BR112021003956A2 - dioxociclobutenilamino-3-hidróxi-picolinamidas n-substituídas úteis como inibidores de ccr6 - Google Patents

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Abstract

DIOXOCICLOBUTENILAMINO-3-HODRÓXI-PI-CONILAMIDAS N-SUBSTITUÍDAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE CCR6. A presente invenção refere-se aos compostos de dioxociclobutenilamino-3-hidróxi-picolinamida N-substituída de Fórmulas (IA e 1B) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, que inibem o receptor 6 de CC quimiocina (CCR6), composições farmacêuticas contendo estes compostos, e o uso destes compostos para tratar ou prevenir doenças, condições, ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DIOXO- CICLOBUTENILAMINO-3-HIDRÓXI-PICOLINAMIDAS N-SUBSTITUÍ- DAS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE CCR6".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos de dioxoci- clobutenilamino-3-hidróxi-picolinamida N-substituída que inibem o re- ceptor de quimiocina CC 6 (CCR6), composições farmacêuticas con- tendo esses compostos e o uso desses compostos para tratar ou pre- venir doenças, condições, ou distúrbios melhorados pela inibição de CCRE.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os receptores de quimiocinas são uma grande subfamília de sete proteínas transmembrana da superfície celular. Eles podem ser divididos por função em dois grupos principais: receptores de qui- miocina acoplados à proteína G, que medeiam o tráfego de leucócitos, e "receptores atípicos de quimiocinas", que podem sinalizar através de mecanismos não acoplados à proteína G e agir como sequestradores de quimiocinas para diminuir a inflamação ou gradientes de quimiocina de forma [Bachelerie, 2014; Murphy, 2002]. As quimiocinas, os ligantes naturais para receptores de quimiocinas, são proteínas de baixo peso molecular que estimulam o recrutamento de leucócitos. Com base na presença e na posição relativa dos resíduos Cys do terminal NH2, as quimiocinas são agrupadas estruturalmente nas quimiocinas CC, CXC, CX3C e C [White, 2013]. Em seres humanos, as quimiocinas e os re- ceptores das quimiocinas formam um sistema farmacologicamente complexo. Em muitos casos, o reconhecimento de uma única quimio- cina por diferentes receptores, bem como, a ligação de diferentes qui- miocinas ao mesmo receptor, leva a diferentes respostas de sinaliza- ção e tráfego [Kufareva, 2016]. Fisiologicamente, os membros da famí- lia das quimiocinas induzem o recrutamento de subconjuntos de leu-
cócitos bem definidos e desempenham um papel importante no de- senvolvimento, imunidade e doenças autoimunes.
[003] O receptor de quimiocina CC 6 (CCR6) é expresso em uma variedade de células imunes chave, incluindo células dendríticas ima- turas, células B, células T de memória (incluindo todas as células Th17), neutrófilos e um subconjunto de Tregs. O CCR6 é o único re- ceptor conhecido para a quimiocina CCL20 (alternativamente denomi- nado LARC ou MIP-3a). O CCL20 é produzido por sinoviócitos, células epiteliais do cólon, várias células da pele (por exemplo, queratinócitos e fibroblastos dérmicos) e células epiteliais alveolares. O par ligante- receptor CCL20-CCR6 é responsável pela migração de células dendrí- ticas imaturas e células T efetoras / de memória para a pele e superfí- cies mucosas em condições homeostáticas e inflamatórias, bem como, em doenças autoimunes como psoríase e doença inflamatória intesti- nal. [Liao, 1999; Schutyser, 2003].
[004] CCL20 é uma quimiocina induzível que é altamente regula- da em lesões inflamatórias em várias doenças autoimunes, incluindo psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, artrite psoriática e artrite reumatoide. Quantidades aumentadas de células T positivas para CCRG6 e células dendríticas foram encontradas em lesões co-localiza- das com a expressão de CCL20. Esses agrupamentos de células T- células dendríticas mantidos pela interação CCR6-CCL20 são cruciais para o início e manutenção da doença. Em camundongos, tanto o an- ticorpo de nocaute CCR6 quanto o neutralizante anti-CCL20 foram protetores em um modelo de inflamação cutânea induzida por |IL-23, sugerindo que o bloqueio do recrutamento de células imunes mediado por CCR6-CCL20 apresenta um mecanismo atraente para a nova te- rapia de moléculas pequenas em doenças autoimunes e inflamatórias. [Homey, 2000; Kim, 2014; Kwon, 2002; Shen, 2010].
[005] O receptor de quimiocina C-X-C tipo 1 (CXCR1) e o recep-
tor de quimiocina C-X-C tipo 2 (CXCR2) são receptores de quimiocina expressos em neutrófilos. Ambos os receptores se ligam à quimiocina IL-8 (CXCL8) com alta afinidade. Em contraste, CXCL1 (GRO alfa) e CXCL2 (GRO beta) são ligantes específicos para CXCR2 com 90% de homologia de sequência. Em estudos clínicos, os antagonistas duplos de CXCR1 / 2, como Navarixina, mostraram um declínio reversível na contagem absoluta de neutrófilos em pacientes [Hastrup, 2015]. Paci- entes com contagens reduzidas de neutrófilos podem ser submetidos a risco aumentado de infecções. Portanto, os antagonistas CCR6 com potência reduzida para antagonismo do receptor CXCR2 podem ofere- cer um perfil de segurança melhorado em comparação com antagonis- tas não discriminantes. Evidência genética humana e estudos de no- caute em camundongos sugerem que a saída de neutrófilos da medula óssea é dependente da função CXCR2 e mediada por ligantes especí- ficos de CXCR2 CXCL1 (GRO alfa) e CXCL2 (GRO beta) [Auer, 2014; Eash, 2010]. Assim, para compreender a farmacologia dos inibidores de CXCR2 na mobilização de neutrófilos da medula óssea, é importan- te usar o ligante CXCR2 relevante (CXCL1 ou CXCL2) em um sistema de ensaio de neutrófilos humanos primário.
Auer, P. L. et. al. Nature Genetics (2014) 46, 629-634.
Bachelerie, F. et. al. Pharmacol. Rev.(2014) 66, 1-79.
Eash, K. J. et. al. J. Clin. Invest. (2010) 120, 2423-2431.
Hastrup, N. et. al. Cytokine (2015) 72, 197-203.
Homey, B. et. al. J. Immunol. (2000) 164, 6621-6632.
Kim, T.-G. et. al. J. Invest. Dermatol. (2014) 134, 1462-1465.
Kufareva, |. Curr. Opin. Pharmacol. (2016) 30, 27-37.
Kwon, J. H. et. al. Gut (2002) 51, 818-826.
Liao, F. et. al. J. Immunol. (1999) 162, 186-194.
Murphy, P. M. Pharmacol. Rev. (2002) 54, 227-229.
Schutyser, E.; Struyf, S.; Van Damme, J. Cytokine Growth Factor
Rev. (2003) 14, 409-426. Shen, H.; Goodall, J. C.; Gaston, J. S. H. J. Rheumatol. (2010) 37, 2096-2099. White, G. E.; Igbal, A. J.; Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. (2013) 65, 47-89.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A presente invenção fornece compostos de Fórmulas (IA) e (IB) que inibem CCR6 e são úteis pra tratar ou prevenir distúrbios me- lhorados por inibição de CCR6 em seres humanos fo! P B A B Ná DS Ás Nó N NH NA NDA Mo
R O RO Fórmula (IA) Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 são independentemente H ou (C1-Cs)alquila, ou Ri e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um heteroátomo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em O, N, e S, em que o heterociclo é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 grupos (C1-Ca)alquila; R3 é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbonila, -C(=0)CH= CHCO2H, -SO2NH>2, -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila, -CH2OP(=O)(OH)2, ou -C(=O)NRaRg, em que a (C1-Ca)alquilcarbonila é opcionalmente substi- tuída com -CO2H ou -NH>, em que a -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila é op- cionalmente substituída com -NH>, e em que Ra e Rg são independen- temente H ou (C1-Cs)alquila; Aé
Ra o TX Q* Tot .
RR RÉ Rs Rs RO É Ro, O, Ie Si o A Ba Ré Ré , Ré , Ré ou Re; Ra é H, (C1-Ca)alquila, (C3-Ca)cicloalquila, (C3-Ca)cicloalquil(C1- Ca)alquila, ou halo(C1-Ca)alquila; Rs e R5 são independentemente H, deutério, (C2-Ca)alquenila, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-9, (Ca-Ca)cicloalquila, (Ca- Ca)cicloalquil(C1-Ca)alquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca)alcóxi, ha- Io(C1-Ca)alquila, ou hidróxi(C1-Ca)alquila; B é (Ron (Ren (Re)n
AA E (Rodm (Rodm (Rodm (RodIm=—X x e Roo ; So or; O R7 é -F, -CN, (C1-C3)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-7, ou halo(C1-C3) alquila; Rg em cada ocorrência é independentemente deutério, -F, - CI, -Br, ou -|, ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; né 0, 1,2,3,0uU4; Ro em cada ocorrência é independentemente deutério, -F, - CI, -Br, ou -|, ou dois Ros ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; mé 1, 2,3,0uU4;e Xé O, S, ou NRc, em que Rc é H ou (C1-Ca)alquila.
[007] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[008] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[009] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0010] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0011] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso como um medicamento.
[0012] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso como um medicamento.
[0013] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças,
condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0014] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0015] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0017] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0018] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0019] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0020] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0021] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0022] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0023] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[0024] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[0025] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças, condições ou dis- túrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0026] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir doenças, condições ou dis- túrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0027] Figura 1 é uma estrutura de raio X (figura ORTEP) de mo- noidrato de (R)4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida cristalino.
[0028] Figura 2 é uma estrutura de raio X (figura ORTEP) de mo- noidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen-
til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetil- picolinamida cristalino.
[0029] Figura 3 é uma estrutura de raio X (figura ORTEP) de sal de ((1R4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa- hidrofenantren-1-il)netanamina de ácido (S)-4,4-difluoro-2-metiltetra- hidrofuran-2-carboxílico cristalino (Exemplo 36F).
[0030] Figura 4 é uma análise de difração de raio X em pó de mo- noidrato de (R)4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida cristalino.
