure BDA0003914961710001704
二唑环的形成可以两步进行：(i)在室温下与如前所述的式(D3)的羧酸搭配物偶合；及(ii)在分子筛3A存在下在80℃与100℃的间的温度下加热。此外，可在三氟化硼及TEA存在下，在诸如DMA的溶剂中，且在约50℃下加热，使式(D2)化合物与原甲酸三甲酯反应，得到其中R'为氢的式(D4)化合物。可根据流程A中所述的两步方案将式(D4)中间物进一步转换成式(I)化合物。
Figure BDA0003914961710001711
式(E1)中间物(参见流程E，其中C及/或D为氮原子且R为保护基，或其中C及/或D为氮原子且R为R2)可以适当式(A5)化合物(其中A在卤素原子X的间位含有经保护的酸官能基，诸如叔丁基羧酸部分)为起始物质，根据流程A中分别针对式(A6)中间物或式(I)化合物的合成所述的途径来制备。式(E1)中间物可藉由使用流程(D)中所描述的条件与式(E2)的羟脒衍生物反应而转换成式(E3)中间物，其中R为保护基，或式(I)化合物，其中R为R2。若不可购得，则式(E2)的羟脒衍生物可使用与流程(D)中所述相同的方案制备。
Figure BDA0003914961710001721
此外，其中R为R2且R'含有经保护的胺官能基的式(D4)及(E3)的中间物可根据两步方案转换成式(I)化合物。首先，可使用标准条件，诸如在Boc保护基的情况下用含HCl的二
Figure BDA0003914961710001722
烷处理使胺保护基裂解。随后，使所得到的含胺中间物在诸如DIPEA的碱存在下，在诸如THF的适合溶剂中，与酰氯反应物进行偶合反应；或在诸如DBU的碱存在下，在诸如DMF的适合溶剂中，使用HATU作为偶合剂，与式(D3)的含酸反应物进行偶合反应；或在诸如DIPEA的碱存在下，在诸如DCM的适合溶剂中，与磺酰氯反应物进行偶合反应。在偶合反应期间观测到二酰化的情况下，随后用含K2CO3的MeOH处理可得到所需式(I)化合物。
式(F1)中间物(参见流程F，其中X为氯原子，C为CH，且D为氮；或其中X为氯原子，C及D为氮原子；或其中X为溴原子，C为氮原子，且D为CH)可根据流程B中所述的途径使用式(A5)的适当衍生物制备。
可藉由使用布赫瓦尔德型反应(Buchwald type reaction)的标准条件，使用诸如Pd2(dba)3的钯催化剂，在诸如Xantphos、RuPhos或BINAP的配位体存在下，在诸如NaOtBu的碱存在下，在甲苯中且在大约100℃的温度下加热，使式(F1)中间物(其中X为溴原子，C为氮原子，且D为CH；或其中X为氯原子，且C及D为氮原子)与式(F2)的含NH的试剂反应来制备式(I)化合物。或者，偶合反应可使用诸如CuI的铜催化剂，在诸如L-脯胺酸的配位体存在下，在诸如K2CO3的碱存在下，在诸如DMSO的溶剂中且在大约100℃的温度下加热进行。
此外，可藉由使用芳族亲核取代型反应的标准条件，视情况，在诸如DIPEA的碱存在下且在100℃与150℃的间的温度下加热，在诸如正丁醇、NMP或二
Figure BDA0003914961710001731
烷的溶剂中，使式(F1)中间物(其中X为氯原子，且C及D为氮原子；或其中X为氯原子，C为CH，且D为氮原子)与式(F2)的含NH的试剂反应来制备式(I)化合物。
可使用诸如CuI的铜催化剂，在诸如N,N-二亚甲基二胺的配位体存在下，在诸如K2CO3的碱存在下，在诸如二
Figure BDA0003914961710001732
烷的溶剂中且在大约110℃的温度下加热，使式(F1)中间物(其中X为溴原子，C为氮原子，且D为CH；或其中X为氯原子，且C及D为氮原子)进一步与式(F3)的含酰胺的试剂或与式(F4)的含胺基甲酸酯的试剂反应。
另外，可使用薗头型反应(Sonogashira type reaction)的标准条件，使用诸如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2或PdCl2(PPh3)2的钯催化剂，视情况，与诸如CuI的铜催化剂组合，视情况，在诸如PPh3的配位体存在下，在诸如哌啶、Et2NH或K3PO4的碱存在下，在诸如THF、DMF或DMSO/甲苯混合物的溶剂中且在60℃与80℃的间的温度下加热，使式(F1)中间物(其中X为氯原子，C为CH，且D为氮；或其中X为溴原子，C为氮，且D为CH；或其中X为溴原子，且C及D为CH)与式(F5)的含炔试剂反应。炔(F5)试剂可购得或经由如实验部分中所述的多步合成获得。
可藉由使用含Pd/C(50％水)的EtOH或MeOH及在氢气氛围下将炔官能基氢化至烷烃链中，使所得到的式(I)的含炔化合物进一步转换。
此外，可使用铃木型反应(Suzuki type reaction)的标准条件，使用诸如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)2Cl2或PdCl2(PPh3)2的钯催化剂，在诸如Na2CO3或K3PO4的碱存在下，在诸如MeCN/水、DME/水或二
Figure BDA0003914961710001741
烷/水混合物的溶剂中，且在大约80℃的温度下加热，使式(F1)中间物(其中X为氯原子，C为CH，且D为氮；或其中X为溴原子，C为氮，且D为CH；或其中X为溴原子，且C及D为CH)与式(F6)的硼酸或硼酸酯试剂反应。
式(F1)中间物(其中X为溴)可使用标准条件藉由宫浦硼基化(Miyauraborylation)转化成式(F10)的对应硼酸或酯，随后在如先前所描述的铃木型反应中用式(F9)的试剂处理。
另外，可使用根岸型反应(Negishi type reaction)的标准条件，使用诸如Pd(dppf)2Cl2的钯催化剂，在诸如甲苯的溶剂中且在大约70℃的温度下加热，使式(F1)中间物(其中X为氯原子，C为CH，且D为氮；或其中X为溴原子，C为氮，且D为CH)与式(F7)的烷基锌试剂反应。
此外，可藉由使用芳族亲核取代型反应的标准条件，在诸如NaH的碱存在下，且在100℃与110℃的间的温度下加热，视情况，在诸如二
Figure BDA0003914961710001742
烷的溶剂中，使式(F1)中间物(其中X为氯原子，C为CH，且D为氮原子)与式(F8)的醇试剂反应来制备式(I)化合物。
熟习此项技术者应了解，流程(F)中所述的步骤可在引入R2基团之前用经保护的氮杂环丁烷环(n＝1)，且根据两步方案由流程(A)中所述的中间物(A6)进行，得到式(I)化合物。
Figure BDA0003914961710001751
可根据流程B中所述的途径，使用含有呈苯甲氧基或甲氧基官能基形式的经保护的苯酚基团的式(A5)的适当衍生物，制备式(G1)中间物(参见流程G)，其中C为CH，且D为氮原子；或其中C为氮原子，且D为CH。在氢气氛围下，分别使用含Pd/C的EtOH或含2-二乙胺基-乙硫醇及KOtBu的DMF脱除保护基，得到式(G1)中间物。此类式(G1)中间物可藉由使用诸如含氰甲基三丁基磷烷的甲苯及在大约110℃的温度下加热的条件，用含羟基的式(G2)的衍生物进行光延型反应(Mitsunobu type reaction)而转换成式(I)化合物。熟习此项技术者应了解，光延反应可在引入R2基团之前用经保护的氮杂环丁烷环(n＝1)，且根据两步方案由流程(A)中所述的中间物(A6)进行，得到式(I)化合物。
Figure BDA0003914961710001761
式(A5)中间物(参见流程H)(其中C为CH，且D为氮原子；或其中C为氮原子，且D为CH)可经由两步程序制备：(i)在诸如EtOH或DMSO的溶剂中，在诸如K2CO3或TEA的碱存在下及在80℃与100℃的间的温度下，用盐酸羟胺处理式(H1)的适当腈；及(ii)随后使用诸如HATU、PyBOP、EDC与HOBt或CDI组合的偶合剂，在诸如DIPEA或K3PO4的碱可能存在下，在诸如二
Figure BDA0003914961710001764
烷、DMF或DMSO的溶剂中且在80℃与100℃的间的温度下加热，用式(D3)的羧酸处理所得到的式(H2)的羟基-脒衍生物。
Figure BDA0003914961710001762
式(J1)中间物(参见流程J)可根据流程A中所述的途径，使用含有溴基-苯基的式(A3)的适当衍生物制备。此类式(J1)中间物可藉由在诸如
Figure BDA0003914961710001763
A Pd G3的合适钯催化剂及诸如Cs2CO3的合适碱存在下且在诸如甲苯与水的混合物的适合溶剂中在大约100℃的温度下加热，与式(J2)的硼物种(其中R表示适当C1-5烷基、C1-3烷氧基-C1--4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基且BX表示BF3K、Bpin或B(OH)2)进行铃木交叉偶合而转换成式(I)化合物(其中R表示适当C1-5烷基、C1-4氟烷基或C2-4烯基)。
或者，式(J1)中间物可藉由使用标准条件，诸如在诸如Pd(dppf)Cl2.DCM的合适钯催化剂及诸如KOAc的合适碱存在下且在诸如二
Figure BDA0003914961710001772
烷的适合溶剂中在大约80℃的温度下加热，用双(频哪醇根基)二硼处理进行宫浦硼基化而转换成式(J3)中间物。
此类式(J3)中间物可藉由视情况在诸如KF的合适碱存在下且在诸如DMF的适合溶剂中在大约50℃的温度下加热，用式(J4)的三氟甲基化试剂(诸如(phen)CuCF3)进行铜催化的全氟烷基化而转换成式(I)化合物(其中R表示三氟甲基)。
或者，式(J3)中间物可经由两步程序转换成式(I)化合物(其中R表示C1-3烷氧基或C3-5环烷氧基)：(i)在NaOH存在下在诸如THF的溶剂中在0℃与室温的间的温度下用过氧化氢水溶液处理；；及(ii)随后在诸如K2CO3的合适碱存在下且在诸如DMF的适合溶剂中在大约100℃的温度下加热，用式(J6)的适当C1-3烷基或C3-5环烷基卤化物处理所得到的式(J5)的苯酚中间物。
Figure BDA0003914961710001771
式(A3)、(A5)、(A8)、(A9)、(D3)、(E2)、(F2)至(F9)、(G2)、(J2)、(J4)及(J6)的反应物可购得或可根据公开的方案合成。
每当式(I)化合物呈对映异构体的混合物形式获得，对映异构体可使用熟习此项技术者已知的方法分离：例如藉由形成及分离非对映异构体盐或藉由HPLC在对掌性固定相上。对映异构体分离可在中间物(A6)阶段或在式(I)化合物下进行。
实验部分：
缩写(如本文及上文说明书中所用)：
Ac 乙酰基
aq. 水溶液
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
Boc 叔丁基氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
盐水 饱和NaCl水溶液
Bu 丁基
Figure BDA0003914961710001781
A Pd G3 甲磺酸[(二(1-金刚烷基)-正丁基膦)-2-(2'-胺基-1,1'-联苯)]钯(II)
Cbz 苯甲基氧基羰基
CC 硅胶管柱层析
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CV 管柱体积
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯
DIPEA N-乙基二异丙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMAP 4-二甲基胺基苯酚
DMEM 杜贝克改良的伊格尔培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯马丁高碘烷(Dess Martin Periodinane)
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亚胺
eq 当量
Et 乙基
FCS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像盘式读取器
Fluo-8-AM 2-[N-[2-(乙酰基氧基甲氧基)-2-侧氧基乙基]-4-[3-(乙酰基氧基甲氧基)-6-侧氧基
Figure BDA0003914961710001791
基-9-基]-2-[2-[2-[双[2-(乙酰基氧基甲氧基)-2-侧氧基乙基]胺基]苯氧基]乙氧基]苯胺基]乙酸乙酰基氧基甲酯
h 小时
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure BDA0003914961710001792
HEK 人类胚胎肾
Hep 庚烷
HOBt 羟基苯并三唑
HV 高真空
HPLC 高效液相层析
LC 液相层析
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)胺基锂
M 莫耳浓度[mol L-1]
Me 甲基
MS 质谱分析
min 分钟
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
NMR 核磁共振光谱
org. 有机
Pd/C 钯/碳
PG 保护基
Ph 苯基
phen 啡啉
pin 频哪醇
Prep 制备型
PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻
rpm 每分钟转数
RT 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
sat. 饱和
t 第三
TBAF 氟化四丁基铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 滞留时间
UPLC 超高效液相层析
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基
Figure BDA0003914961710001811
I.化学方法
以下实例说明本发明化合物的制备但完全不限制其范畴。
通用：所有温度系以摄氏度(℃)陈述。除非另有指示，否则反应在氮气氛围下在室温下发生且在配备有磁性搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶或可密封管中进行。
所使用的表征方法：
已使用以下溶离条件获得LC-MS滞留时间：
I)LC-MS(A)：
恒温在40℃下的Zorbax RRHD SB-Aq，1.8μm，2.1×50mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为0.8mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 1.2 1.9 2.1
溶剂A(％) 95 5 5 95
溶剂B(％) 5 95 95 5
II)LC-MS(B)：
来自Waters的恒温在60℃下的Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，2.1×50mm。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.05％HCOOH；溶剂B＝MeCN+0.045％HCOOH。溶离剂流速为1mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 2.0 2.1
溶剂A(％) 98 2 98
溶剂B(％) 2 98 2
已使用以下溶离条件获得对掌性SFC或HPLC滞留时间：
I)对掌性SFC(A)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为92％(A)/8％(B)。
II)对掌性SFC(B)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OZ-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为4分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
III)对掌性SFC(C)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
IV)对掌性SFC(D)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
V)对掌性SFC(E)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为60％(A)/40％(B)。
VI)对掌性SFC(F)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为4分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
VII)对掌性SFC(G)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为4分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
VIII)对掌性SFC(H)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OZ-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
IX)对掌性SFC(I)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
X)对掌性SFC(J)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH 1/1+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
XI)对掌性SFC(K)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AS-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3分钟且等强度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
XII)对掌性SFC(L)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XIII)对掌性SFC(M)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH+1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
XIV)对掌性SFC(N)：
恒温在40℃下的REGIS(R,R)Whelk-O1，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝DCM/MeOH 1/1+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
XV)对掌性SFC(O)：
恒温在40℃下的CHIRALPAK ID，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH 1/1+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为65％(A)/35％(B)。
XVI)对掌性SFC(P)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XVII)对掌性SFC(Q)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为2.50分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XVIII)对掌性SFC(R)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IH，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN+EtOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XIX)对掌性HPLC(S)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK AY-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝2-丙醇。溶离剂流速为1mL/min，该操作的持续时间为15分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XX)对掌性SFC(T)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IH，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝Hept+EtOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XXI)对掌性SFC(U)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为2.5分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XXII)对掌性SFC(V)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XXIII)对掌性SFC(W)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XXIV)对掌性HPLC(X)：
使用恒温在25℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝庚烷；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为20分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XXV)对掌性HPLC(Y)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK IG，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept+0.05％DEA；溶剂B＝MeOH/EtOH 1/1+0.05％DEA。溶离剂流速为1mL/min，该操作的持续时间为15分钟且等强度溶剂比例为30％(A)/70％(B)。
XXVI)对掌性SFC(Z)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为2.5分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
XXVII)对掌性SFC(AA)：
使用恒温在40℃下的(R,R)Whelk-O1，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/iPrOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XXVIII)对掌性SFC(AB)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XXIX)对掌性SFC(AC)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
XXX)对掌性SFC(AD)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IG，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
XXXI)对掌性SFC(AE)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5.0分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XXXII)对掌性SFC(AF)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5.0分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
XXXIII)对掌性SFC(AG)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为5mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为95％(A)/5％(B)。
XXXIV)对掌性HPLC(AH)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK AY-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为1mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XXXV)对掌性SFC(AI)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XXXVI)对掌性SFC(AJ)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝ACN/EtOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
XXXVII)对掌性HPLC(AK)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK AY-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为10分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
XXXVIII)对掌性HPLC(AL)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为20分钟且等强度溶剂比例为95％(A)/5％(B)。
(XXXIX)对掌性SFC(AM)：
使用恒温在40℃下的CHIRALCEL OZ-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为4分钟且等强度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
(XL)对掌性SFC(AN)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH+1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
(XLI)对掌性SFC(AO)：
使用恒温在40℃下的REGIS(R,R)Whelk O1，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/iPrOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
(XLII)对掌性SFC(AP)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK OD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH+0.1％DEA。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为90％(A)/10％(B)。
(XLIII)对掌性SFC(AQ)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IC，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
(XLIV)对掌性SFC(AR)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/MeOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为3.5分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
(XLV)对掌性HPLC(AS)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK IE，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为15分钟且等强度溶剂比例为10％(A)/90％(B)。
(XLVI)对掌性HPLC(AT)：
使用恒温在25℃下的CHIRALCEL OZ-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为20分钟且等强度溶剂比例为10％(A)/90％(B)。
(XLVII)对掌性HPLC(AU)：
使用恒温在25℃下的CHIRALPAK AD-H，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝Hept；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为0.8mL/min，该操作的持续时间为20分钟且等强度溶剂比例为80％(A)/20％(B)。
(XLVIII)对掌性SFC(AV)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/MeOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
(XLIX)对掌性SFC(AW)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/MeOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为75％(A)/25％(B)。
(L)对掌性SFC(AX)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IE，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为60％(A)/40％(B)。
(LI)对掌性SFC(AY)：
使用恒温在40℃下的REGIS(R,R)Whelk O1，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝MeCN/EtOH 1/1。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为85％(A)/15％(B)。
(LII)对掌性SFC(AZ)：
使用恒温在40℃下的CHIRALPAK IB，5μm，4.6×250mm管柱。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝CO2；溶剂B＝EtOH。溶离剂流速为4mL/min，该操作的持续时间为5分钟且等强度溶剂比例为70％(A)/30％(B)。
藉由NMR光谱分析(Bruker Avance II 400MHz UltrashieldTM或BrukerAscendTM 500，配备有5mm DCH低温探针)、1H(400MHz或500MHz)进一步证实化合物纯度及特性。化学位移以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)报导，且多重性以s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)或m(多重峰)给出。
所使用的制备型LC-MS方法：
已使用下文所描述的条件进行藉由制备型LCMS的纯化。
I)制备型LC-MS(I)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％NH4OH(25％)。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001931
II)制备型LC-MS(II)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001932
Figure BDA0003914961710001941
III)制备型LC-MS(III)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001942
IV)制备型LC-MS(IV)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％NH4OH(25％)。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001943
V)制备型LC-MS(V)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
VI)制备型LC-MS(VI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
VII)制备型LC-MS(VII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
VIII)制备型LC-MS(VIII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 50 50 5 5 50 50
溶剂B(％) 50 50 95 95 50 50
IX)制备型LC-MS(IX)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 95 95 50 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 50 95 95 5 5
X)制备型LC-MS(X)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％NH4OH(25％)。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001971
XI)制备型LC-MS(XI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％NH4OH(25％)。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001972
XII)制备型LC-MS(XII)：
使用Zorbax SB-Aq管柱(Agilent，5μm，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3.5 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
XIII)制备型LC-MS(XIII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 95 95 50 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 50 95 95 5 5
XIV)制备型LC-MS(XIV)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
XV)制备型LC-MS(XV)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 95 95 50 5 5 95 95
溶剂B(％) 5 5 50 95 95 5 5
XVI)制备型LC-MS(XVI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％NH4OH(25％)。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001991
XVII)制备型LC-MS(XVII)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001992
XVIII)制备型LC-MS(XVIII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
XIX)制备型LC-MS(XIX)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710001993
Figure BDA0003914961710002001
XX)制备型LC-MS(XX)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
XXI)制备型LC-MS(XXI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 100 100 80 5 5 100 100
溶剂B(％) 0 0 20 95 95 0 0
XXII)制备型LC-MS(XXII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 3.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 50 50 5 5 50 50
溶剂B(％) 50 50 95 95 50 50
XXIII)制备型LC-MS(XXIII)：
使用Agilent管柱(Zorbax SB-Aq，5μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 100 100 80 5 5 100 100
溶剂B(％) 0 0 20 95 95 0 0
XXIV)制备型LC-MS(XXIV)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002011
XXV)制备型LC-MS(XXV)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002012
XXVI)制备型LC-MS(XXVI)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002021
XXVII)制备型LC-MS(XXVII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002022
XXVIII)制备型LC-MS(XXVIII)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离剂流速及溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002023
XXIX)制备型LC-MS(XXIX)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
XXX)制备型LC-MS(XXX)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
XXXI)制备型LC-MS(XXXI)
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002031
XXXII)制备型LC-MS(XXXII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，30×75mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。溶离剂流速为75mL/min且下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
t(分钟) 0 1.0 3.5 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 100 100 80 5 5 100 100
溶剂B(％) 0 0 20 95 95 0 0
XXXIII)制备型LC-MS(XXXIII)：
酸性大规模(Zorbax 50×150mm，7μm)，90％水_150ml_至75％_8分钟_RT_0,49
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002041
XXXIV)制备型LC-MS(XXXIV)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝MeCN；溶剂B＝水+0.5％甲酸。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002042
XXXV)制备型LC-MS(XXXV)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002043
XXXVI)制备型LC-MS(XXXVI)：
使用Zorbax管柱(SB-AQ，7μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002051
XXXVII)制备型LC-MS(XXXVII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18，10μm OBD，50×150mm)。两种溶离溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。下表中概述溶离混合物比例随自溶离开始起的时间t而变的特征(在两个连续时间点的间使用线性梯度)：
Figure BDA0003914961710002052
所使用的制备型对掌性HPLC及SFC方法：
已使用下文所描述的条件进行藉由制备型对掌性HPLC或SFC的纯化。
I)制备型对掌性SFC(I)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/MeOH 92/8，该操作持续6.50分钟且流速为160mL/min。
II)制备型对掌性SFC(II)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OZ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/MeOH+0.1％DEA 85/15，该操作持续5.50分钟且流速为160mL/min。
III)制备型对掌性SFC(III)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/EtOH 80/20，该操作持续5分钟且流速为160mL/min。
IV)制备型对掌性SFC(IV)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH85/15，操作历时3.90分钟且流速为160mL/min。
V)制备型对掌性SFC(V)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH+0.1％DEA 60/40，操作历时5分钟且流速为160mL/min。
VI)制备型对掌性SFC(VI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH90/10，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
VII)制备型对掌性SFC(VII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 75/25，操作历时5分钟且流速为160mL/min。
VIII)制备型对掌性SFC(VIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH 90/10，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
IX)制备型对掌性SFC(IX)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH-0.1％DEA 75/25，操作历时5.5分钟且流速为160mL/min。
X)制备型对掌性SFC(X)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AS-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH-0.1％DEA 72/28，操作历时4.5分钟且流速为160mL/min。
XI)制备型对掌性SFC(XI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AS-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH-0.1％DEA 70/30，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XII)制备型对掌性SFC(XII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak OD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH+0.1％DEA 85/15，操作历时9.30分钟且流速为160mL/min。
XIII)制备型对掌性SFC(XIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH+0.1％DEA 75/25，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XIV)制备型对掌性SFC(XIV)：
使用恒温在40℃下的(R,R)Whelk(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％DCM-50％MeOH-0.1％DEA 70/30，操作历时7.9分钟且流速为160mL/min。
XV)制备型对掌性SFC(XV)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak ID(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH-0.1％DEA 65/35，操作历时4.75分钟且流速为160mL/min。
XVI)制备型对掌性SFC(XVI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH+0.1％DEA 90/10，操作历时4.50分钟且流速为160mL/min。
XVII)制备型对掌性SFC(XVII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH80/20，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XVIII)制备型对掌性SFC(XVIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IH(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％MeCN-50％EtOH 85/15，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XIX)制备型对掌性SFC(XIX)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 85/15，操作历时5分钟且流速为160mL/min。
XX)制备型对掌性SFC(XX)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 90/10，操作历时4.8分钟且流速为160mL/min。
XXI)制备型对掌性HPLC(XXI)：
使用恒温在25℃下的ChiralPak AY-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为Hept/2-丙醇80/20，操作历时12分钟且流速为38mL/min。
XXII)制备型对掌性SFC(XXII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IH(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％Hept-50％EtOH 85/15，操作历时3.5分钟且流速为160mL/min。
XXIII)制备型对掌性SFC(XXIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OD-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/EtOH 80/20，该操作持续3.50分钟且流速为160mL/min。
XXIV)制备型对掌性SFC(XXIV)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH 85/15，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XXV)制备型对掌性SFC(XXV)
使用恒温在40℃下的Chiralpak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 95/5，操作历时5.5分钟且流速为160mL/min。
XXVI)制备型对掌性HPLC(XXVI)：
使用恒温在25℃下的ChiralPak IG(5μm，20×250mm)管柱。溶离溶剂为Hept/50％MeOH-50％EtOH-0.1％DEA 30/70，操作历时14分钟且流速为20mL/min。
XXVII)制备型对掌性SFC(XXVII)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH 75/25，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XXVIII)制备型对掌性SFC(XXVIII)：
使用恒温在40℃下的(R,R)Whelk-O1(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/50％iPrOH-50％MeCN 80/20，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XXIX)制备型对掌性SFC(XXIX)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH 85/15，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
XXX)制备型对掌性SFC(XXX)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH70/30，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XXXI)制备型对掌性SFC(XXXI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH90/10，操作历时3.5分钟且流速为160mL/min。
XXXII)制备型对掌性SFC(XXXII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak ID(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH-0.1％DEA 60/40，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XXXIII)制备型对掌性SFC(XXXIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2EtOH-0.1％DEA 60/40，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XXXIV)制备型对掌性SFC(XXXIV)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IH(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH55/45，操作历时3.5分钟且流速为160mL/min。
XXXV)制备型对掌性SFC(XXXV)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IG(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH85/15，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XXXVI)制备型对掌性SFC(XXXVI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH75/25，操作历时3.5分钟且流速为160mL/min。
XXXVII)制备型对掌性SFC(XXXVII)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak AY-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 90/10，操作历时3.4分钟且流速为160mL/min。
XXXVIII)制备型对掌性SFC(XXXVIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH90/10，操作历时2.5分钟且流速为160mL/min。
XXXIX)制备型对掌性SFC(XXXIX)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/ACN:EtOH 1:1 90/10，操作历时4.4分钟且流速为160mL/min。
XL)制备型对掌性HPLC(XL)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AY-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为Hep/EtOH 75/25，操作历时11分钟且流速为38mL/min。
XLI)制备型对掌性HPLC(XLI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，20×250mm)管柱。溶离溶剂为庚烷/EtOH95/5，操作历时11.6分钟且流速为16mL/min。
XLII)制备型对掌性SFC(XLII)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH 90/10，操作历时5.0分钟且流速为160mL/min。
XLIII)制备型对掌性HPLC(XLIII)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OJ-H管柱(5μm，20x250mm)。溶离溶剂为Hept/EtOH 80/20，该操作持续10.5分钟且流速为16mL/min。
XLIV)制备型对掌性SFC(XLIV)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OJ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/MeOH 90/10，该操作持续4分钟且流速为16mL/min。
XLV)制备型对掌性SFC(XLV)：
使用恒温在40℃下的ChiralCel OZ-H管柱(5μm，30×250mm)。溶离溶剂为CO2/MeOH 70/30，该操作持续4分钟且流速为160mL/min。
XLVI)制备型对掌性SFC(XLVI)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH-0.1％DEA 85/15，操作历时5.0分钟且流速为160mL/min。
XLVII)制备型对掌性SFC(XLVII)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:EtOH 1:1)70/30，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
XLVIII)制备型对掌性SFC(XLVIII)：
使用恒温在40℃下的Regis(R,R)-Whelk O1(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:iPrOH 1:1)80/20，操作历时5分钟且流速为160mL/min。
XLIX)制备型对掌性SFC(XLIX)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak OD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH-0.1％DEA 90/10，操作历时9.0分钟且流速为160mL/min。
L)制备型对掌性SFC(L)：
使用恒温在40℃下的ChiralPak IC(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/MeOH80/20，操作历时4分钟且流速为160mL/min。
LI)制备型对掌性SFC(LI)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:MeOH 1:1)80/20，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
LII)制备型对掌性HPLC(LII)：
使用恒温在25℃下的ChiralPak IE(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为Hept/EtOH10/90，操作历时12.0分钟且流速为34mL/min。
LIII)制备型对掌性HPLC(LIII)：
使用恒温在25℃下的Chiralcel OZ-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为Hept/EtOH 10/90，操作历时14.0分钟且流速为34mL/min。
LIV)制备型对掌性HPLC(LIV)：
使用恒温在25℃下的Chiralpak AD-H(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为Hept/EtOH 80/20，操作历时10.0分钟且流速为34mL/min。
LV)制备型对掌性SFC(LV)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:MeOH 1:1)85/15，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
LVI)制备型对掌性SFC(LVI)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:MeOH 1:1)75/25，操作历时7分钟且流速为160mL/min。
LVII)制备型对掌性SFC(LVII)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IE(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH60/40，操作历时5分钟且流速为160mL/min。
LVIII)制备型对掌性SFC(LVIII)：
使用恒温在40℃下的Regis(R,R)-Whelk O1(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/(MeCN:EtOH 1:1)85/15，操作历时8分钟且流速为160mL/min。
LIX)制备型对掌性SFC(LIX)：
使用恒温在40℃下的Chiralpak IB(5μm，30×250mm)管柱。溶离溶剂为CO2/EtOH70/30，操作历时6分钟且流速为160mL/min。
制备式(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(B2)、(C1)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E1)、(E2)、(F1)、(F3)、(F4)、(F5)、(G1)、(J3)及(J5)的中间物实例
实例A3.1：5-溴-1,3-二氟-2-异丙基苯
A3.1.1：2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙-2-醇
在0℃下向4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(1当量)于THF(6.4mL/mmol)中的溶液中添加3M溴化甲基镁的Et2O溶液(3当量)。移除冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将其用半饱和NH4Cl溶液淬灭且用EA萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由CC使用来自Biotage的
Figure BDA0003914961710002141
预填充滤筒且用Hept/EA溶离来纯化，得到呈无色液体状的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.34(m,2H),5.32(s,1H),1.56(t,J＝2.0Hz,6H)。
A3.1.2：5-溴-1,3-二氟-2-异丙基苯
在0℃下向2-(4-溴-2,6-二氟-苯基)-丙-2-醇(1当量)及三乙基硅烷(1.1当量)于DCM(7.8mL/mmol)中的溶液中添加TFA(11当量)。移除冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将其用半饱和NaHCO3溶液淬灭且用DCM萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由CC使用来自Biotage的
Figure BDA0003914961710002142
预填充滤筒且用戊烷/EA溶离来纯化，得到呈无色液体状的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:7.40(m,2H),3.22-3.31(m,1H),1.27(d,J＝7.1Hz,6H)。
实例A4.1：3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
A4.1.1. 3-(甲氧基-甲基-胺甲酰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向1-Boc-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(20g)于DCM(500mL)中的浅黄色溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(8.97g)及DIPEA(54mL)。接着在0℃下冷却混合物且缓慢添加丙基磷酸酐的EA溶液(50％w/w，68mL)。将所得浅黄色溶液在室温下搅拌18小时且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层用柠檬酸(10％)及水洗涤。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到24.1g呈微黄色树脂状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:259.32。
A4.1.2. 3-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
经45分钟向在氩气下冷却至-78℃的1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(12.2mL)于无水THF(150mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，29.7mL)以使得内部温度不升高超过-70℃。将所得混合物在-78℃下搅拌20分钟。逐滴添加实例A4.1.1(16g)于无水THF(50mL)中的溶液，保持内部温度低于-70℃。使所得深黄色溶液升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用水淬灭且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP340g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 10％B，经3CV10至30％B，经2CV 30％B)来纯化，得到18g呈黄色泡沫状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M-Me+H]+:345.11。
实例A4.2至实例A4.11系以式(A2)的适当韦因莱酰胺及式(A3)的溴衍生物为起始物质且根据实例A4.1中所述的程序来合成。实例A4.2至实例A4.11的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002151
Figure BDA0003914961710002161
实例A4.12：3-氰基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向在氩气下冷却至0℃的3-氰基-3-(甲氧基-甲基-胺甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g)于无水THF(40mL)中的溶液中逐滴添加溴化4-(三氟甲氧基)苯基镁(0.5M于THF中，20.8mL)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，使的升温至室温且搅拌隔夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，搅拌15分钟且用EA/水萃取。将水层用EA反萃取两次。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 100g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV 0％B，经5CV 0至10％B，经10CV 10％B)来纯化，得到1.2g呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:371.15。
实例A4.13：3-氟-3-(4-异丙基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酸(500mg)于DCM(16mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(221mg)、DIPEA(1.36mL)及于DCM中的丙基磷酸酐溶液(50％w/w，1.64mL)。将所得混合物在室温下搅拌40分钟。接着将其用DCM稀释且用饱和NaHCO3水溶液洗涤一次。将有机层用柠檬酸(10％)及盐水洗涤。将水层用DCM反萃取两次。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到630mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:263.13。
实例A4.14至A4.18、A4.20、A4.22至A.4.33系以式(A2)的适当韦因莱酰胺及式(A3)的适当溴衍生物为起始物质且根据实例A4.1中所述的程序来合成。实例A4.14至A4.18、A4.20及A4.22至A4.33的LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002181
实例A4.19：3-甲基-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
A4.19.1：3-甲酰基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向实例A4.1.1(1当量)于THF(6.7mL/mmol)中的溶液中逐滴添加1M氢化二异丁基铝的DCM溶液(1.2当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，用MeOH淬灭且分配于饱和酒石酸钠钾四水合物溶液与DCM的间。有机相经MgSO4干燥且真空浓缩，得到呈微黄色油状的粗标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:9.69(s,1H),4.04(d,J＝8.1Hz,2H),3.59(d,J＝8.2Hz,2H),1.39(s,9H),1.35(s,3H)
A4.19.2：3-(羟基(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向在氩气下及冷却至-78℃的五氟化4-溴苯基硫(1.5当量)于无水Et2O(7.5mL/mmol)中的溶液中逐滴添加1.6M tBuLi溶液(1.1当量)。将反应混合物搅拌5分钟且逐滴添加3-甲酰基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)于无水THF(2mL/mmol)中的溶液。将所得深黄色溶液在-78℃下搅拌45分钟，移除干冰浴，且将反应混合物再搅拌45分钟。将其用水淬灭且用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由CC使用来自Biotage的
Figure BDA0003914961710002191
预填充滤筒且用Hept/EA溶离来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:403.91
A4.19.3：3-甲基-3-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下向3-(羟基(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1当量)于DCM(3.5mL/mmol)中的溶液中添加DMP(1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用DCM稀释，用水淬灭且过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤且有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由CC使用来自Biotage的
Figure BDA0003914961710002192
预填充滤筒且用Hept/EA溶离来纯化，得到呈无色黏性油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:401.73
实例A4.21：3-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以式(A2)的适当韦因莱酰胺及式(A3)的适当溴衍生物为起始物质且根据实例A4.1中所述的程序来合成。藉由制备型对掌性SFC(III)自所得到的3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-(苯并[b]噻吩-5-羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物分离其。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:332.04。
实例A4.34 3-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
A4.34.1 3-乙基-氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
在-78℃下向1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲酸乙酯(993mg)及碘乙烷(0.338mL)于THF(10mL)中的溶液中添加呈于甲苯(10mL)中的溶液的双(三甲基硅烷基)胺基钾(1.55mL)。将反应搅拌隔夜且使的缓慢升温至室温。反应藉由添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)而淬灭且用水(20mL)及EA(20mL)稀释。分离各相且水相用EA(3次，30mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。获得677mg呈黄色油状的产物。LC-MS(A)tR＝0.88min；[M+H]+:257.16
A4.34.2 3-乙基-氮杂环丁烷-1,3-二甲酸单叔丁酯
向A4.34.1(676mg)于水(3.72mL)及二
Figure BDA0003914961710002201
烷(3.72mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(780mg)且将混合物加热至70℃(浴温)，保持3小时。将反应在水(约20mL)及EA(约20mL)中稀释且用HCl水溶液(2M)酸化(约pH＝4)。分离各相，将水相用EA(3次，15mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到555mg呈微黄色固体状的纯产物。LC-MS(A)tR＝0.65min,[M+H]+:229.13
A4.34.3 3-乙基-3-(甲氧基-甲基-胺甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向A4.34.2(550mg)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(468mg)及DMAP(2.93mg)于DCM(9mL)中的悬浮液中添加N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(929mg)及三乙胺(1.35mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应用水(10mL)及EA(10mL)稀释且pH值调整至1。分离各相且将水相用EA(3次，10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩，得到570mg呈微黄色油状的产物。LC-MS(A)tR＝0.77min；[M+H]+:272.17
A4.34.4 3-乙基-3-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系自实例A4.34.3且根据实例A4.1步骤A4.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:373.15。
