CN116874466A - 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺 - Google Patents

用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺 Download PDF

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Abstract

Description

用作CCR6抑制剂的N-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶 甲酰胺
本申请是2019年9月18日提交的发明名称为“用作CCR6抑制剂的N-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺”的中国专利申请201980058547.8的分案申请。
技术领域
本发明涉及抑制CC趋化因子受体6(CCR6)的N-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺化合物、含有这些化合物的药物组合物以及这些化合物用于治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的用途。
背景技术
趋化因子受体为细胞表面七个跨膜蛋白的亚家族。它们可以按功能划分为两大类：G蛋白偶联趋化因子受体(其介导白细胞运输)及“非典型趋化因子受体”(其可以通过非G蛋白偶联机制发出信号，并充当趋化因子清除剂来下调炎症或使趋化因子梯度成型)[Bachelerie，2014；Murphy，2002]。趋化因子是趋化因子受体的天然配体，是刺激白细胞募集的低分子量蛋白质。基于NH2端Cys残基的存在和相对位置，趋化因子在结构上分为CC、CXC、CX3C及C趋化因子[White，2013]。在人类中，趋化因子及趋化因子受体形成药理学上复合系统。在许多情形下，不同受体对单个趋化因子的识别以及不同趋化因子与同一受体的结合导致不同的信号传导和转运反应(trafficking response)[Kufareva，2016]。生理学上，趋化因子家族的成员诱导明确定义的白细胞亚群的募集，且在发育、免疫及自身免疫疾病中起重要作用。
CC趋化因子受体6(CCR6)在包括不成熟树突状细胞、B细胞、记忆T细胞(包括所有Th17细胞)、中性粒细胞及一部分Treg的各种关键免疫细胞上表达。CCR6为趋化因子CCL20(或者命名为LARC或MIP-3a)的唯一已知受体。CCL20由滑膜细胞、结肠上皮细胞、各种皮肤细胞(例如角质形成细胞及真皮成纤维细胞)及肺泡上皮细胞产生。配体-受体对CCL20-CCR6负责在稳态及炎性病况下以及在自身免疫疾病(诸如银屑病及炎性肠病)中将不成熟树突状细胞及效应子/记忆T细胞迁移至皮肤及黏膜表面。[Liao，1999；Schutyser，2003]。
CCL20为诱导性趋化因子，其在包括银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)、银屑病关节炎及类风湿性关节炎的各种自身免疫疾病中的炎性病灶中高度上调。在与CCL20表达共定位的病灶中发现CCR6阳性T细胞及树突状细胞的量增加。通过CCR6-CCL20相互作用维持的这些T细胞-树突状细胞簇对于疾病的发生和维持至关重要。在小鼠中，CCR6敲除及中和性抗CCL20抗体两者在IL-23诱导的皮炎症模型中均具有保护作用，表明阻断CCR6-CCL20介导的免疫细胞募集为自身免疫及炎性疾病中的新型小分子疗法提供了有吸引力的机制。[Homey，2000；Kim，2014；Kwon，2002；Shen，2010]。
1型C-X-C趋化因子受体(CXCR1)及2型C-X-C趋化因子受体(CXCR2)是在中性粒细胞上表达的趋化因子受体。这两种受体都以高亲和力与趋化因子IL-8(CXCL8)结合。相比之下，CXCL1(GROα)及CXCL2(GROβ)是具有90％序列同源性的CXCR2的特异性配体。在临床研究中，CXCR1/2双重拮抗剂(诸如纳伐利辛(Navarixin))已表现出患者中中性粒细胞的绝对计数的可逆降低[Hastrup，2015]。中性粒细胞计数降低的患者可能会增加感染的风险。因此，与非区别性拮抗剂(non-discriminating antagonist)相比，具有降低的CXCR2受体拮抗效力的CCR6拮抗剂可提供改善的安全性。小鼠中的人类遗传证据和基因敲除研究表明，中性粒细胞从骨髓中的外溢取决于CXCR2功能，并由CXCR2特异性配体CXCL1(GROα)及CXCL2(GROβ)介导[Auer，2014；Eash，2010]。因此，要理解CXCR2抑制剂对骨髓中性粒细胞移动的药理学，在原代人类中性粒细胞分析系统中使用相关CXCR2配体(CXCL1或CXCL2)是重要的。
Auer,P.L.等人,Nature Genetics(2014)46,629-634.
Bachelerie,F.等人,Pharmacol.Rev.(2014)66,1-79.
Eash,K.J.等人,J.Clin.Invest.(2010)120,2423-2431.
Hastrup,N.等人,Cytokine(2015)72,197-203.
Homey,B.等人,J.Immunol.(2000)164,6621-6632.
Kim,T.-G.等人,J.Invest.Dermatol.(2014)134,1462-1465.
Kufareva,I.Curr.Opin.Pharmacol.(2016)30,27-37.
Kwon,J.H.等人,Gut(2002)51,818-826.
Liao,F.等人,J.Immunol.(1999)162,186-194.
Murphy,P.M.Pharmacol.Rev.(2002)54,227-229.
Schutyser,E.；Struyf,S.；Van Damme,J.Cytokine Growth Factor Rev.(2003)14,409-426.
Shen,H.；Goodall,J.C.；Gaston,J.S.H.J.Rheumatol.(2010)37,2096-2099.
White,G.E.；Iqbal,A.J.；Greaves,D.R.Pharmacol.Rev.(2013)65,47-89.
发明概述
本发明提供抑制CCR6且用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的病症的式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中
R1及R2独立地为H或(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，其中所述杂环任选地被1个、2个或3个(C1-C4)烷基取代；
R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；
A为
R4为H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R5及R6独立地为H、氘、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
B为
R7为-F、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-d1-7或卤代(C1-C3)烷基；
R8在每次出现时独立地为氘、-F、-Cl、-Br或-I，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；
n为0、1、2、3或4；
R9在每次出现时独立地为氘、-F、-Cl、-Br或-I，或者连接至同一碳原子的两个R9形成(C3-C5)环烷基；
m为1、2、3或4；且
X为O、S或NRC，其中RC为H或(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
附图说明
图1为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的X射线结构(ORTEP绘图)。
图2为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的X射线结构(ORTEP绘图)。
图3为晶体(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺盐(实施例36F)的X射线结构(ORTEP绘图)。
图4为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的粉末X射线衍射分析。
图5为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的差示扫描量热分析。
图6为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的热重分析。
图7为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的粉末X射线衍射分析。
图8为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的差示扫描量热分析。
图9为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的热重分析。
图10为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的X射线结构(ORTEP绘图)。
图11为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的晶胞的X射线结构(ORTEP绘图)。
图12为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的粉末X射线衍射分析。
发明详述
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；A为R4为(C1-C4)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为1、2、3或4；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H；A为R4为(C1-C4)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2独立地为甲基、乙基或异丙基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或哌嗪，其中所述哌嗪被甲基取代；R3为H；A为R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟基甲基；R6为H或甲基；B为R7为甲基；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；A为R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IA)及(IB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；A为R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；R4为(C1-C4)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R8为氘；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，式(IIA)化合物为(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，式(IIA)化合物为(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包含向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量药物组合物，所述药物组合物包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含衍射峰18.7±0.2、19.1±0.2及20.2±0.2°2θ的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：17.6±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2及20.2±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：11.4±0.2、15.5±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2及24.3±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：11.4±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、24.3±0.2、26.8±0.2及30.5±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含3至10个选自以下的衍射峰的X射线粉末衍射图：11.4±0.2、12.4±0.2、15.5±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、20.2±0.2、24.3±0.2、26.8±0.2及30.5±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含3至10个表7中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含表7中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图4中所示的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图5中所示的差示扫描量热分析。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图6中所示的热重分析。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：7.8±0.2、10.3±0.2及10.7±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：7.8±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.5±0.2及18.4±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：7.7±0.2、7.8±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、20.8±0.2及21.0±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：7.7±0.2、7.8±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、15.5±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.0±0.2、24.0±0.2及25.6±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：7.7±0.2、7.8±0.2、10.3±0.2、10.7±0.2、11.9±0.2、13.6±0.2、15.5±0.2、16.6±0.2、17.0±0.2、18.4±0.2、20.5±0.2、20.8±0.2、21.0±0.2、22.3±0.2、24.0±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.1±0.2、31.3±0.2及31.4±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含3至10个表10中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有包含表10中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其具有如图12中所示的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体((R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：18.5±0.2、18.8±0.2及19.2±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：8.4±0.2、11.5±0.2、12.5±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2及19.2±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含以下衍射峰的X射线粉末衍射图：8.4±0.2、9.3±0.2、11.5±0.2、12.5±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2及20.4±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含3至10个选自以下的衍射峰的X射线粉末衍射图：8.4±0.2、9.3±0.2、11.5±0.2、12.5±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、20.4±0.2、24.5±0.2、25.1±0.2及26.7±0.2°2θ。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含3至10个表8中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有包含表8中所列的衍射峰的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图7中所示的X射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图8中所示的差示扫描量热分析。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其具有如图9中所示的热重分析。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；R4为(C1-C4)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、甲基-d3、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R8为氘；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R4为甲基；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基或环丙基；R6为H；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，式(IIA)化合物为(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，式(IIA)化合物为(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包含向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物的在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物、或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺的前药或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中Y为O或S；R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，
其中Y为O或S；R1及R2独立地为(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，所述杂环任选地被(C1-C4)烷基取代；R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；R5及R6独立地为H、氘、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基或卤代(C1-C4)烷基；B为R7为(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷基-d1-7；R8为氘，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；n为0或2；R9在每次出现时为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；连接至同一碳原子的两个R8形成环丙基；且n为0或2。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；且n为0。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1为甲基；R2为甲基、乙基或异丙基；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5及R6独立地为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基、乙基、甲氧基、Cl、二氟甲氧基、氰基、环丙基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其中Y为O或S；R1及R2与其所连接的氮原子一起形成吗啉或4-甲基哌嗪；R3为H；R5为甲基或羟甲基；R6为甲基或甲氧基；B为R7为甲基；R9为F；m为2；且X为O。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本发明提供一种式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物，其用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)或(IIIB)化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种药物组合，其包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于在人类中治疗或预防通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫疾病、病况或病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的药物组合，所述药物组合包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制CCR6而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于在人类中治疗通过抑制T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的炎性疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的自身免疫疾病、病况或病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供包含式(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物及至少一种抗炎剂的药物组合在制备用于治疗人类的银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的免疫病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的自身免疫病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的神经变性或神经炎性病症的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：类风湿性关节炎、幼年型关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、幼年型类风湿性关节炎、全身发作类风湿性关节炎(systemic onset rheumatoid arthritis)、少关节性类风湿性关节炎(pauciarticular rheumatoid arthritis)、少关节性幼年型类风湿性关节炎(pauciarticular juvenile rheumatoid arthritis)、多关节类风湿性关节炎(polyarticular rheumatoid arthritis)、肠病性关节炎、幼年型莱特尔氏综合征(juvenile Reiter's Syndrome)、强直性脊柱炎、幼年型强直性脊柱炎、SEA综合征、反应性关节炎(反应性关节病)、银屑病关节病、幼年型肠病性关节炎、风湿性多肌痛、肠病性脊柱炎、幼年型特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis；JIA)、幼年型银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身发作幼年型类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎或炎性疾病导致的继发性骨关节炎，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：狼疮、系统性红斑性狼疮、幼年型系统性红斑性狼疮、狼疮性肾炎、干燥综合征、硬皮病(系统性硬化病)、雷诺现象幼年型硬皮病(Raynaud's phenomenon juvenile scleroderma)、多发性肌炎、皮肌炎、多发性肌炎-皮肌炎、混合型结缔组织疾病、结节病、纤维肌痛、血管炎显微镜下多血管炎(vasculitis microscopic polyangiitis)、血管炎、嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis)(先前称为许尔许斯特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome))、肉芽肿病伴多血管炎(granulomatosis withpolyangiitis)(先前称为韦氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis))、结节性多动脉炎、过敏性紫癜(Henoch- purpura)、特发性血小板减少性血栓性紫癜(idiopathicthrombocytopenic thrombotic purpura)、幼年型血管炎、结节性多动脉炎(polyarteritis nodossa)(亦称为结节性全动脉炎(panarteritis nodosa)、结节性动脉周围炎(periarteritis nodosa)、库斯莫耳病(Kussmaul disease)、库斯莫耳-迈尔病(Kussmaul-Maier disease)或PAN)、血清病、重症肌无力、大动脉炎(Takayasu'sarteritis)、贝赫切特综合征( syndrome)、川崎病(Kawasaki's disease)(黏膜皮肤淋巴结综合征)、伯格氏病(Buerger'sdisease)(血栓闭塞性脉管炎)、沃格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、艾迪生病(Addison's disease)、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、硬化性胆管炎、膜肾小球病(membranousglomerulopathy)、多发性肌炎、肌炎、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性睾丸炎或古德帕斯丘病(Goodpasture's disease)，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、脂肪痢、乳糜泻(celiac disease)、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎(autoimmune atrophic gastritis ofpernicious anemia)或肥大细胞增多症，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防以下疾病的方法：银屑病、特应性皮炎、湿疹皮炎(eczema dermatitis)、皮炎、搔痒病、脱发、自身免疫性脱发、白癜风、表皮增生(epidermal hyperplasia)、幼年型皮肌炎或皮肌炎。在某些其他实施方案中，银屑病为人类的斑块型银屑病(plaque psoriasis)、点状银屑病(Guttate psoriasis)、银屑病表皮增生(psoriatic epidermal hyperplasia)、反转型银屑病(inverse psoriasis)、脓疱型银屑病、红皮症型银屑病(erythrodermic psoriasis)，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性肝炎、慢性活动性肝炎(chronicaggressive hepatitis)或原发性胆硬化(primary biliary sclerosis)，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、格林-巴利病(Guillain-Barre disease)、自身免疫性脑脊髓炎、阿兹海默氏病、重度抑郁症、创伤性脑损伤、癫痫、帕金森病或双相障碍，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的以下疾病的方法：格雷夫斯病(Graves'disease)、非感染性葡萄膜炎、干眼综合征、交感性眼炎、柯根氏综合征(Cogan's syndrome)、角膜结膜炎、春季结膜炎、葡萄膜炎(包括与白塞氏病(Behcet'sdisease)相关的葡萄膜炎及晶状体性葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎(conical keratitis)、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮(ocular premphigus)、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小疱(phlyctenule)、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎、眼部新血管形成或增生性糖尿病视网膜病变，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的哮喘、过敏、慢性阻塞性肺病或急性呼吸道疾病的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防以下疾病的方法：消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤及鳞状细胞癌)、乳房及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤(包括口腔及转移性黑素瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、多发性骨髓瘤、骨髓增生症、胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、胰腺癌、脑瘤或神经胶质瘤(包括星形细胞瘤)。在某些其他实施方案中，白血病为人类的急性髓性白血病、T细胞急性淋巴母细胞白血病或成年T细胞白血病，所述方法包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