[0031] Figura 5 é uma análise de calorímetro de varredura diferen- cial para monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)]metil) — amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[0032] Figura 6 é uma análise termogravimétrica para monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinami- da cristalino.
[0033] Figura 7 é uma análise de difração de raio X em pó de mo- noidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen- til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetil- picolinamida cristalino.
[0034] Figura 8 é uma análise de calorímetro de varredura diferen- cial para monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[0035] Figura 9 é uma análise termogravimétrica para monoidrato de — (R)4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino.
[0036] Figura 10 é uma estrutura de raio X (figura ORTEP) de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[0037] Figura 11 é uma estrutura de raio X (figura ORTEP) para a célula unitária de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[0038] Figura 12 é uma análise de difração de raio X em pó de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0039] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmulas (IA) e (IB) NS Nm NO SN NO
NUA NUA R& O Ro O Fórmula (IA) Fórmula (IB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 são independentemente (C1-Cs)alquila ou R; e R2 toma- dos juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um heteroáto- mo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleciona- dos do grupo consistindo em O, N, e S, opcionalmente substituídos com (C1-Ca)alquila; Ra é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbonila, - C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila, -CH2OP (=O)(OH)2, ou -C(=O)NRaRsg, em que a (C1-Ca)alquilcarbonila é opcio- nalmente substituída com -CO2H ou -NH>, em que a -CH20C(=O0)(C1-
Ca)alquila é opcionalmente substituída com -NH>2, e em que Ra e Rg são independentemente H ou (C1-Cs)alquila; A é
E O O CR RÔ O our o Ré (CrClalquila; Rs e Ro são independentemente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1- Ca) alquil-d1-9, (Ca-Ca)cicloalquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca)alcóxi, halo(C1-Ca)alquila, ou hidróxi(C1-Ca)alquila; B é (Rg (Rom (Rsn — (Ron oo + ; + ss ou ESA é (Cr C3)alquila ou C1-C3)alquil-d1-7; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Rg em cada ocorrência é F; m é 1,2, 3, ou 4; e XKé O.
[0040] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IA) e (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R; e R2 são independentemente (C1- Cs)alquila ou R: e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 mem- bros contendo um heteroátomo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroá- tomos adicionais selecionados do grupo consistindo em O, N, e S, op- cionalmente substituídos com (C1-Ca)alquila; Rg é H; As o As os UR , Ré º , ou Ré : ; Ra é (C1-Ca)alquila; Rs e Re são independentemente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1- Ca) alquil-d1-9, (Ca-Ca)cicloalquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca)alcóxi, halo(C1-Ca)alquila, ou hidróxi(C1-Ca)alquila; B é (Rg (R)dm (Rsn — (Re) Roo A ; Fo "o ou O R, é (Cr
C3)alquila ou C1-C3)alquil-d1-7,; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Rg em cada ocorrência é ; né 2; e XKé O.
[0041] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IA) e (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2> são independentemente meti- la, etila, ou isopropila, ou R; e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou piperazina em que a piperazina é substituída com metila; Rgé H A é
E A ATA e UR , Re º , ou Re 9 ; Ra é metila; R5 é metila, me- til-da, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroxime- tila; Rg é H ou metila; B é (Rg (R)dm (Rsh (Re) do e ; e o. ou O R7 é metila; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam ci- clopropila; n é O ou 2; Rg em cada ocorrência é ; né 2; e XKé O.
[0042] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IA) e (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou iso- propila; Rg é H A é
N
E à Re ;Rºé metila; Rs é metila, metil-ds, etila, metóxi, Cl, difluo- rometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Rgdn (Ro)m (Rsh (Re) do + ; e o. ou E R7 é metila; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam ci-
clopropila; n é O ou 2; Rg em cada ocorrência é ; né 2; e XKé O.
[0043] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IA) e (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou iso- propila; Rg é H A é
N o à Re ;R é metila; Rs é metila, etila, metóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[0044] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA)
A B NS De
RO Fórmula (IIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 são independentemente (C1-Cs)alquila ou R; e R2 toma- dos juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um heteroáto- mo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleciona- dos do grupo consistindo em O, N, e S, opcionalmente substituídos com (C1-Ca)alquila; Ra é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbonila, - C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila, -CH2OP (=O)(OH)2, ou -C(=O)NRaRsg, em que a (C1-Ca)alquilcarbonila é opcio- nalmente substituída com -CO2H ou -NH>, em que a -CH20C(=O0)(C1- Ca)alquila é opcionalmente substituída com -NH>2, e em que Ra e Rg são independentemente H ou (C1-Cs)alquila; Ra é (C1-Ca)alquila; R5 e Rs são independentemente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-9, (C3a-Ca)cicloalquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca) alcóxi, ou halo(C1-Ca)alquila; B é (Ran (Ro)m (Rsh (Re) o + ; Roo “-. ou o R; é (CrCs) al- quila ou C1-C3)alquil-d1-7; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Ro em cada ocorrência é F; né 2;e Xé O.
[0045] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rag é H; Ra é metila; R5 é metila,etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é Roe R; é metila.
[0046] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é Roo R; é metila.
[0047] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rg é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é
(Re) al ; Rr é metila; e né O.
[0048] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; Ra é H; Ra é metila; R5 é metila, metil-d3, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Re) E ; R; é metila; e né O.
[0049] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Ra é H; Ra é metila; Rs é metila, metil-da, etila, metóxi, CI, difluo- rometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[0050] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Re)n Fo. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[0051] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R, é metila; R2 é metila, etila, ou isopropi-
la; Rg é H; Ra é metila; R5 é metila, metil-da, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; Bé (Rg) ss) R7 é metila; Rg é deutério; e né 0 ou 2.
[0052] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[0053] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rg é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[0054] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[0055] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (IIA) é (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0056] Em outra modalidade o composto de Fórmula (IIA) é (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida.
[0057] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, para uso como um medicamento.
[0058] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0059] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0060] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0061] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama-
tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0062] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0064] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil )amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[0065] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um profárma- co de (R)A4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina-
mida.
[0066] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0067] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[0068] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma- no.
[0069] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser huma- no.
[0070] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[0071] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitá-
vel ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tra- tar artrite reumatoide em um ser humano.
[0072] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um profármaco de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reu- matoide em um ser humano.
[0073] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0074] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluen- te ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0075] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0076] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0077] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0078] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
[0079] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
[0080] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu-
matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0081] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veí- culo farmaceuticamente aceitável.
[0082] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipi- ente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[0083] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[0084] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[0085] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[0086] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[0087] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar pso- ríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intesti- nal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[0088] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-
1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipi- ente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[0089] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo me- nos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[0090] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0091] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[0092] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0093] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho-
rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[0094] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0095] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0096] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0097] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de
Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0098] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[0099] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00100] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00101] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00102] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio infla- matório em um ser humano.
[00103] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio au- toimune em um ser humano.
[00104] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano.
[00105] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00106] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um profármaco de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo me- nos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00107] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00108] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino.
[00109] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo picos de difração de 18,7 + 0,2, 19,1 + 0,2, e 20,2+ 0,2 graus dois theta.
[00110] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo picos de difração de 17,6 + 0,2, 18,4 + 0,2, 18,7 + 0,2, 19,1 + 0,2, e 20,2 + 0,2 graus dois theta.
[00111] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina-
mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo picos de difração de 11,4 + 0,2, 15,5 + 0,2, 17,6 + 0,2, 18,4 + 0,2, 18,7 + 0,2, 19,1 + 0,2, 20,2 + 0,2, e 24,3 + 0,2 graus dois theta.
[00112] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo picos de difração de 11,4 + 0,2, 12,4 + 0,2, 15,5 + 0,2, 17,6 + 0,2, 18,4 + 0,2, 18,7 + 0,2, 19,1 + 0,2, 20,2 + 0,2, 24,3 + 0,2, 26,8 + 0,2, e 30,5 + 0,2 graus dois theta.
[00113] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo 3 a 10 picos de difração selecionados do grupo consistindo em 11,4 + 0,2, 12,4 + 0,2, 15,5 + 0,2, 17,6 + 0,2, 18,4 + 0,2, 18,7 + 0,2, 19,1 + 0,2, 20,2 + 0,2, 24,3 + 0,2, 26,8 + 0,2, e 30,5 + 0,2 graus dois theta.
[00114] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compre- endendo 3 a 10 picos de difração listados na Tabela 7.
[00115] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicoli- namida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X com- preendendo os picos de difração listados na Tabela 7.
[00116] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me-
til)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicoli- namida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X como representado na Figura 4.
[00117] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo uma análise de calorímetro de varredura diferen- cial como representado na Figura 5.
[00118] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino tendo uma análise termogravimétrica como representa- do na Figura 6.
[00119] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino para uso como um medicamento.
[00120] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino para uso no tratamento ou prevenção de doenças, con- dições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser hu- mano.
[00121] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00122] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino.
[00123] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama- tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00124] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00125] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00126] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00127] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00128] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00129] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma- no.
[00130] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dime- tilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00131] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00132] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00133] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00134] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- i)(1-metilciclopentil )|metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00135] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata-
mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil- 1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil |metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00136] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
[00137] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinami- da cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
[00138] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo mo- noidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)
metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00139] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
[00140] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doen- ças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00141] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doen- ças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00142] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-
4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[00143] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00144] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar psoría- se, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00145] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00146] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil )amino)-3,4-
dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00147] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil )amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00148] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente an- ti-inflamatório.
[00149] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil- 1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil |metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00150] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00151] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00152] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo mo- noidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetil- picolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00153] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00154] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-
4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00155] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00156] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamató- rio em um ser humano.
[00157] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimu- ne em um ser humano.
[00158] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista-
lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00159] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00160] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00161] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração de 7,8 + 0,2, 10,3 + 0,2, e 10,7 + 0,2 graus dois theta.
[00162] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração de 7,8 + 0,2, 10,3 + 0,2, 10,7 + 0,2, 15,5 + 0,2, e 18,4 + 0,2 graus dois theta.