实例A4.35 3-甲基-3-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯甲酰基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向烧瓶馈入A4.8(647mg)、CsCO3(1803mg)、H2O(782μL)及甲苯(9.13mL)。在超音波浴中用氩气使悬浮液脱气5分钟，接着在氩气下添加t 4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(486μL)及cataCXium A Pd G3(140mg)。将烧瓶抽空3次且用氩气回填。将所得悬浮液在100℃下在氩气下搅拌隔夜。使反应混合物冷却，过滤，将过滤器用EA洗涤，滤液蒸发至干且藉由CC(Biotage，25g sphere duo，A：Hept，B：EA，梯度(以％B计)：3CV 10％B，经1CV 10至30％B，3CV 30％B，2CV 30至50％B，1CV 50％B)来纯化，得到569mg棕色固体。LC-MS(A)tR＝1.06min；[M+H]+:358.06
实例A5.1：2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002211
二唑-5-基]-丙-2-醇
H2.1：5-溴-N-羟基-烟碱脒
向5-溴烟碱腈(2g)于DMF(10mL)中的溶液中依次添加盐酸羟胺(1.14g)及TEA(3.05mL)。将反应混合物加热至85℃，保持1小时，冷却至室温且用水(20mL)淬灭。滤出所得沈淀且在65℃下真空干燥，得到2.1g呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:215.98。
A5.1：2-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002222
二唑-5-基]-丙-2-醇
在室温下在氩气下向CDI(11.6g)于DMF(35mL)中的溶液中逐滴添加2-羟基异丁酸(7.23g)于DMF(15mL)中的溶液。在搅拌30分钟后，在室温下缓慢添加中间物H2.1(10g)于DMF(50mL)中的悬浮液。将混合物加热至90℃，搅拌18小时且冷却至室温。藉由在0℃下逐滴添加水(100mL)将其淬灭且在0℃下老化30分钟。过滤所得沈淀且在65℃下真空干燥，得到9.1g呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:283.98。
实例A5.2：1-{4-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002223
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮
标题化合物系根据实例A5.1中所述的程序来合成，其中例外为在第二步中2-羟基异丁酸置换为1-乙酰基-4-哌啶甲酸。LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:350.91。
实例A6.1至A6.25
中间物A6.1.1至A6.30.1系以式(A4)的适当前驱体及式(A5)的适当溴衍生物为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成，其中例外为nBuLi置换为HexLi。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002221
Figure BDA0003914961710002231
Figure BDA0003914961710002241
Figure BDA0003914961710002251
实例A6.1.1至A6.25.1藉由制备型对掌性SFC或HPLC来纯化，得到呈纯对映异构体形式的式(A6)的标题化合物。制备型对掌性SFC或HPLC条件及对掌性SFC或HPLC资料列于下表中。
Figure BDA0003914961710002261
Figure BDA0003914961710002271
Figure BDA0003914961710002281
实例A6.26至实例A6.28系根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序使用酮前驱体及3,5-二溴吡啶来合成。酮前驱体、LC-MS(A)数据、制备型LC-MS方法、对掌性制备型及分析型SFC资料在下表中列出。
Figure BDA0003914961710002282
Figure BDA0003914961710002291
实例A6.29 3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯系根据实例A7.1步骤A7.1.1所述的程序使用A4.5及3,5-二溴吡啶来合成，藉由制备型LC-MS(XXV)及对掌性分离条件(XLII)来纯化。LC-MS(A)tR＝1.07min；[M+H]+:501.13；对掌性SFC(W)tR＝1.792min。
实例A7.1：(R)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇，盐酸盐
A7.1.1. 3-[羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
经20分钟向在氩气下冷却至-78℃的实例A4.1(15g)及3-溴-5-吡咯啶并吡啶(12.6g)于无水THF(150mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于己烷中，20.04mL)以使得内部温度不升高超过-65℃。将所得深黄色溶液在-78℃下搅拌1小时30分钟且使的升温至室温。将反应混合物用水淬灭且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。使所得粗物质溶解于MeCN/MeOH(9/1v/v)中且过滤。溶液藉由制备型LC-MS(IV)来纯化，得到6.67g呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.9min；[M+H]+:508.31。
A7.1.2 3-[(R)-羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例A7.1.1(6.67g)藉由制备型对掌性SFC(II)来纯化，得到呈黄色固体状的呈纯对映异构体形式的标题化合物(3.35g)。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:508.31。对掌性SFC(A)：tR＝2.8min。藉由获得两种分离的对映异构体的一的适合晶体(溶剂：甲基环己烷)且进行单晶X射线绕射实验，测得实例A7.1.2的化合物的绝对组态为(R)。
A7.1.3.(R)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇，盐酸盐
将实例A7.1.2(3.25g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002303
烷溶液(4M，15mL)中的浅黄色溶液在室温下搅拌1小时。粗物质蒸发至干，得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.60min；[M+H]+:408.33。
实例A7.2及实例A7.3系以式(A4)的适当实例为起始物质且根据实例A7.1中所述的程序但略去对掌性分离步骤A7.1.2来合成。实例A7.2及实例A7.3的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002301
实例A7.4至实例A7.33系以式(A6)的适当前驱体为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来合成，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。实例A7.4至实例A7.33的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002302
Figure BDA0003914961710002311
Figure BDA0003914961710002321
实例A7.34(RS)-4-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇
A7.34.1-[(R)-羟基-{5-[(RS)-3-羟基-3-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以F1.11为起始物质使用实例F5.27，且根据实例15中所述的程序来合成，其中Pd(PPh3)4的量调整至0.1当量且碱变成吡咯啶(3.5当量)。用制备型LC-MS方法(V)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.89；[M1H]+：556.24
A7.34.2(RS)-4-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇
在室温下向A7.34.1(250mg)于二
Figure BDA0003914961710002332
烷(2mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl的二
Figure BDA0003914961710002333
烷溶液(473μL)。将所得悬浮液搅拌23小时，然后通过逐滴添加1M NaOH中和碱化至pH＝10，用水及DCM稀释，使用相分离器萃取且用DCM再萃取2次。将有机层真空浓缩且在HV中干燥，得到191mg微黄色固体。LC-MS(A)tR＝0.61min；[M+H]+:465.22
实例A7.35至实例A7.37系由下表中所列出的经保护的胺根据实例309步骤309.2中的程序合成。LC-MS资料可见于下表中。所用方法为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002331
实例A7.38：(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇
标题化合物系根据实例309步骤309.2中所述的程序使用实例A6.29来合成。代替蒸发，将反应混合物用冰浴冷却且用饱和NaHCO3水溶液缓慢碱化至pH＝8且用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到1.59g淡黄色泡沫。LC-MS(A)tR＝0.71min；[M+H]+:403.17
实例B2.1：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
B2.1.1.(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮；呈盐酸盐
将实例A4.1.2(2g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002341
烷溶液(4M,10mL)中的浅黄色溶液在室温下搅拌30分钟。粗物质蒸发至干且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:260.29。
B2.1.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲酮
向实例B2.1.1(1.5g)于MeOH(35mL)中的淡黄色溶液中添加AcOH(3.5mL)，接着相继添加甲醛(水中37％，2.27mL)及NaBH(OAc)3(2.22g)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟且真空蒸发。将残余物用水稀释且将所得混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 50g，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经3CV 0％B，经5CV 0至3％B，经5CV 3％B)来纯化，得到950mg呈黄色黏性胶状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:274.02
实例B2.2及实例B2.3系根据实例B2.1中所述的程序，但使用THF代替MeOH作为合成实例B2.3的还原胺化步骤中的溶剂来合成。实例B2.2及实例B2.3的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
实例编号° 名称 t<sub>R</sub> [M+H]<sup>+</sup>
B2.2 (1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮 0.67 232.33
B2.3 (4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲酮 0.72 246.38
实例C1.1：3-甲基-3-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-羰基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以3-溴-5-吡咯啶并吡啶及实例A4.1.1为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，且藉由制备型LC-MS(I)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:346.24
实例C1.2：3-(5-乙氧基-吡啶-3-羰基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以3-溴-5-乙氧基吡啶及实例A4.1.1为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，且藉由CC(Biotage，SNAP 50g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 0％B，经3CV 0至30％B，经5CV 30％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:321.19。
实例C3.1：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
C3.1.1.(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲酮，盐酸盐
将实例C1.1(1.45g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002351
烷溶液(4M，10mL)中的微黄色溶液在室温下搅拌45分钟且真空蒸发，得到呈黄色固体状的标题化合物(1.2g)。LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:246.34。
C3.1.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲酮
标题化合物(170mg，黄色树脂)系以实例C3.1.1(1.12g)为起始物质，且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来制备。粗物质藉由制备型LC-MS(XXIII)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:422.40。
实例D1.1：5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
D1.1.1. 3-[(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2及3,5-二溴吡啶为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，且藉由CC(Biotage，SNAP 100g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV0％B，经15CV 0至60％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:475.22。
D1.1.2. 3-[(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气氛围下向实例D1.1.1(11g)于无水DMF(113mL)中的溶液中依次添加锌(粉末，268mg)、氰化锌(4.44g)、Pd2(dba)3(1.48g)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(7.37g)。使反应混合物回流20小时，冷却至室温，用水淬灭且用EA萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 100g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经4.4CV 10％B，经2CV 10至22％B，经4CV22％B，经1CV 22至40％B，经5.3CV 40％B)及藉由制备型LC-MS(XIX)来纯化，得到呈白色固体状的标题产物(5.8g)。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:422.40。
D1.1.3. 3-[(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例D1.1.2(4.5g)藉由制备型对掌性SFC(VIII)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物(1.85g)。对掌性SFC(I)：tR＝2.53min。
D1.1.4. 5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-烟碱腈，盐酸盐
使实例D1.1.3(1.5g)溶于EA(15mL)中且添加HCl的二
Figure BDA0003914961710002371
烷溶液(4M，8.9mL)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，真空浓缩且在HV下干燥。残余物未经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:321.99。
D1.1.5. 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
向实例D1.1.4(1.27g)于二
Figure BDA0003914961710002372
烷(26mL)中的溶液中添加TEA(1.49mL)及甲醛(水中37％，0.93mL)，接着添加NaBH(OAc)3(1.17g)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应结束，过滤，且滤液藉由制备型LC-MS(XVI)来纯化，得到呈白色粉末状的标题产物(970mg)。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:336.13。
实例D1.2：3-{(R)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.3及4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,2-二氧杂硼戊环为起始物质，根据实例572中所述的合成程序来合成，且藉由制备型LC-MS(XXIX)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:462.15。
实例D1.3：3-[(R)-(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
D1.3.1：3-[(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.8及5-溴烟碱腈为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，其中例外为nBuLi置换为HexLi，且藉由制备型LC-MS(XXVIII)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:459.87。
D1.3.2：3-[(R)-(4-溴-苯基)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例D1.3.1藉由制备型对掌性SFC(XXVII)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物。对掌性SFC(Z)：tR＝1.72min。
实例D1.4：3-{(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.18及5-溴烟碱腈为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，其中例外为nBuLi置换为HexLi，且藉由CC(Biotage，SNAP，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV 10％B，经13CV 10至50％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.11min；[M+H]+:547.88。
实例D1.5：3-((5-氰基吡啶-3-基)(羟基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.19及5-溴烟碱腈为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的合成程序来合成，其中例外为nBuLi置换为HexLi，且藉由CC(Biotage，
Figure BDA0003914961710002381
溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1CV 12％B，经10CV 12至100％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:505.86。
实例D2.1：5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-羟基-烟碱脒
向实例D1.1(970mg)于EtOH(19mL)中的溶液中依次添加K2CO3(1.60g)及盐酸羟胺(609mg)。使反应混合物回流45分钟，冷却至室温，且过滤。所得溶液真空蒸发，得到1.12g呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.53min；[M+H]+:369.25。
实例D2.2：3-[(R)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.1.3为起始物质且根据实例D2.1中所述的程序，但在室温下搅拌反应混合物来获得。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:455.03。
实例D2.3：3-{(R)-(4-溴-苯基)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.3为起始物质且根据实例D2.1中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:492.95。
实例D2.4：3-{羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.4为起始物质且根据实例D2.1中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:580.89。
实例D2.5：3-(羟基(5-(N'-羟基甲脒基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.5为起始物质且根据实例D2.1中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:538.93。
实例D2.6：3-{(R)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D1.2为起始物质且根据实例D2.1中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:495.03。
实例D3.1：1-(乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙烷-1-甲酸
D3.1.1 1-叔丁氧基羰基胺基-环丙烷甲酸苯甲酯
向Boc-1-胺基环丙烷-1-甲酸(100mg)于DCM(2mL)中的溶液中添加DCC(155mg)及DMAP(31mg)，接着添加苯甲醇(51.5μL)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜。将所得混合物过滤，接着用饱和NaHCO3水溶液碱化且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:291.93。
D3.1.2 1-胺基-环丙烷甲酸苯甲酯，盐酸盐
将实例D3.1.1(145mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002401
烷溶液(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟。粗物质蒸发至干且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:192.25。
D3.1.3 1-(乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙烷-1-甲酸苯甲酯
向实例D3.1.2(113mg)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIPEA(257μL)、HOBt(81.1mg)及EDC.HCl(115mg)，接着添加乙酸-2,2,2-d3(43μL)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜。将粗物质用饱和NaHCO3水溶液碱化且经相分离器用DCM萃取。所得溶液蒸发至干。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:237.1。
D3.1.4 1-(乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙烷-1-甲酸
向实例D3.1.3(117mg)于EA(2mL)中的溶液中添加Pd/C(10％w/w，50％水，41.3mg)。将所得溶液在H2氛围下在室温下搅拌5小时，经玻璃纸纤维过滤器过滤且将滤液真空浓缩且在HV下干燥。LC-MS(A):tR＝0.41min。
实例D3.2：1-(N-甲基乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙烷-1-甲酸
D3.2.1 1-(叔丁氧基羰基-甲基-胺基)-环丙烷甲酸苯甲酯
向1-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)环丙烷甲酸(100mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(62.3mg)，接着添加苯甲基溴(54.6μL)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜。将所得混合物用水及DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:305.93。
D3.2.2 1-(N-甲基乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙烷-1-甲酸
标题化合物系以实例D3.2.1为起始物质，根据实例D3.1步骤D3.1.2至D3.1.4中所述的三步程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.4min；[M+H]+:161.15。
实例D3.3至实例D3.8及实例D3.12系以适当市售胺及酸试剂为起始物质，根据实例D3.2中所述的程序来合成。实例D3.3至实例D3.8及实例D3.12的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002411
实例D3.9：(S)-1-乙酰基-吡咯啶-3-甲酸
D3.9.1(S)-吡咯啶-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯
标题化合物(275mg)系以(S)-1-N-Boc-β-脯胺酸(200mg)为起始物质，根据实例D3.2步骤D3.2.1中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:305.84。
D3.9.2(S)-吡咯啶-3-甲酸苯甲酯
将实例D3.9.1(275mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002422
烷溶液(4M，3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。粗物质蒸发至干且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:206.19。
D3.9.3(S)-1-乙酰基-吡咯啶-3-甲酸苯甲酯
向实例D3.9.2(185mg)于THF(3mL)中的溶液中添加DIPEA(308μL)及乙酰氯(64.7μL)，将混合物在室温下搅拌2小时。粗物质蒸发至干且置于HV下。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:248.13。D3.9.4(S)-1-乙酰基-吡咯啶-3-甲酸
标题化合物(141.6mg)系以实例D3.9.3(223mg)为起始物质，根据实例D3.1步骤D3.1.4中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:158.17。
实例D3.10及实例D3.11系以适当市售酸为起始物质，根据实例D3.9中所述的程序来合成。实例D3.10及实例D3.11的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002421
实例D3.13：1-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-甲酸
D3.13.1 4-羟基-哌啶-4-甲酸，盐酸盐
将N-Boc-4-羟基-4-哌啶甲酸(124mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710002423
烷溶液(4M，1.25mL)处理且在室温下搅拌2.5小时。将混合物浓缩且在HV下干燥，得到呈白色固体状的所需产物(87mg)。LC-MS(A):tR＝0.17min；[M+H]+:146.09。
D3.13.2 1-乙酰基-4-羟基-哌啶-4-甲酸
向实例D3.13.1(87mg)及4-二甲基胺基吡啶(59mg)于THF(0.5mL)中的混合物中添加乙酸酐(55mg)及NEt3(0.20mL)。将混合物在60℃下加热90分钟。在冷却至室温后，将反应用HCl水溶液(1M)处理且用EA/MeOH(9:1)萃取五次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩且在HV下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(87mg)。LC-MS(A):tR＝0.47min；[M+MeCN+H]+：230.19。
实例D3.14：1-乙酰基-3-甲氧基-哌啶-4-甲酸
D3.14.1 3-甲氧基-哌啶-4-甲酸
将1-[(叔丁氧基)羰基]-3-甲氧基哌啶-4-甲酸(200mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710002431
烷溶液(4M，2mL)处理且搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈微黄色固体状的所需产物(193mg)。LC-MS(A):tR＝0.19min；[M+H]+:160.12。
D3.14.2 1-乙酰基-3-甲氧基-哌啶-4-甲酸
向实例D3.14.1(193mg)及Et3N(0.16mL)于DCM(2.5mL)中的混合物中添加乙酸酐(0.11mL)。将反应在室温下搅拌2小时，接着在真空下浓缩。粗物质自热EtOH中再结晶，得到呈白色晶体状的标题化合物(61mg)。LC-MS(A):tR＝0.38min；[M+H]+:202.32。
实例D3.15：(R)-或(S)-1-甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸
D3.15.1(R)-或(S)-1-甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸乙酯
将rac-1-甲基-5-侧氧基吡咯啶-3-甲酸(500mg)、H2SO4(0.5mL)于EtOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂且残余物藉由制备型LC-MS(XXXIII)来纯化，得到外消旋混合物。为获得对映异构性纯的化合物，外消旋体经受制备型对掌性SFC(XXXV)。分离第二种溶离产物，得到标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.50min；[M+H]+:172.06。对掌性SFC(AD)：tR＝2.23min。
D3.15.2(R)-或(S)-1-甲基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸
向实例D3.15.1(34mg)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH于H2O中的溶液(0.8mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，用DCM及EA萃取。将合并的有机层浓缩且残余物未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.32min；[M+H]+:144.12。
实例D3.16：rac-1-乙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸
实例D3.16系自rac-1-乙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯经由皂化来合成，皂化如关于实例D3.15所述，无对掌性分离。LC-MS(A):tR＝0.38min；[M+H]+:158.10。
实例D3.17：(S)-或(R)-1-异丙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸
实例D3.17系自rac-5-侧氧基-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-甲酸，类似于实例D3.15所述的2步程序来合成。步骤1中的外消旋酯藉由制备型LC-MS(XV+XXXIV)来纯化，对映异构体藉由制备型对掌性SFC(XXXVI)分离。酯标题化合物为第一种溶离对映异构体。LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:171.99。
实例D3.18：(R)-或(S)-1-异丙基-5-侧氧基-吡咯啶-3-甲酸
实例D3.18系自rac-5-侧氧基-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-甲酸，类似于D3.15所述的2步程序来合成。步骤1中的外消旋酯藉由制备型LC-MS(XV+XXXIV)来纯化，对映异构体藉由制备型对掌性SFC(XXXVI)分离。酯标题化合物为第二种溶离对映异构体。LC-MS(A):tR＝0.44min；[M+H]+:172.00。
实例D3.19：((S)-1-乙酰基-吡咯啶-3-基)-乙酸
D3.19.1(S)-吡咯啶-3-基-乙酸，盐酸盐
将(S)-(1-Boc-吡咯啶-3-基)-乙酸(325mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710002451
烷溶液(4M，3.5mL)处理且在室温下搅拌1小时。将反应用EA稀释且搅拌30分钟。将悬浮液过滤且用EA洗涤，得到呈白色固体状的所需化合物(182mg)。LC-MS(A):tR＝0.22min；[M+H]+:130.07。
D3.19.2((S)-1-乙酰基-吡咯啶-3-基)-乙酸
向实例D3.19.1(60mg)于THF(2mL)中的悬浮液中添加乙酰氯(30mg)及NEt3(0.10mL)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应过滤，将残余物用EA/二
Figure BDA0003914961710002452
烷(3:1)洗涤且合并的滤液藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(27mg)。LC-MS(A):tR＝0.42min；[M+H]+:172.02。
实例D4.1：3-((R)-(4-溴-苯基)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002453
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.3及2-羟基异丁酸为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成，且藉由CC(Biotage，
Figure BDA0003914961710002454
溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1CV 18％B，经6CV 18至100％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:558.98。
实例D4.2：3-{(R)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002455
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
D4.2.1 3-{羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002456
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.4及2-羟基异丁酸为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成，且藉由藉由制备型LC-MS(XI)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:649.04。
D4.2.2 3-{(R)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002461
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例D4.2.1藉由制备型对掌性SFC(XXVIII)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物。对掌性SFC(AA)：tR＝1.79min。
实例D4.3：(R)-3-(羟基(5-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710002462
二唑-3-基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
D4.3.1 3-(羟基(5-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710002463
二唑-3-基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.5及2-羟基异丁酸为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成，且藉由藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:607.04。
D4.3.2(R)-3-(羟基(5-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710002464
二唑-3-基)吡啶-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例D4.3.1藉由制备型对掌性SFC(XXIX)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物。对掌性SFC(AB)：tR＝1.14min。
实例D4.4：3-[(R)-{5-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002465
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-溴-苯基)-羟基-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.3及1-乙酰基-4-哌啶甲酸为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成，且藉由CC(Biotage，SNAP，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经1CV1％B，经10CV1至5％B，经3CV 5％B)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:627.99。
实例D4.5：3-{(R)-羟基-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002471
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.6及四氢哌喃-4-甲酸为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成，且藉由藉由制备型LC-MS(XXX)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:589.18。
实例D5.1：2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-羟基-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002472
二唑-5-基)-丙-2-醇，盐酸盐
标题化合物系以实例D4.1为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来获得，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:458.95。
实例D5.2：2-[3-(5-{(R)-羟基-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002473
二唑-5-基]-丙-2-醇，盐酸盐
标题化合物系以实例D4.2为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来获得，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:548.97。
实例D5.3：(R)-2-(3-(5-(羟基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710002474
二唑-5-基)丙-2-醇，盐酸盐
标题化合物系以实例D4.3为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来获得，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:506.93。
实例D5.4：1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-羟基-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002481
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，盐酸盐
标题化合物系以实例D4.4为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来获得，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:525.84。
实例D5.5：(R)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002482
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇，盐酸盐
标题化合物系以实例D4.5为起始物质且根据实例A7.1步骤A7.1.3中所述的程序来获得，其中例外为将反应混合物在室温下搅拌18小时。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:489.12。
实例E1.1：5-[(R)-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酸
E1.1.1. 5-[(1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2及叔丁基5-溴烟碱酸酯为起始物质，根据实例A4.1步骤A4.1.2中所述的合成程序来合成，且先后藉由CC(Biotage，SNAP 330g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2分钟0，经3分钟0至10，经5分钟10，经25分钟10至100，经5分钟100)及制备型LC-MS(II)纯化两次。LC-MS(A):tR＝1.14min；[M+H]+:497.26。
E1.1.2. 5-[(R)-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酸叔丁酯
实例E1.1.1(14.8g)藉由制备型对掌性SFC(I)来纯化，得到呈米色固体状的呈纯对映异构体形式的标题化合物(5.97g)。LC-MS(A):tR＝1.14min；[M+H]+:497.26。对掌性SFC(A)：tR＝2.795min。
E1.1.3.(R)-5-(羟基(4-异丙基苯基)(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)烟碱酸，盐酸盐
将实例E1.1.2(5.97g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002491
烷溶液(4M，120mL)中的溶液在室温下搅拌直至反应结束。将混合物浓缩至干且在HV下干燥。所得白色固体(5g)未经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:341.17。
E1.1.4. 5-[(R)-(1-叔丁氧基羰基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酸
向实例E1.1.3(5g)及二碳酸二叔丁酯(3.23g)于THF(60mL)中的悬浮液中逐滴添加TEA(3.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时且真空浓缩。残余物藉由制备型LC-MS(III)来纯化，得到呈白色固体状的所需化合物(4g)。LC-MS(A):tR＝0.92min；[M+H]+:441.2。
实例E1.2至实例E1.3系以适当式(A4)化合物为起始物质且根据实例E1.1中所述的四步程序来合成。实例E1.2至实例E1.3的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。在第二步中使用的制备型及对掌性SFC方法及最后一步中使用的制备型LC-MS方法在下表中指出。
Figure BDA0003914961710002501
实例E2.1：N-羟基-四氢-哌喃-4-甲脒
向4-氰基四氢-4H-哌喃(389mg)于EtOH(9mL)及水(2mL)中的溶液中依次添加K2CO3(726mg)及盐酸羟胺(730mg)。使反应混合物回流20小时，冷却至室温，且过滤。将固体进一步用EtOH洗涤且将所得溶液真空浓缩。将EA添加至残余物且将所得混合物浓缩且在HV下干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(494mg)。LC-MS(A):tR＝0.21min；[M+H]+:145.27。
实例E2.2至实例E2.13系以适当氰基衍生物为起始物质且根据实例E2.1中所述的程序来合成。实例E2.2至实例E2.13的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002502
Figure BDA0003914961710002511
实例E2.14：4-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯
向1-N-Cbz-4-氰基哌啶(100mg)于EtOH(4mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(42.2mg)及DIPEA(110μL)，将混合物在80℃下搅拌41小时。反应混合物蒸发至干，将所得粗物质用EA及水萃取，将有机相用盐水洗涤。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到104mg呈浅黄色树脂状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:278.17。
实例E2.15：(E)-1-乙酰基-N'-羟基哌啶-4-甲脒
向1-乙酰基哌啶-4-甲腈(955mg)于DMSO(5mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(621mg)及Et3N(1.66mL)，将所得混合物在90℃下搅拌10小时且过滤。将滤液冻干，所得油状物在MeCN中汽提(strip)，所得沈淀过滤且用MeCN洗涤。获得620mg呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.24min；[M+H]+:186.28。
实例E2.16：4,N-二羟基-四氢-哌喃-4-甲脒
向4-羟基-4-甲腈(200mg)于EtOH(8mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(315mg)及K2CO3(826mg)。将混合物在80℃下搅拌40小时，冷却至室温，过滤，浓缩且在HV下干燥，得到呈浅色黏性固体状的标题化合物(231mg)。LC-MS(A):tR＝0.19min；[M+H]+:161.07。
实例E2.17至实例E2.20系根据实例E2.16所述的程序自相应腈来合成。需要时，用制备型LC-MS进行纯化。产物的滞留时间及观测到的质量以及纯化方法(适用时)在下表中给出。
Figure BDA0003914961710002521
实例E2.21：1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙酰基]-N-羟基-哌啶-4-甲脒
E2.21.1哌啶-4-甲腈，盐酸盐
将N-Boc-哌啶-4-甲腈(600mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710002522
烷溶液(4M，7.2mL)处理且在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩且在HV下干燥，得到呈浅色固体状的所需产物(455mg)。LC-MS(A):tR＝0.20min；[M+H]+:111.17。
E2.21.2(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙酸
在0℃下向乙醇酸(2.00g)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(318mg)及NEt3(10.9mL)于THF(100mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基(氯)二苯基硅烷(7.6mL)。使混合物升温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用HCl水溶液(1M)酸化直至达到pH 1。将溶液用Et2O(3次)萃取且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到无色油状物，藉由CC(CombiFlash，RediSep 330g，经25分钟100:0至70:30正庚烷/EA的梯度，200mL/min)来纯化，得到呈无色油状的所需产物(7.05g)。LC-MS(A):tR＝1.05min；未观测到产物质量；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝12.56(br s,1H),7.67-7.63(m,4H),7.51-7.41(m,6H),4.19(s,2H),1.02(s,9H)ppm。
E2.21.3 1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙酰基]-哌啶-4-甲腈
向实例E2.21.1(455mg)、实例E2.21.2(1.27g)及HATU(1.89g)于THF(8.5mL)中的悬浮液中添加DIPEA(1.59mL)。将反应在室温下搅拌4小时。接着将其用EA稀释，用HCl水溶液(1M)、饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。残余物藉由CC(CombiFlash，RediSep 220g，经30分钟100:0至0:100正庚烷/EA的梯度，150mL/min)来纯化，得到呈无色油状的所需产物(968mg)。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:407.27。
E2.21.4 1-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙酰基]-N-羟基-哌啶-4-甲脒
向实例E2.21.3(968mg)于EtOH(8mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(501mg)及K2CO3(1.32g)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到黄色油状物，藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(79mg)。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:440.32。
实例E2.22：2-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-N-羟基-乙脒
E2.22.1氮杂环丁烷-3-基-乙腈，盐酸盐
将3-氰基甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710002531
烷溶液(4M，6.1mL)处理。将混合物搅拌1小时，浓缩且在HV下干燥，得到呈黄色黏质油状的所需产物(474mg)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝9.18(br s,2H)4.06-3.98(m,2H),3.75-3.67(m,2H),3.10(hept,J＝7.6Hz,1H),2.93(d,J＝7.0Hz,2H)ppm。
E2.22.2(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-乙腈
使实例E2.22.1(231mg)及K2CO3于THF(5mL)中的混合物冷却至0℃，接着逐滴添加乙酰氯(138mg)。使反应升温至室温且搅拌1小时。将混合物过滤，将残余物用THF洗涤，悬浮于MeOH中，音波处理且过滤。将滤液在真空下浓缩，得到呈橙色黏性固体状的所需产物(226mg)。其未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.36min；[M+H]+:139.14。
E2.22.3 2-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基)-N-羟基-乙脒
标题化合物系自实例E2.22.2根据实例E2.16所述的程序来合成。获得黄色黏性固体。LC-MS(A):tR＝0.21min；[M+H]+:171.87。
实例F1.1：(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
F1.1.1.(5-溴-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇
将实例D1.1.1(2.15g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002541
烷溶液(4M，10mL)中的浅黄色溶液在室温下搅拌2小时。使反应混合物在0℃下冷却，用饱和NaHCO3水溶液缓慢碱化且用DCM萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到标题化合物(1.76g)。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:375.19。
F1.1.2.(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
在室温下向实例F1.1.1(1.75g)于THF(40mL)中的淡黄色溶液中添加AcOH(0.4mL)，接着相继添加甲醛(水中37％，0.695mL)及NaBH(OAc)3(1.53g)。将所得溶液在室温下搅拌1小时10分钟，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用水稀释，且用EA萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干，得到1.91g呈米色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:389.22。
实例F1.2：(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
F1.2.1. 3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物藉由实例D1.1.1的对掌性分离使用制备型对掌性SFC(III)获得。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:475.20；对掌性SFC(C)：1.4min。
F1.2.2.(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，二盐酸盐
将实例F1.2.1(3.7g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002551
烷溶液(4M，27mL)中的浅黄色溶液在室温下搅拌2小时且蒸发至干，得到呈白色固体状的标题化合物(3.98g)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:375.13
F1.2.3.(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例F1.2.2为起始物质且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的合成程序来合成，添加额外当量的甲醛及NaBH(OAc)3直至反应结束。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:389.18。
实例F1.3：(2-氯-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
F1.3.1. 3-[(2-氯-吡啶-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(516mg，无色泡沫)系以实例A4.2(415mg)及4-溴-2-氯吡啶(200μL)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP40g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经20分钟0至50)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:431.31。
F1.3.2.(2-氯-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例F1.3.1(644mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002561
烷溶液(4M，5mL)及MeOH(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟且真空蒸发。所得残余物在Et2O中湿磨且真空蒸发溶剂，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(650mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:331.27。
F1.3.3.(2-氯-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(483mg，米色泡沫)系以F1.3.2(650mg)为起始物质实例，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:345.27。
实例F1.4：3-[(S)-(2-氯-吡啶-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物藉由使用制备型对掌性SFC(XVII)对实例F1.3.1进行对掌性分离获得。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:431.36；对掌性SFC(Q)：1.31min。
实例F1.5：(S)-(2-氯-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(852mg，白色固体)系以实例F1.4(1.1g)为起始物质，且根据实例F1.3步骤F1.3.2及F1.3.3中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XIII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:345.16。
实例F1.6：(R)-(6-氯-哒嗪-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
F1.6.1. 3-[(6-氯-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(4.34g，棕色固体)系以实例A4.2(8.5g)及5-溴-3-氯哒嗪(6g)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序，然而使用甲苯代替THF作为溶剂来合成。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP330g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经40分钟0至50)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:432.22。
F1.6.2. 3-[(R)-(6-氯-哒嗪-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物藉由使用制备型对掌性SFC(XVIII)对实例F1.6.1进行对掌性分离获得。LC-MS(A):tR＝1.05min；[M+H]+:432.22；对掌性SFC(R)：1.26min。
F1.6.3.(R)-(6-氯-哒嗪-4-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例F1.6.2(377mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002571
烷溶液(4M，7mL)中的溶液在室温下搅拌2小时且真空蒸发。粗物质蒸发至干，得到351mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:332.13。
F1.6.4.(R)-(6-氯-哒嗪-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(215mg，米色泡沫)系以实例F1.6.3为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成，然而添加额外当量的甲醛及NaBH(OAc)3直至反应结束。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:346.10。
实例F1.7至实例F1.10系以适当式(A4)化合物及3,5-二溴吡啶为起始物质，根据实例F1.6中所述的四步程序来合成。步骤2中所用的对掌性制备型SFC条件、步骤4中所用的制备型LC-MS条件及实例F1.7至实例F1.10的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002581
实例F1.11：3-[(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例D1.1.1(9g)藉由制备型对掌性SFC(III)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物(4.31g)。对掌性SFC(C)：tR＝1.377min。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:475.20。
实例F1.12至实例F1.14系以适当式(A7)化合物为起始物质，根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来合成。LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002582
Figure BDA0003914961710002591
实例F1.15(R)-(5-溴-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇系以实例A7.38为起始物质，根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来合成且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.72min；[M+H]+:415.22。
实例F3.1(合成参见F4.10)：4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮
实例F3.2：4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮
F3.2.1.(E)-3-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-丙烯酸乙酯
向NaH(矿物油中60％，250mg)于DMF(5.5L)中的冰冷悬浮液中添加膦酰基乙酸三乙酯(0.36mL)且将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。添加2-异丙基-4-嘧啶甲醛(250mg)于DMF(0.5mL)中的溶液且将所得悬浮液在室温下搅拌1小时30分钟。将反应混合物淬灭且用水稀释且用EA(3次)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质(417mg)未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:221.11。
F3.2.2. 3-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-4-硝基-丁酸乙酯
在0℃下向实例F.3.2.1(232mg)于硝基甲烷(0.2mL)中的溶液中添加四甲基胍(25mg)且使反应混合物达至室温。在搅拌27小时后，将反应混合物用EA及水稀释，且用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：DCM；溶剂B：DCM/MeOH 8/2；以％B计的梯度：经3CV 0％B，经8CV0至25％B，2CV 25％B，经3CV 25至50％B，2CV50％B)来纯化，得到65mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:282.1。
F3.2.3. 4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮
在室温下在氩气下向装有Pd/C(30mg)的烧瓶添加实例F3.2.2(65mg)于EtOH(0.5mL)及甲酸铵(94mg)中的溶液且将所得悬浮液在80℃下搅拌1小时30分钟。使反应混合物冷却，经针筒过滤器过滤，且滤液蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：DCM；溶剂B：DCM/MeOH 8/2；以％B计的梯度：经3CV 0％B，经7CV0至25％B，2CV 25％B)来纯化，得到16mg呈无色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:206.17。
实例F3.3：4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮
F3.3.1.(E)-3-(2-甲基-噻唑-5-基)-丙烯酸辛酯
向5-溴-2-甲基噻唑(250mg)于DMF(7.5mL)中的溶液中相继添加丙烯酸正辛酯(388mg)、DABCO(6.6mg)、K2CO3(194mg)、Pd(OAc)2(6.4mg)。将所得棕色悬浮液在120℃下搅拌21小时。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，且用DCM(3x)萃取，且滤液蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：EA；溶剂B：Hept；以％B计的梯度：经3CV 0％B，经3CV 0至15％B，经3CV 15至30％B，经3CV 30％B)来纯化，得到57mg呈橙色树脂状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.22min；[M+H]+:282.16。
F3.3.2. 3-(2-甲基-噻唑-5-基)-4-硝基-丁酸辛酯
标题化合物(27mg，橙色树脂)系以实例F3.3.1为起始物质，且根据实例F3.2步骤2中所述的程序来合成，然而在更高稀释度下(1.5mL硝基甲烷)进行反应。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:343.05。
F3.3.3. 4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮
标题化合物(6mg，米色固体)系以实例F3.3.2为起始物质，且根据实例F3.2步骤3中所述的程序来合成。需要进一步添加3当量甲酸铵及0.03当量Pd/C以促进反应转化。LC-MS(A):tR＝0.4min；[M+H]+:183.14。
实例F3.4至实例F3.10系以适当杂芳基溴衍生物为起始物质，根据实例F3.3中所述的三步程序来合成，步骤3中省略甲酸铵及Pd/C的添加。若环化缓慢，则添加10当量TEA。纯化(CC,Biotage，(管柱尺寸)SNAP溶剂A：DCM，溶剂B：DCM/MeOH 8/2)、以％B计的梯度及LC-MS(A)资料可见于下表中。
Figure BDA0003914961710002621
实例F4.1：5-苯甲基-
Figure BDA0003914961710002622
唑啶-2-酮
使1-胺基-3-苯基丙-2-醇(150mg)及CDI(268mg)溶于THF(30mL)中。将所得混合物在室温下搅拌16小时30分钟且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经4CV 50％B，经5CV 50至100％B，经1CV 100％B)来纯化，得到57mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:178.40。
实例F4.2：5-异丙基-
Figure BDA0003914961710002623
唑啶-2-酮