在另一实施方案中，本发明提供一种用于治疗或预防人类的I型糖尿病、II型糖尿病或幼年型糖尿病的方法，其包括向需要此类治疗的人类给药治疗有效量的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物。
定义
如本说明书及随附权利要求书中通篇所使用，以下术语具有以下含义。
如本文中所使用，术语“(C2-C4)烯基”意指含有2至4个碳且含有一个碳-碳双键的直链或支链烃。(C2-C4)烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基及3-丁烯基。
如本文中所使用，术语“(C1-C4)烷氧基”意指经由氧原子连接至母体分子部分的如本文所定义的(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基及叔丁氧基。
如本文中所使用，术语“(C1-C3)烷基”意指含有1至3个碳原子的直链或支链烃。(C1-C3)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基及异丙基。
如本文中所使用，术语“(C1-C3)烷基-d1-7”意指含有1至3个碳原子的直链或支链烃，其中一至七个氢已经被氘(2H或D)替换。(C1-C3)烷基-d1-7的代表性实例包括甲基-d3、乙基-d5及乙基-2,2,2-d3。
如本文中所使用，术语“(C1-C4)烷基”意指含有1至4个碳原子的直链或支链烃。(C1-C4)烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
如本文中所使用，术语“(C1-C4)烷基-d1-9”意指含有1至4个碳原子的直链或支链烃，其中一至九个氢已经被氘(2H或D)替换。(C1-C4)烷基-d1-9的代表性实例包括甲基-d3、乙基-d5及乙基-2,2,2-d3。
如本文中所使用，术语“(C1-C6)烷基”意指含有1至6个碳原子的直链或支链烃。(C1-C6)烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基及正己基。
如本文中所使用，术语“(C1-C4)烷基羰基”意指经由如本文所定义的羰基连接至母体分子部分的如本文所定义的(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷基羰基的代表性实例包括但不限于乙酰基、1-氧代丙基及2,2-二甲基-1-氧代丙基。
如本文中所使用，术语“羰基”意指-C(＝O)-基团。
如本文中所使用，术语“氰基”意指-CN基团。
如本文中所使用，术语“(C3-C4)环烷基”意指含有3至4个碳的饱和环烃基，(C3-C4)环烷基的实例包括环丙基及环丁基。本发明的(C3-C4)环烷基任选地被1、2或3个独立地为(C1-C4)烷基、CN、卤素或OH的取代基取代。
如本文中所使用，术语“(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基”意指经由如本文所定义的(C1-C4)烷基连接至母体分子部分的如本文所定义的(C3-C4)环烷基。(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基的代表性实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环丙基丙基、3-环丙基丙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、2-环丁基丙基及3-环丁基丙基。
如本文中所使用，术语“(C3-C5)环烷基”意指含有3至5个碳的饱和环烃基，(C3-C5)环烷基的实例包括环丙基、环丁基及环戊基。本发明的(C3-C5)环烷基任选地被1、2或3个独立地为(C1-C4)烷基、CN、卤素或OH的取代基取代。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
如本文中所使用，术语“卤代(C1-C4)烷氧基”意指经由如本文所定义的(C1-C4)烷氧基连接至母体分子部分的至少一种如本文所定义的卤素。卤代(C1-C4)烷氧基的代表性实例包括但不限于氯甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基及五氟乙氧基。
如本文中所使用，术语“卤代(C1-C3)烷氧基”意指经由如本文所定义的(C1-C3)烷氧基连接至母体分子部分的至少一种如本文所定义的卤素。卤代(C1-C3)烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟甲基及五氟乙基。
如本文中所使用，术语“卤代(C1-C4)烷基”意指经由如本文所定义的(C1-C4)烷基连接至母体分子部分的至少一种如本文所定义的卤素。卤代(C1-C4)烷基的代表性实例包括但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基及五氟乙基。
如本文中所使用，术语“杂环”意指含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元环。杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、咪唑烷基、吗啉基、噁二唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡咯烷基、噻二唑烷基、噻唑烷基及硫代吗啉基。本发明的杂环基团任选地被1、2或3个(C1-C4)烷基取代。
如本文中所使用，术语“羟基(C1-C4)烷基”意指经由如本文所定义的(C1-C4)烷基连接至母体分子部分的至少一个如本文所定义的羟基。羟基(C1-C4)烷基的代表性实例包括但不限于羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,4-二羟基丁基及2,3-二羟基丙基。
在另一实施方案中，本发明提供用于局部给药的药物组合，其包含式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物与用于治疗本文中所描述的疾病、病况及/或病症的另一种药剂的组合。可与用于局部给药的本发明化合物组合使用的适合药剂包括但不限于：式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的另一化合物或者其药学上可接受的盐或水合物；PDE4同工酶抑制剂，包括但不限于阿普思特(ampremilast)、罗氟司特(roflumilast)、咯利普兰(rolipram)、吡拉米司特(piclamilast)、克立硼罗(crisaborole)、PF-07038124、PF-07091905、PF-07090414、PF-07062087、PF-07062077及PF-07057566；皮质类固醇，包括但不限于氟轻松(fluocinonide)、去羟米松(desoximetasone)、莫米松(mometasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、阿氯米松(alclometasone)、地奈德(desonide)、氢化可的松(hydrocortisone)、LEO-134310A及mapracorat；钙调磷酸酶抑制剂，包括但不限于他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)及环孢菌素(cyclosporine)；JAK抑制剂，包括但不限于托法替尼(tofacitinib)、JTE-052、巴瑞克替尼(baricitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、PF-04965842、PF-06651600及PF-06700841；TYK抑制剂，包括但不限于PF-06826647及BMS-986165；ITK抑制剂，包括但不限于JTE-051；SYK抑制剂，包括但不限于福坦替尼(fostamatinib)、cerdulatinib、entospletinib、TAK-659、ASN-002及GS-9876；酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于cerdulatinib；IRAK4抑制剂，包括但不限于1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6甲酰胺；抗炎剂，包括但不限于WBI-1001及MRX-6；视黄酸衍生物，包括但不限于阿利维A酸(alitretinoin)；肝X受体(LXR)选择性激动剂，包括但不限于VTP-38543；H4受体拮抗剂，包括但不限于ZPL-389；NKI受体拮抗剂，包括但不限于阿瑞匹坦(Aprepitant)及曲地匹坦(Tradipitant)；CRTH2受体拮抗剂，包括但不限于Fevipiprant及OC-459；凝乳酶抑制剂，包括但不限于SUN 13834；GATA-3抑制剂，包括但不限于SB-011；以及RORC2反向激动剂，包括但不限于PF-06763809、ESR-114、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、RTA-1701、BOS-172767、AUR-101及JTE-451。
在另一实施方案中，本发明提供用于口服给药的药物组合，其包含式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物与用于治疗本文中所描述的疾病、病况及/或病症的另一种药剂的组合。可与用于口服给药的本发明化合物组合使用的适合药剂包括但不限于：式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的另一化合物或者其药学上可接受的盐或水合物；口服抗炎剂，包括但不限于阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲芬那酸盐(mefenamate)、屈恶昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、及其药学上可接受的盐或前药；口服视黄酸衍生物，包括但不限于阿利维A酸；口服肝X受体(LXR)选择性激动剂，包括但不限于VTP-38543；口服H4受体拮抗剂，包括但不限于ZPL-389；口服NKI受体拮抗剂，包括但不限于阿瑞匹坦及曲地匹坦；口服CRTH2受体拮抗剂，包括但不限于Fevipiprant及OC-459；口服凝乳酶抑制剂，包括但不限于SUN 13834；口服GATA-3抑制剂，包括但不限于SB-011；口服RORC2反向激动剂，包括但不限于ESR-114、VTP-43742、ARN6039、TAK-828、RTA-1701、BOS-172767、AUR-101及JTE-451；口服JAK抑制剂，包括但不限于托法替尼、JTE-052、巴瑞克替尼、乌帕替尼、PF-04965842、PF-06651600及PF-06700841；口服TYK抑制剂，包括但不限于PF-06826647及BMS-986165；口服ITK抑制剂，包括但不限于JTE-051；口服SYK抑制剂，包括但不限于福坦替尼、cerdulatinib、entospletinib、TAK-659、ASN-002及GS-9876；口服S1P受体调节剂，包括但不限于奥扎尼莫德(ozanimod)及依曲莫德(etrasimod)；以及口服IRAK4抑制剂，包括但不限于1-(((2S,3S,4S)-3-乙基-4-氟-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-甲氧基异喹啉-6甲酰胺及BAY 1830839。
在另一实施方案中，本发明提供用于注射给药的药物组合，其包含式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐或水合物与用于治疗本文中所描述的疾病、病况及/或病症的另一种药剂的组合。可与用于注射给药的本发明化合物组合使用的适合药剂包括但不限于：TNFα抑制剂，包括但不限于英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)及赛妥珠单抗(certolizumab pegol)；抗MAdCAM，包括但不限于SHP647；抗IL-12P40，包括但不限于优特克单抗(ustekinumab)；抗IL-23P19，包括但不限于risankizumab、mirikizumab、brazikumab、古赛库单抗(guselkumab)及tidrakizumab；抗IL-17，包括但不限于苏金单抗(secukinumab)、布罗达单抗(brodalumab)及依克珠单抗(ixekizumab)；整合素抑制剂，包括但不限于那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)及etrolizumab。
联合治疗包括同时或连续地给药两种或更多种治疗剂。可将药剂按任何次序给药。或者，可将多种治疗剂组合成可向患者给药的单一组合物。举例而言，单一药物组合物可包含根据式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物或者其药学上可接受的盐、水合物、酯或前药；另一种治疗剂或者其药学上可接受的盐、水合物、酯或前药；以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”或“盐”指本领域公知的盐。举例而言，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66:1-19(1977)中详细了描述药学上可接受的盐，所述文献援引加入本文。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)，或与有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域使用的其他方法(诸如离子交换)所形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括硝酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐、丁酸盐、戊酸盐、3-苯基丙酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、反丁烯二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、甘油磷酸盐、果胶酸盐、月桂基硫酸盐等、金属盐(诸如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐)或氨基盐(诸如铵盐、三乙胺盐)等，其皆可根据常规方法来制备。
可通过使N,N-二甲基吡啶甲酰胺基团的3-位处的羟基与适合的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应而在本发明化合物的最终分离及纯化过程中原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子，诸如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐及铝盐等；及无毒季氨及胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、三乙铵、二乙铵、乙铵等。适用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
本发明亦包括本发明化合物的前药的药学上可接受的盐。代表性实例包括但不限于以下所示的化合物，其中R+为锂、钠、钾、铵、四甲铵、四乙铵、甲铵、二甲铵、三甲铵、三乙铵、二乙铵、乙铵等，且其中R2+为钙、镁、铝等。
本发明化合物可本身以其药学上可接受的盐(包括前药的盐)的形式分离及使用。根据本发明，具有多个碱性氮原子的化合物可与不同当量(“eq.”)数的酸形成盐。具有多个酸性基团的化合物可与不同当量(“eq.”)数的碱加成分子或阳性抗衡离子形成碱加成盐。从业者会理解，所有的此类盐皆在本发明的范围内。
当通过合成过程或通过代谢过程制备时，本发明涵盖式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物。通过代谢过程制备本发明的化合物包括那些在人类或动物体内(活体内)发生的过程或在体外发生的过程。
本发明亦涵盖通过体内生物转化式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物所形成的药学活性代谢物。如本文中所使用，术语药学活性代谢物是指通过体内生物转化式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物所形成的化合物。生物转化的详细论述提供于(Goodman及Gilman's，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第七版，MacMillan Publishing Company，New York，NY，(1985))中。
当用于以上治疗或其他治疗中时，治疗有效量的一种本发明化合物可以纯形式采用，或者可以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药形式(当存在此类形式时)采用。或者，可将化合物以含有所关注化合物与一种或多种药学上可接受的载体的组合的药物组合物形式给药。短语“治疗有效量”的本发明化合物意指在可适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比下治疗本文中所指示的疾病、病况或病症的足够量的化合物。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将视多种因素而定，包括所治疗病症及该病症的严重度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所采用的特定化合物的给药时间、给药途径及排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的特定化合物组合使用或同时使用的药物；以及医学领域中公知的类似因素。
药物组合物或制剂
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物或制剂，其包含治疗有效量的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明的药物组合物或制剂可以局部、口服、肠胃外、脑池内(intracisternally)、阴道内、腹膜内、含服、作为口腔喷雾剂、作为鼻用喷雾剂、作为栓剂经直肠或者以脂质体形式给药至人类及其他哺乳动物。
通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的药物组合物或制剂。适合的载体、稀释剂及赋形剂包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或水可溶胀聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂会取决于施用本发明化合物的方式及目的。适合的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂亦可包含一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂及用于提供药物(亦即本发明化合物或其药物组合物)的最佳表现或辅助制备药品(亦即用于制备药物)的其他已知添加剂。
可使用常规溶解及混合操作来制备制剂。举例而言，在一种或多种上文所描述的赋形剂的存在下将原料药物质(亦即本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知络合剂的络合物))溶解于适合的溶剂中。水溶性不佳的化合物的溶解速率可通过使用喷雾干燥分散体来增强，所述分散体诸如由Takeuchi，H.，等人在“Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug(tolbutamide)by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants”J.Pharm.Pharmacol.，39,769-773(1987)以及EP0901786 B1(US2002/009494)中所描述的那些，所述文献援引加入本文。本发明化合物通常被配制成药物剂型，以提供可容易控制剂量的药物且为患者提供精致且可容易操作的产品。
视用于给药药物的方法而定，可以多种方式封装用于施用的药物组合物或制剂。一般而言，用于分配的制品包括将药物制剂以适当形式存放于其中的容器。适合的容器包括诸如瓶(塑料及玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的材料。容器亦可包括安全部件(tamper-proof assemblage)，以防止不慎接触包装的内含物。另外，容器上附有描述容器的内含物的标签。标签亦可包括适当警告。
术语“药学上可接受的载体”是指提供如本文所定义的有效量的活性剂的适当递送，不干扰活性剂的生物活性的有效性且对宿主或患者足够无毒的载体介质。代表性载体包括水、油(植物油及矿物油)、乳膏基质、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括助悬剂、增稠剂、渗透增强剂等。关于载体的另外信息可见于Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第21版，Lippincott Williams及Wilkins(2005)中，其援引加入本文。可充当药学上可接受的载体的材料的其他实例为：糖，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；黄蓍粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂及栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；二元醇，诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁及氢氧化铝；褐藻酸；无热原水；等渗生理盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒相容润滑剂(诸如月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂根据配制者的判断亦可存在于组合物中。
术语“药学上可接受的局部载体”是指适用于局部施用的如上文所描述的药学上可接受的载体。当施用至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄时，能够使活性剂悬浮或溶解且具有无毒性及非炎性的特性的无活性液体或乳膏载剂(vehicle)为药学上可接受的局部载体的实例。此术语尤其意欲亦涵盖批准用于局部化妆品的载体物质。
术语“局部给药”是指将药剂施用至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的外表面，使得药剂跨过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的外表面并进入下部组织。局部给药包括将组合物施用至无破损皮肤、指甲、毛发、爪或蹄，或者施用至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的破损、未经处理或裸露的伤口。将药剂局部给药可导致将药剂有限地分布至皮肤及周围组织，或者当通过血流从治疗区域移除药剂时，可导致药剂的全身分布。
用于局部或经皮给药本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何所需的防腐剂或缓冲剂(视需要)掺混。挥发性化合物可能需要与特定配制剂或与特定封装材料掺混以确保适当的剂量递送。另外，具有不佳人类皮肤渗透性的本发明化合物可能需要一种或多种渗透增强剂，而经由皮肤快速吸收的化合物可能需要欲吸收阻滞剂或吸收屏障剂(barrier)配制。
除本发明的活性化合物之外，用于局部给药的软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂及溶液剂可含有药学上可接受的赋形剂，诸如动物及植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、氧化锌、防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料、惰性填充剂、抗刺激物、增黏剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润肤剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、渗透增强剂或其混合物。局部赋形剂不应干扰活性剂的生物活性的有效性，且不会对上皮细胞或其功能有害。
术语“渗透性增强剂(permeability enhancer)”或“渗透增强剂(permeationenhancer)”涉及皮肤、指甲、毛发、爪或蹄对药物的渗透性的增加，从而增加药物经由皮肤、指甲、毛发、爪或蹄渗透的速率。可例如通过使用扩散池装置测量药物经由动物或人类皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的扩散速率观测到经由使用此类增强剂实现的渗透增强。通过Merritt等人Diffusion Apparatus for SkinPenetration，J of Controlled Release，1(1984),第161-162页描述扩散池。术语“渗透增强剂”或“透皮吸收增强剂(penetrationenhancer)”意指单独或以组合形式用于增加皮肤、指甲、毛发或蹄对药物的渗透性的物质或物质的混合物。
术语“透皮递送”是指由组合物的局部给药或其他施用引起的跨越皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的屏障的药剂的扩散。角质层充当屏障且极少药剂能够渗透无破损皮肤。相比之下，多种溶质可透过表皮及真皮，且因此药物的吸收更容易经由磨损或剥去角质层以暴露表皮的皮肤、指甲、毛发、爪或蹄而发生。透皮递送包括注射或者经由皮肤、指甲、毛发、爪或蹄或黏膜的任何部分的其他递送，以及经由其余部分的吸收或渗透。可通过在施用至皮肤、指甲、毛发、爪或蹄之前将活性剂置于适当的药学上可接受的载剂中来增强经由无破损皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的吸收。被动局部给药可由直接将活性剂与润肤剂或渗透增强剂组合施用至治疗部位组成。如本文中所使用，透皮递送意欲包括通过经由渗透或穿过体被(亦即皮肤、指甲、毛发、爪或蹄)进行的递送。
除本发明化合物之外，散剂及喷雾剂可含有乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙及聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂，诸如氯氟烃。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂及颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性载体(诸如柠檬酸钠或磷酸钙)及/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及水杨酸；b)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶；c)保湿剂，诸如甘油；d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；e)溶液阻滞剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；f)吸收促进剂，诸如季铵化合物；g)湿润剂，诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂(absorbent)，诸如高岭土及膨润土；以及i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊剂、片剂及丸剂的情况下，该剂型亦可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物亦可在使用乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充及硬填充明胶胶囊(soft and hard-filled gelatin capsules)中用作填充剂。
片剂、锭剂(dragee)、胶囊剂、丸剂及颗粒剂的固体剂型可经制备具有包衣及外壳，诸如肠溶衣及药物配制领域中公知的其他包衣。它们可以任选地包含遮光剂，并且还可以具有它们仅或优选在肠道的某些部分以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组份的实例包括聚合物质及蜡。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂及酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如(例如)水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇脂肪酸酯；及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物亦可包含辅剂，诸如湿润剂、乳化剂及助悬剂、甜味剂、调味剂及芳香剂。
如本文中所使用，术语“肠胃外”是指给药模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射及输注。用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括药学上可接受的无菌水溶液剂或非水溶液剂、分散体、混悬剂或乳剂及用于复原成无菌可注射溶液剂或分散体的无菌粉末。适合的水性及非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适合混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。可例如通过使用包衣(诸如卵磷脂)、通过在分散体的情况下维持所需粒度及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