[00163] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração de 7,7 + 0,2, 7,8 + 0,2, 10,3 + 0,2, 10,7 + 0,2, 15,5 + 0,2, 17,0 + 0,2, 18,4 + 0,2, 20,8 + 0,2, e 21,0 + 0,2 graus dois theta.
[00164] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração 7,7 + 0,2, 7,8 + 0,2, 10,3 t+ 0,2, 10,7 + 0,2, 15,5 + 0,2, 17,0 + 0,2, 18,4 + 0,2, 20,5 + 0,2, 20,8 + 0,2, 21,0 + 0,2, 24,0 + 0,2, e 25,6 + 0,2, graus dois theta.
[00165] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração 7,7 + 0,2, 7,8 + 0,2, 10,3 t+ 0,2, 10,7 + 0,2, 11,9 + 0,2, 13,6 + 0,2, 15,5 + 0,2, 16,6 + 0,2, 17,0 + 0,2, 18,4 + 0,2, 20,5 + 0,2, 20,8 + 0,2, 21,0 + 0,2, 22,3 + 0,2, 24,0 + 0,2, 24,9 + 0,2, 25,6 + 0,2, 26,1 + 0,2, 31,3 + 0,2, e 31,4 + 0,2, graus dois theta.
[00166] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo 3 a 10 picos de difração listados na Tabela 10.
[00167] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo os picos de difração listados na Tabela 10.
[00168] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4-
((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato tendo um padrão de difração de pó de raio X como representado na Figura 12.
[00169] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato para uso como um medicamento.
[00170] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato para uso no tratamento ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00171] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de ((R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pira- zol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, mo- noidrato.
[00172] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00173] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama- tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicoli- namida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00174] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00175] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen- til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetil- picolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00176] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato.
[00177] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00178] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00179] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[00180] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00181] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, do- ença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00182] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, na fabricação de um medi- camento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00183] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
[00184] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen- til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dime- tilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00185] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidró- Xxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00186] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil )amino)-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou ve- ículo farmaceuticamente aceitável.
[00187] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida — cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00188] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4- ((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00189] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00190] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00191] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00192] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma-
no.
[00193] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser huma- no.
[00194] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00195] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00196] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00197] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00198] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo me- nos um agente anti-inflamatório.
[00199] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidró- xi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00200] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00201] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2- (((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil )amino)-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00202] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflama- tório.
[00203] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00204] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúr- bios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00205] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúr- bios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00206] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distú- bio inflamatório em um ser humano.
[00207] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou dis- túrbio autoimune em um ser humano.
[00208] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri-
cação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, do- ença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou ar- trite reumatoide em um ser humano.
[00209] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00210] Em outra modalidade, a presente invenção fornece (R)-4- ((2-(((4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida crista- lino.
[00211] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida cristalino.
[00212] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetil- picolinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração 18,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, e 19,2 + 0,2 graus dois theta.
[00213] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração 8,4 + 0,2, 11,5 + 0,2, 12,5 + 0,2, 18,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, e 19,2 + 0,2 graus dois theta.
[00214] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo picos de difração 8,4 + 0,2, 9,3 + 0,2, 11,5 + 0,2, 12,5 + 0,2, 18,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 19,2 + 0,2, e 20,4 + 0,2 graus dois theta.
[00215] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo 3 a 10 picos de difração selecionados do grupo con- sistindo em 8,4 + 0,2, 9,3 + 0,2, 11,5 + 0,2, 12,5 + 0,2, 18,5 + 0,2, 18,8 + 0,2, 19,2 + 0,2, 20,4 + 0,2, 24,5 + 0,2, 25,1 + 0,2, e 26,7 + 0,2 graus dois theta.
[00216] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo 3 a 10 picos de difração listados na Tabela 8.
[00217] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X compreendendo os picos de difração listados na Tabela 8.
[00218] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo um padrão de difração de pó de raio X co- mo representado na Figura 7.
[00219] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi-
drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo uma análise de calorímetro de varredura diferencial como representado na Figura 8.
[00220] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino tendo uma análise termogravimétrica como repre- sentado na Figura 9.
[00221] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino para uso como um medicamento.
[00222] Em outra modalidade, a presente invenção fornece monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino para uso no tratamento ou prevenção de doen- ças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00223] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((4- cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00224] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata-
mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00225] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama- tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00226] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00227] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)- 3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino.
[00228] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de monoidrato de
(R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinami- da cristalino.
[00229] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00230] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00231] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma- no.
[00232] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser huma- no.
[00233] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-
dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00234] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00235] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2- (((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável.
[00236] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)- 3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipien- te, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00237] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1- metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-
en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo me- nos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00238] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de — (R)4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolina- mida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável.
[00239] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de — (R)4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolina- mida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável.
[00240] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo mo- noidrato “de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00241] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1- metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1- en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo me- nos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00242] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00243] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00244] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[00245] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00246] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar pso- ríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intesti- nal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00247] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artri- te reumatoide em um ser humano.
[00248] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2- (((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00249] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-
(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida crista- lino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00250] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)- 3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00251] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1- metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1- en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo me- nos um agente anti-inflamatório.
[00252] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolina- mida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00253] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de — (R)4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolina- mida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00254] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo mo- noidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen- til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetil- picolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00255] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1- metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1- en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo me- nos um agente anti-inflamatório.
[00256] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho-
rados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00257] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00258] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio infla- matório em um ser humano.
[00259] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio au- toimune em um ser humano.
[00260] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano.
[00261] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00262] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB)
A B NS Ea
R O Fórmula (IIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 são independentemente (C1-Cs)alquila ou R; e R2 toma- dos juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um heteroáto- mo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais seleciona- dos do grupo consistindo em O, N, e S, opcionalmente substituídos com (C1-Ca)alquila; Ra é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbonila, - C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila, -CH2OP (=O)(OH)2, ou -C(=O)NRaRsg, em que a (C1-Ca)alquilcarbonila é opcio- nalmente substituída com -CO2H ou -NH>, em que a -CH20C(=O0)(C1- Ca)alquila é opcionalmente substituída com -NH>2, e em que Ra e Rg são independentemente H ou (C1-Cs)alquila; Ra é (C1-Ca)alquila; R5 e Rs são independentemente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-9,(Ca-Ca)cicloalquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca1)al- cóxi, ou halo(C1-C.4)alquila; B é
(Rg) (Ro)m (Rsh (Re) +, E ; ez ão ou ão R7 é (C1-C3) al- quila ou C1-C3)alquil-d1-7; Rg é deutério ou dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Ro em cada ocorrência é F; né 2;e Xé O.
[00263] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rg é H; Ra é metila; R; é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é Roe R; é metila.
[00264] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é Roo. R; é metila.
[00265] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rg é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00266] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto-
mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; Ra é H; Ra é metila; R5 é metila, metil-d3, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00267] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Ra é H; Ra é metila; Rs é metila, metil-da, etila, metóxi, CI, difluo- rometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Re)n Fo. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00268] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00269] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Ra é H; Ra é metila; Rs é metila, metil-da, etila, metóxi, CI, difluo- rometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rg é H; B é (Rg) ss R7 é metila; Rg é deutério; e né 0 ou 2.
[00270] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Rg O R; é metila; e né O.
[00271] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: é metila; R2 é metila, etila, ou isopro- pila; Rg é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ou ciclopropila; Rs é H; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[00272] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que R: e R2 tomados juntamente com o áto- mo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfolina ou 4- metilpiperazina; R3 é H; Ra é metila; R5 é metila, etila, metóxi, CI, diflu- orometóxi, ciano, ou ciclopropila; Ra é H; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[00273] Em outramodalidade, o composto de Fórmula (IIA) é (S)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00274] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (IIA) é (S)-4-
((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida.
[00275] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso como um medicamento.
[00276] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00277] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00278] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00279] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama- tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00280] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00281] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00282] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00283] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida.
[00284] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de
CCR6 em um ser humano.
[00285] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00286] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma- no.
[00287] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser huma- no.
[00288] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00289] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00290] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-
dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reu- matoide em um ser humano.
[00291] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00292] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluen- te ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00293] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00294] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00295] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho-
rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00296] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
[00297] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceu- ticamente aceitável.
[00298] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00299] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veí- culo farmaceuticamente aceitável.
[00300] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composi- ção farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipi- ente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00301] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00302] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti-
camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar do- enças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00303] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[00304] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00305] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar pso- ríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intesti- nal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00306] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipi- ente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00307] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo me- nos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00308] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (1IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00309] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[00310] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4- ((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00311] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-
inflamatório.
[00312] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00313] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00314] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00315] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00316] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00317] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combina- ção farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00318] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00319] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00320] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio infla- matório em um ser humano.
[00321] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio au- toimune em um ser humano.
[00322] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano.
[00323] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo (S)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00324] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um profármaco de (S)-4-((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil)amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo me- nos um agente anti-inflamatório, na fabricação de um medicamento para tratar artrite reumatoide em um ser humano.
[00325] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA)
A B
A DR Ri — Ré Y N >b OR3 Ra Fórmula (IIIA) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que YéOousS; Re R> são independentemente (C1-Ce)alquila ou R: e Ra tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um he- teroátomo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais sele- cionados do grupo consistindo em O, N, e S, opcionalmente substituí- dos com (C1-Ca)alquila; Ra é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbornila, - C(=O0)CH=CHCO>H, -SO2NH2, -CH2OC(=O0)(C1-Ca)alquila, -CH2OP(=O)(OH)2, ou -C(=O) NRaRsg, em que a (Ci-Ca)alquilcarbonila é opcionalmente substituída com -CO>2H ou -NH>2, em que a -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila é opcional- mente substituída com -NH>, e em que Ra e Rg são independentemen- te H ou (C1-Cs)alquila; Rs e Rg são independentemente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-9,(C3-Ca)cicloalquila, cia- no, halogênio, halo(C1-Ca)alcóxi, ou halo(C1-Ca)alquila; B é (Ran (Ro)m (Rsh (Re) Roo pd ; Roo ss ou so) R7 é (C1-C3) al- quila ou (C1-C3)alquil-d1-7; Rg é deutério ou dois Ras ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Ro em cada ocorrência é F; né 2;e Xé O.