向冷却在0℃下的1-胺基-3-甲基-2-丁醇盐酸盐(150mg)及DIPEA(69.9μL)于THF(3mL)中的溶液中添加碳酸双(三氯甲基)酯(101mg)于THF(2mL)中的溶液且将所得悬浮液在0℃下搅拌40分钟。将反应混合物用EA稀释，用饱和NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 0％B，经10CV 0至100％B，经2CV 100％B)来纯化，得到16mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.49min；[M+H]+:130.30。
实例F4.3至实例F4.5系以适当胺及碳酸酯试剂为起始物质，根据实例F4.2中所述的程序及使用下表中所列的溶剂及碱来合成。制备型LC-MS条件及实例F4.3至实例F4.5的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002631
实例F4.6：8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
F4.6.1. 4,4-二氟-1-三甲基硅烷基氧基-环己烷甲腈
向4,4-二氟环己酮(5g)于DCM(100mL)中的冰冷溶液中添加TMSCN(5.71mL)，接着添加ZnI(119mg)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时30分钟，用Na2CO3溶液(10％)淬灭且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到8.26g黄色油状物。
F4.6.2. 1-胺基甲基-4,4-二氟-环己醇，盐酸盐
向LiAlH4的THF溶液(1M，53.1mL)于Et2O(28mL)中的冰冷溶液中逐滴添加实例F4.6.1(8.26g)于Et2O(14mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，冷却至0℃且先后添加冰冷水(4.25mL)及NaOH(1M,4.25mL)。将所得混合物搅拌30分钟，用Et2O稀释，过滤且蒸发至干。使残余物溶于Et2O(67mL)中且在0℃下逐滴添加HCl的二
Figure BDA0003914961710002632
烷溶液(4M，34mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时且过滤。所得沈淀在HV下干燥，得到5.5g呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.27min；[M+H]+:207.27。
F4.6.3. 8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
将实例F4.6.2(250mg)及TEA(174μL)于DCM(7mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。添加碳酸二-2-吡啶基酯(274mg)且将混合物在室温下搅拌隔夜，用水稀释且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经5CV 3％B，经2CV 3至5％B，经2CV 5％B)来纯化，得到208mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:192.36。
实例F4.7至实例F4.9系以适当酮衍生物为起始物质，且根据实例F4.6中所述的三步程序来合成。实例F4.7至实例F4.9的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
实例编号° 名称 t<sub>R</sub> [M+H]<sup>+</sup>
F4.7 7-氧杂-9-氮杂-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮 0.71 168.17
F4.8 2-环丙基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮 0.69 168.21
F4.9 2,2-二甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮 0.65 156.25
实例F4.10：4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮
F4.10.1.(E)-5-甲氧基-戊-2-烯酸乙酯
向NaH(矿物油中60％，440mg)于THF(24mL)中的冰冷悬浮液中添加膦酰基乙酸三乙酯(2.26mL)且将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。经15分钟逐滴添加3-甲氧基-丙醛(1g)于THF(14mL)中的溶液且将所得溶液在0℃下搅拌1小时15。将反应混合物用Et2O及水稀释且用Et2O萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 50g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1CV 0％B，经2CV 0至10％B，经2CV 10％B，经2CV 10至30％B，经1CV 30％B，经1CV 30至50％B，经1CV 50至70％B)来纯化，得到1.02g呈无色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:159.18。
F4.10.2. 5-甲氧基-3-硝基甲基-戊酸乙酯
向实例F4.10.1(564mg)及硝基甲烷(274μL)的冰冷溶液中添加DBU(426μL)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，冷却至0℃，用水淬灭且用DCM萃取。将有机层用HCl水溶液(1M)及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到377mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:220.22。
F4.10.3. 4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮
向实例F4.10.2(50mg)及TEA(31.7μL)于EtOH(0.5mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(20％，8.01mg)且将所得混合物在室温下在氢气氛围下搅拌23小时。反应混合物过滤且蒸发至干。使所得粗物质溶于EtOH(1mL)中且在40℃下搅拌22小时，然后在室温下搅拌7天。反应混合物蒸发至干，得到24mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.41min；[M+H]+:144.21。
实例F5.1：1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇
F5.1.1. 1-(四氢-哌喃-4-基)-3-三甲基硅烷基-丙-2-炔-1-醇
向三甲基硅烷基乙炔(637μL)于THF(10mL)中的冰冷溶液中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(2.5M，2mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时且添加4-甲酰基四氢哌喃(500mg)于THF(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌1小时。添加水且将混合物用Et2O萃取。有机层蒸发至干，得到875mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.83min；[M+H]+:213.33。
F5.1.2. 1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇
向实例F5.1.1(875mg)于MeOH(30mL)中的溶液中添加K2CO3(1.14g)。将所得混合物在室温下搅拌隔夜，浓缩，用Et2O稀释，且相继用1M HCl溶液、1M NaHCO3溶液及盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到384mg呈白色固体状的标题化合物。1H-NMR(DMSO)：5.36(d,1H)；4.00(m,1H)；3.86(m,2H)；3.28(d,1H)；3.25(m,2H)；1.63(m,3H)；1.29(m,2H)。
实例F5.2至实例F5.17
实例F5.2至实例F5.17系以适当酮或醛为起始物质，且根据实例F5.1中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及实例F5.2至实例F5.17的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002661
Figure BDA0003914961710002671
Figure BDA0003914961710002672
实例F5.18：1-(3-乙炔基-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮
在室温下向3-乙炔基-3-羟基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(100mg)及TEA(132μL)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加异丁酰氯(48.1μL)。将所得混合物在室温下搅拌25分钟，用水稀释且用饱和NaHCO3水溶液碱化。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由CC(Biotage SNAP 10g，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经2CV 3％B，经2CV 3至5％B，经3CV 5％B)来纯化，得到37mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.48min；[M+H]+:168.05。
实例F5.19：3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇
F5.19.1 6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
向6-甲基嘧啶-4-甲酸(500mg)于DCM(50mL)中的溶液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(342mg)、DIPEA(2.06mL)及丙基磷酸酐于DCM中的溶液(50％w/w，2.54mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将有机层用柠檬酸(10％)及水洗涤。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到453mg呈棕色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.48min；[M+H]+:182.22。
F5.19.2 1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丙-1-酮
向在氩气下冷却在-78℃下的实例F5.19.1(445mg)的黄色溶液中添加溴化乙基镁的THF溶液(1M，4.91mL)且将所得悬浮液搅拌1小时。将所得粗物质用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由CC(Biotage，snap10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV 30％B，经6CV 30至70％B，经2CV 70％B来纯化，得到77mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:151.16。
F5.19.3 3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇
标题化合物(45mg，黄色油状)系自实例F5.19.2(73mg)及三甲基硅烷基乙炔(74.4μL)且根据实例F5.1中所述的两步程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.56min；[M+H]+:177.27。
实例F5.20至实例F5.30系以适当市售酮或醛试剂为起始物质，且根据实例F5.1中所述的两步程序来合成。制备型LC-MS及对掌性制备型(SFC及HPLC)条件、对掌性HPLC及SFC及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002681
Figure BDA0003914961710002691
实例F5.20的绝对组态藉由单晶X射线绕射来评估(适合晶体经由庚烷扩散至化合物于EA中的溶液来获得)且证明呈绝对(S)-组态。因此，实例F5.21的绝对组态指定为(R)。
实例F5.31至实例F5.42系使用市售酮根据实例F5.1中所述的程序来合成。在进行CC下CC(Biotage)梯度及管柱尺寸及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
实例F5.42 rac-2-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
F5.42.1 1-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-乙酮
Figure BDA0003914961710002692
Figure BDA0003914961710002701
在室温下向小瓶馈入二氯化双(三苯基膦)钯(II)(34.2mg)、4-溴-6-环丙基嘧啶(100mg)、甲苯(200μmL)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(216μL)，密封且在95℃下震荡隔夜。在蒸发至干后使残余物溶解于二
Figure BDA0003914961710002702
烷(900μL)及HCl 2N(169μL)中，在室温下搅拌6小时。将反应混合物用EA稀释且用水洗涤2次及盐水洗涤1次。伺候，将水层用EA再萃取2次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且藉由CC(Biotage，10g snap，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV10％B，经10CV 10至100％B，2CV 100％B)来纯化，得到82mg淡黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.69min；[M+H]+163.10。
F5.42.2 rac-2-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系以实例F5.42.1为起始物质根据实例F5.1中所述的两步程序，使用EA代替Et2O进行萃取来合成。此外，代替步骤2中的淬灭，跳过该化学处理且将混合物过滤且蒸发至干且粗物质藉由CC(Biotage，10g,梯度：A：DCM B：DCM/MeOH 2CV 0，6CV 0至25，2CV 25，经3CV 25至50，2CV 50来纯化。LC-MS(A)tR＝0.59min；[M+H]+189.20。
实例F5.43至实例F5.53系使用适当酮根据实例F5.1中所述的程序来合成。若进行CC，CC(Biotage)梯度及管柱尺寸及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。对于对掌性分离的化合物，制备型LC-MS及对掌性分离方法列于下表中。除非可购得，否则酮列于下表中。
Figure BDA0003914961710002711
Figure BDA0003914961710002721
炔实例F5.43至F5.53的前驱酮
实例F5.K1 1-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K1.1 6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.19.1中所述的程序，以6-甲氧基嘧啶-4-甲酸为起始物质来合成，例外为省略用柠檬酸(10％)洗涤。LC-MS(A)tR＝0.53min,[M+H]+:198.16
F5.K1.2 1-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
将F5.K1.1(600mg)于纯THF(10mL)中的溶液抽空3次且用氩气回填，接着冷却至-78℃。接着在氩气下在-78℃下逐滴添加溴化甲基镁溶液(230μL，3.0M乙醚溶液)。在室温下搅拌15分钟后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取3次(相分离器)。合并的有机层蒸发至干且藉由CC(Biotage，SNAP 25g，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA经2CV 0至15，2CV 15，经2CV 15至30，2CV 30，经3CV 30至70，3CV 70)来纯化，得到290mg微黄色固体。LC-MS(A)tR＝0.62min；[M+H]+:153.10。
实例F5.K2 1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K2.1 2-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1中所述的程序，使用2-甲氧基嘧啶-4-甲酸来合成。LC-MS(A)tR＝0.53min,[M+H]+:198.16
F5.K2.2 1-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.2中所述的程序，使用F5.K2.1来合成，藉由CC(Biotage，25g SNAP，溶剂A：Hept，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：经2CV 0至15％B，2CV15％B，经2CV 15至30％B，2CV 30％B，经3CV 30至70％B，3CV 70％B)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.61min,[M+H]+:153.12
实例F5.K3 1-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K3.1 2,6-二甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1中所述的程序，以2,6-二甲基嘧啶-4-甲酸为起始物质来合成。LC-MS(A)tR＝0.49min,[M+H]+:196.19
F5.K3.2 1-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.2中所述的程序，使用F5.K3.1来合成，藉由CC(Biotage，10g SNAP，溶剂A.Hept，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV 15％B，经5CV 15至30％B，5CV30％B来纯化。LC-MS(A)tR＝0.58min,[M+H]+:151.15
实例F5.K4 1-(2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K4.1 2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲酯
在0℃下在氩气下向2,4-二氯嘧啶-6-甲酸甲酯(1000mg)于纯MeOH(20ml)中的悬浮液中缓慢添加0.5M甲醇钠于MeOH中的溶液(9.46mL)。将所得悬浮液搅拌在0℃下在氩气下隔夜，使的达至室温。将AcOH添加至反应混合物且搅拌10分钟，接着混合物蒸发至干。使残余物溶解于EA中且用饱和NaHCO3水溶液洗涤1次及盐水洗涤1次。此后，将水层用EA再萃取2次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且在HV下干燥成826mg灰白色固体。LC-MS(A)tR＝0.72；[M+H]+:203.09
F5.K4.2 2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸，呈钠盐
在室温下向实例F5.K4.1(803mg)于MeOH(4mL)、THF(2mL)及DCM(500μL)中的溶液中添加NaOH 1N(3.96mL)且在室温下将溶液搅拌3小时。反应混合物蒸发且在HV下干燥，得到865mg米色固体。LC-MS(A)tR＝0.54min,[M+H]+:189.09。
F5.K4.3 2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1中所述的程序使用实例F5.K4.2来合成。LC-MS(A)tR＝0.49min,[M+H]+:196.19
F5.K4.4 1-(2-氯-6-甲氧基-嘧啶-4-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.2中所述的程序，使用F5.K4.3来合成。LC-MS(A)tR＝0.79min,[M+H]+:187.13
实例F5.K5 1-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K5.1 2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸
使2-氯-甲基嘧啶-4-甲酸甲酯(5.0g)悬浮于MeOH(67mL)中且添加NaOH 1N(67mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，接着蒸发MeOH。在0℃下将混合物用HCl(25％)酸化至pH＝2。将晶体过滤，用水及庚烷洗涤且在HV下在35℃下干燥隔夜，得到3.0g米色晶体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ:13.67-13.76(m,1H),7.52(s,1H),3.94(s,3H),2.50(s,3H)
F5.K5.2 2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1中所述的程序使用实例F5.K5.1来合成。LC-MS(A)tR＝0.57min,[M+H]+:212.13
F5.K5.3 1-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.2中所述的程序，使用实例F5.K5.2来合成。LC-MS(A)tR＝0.68min,[M+H]+:167.06
实例F5.K6 1-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
F5.K6.1 6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲酯
在室温下在氩气下向烧瓶馈入实例F5.K4.1(787mg)、Pd(PPh3)4(227mg)及纯THF(60mL)。在室温下向此溶液中一次性添加2M三甲基铝于甲苯中的溶液(3.89mL)。将所得溶液在75℃ET下在氩气下搅拌周末。将混合物缓慢倾倒至1M NaH2PO4中且用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且藉由CC(Biotage，10g snap，溶剂A：庚烷，B：EA，梯度(以％B计)：3CV 50％B，经2CV 50至70％B，1CV 70％B)来纯化，得到507mg棕色固体。LC-MS(A)tR＝0.62min；[M+H]+:183.17
F5.K6.2 6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-甲酸，钠盐
标题化合物系根据实例F5.K4步骤F5.K4.2中所述的程序使用实例F5.K6.1来合成。LC-MS(A)tR＝0.33min,[M+H]+:169.01
F5.K6.3 6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1中所述的程序使用实例F5.K6.2来合成。LC-MS(A)tR＝0.56min,[M+H]+:212.13
F5.K6.4 1-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.2中所述的程序，使用F5.K6.3来合成。LC-MS(A)tR＝0.64min,[M+H]+:167.05
实例F5.54 1-(4-乙炔基-哌啶-1-基)-乙酮
在室温下向4-乙炔基哌啶盐酸盐(125mg)于EA(2.5ml)及饱和NaHCO3水溶液(2.5ml)中的悬浮液中添加乙酸酐(157μL)且将混合物搅拌1小时。接着分离各相。将水层用EA萃取1次且将水层用盐水洗涤1次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到136mg无色油状物。LC-MS(A)tR＝0.61min；[M+H]+:152.16。
实例F5.55 1-((S)-2-乙炔基-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用(2S)-2-乙炔基-2-甲基吡咯啶盐酸盐作为胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.59min；[M+H]+:152.15。
实例F5.56 1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-乙酮
F5.56.1 4-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向N-BOC-4-哌啶乙醛(250mg)于MeOH(5mL)中的悬浮液中添加K2CO3(456mg)及膦酸二甲基(重氮甲基)酯(191mg)。将所得悬浮液在室温下在氩气下搅拌。在1小时45分钟后，将混合物用DCM稀释，经硅藻土过滤且蒸发至干。粗物质藉由CC(Biotage),25gSNAP,A：Hep,B：EA梯度(％B)3CV 0％B，经3CV 0至15％B，3CV 15％B，经3CV 15至30％B，3CV30％B来纯化，得到158mg无色树脂。LC-MS(A)tR＝0.99min；[M+H]+:224.12。
F5.56.2 4-(丙-2-炔-1-基)哌啶，盐酸盐
将实例F5.56.1(155mg)于4M HCl的二
Figure BDA0003914961710002771
烷溶液(1.5mL)中的无色溶液在室温下搅拌2小时30分钟。接着反应混合物蒸发至干，得到130mg灰白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.58-9.80(m,1H),9.31-9.46(m,1H),3.47-3.60(m,2H),2.81-2.96(m,2H),2.16-2.34(m,2H),1.97-2.12(m,3H),1.74-1.90(m,4H)
F5.56.3 1-(4-丙-2-炔基-哌啶-1-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用F5.56.2作为胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.69min；[M+H]+:166.10。
实例F5.57 rac-1-[4-(1-羟基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮
F5.57.1 rac-1-(4-甲基-哌啶-4-基)-丙-2-炔-1-醇，盐酸盐
标题化合物系根据实例F5.56步骤2中所述的程序使用F5.34作为Boc保护胺来合成。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:1.16(s,3H),1.64(d,J＝15.4Hz,1H),1.69-1.74(m,1H),1.88-1.98(m,2H),2.94(d,J＝1.4Hz,1H),3.11-3.19(m,2H),3.30(m,2H),4.14(d,J＝1.3Hz,1H)
F5.57.2 rac-1-[4-(1-羟基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用F5.57.1作为胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.56min；[M+H]+:196.20。
实例F5.58 1-(4-乙炔基-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮
F5.58.1 4-乙炔基-4-甲基-哌啶，盐酸盐
标题化合物系根据实例F5.56步骤2中所述的程序使用4-乙炔基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来合成。LC-MS(A)tR＝0.39min；[M+H]+:124.21
F5.58.2 1-(4-乙炔基-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用F5.58.1作为胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.71min；[M+H]+:166.11。
实例F5.59 rac-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
在0℃下向0.5M溴化乙基镁THF溶液(863μl)中添加1,1,1-三氟丙酮(399μl)。在搅拌1小时后，将混合物用HCl 1N淬灭，用水稀释且用乙醚萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到520mg微黄色树脂。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.63(s,1H),1.67(m,4H)。
实例F5.60至F5.62系根据实例F5.18中所述的程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺及适当市售酸氯化物来合成。若需要CC，CC(Biotage，SNAP，10g，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA)梯度可见于下表中。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002781
Figure BDA0003914961710002791
实例F5.63 3-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-
Figure BDA0003914961710002792
唑啶-2-酮
F5.63.1(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-胺基甲酸2-氯-乙酯
在0℃下将K2CO3添加至2-甲基-3-丁炔-2-胺(250mg)于MeCN(10ml)中的溶液。接着在0℃下在5分钟内逐滴添加氯甲酸2-氯乙酯(336μL)于MeCN(5ml)中的溶液。将所得白色悬浮液在0℃下搅拌且使的升温至室温，保持2小时。反应混合物蒸发且将残余物用EA/水萃取。将有机层用盐水洗涤一次。水层用EA反萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干，得到594mg无色油状物。
LC-MS(A)tR＝0.75min；[M+H]+:190.13
F5.63.2 3-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-
Figure BDA0003914961710002793
唑啶-2-酮
在室温下向实例F5.63.1于THF(12ml)中的溶液中且用NaH(矿物油中60％分散液，357mg)处理1小时。将反应混合物用HCl 1N(约1ml)淬灭，用水稀释且用EA稀释3次。将有机相用盐水洗涤1次，合并，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干。粗物质藉由CC(Biotage，10gsnap，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，以％B计的梯度：3CV 10％B，经2CV10至30％B，3CV 30％B，经1CV 30至50％B，1CV 50％B)来纯化，得到528mg浅灰色油状物。LC-MS(A)tR＝0.58min；[M+H]+:154.12
实例F5.64 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮
F5.64.1 4-氯-N-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-丁酰胺
标题化合物系根据实例F5.63.1中所述的程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.69min；[M+H]+:188.20。
F5.64.2 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮
标题化合物系根据实例F5.63.2中所述的程序使用实例F5.64.1来合成，同时略去CC纯化。LC-MS(A)tR＝0.62min；[M+H]+:152.13
实例F5.65 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮
实例F5.65.1 1-(2-氯-乙基)-3-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-脲
标题化合物系使用F5.55.1中所述的程序使用2-甲基-3-丁炔-2-胺来合成且藉由CC(Biotage，10g SNAP，A：DCM,B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以％B计)：3CV 0％B，经6CV 0至15％B，1CV15％B)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.63min；[M+H]+:189.18。
F5.65.2 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮
标题化合物系根据实例F5.63.2中所述的程序使用实例F5.65.1来合成，同时略去CC纯化。LC-MS(A)tR＝0.56min；[M+H]+:153.13
实例F5.66 1-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮
使实例F5.65(70mg)溶于纯THF(1mL)中且冷却至0℃，接着在氩气下添加NaH(矿物油中60％分散液，22.1mg)且将悬浮液在0℃下在氩气下搅拌5分钟，接着添加碘甲烷(28.9μL)且将悬浮液在0℃下在氩气下搅拌1小时30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取3次(相分离器)。将合并的有机层蒸发且在HV下干燥。75mg黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.64min；[M+H]+:167.08
实例F5.67 3-(1-乙炔基-环丙基)-
Figure BDA0003914961710002801
唑啶-2-酮
F5.67.1(1-乙炔基-环丙基)-胺基甲酸2-氯-乙酯
标题化合物系根据实例F5.63步骤1中所述的程序使用1-乙炔基-环丙基胺盐酸盐作为胺来合成。LC-MS(A)tR＝0.68min；[M+H]+:188.13
F5.67.2 3-(1-乙炔基-环丙基)-
Figure BDA0003914961710002811
唑啶-2-酮
标题化合物系根据实例F5.66步骤2中所述的程序使用实例F5.69.1来合成。所用梯度(以％B计)为：3CV 0％B，经8CV 0至10％B，3CV 10％B，经10CV 10至100％B，2CV 100％B，LC-MS(A)tR＝0.53min；[M+H]+:152.09
实例F5.68 2-(1-乙炔基-环丙基)-吡啶
F5.68.1(1-吡啶-2-基-环丙基)-甲醇
使1-(吡啶-2-基)环丙烷甲酸(300mg)于纯乙醚(3.6mL)中的悬浮液在氩气下冷却至0℃，接着缓慢添加LiAlH4 1M的THF溶液(2.14mL)。将所得悬浮液在室温下在氩气下搅拌隔夜。藉由添加89μL水、89μL NaOH(15％)及267μL水将反应混合物淬灭。将混合物搅拌20分钟，接着过滤且蒸发至干。218mg黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.21min；[M+H]+:150.14
F5.68.2 1-吡啶-2-基-环丙烷甲醛
在0℃下向F5.68.1(100mg)及DIPEA(950μL)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加三氧化硫吡啶复合物45％(308mg)于DMSO(2mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟。在2小时后将反应混合物用5ml冷水淬灭。分离两层(相分离器)且将水层用DCM萃取两次。合并的有机层蒸发至干。273mg橙色液体。LC-MS(A)tR＝0.28min；[M+H]+:148.18
F5.68.3 2-(1-乙炔基-环丙基)-吡啶
标题化合物系根据实例F5.56步骤1中所述的程序使用F5.68.2醛来合成。利用DCM/MeOH 9经硅藻土塞过滤，代替CC。LC-MS(A)tR＝0.47min；[M+H]+:144.20。
实例F5.69 4-(1-乙炔基-环丙基)-6-甲基-嘧啶
F5.69.1(6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酸甲酯
在0℃下在氩气下向2-(6-氯嘧啶-4-基)乙酸甲酯(600mg)及双(三叔丁基膦)钯(0)(82.2mg)于纯THF(10mL)中的溶液中逐滴添加二甲基锌溶液(345μL，2.0M甲苯溶液)。将反应混合物在室温下进一步搅拌隔夜。将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取3次且藉由CC(Biotage，25gSNAP，溶剂A：DCM，溶剂B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以％B计)3CV0％B，经5CV 0至15％B，5CV 15％B)来纯化，得到485mg橙色树脂。LC-MS(A)tR＝0.52min；[M+H]+:167.04
F5.69.2 1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙烷甲酸甲酯
在0℃下向F5.69.1(485mg)于纯DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％)(70mg)且在0℃下搅拌混合物10分钟。随后，添加1,2-二溴乙烷(267μL)且再搅拌混合物5分钟。再次，添加NaH(矿物油中60％)(70mg)且在0℃下继续搅拌4小时。反应藉由添加NH4Cl饱和水溶液而淬灭且用DCM萃取3次，经MgSO4干燥，真空浓缩，且藉由CC(Biotage，25g SNAP，溶剂A：DCM，溶剂B：DCM/MeOH 8/2，梯度(以％B计)：3CV 0％B，经10CV 0至15％B，5CV 15％B)来纯化，得到280mg微黄色树脂。LC-MS(A)tR＝0.64min,[M+H]+:193.13
F5.69.2 3[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基]-甲醇
在室温下在氩气下将硼氢化锂溶液(10.4mL，2.0M THF溶液)逐滴添加至F5.69.2(180mg)于纯MeOH(3.5mL)中的溶液中且搅拌隔夜。使混合物冷却至0℃且藉由逐滴添加HCl2N以调整pH值至7小心淬灭，且将水相用DCM萃取3次。合并的有机相蒸发至干且粗物质藉由CC(Biotage，10g SNAP，溶剂A：DCM，溶剂B：DCM/MeOH 8/2，梯度(％B)3CV 0％B，经5CV 0至15％B，5CV 15％B)来纯化，得到68mg微黄色树脂。LC-MS(A)tR＝0.42min；[M+H]+:165.09
F5.69.3 1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙烷甲醛
在室温下在氩气下向F5.69.2(48mg)于纯DCM(2.5mL)中的溶液中添加分子筛(3A)及戴斯-马丁高碘烷(248mg)。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。将混合物经二氧化硅过滤，蒸发且藉由CC(Biotage，10g SNAP，溶剂A：DCM，溶剂B：DCM/MeOH 8/2，梯度(％B)：3CV0％B，经5CV 0至15％B，5CV 15％B来纯化，得到110mg微黄色蜡状物。LC-MS(A)tR＝0.54min,[M+H]+:163.12
F5.69.4 4-(1-乙炔基-环丙基)-6-甲基-嘧啶
标题化合物系根据实例F5.56.1中所述的程序使用F5.69.3作为醛来合成。CC(Biotage),10g SNAP，A：DCM，B：DCM/MeOH8/23CV 0，经5CV 0至15，5CV 15，经3CV 15至50，5CV 50。LC-MS(A)tR＝0.74min；[M+H]+:159.15。
实例F5.70 4-乙炔基-1-甲烷磺酰基-哌啶
在0℃下向4-乙炔基哌啶盐酸盐(70mg)及TEA(324μL)于DCM(1.5mL)中的悬浮液中缓慢添加甲烷磺酰氯(54.7μL)且将悬浮液在氩气下搅拌隔夜。将反应混合物用水淬灭且用相分离器分离各相。将水层用DCM再萃取1次。合并的有机层蒸发至干且藉由CC(Biotage，10gSNAP，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA；3CV 30，2CV 30至50，1CV 50)来纯化，得到68mg白色粉末。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.41(m,2H),3.23(m,2H),2.81(s,3H),2.69(m,1H),2.17(d,J＝2.5Hz,1H),1.95(m,2H),1.82(m,2H)。
实例F5.71 4-乙炔基-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基酰胺
标题化合物系根据实例F5.70中所述的程序使用F5.58.1.CC(Biotage，10g SNAP，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA；3CV 30，经3CV30至50，2CV 50)来合成。LC-MS(A)tR＝0.76min；[M+H]+:217.11。
实例F5.72 4-(2-甲基-丁-3-炔-2-磺酰基)-环丙烷
将环丙烷亚磺酸钠(150mg)、CuCl(9.08mg)、3-氯-3-甲基-1-丁炔于DMF(500μL)中的悬浮液中在40℃下搅拌隔夜。使混合物冷却至室温，用EA/水稀释且用EA萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。粗物质藉由CC(Biotage，10g snap，溶剂A：Hp，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV 30％B，经10CV 30至100％B，2CV 100％B)来纯化，得到57mg浅黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.85min；[M+H]+:214.09
实例F5.73 rac-2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇
F5.73.1 1-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-乙酮
将1-(1H-吡唑-3-基)乙-1-酮(200mg)、环丙基硼酸(306mg)、2,2'-联吡啶(550mg)、Na2CO3(185mg)、乙酸酮(II)(313mg)及甲苯(16mL)于中的混合物在100℃下在氩气下搅拌隔夜。
将反应混合物用水稀释且用DCM萃取3次。将有机层用盐水洗涤1次，合并，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。粗物质藉由CC(Biotage，25g snap，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV0％B，经7CV 0至30％B，2CV 30％B)，接着第二次CC(Biotage，10gsnap，溶剂A：庚烷，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV 10％B，经4CV10至30％B，2CV 30％B)来纯化，得到50mg浅黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.64min,[M+H]+:151.16
F5.73.2 rac-2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇
在氩气下在0℃下向溴化乙炔基镁的溶液(918μL，0.5MTHF溶液)逐滴添加F5.73.1(46mg)于THF(800μL)中的溶液且将反应混合物在50℃下搅拌隔夜。使混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且藉由CC(Biotage，10g snap，溶剂A：庚烷，B：EA，梯度(以％B计)：3CV 30％B，2CV 30至50％B，2CV 50％B，经2CV 50至70％B，2CV70％B)来纯化，得到22mg浅黄色油状物。LC-MS(A)tR＝0.57min；[M+H]+:177.24
实例F5.74 rac-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
F5.74.1 6-三氟甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤1所述的程序使用6-三氟甲基)嘧啶-4-甲酸来合成。LC-MS(A)tR＝0.70min,[M+H]+:235.97
F5.74.2 1-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-3-三异丙基硅烷基-丙炔酮
在-78℃下在氩气下向放热烧瓶中韦因莱酰胺F5.74.1(452mg)于纯THF(9mL)及(三异丙基硅烷基)乙炔(578μL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS 1M(2.5mL)。将所得溶液在-78℃下在氩气下搅拌45分钟，然后使其升温至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EA萃取3次。此后，将有机层用盐水洗涤1次，合并，经MgSO4干燥，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到712mg深棕色油状物。LC-MS(A)tR＝1.29min,[M+H]+:357.01。
F5.74.3 rac-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-三异丙基硅烷基-丁-3-炔-2-醇
在0℃下在氩气下向F5.74.2(723mg)于纯THF(7mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁溶液(810μL，3.0M乙醚溶液)。将所得溶液在0℃下在氩气下搅拌1小时30分钟。在0℃下将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，藉由CC(Biotage，25g sphere，A：Hp，B：EA，3CV 10，经3CV10至30，2CV 30)来纯化，得到507mg棕色油状物。LC-MS(A)tR＝1.24min,[M+H]+:373.10
F5.74.4 rac-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
在0℃下向F5.74.3(499mg)于纯THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1.47mL)。在0℃下在氩气下搅拌30分钟后，将反应混合物淬灭且用饱和NH4Cl水溶液稀释且用DCM萃取2次。此后，将水层用饱和NH4Cl水溶液洗涤1次及盐水洗涤1次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且藉由制备型LC-MS(XVI，接着IX)来纯化，得到99mg浅棕色油状物。LC-MS(A)tR＝0.70min,[M+H]+:217.07
实例F5.75 rac-2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
F5.75.1 6-二氟甲基-嘧啶-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1所述的程序使用6-(二氟甲基)嘧啶-4-甲酸来合成。LC-MS(A)tR＝0.58min,[M+H]+:218.09。
F5.75.2 1-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-3-三异丙基硅烷基-丙炔酮
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.2所述的程序使用F5.75.1来合成。LC-MS(A)tR＝1.24min,[M+H]+:339.10。
F5.75.3 rac-2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-三异丙基硅烷基-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.3所述的程序使用F5.75.2来合成。化合物藉由CC(Biotage，25g SPHERE，4CV 10，经2CV 10至30，1CV 30)来纯化。LC-MS(A)tR＝1.17min,[M+H]+:355.06。
F5.75.4 rac-2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.4所述的程序以实例F5.75.3为起始物质来合成。化合物藉由CC(Biotage，25g SPHERE，A：庚烷，B：EA)，梯度(以％B计)：3CV 10％B，经3CV 10至30％B，3CV 30％B)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.57min,[M+H]+:199.16。
实例F5.76(R)-或(S)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
F5.76.1 N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺
标题化合物系根据实例F5.K1步骤F5.K1.1所述的程序使用2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸来合成。LC-MS(A)tR＝0.72min,[M+H]+:235.82。
F5.76.2 1-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-3-三异丙基硅烷基-丙炔酮
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.2所述的程序以实例F5.76.1为起始物质来合成。LC-MS(A)tR＝1.25min,[M+H]+:357.75。
F5.76.3 rac-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-4-三异丙基硅烷基-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.3所述的程序使用F5.76.2来合成。化合物藉由CC(Biotage，25g SPHERE，2CV 0，经3CV 0至10，3CV 10，经3CV 10至30)来纯化。L-C-MS(A)：tR＝1.20min,[M+H]+:373.10。
F5.76.4(R)-或(S)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.4所述的程序使用F5.76.3来合成。化合物藉由对掌性制备型(XLIII)/分析型(X)来纯化：7.0min。LC-MS(A):tR＝0.72min。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.00(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.07(s,1H),1.83(s,3H)。
实例F5.77(S)-或(R)-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例F5.75步骤F5.75.4所述的程序使用F5.76.3来合成。化合物藉由对掌制备型(XLIII)/分析型(X)来纯化：8.9min。LC-MS(A):tR＝0.72min。1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:9.00(d,J＝5.2Hz,1H),8.04(d,J＝5.2Hz,1H),3.07(s,1H),1.83(s,3H)。
实例F5.78 2-(3-甲基-异
Figure BDA0003914961710002881
唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇
向放热烧瓶馈入三甲基硅烷基乙炔(361μL)于纯THF(4mL)中的溶液且冷却至0℃，接着在氩气下缓慢添加2.5M n-BuLi的己烷溶液(11.14mL)。将溶液在0℃下在氩气下搅拌1小时，接着在0℃下在氩气下缓慢添加1-(3-甲基-5-异
Figure BDA0003914961710002882
唑基)乙酮(250mg)于纯THF(5mL)中的溶液。将所得溶液在0℃下在氩气下进一步搅拌45分钟。藉由逐滴添加MeOH(5mL)淬灭反应混合物，使的升温至室温，接着添加K2CO3(262mg)。将所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，然后过滤，蒸发至干且藉由CC(Biotage，10g SNAP，A：Hep，B：EA，梯度(以％B计)：3CV30％B，2CV 30至50％B，2CV 50％B)来纯化，得到200mg黄色油状物。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:152.14。
实例F5.79至实例F5.81系根据实例F5.78中所述的程序来合成。LC-MS资料及CC梯度(以％B计)在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002891
实例G1.1：5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇
G1.1.1. 3-[羟基-(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氩气下在室温下向烧瓶馈入3-溴-5-甲氧基吡啶(5.35g)、THF(20mL)及iPrMgCl.LiCl(1.3M THF溶液，24mL)且将所得棕色溶液在60℃下搅拌30分钟。逐滴添加实例A4.2(3.98g)于THF(20mL)中的溶液且将所得混合物在室温下搅拌3小时15分钟，用饱和NH4Cl水溶液及水淬灭，且用DCM萃取。有机层真空蒸发，得到6.45g深橙色树脂。LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:427.33。
G1.1.2.(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇
将实例G1.1.1(6.45g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002892
烷溶液(4M，30mL)中的溶液搅拌40分钟，用水稀释且用EA萃取。将水层用NaOH水溶液(1M)碱化至pH12且用EA萃取。有机层经干燥(MgSO4)且蒸发至干，得到5.4g呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:327.25。
G1.1.3.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
实例G1.1.3系以实例G1.1.2(5.4g)为起始物质，且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 100g，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经3CV0％B，经5CV 0至3％B，经5CV 3％B，经5CV 3至6％B，经3CV 6至10％B，经5CV 10％B，经2CV 10至20％B，经5CV 20％B)来纯化，得到1.98g呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:341.25。
G1.1.4. 5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇
向实例G1.1.3(50mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加2-二乙基胺基-乙硫醇盐酸盐(31.2mg)及KOtBu(43.4mg)且将所得混合物在回流下搅拌1小时。在室温下逐滴添加饱和NaHCO3水溶液，将所得混合物用水稀释且用EA萃取。有机层经干燥(MgSO4)且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：MeOH；以％A计的梯度：经15CV 100％A)来纯化。蒸发分离的溶离份且使残余物溶于THF中。将所得混合物过滤且蒸发溶剂至干，得到15mg呈黄色树脂状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:327.25。
实例G1.2：5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇
G1.2.1. 3-[(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2(3.9g)及3-(苯甲基氧基)-5-溴吡啶(4.39g)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(II)来纯化，得到4.79g呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:503.30。
G1.2.2. 3-[(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物藉由制备型对掌性SFC(VII)对实例G1.2.1(4.79g)进行对掌性分离获得。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:503.16；对掌性SFC(G)：2.7min。
G1.2.3.(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例G1.2.2(1.99g)于HCl的二
Figure BDA0003914961710002911
烷溶液(4M，15mL)中的溶液搅拌1小时且蒸发至干，得到呈灰白色固体状的2.05g标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:403.12。
G1.2.4.(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例G1.2.3为起始物质，且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(B)：tR＝0.783min；[M+H]+:417.4。
G1.2.5. 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-醇
将实例G1.2.4(1.62g)及Pd/C(10％w/w，50％水，206mg)于EtOH(40mL)中的混合物在室温下在氢气氛围下搅拌2小时且经硅藻土塞过滤。所得溶液蒸发至干，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(1.04g)。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:327.16。
实例J3.1：2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002921
二唑-5-基]-丙-2-醇
将实例532(1当量)、双(频哪醇根基)二硼(1.1当量)、Pd(dppf)Cl2.DCM(0.03当量)及KOAc(3当量)于二
Figure BDA0003914961710002922
烷(5mL/mmol)中的混合物用氩气冲洗，在密封小瓶中在80℃下加热且搅拌18小时。其经硅藻土过滤，将滤饼用EA洗涤且将滤液真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(XV)来纯化，得到呈棕色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:521.08
实例J5.1：4-((R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710002923
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲基)-苯酚
在0℃下向硼酸酯中间物(J3.1)(1当量)于THF(31mL/mmol)中的溶液中添加NaOH(2.5当量)及30％过氧化氢水溶液(2.5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时且用半饱和NH4Cl溶液淬灭。其用1MHCl酸化至pH 0且用EA洗涤。将水相用1M NaOH碱化至pH 10且先后用EA/MeOH 99/1及EA/MeOH 95/5萃取。合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(XV)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.52min；[M+H]+:411.08
视纯化条件而定，式(A3)、(A4)、(A5)、(A6)、(A7)、(B2)、(C1)、(C3)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)、(D5)、(E1)、(E2)、(F1)、(F3)、(F4)、(F5)、(G1)、(J3)及(J5)的中间物实例中的标题化合物/中间物可呈游离碱或呈盐。诸如甲酸盐或盐酸盐或钠盐分离，无论何时分离呈盐形式的标题化合物/中间物，在化学名称结束时指示甲酸盐或盐酸盐或钠盐且可指单、二或三甲酸盐；或单、二或三盐酸盐；或单、二或三钠盐。
式(I)的实例的制备
实例1：(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向实例A7.3(45mg)于DCM(1mL)中的淡黄色溶液中添加甲醛(26.2μL，水中37％)，接着添加NaBH(OAc)3(33.6mg)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟且用饱和NaHCO3水溶液碱化。将所得混合物用DCM萃取且有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到17mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:426.21。
实例2：3-[羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈
实例2系以实例A7.2为起始物质且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来合成。该物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:433.15。
实例3：(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在室温下向实例A7.1(20mg)于MeOH(0.5mL)中的淡黄色溶液中添加AcOH(0.05mL)，接着相继添加乙醛(15.2μL)及NaBH(OAc)3(19.7mg)。将所得溶液在室温下搅拌17小时。再次添加乙醛(5μL)及NaBH(OAc)3(9.85mg)且将反应混合物搅拌4天。将混合物用水淬灭，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到6mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:436.29。
实例4至实例8系以适当醛或酮为起始物质，根据实例3中所述的程序来合成。实例4至实例9的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002941
实例9：(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在室温下向实例A7.1(20mg)于EtOH(0.5mL)中的淡黄色溶液中添加AcOH(0.05mL)，接着相继添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(91.5μL)及氰基硼氢化钠(28.3mg)。将所得溶液在室温下搅拌17小时。再次添加1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(45.7μL)及氰基硼氢化钠(14.1mg)且将反应混合物搅拌4天。将混合物用水淬灭且蒸发至干。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到4mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:448.28。
实例10：(R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
向实例A7.1(20mg)于MeOH(0.5mL)中的淡黄色溶液中添加TEA(13.8μL)，接着添加1-氟-2-碘-乙烷(17.4μL)。将反应混合物在回流下搅拌22小时。添加1-氟-2-碘-乙烷(3.95μL)及TEA(3.14μL)且将混合物在回流下搅拌48小时。将所得粗物质过滤且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:454.24。
实例11：(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例A7.1及1,1-二氟-2-碘乙烷为起始物质，根据实例10中所述的合成程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:472.2。
实例12：(R)-(1-叔丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
12.1.(R)-(1-异丙烯基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在0℃下向实例A7.1(20mg)及丙酮(19.9μL)于水(0.5mL)中的淡黄色溶液中逐滴添加KCN(18.1mg)于水(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌69小时，用水稀释且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到80mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:448.26。
12.2(R)-(1-叔丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
在0℃下向实例12.1(77mg)于THF(1.5mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁(3M乙醚溶液，573μL)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟，接着在60℃下隔夜。使反应混合物冷却，藉由添加淬灭饱和NH4Cl水溶液，用水稀释且用EA萃取。将有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质首先藉由制备型LC-MS(VIII)来纯化，接着藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到9mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:464.29。
实例13：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇
在室温下向实例F1.1(100mg)于DMSO(2mL)及甲苯(0.3mL)中的溶液中添加甲基炔丙基醚(33.5mg)，接着添加乙酸钯(II)(2.89mg)、三苯基膦(83.7mg)及K3PO4(65.4mg)。将所得溶液在80℃下搅拌66小时，冷却，用MeOH及水稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到32mg呈紫色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:379.34。
实例14：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇
实例14系以实例F1.2及炔丙醇为起始物质，根据实例13中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:365.25。
实例15：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇
向实例F1.2(70mg)于THF(2.5mL)中的溶液中添加2-甲基-3-丁炔-2-醇(24μL)，接着添加CuI(0.86mg)、肆(三苯基膦)钯(0)(83.2mg)及哌啶(93μL)。将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时，冷却，用MeOH及水稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，接着藉由制备型LC-MS(XIII)来纯化，得到38mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:393.33。
实例16至实例46系以实例F1.2及适当式(F5)的炔为起始物质，且根据实例15中所述的程序来合成。除非可购得，否则在下表中指出式(F5)的炔前驱体。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710002971
Figure BDA0003914961710002981
Figure BDA0003914961710002991
实例47：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
47.1.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-甲醇
实例47.1系以实例F1.2及三甲基硅烷基乙炔为起始物质且根据实例15中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:407.22。
47.2.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-乙炔基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例47.1(24mg)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加K2CO3(8.16mg)。将所得混合物在室温下搅拌2小时30分钟，用EA稀释，用水及盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干，得到21mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:335.19。
47.3.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例47.2及2-碘-1H-吲哚为起始物质，根据实例15中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:449.82。
实例48：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇
向实例13(29mg)溶于EtOH(2mL)中的溶液添加Pd/C(10％w/w，50％水，8.12mg)且将所得混合物在氢气下搅拌41小时。反应混合物过滤且蒸发至干，得到21mg呈棕色树脂状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.6min；[M+H]+:383.36。