通过在可生物降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide))中形成药物的微囊化基质来制得可注射储库形式。视药物与聚合物的比率及所采用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)(poly(orthoesters))及聚(酸酐)(poly(anhydrides))。亦通过将药物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
可例如通过经由细菌截留过滤器(bacterial-retaining filter)进行过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂将可注射制剂灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前即刻溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
可使用适合的分散剂或湿润剂及助悬剂来配制可注射制剂(例如，无菌可注射水性或油性混悬剂)。无菌可注射制剂亦可为于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，诸如于1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的载剂及溶剂中，可采用的载剂及溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P及等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯在内的任何温和的非挥发性油。此外，脂肪酸(诸如油酸)用于制备注射剂。
用于经直肠或阴道给药的药物组合物或制剂优选为栓剂，其可通过使本发明化合物与在环境温度下为固体但在体温下为液体的适合的非刺激载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
本发明化合物亦可以脂质体形式给药。脂质体通常来源于磷脂或其他脂质物质，且由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理上可接受且可代谢的脂质。除本发明化合物以外，呈脂质体形式的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂等。优选的脂质为单独使用或一起使用的天然及合成磷脂及磷脂酰胆碱(卵磷脂)。形成脂质体的方法为本领域已知的。参见例如Prescott编，Methods in CellBiology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页及其以下。
本发明的药物组合物或制剂亦可含有辅剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂及分散剂。可通过各种抗细菌剂及抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用。亦可需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的物质(例如，单硬脂酸铝及明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。
本发明的药物组合物或制剂可为混悬剂。除活性化合物以外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍及其混合物。
可改变本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以便获得有效实现针对特定患者、组合物及给药模式的所需治疗反应的活性化合物的量。所选择剂量水平会取决于特定化合物的活性、给药途径、所治疗的病况严重度及所治疗患者的情况及先前医疗史。然而，在本领域技术范围内，以比实现所需治疗效应所需要的水平更低的水平开始化合物剂量，并逐渐增加剂量直至实现所需效果。
给药至人类或低等动物的本发明化合物的总日剂量范围可为约0.0001至约15mg/kg/天。出于口服给药的目的，更优选的剂量范围可为约0.01至约5mg/kg/天。对于局部给药，更优选的剂量范围可为0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天。视需要，出于给药的目的，可将有效日剂量分为多个剂量，例如每日二至四个单独剂量。
药物组合物亦包含本发明化合物的溶剂合物及水合物。术语“溶剂合物”是指由式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)表示的化合物(包括其药学上可接受的盐或水合物)与一或多个溶剂分子的分子络合物。此类溶剂分子为已知对接受者无害的在药学领域中常用的那些溶剂分子，例如水、乙醇、乙二醇、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的络合物。溶剂合物及/或水合物优选以结晶形式存在。其他溶剂可在制备更加期望的溶剂合物时用作中间溶剂。中间溶剂包括但不限于甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,4-丁炔-二醇等。
本发明化合物可以超过一种结晶形式存在。式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)或(IIIB)的化合物的多晶型物及其盐(包括溶剂合物及水合物)形成本发明的一部分，且可通过在不同条件下结晶本发明化合物来制备。举例而言，使用不同溶剂或不同溶剂混合物以用于重结晶；在不同温度下结晶；各种冷却模式，在结晶期间范围介于非常快速冷却至非常缓慢冷却。亦可通过加热或熔化本发明化合物，随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可通过固体探针核磁共振(NMR)波谱法、红外(IR)光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射或此类其他技术来确定多晶型物的存在。
本发明亦包括经同位素标记的化合物，其与由式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)及(IIIB)所描述的那些化合物相同，但事实上一或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子替换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、36Cl、125I、129I及18F。本发明的某些经同位素标记的化合物(例如，其中掺入有诸如3H及14C的放射性同位素的那些化合物)用于药物及/或底物组织分布分析。氚化(亦即，3H)及碳-14(亦即，14C)同位素因其容易制备及可检测性而尤其优选。此外，经诸如氘(亦即，2H)的较重同位素取代可得到由更大代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下可为优选的。通常可通过进行下文所描述的路线中及/或实施例中所公开的操作，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备本发明的经同位素标记的化合物。
特定而言，本发明包括氘化的式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)及(IIIB)的化合物。本发明化合物上所含有的氢中的任一者(包括如下所示的吡啶氢)可用氘交换。
本发明的氘化化合物的代表性实例包括但不限于实施例39及40。
所有所列举的美国专利及公开(包括实施例中所参考的所有技术公报)全文援引加入本文。
可通过下文所描述的方法以及在有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员常见的修改及衍生来制备本发明化合物或者其药学上可接受的盐或其水合物。本文所使用的原料为可商购的或可通过本领域已知的常规方法(诸如标准参考书(包括Compendium of Organic Synthetic Methods，第I-VI卷，由Wiley-Interscience出版)中所公开的那些方法)来制备。优选方法包括但不限于以下所描述的那些方法。
在以下合成顺序中的任一者期间，可能必需及/或需要保护有关分子中的任一者上的敏感性或反应性基团。这可以通过诸如以下文献中所描述的常规保护基来达成：T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991；以及T.W.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999，其在此援引加入本文。
本发明化合物可制备为单一对映体或制备为包括外消旋混合物的单个对映体的混合物。从单个对映体的混合物或外消旋混合物中优先获得单个对映体的方法是有机化学领域普通技术人员众所周知的。此类方法包括但不限于非对映体盐(例如，酒石酸盐或樟脑磺酸盐)的优先结晶；通过手性非外消旋试剂进行共价衍生，随后通过常用方法(例如，结晶、色谱法分离或蒸馏)分离所得非对映体且化学转化为非外消旋(scalemic)化合物；或采用手性固定相进行高压/中压液相色谱法或超临界流体色谱法。可对本发明的最终化合物或对带有立体异构源中心的本发明化合物的任何中间体进行这些技术。此外，为促进通过上文所描述的方法中的任一者进行的分离，可将本发明化合物或带有立体异构源中心的本发明化合物的任何中间体与非手性试剂短暂反应，分离，接着通过标准合成技术转化为非外消旋化合物。
视手性碳原子周围的取代基的构型而定，立体异构体命名为(R)或(S)。本文所使用的术语(R)及(S)为如IUPAC 1974Recommendations for Section E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45:13-30中所定义的构型。特定而言，式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)及(IIIB)的“A”及“B”
的连接点处的立体化学可独立地为(R)或(S)。由(R)、(S)或*指示的本发明的对映体实质上不含其他对映体。“实质上不含”意指对映体过量大于约90％，优选大于约95％且更优选大于约99％。在对映体过量的情形内，术语“约”意指±1.0％。视手性碳原子周围的取代基的构型而定，符号*将手性碳原子指定为(R)或(S)立体化学。
未指定(R)、(S)或*的本发明化合物可作为外消旋物(亦即，50％(R)及50％(S))或作为其中一种对映体过量的两种对映体的混合物存在。举例而言，对映异构混合物可包含51％(R)对映体及49％(S)对映体或反之亦然，或除50％(R)及50％(S)的外消旋混合物以外的(R)及(S)的任何组合。本发明包括本发明化合物的外消旋物及对映异构混合物。
本发明的化合物可以以可分离的不同的稳定构象形式存在。由于围绕不对称单键的受限旋转，例如由于位阻或环应力的扭转不对称性可允许不同构象异构体的分离。本发明化合物进一步包括式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIIA)、(IIIB)的化合物及其混合物的构象异构体。
互变异构体可存在于本发明化合物中，且尤其包括于本发明的范围内。如本文所使用，术语“互变异构体”是指从一个分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移，其中两种或更多种结构上不同的化合物彼此平衡。本发明化合物可作为互变异构体存在。由于质子从同一分子的一个原子转移到另一个原子，从而产生了两种或更多种彼此平衡的不同化合物，故本发明涵盖互变异构体。特别地，包含在本发明的化合物中的双(氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮部分可以如下所示互变异构化，并包括在本发明的范围内。
可根据下文所公开的反应路线及实施例来制备本发明化合物或者其药学上可接受的盐。除非另有指示，否则路线中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、A、B、X、RA、RB及RC如上文概述部分的式(IA)及(IB)中所定义。本领域技术人员应理解，路线、方法及实施例中所使用的各种符号、上标及下标用于表述便利性及/或反映其引入路线中的次序，且不意欲必须对应于随附权利要求书中的符号、上标或下标。路线代表了用于合成本发明化合物的方法的。其不以任何方式限制本发明的范围。通过本领域技术人员已知的标准操作来实现产物的分离及纯化。
路线A
可如路线A中所描述来制备式(IA)及(IB)的化合物。氨基吡啶A-1(如路线B中所描述来制备)与可商购3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(A-2)之间的亲核芳族取代得到式A-3化合物。A-3与胺A-4(如路线C-G中所描述来制备)之间的第二亲核芳族取代得到式A-5化合物。
路线B
可如路线B中所描述来制备路线A中采用的式A-1化合物。在碱性条件下，可商购4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯(B-1)与可商购胺B-2之间的酰胺化提供式B-3化合物。B-3与氨基甲酸叔丁酯之间的布赫瓦尔德偶联(Buchwald coupling)得到式B-4化合物，其可经受酸性条件以脱除Boc基团并提供式B-5化合物。B-5的去甲基化产生式A-1化合物。
路线C
可如路线C中所描述来制备路线A中采用的式A-4化合物，其中胺是对映体富集的。醛C-2(可商购或者经由还原可商购或自本领域已知的方法制备的对应腈C-1获得)与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(C-3)的乙醇钛(IV)介导的缩合提供式C-4化合物。将杂芳基卤化物C-5(其中X为碘或溴)金属化提供对C-4的高度非对映选择性加成，以得到作为主要非对映体的式C-6的磺酰胺。随后在酸性条件下脱除手性助剂产生式A-4化合物。胺A-4的绝对立体化学可通过本领域技术人员已知的方法(包括Mosher酰胺分析及单晶X射线结晶法)建立，或通过类似于已知化合物的方法得出。
路线D
可如路线D中所描述来制备路线A中采用的式A-4化合物，其中胺为外消旋混合物或非对映体混合物。通过与甲氧基甲胺的HATU介导的缩合，式D-1的羧酸(可商购或如下文所描述来制备)可转化为对应的Weinreb酰胺D-2。将杂芳基卤化物C-5(其中X为碘或溴)金属化，随后与D-2反应，得到式D-3的酮。在甲醇中用氨将D-3还原氨化，得到作为外消旋混合物或非对映体混合物的式A-4化合物。
路线E
或者可如路线E中所描述由3-卤代-1-烷基吡唑E-1(R4＝烷基且X＝溴或碘)来制备式A-4化合物，其中式(IA)或(IB)的变量A被定义为取代吡唑。将E-1金属化并使其对亚磺酰胺C-4或Weinreb酰胺D-2加成分别得到式E-2或E-4的加成产物。可通过亲电芳族取代，或者通过与NIS反应，接着对所得碘化物进行金属介导的交叉偶联反应，从而引入R5取代基，以提供化合物E-3或E-5。接着可在酸性条件下移除E-3的手性助剂，以提供式A-4化合物。在甲醇中用氨将E-5还原氨化，得到式A-4化合物。
路线F
可如路线F中所描述来制备路线A中采用的式A-4化合物，其中式(IA)或(IB)的变量B被定义为5-甲基螺[2,3]己-5-基。通过与甲氧基甲胺的HATU-介导的缩合，可商购螺[2.3]己烷-5-羧酸(F-1)可转化为对应的Weinreb酰胺F-2。将杂芳基卤化物C-5(其中X为碘或溴)金属化，随后与F-2反应，得到式F-3的酮。然后采用烷基卤化物(诸如碘甲烷或碘乙烷)及适合的碱使F-3烷基化，随后在甲醇中用氨进行还原氨化，得到作为外消旋混合物的式A-4化合物。
路线G
可如路线G中所描述来制备路线A中采用的式A-4化合物，其中式(IA)或(IB)的变量A被定义为2,5-二取代噁唑。可商购或由本领域已知的方法制备的式G-1的羧酸可在HATU的存在下与甲氧基甲胺缩合，以提供式G-2的Weinreb酰胺。化合物G-2可与格氏试剂(Grignard reagent)(诸如异丙基溴化镁或环戊基溴化镁)反应以提供式G-3的酮，其中R及R'为甲基，或者R及R'与其所连接的碳原子一起形成C3-5环烷环。然后采用烷基卤化物(诸如碘甲烷或碘乙烷)及适合的碱使G-3烷基化，随后在甲醇中用氨进行还原氨化，得到作为外消旋混合物的式A-4化合物。
路线H
可如路线H中所描述来制备路线D中采用的特定羧酸D-1，其中式(IA)或(IB)的变量B被定义为(S)或(R)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基。用烯丙基三甲基硅烷进行可商购2-氧代丙酸乙酯(H-1)的氯化钛(IV)介导的烯丙基化得到2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(H-2)。使用3-氯过苯甲酸将H-2的末端烯烃环氧化，随后进行溴化镁介导的分子内环化，提供4-羟基-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸乙酯(H-4)。随后使用氯铬酸吡啶鎓将仲醇氧化，随后使用二乙基氨基三氟化硫进行氟化，得到4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸乙酯(H-6)。将酯H-6进行酯交换得到苄酯H-7，接着使用手性HPLC对其进行拆分。随后进行酯的皂化得到单个对映体H-8，其可用于路线D中。通过单晶X射线结晶法建立H-8的绝对立体化学(参见图3)。
路线I
可如路线I中所描述来制备可在路线C、D及F中所描述的合成方法中采用的1,4-二取代-3-碘吡唑。使用NIS碘化可商购4-取代的吡唑(I-1)，提供式I-2化合物。随后用烷基卤化物(例如，碘甲烷、碘乙烷)对I-2进行N-烷基化，随后通过色谱法分离位置异构体，得到式C-5化合物，其可用于以上路线中所描述的合成方法中。
路线J
或者，可如路线J中所描述来制备可在路线C、D及F中所描述的合成方法中采用的1,4-二取代-3-碘吡唑。可经由桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)，采用亚硝酸钠及碘化钾将1,4-二取代-3-氨基吡唑(J-1)转化为式C-5化合物。亦可通过使用NIS直接碘化可商购1,4-二取代吡唑J-2来制备式C-5化合物。
路线K
在另一变体中，可如路线K中所描述来制备路线C-D及路线F中采用的1,4-二取代3-碘吡唑，尤其R4＝R5＝甲基。可用维斯迈尔试剂(Vilsmeier reagent)将3-碘-1-甲基-1H-吡唑(K-1)区域选择性地甲酰化以得到3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(K-2)，其继而可经还原(TFA，三乙基硅烷)以得到3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(K-3)。
路线L
可如路线L中所描述来制备路线C-D及路线F中采用的2,5-二取代4-溴噻唑。使用NBS溴化可商购2,5-二取代噻唑L-1来得到式C-5化合物。
路线M
或者，可如路线M中所描述来制备式(IA)及(IB)的化合物。在碱性条件下进行可商购4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯(B-1)的酯化提供4-氯-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯(M-1)。在M-1与可商购3-氨基-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(M-2)之间进行布赫瓦尔德偶联，随后用胺A-4进行亲核芳族取代，得到化合物M-4。在酸性条件下进行酯水解，随后用胺B-2进行HATU介导的酰胺化，并使用溴化镁进行O-去甲基化，得到式A-5化合物。
路线N
可如路线N中所描述来制备式(IA)及(IB)的化合物，其中R3为-CH2OP(O)(OH)2。在碱性条件下用可商购二叔丁基(氯甲基)磷酸酯使式A-5化合物烷基化以提供N-1。随后在酸性或中性条件下进行叔丁酯保护基团的裂解得到化合物N-2。
实施例
通过参考以下实施例会更容易理解本发明，这些实施例仅出于说明本发明的某些方面及实施方案的目的，并不意欲限制本发明。下文说明本发明的多种化合物的合成。可使用这些实施例及路线中所说明的方法(单独或与本领域通常已知的技术组合)来制备本发明范围内的其他化合物。
通常在惰性氛围(氮气或氩气)下，尤其在采用对氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况下进行实验。商购溶剂及反应剂通常不经进一步纯化即使用，适当时包括无水溶剂。质谱数据由液相色谱法-质谱分析(LCMS)、大气压化学电离(atmospheric pressurechemical ionization；APCI)或气相色谱法-质谱分析(GCMS)仪器报导。核磁共振(NMR)数据的化学位移会参考来自所用氘代溶剂的残余峰以百万分率(ppm，δ)来表示。偶合常数(J值)以赫兹报导。对于其他实施例中的合成参考操作，反应条件(反应时长及温度)可变化。一般而言，在反应之后进行薄层色谱法或质谱分析，且适当时进行后处理。各实验的纯化可不同：一般而言，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂及溶剂比率以提供合适的Rf's或保留时间(RetT)。
本发明的化合物由Chemdraw Professional版本16.0命名或被赋予与Chemdraw命名法一致的名称。
以下缩写在本文中使用：DCM：二氯甲烷；DAST：(二乙氨基)三氟化硫；DEA：二乙胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：二甲基甲酰胺；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；IPA：异丙醇；HPLC：高压液相色谱法；LHMDS：六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)；MeOH：甲醇；MTBE：甲基叔丁基醚；NMM：N-甲基吗啉；NIS：N-碘代丁二酰亚胺；PCC：氯铬酸吡啶鎓；PE：石油醚；SFC：超临界流体色谱法；TBAI：四丁基碘化铵；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；以及THF：四氢呋喃。
已采用以下SFC方法。SFC方法A：Chiral Tech OD-H 250mm×4.6mm×5μm，5至60％0.2％ NH4 +
(7N于MeOH中)/EtOH，3.0mL/min。SFC方法B：Chiralpak AD-3 50mm×3mm×3μm，5至40％0.05％
DEA/EtOH，2.5mL/min，40℃。SFC方法C：Chiralcel OD 250mm×4.6mm×5μm，5至60％0.2％ NH4 +
(7M于MeOH中)/EtOH，3.0mL/min。SFC方法D：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm×3μm，5至40％
0.05％ DEA/EtOH，2.5mL/min，40℃。SFC方法E：Chiralcel OJ-H 150mm×4.6mm×5μm，5至40％
0.05％ DEA/EtOH，2.5mL/min，40℃。SFC方法F：Chiralcel OD-3 100mm×4.6mm×3μm，5至40％
0.05％ DEA/EtOH，2.8mL/min，40℃。SFC方法G：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm×3μm，5至40％
0.05％ DEA/IPA，2.5mL/min，40℃。SFC方法H：Chiralcel OD-3 150×4.6mmI.D.3μm，5至40％0.05％DEA/EtOH，2.5mL/min，40℃。SFC方法I：REGIS(s,s)WHELK-O1250mm×30mm×5μm 40％0.05％ DEA/EtOH，2.5mL/min，35℃。SFC方法J：Chiralpak AS-3150×4.6mm×3μm，5至40％0.05％DEA/EtOH，2.5mL/min，35℃。SFC方法K：Chiralpak AS-3100×4.6mm×3μm，5至40％0.05％DEA/EtOH，2.8mL/min，40℃。SFC方法L：Lux Amylose W-1，250mm×4.6mm，5μm，5至60％0.2％NH3/EtOH，3mL/min。SFC方法M：Lux纤维素，150mm×4.6mm，3μm，5至40％ MeOH，2mL/min。SFC方法N：Chiralpak AD-3 150mm×4.6mm×3μm，5至40％0.1％乙醇胺/EtOH，2.5mL/min。
已采用以下HPLC方法。HPLC方法A：Chiralcel OD-RH，150mm×4.6mm×5μm，10至80％
MeCN/0.069％ TFA/H2O，0.8mL/min，30℃。HPLC方法B：Chiralpak AS-RH，150mm×4.6mm×5μm，10至80％ MeCN/0.069％ TFA/H2O，0.8mL/min，30℃。
实施例1
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤1A.1-甲基环戊烷-1-甲腈
历经15min向-70℃下的LHMDS的溶液(280mL，280mmol，于THF的1M溶液)中逐滴添加环戊烷甲腈(26.67g，280.3mmol)于THF(20mL)中的溶液。在搅拌30min之后，逐滴添加碘甲烷(59.7g，26.2mL，420mmol)，且使反应物升温至环境温度并搅拌16h。将所得黄色溶液冷却至0℃且用饱和NH4Cl水溶液(200mL)及水(100mL)淬灭。混合物用MTBE(2.5L×2)萃取，且合并的有机萃取物用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。使用硅胶柱色谱法(100％石油醚)纯化粗产物两次，以得到60g(65％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.20-2.10(m,2H),1.90-1.70(m,4H),1.65-1.55(m,2H),1.41(s,3H)。
步骤1B.1-甲基环戊烷-1-甲醛
向-65℃下的DIBAL-H的溶液(824mL，824mmol，1M于甲苯中)中逐滴添加1-甲基环戊烷-1-甲腈(30g，275mmol)于DCM(30mL)中的溶液。在相同温度下搅拌混合物30min。将反应物在-40℃下用饱和NH4Cl水溶液(1L)淬灭且在25℃下剧烈搅拌10min。混合物用DCM(1L)稀释，接着过滤，且用DCM(500mL×3)洗涤固体。合并的滤液用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，以得到作为在DCM/甲苯(3/2，2L)中的溶液的标题化合物。溶液未经进一步纯化即直接使用(假定定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),2.15-2.01(m,2H),1.80-1.75(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.25(s,3H)。
步骤1C.(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
向20℃下的1-甲基环戊烷-1-甲醛(30.8g，275mmol)于DCM/甲苯(3/2，2.0L)中的溶液中添加乙醇钛(IV)(163g，717mmol)。将反应物搅拌20min，接着添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(33.3g，275mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物16h。用水(250mL)淬灭反应物。过滤混合物且用THF(3L×3)洗涤固体。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱法(100％石油醚)来纯化粗产物，以得到44.89g(38％)呈淡黄色油状物的标题化合物。LCMSm/z 216.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),1.93-1.85(m,2H),1.80-1.60(m,4H),1.55-1.45(m,2H),1.21(s,3H),1.20(s,9H)。
步骤1D.3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑
途径A
3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑。历经5min向0℃下的1,4-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.0g，8.6mmol)于浓HCl(7.15mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.22g，17mmol)于水(1.78mL)中的溶液。接着历经5min逐滴添加碘化钾(3.57g，21.5mmol)于水(3.6mL)中的溶液。在0℃下将混合物搅拌30min，接着升温至环境温度并搅拌2h。反应混合物用THF(8mL)及水(8mL)稀释，且用EtOAc(30mL×4)萃取。合并的有机萃取物用饱和Na2S2O3水溶液(30mL×2)洗涤，随后用水(30mL)及盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，经过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至60％ EtOAc/庚烷)来纯化粗产物，以得到988mg(52％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z 223.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),3.87(s,3H),1.98(s,3H)。
途径B
步骤1.3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。在0℃下，将POCl3(45.0mL，481mmol)添加至3-碘-1-甲基-1H-吡唑(25g，120.2mmol)于DMF(150mL)中的溶液中。在10min之后，将反应物加热至65℃持续18h。将NaH2PO4的溶液(50g于200mL中)缓慢添加至反应物中，确保温度维持在25-35℃之间且pH不超过4。在添加之后，在室温下将反应物搅拌45min，接着通过谨慎添加饱和Na2CO3成碱性。用EtOAc萃取水性混合物。有机层用盐水洗涤，经干燥且过滤。浓缩滤液。自EtOAc/庚烷重结晶所得黄色油状物，以得到28.4g(88％)呈褐色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.84(s,1H),4.00(s,4H)。
步骤2.3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑。将三乙基硅烷(5.08mL，0.32mmol)及TFA(1.36mL，0.18mmol)添加至3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.0g，0.042mmol)于氯苯(10mL)中的混合物中。将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却至室温且添加饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc萃取混合物。有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到0.64g(68％)标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),3.90(s,3H),2.01(s,3H)。