[00326] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; Ri é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; R5 e Rg são independentemente metila,etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é Roe R; é metila.
[00327] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; Ri é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é Roo. R; é metila.
[00328] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; Ri é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é Roo. R; é metila.
[00329] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; R: e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé Ra R; é metila.
[00330] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; R: e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é Roe R; é metila.
[00331] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é Roo. R; é metila.
[00332] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00333] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00334] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Re) Ea ; R; é metila; e né O.
[00335] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00336] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em que Y é O ou S; R: e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re) e ; R; é metila; e né O.
[00337] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é
(Re) al ; Rr é metila; e né O.
[00338] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Re)n Fo. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00339] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00340] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00341] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli-
na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Re)n Fo. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00342] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00343] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é (Re)n Fo. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00344] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é
(Rg) O R7 é metila; e né O.
[00345] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00346] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00347] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Rg) ss R; é metila; e né O.
[00348] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00349] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00350] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Ro)m E R; é metila; Rg é Fr mé 2; 6 XKéÉ O.
[00351] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é
(Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[00352] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Ro)m E R; é metila; Rg é F; né 2; e XÉ O.
[00353] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Ro)m so) R7 é metila; RR é F; né 2; e XKé O.
[00354] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[00355] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com-
postos de Fórmula (IIIA), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é (Ro)m so) R7 é metila; RR é F; né 2; e XKé O.
[00356] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB)
A B
A A Ri — Ré Y N >b OR3 Ra Fórmula (IIIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R: e R2 são independentemente (C1-Cs)alquila ou R; e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam um heterociclo de 4, 5 ou 6 membros contendo um he- teroátomo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais sele- cionados do grupo consistindo em O, N, e S, opcionalmente substituí- dos com (C1-Ca)alquila; Ra é H, (C1-Cs)alquila, (C1-Ca)alquilcarbornila, - C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-Ca)alquila, -CH2OP (=O)(OH)2, ou -C(=O)NRAaRs, em que a (C1-Ca)alquilcarbonila é opcio- nalmente substituída com -CO2H ou -NH>, em que a -CH20C(=O0)(C1- Ca)alquila é opcionalmente substituída com -NH>2, e em que Ra e Rg são independentemente H ou (C1-Cs)alquila; Rs e Rg são independente- mente H, deutério, (C1-Ca)alcóxi, (C1-Ca)alquila, (C1-Ca)alquil-d1-9,(C3-Ca) cicloalquila, ciano, halogênio, halo(C1-Ca)alcóxi, ou halo(C1-Ca)alquila; Bé
(Rg) (Ro)m (Rsh (Re) +, E ; ez ão ou ão R7 é (C1-C3) al- quila ou (C1-C3)alquil-d1-7; Rg é deutério ou dois Ras ligados ao mesmo átomo de carbono formam um grupo (C3-Cs)cicloalquila; n é O ou 2; Ro em cada ocorrência é F; né 2;e Xé O.
[00357] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é Roe R; é metila.
[00358] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é Roo. R; é metila.
[00359] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é Roo R; é metila.
[00360] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli-
na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé Roe R; é metila.
[00361] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é Roo. R; é metila.
[00362] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é Roo. R; é metila.
[00363] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Re) eo ; R; é metila; e né O.
[00364] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re) + ; Rr é metila; e né O.
[00365] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Re) al ; Rr é metila; e né O.
[00366] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Re) Ea ; R; é metila; e né O.
[00367] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re) Ea ; R; é metila; e né O.
[00368] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com-
postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é (Re) Ea ; R; é metila; e né O.
[00369] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00370] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00371] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Rgs ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00372] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Re são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Re)n Fº. R7 é metila; dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00373] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; RK é metila ou metóxi; B é (Re)n Fo. R7 é metila; dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00374] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R; é metila ou hidroximetila; Rg é meti- la ou metóxi; B é (Re)n Fº. R7 é metila; dois Res ligados ao mesmo átomo de carbono formam ciclopropila; e n é 0 ou 2.
[00375] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com-
postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00376] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00377] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00378] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé
(Rg O R7 é metila; e né O.
[00379] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00380] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R5 é metila ou hidroximetila; RK é meti- la ou metóxi; B é (Rg) O R; é metila; e né O.
[00381] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs e Rk são independentemente metila, etila, me- tóxi, Cl, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; B é (Ro)m ss) R7 é metila; RR é F; né 2; e XKé O.
[00382] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, cia- no, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é (Ro)m E R; é metila; Rg é F; né 2; e XÉ O.
[00383] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 é metila; R2 é metila, etila, ou isopropila; Ra é H; Rs é metila ou hidroximetila; Rg é metila ou me- tóxi; B é (Ro)m s) R; é metila; RRé F; mé 2; 6 XÉ O.
[00384] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs e Rg são independentemente meti- la, etila, metóxi, CI, difluorometóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Bé (Ro)m so) R7 é metila; RR é F; né 2; e XKé O.
[00385] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; Rs é metila, etila, metóxi, CI, difluoro- metóxi, ciano, ciclopropila, ou hidroximetila; Rg é metila ou metóxi; B é
(Ro)m > R; é metila; RRé F; mé 2: e XéÉ O.
[00386] Em outra modalidade, a presente invenção fornece com- postos de Fórmula (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato dos mesmos, em que Y é O ou S; R1 e R2 tomados juntamente com o átomo de nitrogênio aos quais eles são ligados formam morfoli- na ou 4-metilpiperazina; R3 é H; R; é metila ou hidroximetila; Rg é meti- la ou metóxi; B é (Ro)m — R; é metila; RRé F; mé 2; e Xé O.
[00387] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso como um medicamento.
[00388] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00389] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00390] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de
Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo.
[00391] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios inflama- tórios em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00392] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios autoimu- nes em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00393] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00394] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00395] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00396] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser humano.
[00397] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser humano.
[00398] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceutica- mente aceitável ou hidrato do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00399] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (INIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuti- camente aceitável.
[00400] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00401] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitá- vel.
[00402] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00403] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00404] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica-
mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00405] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00406] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúrbios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00407] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúbio inflamatório em um ser huma- no.
[00408] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distúrbio autoimune em um ser huma- no.
[00409] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um excipiente, diluente ou veículo far- maceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reumatoide em um ser humano.
[00410] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (INIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00411] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de CCR6 em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00412] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças, condições ou distúrbios melho- rados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano com- preendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal trata- mento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00413] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé-
todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúbio inflama- tório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00414] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir uma doença, condição ou distúrbio autoi- mune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um compos- to de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório.
[00415] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, colite ulcerativa, doença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou artrite reu- matoide em um ser humano compreendendo administrar ao ser huma- no, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeutica- mente eficaz de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, e pelo menos um agente anti- inflamatório.
[00416] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúr- bios melhorados por inibição de CCR6 em um ser humano.
[00417] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de
Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar doenças, condições ou distúr- bios melhorados por inibição de quimiotaxia de célula T em um ser humano.
[00418] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou distú- bio inflamatório em um ser humano.
[00419] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença, condição ou dis- túrbio autoimune em um ser humano.
[00420] Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de uma combinação farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (IIIA) ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hi- drato do mesmo, e pelo menos um agente anti-inflamatório, na fabri- cação de um medicamento para tratar psoríase, colite ulcerativa, do- ença de Crohn, doença inflamatória intestinal, artrite psoriática, ou ar- trite reumatoide em um ser humano.
[00421] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir um distúrbio imune em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00422] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir um distúrbio autoimune em um ser huma- no compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuti- camente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00423] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir um distúrbio neurodegenerativo ou neu- roinflamatório em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00424] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir artrite reumatoide, artrite juvenil, doença de Still, artrite reumatoide juvenil, artrite reumatoide de início sistêmi- co, artrite reumatoide pauciarticular, artrite reumatóide juvenil pauciar- ticular, artrite reumatoide poliarticular, artrite enteropática, síndrome de Reiter juvenil, espondilite anquilosante, espondilite anquilosante juve- nil, Síndrome SEA, artrite reativa (artropatia reativa), artropatia psoriá- tica, artrite enteropática juvenil, polimialgia reumática, espondilite ente- ropática, artrite idiopática juvenil (JIA), artrite psoriática juvenil, artrite reumatoide juvenil, arterite reumatoide juvenil de início sistêmico, artri- te de células gigantes ou osteoartrite secundária por doenças inflama- tórias em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), ou (I1IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00425] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir lúpus, lúpus eritematoso sistêmico, lúpus eritematoso sistêmico juvenil, nefrite lúpica, síndrome de Sjógren, es- clerodermia (esclerose sistêmica), esclerodermia juvenil de fenômeno de Raynaud, polimiosite, dermatomiosite, doença do tecido conectivo misto, sarcoidose, fibromialgia, , poliangiite microscópica de vasculite, vasculite, granulomatose eosinofílica com poliangiite (anteriormente conhecida como síndrome de Churg-Strauss), granulomatose com po- liangiite (anteriormente conhecida como granulomatose de Wegener), poliarterite nodosa, púrpura de Henoch-Schonlein, púrpura tronbótica trombocitopênica idiopática, vasculite juvenil, poliarterite nodosa (tam- bém conhecida como panarterite nodosa, periarterite nodosa, doença de Kussmaul, doença de Kussmaul-Maier ou PAN), doença do soro, miastenia grave, arterite de Takayasu, síndrome de Behçet, doença de Kawasakierger (síndrome de linfonodo mucocutâneo), doença de Bu- erger (tromboangeite obliterante), síndrome de Vogt - Koyanagi - Ha- rada, doença de Addison, tireoidite de Hashimoto, colangite esclero- sante, glomerulopatia membranosa, polimiosite, miosite, aterosclerose, anemia hemolítica autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpas- ture em um ser humano compreendendoadministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), ou (I1IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00426] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doenças inflamatórias intestinais, doença de Crohn, colite ulcerativa, esprue celíaco, doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofílica, gastrite atrófica autoimune de anemia per- niciosa, ou mastocitose em um ser humano compreendendo adminis- trar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IA), (1IB), (INIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00427] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir psoríase, dermatite atópica, eczema der- matite, dermatite, prurido, alopecia, alopecia autoimune, vitiligo, hiper- plasia epidérmica, dermatomiosite juvenil, ou dermatomiosite. Em cer- tas outras modalidades, a psoríase é psoríase em placa, psoríase gu- tata, hiperplasia epidérmica psoriática, psoríase inversa, psoríase pus- tular, psoríase eritrodérmica em um ser humano compreendendo ad- ministrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (1IB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00428] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir esteatohepatite não alcoólica, doença he- pática gordurosa não alcoólica, hepatite autoimune, hepatite crônica agressiva, ou esclerose biliar primária em um ser humano compreen- dendo administrar ao ser humano, em necessidade de tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IA), (IB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo.