实例49至实例81系以适当含炔实例为起始物质且根据实例48中所述的程序来合成。前驱含炔实例、制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003001
Figure BDA0003914961710003011
Figure BDA0003914961710003021
实例82：(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003022
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇
82.1. 3-((R)-(4-环丙基-苯基)-羟基-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003023
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向小瓶馈入实例E1.2(50mg)、实例E2.1(24.7mg)及HOBt.H2O(23.4mg)。添加二
Figure BDA0003914961710003024
烷(1.1mL)及DIPEA(0.039mL)，接着添加EDC.HCl(28.7mg)。将反应混合物在90℃下加热直至反应结束。使反应混合物冷却至室温且分配于DCM与饱和NaHCO3水溶液的间。有机层经相分离器过滤且真空浓缩。残余物(105mg)藉由制备型LC-MS(XII)来纯化，得到呈白色固体状的标题产物(27.5mg)。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:547.25。
82.2.(R)-(4-环丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003032
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇，盐酸盐
将实例82.1(27.5mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710003033
烷溶液(4M，0.13mL)溶解。将反应混合物在室温下搅拌直至结束，将真空浓缩，在HV下干燥且未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:447.33。
82.3.(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003034
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇
标题化合物系以实例82.2为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来制备。LC-MS(B)：tR＝0.68min；[M+H]+:461.40。
实例83至实例93系以适当式化合物(E1)及(E2)为起始物质且根据实例82中所述的三步程序来合成，且需要时在此顺序结束时藉由制备型LC-MS来纯化。除非可购得，否则在下表中指出式(E1)及(E2)的前驱体。制备型LC-MS方法及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)，例外为实例92，其中所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003031
Figure BDA0003914961710003041
实例94：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003042
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇
94.1. 3-[(R)-[5-(3-胺基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003043
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例E1.1及N-羟基胍硫酸盐为起始物质且使用实例82步骤82.1中所述的条件来制备。该物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.00min；[M+H]+:480.39。
94.2.(R)-[5-(3-氯-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003044
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇
向实例94.1(9mg)于浓HCl(37％发烟，0.1mL)中的冰冷溶液中添加亚硝酸钠(1.31mg)于水(0.05mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用水稀释且用固体NaHCO3淬灭。将混合物用DCM萃取且合并的有机层经相分离器过滤，真空浓缩且在HV下干燥，得到标题化合物(7.5mg)，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:399.28。
94.3.(R)-[5-(3-氯-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003051
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例94.3为起始物质且使用实例F1.1步骤F1.1.2中所述的条件来合成。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:413.3。
94.4.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003054
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇
使实例94.3(7.7mg)溶于EtOH(0.1mL)中且转移在密封小瓶中。添加吗啉(33.2μL)及DIPEA(64.4μL)且将反应混合物在90℃下加热4小时。使混合物冷却至室温，在MeCN中稀释且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:464.4。
实例95：(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003052
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇95.1.3-((R)-(4-环丙基-苯基)-羟基-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003053
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向密封小瓶馈入实例E1.2(100mg)且添加DMF(2.2mL)，接着添加DIPEA(0.12mL)及PyBOP(182mg)。在室温下搅拌15分钟后，添加实例E2.3(79.4mg)及K3PO4(198mg)。将反应混合物在100℃下加热隔夜。使混合物冷却至室温，分配于DCM与水/饱和NaHCO3水溶液的间。分离各相，且将水层用萃取两次DCM。有机层经相分离器过滤且浓缩至干。残余物藉由制备型LC-MS(XII)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(94.7mg)。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:577.21。
95.2.(R)-(4-环丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003061
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
实例95.2系以实例95.1为起始物质且根据实例82步骤82.2中所述的程序来制备。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:477.28。
95.3.(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003062
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇
实例95.3系以实例95.2为起始物质且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来制备。该物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.693min；[M+H]+:491.3。
实例96至实例102系以适当式(E1)及(E2)化合物且根据实例95中所述的三步程序为起始物质来合成，且需要时在此顺序结束时藉由制备型LC-MS来纯化。除非可购得，否则，在下表中指出式(E1)及(E2)的前驱体。制备型LC-MS方法及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003063
Figure BDA0003914961710003071
实例103：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺酰基甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003073
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
将实例D2.1(25.4mg)、2-(甲基磺酰基)乙酸(10.7mg)、PyBOP(53.9mg)、K3PO4(29.8mg)及DIPEA(18μL)于DMF(0.8mL)中的混合物在85℃下加热16小时，冷却至室温，且添加水(200μL)。所得溶液藉由制备型LC-MS(IX)、接着(V)来纯化，得到所需产物。LC-MS(B)：tR＝0.646min；[M+H]+:471.3。
实例104至实例133系以式(D3)的实例D2.1及适当甲酸为起始物质，且根据实例103中所述的程序来合成。所用的制备型LC-MS方法在下表中指出。实例104至133的LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003072
Figure BDA0003914961710003081
Figure BDA0003914961710003091
实例134：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003101
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
将实例D2.1(40mg)、3-甲氧基-2,2-二甲基丙酸(15.8mg)、PyBOP(86.8mg)、K3PO4(92.2mg)及DIPEA(55.8μL)于DMF(1mL)中的混合物在80℃下加热20小时，冷却至室温，用水淬灭且用DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。残余物藉由制备型LC-MS(XVIII)及(VIII)来纯化，得到25mg所需产物。LC-MS(B)：tR＝0.834min；[M+H]+:465.3。
实例135至138系以实例D2.1及适当式(D3)的甲酸为起始物质，且根据实例134中所述的程序来合成。实例135至138的LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。所用的制备型LC-MS方法在下表中指出。
Figure BDA0003914961710003111
实例139：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003113
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
标题化合物系以实例D2.1及3-(1H-吡唑-1-基)丙酸为起始物质，且根据实例82步骤82.1中所述的程序来获得，但在100℃下加热反应混合物。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:473.3。
实例140：(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003114
二唑-5-基)乙基)乙酰胺-2,2,2-d3
140.1. 3-[(R)-{5-[5-(2-苯甲基氧基羰基胺基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003115
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.2及Cbz-β-丙胺酸为起始物质，且根据实例134中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝1.12min；[M+H]+:642.18。
140.2. 3-[(R)-{5-[5-(2-胺基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003112
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在H2氛围下将实例140.1(76.4mg)及Pd/C(9.88mg)于EtOH(2mL)中的混合物在室温下搅拌6小时，经玻璃纸纤维过滤器过滤且将滤液真空浓缩且在HV下干燥，得到30.2mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:508.01。
140.3.(R)-3-((5-(5-(2-(乙酰胺基-2,2,2-d3)乙基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003121
二唑-3-基)吡啶-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例140.2(30.2mg)、乙酸-2,2,2-d3(99原子％D，10.2μL)、HOBt(9.65mg)、DIPEA(30.6μL)及EDC.HCl(13.7mg)于DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌隔夜，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩，得到32.9mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:533.25。
140.4.(R)-N-(2-(3-(5-(羟基(4-异丙基苯基)(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003122
二唑-5-基)乙基)乙酰胺-2,2,2-d3，盐酸盐
将实例140.3(32.9mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003123
烷溶液(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，真空浓缩且在HV下干燥，得到29.1mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:453.06。
140.5.(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003124
二唑-5-基)乙基)乙酰胺-2,2,2-d3
标题化合物系以实例140.4为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来获得。反应混合物过滤且滤液藉由制备型LC-MS(IX)及(V)来纯化，得到呈白色粉末状的所需化合物(6.9mg)。LC-MS(B)：tR＝0.617min；[M+H]+:467.3。
实例141至实例143系以实例D2.2为起始物质，且根据实例140中所述的五步程序，在第一步中使用适当式(D3)的甲酸衍生物来合成。制备型LC-MS方法及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003131
实例144：N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003132
二唑-5-基)-乙基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
144.1. 3-(叔丁氧基羰基-甲基-胺基)-丙酸苯甲酯
向3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)胺基]丙酸(100mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加苯甲基溴(58.4μL)及K2CO3(66.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水淬灭且用EA萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩且在HV下干燥，得到141mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:294.1。
144.2. 3-甲基胺基-丙酸苯甲酯，盐酸盐
将实例144.1(141mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003133
烷溶液(4M，3mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，真空浓缩且在HV下干燥，得到46.6mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.51min；[M+H]+:194.21。
144.3. 3-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-胺基]-丙酸苯甲酯
标题化合物系以实例144.2及乙醇酸为起始物质，且根据实例140步骤140.3中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:252.07。
144.4. 3-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-胺基]-丙酸
在H2氛围下将实例144.3(60.6mg)及Pd/C(19.9mg)于EA(1mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。添加额外Pd/C且将反应混合物在室温下搅拌隔夜，经玻璃纸纤维过滤器过滤。滤液将真空浓缩且在HV下干燥，得到19.4mg所需化合物。LC-MS(A):tR＝0.26min；[M+H]+:162.2。
144.5. 3-[(R)-羟基-[5-(5-{2-[(2-羟基-乙酰基)-甲基-胺基]-乙基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003141
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.2及实例144.4为起始物质，且根据实例134中所述的程序来获得，但在一夜之后第二次添加试剂且再搅拌一夜。LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:580.01。
144.6. 2-羟基-N-[2-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003142
二唑-5-基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺，盐酸盐
将实例144.5(68.4mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003143
烷溶液(4M，2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，真空浓缩且在HV下干燥，得到60.9mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:480.0。
144.7.N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003144
二唑-5-基)-乙基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
标题化合物系以实例144.6为起始物质，且根据实例82步骤82.3中所述的程序来获得，直接过滤反应混合物且藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化，得到6.2mg所需化合物。LC-MS(B)：tR＝0.616min；[M+H]+:494.4。
实例145：(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003151
二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙酰胺-d3
标题化合物系以实例144.2为起始物质，且根据实例144步骤144.3至144.7中所述的程序，使用乙酸-2,2,2-d3代替步骤144.3状的乙醇酸来获得。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.651min；[M+H]+:481.3。
实例146：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
使5-溴-2-甲氧基吡啶(110μL)及iPrMgCl.LiCl(1.3M THF溶液，704μL)溶于THF(0.5mL)中且将所得溶液在60℃下搅拌2小时。添加实例B2.1(100mg)于THF(0.5mL)中的溶液，将所得混合物在室温下搅拌4小时且用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用水稀释且用DCM萃取。有机层蒸发至干。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到50mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:383.20。
实例147至实例149系以适当市售溴基衍生物为起始物质且根据实例146中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及实例147至实例149的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。在实例147下进行额外纯化步骤(制备型TLC，0.5mm，254nm，溶离剂DCM/MeOH 95/5+0.1％TEA)。
Figure BDA0003914961710003161
实例150：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
150.1. 3-[羟基-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例C1.1及1-溴-4-丙基苯为起始物质，根据实例146中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.92min；[M+H]+:466.13。
150.2.(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
将实例150.1(11mg)于MeOH(0.1mL)及HCl的二
Figure BDA0003914961710003162
烷溶液(4M，0.5mL)中的溶液搅拌4小时，用1M NaOH溶液碱化，用水稀释且用DCM萃取。有机层蒸发至干，得到14mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:366.35。
150.3.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物系以实例150.2为起始物质且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:380.41。
实例151至实例157系以适当市售溴基衍生物为起始物质且根据实例150中所述的三步程序来合成。制备型LC-MS条件及实例151至实例157的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003171
实例158至实例161系以实例C3.1及适当溴基衍生物为起始物质，根据实例A4.1步骤A4.1.2中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及实例158至实例161的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003172
实例162：(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
162.1. 3-[(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使实例F1.4(35mg)及3,3-二氟吡咯啶(18.3mg)悬浮于甲苯(1mL)中，且添加BINAP(3.03mg)、Pd2(dba)3(1.53mg)及NaOtBu(24.1mg)。将反应混合物在100℃下搅拌4小时，冷却至室温，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到33.5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:502.31。
162.2.(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
使实例162.1(32.5mg)溶于HCl的二
Figure BDA0003914961710003181
烷溶液(4M，0.5mL)中且将反应混合物在室温下搅拌4小时且蒸发至干，得到42.7mg呈无色油状的标题化合物，其未经纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:402.00。
162.3.(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例162.2为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:416.25。
实例163：(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
163.1. 3-[(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使实例F1.7(40mg)、顺式-3,4-二氟吡咯啶盐酸盐(68.7mg)及DIPEA(159μL)溶于NMP(2mL)中且将混合物在150℃下搅拌22小时。添加DIPEA(159μL)及顺式-3,4-二氟吡咯啶盐酸盐(68.7mg)，将混合物在150℃下进一步搅拌2小时，且真空蒸发溶剂。残余物藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到11.7mg呈米色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:502.32。
163.2.(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
使实例163.1(11.7mg)溶于HCl的二
Figure BDA0003914961710003191
烷溶液(4M，0.2mL)中且将混合物在室温下搅拌1小时且蒸发至干，得到13mg呈无色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:402.01。
163.3.(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例163.2为起始物质且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:416.25。
实例164：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-异丁氧基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
164.1.(S)-(2-异丁氧基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇
向实例F1.4(40mg)于2-甲基-1-丙醇(1mL)中的溶液中添加NaH(矿物油中60％，26.7mg)且将所得混合物在110℃下搅拌70小时。在冷却后，将混合物用MeCN/水稀释且藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到25.3mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:369.14。
164.2.(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-异丁氧基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例164.1(25.3mg)为起始物质且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VIII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:383.23。
实例165：4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇
165.1. 3-[(S)-羟基-[2-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
使实例F1.4(40mg)及2-甲基-3-丁炔-2-醇(13.8μL)溶于DMF(1mL)中。添加CuI(0.884mg)、PPh3(5.13mg)、Pd(PPh)3Cl2(3.29mg)及Et2NH(150μL)且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。在冷却后，添加DCM且将所得混合物用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(XX)来纯化，得到38.2mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:479.32。
165.2. 3-[(S)-羟基-[2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例165.1为起始物质，且根据实例48中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:483.34。
165.3. 4-{4-[(S)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇，盐酸盐
使实例165.2(34.4mg)溶于HCl的二
Figure BDA0003914961710003201
烷溶液(4M，0.6mL)中，将混合物在室温下搅拌1小时且蒸发至干，得到呈黄色油状的标题化合物(43.6mg)。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:383.24。
165.4. 4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇
标题化合物系以实例165.3为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:397.28。
实例166：(R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
使实例F1.6(35mg)溶于二
Figure BDA0003914961710003215
烷(1mL)中，且添加DIPEA(55.6μL)及3,3-二氟吡咯啶(22mg)。将反应混合物在100℃下搅拌48小时。在冷却后，添加MeCN/水且所得物质首先藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，接着藉由制备型LC-MS(IX)，得到呈白色固体状的标题化合物(5.1mg)。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:417.10。
实例167：(S)-5-叔丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710003211
唑啶-2-酮
167.1. 5-叔丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710003212
唑啶-2-酮
使实例F1.2(50mg)及实例F4.5(18.4mg)溶于二
Figure BDA0003914961710003213
烷(2.5mL)中，添加K2CO3(35.5mg)、N,N-二甲基乙二胺(14μL)及CuI(24.6mg)且将反应混合物在110℃下搅拌44小时。使反应混合物冷却至室温，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到33mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:452.31。
167.2.(S)-5-叔丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure BDA0003914961710003214
唑啶-2-酮
标题化合物(3mg)藉由实例167.1(20.9mg)的制备型对掌性SFC(XIV)，接着制备型LC-MS(VI)获得。
Figure BDA0003914961710003221
唑啶酮环上的立体化学任意指定。LC-MS(B)：tR＝0.767min；[M+H]+:452.5；对掌性SFC(N)：4.0min。
实例168：(R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇
168.1.(3R)-1-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇
标题化合物系以实例F1.1及(R)-3-吡咯啶醇为起始物质，根据实例162步骤162.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到40mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:396.40。
168.2.(R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇
标题化合物藉由实例168.1的制备型对掌性SFC(X)获得。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:396.41。对掌性SFC(K)：tR＝1.3min。
实例169及实例170系以实例F1.1及适当胺试剂为起始物质，且根据实例168中所述的两步程序来合成。对掌性制备型SFC条件、对掌性SFC及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003222
Figure BDA0003914961710003231
实例171至实例188系以适当式(F1)化合物及胺反应物为起始物质，且根据实例162步骤162.1中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件、式(F1)化合物及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003232
Figure BDA0003914961710003241
实例189：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
标题化合物(192mg，白色粉末)系以实例A7.1(339mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:422.30。
实例190：(R)-{5-[5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003242
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
190.1. 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003243
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(750mg，白色粉末)系以实例D2.1(1.01g)及N-Boc-异哌啶甲酸(1.02g)为起始物质，且根据实例134中所述的程序来获得。然而粗物质藉由制备型LC-MS(XXIV)及(XXV)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:561.90。
190.2.(R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-异丙基苯基)(5-(5-(哌啶-4-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003251
二唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇，盐酸盐
将实例190.1(750mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003252
烷溶液(4M，15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，真空浓缩且在HV下干燥，得到714mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:462.12。
190.3.(R)-{5-[5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003253
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
将实例190.2(29.8mg)及DIPEA(38μL)于DCM(1mL)中的溶液在-20℃下搅拌1小时。添加环丙烷磺酰氯(5.7μL)，将所得混合物在室温下搅拌隔夜且真空蒸发。粗物质藉由制备型LC-MS(XIV)，接着制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色粉末状的标题化合物(12mg)。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:566.03。
实例191：2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇
使实例183(25mg)溶于EtOH(1mL)中，且添加TEA(13.4μL)及Pd/C(10％w/w，50％水，2.55mg)且将反应混合物在室温下在氢气下搅拌18小时。再次添加相同量的TEA且Pd/C且在室温下在氢气下进一步搅拌混合物24小时。将混合物过滤且将相同量的Pd/C添加至所得溶液。将混合物在氢气下搅拌17小时。重复相同程序3次且最终过滤混合物且真空蒸发。残余物藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到4mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.396min；[M+H]+:384.40。
实例192：(R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇
192.1.(S)-1-吡咯啶-3-基-乙酮，盐酸盐
使叔丁基-(3S)-3-乙酰基吡咯啶-1-甲酸酯(100mg)溶于HCl的二
Figure BDA0003914961710003261
烷溶液(4M，1mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时30分钟且蒸发至干，得到69mg呈棕色油状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(A):tR＝0.2min；[M+H]+:114.24。
192.2. 1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙酮
标题化合物系以实例F1.2及实例192.1为起始物质，且根据实例162步骤162.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到。LC-MS(A):tR＝0.6min；[M+H]+:422.38。
192.3.(R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇
在0℃下使实例192.2(41mg)溶于MeOH(0.5mL)中且添加NaBH4(3.86mg)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，接着在室温下搅拌70小时。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取，且有机层蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到作为第一溶离峰的呈白色固体状的标题化合物(11mg)。连接于第二羟基的α-碳的立体化学任意指定为(R)。LC-MS(B)：tR＝0.458min；[M+H]+:424.4。
实例193至实例221系自实例F1.2及适当式(F3)或式(F4)的化合物，根据实例167步骤167.1中所述的程序合成。除非可购得，否则式(F3)或式(F4)的化合物、制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003271
Figure BDA0003914961710003281
Figure BDA0003914961710003291
实例222：1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮
标题化合物系以实例F1.6及2-吡咯啶酮为起始物质，且根据实例167步骤167.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:395.19。
实例223：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-3-异丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇
223.1. 3-羟基-3-异丙烯基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向N-Boc-3-吡咯啶酮(1g)于THF(7mL)中的溶液中添加溴化异丙烯基镁的THF溶液(0.5M，11.7mL)。将所得混合物在70℃下搅拌15分钟，使的冷却至室温，倾倒至饱和NH4Cl水溶液且用EA萃取中。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 50g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV 30％B，经3CV 30至50％B，经2CV 50％B)来纯化，得到249mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:228.20
223.2. 3-异丙基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
将实例223.1(243mg)及Pd/C(10％w/w，50％水，113mg)于MeOH(3.5mL)中的混合物在室温下在氢气氛围下搅拌1小时30分钟，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 10％B，经10CV 10至50％B，经2CV50％B)来纯化，得到50mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:214.36。
223.3. 3-异丙基-吡咯啶，盐酸盐
将实例223.2(47mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003301
烷溶液(4M，0.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时且在HV下蒸发至干，得到38mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.42min；[M+H]+:114.28。
223.4.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-3-异丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇
使实例F1.2(50mg)及实例223.3(20.2mg)溶于甲苯(1mL)中，添加XantPhos(3.83mg)、Pd2(dba)3(6.06mg)及NaOtBu(27.4mg)且将所得混合物在100℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VII)，接着藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到6mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.665min；[M+H]+:422.5。
实例224至实例244系自适当胺反应物及式(F1)化合物，且根据实例223步骤223.4中所述的程序合成。式(F1)化合物、制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003311
Figure BDA0003914961710003321
实例245：(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系根据实例G1.2步骤G1.2.1至步骤G1.2.4中所述的四步程序来合成。LC-MS(B)：tR＝0.783min；[M+H]+:417.40。
实例246：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇
向实例G1.1(30mg)及2-(2-羟基乙基)吡啶(19.3μL)于甲苯(1mL)中的溶液中添加氰基甲基三丁基磷烷(44.4mg)。将反应混合物在110℃下搅拌23小时且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VI)，接着藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到8mg呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.532min；[M+H]+:432.40。
实例247至实例259系自适当式(G1)及(G2)的化合物，且根据实例246中所述的程序合成。式(G1)化合物、制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003331
实例260：2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇
将实例258(9mg)及Pd(OH)2/C(20％,0.686mg)于MeOH(0.5mL)中的混合物在室温下在氢气氛围下搅拌55小时，过滤且蒸发至干。使所得粗物质溶于MeOH(0.5mL)中，添加相同量的Pd(OH)2/C，且将所得混合物在室温下在氢气氛围下搅拌21小时，过滤，蒸发至干且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到1mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.512min；[M+H]+:371.40。
实例261：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己醇
261.1.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系自1,4-二氧杂螺[4,5]癸-8-醇及实例G1.2，且根据实例246中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:467.18。
261.2 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己酮
向实例261.1(58mg)于二
Figure BDA0003914961710003341
烷(0.6mL)中的冰冷溶液中添加H2SO4(0.12mL)及水(0.12mL)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用水稀释且用DCM萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到31mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:423.19。
261.3 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己醇
向实例261.2(10mg)于MeOH(0.3mL)中的冰冷溶液中添加NaBH4(0.94mg)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，用水淬灭且用DCM萃取。有机相经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.61min；[M+H]+:425.22。
实例262：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-环己醇
向实例261.2(16mg)于THF(0.5mL)中的溶液中逐滴添加溴化甲基镁的Et2O溶液(3M，44.3μL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时25分钟，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到7mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:439.22。
实例263至实例265系以实例B2.1及适当式(A5)的溴基衍生物为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及实例263至实例265的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003351
实例266：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
266.1. 5-溴-2-氟-3-吡咯啶-1-基-吡啶
向3-胺基-5-溴-2-氟吡啶(200mg)于THF(4mL)及MeOH(4mL)中的冰冷溶液中添加含H2SO4(222μL)的水(1.78mL)，接着添加2,5-二甲氧基四氢呋喃(403μL)且最终逐份添加NaBH4(115mg)。将所得混合物在室温下搅拌21小时，用水稀释且用饱和NaHCO3水溶液碱化。将有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由CC(Biotage，SNAP10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1CV 0％B，经6CV 0至10％B，经2CV 10％B)，接着制备型LC-MS(VII)来纯化，得到31mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.99min；[M+H]+:245.21。
266.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例B2.1(34mg)及实例266.1(30.5mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)，接着藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到4mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.803min；[M+H]+:440.40。
实例267：5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈
267.1. 5-溴-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈
向5-溴-3-氟吡啶甲腈(186mg)于THF(4.5ml)中的溶液中添加DIPEA(317μL)及吡咯啶(77.6μL)。将所得溶液在室温下搅拌隔夜，用EA稀释且用水及盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由CC(Biotage，snap10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 10％B，经3CV 10至30％B，经2CV 30％B)来纯化，得到223mg呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:252.19。
267.2. 5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈
标题化合物系以实例B2.1(50mg)及实例267.1(46.1mg)为起始物质，根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到2mg呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:447.26。
实例268：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
268.1. 5-溴-2-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶
向5-溴-2-氯吡啶(250mg)于THF(1.5mL)中的溶液中添加KOtBu(152mg)及四氢-4-哌喃醇(132μL)且将所得溶液在微波条件下在120℃下搅拌30分钟。将反应混合物用EA稀释且用水及盐水洗涤。有机相经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由CC(Biotage，SNAP10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 5％B，经2CV 5至10％B，经2CV 10％B)来纯化，得到240mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:260.16。
268.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例B2.1(50mg)及实例268.1(104mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)，接着制备型LC-MS(IX)来纯化，得到7mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:453.14。
实例269：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
标题化合物(11mg，白色固体)系根据实例268中所述的两步程序，使用氧杂环丁烷-3-基-甲醇代替四氢-4-哌喃醇来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到11mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:439.16。
实例270：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
270.1. 3-溴-5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶
将5-溴吡啶-3-硫代碳酰胺(150mg)及氯丙酮(66μL)于EtOH(5mL)中的悬浮液在80℃下搅拌5天且蒸发至干。所得残余物藉由CC(Biotage，SNAP10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV 10％B，经2CV 10至30％B，经2CV 30％B)来纯化，得到121mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:257.13。
270.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
标题化合物系以实例B2.2(50mg)及实例270.1(71.7mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)，接着制备型LC-MS(IX)来纯化，得到5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:408.32。
实例271：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
271.1. 3-溴-5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶
将5-溴吡啶-3-硫代碳酰胺(150mg)及2-溴-1,1-二乙氧基丙烷(139mg)于AcOH(1.5mL)中的悬浮液在120℃下搅拌4小时且蒸发至干。使所得残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液中。将有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。所得粗物质藉由CC(Biotage，SNAP10g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经2CV10％B，经2CV 10至30％B，经2CV 30％B)来纯化，得到82mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.92min；[M+H]+:257.13。
271.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
标题化合物系以实例B2.2(50mg)及实例271.1(71.7mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)，接着制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.734min；[M+H]+:408.4。
实例272：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇
标题化合物系以实例B2.2(50mg)及5-溴-2-甲氧基嘧啶(41.7mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)，接着制备型LC-MS(IX)来纯化，得到2mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:342.19。
实例273：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇
273.1.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇
使实例F1.5(75mg)及吡咯啶(100μL)溶于二
Figure BDA0003914961710003401
烷(1mL)中且将反应混合物在110℃下搅拌20小时。添加吡咯啶(100μL)且将混合物在110℃下搅拌70小时。使混合物冷却，用MeCN稀释且藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化。将所收集的溶离分的溶剂蒸发且将所得水层用1MNaOH溶液碱化且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到17.7mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.58min；[M+H]+:380.27。
273.2(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇
标题化合物(9mg)藉由实例273.1(17.7mg)的制备型对掌性SFC(IX)获得。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:380.22；对掌性SFC(J)：2.8min。
实例274至实例276系以适当式(F2)的胺试剂为起始物质，且根据实例273步骤273.1中所述的程序，但使用下表中所列的不同溶剂及碱来合成。制备型LC-MS条件及实例274至实例276的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003411
实例277：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(四氢-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
使实例F1.5(35mg)及四氢-2H-哌喃-4-基-甲醇(52mg)溶于二
Figure BDA0003914961710003412
烷(1mL)中且添加NaH(矿物油中60％，17.1mg)。将反应混合物在100℃下搅拌7小时。添加DMF(1mL)且将混合物在130℃下搅拌72小时。在冷却至室温后，将混合物用MeCN/水稀释且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:425.31。
实例278：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇
标题化合物(7.4mg，白色固体)系根据实例277中所述的程序且使用2-甲氧基-乙醇代替四氢-2H-哌喃-4-基-甲醇来制备。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:385.14。
实例279：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.5(30mg)于二
Figure BDA0003914961710003413
烷(0.5mL)中的溶液中添加二乙基锌于甲苯中的溶液(15％，104μL)及Pd(dppf)Cl2(1.12mg)且将混合物在70℃下搅拌5小时30分钟。再次添加二乙基锌于甲苯中的溶液(15％，104μL)且将混合物在70℃下进一步搅拌6小时30分钟。将反应混合物藉由小心添加水淬灭，用MeOH稀释且过滤。所得粗物质藉由制备型LC-MS(V)，接着藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到1.3mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:339.25。
实例280：(S)-(2-环戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
280.1.(S)-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.5(50mg)及环戊烯-1-基-硼酸(16.1mg)于MeCN(0.5mL)中的溶液中添加Na2CO3(1M，0.5mL)及Pd(PPh)3Cl2(4.49mg)，且将混合物在80℃下搅拌3小时30分钟。使反应混合物冷却至室温，用MeOH稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到30mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:377.33。
280.2.(S)-(2-环戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(23mg，白色固体)系以实例280.1(27mg)为起始物质，且根据实例48中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:379.35。
实例281：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇
281.1. 3-[羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.5(1.13g)及3-溴-5-吡咯啶并吡啶(990mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IV)来纯化，得到480mg呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.89min；[M+H]+:492.32。
281.2. 3-[(R)-羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物藉由实例281.1的制备型对掌性SFC(II)获得。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:492.29；对掌性SFC(H)：3.0min。
281.3.(R)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇，盐酸盐
将实例281.2(215mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003431
烷溶液(4M，2mL)中的溶液搅拌1小时45分钟。混合物蒸发至干，得到210mg呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.60min；[M+H]+:392.33。
281.4.((R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例281.3(50mg)为起始物质，且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来合成(16mg，无色树脂)。LC-MS(B)：tR＝0.488min；[M+H]+:406.4。
实例282：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羟基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
282.1.(R)-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸甲酯，盐酸盐
向冰冷MeOH溶液(20mL)中逐滴添加SOCl2(1mL)，30分钟后添加(R)-3-甲基-吡咯啶-3-甲酸(500mg)且将所得悬浮液在室温下搅拌65小时。反应混合物蒸发至干，得到784mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.31min；[M+H]+:144.27。
282.2.(R)-3-甲基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯
向实例282.1(768mg)于DCM(30mL)中的溶液中相继添加TEA(1.79mL)及Boc2O(952mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时10分钟，用水稀释且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干，得到832mg呈棕色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:244.34。
282.3.(R)-3-羟基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
向实例282.2(820mg)于THF(30mL)中的冰冷溶液中添加LiAlH4的THF溶液(2M，1.01mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，先后用冰水与饱和NaHCO3水溶液小心淬灭，且用EA萃取。将有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干，得到716mg呈黄色油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:216.22。
282.4.((R)-3-甲基-吡咯啶-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例282.4(715mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003441
烷溶液(4M，7mL)中的溶液在室温下搅拌1小时50分钟且蒸发至干，得到377mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.2min；[M+H]+:116.30。
282.5.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羟基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.2(50mg)及实例282.4(97.4mg)于DMSO(1mL)中的溶液中添加K2CO3(54.1mg)、L-脯胺酸(16.3mg)及CuI(13.2mg)且将所得混合物在100℃下搅拌44小时，冷却至室温，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(IX)，接着藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到14mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.475min；[M+H]+:424.4。
实例283：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.2(50mg)及(S)-(+)-3-氟吡咯啶盐酸盐(41.5mg)于甲苯(1mL)中的溶液中添加RuPhos(6.29mg)、Pd2(dba)3(6.05mg)及NaOtBu(57.1mg)。将反应混合物在110℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水稀释且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到71mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.493min；[M+H]+:398.40。
实例284：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[4-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇
向实例F1.2(50mg)于EtOH(0.7mL)中的溶液中添加4-乙炔基
Figure BDA0003914961710003451
烷(70.7mg)、迭氮化物(16.9mg)、(+)-L-抗坏血酸钠(2.57mg)、N,N-二甲基乙二胺(4.23μL)及CuI(4.92mg)。将所得混合物在90℃下搅拌20小时20分钟。再次添加4-乙炔基
Figure BDA0003914961710003452
烷(70.7mg)且将混合物在90℃下搅拌5小时30分钟，用水、MeOH及DMF稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到1mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.66min；[M+H]+:462.40。
实例285至实例288系以实例F1.1及适当式(F6)的硼酸试剂为起始物质，根据实例280步骤280.1中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003461
实例289：3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯醇
289.1. 3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯酮
标题化合物系以实例F1.1(250mg)及3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)环戊-2-烯-1-酮(140mg)为起始物质，根据实例280步骤280.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到122mg呈灰白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.7min；[M+H]+:391.32。