途径C
步骤1：3-碘-4-甲基-1H-吡唑。向4-甲基-1H-吡唑(800.0g，9.76mol)于DMF(5L)中的溶液中分批添加NIS(2196.0g，9.76mol)，维持温度低于25℃。在25℃下搅拌混合物20h。合并两个批次。将合并的混合物倒入水(20L)中，接着用MTBE(5L×5)萃取。合并的有机层用盐水(5L×3)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，且用石油醚/EtOAc(5L，10:1)研磨残余物。将悬浮液在16℃下搅拌2h，接着过滤。真空干燥所得固体，以得到1280.0g(32％)呈淡黄色固体状的标题化合物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.42(s,1H),2.07(s,3H)。
步骤2.3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑。在0℃下，向含60％NaH的矿物油(165.0g，4.12mol)于无水THF(4.5L)中的悬浮液中逐滴添加3-碘-4-甲基-1H-吡唑(710.0g，3.41mol)于无水THF(1.5L)中的混合物。在10℃下搅拌混合物1h。在0℃下，向混合物中逐滴添加碘甲烷(496.0g，3.49mol)。将所得混合物在20℃下搅拌16h。反应物用水(4.5L)淬灭且用EtOAc(2.5L×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚：EtOAc＝10:1至1:1)来纯化残余物以得到两个流份。用石油醚(200mL)稀释第一流份(150g)且在10℃下搅拌30min。过滤悬浮液。用石油醚(100mL)洗涤固体且真空干燥，以得到100.0g呈白色固体状的标题化合物。将滤液真空浓缩，与第二流份(1300g)合并，且通过硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝10:1至1:1)纯化，以得到另外所需化合物(500.0g)。用石油醚(800mL)稀释此化合物且在10℃下搅拌30min。过滤悬浮液。用石油醚(500mL)洗涤滤饼且真空干燥，以得到440.0g呈白色固体状的标题化合物。总产量为540g(35.6％)。LCMSm/z 222.8[M+H]+。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.04(s,1H),3.86(s,3H),1.97(s,3H)。
步骤1E.(S)-N-((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
历经1h将含3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(33g，148.6mmol)的THF(50mL)添加至1.0MiPrMgCl·LiCl于THF(189mL,189mmol)中的溶液中，在氮气下维持内部温度处于0-5℃。在1h之后，添加含(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(20g，92.85mmol)的THF(50mL)，且在25℃下搅拌混合物18h。将反应物冷却至0℃，且添加10％乙酸。有机层经分离且经部分浓缩。添加MTBE及水。搅拌混合物10min且分离各层。浓缩有机层以得到未经进一步纯化即用于后续步骤中的标题化合物(66％纯度)。
步骤1F.(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
将粗(S)-N-((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(231g)悬浮于MTBE(300mL)中，冷却至10℃，且添加浓HCl(38.4mL，2eq)。将混合物在10-20℃下搅拌1h接着用水(300mL)稀释。分离各层且丢弃有机层。将水层用20％NaOH碱化至pH 11-13且用MTBE(2×300mL)萃取。浓缩合并的有机层，以得到120g呈油状物的标题化合物。基于如文献(Robak，M.T.；Herbage，M.A.Ellman，J.A.Chem.Rev.2010，110，3600)中所描述的开放过渡态分析来确定标题化合物的绝对立体化学，且通过Mosher酰胺分析明确证实。
步骤1G.(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺L-焦谷氨酸盐
在10-20℃下，将L-焦谷氨酸(77.7g，0.6mol)添加至(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(100g，0.48mol)于THF(1.3L)中的溶液中。将混合物加热至50℃且搅拌2h，接着历经18h冷却至25℃。固体经过滤且用THF(890mL)冲洗。在45℃下真空干燥固体6h，以得到259.6g(88％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(br.s.,1H),7.40(s,1H),3.93(s,1H),3.87-3.84(m,1H),3.77(s,3H),2.27-2.14(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.98(s,3H),1.96-1.84(m,1H),1.70-1.48(m,6H),1.42-1.31(m,1H),1.08-1.02(m,1H),0.97(s,3H)。手性SFC(SFC方法M)RT＝3.81min，99％ee。
步骤1H.4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
如WO/2010/131145中所描述来制备4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
步骤1I.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
在20-30℃下将4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(180g，590mmol)、(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺L-焦谷氨酸盐(209g，625mmol)、EtOH(1L)及DIPEA(205mL，1180mmol)的混合物搅拌2h。添加HOAc(23.8mL，416mmol)以将pH调节至6-7。接着在减压下将反应混合物浓缩至约一半体积。混合物用水(3.2L)稀释且搅拌1.5hr。所得固体经过滤，用水洗涤，接着在40-50℃下真空干燥20h，以提供256g(93％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 467.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(br.s.,1H),9.92(br.s.,1H),9.16(s,1H),8.03-8.00(m,2H),7.43(s,1H),5.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.18(s,3H),3.05(s,3H),2.00(s,3H),1.80-1.50(m,6H),1.20-1.15(m,1H),1.14-1.09(m,1H),1.08(s,3H).[α]20 D＝-78.4(c＝1.0,MeOH)。手性SFC(SFC方法N)RT＝4.77min，98.5％ee。通过单晶X射线分析建立绝对构型(图1)。
实施例2
(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
采用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以类似于实施例1的方式制备标题化合物。LCMS m/z 467.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.18(br.s.,1H),8.12-7.85(m,2H),7.43(s,1H),5.34(d,J＝10.0 Hz,1H),3.80(s,3H),3.15(br.s.,3H),3.05(br.s.,3H),1.98(s,3H),1.74-1.52(m,6H),1.41-1.27(m,1H),1.23-1.15(m,1H),1.08(s,3H).[α]29 D＝+88.49(c＝0.5,MeOH)。手性SFC(SFC方法F)RT＝5.45min，100％ee。
实施例3
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺
步骤3A.4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯
向0℃下的4-氯-3-甲氧基吡啶甲酸(5.0 g，30 mmol)于DCM(59 mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(8.46 g，5.71 mL，66.6 mmol)。将所得混合物升温至环境温度且搅拌2 h。真空浓缩反应物，以得到5.49 g(100％)呈淡黄色固体状的标题化合物。粗产物未经进一步纯化即直接用于下一步骤中。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝5.1 Hz,1H),7.71-7.51(m,1H),4.01(s,3H)。
步骤3B.4-氯-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
在0℃下，向4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯(175 g，0.85 mol)于DCM(500 mL)中的溶液中添加Et3N(172 g，1.7 mol)。接着添加N-甲基丙-2-胺(62 g，0.85 mol)，保持内部温度低于10℃。在15℃下搅拌混合物16 h。添加水(500 mL)且分离有机层。用DCM(200 mL×2)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，以得到153 g(74％)呈褐色油状物的标题化合物。粗产物未经进一步纯化即直接使用。
步骤3C.(2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)-3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(153 g，0.63 mol)于二噁烷(1L)中的溶液中添加NH2Boc(88.5 g，0.76 mol)及K2CO3(130 g，0.95 mol)。用N2及Pd(OAc)2(11.3 g，0.05 mol)喷洒混合物且添加4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(36.4 g，0.063 mol)。将混合物加热至120℃且搅拌16 h。将反应物冷却至20℃且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将残余物分配于EtOAc(500 mL)与水(500 mL)之间。有机层经分离且用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥且过滤。真空浓缩滤液，且通过硅胶柱色谱法(50至66％EtOAc/石油醚)来纯化粗产物，以得到160 g(78％)呈黄色固体状的标题化合物。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.24-8.20(m,1H),8.07-8.04(m,1H),7.24(s,1H),5.03-5.00(m,0.4H),3.90(s,3H),3.66-3.63(m,0.6H),2.98(s,1.7H),2.69(s,1.3H),1.54(s,9H),1.25-1.20(m,3H),1.16-1.13(m,3H)。
步骤3D.4-氨基-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
向(2-(异丙基(甲基)氨甲酰基)-3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(160 g，0.50 mol)于EtOAc(320mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4.0 M，750 mL)。在20℃下搅拌混合物4 h。真空浓缩反应物，以得到150 g(>100％)呈褐色固体状的标题化合物。粗物质未经进一步纯化即直接使用。
步骤3E.4-氨基-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺
向4-氨基-N-异丙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(150 g，0.67 mol)于DCM(1.5L)中的溶液中添加TBAI(168 g，0.47 mol)。将混合物冷却至0℃且逐滴添加BBr3(420 g，1.68 mol)于DCM(500 mL)中的溶液，保持内部温度低于10℃。在20℃下搅拌反应物16 h。用饱和NaHCO3水溶液(2.5 L)淬灭反应物且将pH调节至6～7。有机层经分离且用水(500mL)洗涤。用DCM(1L×2)反萃取合并的水层。真空浓缩合并的有机萃取物，且用DCM:MeOH＝10:1(2L)处理残留物2h。过滤混合物且真空浓缩滤液。用DCM:MeOH＝10:1(600mL)处理残余物1h，且过滤混合物。真空浓缩滤液，以得到140g(99％)呈粉红色固体状的标题化合物。粗物质未经进一步纯化即直接使用。
步骤3F.4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺
向4-氨基-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(140g，0.67mol)于EtOH(1.4L)中的溶液中添加DIPEA(147g，1.14mol)及3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(159g，0.94mol)。将混合物加热至35℃且搅拌16h。过滤反应混合物且储存滤液以供后续使用。将滤饼溶解于水(500mL)中且用HCl(1.0M水溶液)将pH调节至6，且用DCM(500mL×2)萃取。合并的DCM用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物用MTBE(500mL)研磨2h，接着过滤以得到73g(33％)呈黄色固体状的标题化合物。使母液与更早分离的滤液合并且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(25至50％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到另外30g(13％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 334.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.30(s,1H),8.09(s,1H),8.01-7.90(m,2H),5.85-5.80(m,0.5H),4.95-4.88(m,2.5H),3.50-3.31(m,1.5H),3.03-2.95(m,1.5H),1.55-1.50(m,6H),1.42-1.32(m,3H)。
步骤3G.(S)-N-((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使烘干的圆底烧瓶装入i-PrMgCl·LiCl(67mL，87.1mmol，于THF中的1.3M溶液)。将溶液冷却至0℃，接着历经15min经由添加漏斗逐滴添加3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(15.5g，69.7mmol)于THF(90mL)中的溶液。将反应物升温至环境温度且搅拌1h。将混合物重新冷却至0℃，且历经5min逐滴添加(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备步骤1C)(10.0g，46.4mmol)。将混合物升温至环境温度且搅拌18h。将反应混合物缓慢倒入0℃下的饱和NH4Cl水溶液(300mL)中。接着用EtOAc(350mL×2)萃取混合物。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将粗油溶解于MTBE(50mL)及庚烷(100mL)中以得到均质溶液，将所述均质溶液真空浓缩以得到固体。使固体悬浮于庚烷(50mL)中，接着真空浓缩。重复此过程两次，且将含最终悬浮液的庚烷(50mL)冷却至0℃以使得形成更多固体。过滤悬浮液，以得到11.5g(80％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z 312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,1H),4.37(d,J＝6.5Hz,1H),4.10(d,J＝6.4Hz,1H),3.72(s,3H),1.96(s,3H),1.72-1.51(m,6H),1.44-1.35(m,1H),1.16-1.03(m,1H),1.01(d,J＝1.8Hz,12H)。
步骤3H.(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺盐酸盐
向5℃下的(S)-N-((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(28.7g，92.14mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中添加HCl(50mL，200mmol，4.0M于1,4-二噁烷中)。在20℃下搅拌3h之后，真空浓缩溶液以得到呈单HCl盐形式的标题化合物(假定定量产率)。粗产物未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 191.2[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39(s,1H),4.25(s,1H),3.86(s,3H),2.07(s,3H),1.75-1.54(m,7H),1.21-1.20(m,1H),1.14(s,3H)。
步骤3I.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺
向10℃下的(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺盐酸盐(3.50g，14.36mmol)于EtOH(50mL)中的溶液中添加DIEA(3.10g，4.31mL，24.0mmol)。在搅拌20min之后，添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(4.0g，12.0mmol)于EtOH(100mL)中的黄色悬浮液，且在相同温度下搅拌所得棕色溶液16h。真空浓缩反应物。通过硅胶柱色谱法(80％至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物。使粗产物与EtOH(50mL×2)共沸，且将所得黄色悬浮液浓缩至约30mL。添加另外EtOH(10mL)且在15℃下搅拌悬浮液20min。过滤混合物且用EtOH(10mL)洗涤滤饼。滤饼经收集且干燥，以得到2.62g(44％)呈淡黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 495.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,0.3H),10.85(s,0.7H),9.88(s,1H),9.11(d,J＝9.8Hz,1H),8.05-7.90(m,2H),7.43(s,1H),5.33(d,J＝10.0Hz,1H),4.81(s,0.3H),4.20(s,0.7H),3.80(s,3H),2.88(s,3H),1.98(s,3H),1.75-1.51(m,6H),1.36-1.32(m,1H),1.25-1.10(m,7H),1.08(s,3H)。[α]20 D＝-49.8(c＝0.26,MeOH)。手性SFC条件(SFC方法D)RT＝4.62min，100％ee。
实施例4
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
步骤4A.4-氯-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
将N-甲基乙胺(138g，233mmol)及三乙胺(32.3mL，233mmol)添加至4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯(制备步骤3A)(32g，155mmol)于DCM(150mL)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌48h接着浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到22g(62％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝5.3,6.8Hz,1H),7.35(d,J＝5.3Hz,1H),3.94(d,J＝1.8Hz,3H),3.66-3.55(m,1H),3.23-3.12(m,1H),3.12-2.72(m,3H),1.35-1.05(m,3H)。
步骤4B.(2-(乙基(甲基)氨甲酰基)-3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(21.3g，93mmol)于二噁烷(120mL)中的溶液中添加NH2Boc(21.8g，186mmol)及K2CO3(25.7g，186mmol)。在N2及Pd(OAc)2(1.05g,4.7mmol)下保护混合物，且添加4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(2.7g，4.7mmol)。将混合物加热至120℃且搅拌16h。将反应物冷却至20℃且经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到24g(83％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(ddd,J＝5.5,3.8,0.6Hz,1H),8.09(dd,J＝5.5,1.6Hz,1H),7.26(d,J＝5.6Hz,1H),3.92(d,J＝1.0Hz,3H),3.64(q,J＝7.2Hz,1H),3.18(q,J＝7.1Hz,1H),3.13(s,1.5H),2.86(s,1.5H),1.56(s,9H),1.28(t,J＝7.2Hz,1.5H),1.13(t,J＝7.1Hz,1.5H)。
步骤4C.4-氨基-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺
将HCl/EtOAc的溶液(4.0M，40mL)添加至(2-(乙基(甲基)氨甲酰基)-3-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(16g，51.7mmol)中且在20℃下搅拌混合物18h。真空浓缩混合物，以得到12.71g(100％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),7.02(dd,J＝6.8,0.7Hz,1H),3.86(d,J＝2.7Hz,3H),3.35-3.28(m,2H),3.16(s,1.5H),3.00(s,1.5),1.33-1.17(m,3H)。
步骤4D.4-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
向4-氨基-N-乙基-3-甲氧基-N-甲基吡啶甲酰胺(5g，24mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加TBAI(5.7g，15.5mmol)。将混合物冷却至0℃，且逐滴添加BBr3(23.9g，95.6mmol)于DCM(100mL)中的溶液，保持内部温度低于10℃。在10℃下搅拌反应物15h。用NaOH/MeOH水溶液(200mL MeOH，11.5g NaOH，50mL水)淬灭反应物，同时保持内部温度处于0℃。真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(3至9％ MeOH/DCM)来纯化残余物，以得到3.1g(78％)呈黄色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝6.3Hz,1H),7.39(br.s.,3H),6.85(d,J＝6.2Hz,1H),3.52-3.18(m,2H),2.91(br.s.,3H),1.37-0.80(m,3H)。
步骤4E.4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
向4-氨基-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺(7.01g，35.9mmol)于EtOH(150mL)中的溶液中添加K2CO3(4.96g，35.9mmol)及3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(9.17g，53.9mmol)。将混合物加热至50℃且搅拌16h。经由硅藻土过滤反应混合物且真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(10至100％ DCM/石油醚，0至20％ MeOH/DCM)来纯化残余物，以得到4.77g(42％)呈褐色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.62(br s,0.5H),13.50(br s,0.5H),8.07(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.88(s,1H),4.90(q,J＝7.1Hz,2H),4.16(br s,1H),3.62(br s,3H),3.14(br s,1H),1.55(t,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.20(m,3H)。
步骤4F.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
将4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺(5.92g，18.54mmol)于EtOH(140mL)中的溶液添加至含(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺L-焦谷氨酸盐(制备步骤1G)(7.48g，22.2mmol)及DIPEA(4.79g，37.1mmol)的EtOH(50mL)中。在室温下搅拌反应混合物16h，接着浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/EtOAc，1:5至0:1)来纯化残余物，以得到4.4g(49％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 481.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(br.s.,1H),7.94(br.s.,1H),7.28(s,1H),5.44(s,1H),3.83(s,3H),3.65(br.s.,2H),3.28-3.06(m,3H),2.09(s,3H),1.92-1.58(m,6H),1.53-1.42(m,1H),1.38-1.21(m,4H),1.17(s,3H).[α]26 D＝-77.88(c＝0.5,MeOH)。手性SFC(SFC方法F)RT＝3.52min，99％ee。
实施例5
(S)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-乙基-3-羟基-N-甲基吡啶甲酰胺
采用(S)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(实施例2)，以类似于实施例4的方式制备标题化合物。LCMS m/z 481.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(br.s.,1H),9.90(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.00(br.s.,2H),7.43(s,1H),5.34(d,J＝10.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.54(br.s.,2H),3.17(br.s.,1H),3.02(br.s.,2H),1.98(s,3H),1.75-1.52(m,6H),1.40-1.28(m,1H),1.25-1.10(4H),1.08(s,3H).[α]29 D＝+80.8(c＝0.5,MeOH)。手性SFC(SFC方法K)RT＝3.11min，99％ee。
实施例6
(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
步骤6A.4-氯-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯
向0℃下的吡啶(7.91g，8.05mL，100mmol)及t-BuOH(7.90g，10.1mL，107mmol)于DCM(32mL)中的溶液中逐滴添加4-氯-3-甲氧基吡啶甲酰氯(制备步骤3A)(5.49g，26.7mmol)于DCM(26.7mL)中的溶液。将反应物在0℃下搅拌15min，升温至环境温度，接着在回流下加热4h。真空移除溶剂，且将残余物溶解于EtOAc中。溶液用1N NaOH水溶液及盐水洗涤，过滤且真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(0至20％ EtOAc/DCM)来纯化残余物，以得到3.10g(48％)呈液体状的标题化合物。LCMS m/z 188.1[M-tBu]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.42(d,J＝5.1Hz,1H),3.98(s,3H),1.65(s,9H)。
步骤6B.4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯
在25℃下，向3-氨基-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(169.2g，1.2mol)及Na2CO3(67.84g，0.64mol)于THF(1.8L)中的混合物中添加4-氯-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯(97.2g,0.4mol)。将混合物脱气且用N2吹扫3次。添加tBuXPhos-Pd-G3(15.9g，0.02mol)及tBuXPhos(8.48g，0.02mol)。将反应混合物脱气且用N2吹扫3次。将反应混合物加热至80℃且搅拌16小时。将混合物冷却至25℃接着经由硅藻土过滤。真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(0至50％ DCM/石油醚，接着0至2.5％ THF/DCM)来纯化残余物。所得油状物用庚烷(250mL)研磨且在25℃下搅拌3h。过滤混合物，以得到84.7g的60％呈淡黄色固体状的标题化合物。LCMSm/z 349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.93(br s,2H),4.95(q,J＝7.1Hz,2H),4.01(s,3H),1.68(s,9H),1.59(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6C.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯
将DIEA(6.0g，46.4mmol)添加至(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺盐酸盐(制备步骤3H)(4.70g，19.3mmol)于EtOH(70mL)中的溶液中。搅拌混合物10min，接着添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯(4.0g，11.5mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌70h接着真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至80％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到5.85g(100％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 510.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.06-9.02(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.09-8.07(m,1H),7.44(s,1H),5.36-5.33(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),1.98(s,3H),1.72-1.53(m,15H),1.35-1.30(m,1H),1.24-1.15(m,1H),1.09(s,3H)。
步骤6D.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸
将TFA(25g，16.3mL，219.3mmol)添加至(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸叔丁酯(6.60g，13.0mmol)于DCM(50mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌所得溶液44h。真空浓缩混合物，且使用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至约8。用DCM(20mL)萃取混合物。用1N HCl水溶液将水层酸化至pH约3，接着用DCM(100mL×5)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，以得到5.8g(99％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z454.4[M+H]+。
步骤6E.(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-甲氧基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
在0℃下，将HATU(377mg，0.99mmol)添加至(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-甲氧基吡啶甲酸(300mg，0.66mmol)、吗啉(57.6mg，0.66mmol)及TEA(134mg，1.32mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将所得混合物在25℃下搅拌16h接着真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中且用饱和KHCO2水溶液(10mL)洗涤。用EtOAc(40mL×3)萃取水层。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，以得到呈黄色固体状的标题化合物。粗产物未经进一步纯化即直接使用(假定定量产率)。LCMS m/z 523.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.28-8.26(m,1H),8.21-8.19(m,1H),7.29(s,1H),5.45(s,1H),3.94(s,3H),3.90-3.75(m,5H),3.68-3.64(m,2H),3.01-2.96(m,4H),2.09(s,3H),1.90-1.65(m,7H),1.50-1.42(m,1H),1.18(s,3H)。
步骤6F.(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
向15℃下的(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-甲氧基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(600mg，1.15mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加MgBr2(634mg，3.44mmol)。将混合物在120℃下加热2h。过滤反应混合物且真空浓缩滤液。使用制备型HPLC(Agela Durashell C18 150mm×25mm×5μm，30至50％ MeCN/0.225％甲酸的水，25mL/min，11min)来纯化残余物，以得到66mg(11％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 509.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝5.5Hz,1H),7.91(br s,1H),7.28(s,1H),5.44(s,1H),3.90-3.70(m,11H),2.09(s,3H),1.90-1.65(m,6H),1.50-1.43(m,1H),1.35-1.26(m,1H),1.17(s,3H).[α]20 D＝-65.6(c＝0.17,MeOH)。手性SFC条件(SFC方法K)RT＝3.47min，100％ee。
实施例7
(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮
按照与制备(R)-3-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-4-((3-羟基-2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮(实施例6)类似的操作，采用1-甲基哌嗪来制备标题化合物，以得到19.7mg(9％)的呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 522.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),8.24(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(s,1H),5.44(s,1H),3.92(br s,4H),3.82(s,3H),2.80(br s,4H),2.53(s,3H),2.09(s,3H),1.90-1.65(m,6H),1.51-1.42(m,1H),1.35-1.25(m,1H),1.17(s,3H)。手性SFC(SFC方法F)RT＝3.66min，98.6％ee。
实施例8
(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤8A.(R)-2-甲基-N-((R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
向-30℃的i-PrMgCl·LiCl(20.1mL，26.2mmol，于THF中的1.3M溶液)的溶液中添加3-碘-1-甲基-1H-吡唑(4.35g，20.9mmol)于THF(20mL)中的溶液。在30-40℃搅拌所得黄色溶液2h。将反应物冷却至-30℃，且逐滴添加(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备步骤1C)(3.0g，13.93mmol)于THF(5mL)中的溶液。将反应混合物升温至30℃且搅拌16h。将反应混合物缓慢倒入5℃的饱和NH4Cl水溶液(100mL)中且用水(20mL)稀释。接着用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至80％ EtOAc于石油醚中)纯化残余物，得到3.48g(84％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 297.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J＝2.1Hz,1H),6.08(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(d,J＝3.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.59-3.55(m,1H),1.80-1.55(m,6H),1.50-1.43(s,1H),1.18(s,9H),1.18-1.12(m,1H),0.98(s,3H)。
步骤8B.(R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
将HCl(80mL，于MeOH中的4.0M溶液)添加至(R)-2-甲基-N-((R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.59g，22.15mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度搅拌3h接着真空浓缩。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 193.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝2.3Hz,1H),6.33(d,J＝2.3Hz,1H),4.25(s,1H),3.92(s,3H),1.85-1.65(m,6H),1.60-1.55(m,1H),1.31-1.25(m,1H),1.05(s,3H)。通过类似于制备例1F的方式确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤8C.(R)-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向15℃下的(R)-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(5.09g，22.2mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中添加TEA(9.25mL，66.5mmol)及(Boc)2O(7.25g，33.2mmol)。搅拌所得混合物16h。真空浓缩反应物，且通过硅胶柱色谱法(0至20％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到5.72g(88％)呈淡黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 176.8[M-BocNH]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝2.2Hz,1H),6.07(d,J＝2.2Hz,1H),5.39-5.30(m,1H),4.67(d,J＝9.5Hz,1H),3.87(s,3H),1.79-1.61(m,6H),1.44(s,9H),1.38-1.17(m,2H),0.94(s,3H)。
步骤8D.(R)-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将NCS(3.12g，23.4mmol)分批添加至(R)-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.72g，19.5mmol)于DMF(100mL)中的溶液中。将混合物在50℃下加热16h。在冷却至环境温度之后，将反应物倒入3％ LiCl水溶液(150mL)中，接着用EtOAc(70mL×2)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。使用硅胶柱色谱法(0至15％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到6.0g(94％)呈淡黄色油状的标题化合物。LCMS m/z 210.7[M-BocNH]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),5.32-5.29(m,1H),4.79(d,J＝9.7Hz,1H),3.82(s,3H),1.80-1.55(m,6H),1.42(s,9H),1.40-1.30(m,1H),1.21-1.12(m,1H),1.00(s,3H)。
步骤8E.(R)-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
向15℃下的(R)-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g，18.3mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加HCl(150mL，600mmol，4.0M于MeOH中)。将混合物搅拌5h接着真空浓缩。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 228.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(s,1H),4.32(s,1H),3.92(s,3H),1.90-1.55(m,7H),1.30-1.22(m,1H),1.15(s,3H)。
步骤8F.(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
将DIEA(5.0g，38.7mmol)添加至(R)-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(5.90g，22.3mmol)于EtOH(100mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌30min，接着添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(5.0g，16.4mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16h。反应混合物经过滤且用EtOH(10mL×3)洗涤固体。使固体悬浮于水(30mL)中且在50℃下加热3h。过滤悬浮液。固体用水(10mL×3)洗涤且经干燥，以得到5.24g(66％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z487.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.67(br s,1H),9.95(br s,1H),9.18(s,1H),8.01(s,2H),7.95(s,1H),5.44(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.18(br s,3H),3.05(brs,3H),1.78-1.58(m,6H),1.39-1.31(m,1H),1.21-1.10(m,1H),1.07(s,3H).[α]24 D＝-145.151(c＝0.50,MeOH)。手性SFC(SFC方法F)RT＝3.85min，100％ee。通过单晶X射线分析建立绝对构型(图2)。
实施例9
(S)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
采用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以类似于实施例8的方式制备标题化合物。LCMS m/z 487.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(br.s.,1H),9.92(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.02-7.98(m,2H),7.94(s,1H),5.37(d,J＝10.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.18(br.s.,3H),3.05(br.s.,3H),1.74-1.55(m,6H),1.37-1.30(m,1H),1.21-1.14(m,1H),1.07(s,3H).[α]20 D＝+107.3[c＝1,MeOH)。手性SFC(SFC方法L)RT＝6.28min，98％ee。
实施例10
(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺
按照与制备例8相同的操作，由4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(制备步骤3F)及(R)-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(制备步骤8E)制备标题化合物。黄色固体，64mg(41％)。LCMS m/z515.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝5.1Hz,1H),7.93(br s,1H),7.64(s,1H),5.55(s,1H),4.70-4.55(m,0.4H),4.40-4.20(m,0.6H),3.88(s,3H),3.01(s,3H),1.95-1.62(m,6H),1.51-1.42(m,1H),1.35-1.20(m,7H),1.18(s,3H).[α]20 D＝-75.5(c＝0.23,MeOH)。手性SFC(SFC方法B)RT＝1.59min，100％ee。
实施例11
(R)-3-羟基-N-异丙基-4-((2-(((4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺
步骤11A.3-碘-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑
将NIS(4.41g，19.6mmol)添加至4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(2.20g，19.6mmol)于DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌18h。混合物用水(100mL)及盐水(20mL)稀释且用EtOAc(50mL×5)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至16％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到310mg的(7％)呈褐色固体状的标题化合物。LCMS m/z 238.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H)。
步骤11B.(R)-N-((R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向-40℃下的3-碘-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(399mg，1.68mmol)于新鲜蒸馏的THF(4mL)中的溶液中添加i-PrMgCl·LiCl(3mL，3.90mmol，1.3M溶液于THF中)。将所得混合物在环境温度下搅拌2h接着冷却至-40℃。添加(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备步骤1C)(250mg，1.16mmol)于新鲜蒸馏的THF(1mL)中的溶液。将反应混合物升温至环境温度且搅拌16h。将反应物在0℃下用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭，且用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到150mg的33％呈黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 327.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),4.31-4.29(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),1.80-1.70(m,2H),1.70-1.55(m,4H),1.50-1.42(m,2H),1.11(s,9H),1.02(s,3H)。
步骤11C.(R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
将HCl(2.5mL，4.0M于1,4-二噁烷中)添加至(R)-N-((R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.458mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌4h，接着真空浓缩。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 207.3[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40(s,1H),4.19(s,1H),3.82(s,3H),3.75(s,3H),1.80-1.61(m,6H),1.51-1.45(m,1H),1.25-1.15(m,1H),1.09(s,3H)。通过类似于制备例1F的方式确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤11D.(R)-3-羟基-N-异丙基-4-((2-(((4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺
向5℃下的(R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(2.43g，9.35mmol)于EtOH(60mL)中的悬浮液中添加DIEA(11.8g，91.5mmol)。在搅拌10min之后，添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(制备步骤3F)(3.05mg，9.15mmol)。将所得溶液搅拌3天。真空浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法(20至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物。将粗产物溶解于EtOH(30mL)中且在20℃下搅拌16h。过滤浆液，以得到3.26g(70％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 511.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,0.3H),10.84(s,0.7H),9.94(s,1H),9.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.99-7.94(m,2H),7.48(s,1H),5.34(d,J＝10.3Hz,1H),4.82(br s,0.3H),4.18(br s,0.7H),3.78(s,3H),3.67(s,3H),2.95-2.84(m,3H),1.72-1.50(m,6H),1.35-1.24(m,1H),1.21-1.10(m,7H),1.02(s,3H).[α]24 D＝-114.4(c＝0.50,MeOH)。手性SFC(SFC方法B)RT＝1.52min，100％ee。
实施例12
(R)-3-羟基-4-((2-(((4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
按照与制备例11类似的操作，由4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)及(R)-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(制备步骤11C)来制备标题化合物。黄色固体，45mg(56％)。LCMSm/z 483.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝5.5Hz,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),7.30(s,1H),5.43(s,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.24(br s,3H),3.17(br s,3H),1.91-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.45-1.35(m,1H),1.30-1.20(m,1H),1.11(s,3H).[α]24 D＝-87.5(c＝0.50,MeOH)。手性SFC(SFC方法F)RT＝4.86min，97.4％ee。
实施例13
(R)-3-羟基-4-((2-((1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤13A.(S,E)-N-(2,2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将乙醇钛(IV)(68.9g，302mmol)添加至特戊醛(10.0g，116mmol)于DCM(830mL)中的溶液中。将混合物搅拌20min，接着添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(14.1g，116mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，接着用水(250mL)淬灭。过滤混合物且用THF(500mL×2)洗涤固体。真空浓缩合并的有机层。通过硅胶柱色谱法(0至5％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到24.4g(75％)呈无色油状物的标题化合物。LCMS m/z 190.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),1.20(s,9H),1.16(s,9H)。
步骤13B.(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向-40℃下的3-碘-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑(制备步骤11A)(250mg，1.05mmol)于新鲜蒸馏的THF(0.7mL)中的溶液中添加i-PrMgCl·LiCl(1.7mL，2.22mmol，1.3M溶液于THF中)。将所得混合物在15℃下搅拌1h，接着冷却至-40℃。添加(S,E)-N-(2,2-二甲基亚丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(140mg，0.74mmol)于新鲜蒸馏的THF(0.5mL)中的溶液。将混合物升温至15℃且搅拌16h。在0℃下，用饱和NH4Cl水溶液(1mL)淬灭反应混合物且用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到80g(36％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 301.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),5.32-5.31(m,1H),4.20-4.15(m,1H),3.83(s,3H),3.71(s,3H),1.11(s,9H),1.01(s,9H)。
步骤13C.(R)-1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-胺
将HCl(1.2mL，4.0M于MeOH中)添加至(R)-N-((R)-1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(80mg，0.27mmol)于MeOH(7mL)中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌4h，接着真空浓缩。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 180.8[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.43(s,1H),4.10(s,1H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),1.05(s,9H)。手性SFC(SFC方法J)RT＝1.85min，93.7％ee。通过类似于制备例1F的方式确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤13D.(R)-3-羟基-4-((2-((1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向15℃下的(R)-1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-胺(60mg，0.26mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(63.5mg，0.49mmol)。在搅拌10min之后，添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(50mg，0.16mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16h，接着真空浓缩。使用制备型HPLC(Agela Durashell C18 150mm×25mm×5μm，14至54％ CH3CN/0.225％甲酸/水，25mL/min，11min)来纯化残余物，以得到42.1mg(56％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 457.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(br s,1H),9.99(s,1H),9.12(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,2H),7.49(s,1H),5.22(d,J＝10.3Hz,1H),3.79(s,3H),3.67(s,3H),3.19(br s,3H),3.06(br s,3H),0.94(s,9H).[α]24 D＝-110.8(c＝0.33,MeOH)。手性SFC(SFC方法J)RT＝3.95min，100％ee。