[00429] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir esclerose múltipla, esclerose lateral amio- trópica, doença de Guillain-Barré, encefalomielite autoimune, doença de Alzheimer, distúrbio depressivo maior, traumatismo cranioencefáli- co, epilepsia, doença de Parkinson ou distúrbio bipolar em um ser hu- mano compreendendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal far- maceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00430] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir doença de Graves, uveíte não infecciosa,
síndrome do olho seco, oftalmia simpatética, síndrome de Cogan, ce- ratoconjuntivite, conjuntivite primaveril, uveite incluindo uveíte associ- ada à doença de Behçet e uveíte induzida por lentes, ceratite, ceratite herpética, ceratite cônica, distrofia epitelial da córnea, ceratoleucoma, penfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, ceratoconjuntivite sicca (olho seco), flictênulo, iridocíclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, oftalmite simpatética, conjuntivite alérgica, neovascularização ocular ou retinopatia diabética proliferativa em um ser humano compreen- dendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IA), (IB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo.
[00431] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir asma, alergia, doença pulmonar obstrutiva crônica ou doença respiratória aguda em um ser humano compreen- dendo administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (IA), (IB), (IA), (IB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente acei- tável ou hidrato do mesmo.
[00432] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir câncer do trato gastrointestinal / alimentar, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de pele incluindo tumor de mastócitos e carcinoma de células escamosas, câncer de mama e mamário, câncer de ovário, câncer de próstata, leucemia, linfoma difu- so de células B grandes, linfoma cutâneo de células T, linfoma não Hodgkin, câncer renal, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ós- seo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma incluindo melano- ma oral e metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, distúrbios mieloproliferativos, glioblastoma, oligodendroglioma, câncer pancreáti- co, tumores cerebrais, ou gliomas incluindo astrocitoma. Em certas outras modalidades, a leucemia é leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T ou leucemia de células T adultas em um ser humano compreendendo administrar ao ser humano, em ne- cessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo.
[00433] Em outramodalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para tratar ou prevenir diabetes mellitus tipo |, diabetes mellitus tipo Il, ou diabetes de início juvenil em um ser humano compreenden- do administrar ao ser humano, em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (1IB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo. Definições
[00434] “Como usados ao longo desta especificação e das reivindi- cações anexas, os seguintes termos têm os seguintes significados.
[00435] O termo "(C2>-Cs)alquenila", como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 a 4 car- bonos e contendo uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos re- presentativos de (C2-C4)alquenila incluem, porém, não são limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila e 3-butenila.
[00436] O termo "(C1-Ca)alcóxi", como usado aqui, significa um gru- po (C1-Ca)alquila, como definido aqui, anexado à porção molecular ori- gem através de um átomo de oxigênio. Exemplos representativos de (C1-Ca)alcóxi incluem, porém, não são limitados a, metóxi, etóxi, pro- póxi, 2-propóxi, butóxi e terc-butóxi.
[00437] O termo "(C1-C3)alguila" como usado aqui, significa um hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de (C1-C3)alquila incluem meti- la, etila, n-propila e iso-propila.
[00438] O termo "(C1-Cs3)alquil-d1-7" como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 3 áto- mos de carbono em que um a sete dos hidrogênios foram permutados para deutério (2H ou D). Exemplos representativos de (C1-C3)alquil-d1-7 incluem metil-d6, etil-ds, e etil-2,2,2-d3.
[00439] O termo "(C1-Ca)alquila" como usado aqui, significa um hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de (C1-Ca)alquila incluem meti- la, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila e terc- butila.
[00440] O termo "(C1-Ca)alquil-d1-9" como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramíificada contendo de 1 a 4 áto- mos de carbono em que um a nove dos hidrogênios foram permutados para deutério (2H ou D). Exemplos representativos de (C1-Ca)alquil-d1-s incluem metil-d6, etil-ds, e etil-2,2,2-d3.
[00441] O termo "(C:-Cs)alquila" como usado aqui, significa um hi- drocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de (C1-Cs)alquila incluem, po- rém, não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n- hexila.
[00442] O termo "(C1-Ca)alquilcarbonila" como usado aqui, significa um grupo (C1-Ca)alquila, como definido aqui, anexado à porção mole- cular origem através de um grupo carbonila, como definido aqui. Exemplos representativos de (C1-Cas)alquilcarbonila incluem, porém, não são limitados a, acetila, 1-oxopropila, e 2,2-dimetil-1-oxopropila.
[00443] O termo "carbonila" como usado aqui, significa um grupo - C(=O)-.
[00444] O termo "ciano" como usado aqui, significa um grupo -CN.
[00445] O termo "(C3-Ca)cicloalquila" como usado aqui, significa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 4 carbonos, exemplos de (C3-Ca)cicloalquila incluem ciclopropila e ciclobutila. Os grupos (C3-Ca)cicloalquila da invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes que são independentemente (C1-Ca1)al- quila, CN, halogênio, ou OH.
[00446] O termo "(C3-Ca)cicloalquil(C1-Ca)alquila" como usado aqui, significa uma (C3-Ca)cicloalquila como definido aqui, anexada à porção molecular origem através de um grupo (C1-Ca)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de (C3-Ca)cicloalquil(C1-Ca)alquila in- cluem ciclopropilmetila, 2-ciclopropiletila, 2-ciclopropilpropila, 3-ciclo- propilpropila, ciclobutilmetila, 2-ciclobutiletila, 2-ciclobutilpropila e 3- ciclobutilpropila.
[00447] —Otermo "(C3-Cs)cicloalquila", como usado aqui, significa um grupo hidrocarboneto cíclico saturado contendo de 3 a 5 carbonos, exemplos de (C3-Cs)cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila e ci- clopentila. Os grupos (C3-Cs)cicloalquila da invenção são opcionalmen- te substituídos com 1, 2, ou 3 substituintes que são independentemen- te (C1-Ca)alquila, CN, halogênio, ou OH.
[00448] O termo "halo" ou "halogênio", como usado aqui, significa - CI, -Br, -l ou -F.
[00449] O termo "halo(C1-Ca)alcóxi", como usado aqui, significa pe- lo menos um halogênio, como definido aqui, anexado à porção mole- cular origem através de um grupo (C1-Ca)alcóxi, como definido aqui. Exemplos representativos de halo(C1-Ca)alcóxi incluem, porém, não são limitados a, clorometóxi, difluorometóxi, 2-fluoroetóxi, trifluorome- tóxi e pentafluoroetóxi.
[00450] O termo "halo(C1-C3)alquila" como usado aqui, significa pe- lo menos um halogênio, como definido aqui, anexado à porção mole- cular origem através de um grupo (C1-C3)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de halo(C1-C3)alquila incluem, porém, não são limitados a, clorometila, difluorometila, 2-fluoroetila, trifluorometila e pentafluoroetila.
[00451] O termo "halo(C1-Ca)alquila" como usado aqui, significa pe- lo menos um halogênio, como definido aqui, anexado à porção mole- cular origem através de um grupo (C1-Ca)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de halo(C1-C1)alquila incluem, porém, não são limitados a, clorometila, 2-fluoroetila, trifluorometila e pentafluoro- etila.
[00452] O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como usado aqui, significa um anel de 4, 5, ou 6 membros contendo um heteroátomo de N e opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados do grupo consistindo em O, N, e S. Exemplos representativos de hetero- ciclo incluem, porém, não são limitados a, azetidinila, imidazolidinila, morfolinila, oxadiazolidinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, pira- zolidinila, pirrolidinila, tiadiazolidinila, tiazolidinila, e tiomorfolinila. Os grupos heterociclo da invenção são opcionalmente substituídos com 1, 2, ou grupos 3 (C1-Ca)alquila.
[00453] O termo "hidróxi(Ci-Ca)alquila" como usado aqui, significa pelo menos um grupo hidróxi, como definido aqui, é anexado à porção molecular origem através de um grupo (C1-Ca)alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de hidróxi(C1-Ca)alquila incluem, po- rém, não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,4-di-hidroxibutila, e 2,3-di-hidroxipropila.
[00454] Em outra modalidade, a presente invenção fornece combi- nações farmacêuticas para admnistração tópica compreendendo um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em combinação com outro agente farmacêutico para o tratamento das doenças, condi- ções e/ou distúrbios descritos aqui. Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da presen-
te invenção para admnistração tópica incluem, porém, não são limita- dos a: um segundo composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo; um inibidor de PDEA4 isoenzima incluindo, porém não limitado a, am- premilast, roflumilast, rolipram, piclamilast, crisaborol, PF-07038124, PF-07091905, PF-07090414, PF-07062087, PF-07062077 e PF- 07057566; um corticosteroide incluindo, porém não limitado a, fluoci- nonida, desoximetasona, mometasona, triancinolona, betametasona, alclometasona, desonida, hidrocortisona, LEO-134310A e mapracorat; um inibidor de calcineurina incluindo, porém não limitado a, tacrolimus, pimecrolimus e ciclosporina; um inibidor de JAK incluindo, porém não limitado a, tofacitinib, JTE-052, baricitinib, upadacitinib, PF-04965842, PF-06651600 e PF-06700841; inibidores de TYK incluindo, porém não limitados a, PF-06826647 e BMS-986165; um inibidor de ITK incluindo, porém não limitado a, JTE-O51; um inibidor de SYK incluindo, porém não limitado a, fostamatinibe, cerdulatinibe, entospletinibe, TAK-659, ASN-002 e GS-9876; um inibidor de tirosina cinase incluindo, porém não limitado a, cerdulatinibe; um inibidor de IRAK4 incluindo, porém não limitado a, 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)|metóxi) -7-metóxiisoquinolina-6-carboxamida; um agente anti-inflamatório in- cluindo, porém não limitado a, WBI-1001 e MRX-6; derivados de ácido retinoico incluindo, porém não limitado a, alitretinoína; um agonista se- letivo de receptor X de fígado (LXR) incluindo, porém não limitado a, VTP-38543; um antagonista receptor de H4 incluindo, porém não limi- tado a, ZPL-389; um antagonista receptor de NKI incluindo, porém não limitado a, Aprepitant e Tradipitant; um antagonista receptor de CRTH2 incluindo, porém não limitado a, Fevipiprant e OC-459; um inibidor de quimase incluindo, porém não limitado a, SUN 13834; um inibidor de GATA-3 incluindo, porém não limitado a, SB-011; e um agonista RORC? inverso incluindo, porém não limitado a, PF-06763809, ESR-
114, VTP-43742, ARN6039, TAK-828, RTA-1701, BOS-172767, AUR- 101and JTE-451.