289.2 3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯醇
向实例289.1(122mg)于THF(18mL)及MeOH(1.8mL)中的冰冷悬浮液中逐份添加NaBH4(47.3mg)且将所得混合物在室温下搅拌19小时30分钟。添加NaBH4(47.3mg)且将混合物在室温下搅拌3小时30分钟，接着在40℃下搅拌45小时且在65℃下搅拌6小时。添加NaBH4(23.6mg)且将混合物在65℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EA萃取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.576min；[M+H]+:393.40。
实例290至实例293系自适当前驱体，根据实例48中所述的程序及使用下表中所列的溶剂合成。前驱体及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003471
实例294：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯酮
标题化合物(182mg，灰白色固体)系根据实例289步骤289.1中所述的程序，但以实例F1.2(250mg)为起始物质来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)，接着藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.612min；[M+H]+:391.32。
实例295：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环戊-2-烯醇
标题化合物(18mg，黄色粉末)系以实例294(50mg)为起始物质，且根据实例262中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.614min；[M+H]+:407.40。
实例296：(3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇
标题化合物(两种非对映异构体的混合物，8mg，白色粉末)系以实例295(22mg)为起始物质，且根据实例48中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。环戊环的碳原子3的对掌性任意指定为(S)。环戊环的碳原子1的对掌性未界定。LC-MS(B)：tR＝0.531min；[M+H]+:409.5。
实例297：(3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇
标题化合物(两种非对映异构体的混合物，5mg，白色粉末)作为实例296的制备型LC-MS(VI)的第二溶离化合物分离。环戊环的碳原子3的对掌性任意指定为(R)。环戊环的碳原子1的对掌性未界定。LC-MS(B)：tR＝0.558min；[M+H]+:409.5。
实例298：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-环戊醇
298.1. 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-环戊-2-烯醇
标题化合物(呈非对映异构体的混合物，10mg，白色粉末)系以实例294(64mg)及溴化乙基镁于THF中的溶液(1M，513μL)为起始物质，根据实例262中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:421.34。
298.2 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-环戊醇
标题化合物(10mg，白色粉末)系自实例298.1(10mg)，且根据实例48中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.584min；[M+H]+:423.50。
实例299：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-异丙基-环戊醇
标题化合物系以溴化异丙基镁于THF中的溶液为起始物质，且根据实例298中所述的两步程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:437.40。
实例300：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-
Figure BDA0003914961710003491
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
向4-甲基
Figure BDA0003914961710003492
唑(25mg)于THF(0.5mL)中的溶液中冷却至-78℃逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(2.5M，143μL)，接着添加ZnCl2的2-甲基四氢呋喃溶液(1.9M，235μL)。将所得溶液在室温下搅拌50分钟。添加实例F1.2(116mg)及Pd(PPh3)4(35.1mg)且将混合物在60℃下搅拌18小时，冷却至室温，用EA稀释且用水及盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。残余物藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到14mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.692min；[M+H]+:392.40。
实例301：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(8mg，棕色固体)系以实例F1.2(50mg)，根据实例279中所述的程序为起始物质来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:339.30。
实例302：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物(14mg，白色固体)系以实例F1.2(50mg)及甲基
Figure BDA0003914961710003493
酸(8.72mg)为起始物质，根据实例280步骤280.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)，接着藉由制备型LC-MS(XXI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.54min；[M+H]+:325.33。
实例303：(R)-[5-(4,5-二氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.2(50mg)及4,5-二氢呋喃-3-硼酸频哪醇酯(52.5mg)于二
Figure BDA0003914961710003501
烷(1mL)及水(0.25mL)中的溶液中添加K3PO4(81.8mg)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的错合物(21mg)，且将所得混合物在80℃下搅拌1小时。接着使的冷却至室温，用MeCN及水稀释且过滤。所得溶液藉由制备型LC-MS(VI)，接着藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到25mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.604min；[M+H]+:379.40。
实例304：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
使实例303(21mg)溶于具有1％甲苯(10mL)的EtOH中且反应在
Figure BDA0003914961710003502
中进行，
Figure BDA0003914961710003503
配备有10％(w/w)Pd/C滤筒(7cm长)，流速为1.0mL/min，氢气压为3巴(bar)且温度为30℃。在反应结束后，蒸发溶剂且残余物藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到5.5mg呈无色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.551min；[M+H]+:381.40。
实例305：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇
标题化合物(35mg，灰白色固体)系以实例F1.2(50mg)及3-丁烯-1-醇-3-硼酸频哪醇酯(50.9mg)为起始物质，且根据实例303中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.561min；[M+H]+:381.40。
实例306：N-环戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酰胺
306.1. 3-[(R)-(5-环戊基胺甲酰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例E1.1(50mg)、HATU(56.1mg)及DIPEA(58.3μL)于DCM(0.6mL)中的混合物在室温下搅拌15分钟且添加环戊基胺(14.7μL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(45.5mg)。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:508.43。
306.2.N-环戊基-5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-烟碱酰胺，盐酸盐
将实例306.1(43mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003511
烷溶液(4M，0.21mL)中的溶液在室温下搅拌2小时30分钟，真空浓缩且在HV下干燥，得到37.6mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:408.26。
306.3.N-环戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酰胺
实例306.3系以实例306.2(37.6mg)为起始物质且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来获得，其中经由针筒过滤器直接过滤反应混合物且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题产物(29.2mg)。LC-MS(B)：tR＝0.701min；[M+H]+:422.5。
实例307及实例308系以实例E1.1及适当胺试剂为起始物质，且根据实例306中所述的三步程序来合成。制备型LC-MS方法及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003521
实例309：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
309.1. 3-[(4-溴-苯基)-羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(180mg)系以实例C1.1(150mg)及1,4-二溴苯(73.8μL)为起始物质，且根据实例A4.1步骤A4.1.2中所述的程序来制备。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:502.28。
309.2.(4-溴-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例309.1(175mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003522
烷溶液(4M，5mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟且蒸发至干，得到170mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:402.03。
309.3.(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物(138mg，米色固体)系以实例309.2(170mg)为起始物质，且根据实例B2.1步骤B2.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:416.29。
309.4.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-((E)-3-甲氧基-丙烯基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物(30mg，白色固体)系以实例309.3(50mg)及反式-3-甲氧基-1-丙烯基硼酸频哪醇酯(53.7μL)为起始物质，根据实例303中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:408.43。
309.5.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物(11mg，黄色固体)系以实例309.4(28mg)为起始物质，且根据实例48中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.445min；[M+H]+:410.5。
实例310及实例311系以实例309.3及适当硼酸试剂为起始物质，且根据实例303中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003531
实例312：5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
312.1. 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3',6'-二氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例F1.2(50mg)及3,6-二氢-2H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯(81mg)为起始物质，且根据实例303中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到33mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:492.34。
312.2. 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯
标题化合物系自实例312.1(30mg)且根据实例48中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XV)来纯化，得到11mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.77min；[M+H]+:494.50。
实例313及实例314系自实例F1.2及适当硼酸酯根据实例312中所述的两步程序合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003541
实例315：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[2,1'；4',3″]三联吡啶-5″-基)-甲醇
315.1.(R)-(3',6'-二氢-2'H-[2,1'；4',3″]三联吡啶-5″-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系以实例F1.2(43mg)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-1,2'-联吡啶(32.6mg)为起始物质，且根据实例303中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XIII)来纯化，得到35mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.56min；[M+H]+:469.21。
315.2.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[2,1'；4',3″]三联吡啶-5″-基)-甲醇
标题化合物系以实例315.1(33mg)为起始物质，且根据实例48中所述的程序但使用MeOH作为溶剂来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XXI)来纯化，得到6mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.466min；[M+H]+:471.5。
实例316及实例317系来合成以实例F1.2及适当硼酸酯为起始物质，且根据实例315中所述的两步程序。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003551
实例318：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
318.1. 3-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向配备有磁性搅拌棒的小瓶添加实例F1.11(100mg)、六氟磷酸[4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)(2.36mg)、NiCl2乙二醇二甲醚(4.72mg)、4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(8.64mg)及Cs2CO3(208mg)。将小瓶置于氮气下且添加无水DMF(10mL)，接着添加四氢-2-糠酸(60.6μL)。通过充氮气使溶液脱气15分钟且用置于离小瓶大约8cm处的34W蓝色LED照射。将反应混合物在照射下搅拌17小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用Et2O(3次)萃取。将合并的有机层用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且真空浓缩。残余物藉由CC(Biotage，SNAP 4g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1分钟0，经12分钟0至100，经8分钟100)及藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到呈白色固体状的标题产物(7.2mg)。LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:467.36。
318.2.(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇，盐酸盐
标题化合物系以实例318.1为起始物质，且根据实例309步骤309.2中所述的程序来获得。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:367.27。
318.3.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
标题化合物系以实例318.2(9.3mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来获得。制备型LC-MS(XIV)得到2.4mg无色油状物。LC-MS(B)：tR＝0.60min；[M+H]+:381.4。
实例319至实例320系以实例F1.11及适当甲酸为起始物质，且根据实例318中所述的三步程序来合成。制备型LC-MS方法及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(B)。
Figure BDA0003914961710003561
实例321：3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇
321.1. 3-[(R)-[5-(2-乙氧基羰基-2,2-二氟-乙基)-吡啶-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向配备有搅拌棒的小瓶添加六氟磷酸(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-N)苯基-C]铱(III)(2.36mg)、实例F1.11(100mg)、3-溴-2,2-二氟丙酸乙酯(96.1mg)、参(三甲基硅烷基)硅烷(0.1mL)及LiOH(10.3mg)。将小瓶密封，用氮气净化，且添加MeCN(1mL)。向另一小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚复合物(2.36mg)及4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(2.82mg)。将小瓶密封，用氮气净化，添加MeCN(1mL)且在对所得溶液音波处理5分钟后，将0.1mL添加至第一个小瓶。所得混合物藉由充氮气而脱气且在光反应器装置(Penn PhD M2，100％照射)中在室温下照射4小时。混合物藉由CC(Biotage，SNAP 12g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经1分钟0，经12分钟0至100，经20分钟100)及藉由制备型LC-MS(XX)来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(12.5mg)。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:533.24。
321.2. 3-[(R)-[5-(2,2-二氟-3-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向NaBH4(0.66mg)于EtOH(0.5mL)中的悬浮液中逐滴添加实例321.1(12.5mg)于EtOH(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，真空浓缩且添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物用EA萃取且有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到10mg白色固体。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:491.27。
321.3. 2,2-二氟-3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇，盐酸盐
将实例321.2(10mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003571
烷溶液(4M，0.2mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，且真空浓缩，得到11mg呈油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:391.22。
321.4. 3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇
标题化合物(1.2mg，白色固体)系以实例321.3(11.1mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来获得。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.566min；[M+H]+:405.4。
实例322：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003582
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
322.1. 5-溴-N-丙-2-炔基-烟碱酰胺
在室温下向5-溴吡啶-3-甲酸(500mg)于THF(12mL)中的溶液中添加HATU(1.66g)、DIPEA(0.831mL)及炔丙胺(0.19mL)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时40分钟，冷却至室温，用EA稀释且用水及盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 50g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经4CV 50％B，经2CV 50至70％B，经2CV 70％B)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(513mg)。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:239.15。
322.2. 3-溴-5-(5-亚甲基-4,5-二氢-
Figure BDA0003914961710003581
唑-2-基)-吡啶
向实例322.1(488mg)于DCM(20mL)中的白色悬浮液中添加AuCl3(61.9mg)。将所得淡黄色悬浮液在室温下搅拌1小时30分钟，用DCM稀释且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP25g，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B计的梯度：经3CV10％B，经2CV 10至30％B，经2CV 30％B)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(340mg)。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:239.01。
322.3. 3-溴-5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003591
唑-2-基)-吡啶
向实例322.2(340mg)于甲苯(14mL)中的溶液中添加DBU(0.263mL)。将所得混合物在80℃下加热2h，冷却至室温且用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将有机层用饱和NH4Cl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(222mg)。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:241.16。
322.4. 3-{羟基-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003592
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2(125mg)及实例322.3(122mg)为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来获得。粗物质藉由制备型LC-MS(VI)及(XII)来纯化。使所得物质溶于DCM中且将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM萃取两次且合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(39mg)。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:478.32。
322.5. 3-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003593
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例322.4(39mg)藉由制备型对掌性SFC(XVI)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物(14mg)。对掌性SFC(P)：tR＝3.217min。LC-MS(A):tR＝1.13min；[M+H]+:478.33。
322.6.(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003594
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
将实例322.5(13mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003595
烷溶液(4M，0.4mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液碱化且用DCM萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到7mg呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:378.35。
322.7.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure BDA0003914961710003601
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
标题化合物(2mg，白色固体)系以实例322.6(7mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来获得。然而，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.69min；[M+H]+:392.4。
实例323：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710003602
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇
323.1. 3-((R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-侧氧基-2-(四氢-哌喃-4-基)-乙基胺甲酰基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例E1.1(75mg)及HATU(86.8mg)于DCM(0.85mL)中的溶液中添加DIPEA(87.4μL)。将所得混合物在室温下搅拌15分钟且添加2-胺基-1-(
Figure BDA0003914961710003603
烷-4-基)乙-1-酮盐酸盐(41.9mg)。将反应混合物在室温下搅拌，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗物质藉由CC(Biotage，SNAP 24g，溶剂A：DCM；溶剂B：9:1DCM/MeOH；以％B计的梯度：经1分钟0，经3分钟0至10，经5分钟10，经20分钟10至100，经5分钟100)来纯化，得到呈白色玻璃状的标题化合物(99.8mg)。LC-MS(A):tR＝0.96min；[M+H]+:566.26。
323.2. 3-((R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710003604
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例323.1(99.8mg)于含有分子筛(3A粉末，170mg)的吡啶(0.466mL)中的溶液用氧氯化磷(V)(81.6μL)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时30分钟，用EA稀释且倾倒至冰冷饱和NaHCO3水溶液中。分离两层且将水相用EA萃取两次。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(XXII)来纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(9.7mg)。LC-MS(A):tR＝1.16min；[M+H]+:548.13。
323.3.(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710003611
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇，盐酸盐
将实例323.2(9.7mg)于HCl(4M二
Figure BDA0003914961710003612
烷溶液，0.1mL)中的溶液在室温下搅拌2小时，真空浓缩且在HV下干燥，得到呈米色固体状的标题化合物(9.2mg)。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:448.35。
323.4.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure BDA0003914961710003613
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇
标题化合物(3mg，白色固体)系以实例323.3(9.2mg)为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来获得。然而，反应混合物经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.712min；[M+H]+:462.4。
实例324：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
324.1. 3-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[5-(甲氧基-甲基-胺甲酰基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例E1.1(500mg)于DCM(6mL)中的悬浮液中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(128mg)及DIPEA(0.68mL)。使混合物冷却至0℃且缓慢添加丙基磷酸酐(EA中50％w/w，0.88mL)。将所得溶液在室温下搅拌1小时且用饱和NaHCO3水溶液淬灭。水层用DCM萃取两次且合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干，得到596mg呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:483.99。
324.2. 3-[(R)-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例324.1(596mg)于无水THF(6mL)中的冰冷溶液中逐滴添加LiAlH4(2M THF溶液，1.9mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时且藉由逐滴添加饱和NH4Cl水溶液淬灭。使混合物升温至室温且添加EA。滤出固体，用EA及水洗涤，且将滤液转移在分液漏斗中。分离各层且将水相EA萃取两次。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤及浓缩至干，得到呈淡黄色泡沫状的标题化合物(494mg)。LC-MS(A):tR＝1.04min；[M+H]+:425.19。
324.3. 3-[(R)-羟基-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下使实例324.2(494mg)于无水MeOH(5.8mL)中的溶液冷却至0℃且用NaBH4(53.9mg)处理。将反应混合物在0℃下搅拌5分钟且在室温下搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EA萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且真空浓缩，得到516.6mg呈淡黄色泡沫状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:427.19。
324.4. 3-[(R)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气氛围下向实例324.3(100mg)、4-氟苯酚(58.4mg)及聚合物结合的三苯基膦(3mmol/g，313mg)于THF(1.2mL)中的冰冷混合物添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.188mL)。将反应混合物在室温下搅拌17小时，过滤，且浓缩。所得溶液经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(XX)来纯化，得到11.5mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:521.17。
324.5.(R)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇，盐酸盐
将实例324.4(11.5mg)于HCl(4M的二
Figure BDA0003914961710003631
烷溶液，0.1mL)中的溶液在室温下搅拌1小时且真空浓缩，得到呈油状的标题化合物(10.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:421.20。
324.6.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(4.5mg，白色固体)系以实例324.5(10.9mg)为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来获得。然而将反应混合物用MeCN稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.782min；[M+H]+:435.4。
实例325：异丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯
325.1. 3-[(R)-羟基-(5-异丙基胺甲酰基oxy甲基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例324.3(100mg)及4-二甲基胺基吡啶(63mg)于DCM(1.2mL)中的冰冷溶液中添加异氰酸异丙酯(51.7μL)。将反应混合物在45℃下搅拌17小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用DCM萃取。合并的有机萃取物经干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩且残余物藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到74mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:512.22。
325.2.异丙基-胺基甲酸5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯
将实例325.1(73.6mg)于HCl(4M的二
Figure BDA0003914961710003641
烷，0.36mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，真空浓缩且在HV下干燥，得到70mg呈油状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:412.22。
325.3.异丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯
标题化合物(47.2mg，白色固体)系以实例325.2(69.7mg)为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来获得。然而将反应混合物用MeCN稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.656min；[M+H]+:426.4。
实例326：(R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.2(50mg)及(2-苯甲基氧基乙基)三氟硼酸钾(32.6mg)于甲苯(1.5mL)及水(0.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(126mg)、Pd(OAc)2(1.44mg)及RuPhos(6.31mg)。将所得混合物在95℃下搅拌23小时，使的冷却至室温，用水稀释且用EA萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤且蒸发至干。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到30mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(B)：tR＝0.728min；[M+H]+:445.50。
实例327：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环己醇
327.1.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1,4-二氧杂-螺[4.5]dec-7-en-8-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(174mg，白色固体)系以实例F1.2(400mg)及1,4-二氧杂-螺[4,5]癸-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(558mg)为起始物质，且根据实例303中所述的程序来合成。然而粗物质藉由CC(Biotage，SNAP25g，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B计的梯度：经2CV 0％B，经5CV0至5％B，经2CV 5％B，经3CV 5至10％B；经2CV 10％B，经2CV10至20％B，经2CV 20％B，经5CV 100％B及经10CV 100％MeOH+0.1％TEA)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:449.1。
327.2.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(116mg，棕色固体)系以实例327.1(172mg)为起始物质，且根据实例48中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.62min；[M+H]+:451.08。
327.3. 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环己酮
向实例327.2(89mg)于二
Figure BDA0003914961710003651
烷(1mL)中的冰冷溶液中添加水(0.2mL)及H2SO4(0.2mL)。将所得溶液在0℃下搅拌3小时，用饱和NaHCO3水溶液碱化，用水稀释且用DCM萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，且蒸发至干，得到72mg呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:407.14。
327.4. 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环己醇
标题化合物(9mg，白色粉末)系以实例327.3(30mg)为起始物质，且根据实例262中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.591min；[M+H]+:423.5。
实例328：2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环丙基)-丙-2-醇
328.1. 2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环丙烷甲酸乙酯
标题化合物(10mg，黄色固体)系以实例F1.2(250mg)及(2-(乙氧基羰基)环丙基)硼酸频哪醇酯为起始物质，且根据实例280步骤280.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XV)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:423.22。
328.2. 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环丙基)-丙-2-醇
标题化合物(3.4mg，白色固体)系以实例328.1(10mg)为起始物质，且根据实例262中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(B)：tR＝0.566min；[M+H]+:409.5。
实例329：(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{2-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003661
二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇
329.1. 3-[(2-氰基-吡啶-4-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2及4-溴吡啶-2-甲腈为起始物质，且根据实例A7.1步骤A7.1.1中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:422.31。
329.2. 4-[羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-2-甲腈，盐酸盐
将实例329.1(4.5g)于二
Figure BDA0003914961710003662
烷(25mL)及HCl的二
Figure BDA0003914961710003663
烷溶液(4M，25mL)中的溶液搅拌2小时。将溶液冻干，得到3.8g呈淡棕色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:322.00。
329.3. 4-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物(1.92g，灰白色固体)系以实例329.2为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(XVI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:336.23。
329.4. 4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-甲腈
标题化合物(0.8g，灰白色粉末)藉由使用制备型对掌性SFC(V)方法对实例329.3(1.92g)进行对掌性分离获得。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:336.12,对掌性SFC(E)：2.1min。
329.5. 4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-羟基-吡啶-2-甲脒
标题化合物(27mg，米色固体)系以实例329.4(25mg)为起始物质，且根据实例E2.1中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:369.18。
329.6.(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{2-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003671
二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇
标题化合物(6mg，白色固体)系以实例329.5(27mg)为起始物质，且根据实例95步骤95.1中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:463.29。
实例330：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇
330.1. 3-[羟基-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例A4.2及5-溴-2-(吡咯啶-1-基)嘧啶为起始物质，且根据实例A4.1步骤A4.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.97min；[M+H]+:467.11。
330.2.(4-异丙基苯基)(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(2-(吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)甲醇，盐酸盐
标题化合物系以实例330.1为起始物质，且根据实例309中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:367.18。
330.3.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇
标题化合物(54mg，白色粉末)系以实例330.2(110mg)为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)及制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:381.2。
实例331：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲醇
331.1. 2-溴-6-吡咯啶-1-基-吡嗪
向2,6-二溴吡嗪(500mg)于MeOH(5mL)中的溶液中添加吡咯啶(0.52mL)。将反应混合物在室温下搅拌隔夜，用水淬灭且用DCM萃取。有机层经相分离器过滤且在减压下浓缩。所得残余物藉由制备型LC-MS(V)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(406mg)。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:228.1。
331.2.(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲醇
标题化合物系以实例A4.2及实例331.1为起始物质，且根据实例330步骤330.1至330.3中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)纯化两次。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:381.22。
视纯化条件而定，实例1至331中的标题化合物/中间物可呈游离碱或呈盐，诸如甲酸盐或盐酸盐分离。无论何时分离呈盐形式的标题化合物/中间物，在化学名称结束时指示甲酸盐或盐酸盐且可指单、二或三甲酸盐；或单、二或三盐酸盐。
实例332：(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003691
二唑-5-基)环丙基)乙酰胺-2,2,2-d3
332.1叔丁基(R)-3-((5-(5-(1-(乙酰胺基-2,2,2-d3)环丙基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003692
二唑-3-基)吡啶-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸酯
标题化合物(80.2mg)系以实例D2.2(64.5mg)及实例D3.1(22.8mg)为起始物质，且根据实例134中所述的程序来合成。将粗物质经相分离器用水及DCM萃取，使溶液蒸发至干。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:565.01。
332.2(R)-N-(1-(3-(5-(羟基(4-异丙基苯基)(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003693
二唑-5-基)环丙基)乙酰胺-2,2,2-d3，盐酸盐
将实例332.1(80.2mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003694
烷溶液(4M，4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。粗物质蒸发至干且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:464.99。
332.3(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710003695
二唑-5-基)环丙基)乙酰胺-2,2,2-d3
标题化合物(0.2mg，白色粉末)系自实例332.2(66mg)，且根据实例D1.1步骤D.1.1.5中所述的程序来合成。将粗物质过滤，且滤液藉由制备型LC-MS(IX)及(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:479.18。
实例333至实例336系以实例D2.2及适当式(D3)的酸为起始物质，根据实例332中所述的三步程序来合成。式(D3)的酸前驱体在下表中指出。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003711
实例337：1-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003712
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇
337.1 3-[(R)-羟基-{5-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003713
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.2(1.023g)及3-羟基-3-甲基丁酸(348mg)为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XXVI)来纯化，得到560mg黄色固体。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:537.29。
337.2 1-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003714
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇，盐酸盐
将实例337.1(560mg)于HCl的二
Figure BDA0003914961710003715
烷溶液(4M，4mL)及二
Figure BDA0003914961710003716
烷(4mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。再次添加HCl的二
Figure BDA0003914961710003717
烷溶液(4M，4mL)且经周末进一步搅拌混合物。粗物质蒸发至干，得到450mg标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.7min；[M+H]+:437.21。
337.3 1-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003718
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇
向实例337.2(47.6mg)于二
Figure BDA0003914961710003721
烷(2mL)及EtOH(1mL)中的溶液中添加Et3N(45.5μL)及丙酮(56.1μL)，接着添加NaBH(OAc)3(35.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应结束，过滤，且滤液藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题产物(14mg)。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:479.1。
实例338：1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003722
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇
向实例337.2(47.6mg)于二
Figure BDA0003914961710003723
烷(2mL)及EtOH(1mL)中的溶液中添加Et3N(45.5μL)及乙醛(43.1μL)，接着添加NaBH(OAc)3(35.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应结束，过滤，且滤液藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化，得到呈灰白色固体状的标题产物(16mg)。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:465.07。
实例339：2-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003724
二唑-5-基)-丙-2-醇
339.1 3-[(R)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003725
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系以实例D2.2(1.02g)及2-羟基-2-甲基丙酸(291mg)为起始物质，根据实例134中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(XVII)来纯化，得到580mg黄色固体。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:523.32。
339.2 2-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003726
二唑-5-基)-丙-2-醇
标题化合物系以实例339.1(580mg)为起始物质，根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。粗物质蒸发至干，得到510mg呈白色固体状的呈盐酸盐形式的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.7min；[M+H]+:423.21。
339.3 2-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003731
二唑-5-基)-丙-2-醇
标题化合物系以实例339.2为起始物质，根据实例337步骤337.3中所述的程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.76min；[M+H]+:465.11。
实例340：2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003732
二唑-5-基)-丙-2-醇
标题化合物系来合成以实例D2.2及2-羟基-2-甲基丙酸为起始物质且根据由实例339步骤339.1及步骤339.2接着实例338构成的三步程序。粗物质藉由制备型LC-MS(IX)，接着(VI)及最终藉由Prep TLC(二
Figure BDA0003914961710003733
烷+2％Et3N 80％/EtOH20％)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:451.11。
实例341及实例342系以实例E1.1及适当式(E2)的羟基脒为起始物质，且根据实例332中所述的程序来合成。式(E2)的羟基脒前驱体在下表中指出。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003734
实例343至实例364系以实例D2.1及适当式(D3)的酸为起始物质，且根据实例134中所述的程序来合成。除非可购得，否则，在下表中指出式(D3)的酸前驱体。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003741
Figure BDA0003914961710003751
实例365及实例366系以实例D2.1及1,3-二甲基-5-侧氧基吡咯啶-3-甲酸为起始物质，且根据实例134中所述的程序来合成。制备型LC-MS及对掌性制备型(HPLC)条件、对掌性HPLC及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003752
Figure BDA0003914961710003761
实例367至实例369系以实例D2.1及适当市售酸为起始物质根据实例332步骤332.1至332.2中所述的两步程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003762
实例370 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003764
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
向置于0℃下的实例367(29.8mg)于DCM(1ml)中的溶液中添加DIPEA(38.2μL)及丁酰氯(5.84μL)，使所得混合物升温至室温且搅拌隔夜。溶剂蒸发且残余物藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.8min；[M+H]+:532.09。
实例371至实例388系以实例367及适当市售酸氯化物、氯甲酸酯或磺酰氯为起始物质，根据实例370中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003763
Figure BDA0003914961710003771
Figure BDA0003914961710003781
实例389：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-环丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003783
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇
将实例333(220mg)于MeCN(2ml)及HCl(1M，2mL)中的溶液在100℃下搅拌48小时。将粗物质蒸发且置于HV下。残余物藉由制备型LC-MS(IX)及(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:448.25。
实例390及实例391系以实例389及适当市售酸氯化物或磺酰氯为起始物质，根据实例370中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003782
Figure BDA0003914961710003791
实例392：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
392.1 3-[(R)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例F1.6.2(35mg)于二
Figure BDA0003914961710003792
烷(1mL)中的溶液中添加2,2-二甲基环戊醇(27.8mg)及NaH(矿物油中60％，12.4mg)，将所得混合物在65℃下搅拌22小时。使所得粗物质冷却至室温，用MeCN稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VIII)来纯化，得到18.1mg呈白色粉末状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.16min；[M+H]+:510.16。
392.2(R)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇
将实例392.1(18.1mg)溶于HCl中的二
Figure BDA0003914961710003793
烷溶液(4M，0.5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。使反应混合物冷却在0℃下，用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH＝8，用水稀释且用DCM萃取。合并的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发且在HV下干燥，得到13.8mg呈米色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.84min；[M+H]+:410.19。
392.3(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(6.3mg，白色粉末)系以实例392.2(13.8mg)为起始物质且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:424.20。
实例393：(R)-[6-(3,3-二氟-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(7mg，白色固体)系以实例F1.6.2(35mg)及3,3-二氟环戊-1-醇(30.6mg)为起始物质，根据实例392中所述的三步程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:432.12。
实例394：2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇
394.1 3-[(R)-羟基-{6-[2-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-哒嗪-4-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例F1.6.2(200mg)于NMP(2.3mL)中的溶液中添加2-羟基苯乙醇(67μL)、分子筛(3A粉末，200mg)及Cs2CO3(366mg)。将所得混合物在65℃下搅拌2.5天，冷却至室温，用MeCN稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(XX)来纯化，得到53mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:534.14。
394.2 2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇
标题化合物(13.8mg，白色固体)系以实例394.1(47.5mg)为起始物质且根据实例82步骤82.2及82.3中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:448.18。
实例395至实例397系以实例F1.6.2及适当市售醇为起始物质，根据实例394中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003811
实例398至407系以式(F1)的对应实例及式(F5)的适当炔为起始物质，且根据实例15中所述的程序来合成。除非可购得，否则在下表中指出式(F1)及(F5)的前驱体。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003812
Figure BDA0003914961710003821
实例408：1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇
向实例398(15mg)溶于MeOH(0.3mL)中的溶液添加Pd/C(10％w/w，50％水，3mg)且将所得混合物在氢气下搅拌17小时。将反应混合物过滤且蒸发至干，得到12mg呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.64min；[M+H]+:489.21。
实例409至实例412系以实例F1.2及适当式(F5)的炔为起始物质，根据实例15(用于纯化的制备型LC-MS条件在下文中描述)，接着实例408(未进行纯化)中所述的两步程序来合成。除非可购得，否则式(F5)的炔前驱体在下表中指出。LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003831
实例413：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇
413.1(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-甲醇
标题化合物(21mg，白色粉末)系自实例F1.2(200mg)及三甲基乙炔(97.3μL)，且根据实例15中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)，接着(XIV)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:407.20。
413.2(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-乙炔基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(18mg，黄色油状)系自实例413.1(20mg)，根据实例F5.1步骤F5.1.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:335.17。
413.3(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇
标题化合物(12mg，黄色粉末)系自实例413.2(18mg)及2-碘-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶(18mg)，且根据实例15中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:451.03。
413.4(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇
标题化合物(8mg，淡黄色固体)系自实例413.3(11mg)，根据实例1119-7775中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:455.19。
实例414：4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(28mg，玫瑰色树脂)系自实例407(52mg)，根据实例48中所述的程序来合成。将所得粗物质用饱和NaHCO3水溶液碱化且经相分离器用DCM萃取且蒸发溶剂至干。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:522.18。
实例415至实例417系以实例F1.2及适当式(F5)的炔为起始物质，根据实例15中所述的两步程序，接着实例48来合成。在下表中指出式(F5)的炔前驱体。两个步骤的制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003841
Figure BDA0003914961710003851
实例418：8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇
418.1 8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇
标题化合物(27mg，棕色固体)系自实例F1.6(50mg)及实例F5.14(33.8mg)，且根据实例15中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:483.16。
418.2 8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇
标题化合物(2mg，白色固体)系自实例418.1(27mg)，根据实例48中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-M(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:487.2。
实例419：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
419.1 3-[羟基-{6-[(R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-1-炔基]-哒嗪-4-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(154mg，浅玫瑰色粉末)系自实例F1.6.2(200mg)及实例F5.9(89mg)，且根据实例15中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:573.09。
419.2 3-[羟基-{6-[(R)-3-羟基-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁基]-哒嗪-4-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(126mg，黄色固体)系自实例419.1(152mg)，根据实例408中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝1.04min；[M+H]+:578.05。
419.3 4-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
标题化合物(25mg，棕色固体)系自实例419.2(54mg)，根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:477.03。
419.4 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
标题化合物(9mg，白色粉末)系自实例419.3(23mg)，根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:491.01。
实例420：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇
标题化合物(10mg，白色粉末)系自实例F1.6.2及实例F5.27，且根据实例419中所述的四步程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:475.21。
实例421：(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇
标题化合物(0.7mg，棕色固体)系以实例A4.2及2-溴-6-(吡咯啶-1-基)吡啶为起始物质，根据实例D1.1中所述的程序来合成，但略去步骤D1.1.2及D1.1.3。所得粗物质藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，接着(XVIII)。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:380.22。
实例422及实例423系以AcCl及适当胺前驱体为起始物质，且根据实例370中所述的程序来合成。在下表中指出胺前驱体。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003871
实例424：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己酮
标题化合物为实例261.2且系如实例261步骤261.1及261.2中精确描述来合成。LC-MS(A):tR＝0.65min；[M+H]+:423.23。
实例425：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环己醇
标题化合物(7mg，白色粉末)系自实例327步骤327.3(41mg)且根据实例261步骤261.3中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:409.09。
实例426(R)-(5-环戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
向实例F1.2(30mg)及环戊氧基甲基三氟硼酸钾(15.9mg)于二
Figure BDA0003914961710003881
烷/水混合物(10:1，1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(75.4mg)、Pd(OAc)2(0.519mg)及RuPhos(2.27mg)。将所得混合物在95℃下搅拌45小时，使的冷却至室温，用MeOH及水稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到6mg呈无色树脂状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:409.16。
实例427(1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮
427.1(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(29mg，灰白色固体)系自实例F1.2(100mg)及(1-Boc-4-哌啶基氧基)甲基三氟硼酸钾(82.5mg)，且根据实例426中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VII)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:524.15。
427.2(R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-异丙基苯基)(5-((哌啶-4-基氧基)甲基)吡啶-3-基)甲醇，盐酸盐
标题化合物(6mg，黄色树脂)系自实例427.1(9mg)，根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.47min；[M+H]+:424.28。
427.3(1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮
标题化合物(0.7mg，无色树脂)系自实例427.2(6mg)及AcOH(2.07μL)，且根据实例140步骤140.3中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.58min；[M+H]+:465.88。
实例428：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[6-(四氢-哌喃-4-基)-哒嗪-4-基]-甲醇
428.1(R)-[6-(3,6-二氢-2H-哌喃-4-基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物(27mg，黄色固体)系自实例F1.6(50mg)及3,6-二氢-2H-哌喃-4-硼酸频哪醇酯(62.6mg)，且根据实例303中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:394.22。
428.2(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[6-(四氢-哌喃-4-基)-哒嗪-4-基]-甲醇
标题化合物(7mg，白色固体)系自实例428.1(27mg)，根据实例48中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-M(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:396.24。
实例429：4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-苯基-丁-2-醇
429.1 3-[(R)-羟基-[6-(3-羟基-3-苯基-丁-1-炔基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(52.5mg，白色粉末)系自实例F1.6.2(80mg)及DL-2-苯基-3-丁炔-2-醇(41.4mg)，且根据实例165步骤165.1中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(XII)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.07min；[M+H]+:542.08。
429.2 3-氯-4-(5-((R)-羟基(4-异丙基苯基)(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哒嗪-3-基)-2-苯基丁-3-烯-2-醇，盐酸盐
标题化合物(69mg，黄色固体)系自实例429.1(52.5mg)，根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:478.10。
429.3. 3-氯-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-苯基-丁-3-烯-2-醇
标题化合物(20.4mg，米色固体)系以实例429.2(69mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:492.13。
429.4. 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-苯基-丁-2-醇
标题化合物(5mg，白色粉末)系自实例429.3(20.4mg)，根据实例48中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:460.18。
实例430(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇
430.1. 3-((R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲基)-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物(25.3mg，白色粉末)系自实例F1.6.2(35mg)及(S)-(+)-羟基四氢呋喃(19.6μL)，且根据实例277中所述的程序，但在65℃下加热混合物1小时来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化。LC-MS(A):tR＝1.03min；[M+H]+:484.15。
430.2.(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇
标题化合物(21.4mg，米色固体)系自实例430.1(25.3mg)，根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:384.11。
430.3.(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇
标题化合物(11.3mg，白色粉末)系以实例430.2(21.4mg)为起始物质，且根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:398.16。
实例431(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇
标题化合物(5.6mg，白色粉末)系自实例F1.6.2(35mg)及(R)-(+)-羟基四氢呋喃(19.6μL)，且根据实例430中所述的三步程序来合成。所得粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:398.17。
实例432至444系以实例F1.6及适当市售胺基甲酸酯(F4)或式(F3)的含酰胺试剂为起始物质，且根据实例167步骤167.1中所述的程序来合成。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710003911
Figure BDA0003914961710003921
实例445：2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003922
二唑-5-基)-丙-2-醇
445.1 3-[(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在20分钟期间，在-78℃下向实例A4.13(1.50g)及5-溴烟碱腈(1.08g)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加HexLi于THF中的溶液(2.3M，1.3mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后移除冷却浴且将反应用NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用EA萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。残余物藉由CC(CombiFlash，RediSep 40g，经25分钟90:10至60:40正庚烷/EA的梯度，40mL/min)来纯化，得到呈黄色泡沫状的所需产物(1.49g)。其藉由制备型LC-MS(XVII接着XII)进一步纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.04g)。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:426.24。
445.2 3-[(S)-(5-氰基-吡啶-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例445.1(1.04g)藉由制备型对掌性HPLC(XL)来纯化，得到呈纯对映异构体形式的标题化合物(450mg)。对掌性SFC(F)：tR＝1.86min。
445.3 3-氟-3-[(S)-羟基-[5-(N-羟基甲脒基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
实例445.2(150mg)与盐酸羟胺(74mg)及K2CO3(195mg)一起悬浮于EtOH(2.3mL)中。将混合物加热至85℃且搅拌15小时。将反应混合物过滤，将残余物用更多EtOH洗涤且将滤液在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(149mg)，其未经进一步纯化即用于后续步骤中。LC-MS(A):tR＝0.80min；[M+H]+:459.28。
445.4 3-氟-3-[(S)-羟基-{5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003931
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例445.3(120mg)、α-羟基异丁酸(37mg)、PyBOP(423mg)及K3PO4(227mg)用DMF(2mL)及NEt3(0.14mL)处理。将混合物加热至85℃且搅拌15小时。使反应冷却至室温，用EA稀释，用NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到橙色油状物。残余物藉由CC(CombiFlash，RediSep 12g，经20分钟正庚烷/EA 90:10至50:50的梯度，30mL/min)来纯化，得到呈无色非晶形固体状的标题化合物(90mg)。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:527.28。
445.5 2-(3-{5-[(S)-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003941
二唑-5-基)-丙-2-醇，盐酸盐
使实例445.4(90mg)溶于HCl的二
Figure BDA0003914961710003943
烷溶液(4M，0.43mL)中且在室温下搅拌1.5小时。产生浓稠浆液且为改善搅拌，添加二
Figure BDA0003914961710003944
烷(0.5mL)及少量MeOH(0.15mL)。在室温下又1.5小时后实现完全转化且将混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(76mg)。其未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:427.26。
445.6 2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003942
二唑-5-基)-丙-2-醇
在0℃下向实例445.5(35mg)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加甲醛于H2O(37wt.％，14uL)中的溶液。在搅拌5分钟后，添加NaBH(OAc)3(23mg)，将悬浮液在0℃下搅拌1小时。将混合物用NEt3(0.01mL)及额外甲醛水溶液(37wt％，0.02mL)及NaBH(OAc)3(18mg)处理。在4℃下搅拌16小时后，将反应混合物在真空下浓缩，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(21mg)。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:441.25。
实例446：2-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003945
二唑-5-基)-丙-2-醇
使实例445.5(42mg)于DCM(0.5mL)及NEt3(0.01mL)中的溶液冷却至0℃，接着添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.05mL)及AcOH(0.02mL)。在搅拌5分钟后，添加NaBH(OAc)3(28mg)且将悬浮液在0℃下搅拌1小时。添加乙酸(0.03mL)且使混合物升温至室温。在搅拌2.5小时后，将反应混合物加热至40℃且搅拌2小时。使混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭且用EA萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到黄色油状物(大部分反应中间物。使残余物溶解于MeOH(0.5mL)中且向其中添加NaBH3CN(18mg)。将混合物加热至65℃且搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，再溶于MeCN中，经针筒过滤器过滤且进行制备型LC-MS(VI接着IX)，得到呈白色固体状的标题化合物(11mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:467.29。
实例447：1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003953
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
447.1 3-[(S)-{5-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003951
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-氟-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例445.3(179mg)、1-乙酰基哌啶-4-甲酸(84mg)、PyBOP(568mg)、K3PO4(304mg)及DIPEA(0.18mL)于DMF(2.5mL)中的混合物在85℃下搅拌15小时。使反应混合物冷却至室温，用EA稀释，用NaHCO3水溶液、NH4Cl水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到橙色油状物，其藉由CC(CombiFlash，RediSep12g，经20分钟DCM至DCM/MeOH 90:10的梯度，30mL/min)来纯化，得到无色非晶形固体(149mg)。LC-MS(A):tR＝1.10min；[M+H]+:594.12。
447.2 1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003952
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮，盐酸盐
将实例447.1(145mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710003962
烷溶液(4M，0.43mL)处理且搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈略黄色固体状的所需产物(155mg)。化合物未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.70min；[M+H]+:494.28。
447.3 1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003961
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使实例447.2于DCM中的悬浮液(1.0mL)冷却至0℃。向其中添加甲醛于水(37wt.％，14uL)及NaBH(OAc)3(68mg)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌5小时且在室温下搅拌1小时。添加更多甲醛溶液(37wt.％，0.05mL)及NaBH(OAc)3(65mg)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾倒至NaHCO3水溶液中且用DCM/MeOH(9:1)萃取三次。合并的有机层通过相分离器且在真空下浓缩，得到无色油状物，其藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到白色固体(64mg)。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:508.29。
实例448：1-[4-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003963
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
448.1 5-[(S)-(3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
用HCl的二
Figure BDA0003914961710003964
烷溶液(4M，2.65mL)处理实例445.2(450mg)得到无色溶液，其迅速变成浓稠悬浮液。为有助于搅拌，添加MeOH(1.0mL)且将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩，接着藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到白色固体(160mg)。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:326.20。
448.2 5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
向实例448.1(100mg)于MeOH(5mL)中的溶液中添加(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(0.19mL)、乙酸(0.04mL)及NaBH3CN(41mg)。将悬浮液加热至55℃且搅拌90分钟，接着冷却至室温且搅拌17小时。反应混合物用DCM稀释且用NaHCO3水溶液洗涤。将水相用DCM/MeOH(9:1)萃取一次。合并的有机层通过相分离器且在真空下浓缩，得到无色油状物，其藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色泡沫状的产物(74mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:366.24。
448.3 5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-羟基-烟碱脒
将实例448.2(74mg)、盐酸羟胺(43mg)及K2CO3(112mg)于EtOH(1.5mL)中的悬浮液加热至90℃且搅拌3小时。使反应混合物冷却至室温，过滤且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(109mg)。粗物质未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:399.22。
448.4 1-[4-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003971
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
向反应容器馈入实例448.3(109mg)、PyBOP(326mg)、K3PO4(175mg)及1-乙酰基哌啶-4-甲酸(48mg)，接着DMF(1.0mL)及DIPEA(0.11mL)。将混合物在80℃下搅拌17小时且在95℃下搅拌7小时。添加更多PyBOP(200mg)且将反应在100℃下搅拌20小时。添加更多1-乙酰基哌啶-4-甲酸(30mg)、PyBOP(200mg)及K3PO4(100mg)且将混合物在100℃下再搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，用EA稀释，用NaHCO3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到黄色油状物，用制备型LC-MS(VI接着IX)及CC(CombiFlash，RediSep4g，经20分钟DCM至DCM/MeOH/NH4OH 94.5:5.0:0.5的梯度，18mL/min)纯化，得到白色固体(5mg)。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:534.31。
实例449：2-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003981
二唑-5-基)-丙-2-醇
449.1 5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱腈
向实例D1.1.4(541mg)于MeOH(6mL)中的溶液中添加(1-乙氧基丙氧基)三甲基硅烷(0.73mL)、乙酸(0.14mL)及NaBH3CN(158mg)。将悬浮液加热至65℃且搅拌16小时。反应混合物过滤，用DCM稀释且用NaHCO3水溶液洗涤。水相用DCM/MeOH(9:1)再萃取。合并的有机层通过相分离器且在真空下浓缩，得到无色油状物，其藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(174mg)。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:362.20。
449.2 5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-N-羟基-烟碱脒
将实例449.1(87mg)、盐酸羟胺(49mg)及K2CO3(127mg)于EtOH(1.5mL)中的混合物加热至85℃且搅拌1.5小时。使反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩且在HV下干燥，得到白色固体(101mg)，其未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:395.26。
449.3 2-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710003982
二唑-5-基)-丙-2-醇
将实例449.2(43mg)、α-羟基异丁酸(7mg)、PyBOP(35mg)及NEt3(10mg)于DMF(0.5mL)中的混合物加热至80℃且搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(2×VI)来纯化，得到呈略黄色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:463.31。
实例450至实例453系自实例449.2及对应羧酸根据实例449.3所述的程序来制备。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004001
实例454：1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004002
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮
454.1(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004003
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯
将实例D2.1(39mg)、(R)-(1-Boc-吡咯啶-3-基)-乙酸(36mg)、PyBOP(128mg)、K3PO4(89mg)及DIPEA(41mg)于DMF(2mL)中的混合物在85℃下搅拌64小时。使混合物冷却至室温，用H2O/MeCN稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物。LC-MS(A):tR＝0.85min；[M+H]+:562.21。
454.2(R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-异丙基苯基)(5-(5-(((R)-吡咯啶-3-基)甲基)-1,2,4-
Figure BDA0003914961710004004
二唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇盐酸盐
将实例454.1(76mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004005
烷溶液(4M，2mL)处理且在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩且在HV下干燥。所得白色固体未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS(A):tR＝0.55min；[M+H]+:462.24。
454.3 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004006
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮
在0℃下向实例454.2(15mg)于THF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(19mg)及乙酰氯(2.4mg)。将混合物在0℃下搅拌45分钟，接着浓缩且在HV下干燥。粗物质藉由制备型HPLC(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg)。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:504.24。
实例455至实例459系根据实例454所述的3步程序，在第一步中使用对应酸来合成。制备型LC-MS条件(第一步及第三步)及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004011
实例460：N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004026
二唑-5-基甲基)-环丙基]-乙酰胺
460.1[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004021
二唑-5-基甲基)-环丙基]-胺基甲酸叔丁酯
将实例D2.1(30mg)、2-[1-({叔丁氧基羰基}胺基)环丙基]乙酸(15mg)、PyBOP(60mg)、K3PO4(59mg)及DIPEA(27mg)于DMF(0.75mL)中的混合物加热至90℃且搅拌3小时。在冷却至室温后，将反应混合物过滤且直接藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(4mg)。LC-MS(A):tR＝0.82min；[M+H]+:548.18。
460.2(R)-{5-[5-(1-胺基-环丙基甲基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004022
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇，盐酸盐
将实例460.1(4mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004023
烷溶液(4M，1mL)处理且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(3mg)。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:448.17。
460.3 N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004024
二唑-5-基甲基)-环丙基]-乙酰胺
向实例460.2(2mg)及乙酸(0.3mg)于DMF(1mL)中的悬浮液中添加HATU(1.9mg)及DIPEA(1.7mg)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，过滤且接着直接藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:490.04。
实例461及462系自实例460.2，如实例460所述，但使用对应酸来制备。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004025
Figure BDA0003914961710004031
实例463：N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004032
二唑-5-基甲基)-环丙基]-N-甲基-乙酰胺
标题化合物系自实例D2.1，根据实例460所述的3步程序，但在第一步中使用对应羧酸来制备。使用制备型LC-MS纯化步骤1后的中间物(VII)及最终产物(IX)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:504.29。
实例464：N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004033
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙酰胺盐酸盐464.1[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004034
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-胺基甲酸叔丁酯
将实例D2.1(789mg)、N-Boc-3-胺基-3-甲基丁酸(633mg)、PyBOP(3.00g)、K3PO4(1.63g)及DIPEA(738mg)于DMF(12mL)中的混合物加热至80℃且搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，用H2O/MeCN稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到淡黄色固体(516mg)。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:550.31。
464.2(R)-{5-[5-(2-胺基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004035
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇，盐酸盐
将实例464.1(516mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004041
烷溶液(4M，4.7mL)处理且在室温下搅拌1.5h。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(577mg)。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:450.08。
464.3 N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004042
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙酰胺
向丙酸(5mg)于DMF(0.15mL)中的溶液中添加DBU(32mg)及HATU(32mg)。将溶液在室温下搅拌10分钟且接着在0℃下添加至实例464.2(30mg)及DBU(25mg)于DMF(0.15mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着添加更多预先混合(10分钟)的于DMF(0.15mL)中的丙酸(5mg)、DBU(32mg)及HATU(32mg)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后将其用MeCN/H2O稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(5.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:506.31。
实例465至实例468系以实例464.2为起始物质根据实例464所述的程序来合成，不同在于对应预先活化的酸(1.2当量)仅添加一次(因为充分转化)。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004051
实例469至实例472系自实例D2.1及对应经取代的1-Boc-哌啶-4-甲酸根据实例464所述的3步程序合成。在最后一步中，使用对应不同羧酸。制备型LC-MS条件(第一步及第三步)及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004052
实例473：1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004061
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮
473.1 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004062
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向N-Boc-哌啶-4-甲酸(69mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液中添加CDI(52mg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加实例D2.1(100mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液。将所得溶液在85℃下搅拌30分钟且直接藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(83mg)。LC-MS(A):tR＝0.87min；[M+H]+:562.43。
473.2(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004063
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
将实例473.1(83mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004064
烷溶液(4M，1.11mL)处理且在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩且在HV下干燥。残余物藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(31mg)。LC-MS(A):tR＝0.57min；[M+H]+:462.38。
473.3 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004065
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮
向3,3,3-三氟丙酸(3.4mg)及HATU(10mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DIPEA(10mg)且将混合物搅拌5分钟，接着添加含实例473.2(10mg)的DMF(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，接着将其用MeCN/H2O稀释，经针筒过滤器过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(2.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:572.37。
实例474：1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004071
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酮
474.1氧杂环丁烷-3-基-乙酸(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-氧杂环丁烷-3-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004072
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲酯
化合物系自实例D2.1(100mg)及N-Boc-哌啶-4-甲酸(86mg)根据实例464所述的3步程序来合成。在第三步中，使用对应酸(3-氧杂环丁烷乙酸)。在第一步(XIV)及第三步(V)后使用制备型LC-MS纯化。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:658.39。
474.2 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004073
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酮
向实例474.1(11mg)于MeOH(1mL)中的溶液中添加K2CO3(22mg)且将混合物在45℃下搅拌5小时。使反应冷却至室温，用EA稀释且用水洗涤。水相用EA再萃取两次，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(4.4mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:560.31。
实例475、476及477系自实例D2.1及对应哌啶甲酸，根据实例474所述的4步程序(实例475的第一步中，使用分子筛代替K3PO4)合成。在第三步中，使用对应羧酸。对于实例477，将第一步中的反应混合物在100℃下搅拌41小时以实现完全转化。制备型LC-MS条件(步骤1、3及4)及LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004081
实例478：1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004082
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮
478.1顺式-4-({{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[(E)-羟基亚胺基]-甲基}-胺甲酰基)-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实例D2.1(65mg)、顺式-N-Boc-3-甲基哌啶-4-甲酸(56mg)、PyBOP、分子筛(3A，50mg)及DIPEA(67mg)于DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且直接藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈黄色油状的所需化合物(143mg)。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:594.44。
478.2 4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004083
二唑-5-基)-顺式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实例478.1(143mg)、分子筛(3A，150mg)及DIPEA(32mg)于DMF(1mL)中的混合物加热至100℃且搅拌16小时。使反应混合物冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(方法XIV)来纯化，得到呈棕色粉末状的所需产物(40mg)。LC-MS(A):tR＝0.90min；[M+H]+:576.43。
478.3(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(顺式-3-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004091
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇，盐酸盐
将实例478.2(40mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004092
烷溶液(4M,0.5mL)处理且将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应浓缩且在HV下干燥，得到呈黏性固体状的所需产物(31mg)。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:476.37。
478.4乙酸(R)-{5-[5-(顺式-1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004093
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲酯
向实例478.3(31mg)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加DBU(27mg)，然后使其冷却至0℃。向其中添加预先混合(10分钟)的乙酸(5.1mg)、DBU(11mg)及HATU(38mg)于DMF(0.5mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时且在室温下搅拌1小时。将反应用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的双酰化产物(11mg)。LC-MS(A):tR＝0.79min；[M+H]+:560.43。
478.5 1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004094
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮
向实例478.4(11mg)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加K2CO3(26mg)且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(方法VI)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(6mg)。LC-MS(A):tR＝0.77min；[M+H]+:518.24。
实例479：5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004102
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮
将实例D2.1(25mg)、1-甲基-6-侧氧基-哌啶-3-甲酸(16mg)、PyBOP(83mg)、K3PO4(58mg)及DIPEA(26mg)于DMF(1mL)中的混合物加热至85℃且搅拌16小时。将反应混合物用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(IX接着V)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(7.6mg)。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:490.11。
实例480至实例497系自实例D2.1及对应羧酸根据实例479所述的程序合成。需要时，为实现完全转化，可在略高温度(90℃)下将反应混合物搅拌长达20小时。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004101
Figure BDA0003914961710004111
实例498：1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004112
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物系自实例D2.1及实例D3.13根据实例479所述的程序来合成。产物藉由制备型LC-MS(IX接着V)及制备型对掌性SFC(XXXII)来纯化，得到呈黄色黏性固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:520.36。
实例499：3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004122
二唑-5-基)-丙腈
向3-氰基丙酸(33mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液中添加CDI(55mg)且将混合物在室温下搅拌30分钟。向其中添加实例D2.1(65mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液。将混合物在85℃下搅拌1小时。使反应冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:432.35。
实例500：1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004123
二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物系自实例D2.1及实例D3.14，根据实例499所述的程序来合成。产物藉由制备型LC-MS(V+IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:534.41。
实例501：1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004124
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
501.1 3-[(R)-{5-[5-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004121
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实例D2.2(125mg)、(3R)-1-乙酰基哌啶-3-甲酸(74mg)、PyBOP(244mg)、K3PO4(238mg)及DIPEA(109mg)于DMF(3mL)中的混合物加热至90℃且搅拌20小时。由于转化不完全，故再次添加相同量的羧酸及PyBOP且将混合物在90℃下再搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(XII)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需产物(120mg)。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:590.24。
501.2 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004131
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮盐酸盐
将实例501.1(113mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004134
烷溶液(4M，1.5mL)处理且在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈灰白色固体状的所需产物(106mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:490.16。
501.3 1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004132
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
向实例501.2(89mg)于二
Figure BDA0003914961710004133
烷(4.7mL)中的溶液中添加NEt3(55mg)、甲醛于H2O中的溶液(37wt.％，52mg)及NaBH(OAc)3(60mg)。将混合物在室温下搅拌3小时，然后将其用MeCN/H2O稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈灰白色固体状的所需产物(49mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:504.14。
实例502至实例508系自D2.2及对应羧酸，根据实例501所述的3步程序来制备。在第一步中转化不完全的情况下，添加更多羧酸及PyBOP，或将反应混合物在略高温度(至多100℃)下搅拌。对于实例507及508，K3PO4置换为分子筛(3A)。在制备型LC-MS之后，实例504另外藉由CC(CombiFlash，RediSep 4g，经20分钟DCM至DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1的梯度，18mL/min)来纯化。制备型LC-MS条件(步骤1、3)及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004141
实例509至实例514系根据实例501所述的3步程序，使用实例D2.2及下表中所指示的对应羧酸来制备。实例510及511衍生自相同羧酸(实例D3.16)，步骤1后的对应差向异构体混合物藉由制备型对掌性SFC(XXXIII)分离。制备型LC-MS条件(步骤1、3)及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004151
实例515及实例516系根据实例501所述的3步程序，使用实例D2.2及2-侧氧基哌啶-4-甲酸来合成。步骤1后的差向异构体混合物藉由制备型对掌性HPLC(XLIII)分离。制备型LC-MS条件(步骤1、3)及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004161
实例517：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004162
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
517.1 3-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004163
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲基}-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向乙酸(9.5mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液中添加CDI(28mg)。将混合物在室温下搅拌，然后添加实例D2.2(60mg)于DMSO(0.25mL)中的溶液。将反应在85℃下搅拌16小时。接着将其藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(43mg)。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:479.38。
517.2(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004164
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇，盐酸盐
将实例517.1(43mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004165
烷溶液(4M，0.6mL)处理且在室温下搅拌0.5h。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈黄色非晶形固体状的所需产物(46mg)。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:379.27。
517.3(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004166
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇
向实例517.2(46mg)于二
Figure BDA0003914961710004173
烷(1mL)中的溶液中添加NEt3(55mg)、甲醛于H2O中的溶液(37wt.％，17mg)及NaBH(OAc)3(35mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其用MeCN/H2O稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(20mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:393.31。
实例518：(R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004174
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇
标题化合物系自实例D2.2及2,2-二氟丙酸，根据实例517所述的3步程序来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(VII)(步骤1)及(VI)(步骤3)来纯化。
LC-MS(A):tR＝0.81min；[M+H]+:443.33。
实例519：4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004175
二唑-3-基)-四氢-哌喃-4-醇
519.1 3-[(R)-羟基-{5-[3-(4-羟基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004171
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例E1.1(50mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加CDI(23mg)。将混合物搅拌30分钟，然后添加DIPEA(30mg)。接着将其在室温下搅拌16小时。添加实例E2.16(27mg)且将反应加热至90℃，保持3小时，此后添加分子筛(3A，60mg)且将混合物再次在90℃下加热14小时。使反应冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色固体状的所需化合物(12mg)。LC-MS(A):tR＝1.01min；[M+H]+:565.40。
519.2 4-(5-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004172
二唑-3-基)-四氢-哌喃-4-醇盐酸盐
将实例519.1(12mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004184
烷溶液(4M，1mL)处理，在室温下搅拌90分钟，接着在真空下浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(14mg)。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:465.13。
519.3 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004181
二唑-3-基)-四氢-哌喃-4-醇
向实例519.2(14mg)于二
Figure BDA0003914961710004182
烷(0.2mL)中的悬浮液中添加NEt3(9mg)、甲醛于H2O中的溶液(37wt.％，9mg)及NaBH(OAc)3(10mg)。将混合物在室温下搅拌90分钟。将反应用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(IX接着V)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(3mg)。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:479.38。
实例520至实例523系自实例E1.1及对应羟基脒(下表中所指示的实例)根据实例501所述的3步程序，但使用一当量酸(实例E1.1)及1.5-2.0当量羟基脒来制备。所施加的式E2的羟基脒、LC-MS滞留时间及观察的质量以及步骤1及3后使用的纯化方法展示于下表中。实例520及521由相同反应顺序产生。实例523系自实例E1.1及对应羟基(表中所指示)根据实例519所述的程序来制备。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004183
Figure BDA0003914961710004191
实例524：4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004192
二唑-3-基甲基)-四氢-哌喃-4-醇
标题化合物系自实例E1.1及对应羟基脒(实例E2.20)根据517所述的3步程序，但使用1当量酸及1.5当量羟基脒来合成。使用制备型LC-MS纯化步骤1后的中间物(方法VI)及步骤3后的最终产物(方法V)。LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:493.39。
实例525：[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004193
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二
Figure BDA0003914961710004194
烷-2-基-甲酮
525.1 5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-烟碱酸，盐酸盐
将实例E1.1(1.20g)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004195
烷溶液(4M，14mL)处理。将混合物在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤，将残余物用二
Figure BDA0003914961710004196
烷洗涤，接着在HV下干燥，得到呈白色固体状的所需化合物(1.13g)。LC-MS(A):tR＝0.67min；[M+H]+:341.22。
525.2 5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酸，甲酸盐
向实例525.1(1.13g)于二
Figure BDA0003914961710004197
烷(27mL)中的悬浮液中添加NEt3(1.14mL)、甲醛于H2O中的溶液(37wt.％，0.32mL)及NaBH(OAc)3(895mg)。将混合物在室温下搅拌90分钟，过滤且直接藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(142mg)。LC-MS(A):tR＝0.59min；[M+H]+:355.25。
525.3 4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004201
二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实例525.2(140mg)于DMF(3.2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.17mL)及PyBOP(236mg)。在室温下搅拌15分钟后，添加E2.19(170mg)于DMF(0.9mL)及K3PO4(282mg)中的溶液。将混合物在85℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，添加更多PyBOP(259mg)、K3PO4(282mg)及DIPEA(0.17mL)且将反应在85℃下再搅拌4小时。使混合物冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(方法VIII)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(88mg)。LC-MS(A):tR＝0.88min；[M+H]+:562.35。
525.4(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-哌啶-4-基-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004202
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇
将实例525.3(88mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004203
烷溶液(4M，1.2mL)处理且搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(102mg)。LC-MS(A):tR＝0.56min；m/z[M+2H+MeCN]2+：252.35。
525.5[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004204
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二
Figure BDA0003914961710004205
烷-2-基-甲酮
在0℃下向实例525.4(50mg)于DMF(0.36mL)中的溶液中添加DBU(51mg)及预先混合(10min)的1,4-二
Figure BDA0003914961710004206
烷-2-甲酸(23mg)、HATU(72mg)及DBU(20mg)于DMF(0.36mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。接着将反应用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(V接着IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(25mg)。LC-MS(A):tR＝0.73min；[M+H]+:576.41。
实例526：1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004211
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮
526.1甲氧基-乙酸(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004212
二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲酯
标题化合物系自实例525.4及甲氧基乙酸，根据实例525(步骤5)所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.74min；[M+H]+:606.44。
526.2 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004213
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮，甲酸盐
向实例526.1(59mg)于MeOH中的溶液中添加K2CO3(128mg)且将混合物在45℃下搅拌2小时。使反应冷却至室温，过滤，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(V接着IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(30mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:534.45。
实例527：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004214
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇
在0℃下向实例525.4(51mg)及DIPEA(46mg)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(10mg)。将混合物在0℃下搅拌90分钟。接着在真空下移除溶剂，残余物藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(22mg)。LC-MS(A):tR＝0.75min；[M+H]+:540.36。
实例528：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004224
二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇
实例528系自实例525.4及2-甲氧基乙烷-1-磺酰氯根据实例527所述的程序来合成。LC-MS(A):tR＝0.78min；[M+H]+:584.38。
实例529：1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004221
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
529.1 2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004222
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮
向实例525.2(45mg)于DMF(0.56mL)中的溶液中添加DIPEA(44mg)及PyBOP(182mg)。在室温下搅拌15分钟后，添加E2.21(74mg)于DMF(0.5mL)及K3PO4(97mg)中的溶液且将反应在85℃下搅拌16小时，添加更多PyBOP(91mg)、K3PO4(50mg)及DIPEA(44mg)且将混合物在100℃下搅拌5小时。使反应冷却至室温，用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(2x方法XX)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(10mg)。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:758.52。
529.2 1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004223
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮
向实例529.1(10mg)于THF(0.2mL)中的溶液中添加TBAF于THF(1.0M,0.02mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，接着用MeCN/H2O稀释，通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(V接着IX)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.5mg)。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:520.39。
实例530：(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004231
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇
530.1 3-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(5-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004232
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例D2.2(50mg)于DMA(0.5mL)中的溶液中添加原甲酸三甲酯(0.11mL)及三氟化硼合醚合物(4.6mg)。将反应混合物在50℃下搅拌2.5小时。添加MeCN且混合物通过针筒过滤器且藉由制备型LC-MS(VII)来纯化，得到呈白色固体状的所需产物(32mg)。LC-MS(A):tR＝1.06min；[M+H]+:465.34。
530.2(R)-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004233
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇
将实例530.1(32mg)用HCl的二
Figure BDA0003914961710004235
烷溶液(4M，0.3mL)处理且在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂且残余物在HV下干燥，得到呈白色固体状的所需产物(39mg)。LC-MS(A):tR＝0.69min；[M+H]+:365.18。
530.3(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004234
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇
向实例530.2(39mg)于二
Figure BDA0003914961710004236
烷(1mL)中的溶液中添加NEt3(10mg)、甲醛于H2O中的溶液(37wt.％，16mg)及NaBH(OAc)3(32mg)。将反应在室温下搅拌1.5小时。将混合物过滤且在真空下浓缩，粗物质藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(29mg)。LC-MS(A):tR＝0.71min；[M+H]+:379.26。
实例531：1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004244
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
531.1 3-[(R)-{5-[5-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004241
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向实例D2.2(1.7g)于DMF(34mL)中的溶液中添加1-乙酰基哌啶-4-甲酸(967mg)，接着添加PyBOP(4.57g)、DIPEA(1.96mL)及K3PO4(3.23g)。将所得溶液在85℃下搅拌隔夜。添加额外0.5当量试剂且将所得混合物在85℃下搅拌隔夜。使反应混合物冷却至室温，过滤，且真空蒸发。粗物质藉由制备型LC-MS(XXXV)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(1.76g)。LC-MS(A)tR＝1.08min；[M+H]+:590.13。
531.2 1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004242
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
将实例531.1(1.76g)于4M HCl的二
Figure BDA0003914961710004245
烷溶液(35mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物真空蒸发且在HV中干燥，得到1.57g黄色固体。LC-MS(A)tR＝0.72min；[M+H]+:490.2。
531.3 1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004243
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物系以实例531.2(1.57g)为起始物质，且根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序来制备。粗物质藉由制备型LC-MS(XXXVI)，接着制备型LC-MS(XXXVII)来纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg)。LC-MS(A):tR＝0.72min；[M+H]+:504.12。
实例532至实例566系以适当式(A7)或(D5)的前驱体为起始物质且根据实例1中所述的程序来合成，其中例外为使用TEA中和盐酸盐且DCM置换为二
Figure BDA0003914961710004246
烷。制备型LC-MS条件及实例532至实例566的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004251
Figure BDA0003914961710004261
Figure BDA0003914961710004271
Figure BDA0003914961710004281
实例567至实例577系分别以适当式(J1)、(J3)或(J5)的前驱体及适当式(J2)、(J4)或(J6)的前驱体为起始物质，根据如下表中所指示的方法来合成。制备型LC-MS条件及实例567至实例577的LC-MS数据在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
方法A
将化合物(J1)(1当量)、硼物种(J2)(1.3至1.6当量)、
Figure BDA0003914961710004282
A Pd G3(0.05至0.1当量)及Cs2CO3(3当量)于甲苯(5mL/mmol)与水(0.5mL/mmol)的混合物中的混合物用氩气冲洗，在密封小瓶中在100℃下加热且搅拌18小时。其经硅藻土过滤，将滤饼用EA洗涤且将滤液真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(参见下表中的方法)及/或CC使用来自Biotage的SNAP KP-NHTM预填充滤筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶离来纯化。
方法B
将硼酸酯(J3)(1当量)、铜(I)试剂(J4)(1.2当量)及KF(1当量)于DMF(10mL/mmol)中的混合物在密封小瓶中在50℃下加热且搅拌18小时。其经硅藻土过滤，将滤饼用EA洗涤且将滤液真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(参见下表中的方法)及/或CC使用来自Biotage的SNAP KP-NHTM预填充滤筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶离来纯化。
方法C
在室温下向苯酚(J5)(1当量)于DMF(20mL/mmol)中的溶液中添加卤化物(J6)(5当量)及K2CO3(2.4当量)。将混合物在100℃下加热且搅拌40小时。其分配于EA与半饱和NaHCO3的间。将水相用EA/MeOH 95/5萃取且合并的有机相经MgSO4干燥且真空浓缩。粗物质藉由制备型LC-MS(参见下表中的方法)及/或CC使用来自Biotage的SNAP KP-NHTM预填充滤筒且用EA/MeOH或DCM/MeOH溶离来纯化。
Figure BDA0003914961710004291
Figure BDA0003914961710004301
实例578 1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004302
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使实例531.2(40mg)溶于二
Figure BDA0003914961710004303
烷(881μL)中，接着添加丙酮(23.5μL)及三乙酰氧基硼氢化钠(35.7mg)且将混合物在室温下搅拌15分钟。使反应混合物溶解于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用相分离器分离各相，蒸发且藉由制备型LC-MS(VI)，接着藉由CC(Biotage，11g KP-NH，溶剂A：Hept，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：1CV 25％B，经4CV 15至100％B，9CV 100％B)来纯化，得到5mg无色玻璃样油状物。LC-MS(A)tR＝0.78min；[M+H]+:532.22。
实例579 1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004304
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使实例531.2(32mg)溶于MeOH(0.256μL)中，接着添加TEA(44.6μL)及2-碘-1,1-二氟乙烷(11.5μL)。将混合物在60℃下震荡6天，同时在4小时及22小时后添加2×2-碘-1,1-二氟乙烷(11.5μL，23μL)。将混合物经针筒过滤器过滤，用MeOH稀释且藉由制备型LC-MS(VI)来纯化，得到20mg灰白色泡沫。LC-MS(A)tR＝0.76min；[M+H]+:554.10
实例580 1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004313
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
580.1 1-[4-(3-{5-[(R)-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基}-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004311
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使实例531.2(50mg)及Cs2CO3(65.2g)溶解于DMF(500μL)中，接着添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(33.1μL)。将混合物在70℃下震荡1小时40分钟，经针筒过滤器过滤，用DMF稀释且藉由制备型LC-MS(VIII)来纯化，得到29mg灰白色泡沫。LC-MS(A)tR＝0.97min；[M+H]+:648.34。
580.2 1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure BDA0003914961710004312
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
使实例580.1(29mg)溶于THF(500μL)中，冷却至0℃且接着添加1M TBAF的THF溶液(102μL)，将混合物在室温下搅拌1小时。使混合物溶解于EA中，用饱和NaHCO3水溶液及水洗涤。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且藉由制备型LC-MS(V)来纯化，得到11mg米色玻璃样油状物。LC-MS(A)tR＝0.72min；[M+H]+:534.13。
实例581至实例585系根据实例F1.1步骤F1.1.2中所述的程序以实例531.2为起始物质且使用适当市售醛来合成且需要时藉由制备型LC-MS及CC(Biotage，11g SPHEREAmino，溶剂A：Hept，溶剂B：EA)来纯化。纯化条件及LC-MS(A)资料在下表中列出。
Figure BDA0003914961710004321
实例586至实例635系以对应实例F1.2及适当炔为起始物质，且根据实例15中所述的程序来合成。除非可购得，否则在下表中指出前驱体炔。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004322
Figure BDA0003914961710004331
Figure BDA0003914961710004341
Figure BDA0003914961710004351
Figure BDA0003914961710004361
实例636至实例647系自适当炔，根据实例408中所述的程序合成。LC-MS及制备型LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004371
实例648至实例653系以对应实例F1.2及适当炔为起始物质，且根据实例15中所述的程序来合成，其中Pd(PPh3)4的量调整至0.1eq且碱变成吡咯啶(3.5当量)。除非可购得，否则在下表中指出前驱炔。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004381
实例654至实例661系以结构F1的对应溴吡啶为起始物质使用实例F5.27，且根据实例15中所述的程序来合成，其中Pd(PPh3)4的量调整至0.1当量且碱变成吡咯啶(3.5当量)。在下表中指出前驱溴吡啶。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004391
实例662至实例664系以实例F1.5适当炔，为起始物质且根据实例15中所述的程序来合成。除非可购得，否则在下表中指出前驱炔。制备型LC-MS条件及LC-MS资料在下表中列出。所用的LC-MS条件为LC-MS(A)。
Figure BDA0003914961710004392
实例665及实例666系根据实例D1.1步骤D1.1.5中所述的程序使用对应游离氮杂环丁烷A7.34及适当羰基试剂来合成，(需要时)藉由制备型LC-MS纯化。LC-MS(A)资料在下表中列出。
Figure BDA0003914961710004401
实例667及实例668在室温下向A7.34(30mg)于MeOH(1mL)中的溶液中添加TEA(20.2μL)，接着分布针对实例667添加市售2-碘乙醇(57.3mg)且针对实例668添加1,1-二氟-2-碘乙烷(57mg)。所得混合物在回流下震荡，历经周末。混合物藉由制备型LC-MS来纯化。制备型LC-MS数据及LC-MS(A)资料在下表中列出。
Figure BDA0003914961710004402
实例669 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮
669.1 4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向烧瓶馈入G1.2(11mg)、N-Boc-4-哌啶甲醇(22.4mg)、纯甲苯(300μL)及氰基亚甲基三丁基磷烷(19.6μL)。将所得悬浮液在110℃下在氩气下搅拌隔夜，接着蒸发且藉由制备型LC-MS(VIII)来纯化，得到25mg灰白色粉末。LC-MS(A)tR＝0.77min；[M+H]+:524.15。
669.2(R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-异丙基苯基)(5-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-3-基)甲醇，盐酸盐
标题化合物系自实例669.1且根据实例309步骤309.2中所述的程序来合成。LC-MS(A)tR＝0.49；[M+H]+:424.22。
669.3 1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮
在室温下向实例669.2(28mg)于DCM(1mL)中的悬浮液中添加DIPEA(48.3μL)、AcOH(9.7μL)、EDC.HCl(13mg)及HOBt(9mg)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，接着将混合物蒸发且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，得到1mg白色粉末。LC-MS(A)tR＝0.63min；[M+H]+465.98。
实例670 4-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇
标题化合物系根据实例B2.1步骤2中所述的程序使用(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷代替甲醛及使用氰基硼氢化钠代替NaBH(OAc)3来合成。粗物质藉由制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.66min；[M+H]+:496.21。
实例671至实例679系以适当实例F3.2至F3.10为起始物质，且根据实例167.1中所述的程序来合成。LC-MS(A)数据、制备型LC-MS方法及前驱体列于下表中。
Figure BDA0003914961710004421
实例680：4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮
680.1. 4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-吡咯啶-2-酮
在室温下向4-(哌啶-4-基)吡咯啶-2-酮(100mg)于THF(2mL)中的悬浮液中添加DIPEA(0.12mL)，接着添加乙酸酐(0.053mL)且将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释且用DCM萃取(3次)。合并的有机层经MgSO4干燥且浓缩至干，得到呈白色固体状的所需产物(98mg)。LC-MS(A):tR＝0.47min；[M+H]+:211.2。
680.1. 4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮
标题化合物系以实例F1.6及实例680.1为起始物质，且根据实例167.1中所述的程序来合成。粗物质产物藉由所述制备型LC-MS(IX))来纯化。LC-MS(A):tR＝0.68min；[M+H]+:520.13。
实例681：5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-六氢-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮
标题化合物系以实例F1.6及rac-(3aR,6aS)-六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮为起始物质，且根据实例167步骤1中所述的程序来合成。粗物质产物藉由所述制备型LC-MS(IX)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.66min；[M+H]+:437.1。
实例682：1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
标题化合物系以实例F1.6及实例F3.2为起始物质，且根据实例167步骤1中所述的程序来合成。粗物质产物藉由所述制备型LC-MS(V)来纯化。LC-MS(A):tR＝0.63min；[M+H]+:513.88。
实例683：1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮
683.1 1-(2-氯-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮
标题化合物系自2-氯-5H,6H,7H,8H-吡啶并[4,3-d]嘧啶盐酸盐根据实例F5.54中的程序来合成。LC-MS(A)tR＝0.53；[M+H]+:212.03
683.2(R)-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)硼酸
在室温下向放热小瓶馈入F1.2(200mg)、双(频哪醇根基)二硼(200mg)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的错合物(21mg)、乙酸钾(153mg)及DMF(4mL)，密封，抽空3次且用氩气回填且在80℃下震荡隔夜。将反应混合物用水及MeOH稀释，过滤且藉由制备型LC-MS方法(VIII)来纯化，得到107mg浅紫色粉末。LC-MS(A)tR＝0.49min；[M+H]+:355.07
683.3 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮
在室温下向小瓶馈入实例683.1(22mg)、实例683.2(44.4mg)、Pd(PPh3)4(18.3mg)、K2CO3 1M(1mL)及二
Figure BDA0003914961710004441
烷(1mL)，密封，在超音波浴中用氩气脱气5分钟且在100℃下震荡1小时30分钟。将所得淡棕色悬浮液在100℃下震荡。使反应混合物冷却，用水及MeOH稀释，过滤且藉由制备型LC-MS(IX)来纯化，冻干后得到22mg白色粉末。LC-MS(A)tR＝0.65min；[M+H]+:486.12。
实例684：1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure BDA0003914961710004442
啶-6-基)-乙酮
684.1-(2-氯-7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure BDA0003914961710004443
啶-6-基)-乙酮
标题化合物系自2-氯-5,6,7,8-四氢-1,6-
Figure BDA0003914961710004444
啶盐酸盐根据实例F5.54中的程序来合成。LC-MS(A)tR＝0.63min；[M+H]+:211.09
684.2 1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure BDA0003914961710004451
啶-6-基)-乙酮
标题化合物系根据实例683步骤3中的程序实例684.1代替实例683.1来合成。粗物质产物藉由制备型LC-MS(XIV)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.64min；[M+H]+:485.13
实例685：1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
685.1 4-(2-氯-嘧啶-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系根据实例280步骤1中所述的程序使用5-溴-2-氯嘧啶及3,6-二氢-1H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯来合成。代替经由制备型LC-MS直接纯化，将反应混合物用DCM萃取3次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发且藉由CC(Biotage，10g SNAP，溶剂A：Hept，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：2CV 10，经5CV 10至30，2CV 30)及藉由第二CCBiotage，10g SNAP，溶剂A：Hept，溶剂B：EA，梯度(以％B计)：3CV 10，经3CV 10至30，2CV 30来纯化。LC-MS(A):tR＝0.94min；[M+H]+:296.03
685.2 2-氯-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶，盐酸盐
标题化合物系根据实例F5.56.2中所述的程序使用实例658.1来合成。LC-MS(A)tR＝0.36min；[M+H]+:196.12
685.3 1-[4-(2-氯-嘧啶-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用实例685.2来合成。LC-MS(A)tR＝0.63；[M+H]+138.04
685.4 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
标题化合物系如实例683.3中所述使用实例685.3来合成且藉由制备型LC-MS(VI)，接着(XX)来纯化。LC-MS(A)tR＝70min；[M+H]+512.11
685.5 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮
在室温下在氩气下向已含有实例685.4(8mg)的烧瓶添加Pd/C(1.66mg)及MeOH(300μL)。将烧瓶抽空3次且用氩气回填，接着抽空3次且用H2回填。将所得混合物在室温下在H2下搅拌隔夜。将烧瓶抽空3次且用氩气回填。将反应混合物经针筒过滤器过滤，将过滤器用MeOH洗涤且滤液蒸发且在HV下干燥成6mg白色固体。LC-MS(A)tR＝0.69min；[M+H]+:513.72
实例686：1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮
686.1 4-(2-氯-嘧啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
标题化合物系根据280步骤1中所述的程序使用4-溴-2-氯嘧啶及3,6-二氢-1H-吡啶-1-N-Boc-4-硼酸频哪醇酯来合成且用修改的梯度(以％B计)纯化：3CV 30，经3CV 30至50，2CV 50，经2CV 50至70，1CV 70。LC-MS(A)tR＝0.98min；[M+H]+:296.06
686.2 2-氯-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶盐酸盐
标题化合物系根据F5.56.2中所述的程序使用实例686.1来合成。LC-MS(A)tR＝0.38min；[M+H]+:193.14
686.3 1-[4-(2-氯-嘧啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
标题化合物系根据实例F5.54中所述的程序使用实例686.2来合成。LC-MS(A)tR＝0.67min；[M+H]+:238.08
686.4 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙酮
标题化合物系如实例683.3中所述使用实例686.3来合成且藉由制备型LC-MS方法(VI)来纯化。LC-MS(A)tR＝0.72min；[M+H]+:512.05
686.5 1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮
标题化合物系根据实例685.5中所述的程序使用686.4来合成。LC-MS(A)tR＝0.71min；[M+H]+:513.77。
视纯化条件而定，实例332至686中的标题化合物/中间物可呈游离碱或呈盐，诸如甲酸盐或盐酸盐分离。无论何时分离呈盐形式的标题化合物/中间物，在化学名称结束时指示甲酸盐或盐酸盐且可指单、二或三甲酸盐；或单、二或三盐酸盐。
II.生物分析
FLIPR分析：在荧光成像盘式读取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表现人类CCR6的经工程改造的HEK293细胞(GenBank:AY242126)测试化合物的生物活性。在补充有10％FCS及1％青霉素(Penicillin)-链霉素(Streptomycin)的DMEM培养基中进行生物分析之前2天将冷冻细胞涂铺于预涂有聚-L-离胺酸的384孔盘上。在生物分析当天，丢弃细胞上清液且在用pH 6.75下的20mM Hepes缓冲且补充有0.05％BSA的汉克斯平衡盐溶液(HanksBalanced Salt Solution，Gibco)中，在室温下在黑暗中用Fluo-8-AM(FocusBiomolecules)将细胞装载染料30分钟。此缓冲液但不具有染料，亦用于洗涤及化合物稀释步骤(分析缓冲液)。细胞用洗台(Biotek)洗涤，不含过量染料，最后留下40微升分析缓冲液。将细胞在室温下在黑暗中培育15分钟，随后添加化合物。在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且首先在DMSO中连续稀释，且接着在分析缓冲液中转移至抑制剂量反应曲线所需要的浓度。在室温下在分析缓冲液中45分钟培育期之后，根据制造商说明书，10微升的各化合物稀释液自化合物培养盘转移至FLIPR仪器中含有重组细胞的培养盘。在细胞及化合物在室温下在黑暗中预先培育30分钟之后，再次使用FLIPR仪器添加10微升最终浓度的10nM的促效剂CCL20(Peprotech)。监测添加测试化合物及促效剂前后的荧光变化。在扣除基线之后输出添加CCL20之后超过基础水平的发射峰值。
所计算的IC50值可视日常分析效能而波动。此类波动为熟习此项技术者已知。在对相同化合物测定若干次IC50值的情况下，给定平均值。资料展示于表1中。
Figure BDA0003914961710004481
Figure BDA0003914961710004491
Figure BDA0003914961710004501
Figure BDA0003914961710004511

Claims (15)

1.一种根据式(I)的化合物，
Figure FDA0003914961700000011
其中
A表示含有一至三个环氮原子的6员杂芳基，其中该6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
卤素；
氰基；
视情况经一至三个氟原子进一步取代的羟基-C1-6烷基；
未经取代或经以下单取代的C1-5烷基：
C1-3烷氧基；
视情况与吡啶环稠合的C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基未经取代或经羟基单取代；
-O-RO1，其中RO1表示独立地未经取代或经C1-3烷基或C1-4烷基-羰基单取代的C3-6环烷基或吡咯啶基；
苯基-L1-，其中该苯基未经取代或经氟、C1-4烷氧基-羰基或羟基-C1-4烷基单取代；其中-L1-表示一键、氧或基团-CH2-O-；
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基，其中该C4-6杂环基未经取代、经侧氧基、羟基、C1-3烷基、C1-4烷基-羰基或C1-4烷氧基-羰基单取代或二取代；
含有一或两个环氮原子的5员杂芳基，其中该5员杂芳基未经取代或经C1-3烷基单取代；
-NRN1RN1，其中RN1表示氢且RN2表示C1-3烷基-羰基或羟基-C1-3烷基-羰基；
吲哚基；
吡咯并吡啶基；
N-(C1-3烷基)-胺基-羰基-氧基；或
1-羟基-1-C3-5环烷基-1-(吡啶基)-甲基；
经羟基及RA1取代的C3-5烷基，其中该等取代基相对于该C3-5烷基与分子其余部分的附接点，均在3位处；其中
RA1表示
四氢哌喃基；
未经取代或经氟或C1-3烷氧基单取代的苯基；
含有一或两个独立地选自氮或硫的环杂原子的5或6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基、C3-5环烷基或C1-3烷氧基；或
吲哚基；
吡咯并吡啶基；
未经取代或经羟基单取代的C3-5烯基；
未经取代、经C1-3烷基、侧氧基或羟基单取代或二取代的C4-6环烯基，其中视情况该C4-6环烯基的一个环碳原子经氧原子置换；
未经取代、经C1-3烷基、羟基或羟基-C1-3烷基单取代或二取代的C3-6环烷基，其中视情况该C3-6环烷基的一个环碳原子经氧原子置换；
-O-RO2，其中
RO2表示
C1-4烷基；
经羟基或C1-3烷氧基单取代的C2-5烷基；
-L2-CY2，其中
-L2-独立地表示一键、-CH2-或-CH2-CH2-；且
CY2独立地表示
未经取代或经羟基-C1-3烷基单取代的苯基；
苯甲基-氧基；
含有一至三个独立地选自氮、氧或硫的环杂原子的5至6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代；其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基或C1-3环烷基；
C3-6环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个选自氧及氮的杂原子置换；其中该C3-6环烷基未经取代、经单取代或二取代，其中该等取代基系选自C1-3烷基、羟基、氟、侧氧基、C1-3烷基-羰基及C1-3烷氧基；
苯并
Figure FDA0003914961700000031
唑酮基；
苯并二氢吡喃基；
-C≡C-RT1，其中
RT1表示
C1-4烷基，其中该C1-4烷基独立地经以下单取代：
羟基；
C1-3烷氧基；
-S(＝O)2-RSOT，其中RSOT表示C1-3烷基、C1-3烷基-胺基或C3-5环烷基；
-NRNT1RNT2，其中RNT1表示氢且RNT2表示C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基或C3-5环烷基-羰基；
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基；其中该C4-6杂环基经侧氧基单取代；或经侧氧基及一个C1-3烷基二取代；或
N-(C1-3烷基-羰基)-哌啶基-C1-3烷基；
经二取代的C1-4烷基，其中一个取代基为羟基，且第二个取代基为三氟甲基；
经以下单取代的C3-6环烷基：
羟基；
视情况经甲基二取代的胺基-磺酰基；
经卤素单取代的苯基；
吡啶基；
经C1-3烷基单取代的嘧啶基；或
Figure FDA0003914961700000041
唑啶酮基；
与吡啶环稠合的C3-6环烷基，其中该C3-6环烷基经羟基单取代；其中视情况该C3-6环烷基中的一个环碳原子经一个氧原子置换；
含有一个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基；其中该C4-6杂环基经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基独立地选自C1-3烷基、羟基、侧氧基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-羰基、C1-3烷基-磺酰基及C1-3烷基-胺基-磺酰基；
在N上经甲基取代的吡唑基；
吲哚基；
3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基；或
4-羟基-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-基；
-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中
RT2表示氢或C1-3烷基；
RT3表示
未经取代或经单取代的苯基，其中该取代基若存在则选自C1-3烷氧基及卤素；
含有一或两个独立地选自氮、氧或硫的环杂原子的5至6员杂芳基；其中该5或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代或二取代，且其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基、C1-3环烷基、C1-3氟烷基及C1-3烷氧基；
含有一个选自氮及氧的环杂原子的C4-7杂环基；其中该C4-7杂环基未经取代、经单取代或二取代，其中该(等)取代基若存在则独立地选自C1-3烷基或C1-3烷基-羰基；或
吲唑基；
-NRN3RN4，其中
RN3表示C1-3烷基；且
RN4表示羟基-C1-3烷基或2-(苯甲基-氧基)-C1-3烷基；或
RN3及RN4连同其附接的氮一起形成4至6员杂环，其中使该杂环完整所需的成员各自独立地选自-CH2-、-O-、-(C＝O)-、-CHRX-及-C(RY)2-；其中该杂环不含超过一个独立地选自由-O-及-(C＝O)-组成的群的成员；其中该杂环不含超过两个选自由-CHRX-组成的群的成员；且其中该杂环不含超过两个选自由-C(RY)2-组成的群的成员；其中RX独立地表示氟、甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羟基、三氟甲基、羟基-甲基、1-羟基-乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、环丙基、2-甲氧基-乙基、2-甲基-噻唑-5-基、4-甲基-噻唑-2-基、苯基、苯甲基、四氢哌喃-4-基、N-乙酰基-哌啶-4-基、1,2,4-
Figure FDA0003914961700000061
二唑基、3-甲基-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000062
二唑-5-基、2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-异丙基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-异丙基-嘧啶-4-基或1-甲氧基-甲基；且其中RY独立地表示氟、羟基、环丙基、甲基、羟基-甲基或三氟甲基；
-(C＝O)-N(RN5)(RN6)，其中
RN5表示氢；且
RN6表示C3-6环烷基或四氢哌喃基；或
RN5及RN6连同其附接的氮一起形成吡咯啶基；
在氮环原子处经单取代的哌啶-4-基或吡咯啶-3-基，其中该取代基独立地选自C1-4烷氧基-羰基、吡啶基、苯基及4-甲基苯基-磺酰基；
含有一至三个独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5或6员杂芳基；其中该5或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
C1-4烷基，其
未经取代；或
经以下单取代：
羟基；
C1-4烷氧基；或
-N(RN7)(RN8)，其中RN7表示氢或C1-3烷基；且RN8独立地表示C3-5环烷基-羰基、C1-3烷基、包括氘化C1-3烷基-羰基的C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基、四氢哌喃基-羰基或羟基-C1-3烷基-羰基；
经二取代，其中一个取代基为羟基，且另一取代基为三氟甲基；或两个取代基为羟基；
经二取代或三取代，其中两个取代基为氟，且若存在，则一个取代基为羟基；
-L3-CY3，其中
-L3-独立地表示一键、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-或-O-CH2-，其中当-L3-为-O-CH2-时，该CY3附接至该-O-CH2-的氧原子；且
CY3独立地表示C3-6环烷基或C4-6杂环基，该C4-6杂环基含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子；其中该CY3独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基独立地选自
卤素；
侧氧基；
羟基；
视情况经C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基；
C1-3烷氧基；
-(C＝O)-RCO，其中RCO表示
视情况经羟基或C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基；
C1-3氟烷基；
C1-3烷氧基，其中该C1-3烷氧基视情况经C1-3烷氧基单取代；
C3-6环烷基-(CH2)n-，其中视情况一或两个碳环原子经一或两个氧环原子置换；其中n表示整数0、1或2；或
苯基；
-N(RN9)(RN10)，其中RN9表示氢或C1-3烷基；且RN10表示C1-3烷基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷基-磺酰基、C1-3烷氧基-羰基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基或四氢哌喃基-羰基；
-S(＝O)2-RSO，其中RSO表示
视情况经羟基、C1-3烷氧基或胺基单取代的C1-3烷基；或
C3-5环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个氧环原子置换；
含有一个选自氮、氧及硫的环杂原子的5员杂芳基；其中该5员杂芳基未经取代；及
苯基-(CH2)p-，其中p表示整数0、1或2；
含有一或两个环氮原子的苯基或6员杂芳基；其中该苯基或6员杂芳基独立地未经取代或经C1-3烷基或C1-3烷氧基单取代；
吡唑基-C1-3烷基；
C1-3烷基-磺酰基-C1-3烷基；
3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基；
7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基；及
6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基；
5-侧氧基-4-氧杂-6-氮杂螺[2.4]庚-6-基、5-氮杂-螺[2.4]庚烷-6-酮-5-基、2,2-二甲基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-环丙基-6-侧氧基-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基、2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.4]壬-3-基、8,8-二氟-2-侧氧基-1-氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-3-基或8-侧氧基-7-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.4.1]十一烷-9-基；
7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基、6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基或8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；
5-侧氧基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、3-侧氧基-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮-3-基、1-侧氧基-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、3-侧氧基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基或4-侧氧基-六氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡咯-5-基；
3-(7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-基)丙基或3-(8-羟基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)丙基)；
6-乙酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；
6-乙酰基-5,6,7,8-四氢-1,6-
Figure FDA0003914961700000091
啶-2-基；
2-(6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇)-乙基；
2-(8-羟基-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-基)-乙基；
7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure FDA0003914961700000092
啶-6-基；
2,3-二氢-异吲哚-1-酮-2-基；
7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基；及
6-乙酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基；
B表示苯基，其未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中第一取代基若存在则选自
卤素；
C1-5烷基；
C2-4烯基；
C1-3烷氧基；
C1-3烷氧基-C1-4烷基；
C1-4氟烷基；
独立地未经取代或经C1-3烷基或C1-3氟烷基单取代的C3-5环烷基；
-SF5；
双环[1.1.1]戊-1-基；
C3-5环烷氧基；及
C1-3氟烷氧基；
且B的剩余取代基若存在则独立地选自卤素及C1-3烷基；
或B表示苯并噻吩基或萘基；
R1表示C1-3烷基、氰基或卤素；且
R2表示C1-4烷基、C3-5环烷基、C3-5环烷基-C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或C1-3氟烷基；
或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中A表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中A独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基若存在则如权利要求1中所定义；或其医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为如权利要求1中所定义的5或6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基的该(等)取代基若存在则独立地选自如权利要求1中所定义的C1-4烷基；或其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
含有一至三个独立地选自氮、氧及硫的环杂原子的5或6员杂芳基；其中该5或6员杂芳基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基若存在则独立地选自
C1-4烷基，其
未经取代；
经以下单取代：
羟基；或
C1-4烷氧基；
经二取代，其中一个取代基为羟基，且另一取代基为三氟甲基；或两个取代基为羟基；或
经二取代或三取代，其中两个取代基为氟，且若存在，则一个取代基为羟基；
或其医药学上可接受的盐。
5.如权利要求3的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为1,2,4-
Figure FDA0003914961700000111
二唑-5-基或1,2,4-
Figure FDA0003914961700000112
二唑-3-基，其中该等
Figure FDA0003914961700000113
二唑基经单取代，其中该取代基独立地选自经羟基或C1-4烷氧基单取代的C1-4烷基；
或其医药学上可接受的盐。
6.如权利要求3的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为1,2,4-
Figure FDA0003914961700000114
二唑-3-基，其经单取代，其中该取代基为经羟基单取代的C1-4烷基；或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1或2的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为如权利要求1中所定义的5或6员杂芳基，其中该5或6员杂芳基的该(等)取代基若存在则独立地选自如权利要求1中所定义的-L3-CY3；
或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求7的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
1,2,4-
Figure FDA0003914961700000121
二唑-5-基或1,2,4-
Figure FDA0003914961700000122
二唑-3-基，其中该等
Figure FDA0003914961700000123
二唑基经单取代，其中该取代基独立地选自
-L3-CY3，其中
-L3-独立地表示一键、-CH2-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-或-O-CH2-，其中当-L3-为-O-CH2-时，该CY3附接至该-O-CH2-的氧原子；且
CY3独立地表示哌啶基，其中该哌啶基独立地未经取代、经单取代、二取代或三取代，其中该等取代基系选自
卤素；
侧氧基；
羟基；
视情况经C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基；
C1-3烷氧基；
-(C＝O)-RCO，其中RCO表示
视情况经羟基或C1-3烷氧基单取代的C1-3烷基；
C1-3氟烷基；
C1-3烷氧基；
C3-6环烷基-(CH2)n-，其中视情况一或两个碳环原子经氧环原子置换；其中n表示整数0或1；或
苯基；
-S(＝O)2-RSO，其中RSO表示
视情况经羟基、C1-3烷氧基或胺基单取代的C1-3烷基；及
C3-5环烷基，其中视情况一个碳环原子经一个氧环原子置换；
或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求1或2的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者独立地为-C≡C-RT1；或-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)；其中该等基团如权利要求1中所定义；或其医药学上可接受的盐。
10.如权利要求9的化合物，其中A的该取代基/A的该等取代基中的至少一者为
-C≡C-RT1，其中
RT1表示
C1-4烷基，其中该C1-4烷基独立地经以下单取代：
羟基；
C1-3烷氧基；
-S(＝O)2-RSOT，其中RSOT表示C1-3烷基、C1-3烷基-胺基或C3-5环烷基；
-NRNT1RNT2，其中RNT1表示氢且RNT2表示C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-C1-3烷基-羰基或C3-5环烷基-羰基；
含有一或两个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基；其中该C4-6杂环基经侧氧基单取代；或经侧氧基及C1-3烷基二取代；或
N-(C1-3烷基-羰基)-哌啶基-C1-3烷基；
经二取代的C1-4烷基，其中一个取代基为羟基，且第二个取代基为三氟甲基；
经以下单取代的C3-6环烷基：
羟基；
视情况经甲基二取代的胺基-磺酰基；
经卤素单取代的苯基；
吡啶基；
经C1-3烷基单取代的嘧啶基；
Figure FDA0003914961700000142
唑啶酮基；
含有一个独立地选自氮及氧的环杂原子的C4-6杂环基；其中该C4-6杂环基经单取代、二取代或三取代，其中该(等)取代基独立地选自C1-3烷基、羟基、侧氧基、C1-3烷基-羰基、C1-3烷氧基-羰基、C1-3烷基-磺酰基及C1-3烷基-胺基-磺酰基；
吲哚基；
3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮-3-基；或
-C≡C-C(OH)(RT2)(RT3)，其中RT2及RT3如权利要求1中所定义；
或其医药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任一项的化合物，其亦为式(II)化合物
Figure FDA0003914961700000141
或其医药学上可接受的盐。
12.如权利要求1的化合物，其为：
(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
3-[羟基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-1-甲基-氮杂环丁烷-3-甲腈；
(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(3-甲基-1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丙基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-异丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-[1-(2-氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-(1-叔丁基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环戊醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丁醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-1-炔-3-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-四氢-哌喃-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-2-炔-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-2-炔-1-醇；
8-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-1-炔-3-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-1-炔-3-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-丙-1-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(1H-吲哚-2-基乙炔基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-丙基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-甲基-丁-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环戊醇；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环丙醇；
3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-环丁醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-苯基-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-苯基-丁-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-甲基-戊-3-醇；
4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-四氢-哌喃-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(四氢-哌喃-4-基)-丙-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(2-甲基-噻唑-4-基)-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-氟-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-苯基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-嘧啶-2-基-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丙-1-醇；
8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
7-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-6,7-二氢-5H-[1]吡啶-7-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-吡啶-2-基-戊-3-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-戊-3-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(1H-吲哚-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000211
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000212
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-[5-(3-环丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000213
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000221
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000222
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-[5-(3-环丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000223
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000224
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000225
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(2,6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000226
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000227
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[(1S,2S,4R)-3-(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000228
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000229
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-吗啉-4-基-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002210
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(4-甲氧基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002211
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002212
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[3-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000231
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000232
二唑-3-基)-2-甲基-丙-1-醇；
2-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000233
二唑-3-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000234
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲氧基-环丁基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000235
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000236
二唑-3-基)-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲烷磺酰基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000237
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000238
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲氧基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000239
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-呋喃-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002310
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002311
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002312
二唑-5-基)-环己醇；
(R)-[5-(5-叔丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002313
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000241
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000242
二唑-5-基)-环己醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000243
二唑-5-基甲基)-环己醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-环丁基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000244
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(6-氧杂-螺[2.5]辛-1-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000245
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000246
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000247
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000248
二唑-5-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000249
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-{5-[5-((R)-环己基-羟基-甲基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002410
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002411
二唑-5-基)-环丙醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000251
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000252
二唑-5-基)-环戊醇；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000253
二唑-5-基)-环丁醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000254
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-((2R,4R,6S)-2,6-二甲基-四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000255
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000256
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-甲基-1-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000257
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[2-(四氢-哌喃-4-基)-乙基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000258
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000259
二唑-5-基)-环丁醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002510
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(7-氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002511
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-四氢-哌喃-4-基氧基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002512
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-氧杂环丁烷-3-基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000261
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-1,1-二甲基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000262
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000263
二唑-5-基)-2-甲基-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000264
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000265
二唑-5-基甲基)-环丁醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲氧基甲基-环丙基甲基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000266
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(2-吡唑-1-基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000267
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000268
二唑-5-基)乙基)乙酰胺-2,2,2-d3；
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000269
二唑-5-基)-2-甲基丙烷-2-基)乙酰胺-2,2,2-d3；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002610
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
(R)-1-(4-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA00039149617000002611
二唑-5-基)哌啶-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000002612
二唑-5-基)-乙基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺；
(R)-N-(2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000271
二唑-5-基)乙基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-苯氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-苯基-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙氧基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(4-环丙氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(S)-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-[2-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-异丁氧基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{4-[(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-2-基}-2-甲基-丁-2-醇；
(R)-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-5-叔丁基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure FDA0003914961700000281
唑啶-2-酮；
(R)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((S)-3-羟基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-甲基-吡咯啶-3-醇；
3-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-醇；
2-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-5'-基)-甲醇；
(R)-[5-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-三氟甲基-吡咯啶-3-醇；
(R)-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-4-醇；
5'-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-3-醇：
(R)-{5-[(2-苯甲基氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
2-[(S)-1-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-吡咯啶-3-基]-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,3']联吡啶-5'-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(R)-{5-[5-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000301
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-({5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-甲基-胺基)-乙醇；
(R)-1-((S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-3-基)-乙醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure FDA0003914961700000311
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-苯基-