实施例14
(R)-3-羟基-N-异丙基-4-((2-((1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-N-甲基吡啶甲酰胺
按照与制备例13类似的操作，由4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N-异丙基-N-甲基吡啶甲酰胺(制备步骤3F)及(R)-1-(4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2,2-二甲基丙-1-胺(制备步骤13C)来制备标题化合物。黄色固体，18 mg(25％)。LCMS m/z 485.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.18(br s,1H),7.94(br s,1H),7.33(s,1H),5.35(s,1H),4.64(br s,0.3H),4.30(br s,0.7H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.02(s,3H),1.33-1.20(m,6H),1.04(s,9H)。手性SFC(SFC方法K)RT＝2.78min，98.7％ee。
实施例15
(R)-4-((2-(((4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤15A.4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑
向15℃下的1-甲基-1H-吡唑-4-醇(1.0 g，10.2 mmol)于IPA(10 mL)中的溶液中添加KOH(2.86 g，51.0 mmol)，随后添加氯二氟甲烷(8.81 g，102 mmol)。反应物为发热的。将混合物在环境温度下搅拌12 h。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(33％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到700 mg(46％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 148.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.32(s,1H),6.34(t,J＝73.03 Hz,1H),3.98-3.78(s,3H)。19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-83.6。
步骤15B.4-(二氟甲氧基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑
将NIS(6.38 g，28.4 mmol)添加至4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑(1.40 g，9.45 mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中。将所得混合物在50℃下加热84 h。反应物用水(15mL)稀释且用EtOAc(20 mL×3)萃取。合并的有机萃取物用饱和Na2S2O3水溶液及盐水洗涤，经Na2SO4干燥过滤且真空浓缩。使用制备型硅胶TLC(50％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到260 mg(10％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 275.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),6.41(t,J＝73.03 Hz,1H),3.92(s,3H).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-83.6。
步骤15C.(R)-N-((R)-(4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向在-40℃的4-(二氟甲氧基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑(66.2 mg，1.3 mmol)于THF(5 mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl·LiCl(0.43 mL，0.0.557 mmol，1.3 M溶液于THF中)。将所得混合物在-10℃搅拌1h，接着冷却至-40℃。添加(S,E)-2-甲基-N-((1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备步骤1C)(40mg，0.19 mmol)于THF(3 mL)中的溶液。将反应物升温至50℃且搅拌过夜。将混合物在10℃下用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。使用制备型硅胶TLC(80％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到70 mg(46％)呈黄色油状物的标题化合物。LCMS m/z 363.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.37(t,J＝73.03 Hz,1H),4.33(d,J＝6.8 Hz,1H),3.90-3.71(m,4H),1.77-1.55(m,6H),1.54-1.42(m,1H),1.28-1.13(m,10H),1.08-0.98(m,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.2。
步骤15D.(R)-(4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
在5℃下，将HCl(1 mL，4.0 M于MeOH中)添加至(R)-N-((R)-(4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(35 mg，0.096 mmol)于MeOH(1 mL)中的溶液中。将混合物在20℃下搅拌3 h，接着真空浓缩。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。通过类似于制备例1F的方式确定标题化合物的绝对立体化学。LCMS m/z 242.8[M-NH2]+。
步骤15E.(R)-4-((2-(((4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向20℃下的(R)-(4-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(28 mg，0.11 mmol)于EtOH(2 mL)中的溶液中添加DIEA(140 mg，1.08 mmol)。在搅拌5 min之后，添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(30 mg，0.108 mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌6 h，接着真空浓缩。使用制备型HPLC(Xbridge 150 mm×30 mm×10μm，15至55％CH3CN/0.225％甲酸/水，25mL/min，10 min)来纯化残余物，以得到52 mg(55％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z519.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝5.5 Hz,1H),7.92(br s,1H),7.57(s,1H),6.65(dd,J＝75.5,72.9 Hz,1H),5.46(s,1H),3.86(s,3H),3.24(br s,3H),3.17(brs,3H),1.87-1.62(m,6H),1.51-1.43(m,1H),1.33-1.25(m,1H),1.15(s,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-85.1。手性SFC(SFC方法B)RT＝1.34 min，100％ee。
实施例16
(R)-4-((2-(((4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤16A.3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
向0℃下的3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(15.0 g，139 mmol)于DMF(700 mL)中的溶液中添加K2CO3(23.0 g，167 mmol)。将混合物搅拌45 min，接着添加MeI(23.6 g，167 mmol)。将所得混合物在90℃下加热16 h。将反应混合物倒入冰水(200 mL)中且用EtOAc(400 mL×8)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至20％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到3.30 g(20％)呈白色固体状的标题化合物。LCMS m/z 122.8[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),5.53(s,2H),3.61(s,3H)。
步骤16B.3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
向0℃下的3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(1.0 g，8.19 mmol)及p-TsOH·水(3.55 g，18.7 mmol)于MeCN(30 mL)中的经搅拌溶液中逐滴添加NaNO2(1.29 g，18.7mmol)及KI(3.1 g，18.7 mmol)于水(4.0mL)中的溶液。将所得混合物在15℃下搅拌3天。真空浓缩反应混合物。用水(10 mL)及饱和Na2SO3水溶液(20 mL)稀释残余物，接着用NaOH(1.0N水溶液)中和直至pH＝8。用EtOAc(100 mL×4)萃取混合物，且合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到398 mg(21％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 234.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤16C.(R)-N-((R)-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向-65℃下的3-碘-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(398 mg，1.71 mmol)于新鲜蒸馏的THF(12 mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl·LiCl(2.60 mL，3.38 mmol，1.3 M溶液于THF中)。将所得混合物在-40℃下搅拌1 h，接着冷却至-65℃。逐滴添加(S,E)-2-甲基-N-(1-甲基环戊基)亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备步骤1C)(260 mg，1.21 mmol)于新鲜蒸馏的THF(3 mL)中的溶液。将混合物升温至15℃且搅拌3天。将反应混合物倒入15℃下的25％NH4Cl水溶液(20 mL)中，且用EtOAc(50 mL×3)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到84 mg(17％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 322.9[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),4.48-4.46(m,1H),3.93(s,3H),3.82-3.75(m,1H),1.85-1.50(m,8H),1.29(s,9H),1.08(s,3H)。
步骤16D.(R)-3-(氨基(1-甲基环戊基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
向0℃下的(R)-N-((R)-(4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(84 mg，0.26 mmol)于DCM(6 mL)中的溶液中添加HCl(2 mL，4.0 M于EtOAc中)。将混合物升温至15℃且搅拌2 h。接着真空浓缩反应混合物。将标题化合物分离为单HCl盐(假定定量产率)且未经进一步纯化即直接使用。LCMS m/z 219.3[M+H]+。1HNMR(400 MHz,CD3OD)δ8.31(s,1H),4.40(s,1H),4.00(s,3H),1.90-1.50(m,8H),1.11(s,3H)。通过类似于制备例1F的方式确定标题化合物的绝对立体化学。
步骤16E.(R)-4-((2-(((4-氰基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向0℃下的(R)-3-(氨基(1-甲基环戊基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(24 mg，0.094 mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加DIEA(59.3mg，0.459mmol)及4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(28mg，0.092mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌16h。真空浓缩反应混合物。使用制备型HPLC(AgelaDurashell C18 150mm×25mm×5μm，18至58％MeCN/0.225％甲酸/水，25mL/min，12min)来纯化残余物，以得到13mg(18％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 478.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,J＝5.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.95-7.85(m,1H),5.52(s,1H),3.95(s,3H),3.24(br s,3H),3.17(br s,3H),1.95-1.65(m,6H),1.55-1.45(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.15(s,3H)。手性HPLC(HPLC方法A)RT＝8.65min，98.0％ee。
实施例17
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
实施例17A.N-甲氧基-N-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酰胺
将NMM(1.09g，1.18mL，10.8mmol)添加至N,O-二甲基羟胺·HCL(300mg，3.07mmol)于DMF(30.7mL)中的溶液中。将溶液搅拌5min，接着添加螺[2.3]己烷-5-羧酸(465mg，3.69mmol)及HATU(1.75g，4.61mmol)。将所得混合物搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水(100mL×2)及盐水(100mL)洗涤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到440mg(85％)呈油状物的标题化合物。GCMS m/z 169.1[M]。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),3.20(s,3H),2.65-2.42(m,2H),2.26-2.00(m,2H),0.61-0.23(m,4H)。
实施例17B.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(螺[2.3]己-5-基)甲酮
向3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(制备步骤1D)(304mg，1.37mmol)于THF(2.36mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl·LiCl(1.82mL，2.36mmol，1.3M溶液于THF中)。将所得黄色溶液升温至环境温度且搅拌1h。接着逐滴添加N-甲氧基-N-甲基螺[2.3]己烷-5-甲酰胺(200mg，1.18mmol)于THF(1mL)中的溶液，且将混合物搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中。用DCM萃取混合物，且真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到220mg(91％)呈固体状的标题化合物。LCMS m/z205.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),4.31(tt,J＝9.2,7.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.67-2.48(m,2H),2.32(s,3H),2.26-2.21(m,2H),0.59-0.28(m,4H)。
实施例17C.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲酮
将NaH(47.0mg，1.17mmol，60wt％于矿物油中)及碘甲烷(208mg，1.47mmol)添加至(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(螺[2.3]己-5-基)甲酮(72mg，0.37mmol)于THF(9.79mL)中的溶液中。将所得混合物在环境温度下搅拌24h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％ EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到40mg(19％)呈固体状的标题化合物。LCMS m/z219.2[M+H]+。
实施例17D.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲胺
将乙醇钛(IV)(157mg，0.144mL，0.688mmol)添加至(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲酮(50mg，0.23mmol)于甲醇NH3(0.983mL，7.0M于MeOH中)中的溶液中。将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将反应物冷却至环境温度，用MeOH(2mL)稀释且添加NaBH4(13mg，0.344mmol)。将混合物搅拌4h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且经由硅藻土过滤。用含20％ MeOH的DCM洗涤滤饼。滤液的有机层经分离，且使用1.0M HCl将水层酸化至pH 2。用DCM(30mL)萃取水层。接着使用NaOH将水层碱化至pH 12，且用DCM(20mL)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，以得到标题化合物且未经进一步纯化即直接用于下一步骤中(假定定量产率)。
实施例17E.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向20℃下的(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲胺(52mg，0.236mmol)于EtOH(1.97mL)中的混合物中添加DIEA(381mg，0.529mL，2.95mmol)。将所得溶液搅拌20min，接着添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(60mg，0.20mmol)。将所得悬浮液在20℃下搅拌4天，接着真空浓缩。采用手性SFC条件(手性Tech OD-H 21.2×21.2mm I.D.5μm，45％(0.2％7N于MeOH中)/EtOH，80mL/min)来纯化残余物。分离第一洗脱异构体得到21.6mg(23％)标题化合物，分离第二洗脱异构体得到对应对映体(24mg，26％)。LCMS m/z479.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(br s,1H),9.18(br s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.44(s,1H),5.53(d,J＝10.1,1H),3.79(s,3H),3.20(br s,3H),3.07(br s,3H),2.28(d,J＝11.7,1H),2.08(d,J＝11.3,1H),2.01(s,3H),1.73(d,J＝11.3Hz,1H),1.66(d,J＝10.5Hz,1H),1.35(s,3H),0.45-0.28(m,4H)。手性SFC条件(手性Tech OD-H 21.2×21.2mm I.D.5μm，45％(0.2％7N氨于MeOH中)/EtOH，80mL/min)RT＝5.39min，98.8％ee(标题化合物)及RT＝5.98min，96％ee(对映体)。
制备1至14
以类似于(R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(制备步骤1F)的方式，由适当的醛及杂芳基卤化物来制备表1中的标题化合物。
表1
实施例18至33
以与(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1I)类似的方式，由适当的胺及4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二烷基吡啶甲酰胺来制备表2中的标题化合物。
表2
实施例34
(R)-4-((2-(((2,5-二甲基噁唑-4-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤34A.(2,5-二甲基噁唑-4-基)(1-甲基环戊基)甲胺
以与(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲胺(制备步骤17D)类似的方式，采用2,5-二甲基噁唑-4-羧酸及环戊基溴化镁来制备标题化合物。LCMS m/z192.2[M-NH2]+。
步骤34B.(R)-4-((2-(((2,5-二甲基噁唑-4-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向(2,5-二甲基噁唑-4-基)(1-甲基环戊基)甲胺(45 mg，0.22 mmol)于EtOH(1.6mL)中的溶液中添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(50 mg，0.16 mmol)及DIEA(318 mg，2.46 mmol)。将所得溶液在40℃下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。采用手性SFC条件(Chiralcel OD，250 mm×21mm×5μm，5至60％0.2％NH4 +(7 N于MeOH中)/MeOH，80 mL/min)使残余物经受对映体分离。分离第一洗脱异构体得到16 mg(21％)标题化合物，且分离第二洗脱异构体得到23 mg(30％)对应对映体。LCMS m/z 468.6[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.23-9.10(m,1H),7.98-7.97(m,1H),7.91(br s,1H),5.17-5.15(s,1H),3.17(s,3H),3.04(s,3H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.78-1.47(m,7H),1.37-1.10(m,3H),1.05(s,3H)。RT＝5.58 min，100％ee(SFC方法C)
实施例35
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-乙基环丁基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-NN-二甲基吡啶甲酰胺
步骤35A.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-乙基环丁基)甲胺
以与(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(5-甲基螺[2.3]己-5-基)甲胺(制备步骤17D)类似的方式，采用1-乙基环丁烷-1-羧酸及3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑来制备标题化合物。LCMS m/z 190.8[M-NH2]+
步骤35B.(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-乙基环丁基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-乙基环丁基)甲胺(800 mg，3.28 mmol)于EtOH(15 mL)中的溶液中添加4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(120 mg，0.39 mmol)及DIEA(152 mg，1.18 mmol)。在30℃下搅拌所得溶液过夜。真空浓缩反应混合物。使用制备型HPLC(Agela Durashell C18 150mm×25 mm×5μm，13至53％CH3CN/0.05％NH4OH/水，25 mL/min，11 min)来纯化残余物，以得到100 mg外消旋产物。采用手性SFC条件(REGIS(s,s)WHELK-O1 250 mm×30 mm×5μm，45％0.1％NH4OH/EtOH，60 mL/min)使外消旋混合物经受对映体分离。分离第一洗脱异构体得到33 mg(18％)呈黄色固体状的标题化合物，且分离第二洗脱异构体得到34 mg(19％)呈黄色固体状的对应对映体。LCMS m/z 467.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.27(d,J＝5.6Hz,1H),7.94(d,J＝5.7 Hz,1H),7.31(s,1H),5.51(s,1H),3.84(s,3H),3.30-3.10(m,6H),2.46-2.38(m,1H),2.15-2.05(m,4H),1.95-1.60(m,6H),1.00(t,J＝7.4,3H)。手性SFC(SFC方法I)RT＝10.44 min，97.2％ee(标题化合物)及RT＝14.45 min，91.9％ee(对映体)。
实施例36
4-((2-(((S)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤36A.2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯
向-78℃下的2-氧代丙酸乙酯(76 g，654.5 mmol)于DCM(380 mL)中的溶液中添加氯化钛(IV)(124g，655 mmol)。当其变为黄色悬浮液时，在相同温度下搅拌所得混合物30min。接着添加烯丙基三甲基硅烷(97.2 g，851 mmol)且搅拌反应物2 h。将反应物升温至0℃且用饱和Na2CO3水溶液(1.5 L)淬灭，并用DCM(3.0 L×2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(5至10％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到134 g(63％)呈淡黄色油状物的标题化合物。LCMSm/z 158.8[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ5.80-5.70(m,1H),5.12(s,1H),5.10-5.07(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.19(s,1H),2.53-2.45(m,1H),2.41-2.38(m,1H),1.41(s,3H),1.32-1.25(m,3H)。
步骤36B.2-羟基-2-甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸乙酯
历经20 min向0℃下的2-羟基-2-甲基戊-4-烯酸乙酯(46 g，290.8 mmol)于DCM(1.45 L)中的溶液中分批添加m-CPBA(81.5 g，378 mmol，80％纯度)。将反应混合物在10℃下搅拌1 h，接着升温至35℃并搅拌16 h。将混合物冷却至0℃且用饱和Na2S2O3水溶液淬灭。有机层经分离且用饱和Na2CO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化残余物，以得到81 g(80％)呈淡黄色油状物的标题化合物，其由非对映体混合物组成。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.35-4.20(m,2H),3.50(s,0.5H),3.35(s,0.5H),3.15-3.05(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.01-1.85(m,2H),1.48(s,1.5H),1.45(s,1.5H),1.35-1.30(m,3H)。