[00455] Em outra modalidade, a presente invenção fornece combi- nações farmacêuticas para administração oral compreendendo um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em combinação com outro agente farmacêutico para o tratamento das doenças, condi- ções e/ou distúrbios descritos aqui. Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da presen- te invenção para administração oral incluem, porém, não são limitados a: um segundo composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo; agentes anti-inflamatórios orais incluindo, porém não limitados a, aspi- rina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dro- xicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, CELEBREX?º, e sais far- maceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos; derivados de ácido retinoico oral incluindo, porém não limitados a, alitretinoína; ago- nistas seletivos de receptor de fígado X oral (LXR) incluindo, porém não limitados a, VTP-38543; antagonistas de receptor H4 oral incluin- do, porém não limitados a, ZPL-389; antagonistas de receptor NKI oral incluindo, porém não limitados a, Aprepitanto e Tradipitanto; antago- nistas de receptor CRTH2 oral incluindo, porém não limitados a, Fevi- pipranto e OC-459; Inibidores de quimase oral incluindo, porém não limitados a, SUN 13834; inibidores GATA-3 oral incluindo, porém não limitados a, SB-011; agonistas inversos de RORC?2 oral incluindo, po- rém não limitados a, ESR-114, VTP-43742, ARN6039, TAK-828, RTA- 1701, BOS-172767, AUR-101 e JTE-451; inibidores de JAK oral inclu- indo, porém não limitados a, tofacitinibe, JTE-052, baricitinibe, upada- citinibe, PF-04965842, PF-O6651600, e PF-06700841; inibidores de TYK oral incluindo, porém não limitados a, PF-O06826647 e BMS-
986165; inibidores de ITK oral incluindo, porém não limitados a, JTE- 051; inibidores de SYK oral incluindo, porém não limitados a, fostama- tinibe, cerdulatinibe, entospletinibe, TAK-659, ASN-002 e GS-9876; modulatores de receptor S1P oral incluindo, porém não limitados a, ozanimod e etrasimod; e inibidores de IRAKA4 oral incluindo, porém não limitados a, 1-(((28,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il) metóxi)-7- metoxiisoquinolina-B6-carboxamida e BAY 1830839.
[00456] Em outra modalidade, a presente invenção fornece combi- nações farmacêuticas para administração injetável compreendendo um composto de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo, em combinação com outro agente farmacêutico para o tratamento das doenças, condi- ções e/ou distúrbios descritos aqui. Agentes farmacêuticos adequados que podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção para administração injetável incluem, porém, não são limitados a: inibidores de TNFa incluindo, porém não limitados a, infliimabe, ada- limumabe, golimumabe, e certolizumabe pegol; anti-MAdCAM incluin- do, porém não limitado a, SHP647; anti I1L-12 P40 incluindo, porém não limitado a, ustekinumabe; anti-IL-23 P19 incluindo, porém não limi- tado a, risankizumabe, mirikizumabe, brazikumabe, guselkumabe, e tidrakizumabe; anti-IL-17 incluindo, porém não limitado a, secukinuma- be, brodalumabe e ixekizumabe; inibidores de integrina incluindo, po- rém não limitados a, natalizumabe, vedolizumabe e etrolizumabe.
[00457] As terapias de combinação incluem a administração de dois ou mais agentes terapêuticos concomitantemente ou sequencialmente. Os agentes podem ser administrados em qualquer ordem. Alternati- vamente, os vários agentes terapêuticos podem ser combinados em uma única composição que pode ser administrada ao paciente. Por exemplo, uma única composição farmacêutica pode compreender o composto ou sal, hidrato, éster ou pró-droga farmaceuticamente acei-
tável deste de acordo com a Fórmula (IA), (IB), (IA), (IB), (IIIA), ou (I1IB), outro agente terapêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster ou pró-droga do mesmo, e pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00458] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" ou "sal", como usado aqui, refere-se a sais que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitá- veis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) que é aqui incorporado por referência. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como, ácido acético, ácido oxálico, ácido malei- co, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tal como, permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem nitrato, bissulfato, borato, formiato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, canforato, adipa- to, benzoato, besilato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fu- marato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluenossulfonato, canfo- rossulfonato, metanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato, sulfato de lauri- la, e similares, sais de metal, como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou sais de amino, tais como, sais de amônio, trietilamina, e similares, todos os quais podem ser preparados de acordo com méto- dos convencionais.
[00459] Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos desta invenção por meio da reação do grupo hidróxi na posição 3 da porção de N,N- dimetilpicolinamida com uma base adequada, como o hidróxido, car- bonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente acei-
tável ou com amônia ou uma amina orgânica primária, secundária ou terciária. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, não são limitados a, cátions baseados em metais de álcali ou metais alcalinos terrosos, como sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumí- nio e similares e amônia quaternária não tóxica e cátions de amina in- cluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimeti- lamônio, trimetilamônio, trietilamônio, dietilamônio, etilamônio e simila- res. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietano- lamina, piperidina, piperazina e similares.
[00460] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos profármacos dos compostos da presente invenção. Exemplos representativos incluem, porém, não são limitados a, os compostos mostrados a seguir em que R* é lítio, sódio, potássio, amô- nio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamônio, dimetilamônio, tri- metilamônio, trietilamônio, dietilamônio, etilamônio e similares, e em que R?* é cálcio, magnésio, alumínio e similares.
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[00461] Os compostos da presente invenção podem ser isolados e usados per se na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo sais de um profármaco. De acordo com a presente invenção, os compostos com vários átomos de nitrogênio básico podem formar sais com um número variável de equivalentes ("eq.") de ácido. Os compostos com vários grupos acídicod podem formar sais de adição básicos com vários números de equivalentes ("eq.") da molécula de adição básica ou contra-íon positivo. Será entendido pelos profissio- nais que todos esses sais estão dentro do escopo da presente inven-
ção.
[00462] A presente invenção abrange compostos de Fórmula (IA), (IB), (IA), (IIB), (INIA), ou (IIIB), quando preparados por processos sin- téticos ou por processos metabólicos. A preparação dos compostos da invenção por processos metabólicos inclui aqueles que ocorrem no corpo humano ou animal (in vivo) ou processos que ocorrem in vitro.
[00463] A presente invenção também contempla metabólitos farma- ceuticamente ativos formados por biotransformação in vivo de com- postos de Fórmula (IA), (IB), (IA), (IIB), (IIIA), ou (IIIB). O termo meta- bólito farmaceuticamente ativo, como usado aqui, refere-se a um com- posto formado pela biotransformação in vivo de compostos de Fórmula (IA), (IB), (IA), (IIB), (INIA), ou (IIIB). Uma discussão completa da bio- transformação é fornecida em (Goodman e Gilman's, The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, sétima edição, MacMillan Publishing Company, Nova lorque, NY, (1985)).
[00464] “Quando usados nos tratamentos acima ou em outros trata- mentos, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compos- tos da presente invenção pode ser empregada sem forma pura ou, on- de tais formas existem, na forma de sal, éster, amida ou profármaco farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica contendo o com- posto de interesse em combinação com um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" de o composto da presente invenção significa uma quantidade sufici- ente do composto para tratar as doenças, condições, ou distúrbios aqui indicados com uma relação de benefício / risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. O nível de dose terapeuticamente efi- caz específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; atividade do composto específico empregado; a composi-
ção específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; profármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado; os fatores similares bem conheci- dos nas técnicas médicas. Formulações ou Composições Farmacêuticas
[00465] Em outra modalidade, a presente invenção fornece compo- sições farmacêuticas, ou formulações, compreendendo uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas, ou formulações, desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros mamíferos topicamente, oralmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, bucalmente, como um spray oral, como um spray nasal, retalmente como um supositório, ou no forma de um lipossoma.
[00466] Uma composição farmacêutica típica ou formulação é pre- parada pela mistura de um composto da presente invenção e um veí- culo, diluente ou excipiente. Os veículos, diluentes e excipientes ade- quados incluem materiais, tais como, carboidratos, ceras, polímeros solúveis em água e / ou dilatáveis, materiais hidrofílicos ou hidrofóbi- cos, gelatina, óleos, solventes, água e similares. O veículo, diluente ou excipiente particular usado, dependerá dos meios e propósito para a qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os sol- ventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, po- lietileno glicois (por exemplo, PEG400, PEG300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações também podem incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lu- brificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, anti- oxidantes, agentes opacificadores, deslizantes, auxiliares de proces-
samento, corantes, adoçantes, agentes perfumantes, agentes aromati- zantes e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do profármaco (ou seja, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica do mesmo) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, para uso na preparação de um medi- camento).
[00467] As Formulações podem ser preparadas utilizando procedi- mentos convencionais de dissolução e mistura. Por exemplo, o fárma- co a granel (ou seja, composto da presente invenção ou forma estabi- lizada do composto (por exemplo, complexo com um derivado de ci- clodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dissolvido em um solvente adequado na presença de um ou mais dos excipientes descritos acima. A taxa de dissolução de compostos fracamente solú- veis em água pode ser realçada pelo uso de uma dispersão seca por pulverização, como as descritas por Takeuchi, H., et al. em "Enhan- cement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbuta- mide) by a spray-drying solveny deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); e EPO901786 B1 (US2002 / 009494), aqui incorporado por referência. O composto da presente in- venção é tipicamente formulado em formas de dosagem farmacêuticas para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e dar ao paciente um produto elegante e de fácil manuseio.