Figure FDA0003914961700000312
唑啶-2-酮；
5-苯甲基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-
Figure FDA0003914961700000313
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-异丙基-
Figure FDA0003914961700000314
唑啶-2-酮；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-氧杂-6-氮杂-螺[2.4]庚烷-5-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure FDA0003914961700000315
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5,5-二甲基-
Figure FDA0003914961700000316
唑啶-2-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8,8-二氟-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
9-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7-氧杂-9-氮杂-二螺[3.1.4.1]十一-8-酮；
2-环丙基-7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮；
7-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二甲基-5-氧杂-7-氮杂-螺[3.4]辛-6-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
5-(5-((R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基-苯基)甲基)吡啶-3-基)六氢-4H-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮杂-螺[4.4]壬-3-酮；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-6-氮杂-螺[3.4]辛-5-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(四氢-哌喃-4-基)-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-1-酮；
(S)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-异丁基-吡咯啶-2-酮；
4-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-3-异丙基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2R,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-[5-((3R,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[5-((3S,4S)-3,4-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2S,6S)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((2R,6R)-2,6-二甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(3-甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000341
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-苯基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(3,3-二甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2,2,6,6-四氟-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((R)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-三氟甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1R,4R)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[(1S,5R)-5-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[5-(6-氧杂-3-氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-[(1S,4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(5-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2-吡啶-2-基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-异丙氧基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(5-环己基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲氧基-环戊基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-[5-(3-环丙基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000361
二唑-5-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-2-甲基-丁-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-甲醇；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-乙醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-1-甲基-环己醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-苯氧基-嘧啶-5-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(6-苯甲基氧基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡唑-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(6-氟-5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-吡咯啶-1-基-吡啶-2-甲腈；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(四氢-哌喃-4-基氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4'-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(2-乙基-吡啶-4-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(四氢-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-4-基]-甲醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-4-基]-甲醇；
(S)-(2-环戊基-吡啶-4-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((R)-3-羟基甲基-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[4-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,3]三唑-1-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-异丙烯基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(5-环丙基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(5-环戊-1-烯基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-异丙基-吡啶-3-基)-甲醇；
(5-环戊基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-吡啶-3-基-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环戊-2-烯酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环戊-2-烯醇；
(3S)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇；
(3R)-3-(5-((R)-(1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1-甲基环戊-1-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-乙基-环戊醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-异丙基-环戊醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(4-甲基-
Figure FDA0003914961700000391
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-乙基-吡啶-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-甲基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-[5-(4,5-二氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-烯-1-醇；
N-环戊基-5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-烟碱酰胺；
{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-基-甲酮；
5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-
N-(四氢-哌喃-4-基)-烟碱酰胺；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(3-甲氧基-丙基)-苯基]-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(5-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基)-对甲苯基-甲醇；
5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-3',4',5',6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶-1'-甲酸叔丁酯；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(3',4',5',6'-四氢-2'H-[2,1'；4',3”]三联吡啶-5”-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(1'-苯基-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-5-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[1'-(甲苯-4-磺酰基)-1',2',3',4',5',6'-六氢-[3,4']联吡啶-5-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5,5-二甲基-四氢-呋喃-2-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,2-二氟-丙-1-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-
Figure FDA0003914961700000411
唑-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-
Figure FDA0003914961700000412
唑-2-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
异丙基-胺基甲酸5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲酯；
(R)-[5-(2-苯甲基氧基-乙基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-甲基-环己醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环丙基)-丙-2-醇；
(S)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{2-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000421
二唑-3-基]-吡啶-4-基}-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-甲醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基)-甲醇；
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000422
二唑-5-基)环丙基)乙酰胺-2,2,2-d3；
(R)-N-(1-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000423
二唑-5-基)环丙基)-N-甲基乙酰胺-d3；
(R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000424
二唑-5-基)甲基)-N-甲基乙酰胺-d3；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000425
二唑-5-基甲基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-N-((3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000426
二唑-5-基)甲基)乙酰胺-2,2,2-d3；
1-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000431
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
1-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000432
二唑-5-基)-2-甲基-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000433
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000434
二唑-5-基)-丙-2-醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000435
二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸苯甲酯；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000436
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000437
二唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000438
二唑-5-基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-1-(3-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-异丙基苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000439
二唑-5-基)-3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮-2,2,2-d3；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004310
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004311
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000441
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000442
二唑-5-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000443
二唑-5-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺；
1-苯甲基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000444
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000445
二唑-5-基)-1,3-二甲基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000446
二唑-5-基)-1-异丁基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000447
二唑-5-基)-1-呋喃-2-基甲基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000448
二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮；
1-苯甲基-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000449
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004410
二唑-5-基)-1-苯基-吡咯啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004411
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(S)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004412
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(R)-5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000451
二唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
(S)-6-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000452
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000453
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000454
二唑-5-基)-氮杂环丁烷-2-酮；
(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000455
二唑-5-基)-氮杂环丁烷-2-酮；
(S)-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000456
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000457
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)或(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000458
二唑-5-基)-1,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-哌啶-4-基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000459
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(4-甲基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004510
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(4-氟-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004511
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000461
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000462
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000463
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000464
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3-甲氧基-丙-1-酮；
环丙基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000465
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
环戊基-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000466
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000467
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(四氢-哌喃-4-基)-甲酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000468
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000469
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004610
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004611
二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000471
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000472
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(丙烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000473
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000474
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
2-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000475
二唑-5-基)-哌啶-1-磺酰基]-乙醇；
(R)-{5-[5-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000476
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{5-[1-(四氢-哌喃-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000477
二唑-3-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000478
二唑-5-基)-哌啶-1-磺酸甲基酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(1-甲基胺基-环丙基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000479
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004710
二唑-5-基)-环丙基]-甲基-胺基甲酸乙酯；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000004711
二唑-5-基)-环丙基]-N-甲基-甲烷磺酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[6-(2,2-二甲基-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-[6-(3,3-二氟-环戊基氧基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇；
2-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-苯基)-乙醇；
(R)-[6-(苯并二氢吡喃-6-基氧基)-哒嗪-4-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
6-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基氧基}-3H-苯并
Figure FDA0003914961700000481
唑-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-1-炔-3-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[1-(4-氟-苯基)-环丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-3-(6-甲基-嘧啶-4-基)-戊-3-醇；
2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-苯甲酸甲酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[2-(2-羟基甲基-苯基)-乙基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
3-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-3-羟基-吡咯啶-1-甲酸叔丁酯；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-乙基]-吡啶-3-基}-甲醇；
4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-吡啶-2-基-丁-2-醇；
1-环丙基-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-吡啶-2-基-丙-1-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-丁-2-醇；
8-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-乙基)-5,6,7,8-四氢-喹啉-8-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-2-醇；
(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-2-基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000501
二唑-5-基)-4-氟-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000502
二唑-5-基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基}-环己酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-环己醇；
(R)-(5-环戊基氧基甲基-吡啶-3-基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基甲氧基}-哌啶-1-基)-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[6-(四氢-哌喃-4-基)-哒嗪-4-基]-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2-苯基-丁-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(S)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{6-[(R)-(四氢-呋喃-3-基)氧基]-哒嗪-4-基}-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3,3-二甲基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4,4-二甲基-吡咯啶-2-酮；
5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-5-氮杂-螺[2.4]庚烷-6-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-三氟甲基-吡咯啶-2-酮；
4-环丙基-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-3-酮；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1-氧杂-3-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-吡啶-2-基-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-3-(2-甲氧基-乙基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-苯基-吡咯啶-2-酮；
2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-2,3-二氢-异吲哚-1-酮；
2-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000521
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000522
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000523
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(S)-(1-环丙基-3-氟-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000524
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000531
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000532
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000533
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
反式-4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000534
二唑-5-基)-环己醇；
(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-氧杂环丁烷-3-基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000535
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000536
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000537
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000538
二唑-5-基)-3-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000539
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005310
二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005311
二唑-5-基甲基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005312
二唑-5-基甲基)-环丙基]-乙酰胺；
四氢-哌喃-4-甲酸[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000541
二唑-5-基甲基)-环丙基]-酰胺；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000542
二唑-5-基甲基)-环丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
N-[1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000543
二唑-5-基甲基)-环丙基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000544
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000545
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺；
四氢-哌喃-4-甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000546
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-酰胺；
N-[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000547
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-异丁酰胺；
环丙烷甲酸[2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000548
二唑-5-基)-1,1-二甲基-乙基]-酰胺；
1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000549
二唑-5-基)-2-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000551
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-2-甲基-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000552
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000553
二唑-5-基)-4-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000554
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-3,3,3-三氟-丙-1-酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000555
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-2-氧杂环丁烷-3-基-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000556
二唑-5-基)-4-乙基-哌啶-1-基]-乙酮；
[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000557
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-氧杂环丁烷-3-基-甲酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000558
二唑-5-基)-4-异丙基-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
1-[顺式-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000559
二唑-5-基)-3-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005510
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000561
二唑-5-基)-5-甲基-哌啶-2-酮；
5-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000562
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000563
二唑-5-基)-4-甲基-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000564
二唑-5-基甲基)-3,3-二甲基-吡咯啶-2,5-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000565
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000566
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2-酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000567
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2,4-二酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000568
二唑-5-基甲基)-1-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000569
二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005610
二唑-5-基甲基)-
Figure FDA00039149617000005611
唑啶-2-酮；
1-环丙基-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005612
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000571
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-2,5-二酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000572
二唑-5-基甲基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000573
二唑-5-基甲基)-咪唑啶-2-酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000574
二唑-5-基)-丙-1,2-二醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-吡啶-3-基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000575
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000576
二唑-5-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000577
二唑-5-基)-乙腈；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000578
二唑-5-基)-4-羟基-哌啶-1-基]-乙酮；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000579
二唑-5-基)-丙腈；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005710
二唑-5-基)-3-甲氧基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[(R)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005711
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005712
二唑-5-基)-四氢-哌喃-4-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(3-羟基甲基-双环[1.1.1]戊-1-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000581
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000582
二唑-5-基)-1-甲基-哌啶-2,6-二酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000583
二唑-5-基)-2,2-二氟-乙醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(3-甲氧基-苯基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000584
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(5-异丙基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000585
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[5-(6-甲基-嘧啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000586
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000587
二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000588
二唑-5-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000589
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005810
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005811
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005812
二唑-5-基)-1-乙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000591
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000592
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000593
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000594
二唑-5-基)-1-异丙基-吡咯啶-2-酮；
1-[(S)-3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000595
二唑-5-基甲基)-吡咯啶-1-基]-乙酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000596
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000597
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000598
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(S)-4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000599
二唑-5-基)-哌啶-2-酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(5-甲基-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005910
二唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-{5-[5-(1,1-二氟-乙基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005911
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005912
二唑-3-基)-四氢-哌喃-4-醇；
(R)-[5-(3-叔丁氧基甲基-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000005913
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[5-(3-羟基甲基-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000601
二唑-5-基)-吡啶-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000602
二唑-3-基)-哌
Figure FDA0003914961700000603
-1-基]-乙酮；
1-[3-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000604
二唑-3-基甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酮；
4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000605
二唑-3-基甲基)-四氢-哌喃-4-醇；
[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000606
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-[1,4]二
Figure FDA0003914961700000607
烷-2-基-甲酮；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000608
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-甲氧基-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[3-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000609
二唑-5-基]-吡啶-3-基}-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-{3-[1-(2-甲氧基-乙烷磺酰基)-哌啶-4-基]-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006010
二唑-5-基}-吡啶-3-基)-甲醇；
1-[4-(5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006011
二唑-3-基)-哌啶-1-基]-2-羟基-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-(5-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006012
二唑-3-基-吡啶-3-基)-甲醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006013
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000611
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-萘-2-基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000612
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000613
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000614
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000615
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1,2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000616
二唑-5-基]-丙-2-醇；
(R)-2-(3-(5-((1,3-二甲基氮杂环丁烷-3-基)(羟基)(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)甲基)吡啶-3-基)-1,2,4-
Figure FDA0003914961700000617
二唑-5-基)丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000618
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000619
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-苯并[b]噻吩-5-基-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006110
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-五氟乙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006111
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006112
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-3-甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000621
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000622
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-溴-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000623
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000624
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-[4-(1,1-二氟-乙基)-苯基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000625
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-双环[1.1.1]戊-1-基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000626
二唑-5-基)-丙-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-{5-[5-(四氢-哌喃-4-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000627
二唑-3-基]-吡啶-3-基}-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1,1-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000628
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(3-氟-4-异丙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000629
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006210
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006211
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006212
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(3-氯-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000631
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000632
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-环丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000633
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000634
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(3,5-二氟-4-异丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000635
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-[4-(3-{5-[(R)-(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000636
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000637
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(1-乙基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000638
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000639
二唑-5-基]-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-[4-(2,2-二甲基-丙基)-苯基]-羟基-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006310
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006311
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006312
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丙基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000641
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000642
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000643
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000644
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000645
二唑-5-基]-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丁基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000646
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(4-环丁氧基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000647
二唑-5-基)-丙-2-醇；
2-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙烯基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000648
二唑-5-基)-丙-2-醇；
1-{4-[3-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000649
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006410
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006411
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA00039149617000006412
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000651
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-环丙基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000652
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000653
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[3-(5-{(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-[3-甲基-1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲基}-吡啶-3-基)-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000654
二唑-5-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-羟基-(4-异丙基-苯基)-(3-甲基-1-丙基-氮杂环丁烷-3-基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000655
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1-乙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-[1,2,4]
Figure FDA0003914961700000656
二唑-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇；
环丙烷甲酸(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-异丁酰胺；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2-甲氧基-乙酰胺；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-
Figure FDA0003914961700000661
唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-咪唑啶-2-酮；
3-(1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙基)-
Figure FDA0003914961700000662
唑啶-2-酮；
1-((R)-2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-2-甲基-吡咯啶-1-基)-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-羟基-哌啶-1-基)-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-1-甲基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丙-2-炔基)-哌啶-1-基]-乙酮；
1-[4-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1-羟基-丙-2-炔基)-4-甲基-哌啶-1-基]-乙酮；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-甲烷磺酰基-哌啶-4-基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-4-甲基-哌啶-1-磺酸甲基酰胺；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(3-甲烷磺酰基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙烷磺酸二甲基酰胺；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-环丙烷磺酸酰胺；
(R)-[5-(3-环丙烷磺酰基-3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇；
(R)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
(S)-3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-吡咯啶-2-酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3,4-二氢-2H-哌喃并[3,2-b]吡啶-4-醇；
3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基乙炔基}-3-羟基-1-甲基-1,3-二氢-吲哚-2-酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(6-环丙基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-2-(2,6-二甲氧基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲氧基-2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
2-(6-二氟甲基-嘧啶-4-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-3-炔-2-醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-[5-(1-吡啶-2-基-环丙基乙炔基)-吡啶-3-基]-甲醇；
(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-{5-[1-(6-甲基-嘧啶-4-基)-环丙基乙炔基]-吡啶-3-基}-甲醇；
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-哌啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1,1-三氟-2-甲基-丁-2-醇；
3-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-
Figure FDA0003914961700000701
唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-3-甲基-咪唑啶-2-酮；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-1,1-二甲基-丙基)-咪唑啶-2-酮；
1-[(S)-2-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-乙基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酮；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1H-吲唑-3-基)-丁-2-醇；
2-(1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-嘧啶-4-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-甲基-噻唑-5-基)-丁-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(3-甲基-异
Figure FDA0003914961700000711
唑-5-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(5-甲基-噻吩-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(S)-(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
(R)-4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(2-三氟甲基-嘧啶-4-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-乙基-苯基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(4-叔丁基-苯基)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(3-乙基-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-(5-{(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-[4-(2,2,2-三氟-乙基)-苯基]-甲基}-吡啶-3-基)-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(S)-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基乙炔基}-哌啶-1-基)-乙酮；
N-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-乙酰胺；
1-(3-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-1,1-二甲基-丙-2-炔基)-吡咯啶-2-酮；
4-{5-[(R)-羟基-(1-异丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-羟基-[1-(2-羟基-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
4-{5-[(R)-[1-(2,2-二氟-乙基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-(4-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基氧基甲基}-哌啶-1-基)-乙酮；
4-{5-[(R)-(1-环丙基-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-丁-3-炔-2-醇；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-异丙基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
4-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-吡咯啶-2-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-4-(2-甲基-2H-[1,2,3]三唑-4-基)-吡咯啶-2-酮；
4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-吡咯啶-2-酮；
5-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-六氢-呋喃并[2,3-c]吡咯-4-酮；
1-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-哒嗪-3-基}-4-(6-异丙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-乙酮；
1-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-7,8-二氢-5H-[1,6]
Figure FDA0003914961700000741
啶-6-基)-乙酮；
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-5-基)-哌啶-1-基]-乙酮；或
1-[4-(2-{5-[(R)-(1,3-二甲基-氮杂环丁烷-3-基)-羟基-(4-异丙基-苯基)-甲基]-吡啶-3-基}-嘧啶-4-基)-哌啶-1-基]-乙酮；
或其医药学上可接受的盐。
13.一种医药组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物，其进一步包含至少一种医药学上可接受的载剂。
14.如权利要求1至12中任一项的化合物，其用作药剂。
15.如权利要求1至12中任一项的化合物，其用于预防或治疗发炎性/自体免疫性疾病/病症或癌症。
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