步骤36C.2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-羧酸乙酯
将溴化镁(12 g，65.4 mmol)添加至2-羟基-2-甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸乙酯(76 g，436 mmol)于THF(957 mL)中的溶液中。将混合物在80℃下加热16 h。接着真空浓缩反应混合物。将残余物溶解于水(100 mL)中且用DCM(500 mL×2)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。将残余物溶解于DCM(2080mL)中且冷却至0℃。添加硅胶(78.6 g，1310 mmol)及PCC(122 g，567 mmol)，且将混合物在10℃下搅拌16 h。添加另外PCC(18.8 g，87.3 mmol)且将混合物在30℃下搅拌4 h。过滤反应混合物且用DCM(500 mL×2)洗涤固体。有机滤液经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(10至15％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到24.3 g(32％)呈淡黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ4.26-4.20(m,2H),4.14(s,2H),2.90-2.85(m,1H),2.47-2.41(m,1H),1.63(s,3H),1.32-1.28(m,3H)。
步骤36D.4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸乙酯
在10℃下，将DAST(37.4 g，232 mmol)逐滴添加至2-甲基-4-氧代四氢呋喃-2-羧酸乙酯的纯样品(20.0 g，116.2 mmol)中。将所得混合物在相同温度下搅拌15 h。混合物接着用DCM(50 mL)稀释且将其倒入0℃下的NaHCO3饱和水溶液(500 mL)中。混合物用DCM(500mL×2)萃取，且合并的有机萃取物用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物。粗产物未经进一步纯化即直接使用(假定定量产率)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ4.30-4.20(m,2H),4.20-4.05(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.40-2.25(m,1H),1.57(s,3H),1.35-1.25(m,3H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-101,-98.0。
步骤36E.(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸苄酯
向15℃下的4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸乙酯(36.5 g，140 mmol)于THF(1.5 L)中的溶液中添加1.0 M LiOH水溶液(214 mL，214 mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h，接着真空浓缩。用1.0 M HCl水溶液将残余物酸化直至溶液pH达至3，接着用DCM(600 mL×3)及DCM/MeOH(10/1，600 mL×2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于乙腈(500 mL)中且分批添加K2CO3(25 g，181 mmol)。接着逐滴添加苯甲基溴(25 g，146 mmol)。将所得悬浮液在60℃下搅拌16 h。反应混合物用水(500 mL)淬灭且用EtOAc(500 mL×3)萃取。真空浓缩合并的有机萃取物。通过硅胶柱色谱法(0至25％EtOAc/石油醚)来纯化残余物，以得到呈黄色油状物的外消旋产物(24.7 g，80％)。采用正相手性色谱法条件(Phenomenex Lux 10μm Cellulose-3 45％EtOH/己烷，20 mL/min，12min)使外消旋产物的部分(5.0 g)经受手性拆分。分离第二洗脱峰得到2.56 g呈无色油状物的标题化合物。LCMS m/z 274.2[M+水]。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.39-7.34(m,5H),5.21(s,2H),4.15-4.04(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.40-2.24(m,1H),1.59(s,3H).19F NMR(376 MHz,CDCl3)δ-101,-98.0。
步骤36F.(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺盐
通过单晶X射线结晶法确定标题化合物的绝对立体化学(图3)。将(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸苄酯水解为对应酸，且自乙醇中与((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺一起结晶。
步骤36G.(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮
向0℃下的3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(制备步骤1D)(394 mg，1.77 mmol)于THF(3.23 mL)中的溶液中逐滴添加i-PrMgCl·LiCl(1.37 mL，1.77 mmol，1.3 M溶液于THF中)。将所得黄色溶液在相同温度下搅拌2 h，接着升温至环境温度并搅拌30 min。将混合物冷却至0℃，且添加(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸苄酯(413 mg，1.61 mmol)。将混合物在0℃下搅拌30 min，接着升温至环境温度并搅拌>12 h。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应混合物且用DCM萃取混合物。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至100％EtOAc/DCM)来纯化残余物，以得到351 mg(89％)呈油状物的标题化合物。LCMS m/z 245.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),4.20-4.05(m,2H),3.90(s,3H),3.34-3.23(m,1H),2.62-2.51(m,1H),2.29(s,3H),1.78(s,3H)。
步骤36H.(S,R)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺
向(S)-(4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酮(352mg，1.44 mmol)于氨甲醇溶液(1.23 g，10.3 mL，72.1 mmol，7.0 M于MeOH中)中的溶液中添加乙醇钛(IV)(1.97 g，1.81 mL，8.65 mmol)。密封所得悬浮液且在60℃下搅拌过夜。将反应物冷却至0℃且添加NaBH4(224 mg，5.91mmol)。将混合物在0℃下搅拌30 min接着在环境温度下搅拌1 h。真空浓缩反应混合物。将HCl(1.0 N水溶液)添加至残余物中直至混合物为酸性，接着用Et2O萃取。用NaOH(1.0 N水溶液)中和水层，接着用DCM(×2)萃取。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)中且添加HCl(4 mL，4.0 M于MeOH中)。将溶液搅拌10 min接着真空浓缩，以得到呈单HCl盐形式的呈白色固体状的标题化合物。将产物分离为两种非对映体的混合物且未经进一步纯化即直接使用。
步骤36I.4-((2-(((S)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
将DIEA(131 mg，1.02 mmol)及(S,R)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(292 mg，1.19 mmol)添加至含4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1G)(330 mg，1.08 mmol)的EtOH(1.9 mL)中。将混合物在室温下搅拌18 h接着真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0至10％MeOH/DCM)来纯化残余物。所得非对映体混合物由手性SFC色谱法(手性Tech OD-H，250mm×30 mm，5μm，含有0.2％7N氨/甲醇的25％乙醇，80 mL/min)分离。分离第一洗脱峰得到299mg(55％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 505.4[M+H]+。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.48(br s,2H),9.23(br s,1H),7.99(d,J＝5.3Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.49(s,1H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),3.93-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.14(br s,3H),3.03(br s,3H),2.55-2.45(m,1H),2.34-2.22(m,1H),1.99(s,3H),1.49(s,3H)。手性SFC(SFC方法A)RT＝5.26min,100％ee。
实施例37至38
以与4-((2-(((S)-((S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-基)(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例36)类似的方式，采用适当的杂芳基卤化物来制备表3中的标题化合物。
表3
实施例39
(R)-3-羟基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
步骤39A.4,4,5,5-四甲基-2-(甲基-d3)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
向具有冷凝器及加料漏斗的干燥及经氮气填充的烧瓶中添加Mg金属(1.26g，51.7mmol)及一片碘。用热风枪将烧瓶底部加热直至紫色气体散布于Mg表面上。添加Et2O(5mL)。搅拌溶液直至碘颜色消失。一旦溶液变成无色，缓慢添加碘甲烷-d3(5.0g，34.49mmol)于Et2O(45mL)中的溶液。在添加完成之后，将反应物加热以回流20min。在-60℃下，将所形成的格氏试剂逐滴添加至2-甲氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.45g，5.65mL，34.5mmol)于Et2O(20mL)中的溶液中。接着将反应物升温至20℃且搅拌1h。用饱和NH4Cl淬灭反应混合物且将层分离。有机层经干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩滤液以得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。
步骤39B.N-甲氧基-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺
在0℃下，向1-甲基环戊烷-1-羧酸(60g，470mmol)于DCM(1.5L)中的溶液中添加HN(Me)(OMe)·HCl(50.2g，515mmol)、TEA(194g，1.92mol)及HATU(267g，702mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h接着浓缩。将残余物添加至饱和Na2CO3水溶液(1L)中且用EtOAc(2×1L)萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。浓缩滤液且通过蒸馏来纯化残余物，以得到62.1g(77％)呈无色油状物的标题化合物。LCMS 193.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),3.20(s,3H),2.15-2.01(m,2H),1.73-1.54(m,6H),1.26(s,3H)。
步骤39C.(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮
在氮气氛围下，将3-碘-1-甲基-1H-吡唑(2.19g，10.5mmol)逐滴添加至冷却至0℃的iPrMgCl·LiCl(10.8mL，14.0mmol，1.3M THF溶液)和THF(14mL)中。将混合物在室温下搅拌1h。接着逐滴添加N-甲氧基-N,1-二甲基环戊烷-1-甲酰胺(1.2g，7.0mmol)。将混合物在室温下搅拌18h，接着用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物。有机萃取物经干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法(10-50％ EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到992mg(74％)标题化合物。LCMS 172.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝2.3Hz,1H),6.81(d,J＝2.3Hz,1H),3.98(s,3H),2.46-2.33(m,2H),1.79-1.63(m,6H),1.49(s,3H)。
步骤39D.(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮
将NIS(702mg，3.12mmol)添加至(1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮(400mg，2.08mmol)于乙酸(4.2mL)中的溶液中，且在室温下搅拌混合物18h。浓缩反应混合物，且通过硅胶柱色谱法(0-20％ EtOAc/庚烷)来纯化残余物，以得到595mg(90％)呈白色固体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),3.98(s,3H),2.43-2.32(m,2H),1.80-1.60(m,6H),1.47(s,3H)。
步骤39E.(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮
用氩气吹扫含有(4-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮(532mg，1.67mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(甲基-d3)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.7g，11.7mmol)、二噁烷(8mL)及K3PO4水溶液(3.55g，16.7mmol，8.36mL，2.0M)的小瓶持续5min。添加P(tBu)3Pd-G2(177mg，0.33mmol)，且将混合物加热至100℃持续4h。用EtOAc分配反应混合物。有机层经干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法(50％ DCM/庚烷)来纯化残余物，以得到185mg(53％)标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),3.90(s,3H),2.43-2.32(m,2H),1.78-1.61,(m,6H),1.49(s,3H)。
步骤39F.(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮肟
在95℃下加热含有NaOAc(129mg，1.58mmol)、羟胺盐酸盐(219mg，3.15mmol)、(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮(165mg，0.788mmol)及EtOH(3.94mL)的小瓶持续2h，接着冷却至室温。移除溶剂且将残余物分配于DCM与饱和NaCl水溶液之间。分离各层且用DCM(2×20mL)萃取水层。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。浓缩滤液以得到212mg呈固体状的标题化合物。LCMS m/z 225.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),3.89(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.77-1.60(m,4H),1.53-1.40(m,2H),1.25(s,3H)。
步骤39G.(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺
先后将HOAc(3mL)及Zn(311mg，4.76mmol)添加至含有(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲酮肟(178mg，0.79mmol)的烧瓶中。将混合物在60℃下加热过夜。在冷却至室温之后，反应混合物经由硅藻土过滤且用HOAc洗涤。浓缩滤液且使其与甲苯共沸(3次)。残余物用DCM及Et2O稀释，且用50％ NaOH水溶液将pH调节至pH～14。分离各层且用DCM/Et2O(2:8)萃取水层两次。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。浓缩滤液以得到145mg(87％)标题化合物。LCMS m/z 194.2[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),3.81(s,3H),3.55-3.47(m,1H),1.81-1.14(m,8H),1.05(s,3H)。
步骤39H.(R)-3-羟基-N,N-二甲基-4-((2-(((1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)吡啶甲酰胺
将EtOH(3.0mL)、4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(842mg，0.7mmol)及DIEA(267mg，0.36mL，2.07mmol)添加至含有(1-甲基-4-(甲基-d3)-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲胺(145mg，0.69mmol)的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(6％MeOH/DCM)来纯化残余物，以得到外消旋产物。通过手性SFC色谱法(Chiralcel OD，250mm×30mm，5μm，80mL/min，含有0.2％7N氨/MeOH的25％ MeOH)来拆分外消旋体。分离第一洗脱对映体得到70mg标题化合物。LCMS m/z 470.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),9.92(s,1H),9.13(d,J＝10.1Hz,1H),8.02(s,2H),7.44(s,1H),5.35(d,J＝10.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.22-3.07(m,6H),1.72-1.60(m,6H),1.39-1.12(m,2H),1.10(s,3H)。分离第二洗脱对映体以得到70mg对应(S)-对映体。
实施例40
4-((2-(((1R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基-3,4-d2)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
步骤40A.环戊-3-烯-1-羧酸
向25℃下的1-甲基环戊-3-烯-1-羧酸甲酯(50g，396mmol)于THF:H2O(500mL:125mL)中的溶液中添加LiOH(19g，793mmol)。在15h之后，用EtOAc萃取反应混合物。接着用1N HCl将水层酸化至pH＝3且用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩滤液以得到40g(90％)呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.68(s,2H),3.29-3.03(m,1H),2.82-2.53(m,4H)。
步骤40B.1-甲基环戊-3-烯-1-羧酸
向LDA(2M于THF/庚烷/乙苯中，446mL)于THF(800mL)中的溶液中逐滴添加环戊-3-烯-1-羧酸(40g，357mmol)于THF(200mL)中的溶液，维持-30℃的温度。将混合物升温至25℃且搅拌15h。接着将混合物冷却至-30℃且添加碘甲烷(50.6g，22.2mL，357mmol)。在2h之后，在25℃下，用3M HCl淬灭混合物且用EtOAc(3×1L)萃取。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。在减压下浓缩滤液，且通过硅胶柱色谱法(EtOAc)来纯化残余物，以得到45g(100％)呈油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(s,2H),2.98(d,J＝14.7Hz,2H),2.28(d,J＝14.7Hz,2H),1.36(s,3H)。
步骤40C.N-甲氧基-N,1-二甲基环戊-3-烯-1-甲酰胺
向0℃下的1-甲基环戊-3-烯-1-羧酸(45g，357mmol)于DCM(1L)中的溶液中添加HN(Me)(OMe)·HCl(38.3g，392mmol)、TEA(148g，1.46mol)及HATU(203g，535mmol)。在室温下搅拌24h之后，在减压下浓缩反应混合物。残余物用EtOAc(1L)稀释且用饱和Na2CO3水溶液洗涤。用EtOAc(1L)进一步萃取水层。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。在减压下浓缩滤液，且通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc，20:1to 5:1)来纯化残余物，以得到23.4g(39％)呈淡黄色油状物的标题化合物。LC/MS m/z 170.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.59(s,2H),3.69(s,3H),3.20(s,3H),2.88(d,J＝15.1Hz,2H),2.23(d,J＝15.1Hz,2H),1.27(s,3H)。
步骤40D.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲酮
用氮气回填具有搅拌棒且装配有隔垫的125mL圆底烧瓶三次，其后添加THF(7.0mL)，随后添加3-碘-1,4-二甲基-1H-吡唑(制备步骤1D)(917mg，4.13mmol)。向此溶液中逐滴添加1.3MiPrMgCl·LiCl于THF(5.45mL)中的溶液，且将混合物在室温下搅拌1h。逐滴添加含N-甲氧基-N,1-二甲基环戊-3-烯-1-甲酰胺(600mg，3.55mmol)的THF(5mL)。在搅拌2h之后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭且用DCM(3×25mL)萃取。合并的萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，0-100％)来纯化残余物，以得到500mg(69％)呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(s,1H),5.70-5.64(m,2H),3.90(s,3H),3.20-3.12(m,2H),2.44-2.36(m,2H),2.30(s,3H),1.52(s,3H)。
步骤40E.N-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲基)甲酰胺
将甲酰胺(10.5mL)及甲酸(6mL)添加至含有(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲酮(1.1g，5.4mmol)的烧瓶中。将混合物在135℃下加热20h接着冷却至室温。添加水(60mL)且用MTBE(3×50mL)萃取混合物。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。浓缩滤液以得到标题化合物，其未经纯化即用于下一步骤中。LC/MS m/z＝234.0[M+H]+。
步骤40F.(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲胺
将1N HCl水溶液(24mL)添加至含有N-((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲基)甲酰胺(1.26g，5.4mmol)的烧瓶中。将混合物在100℃下加热2h接着冷却至室温。用固体NaOH将溶液的pH调节至pH约11。用MTBE(3×30mL)萃取混合物。合并的有机萃取物经干燥(Na2SO4)且浓缩。浓缩滤液以得到1.1g(100％)标题化合物。LCMS m/z189.1[M-NH2]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(s,1H),5.66-5.58(m,2H),3.86(s,1H),3.82(s,3H),2.67-2.51(m,2H),2.09-1.97(m,4H),1.93-1.83(m,1H),1.10(s,3H)。
步骤40G.4-((2-(((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
在40℃下将4-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(制备步骤1H)(300 mg，0.983 mmol)、(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲胺(242 mg，1.18mmol)、乙醇(9.83 mL)及二异丙基乙胺(2.65 mL，14.7mmol)的混合物搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(0-20％MeOH/DCM)来纯化残余物，以得到450 mg外消旋产物。通过手性SFC(手性Tech OD-H，250 mm×21.2，5μm，含有0.2％7 N氨/MeOH的22.5％甲醇，80 mL/min)来拆分对映体。分离第一洗脱对映体得到80 mg标题化合物。LCMS m/z 465.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.84(br.s.,1H),8.27(br.s.,1H),8.02(d,J＝5.1 Hz,1H),7.97(br.s.,1H),7.22(br.s.,1H),7.11(br.s.,1H),5.63(br.s.,2H),5.50(br.s.,1H),3.81(s,3H),3.61(br.s.,3H),3.19(br.s.,3H),2.78-2.64(m,2H),2.15-2.02(m,5H),1.21(s,3H)。分离第二洗脱对映体以得到100 mg对应(S)-对映体。
步骤40H.4-((2-(((1R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基-3,4-d2)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺
向具有搅拌棒的Parr反应器中添加4-((2-(((R)-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊-3-烯-1-基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(20 mg，0.043 mmol)、10％Pd/C(6.05 mg)及MeOH(10 mL)。用氮气使反应器脱气接着向其中装入D2气体至10 psi。将反应混合物搅拌16小时，接着经由硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，且通过硅胶柱色谱法(0-20％MeOH/DCM)来纯化残余物，以得到16 mg(80％)呈黄色固体状的标题化合物。LCMS m/z 469.4[M+H]+。1H NMR(400 MHz,DMSO d6)δ11.75(br.s.,1H),9.96(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.05-7.89(m,2H),7.44(s,1H),5.35(d,J＝10.2 Hz,1H),3.81(s,3H),3.20(br.s.,3H),3.07(br.s.,3H),2.00(s,3H),1.72-1.55(m,4H),1.37-1.31(m,1H),1.25-1.19(m,1H),1.10(s,3H)。
实施例41
(R)-((4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基磷酸二氢酯
步骤41A.(R)-二叔丁基(((4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基)磷酸酯