[00468] A composição farmacêutica, ou formulação, para aplicação pode ser embalada de diversas formas dependendo do método usado para administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribui- ção inclui um recipiente que contém a formulação farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados incluem materiais como garrafas (plástico e vidro), sachets, ampolas, sacos de plástico, cilindros de metal e similares. O recipiente também pode incluir um conjunto à prova de violação para evitar o acesso indiscreto ao conte-
údo da embalagem. Além disso, o recipiente tem depositado sobre ele um rótulo que descreve o conteúdo do recipiente. O rótulo também pode incluir avisos apropriados.
[00469] O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se a meio de veículo que fornece a adequada liberação de uma quantidade eficaz de um agente ativo como definido aqui, não interfere com a efi- cácia da atividade biológica do agente ativo, e que seja suficientemen- te não tóxico ao hospedeiro ou paciente. Os veículos representativos incluem água, óleos, vegetais e minerais, bases de cremes, bases de loções, bases de unguento e similares. Estas bases incluem agentes de suspensão, espessantes, realçadores de penetração e similares. Informações adicionais sobre os veículos podem ser encontradas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21º Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), que é aqui incorporado por referência. Ou- tros exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceu- ticamente aceitáveis são açúcares como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como, carboximetil celulose sódica, etil celulose e ace- tato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como, manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cárta- mo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; gli- cois; tal propileno glicol; ésteres, tais como, oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento, tais como, hidróxido de magné- sio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênios; solu- ção salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, soluções de tampão de fosfato, bem como, outros lubrificantes não tóxicos compa- tíveis, tais como, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como, agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimen- to, adoçantes, agentes aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presente na composição, de acor- do com o critério do formulador.
[00470] O termo "veículo tópico farmaceuticamente aceitável" refe- re-se a veículos farmaceuticamente aceitáveis, como descrito aqui acima, adequados para aplicação tópica. Um veículo líquido ou creme inativo capaz de suspender ou dissolver o (s) agente (s) ativo (s), e com propriedades de ser não tóxico e não inflamatório quando aplica- do na pele, unha, cabelo, garra ou casco é um exemplo de um veículo tópico farmaceuticamente aceitável. Este termo é especificamente destinado a abranger materiais de veículo aprovados para uso tam- bém em cosméticos tópicos.
[00471] O termo "admnistração tópica" refere-se à aplicação de um agente farmacêutico na superfície externa da pele, unha, cabelo, garra e casco, de forma que o agente atravesse a superfície externa da pele, unha, cabelo, garra e casco e penetre nos tecidos subjacentes. Admi- nistração tópica inclui a aplicação da composição na pele intacta, unha, cabelo, garra e casco, ou em feridas abertas ou cruas de pele, unha, cabelo, garra ou casco. A administração tópica de um agente farmacêutico pode resultar em uma distribuição limitada do agente pa- ra a pele e tecidos circundantes ou, quando o agente é removido da área de tratamento pela corrente sanguínea, pode resultar em distri- buição sistêmica do agente.
[00472] As formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto da presente invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou em- plastros. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, conforme necessário. Os compostos que são voláteis podem requerer mistura com agentes de formulação especiais ou com materiais de embalagem especiais para garantir a distribuição adequada da dosagem. Além disso, os compostos da presente inven- ção que têm baixa permeabilidade da pele humana podem requerer um ou mais realçadores da permeabilidade, enquanto os compostos rapidamente absorvidos através da pele podem requerer formulação com agentes ou barreiras retardantes da absorção.
[00473] Os unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, e solu- ções, para admnistração tópica, podem conter, além de um composto ativo da presente invenção, excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicois, silicones, bento- nitas, ácido silícico, talco, óxido de zinco, conservantes, antioxidantes, fragrâncias, emulsificantes, corantes, cargas inertes, anti-irritantes, aderentes, fragrâncias, opacificantes, antioxidantes, agentes gelifican- tes, estabilizadores, tensoativos, emolientes, corantes, conservantes, tamponantes, realçadores de permeação, ou misturas dos mesmos. Os excipientes tópicos não devem interferir com a eficácia da atividade biológica do agente ativo e não ser deletérios às células epiteliais ou sua função.
[00474] Os termos "realçador de permeabilidade" ou "realçador de permeação" referem-se a um aumento na permeabilidade da pele, unha, cabelo, garra ou casco a um fármaco, de modo a aumentar a taxa na qual o fármaco permeia através da pele , unha, cabelo, garra ou casco. O realce da permeação efetuado através do uso de tais re- alçadores pode ser observado, por exemplo, medindo a taxa de difu- são do fármaco através da pele animal ou humana, unha, cabelo, gar- ra ou casco usando um aparato de difusão celular. Uma célula de difu- são é descrita por Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetra- tion, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162. O termo "realçador de permeação" ou "realçador de penetração" designa um agente ou uma mistura de agentes, os quais, sozinhos ou em combinação, agem para aumentar a permeabilidade da pele, unha, cabelo ou casco a um fármaco.
[00475] O termo "liberação transdérmica" refere-se à difusão de um agente através da barreira da pele, unha, cabelo, garra ou casco resul- tante da admnistração tópica ou outra aplicação de uma composição. O estrato córneo atua como uma barreira e poucos agentes farmacêu- ticos conseguem penetrar na pele intacta. Em contraste, a epiderme e a derme são permeáveis a muitos solutos e a absorção de fármacos, portanto, ocorre mais facilmente através da pele, unha, cabelo, garra Ou casco que é raspado ou despojado do estrato córneo para expor a epiderme. A liberação transdérmica inclui injeção ou outra liberação através de qualquer porção da pele, unha, cabelo, garra ou casco ou membrana mucosa e absorção ou permeação através da porção res- tante. A absorção através de pele intacta, unha, cabelo, garra ou cas- co pode ser realçada pela colocação do agente ativo em um veículo farmaceuticamente aceitável adequado antes da aplicação na pele, unha, cabelo, garra ou casco. A admnistração tópica passiva pode consistir na aplicação do agente ativo diretamente no sítio do trata- mento em combinação com emolientes ou realçadores de penetração. Como usado aqui, a liberação transdérmica é destinada a incluir a libe- ração por permeação através de tegumento, isto é, pele, unha, cabelo, garra ou casco.
[00476] Os pós e sprays podem conter, além dos compostos desta invenção, lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substâncias. Os sprays podem conter, adicionalmente, propelentes usuais, como cloro- fluorohidrocarbonetos.
[00477] As formas de dosagem sólida para administração oral in- cluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável inerte, como citrato de sódio ou fosfato de cálcio e / ou a) cargas ou extensores como amidos, lac- tose, sacarose, glicose, manitol, e ácido salicílico; b) aglutinantes co- mo carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, saca- rose e acácia; c) umectantes como o glicerol; d) agentes desintegran- tes, tais como, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou ta- pioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardadores de solução, como parafina; f) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes, tais como, álcool de cetila e monoestearato de glicerol; h) absorventes co- mo caulim e argila bentonítica; e i) lubrificantes, tais como, talco, este- arato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicois sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, com- primidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[00478] “Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina macias e duras usando lactose ou açúcar do leite, bem como, polietileno glicois de alto peso molecular e similares.
[00479] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágueas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Podem opci- onalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam o (s) ingrediente (s) ativo (s) apenas, ou pre- ferivelmente, em determinada parte do trato intestinal de forma retar- dada. Os exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[00480] As formas de dosagem líquidas para administração oral in- cluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumen- te usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool iso- propílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoa- to de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, mamona, e gergelim), glicerol, álcool de tetra-hidrofu- ríurila, polietileno glicois e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e mis- turas dos mesmos.
[00481] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00482] O termo "parenteralmente", como usado aqui, refere-se às vias de administração que incluem injeção intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea, intra-articular e por infusão. As composições farmacêuticas desta invenção para injeção parenteral compreendem soluções aquosas ou não aquosas estéreis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de veículos aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, poli- etilenoglicol, glicerol e similares), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (tal como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exem- plo, pelo uso de um revestimento, tal como a lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
[00483] As formas de depósito injetáveis são feitas formando matri-
zes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicólideo. Dependendo da relação do fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros po- límeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As fórmulas injetáveis de depósito são também preparadas aprisionando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são tecidos corporais compatíveis.
[00484] As Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de filtro de retenção de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sóli- das estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.
[00485] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas usando agen- tes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução, suspen- são ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável, tal como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente em- pregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo monodiglicerí- deos ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[00486] As composições farmacêuticas ou fórmulas para adminis- tração retal ou vaginal são de preferência supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenogli-
col ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambi- ente, porém líquidos em temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.
[00487] Os compostos da presente invenção podem também ser administrados na forma de lipossomas. Os lipossomas são geralmente derivados de fosfolipídios ou outras substâncias lipídicas e são forma- dos por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que estão dispersos em meio aquoso. Qualquer lipídio não tóxico, fisiologicamen- te aceitável e metabolizável, capaz de formar lipossomas, pode ser usado. As presentes composições na forma de lipossoma podem con- ter, além dos compostos da presente invenção, estabilizantes, conser- vantes e similares. Os lipídios preferidos são os fosfolipídios naturais e sintéticos e as fosfatidilcolinas (lecitinas) usadas separadamente ou em conjunto. Os métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vo- lume XIV, Academic Press, Nova lorque, N. Y., (1976), p 33 et seq.
[00488] As composições farmacêuticas, ou fórmulas, da presente invenção podem também conter adjuvantes, tais como agentes con- servantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dis- persantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garan- tida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode tam- bém ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e similares. A absorção prolongada da forma farma- cêutica injetável pode ser provocada pelo uso de agentes que retar- dam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[00489] As composições farmacêuticas, ou fórmulas, da invenção podem ser suspensões. As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol e sorbitano,
microcristalino celulose, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar- ágar, tragacanto e misturas dos mesmos.