将K2CO3(89mg，0.643 mmol)、TBAI(119 mg，0.322 mmol)及二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(0.65 mL，0.75 mmol)添加至(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例1)(250 mg，0.536 mmol)于DMF中的室温溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2天接着添加甲苯:H2O(4 mL:2 mL)。分离各层，且用盐水、H3PO4(1M溶液)及10％Na2CO3洗涤有机层。浓缩有机层。将残余物溶解于甲苯:MTBE(1 mL:20 mL)中且置放于冰箱中。收集固体沉淀物且浓缩滤液。将庚烷添加至滤液以实现固体沉淀，所述固体经过滤，收集及高真空干燥，以得到140 mg(38％)标题化合物。LCMS 689.3[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.43-8.08(m,3H),6.95(s,1H),5.57(s,2H),5.39(d,J＝10.2 Hz,1H),3.68(s,3H),3.06(s,3H),2.75(s,3H),2.00(s,3H),1.82-1.53(m,6H),1.45(s,9H),1.43(s,9H),1.41-1.18(m,2H),1.09(s,3H)。
步骤41B.(R)-((4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基磷酸二氢酯
向(R)-二叔丁基(((4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氧基)甲基)磷酸酯(80 mg，0.12 mmol)于二噁烷(1 mL)中的溶液中添加含4 N HCl的二噁烷(3 mL)。在搅拌45 h之后，移除溶剂以得到73 mg(100％)呈HCl盐形式的标题化合物。LCMS 577.5[M+H]+。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ8.86(d,J＝7.0 Hz,1H),8.49(d,J＝6.6Hz,1H),7.78(s,1H),5.75-5.63(m,1H),5.52-5.40(m,2H),4.01(s,3H),3.22(s,3H),3.04(s,3H),2.23(s,3H),1.84-1.74(m,6H),1.66-1.60(m,1H),1.50-1.41(m,1H),1.22(s,3H)。
实施例42
(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物
方法A.将氢氧化钙(7.94mg，0.107mmol)添加至具有搅拌棒的含有(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例1)(100mg，0.214mmol)及MeOH(0.75mL)的7mL小瓶中。将混合物在55℃下加热2h接着冷却至室温并搅拌72h。过滤所得悬浮液以得到呈黄色晶体状的标题化合物，其PXRD图与图12中所描述的图案一致。当未获得所期望的PXRD图时，将所得盐溶解于MeOH(1g材料/10mL MeOH)中且制成浆液直至观测到与图12中所描述的图案一致的PXRD图。
方法B.将(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例1)(6.0g，12.86mmol)、MeOH(45mL)及水(3.6mL)，随后氢氧化钙(476mg，6.43mmol)添加至具有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中。将悬浮液在45℃下搅拌4h接着在室温下搅拌4天。过滤悬浮液。接着将固体添加至具有搅拌棒的125mL圆底烧瓶中且使其悬浮于MeOH(50mL)中。使混合物接种PXRD图与图12中所描述的图案一致的约1mg标题化合物。将混合物在室温下搅拌20h接着经过滤以得到4.21g呈浅黄色固体状的标题化合物，确定其具有图12中的PXRD图。LCMS m/z467.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(br.d.,J＝8.2Hz,1H),7.66(d,J＝4.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(m,1H),5.37(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.06(s,3H),2.00(s,3H),1.99(s,3H),1.72-1.59(m,6H),1.22-1.20(m,1H),1.19-1.18(m,1H),1.09(s,3H)。
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的单晶X射线分析
通过从乙醇中重结晶来制备适用于X射线分析的晶体。
在室温下在Bruker D8 Venture衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω及扫描组成。通过在四方晶系(Tetragonal class)空间群P4(3)中使用SHELX软件程序组内部定相(intrinsic phasing)来解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行精修。使用各向异性位移参数(anisotropic displacement parameter)发现且精修所有非氢原子。从傅立叶差分图(Fourier difference map)发现位于氮及氧上的氢原子，且以限制距离将其精修。剩余氢原子置于所计算位置，且使其位于其载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
使用PLATON(Spek 2010)进行使用似然法(Hooft 2008)的绝对结构的分析。假定所提供样品为对映纯，则结果指示已正确确定绝对结构。最终R指数为4.3％。最终差值傅立叶表明无电子密度的缺失或错位。
图1为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得的X射线结构(ORTEP绘图)。晶体结构数据总结于表4中。
表4.晶体数据及结构精修
晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的单晶X射线分析
通过历经48小时缓慢蒸发而从庚烷、乙酸乙酯、丙酮及DCM的混合物中生长适用于X射线分析的晶体。
在室温下在Bruker D8 Venture衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω及扫描组成。通过在四方晶系空间群P43中使用SHELX软件程序组内部定相来解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行精修。使用各向异性位移参数发现且精修所有非氢原子。在精修期间从差分图发现水，以0.33占有率模型化。与水结合的氢原子不包括于精修中。从傅立叶差分图发现位于氮及氧上的氢原子，且以限制距离将其精修。剩余氢原子置于所计算位置，且使其位于其载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
使用PLATON(Spek 2010)进行使用似然法(Hooft 2008)的绝对结构的分析。假定所提供样品为对映纯，则结果指示已正确确定绝对结构。最终R指数为6.4％。最终差值傅立叶表明无电子密度的缺失或错位。
图2为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得X射线结构(ORTEP绘图)。晶体结构数据总结于表5中。
表5.晶体数据及结构精修
晶体(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺盐(实施例36F)的单晶X射线分析
通过从乙醇中重结晶来制备适用于X射线分析的晶体。
在室温下在Bruker D8 Venture衍射仪上进行数据收集。数据收集由ω及扫描组成。通过在单斜晶系空间群P21中使用SHELX软件程序组内部定相来解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行精修。使用各向异性位移参数发现且精修所有非氢原子。从傅立叶差分图发现位于氮上的氢原子，且以限制距离将其精修。剩余氢原子置于所计算位置，且使其位于其载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
立体化学基于来自碱的C4(-R)、C7(-R)及C8(-S)中心的已知手性构型。最终R指数为7.6％。最终差值傅立叶表明无电子密度的缺失或错位。
图3为晶体(S)-4,4-二氟-2-甲基四氢呋喃-2-羧酸((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺盐的所获得X射线结构(ORTEP绘图)。晶体结构数据总结于表6中。
表6.晶体数据及结构精修。
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的粉末X射线衍射分析
使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D8 Advance衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。通过具有机动狭缝的LYNXEYE_EX检测器检测衍射辐射。一级及二级检测器皆装配有2.5索勒狭缝(soller slit)。将X射线管道电压及电流分别设定为40kV及40mA。使用1.0秒/步的扫描速度，在θ-θ测角器中以3.0至40.0°2θ的Cu K-α波长(其中增量为0.01°)在锁定耦合扫描中自3.0至40.0°2θ收集数据。通过放置于硅低背景样品架(Bruker零件编号：C79298A3244B261)中来制备样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集且分析数据，且通过EVA Diffrac Plus软件(v4.2.1.10)进行分析。通常，使用1的临界值及0.3的宽度值来进行初步峰归属。为确保有效性，手动进行调节；视觉上检查自动归属的输出且将峰位调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％的峰。不选择未解析出或与噪声一致的峰。USP中所述的与来自PXRD的结晶材料的峰位相关联的典型误差为至多+/-0.2°2-θ(USP-941)。
图4为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得的粉末X射线衍射图，且表7列出以2θ值表示的衍射峰。
表7
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的差示扫描量热分析
用装配有经冷藏冷却配件的Discovery DSC(TA instruments)进行差示扫描量热(DSC)测量。在标准/Tzero铝盘中进行所有实验。使用铟确定电池常数，且使用铟及锡作为标准进行温度校正。在持续的干燥氮气吹扫(50mL/min)下进行所有测量。将约1-5mg固体样品称量至Tzero铝盘中，经非气密性密封且以10℃/min加热速率自25℃加热至250℃。使用市售的软件(TA Universal Analysis 2000/Trios软件，TA Instruments)分析实验数据。
图5为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得差示扫描量热分析。
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的热重分析
使用Discovery TGA(TA instruments)热重分析仪进行热重分析。将约10mg样品称量至铝盘中，且在氮气吹扫下以10℃/分钟加热速率自环境温度加热至至少250℃(对于样品腔室及天平两者，10mL/min)。
图6为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得热重分析。
晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的粉末X射线衍射分析
如上文所描述进行粉末X射线衍射分析。图7为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得粉末X射线衍射图，且表8列出以2-θ值表示的衍射峰。
表8
晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的差示扫描量热分析
如上文所描述进行DSC测量。
图8为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得差示扫描量热分析。
晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的热重分析
如上文所描述进行热重分析。
图9为晶体(R)-4-((2-(((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物的所获得热重分析。
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的单晶X射线分析
将固体氢氧化钙(0.978 mg，0.0132 mmol，0.50 eq)加入至具有搅拌棒的HPLC小瓶中。将(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺(实施例1)(0.504 mL，0.0265mmol，1.00 eq，25.4 mg/mL)于甲醇中的溶液移入小瓶中。将混合物在60℃下搅拌3 h。在此期间，形成黄色固体。停止搅拌，且以-0.1℃/min的速率将混合物缓慢冷却至21℃。冷却至21℃后，仍存在黄色固体(粉末)。使固体在室温下静置于母液中数周，直至形成适合的晶体。
在室温下用Bruker APEX衍射仪进行数据收集。数据收集由ω及扫描组成。通过在空间群P21212中使用SHELX软件程序组内部定相来解析结构。随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行精修。使用各向异性位移参数发现且精修所有非氢原子。从傅立叶差分图发现位于氮及氧上的氢原子，且以限制距离将其精修。剩余氢原子置于所计算位置，且使其位于其载体原子上。最终精修包括所有氢原子的各向同性位移参数。
使用PLATON(Spek 2010)进行使用似然法(Hooft 2008)的绝对结构的分析。假定所提供样品为对映纯，则结果指示已正确确定绝对结构。最终R指数为6.92％。最终差值傅立叶表明无电子密度的缺失或错位。
图10为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的所获得的X射线结构(ORTEP绘图)。图11为对应单位晶胞的X射线结构(ORTEP绘图)。晶体结构数据总结于表9中。
表9.晶体数据及结构精修。
晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的粉末X射线衍射分析。
使用配备有Cu辐射源的Bruker AXS D4 Endeavor衍射仪来进行粉末X射线衍射分析。将发散狭缝设定在0.6mm，同时二级光学器件使用可变狭缝。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射。将X射线管电压及电流分别设定为40kV及40mA。使用0.01°的步长及1.0秒的每步时间，在θ-2θ测角计中在Cu(k-α平均值)下自3.0至40.0°2-θ收集数据。通过将其放入硅低背景样品架中且在收集期间旋转来制备样品。使用Bruker DIFFRAC Plus XRDCommander(2.6.1版)收集数据，且通过EVA diffract plus软件(3.1版)进行分析。在峰搜索之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰搜索算法，使用经临界值为1选择的峰来进行初步峰归属。为确保有效性，手动进行调节。视觉上检查自动归属的输出且将峰位调节至峰最大值。通常选择相对强度≥3％的峰。不选择未解析出或与噪声一致的峰。USP中所述的与来自PXRD的结晶材料的峰位置相关联的典型误差为至多+/-0.2°2-θ(USP-941)。
图12为晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺0.5钙盐一水合物的所获得的粉末X射线衍射图案，且表10列出以2θ值表示的衍射峰。
表10
生物数据
CCR6+T细胞趋化性分析。
使用EasySepTM人类Th17细胞富集试剂盒(EasySepTMHuman Th17 CellEnrichment Kit)(StemCell Technologies，18162)将人CD4+CCR6+CXCR3-T细胞自健康供体的leukopak分离。为获得大量细胞，用Dynabeads人T激活剂(Dynabeads Human T-activator)(目录号11132D，Gibco)以1×106个细胞/毫升的密度在生长培养基(具有10％血清、4ng/mL IL-2的RPMI1640培养基)中激活CCR6+T细胞(胞珠比(cell to bead ratio)为1:1.5)。活化后第4天，自培养物移除Dynabeads。通过在需要时加料新鲜生长培养基使经活化的T细胞维持1-2×106个细胞/毫升持续15天。
在T细胞活化后第12至15天根据制造商的协议使用96孔可处理趋化性系统(Disposable Chemotaxis System)(Neuroprobe 101-5)来进行CCR6+T细胞趋化性分析。在用分析缓冲液(含有20mM HEPES及0.25％ BSA的1×HBSS)洗涤一次之后，在引发趋化性之前在室温下将细胞与测试化合物一起孵育30min。对于IC50测定，趋化性腔室的顶部及底部含有相同浓度的化合物。DMSO在所有孔中以0.1％(v/v)保持恒定。底部腔室中的CCL20(Peprotech 300-29A)的最终浓度为0.5nM。将完全组装的趋化性培养盘在37℃、5％ CO2下置放于细胞培养孵育箱中1h。在孵育之后，移除顶部滤纸，接着在-80℃下快速冷冻底部腔室1h。将底部腔室中的迁移细胞用CyQUANT染料(Life Technologies，C7026)染色，以用于测定细胞数量。
通过剂量反应曲线的非线性回归分析来测定本发明化合物的IC50值(表11)。
表11
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 5.8 21 102
2 186 22 7.4
3 2.3 23 16.5
4 6.3 24 3.1
5 922 25 1.2
6 11.6 26 3.3
7 29.8 27 13.2
8 3.0 28 36.7
9 59.7 29 12.0
10 8.7 30 96.1
11 1.9 31 45.4
12 1.7 32 2.7
13 5.4 33 4.4
14 12.5 34 24.0
15 10.6 35 30.0
16 41.7 36 32.3
17 5.9 37 5.2
18 3.3 38 12.6
19 70.6 39 6.5
20 271 40 ND*
*无数据
人类中性粒细胞趋化性分析
根据制造商的说明书，使用EasySepTM直接人类中性粒细胞分离试剂盒(EasySepTM Direct Human Neutrophil Isolation Kit)(StemCell Technologies，#19666)，通过免疫磁性阴性选择自新鲜抽取的人类全血纯化人类中性粒细胞。
用Corning FluoroBlok 96孔细胞插入系统(Corning#351164)进行人类中性粒细胞趋化性分析。将经纯化的中性粒细胞再悬浮于趋化性缓冲液(含有25mM HEPES(pH 7.4)及0.25％ BSA的1×HBSS)中达2×106个细胞/毫升的工作浓度，且在37℃下与钙黄绿素-AM一起孵育30min，以用于细胞染色。在30min之后，将经标记的中性粒细胞在趋化性缓冲液中洗涤两次，如前所述再悬浮且立即使用。对于分析，测试化合物以剂量-反应形式测试，以测定IC50。将经标记的中性粒细胞(50μL)与经稀释的测试化合物(50μL)在96孔培养盘(Greiner)中一起预孵育30min。接着，在趋化性腔室的底部中将100μL经稀释的化合物与100μL GROα(Peprotech#300-11，2nM)混合。接着将含有FluoroBlok多孔膜的趋化性系统的顶部部分(插入物)组装在一起。将50μL预孵育的中性粒细胞添加至FluoroBlok插入物(顶部部分)，且通过中性粒细胞迁移穿过隔膜朝向特定CXCR2配体(GROα)的能力来测量趋化性。Envision多标记读取器(Perkin Elmer)及/或Typhoon荧光成像剂(GE)用于评估通过穿过多孔膜的经标记中性粒细胞产生的在485/535nm下的荧光信号(钙黄绿素-AM荧光团)的变化。
通过剂量反应曲线的非线性回归分析来测定本发明化合物的IC50值(表12)。Navarixin((R)-2-羟基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酰胺)在分析中用作参考对照(IC50＝16.8，n＝52)。
表12
实施例 IC50(nM) 实施例 IC50(nM)
1 524 21 293
2 7,310 22 141
3 1,530 23 248
4 886 24 1,010
5 ND* 25 355
6 586 26 142
7 2,160 27 52.6
8 103 28 2,190
9 2,750 29 4,410
10 175 30 4,030
11 210 31 2,750
12 107 32 332
13 328 33 69.9
14 272 34 2,510
15 735 35 255
16 4,350 36 7,130
17 3,160 37 3,630
18 1,010 38 3,460
19 197 39 502
20 167 40 ND*
*无数据
IL-23诱导的银屑病样皮肤炎症的小鼠活体内模型。
在银屑病样皮肤炎症的小鼠体内模型中评估本发明的CCR6拮抗剂的功效。经由皮内注射将重组小鼠IL-23给药至雌性8-10周大C57BL/6小鼠的左耳中。这引起银屑病样疾病症状增加，包括左耳皮肤的增厚及红斑。给予IL-23的小鼠自第0天至第11天用每日(QD)口服剂量的CCR6拮抗剂或每日两次(BID)剂量的CCR6拮抗剂进行治疗。另外，用抗IL-17Ab治疗一组小鼠作为阳性功效对照。用于研究的代表性给药组由以下组成：
一组每日两次(BID)口服给药载剂，阴性对照组，
一组通过腹膜内注射每周两次给药抗IL-17Ab(5mg/kg)，阳性对照组，
一组以3-100mg/kg一日一次(QD)或一日两次(BID)口服给药化合物A，
未经治疗的空白对照组。
除含有五只小鼠的空白对照组的外，每个治疗组征选十只小鼠。将研究第0天指定为第一个治疗日，且通过工程师的测微计(Mitutoyo，Aurora，IL，USA)每日采集耳部厚度测量值。将各小鼠的耳部肿胀测量值与基线进行比较且以微米表示。
相比于中性粒细胞趋化性，本发明化合物选择性地抑制T细胞趋化性(参见表13)。该选择性使得本发明化合物作为具有降低的中性粒细胞减少症的风险的用于治疗人类的炎性、免疫、自身免疫、神经变性及神经炎性疾病、病况或病症的可行治疗剂。
表13
*无数据
**相较于中性粒细胞趋化性，对T细胞趋化性没有选择性
申请人意外地发现，通过在杂芳基“A”环的连接点的α位处用甲基替代氢增强了相对于中性粒细胞趋化性抑制的T细胞趋化性抑制(参见表14)。
表14
*相较于中性粒细胞趋化性，对T细胞趋化性没有选择性
比较数据
WO 2010/131145公开了实施例112及120。
申请人提供WO 2010/131145化合物的表15中的比较趋化性数据。表15中的数据表明，实施例112及120在抑制中性粒细胞迁移时比本发明化合物效力高，而在抑制T细胞迁移时则比本发明化合物效力低。与本发明化合物相反，WO 2010/131145化合物相较于CCR6对CXCR2具有功能选择性。此数据表明，WO 2010/131145化合物作为用于治疗通过经由CCR6抑制减少T细胞趋化性而改善的疾病、病况或病症的药剂不太具有吸引力，且相较于本发明化合物，WO 2010/131145化合物对患者亦具有更大的中性粒细胞减少症风险。
表15
*相较于中性粒细胞趋化性，对T细胞趋化性没有选择性
WO 2013/061005公开了实施例22、50及53，且提供了各化合物的CXCR2及CCR6功能数据，其由WO 2013/061005复制于下表16中。通过在Path-Hunter HEK293细胞中用CXCL8活化之后抑制β-拘留蛋白募集来测定CXCR2拮抗剂活性。通过在FLIPR平台中活化CCR6之后抑制细胞中的Ca2+通量来测定CCR6拮抗剂活性。CCR6活化剂未经报道。
表16*
*数据公开于WO 2013/061005中
申请人在表17中提供WO 2013/061005化合物的以下比较趋化性数据。表17中的数据表明，实施例22在抑制T细胞及中性粒细胞趋化性时均为有效的，其中对于CCR6的抑制效力稍微更高(1.5×)。与本发明化合物相比，对这两种受体的高亲和力以及对CCR6的不佳选择性使得此化合物作为具有降低的中性粒细胞减少症的潜力的抗炎剂不太具有吸引力。实施例50对CCR6具有低亲和力，且相比于T细胞趋化性更好地抑制中性粒细胞趋化性。相较于本发明化合物，实施例50的趋化性特性对于研发为抗炎剂不太具有吸引力。实施例53既不是T细胞趋化性的强效抑制剂，亦不是中性粒细胞趋化性的强效抑制剂。缺乏在CCR6的功能性效力使得相较于本发明化合物，实施例53对治疗炎性疾病不太具有吸引力。
表17
*相较于中性粒细胞趋化性，对T细胞趋化性没有选择性。

Claims (19)

1.式(IIA)或(IIB)的化合物或者其药学上可接受的盐，
其中
R1及R2各自独立地为H或(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，其中所述杂环任选地被1个、2个或3个(C1-C4)烷基取代；
R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4为H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R5及R6独立地为H、氘、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
B为
R7为-F、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-d1-7或卤代(C1-C3)烷基；
R8在每次出现时独立地为氘、-F、-Cl、-Br或-I，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；且
n为0、1、2、3或4。
2.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(IIA)的化合物，
3.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R1及R2各自独立地为(C1-C6)烷基。
4.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R3为H。
5.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中R4及R5各自独立地为(C1-C6)烷基，且R6为H。
6.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物是(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
8.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物是晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺。
9.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物是晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
10.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物是晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺或者其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物是具有包含衍射峰18.8±0.2、19.2±0.2及20.4±0.2°2θ的X射线粉末衍射图的晶体(R)-4-((2-(((1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)(1-甲基环戊基)甲基)氨基)-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)-3-羟基-N,N-二甲基吡啶甲酰胺一水合物。
12.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
13.权利要求1的化合物或者其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
14.化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途，其中所述化合物为式(IIA)或(IIB)的化合物或者其药学上可接受的盐，
其中
R1及R2各自独立地为H或(C1-C6)烷基，或者R1及R2与其所连接的氮原子一起形成含有一个N杂原子及任选存在的1或2个选自O、N及S的另外的杂原子的4元、5元或6元杂环，其中所述杂环任选地被1个、2个或3个(C1-C4)烷基取代；
R3为H、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基羰基、-C(＝O)CH＝CHCO2H、-SO2NH2、-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基、-CH2OP(＝O)(OH)2或-C(＝O)NRARB，其中所述(C1-C4)烷基羰基任选地被-CO2H或-NH2取代，其中所述-CH2OC(＝O)(C1-C4)烷基任选地被-NH2取代，且其中RA及RB独立地为H或(C1-C6)烷基；
R4为H、(C1-C4)烷基、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基或卤代(C1-C4)烷基；
R5及R6独立地为H、氘、(C2-C4)烯基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-d1-9、(C3-C4)环烷基、(C3-C4)环烷基(C1-C4)烷基、氰基、卤素、卤代(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；且
B为
R7为-F、-CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-d1-7或卤代(C1-C3)烷基；
R8在每次出现时独立地为氘、-F、-Cl、-Br或-I，或者连接至同一碳原子的两个R8形成(C3-C5)环烷基；且
n为0、1、2、3或4，
其中所述病症选自银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、炎性肠病、银屑病关节炎或类风湿性关节炎。
15.权利要求14的用途，其中所述药物被配制为片剂。
16.权利要求14的用途，其中所述药物被配制为胶囊剂。
17.权利要求14的用途，其中所述药物用于口服给药。
18.权利要求14的用途，其中所述药物用于每日给药一次。
19.权利要求14的用途，其中所述病症为溃疡性结肠炎。
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