[00490] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas desta invenção podem ser variados a fim de obter uma quantidade do(s) composto(s) ativo(s) que é eficaz para atingir a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composições e modo de administração. O nível de dosagem selecio- nado dependerá da atividade do composto particular, da via de admi- nistração, da gravidade da condição a ser tratada, e da condição e his- tórico médico anterior do paciente a ser tratado. Entretanto, está na versalidade da técnica iniciar doses do composto em níveis mais bai- xos do que os necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja al- cançado.
[00491] A dose diária total de compostos os desta invenção admi- nistrados a um ser humano ou animal inferior pode variar de cerca de 0,0001 a cerca de 15 mg/kg/dia. Para os propósitos de administração oral, doses mais preferíveis podem estar na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg/dia. Para a administração tópica, doses mais preferí- veis podem estar na faixa de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia. Se desejado, a dose diária eficaz pode ser dividida em doses múltiplas para propósitos de administração, por exemplo, duas a quatro doses separadas por dia.
[00492] As composições farmacêuticas também incluem solvatos e hidratos dos compostos da presente invenção. O termo "solvato" refe- re-se a um complexo molecular de um composto representado por Fórmula (IA), (IB), (IA), (1IB), (IIIA), ou (IIIB), incluindo sais farmaceuti- camente aceitáveis ou hidratos dos mesmos, com uma ou mais molé- culas de solvente. Tais moléculas de solvente são aquelas comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas por serem inó-
cuas para o receptor, por exemplo, água, etanol, etilenoglicol, (S)- propilenoglicol, (R)-propilenoglicol e similares. O termo "hidrato" refere- se ao complexo onde a molécula do solvente é a água. Os solvatos e/ou hidratos existem preferivelmente na forma cristalina. Outros sol- ventes podem ser usados como solvatos intermediários na preparação de solvatos mais desejáveis. Os solventes intermediários incluem, po- rém, não são incluídos a, metanol, metil t-butil éter, acetato de etila, acetato de metila, 1,4-butino-diol e similares.
[00493] Os compostos da presente invenção podem existir em mais de uma forma de cristal. Polimorfos de compostos de Fórmulas (IA), (IB), (IA), (IIB), (INIA), ou (IIIB), e sais dos mesmos (incluindo solvatos e hidratos) formam parte desta invenção e podem ser preparados por cristalização de um composto da presente invenção sob diferentes condições. Por exemplo, usar diferentes solventes ou diferentes mistu- ras de solventes para recristalização; cristalização em diferentes tem- peraturas; vários modos de resfriamento, variar de resfriamento muito rápido a muito lento durante a cristalização. Os polimorfos também podem ser obtidos por aquecimento ou fusão de um composto da pre- sente invenção seguido de resfriamento gradual ou rápido. A presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de ressonân- cia magnética nuclear (RMN) de sonda sólida, espectroscopia de in- fravermelho (IR), calorimetria diferencial de varredura, difração de rai- os X em pó ou outras técnicas.
[00494] Esta invenção também inclui compostos isotopicamente marcados, que são idênticos aos descritos pela Fórmula (IA), (IB), (IA), (IB), (IA), e (IB), porém pelo fato de um ou mais átomos são substituídos por um átomo com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encon- trado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono,
nitrogênio, oxigênio, enxofre e flúor, tais como 2H, 3H, 13C, *C, SN, 180, 170, 358, 36Cl, 1251, 1291, e 1%F, respectivamente. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos tais como ?*H e *“C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecido de substrato e/ou fár- maco. Isótopos tritiados (isto é, 3H), e carbono-14 (isto é, *C), são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detec- tabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, 2H), pode fornecer certas vantagens terapêuti- cas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portan- to, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos da presente invenção isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente mar- cado prontamente disponível por um reagente não marcado isotopi- camente.
[00495] Em particular, a presente invenção inclui compostos deute- rados de Fórmula (IA), (IB), (IIA), (IIB), (INIA), e (IB). Quaisquer dos hidrogênios contidos nos compostos da presente invenção podem ser permutados por deutério incluindo os hidrogênios de piridina como mostrado abaixo.
O. P B O. P B o. SÁ AZ Á A NaN NO NY NO
A A R O R& O
[00496] Exemplos representativos de compostos deuterados da presente invenção incluem, porém, não são limitados a, os Exemplos 39 e 40.
[00497] Todas as publicações de patente norte americana relacio-
nadas (incluindo todos os boletins técnicos referenciados nos Exem- plos) são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
[00498] Os compostos da presente invenção, ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos ou hidratos dos mesmos, podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica, ou modificações e derivatizações que são familiares para aqueles versados na técnica. Os materiais de partida usados aqui são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de roti- na (tais como os métodos descritos em livros de referência padrão, incluindo Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI, publi- cado por Wiley-Interscience). Os métodos preferidos incluem, porém, não são limitados a, os descritos abaixo.
[00499] Para qualquer uma das seguintes sequências sintéticas, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou rea- tivos em qualquer uma das moléculas em questão. Isto pode ser al- cançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, e T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Che- mistry, John Wiley & Sons, 1999, que são incorporados aqui por refe- rência.
[00500] — Compostos da presente invenção podem ser preparados como um único enantiômero ou como uma mistura de enantiômeros individuais que inclui misturas racêmicas. Os métodos para obter pre- ferivelmente um único enantiômero a partir de uma mistura de enanti- ômeros individuais ou uma mistura racêmica são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de química orgânica. Tais métodos inclu- em, porém não estão limitados a, cristalização preferencial de sais di-
astereoméricos (por exemplo, tartarato ou canforossulfonato), derivati- zação covalente por um reagente quiral não racêmico seguida pela separação dos diastereômeros resultantes por métodos comuns (por exemplo, cristalização, separação cromatográfica, ou destilação) e re- versão química em composto escalêmico, ou cromatografia líquida de alta/ média pressão ou cromatografia de fluido supercrítico empregan- do uma fase estacionária quiral. Estas técnicas podem ser realizadas nos compostos finais da invenção ou em quaisquer intermediários dos compostos da invenção que possuem um centro estereogênico. Além disso, para facilitar a separação por qualquer um dos métodos descri- tos acima, os compostos da invenção ou quaisquer intermediários para os compostos da invenção que possuem um centro estereogênico po- dem ser reagidos transitoriamente com um reagente aquiral, separa- dos e, em seguida, revertidos em composto escalêmico por técnicas sintéticas padrão.
[00501] Os estereoisômeros são designados (R) ou (S), dependen- do da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) usados aqui são configurações conforme definido em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamen- tal Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30. Em particu- lar, a estereoquímica no ponto de fixação das variáveis "A" e "B"
HB EN
A de Fórmulas (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), e (IIIB) pode ser independen- temente (R) ou (S). Os enantiômeros da presente invenção indicados por (R), (S), ou * são substancialmente livres do outro enantiômero. "Substancialmente livre" significa que o excesso enantiomérico é supe- rior a cerca de 90%, de preferência superior a cerca de 95%, e mais preferivelmente superior a cerca de 99%. No contexto de excesso enantiomérico, o termo "cerca de" significa + 1,0%. O símbolo * desig-
na um átomo de carbono quiral como estereoquímica (R) ou (S) de- pendendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral.
[00502] Os compostos da presente invenção não designados (R), (S), ou * podem existir como racematos (isto é, 50% de (R) e 50% de (S)) ou como uma mistura de dois enantiômeros, em que um enantiô- mero está em excesso. Por exemplo, as misturas enantioméricas po- dem incluir o enantiômero (R) em 51% e o enantiômero (S) em 49% ou vice-versa ou qualquer combinação de (R) e (S) diferente da mistura racêmica de 50% de (R) e 50% de (S). A presente invenção inclui ra- cematos e misturas enantioméricas de compostos da presente inven- ção.
[00503] Os compostos da presente invenção podem existir em dife- rentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. À assimetria torcional devido à rotação restrita em torno de uma ligação simples assimétrica, por exemplo, por causa de impedimento estérico ou deformação do anel, pode permitir a separação de diferentes con- formadores. Os compostos da presente invenção incluem ainda cada um dos isômeros conformacionais de compostos de Fórmula (IA), (IB), (IA), (1IB), (INIA), (IIIB) e misturas dos mesmos.
[00504] Os tautômeros podem existir em compostos da presente invenção e estão especificamente incluídos no escopo da presente invenção. O termo "tautômero", como usado aqui, significa um deslo- camento de próton de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula, em que dois ou mais compostos estruturalmente distintos estão em equilíbrio entre si. Os compostos da presente in- venção podem existir como tautômeros. A presente invenção contem- pla tautômeros devido ao deslocamento de prótons de um átomo para outro átomo da mesma molécula gerando dois ou mais compostos dis- tintos que estão em equilíbrio entre si. Em particular, a porção bis(amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona contida nos compostos da presente invenção pode tautomerizar-se como mostrado abaixo e está incluída no escopo da presente invenção.
Ho, o O. o O. oH Mm A DK NO NÉ +N Ant 4N ANE
[00505] Os compostos da presente invenção ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, podem ser preparados de acordo com a reação Esquemas e Exemplos descritos a seguir. A menos que indi- cado de outro modo, R1, R2, R3, Ra, R5, Re, R7, Re, Ro, mM, n, A, B, X, Ra, Rg e Rc nos Esquemas são como definidos nas Fórmulas (IA) e (IB) da seção Sumário acima. Será entendido por alguém versado na técnica que os vários símbolos, sobrescritos e subscritos usados nos esquemas, métodos e exemplos são usados por conveniência de re- presentação e/ou para refletir a ordem em que são introduzidos nos esquemas, e são não pretende corresponder necessariamente aos símbolos, sobrescritos ou subscritos nas reivindicações anexas. Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese dos com- postos da presente invenção. Eles não devem restringir o escopo da invenção de forma alguma. O isolamento e a purificação dos produtos são realizados por procedimentos padrão conhecidos por alguém ver- sado na técnica. Esquema A
TS A o - é o Sa . 22 Ç os À o NS NH HaNA NH oH —> ( * ——— í à Pv o - o, Ro tv o ty o Ro Ra Al A-3 A-5
[00506] “Compostos de Fórmula (IA) e (IB) podem ser preparados como descrito no Esquema A. Substituição aromática nucleofílica entre um amino piridina A-1 (preparado como descrito no Esquema B) e 3,4- dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona comercialmente disponível (A-2) forne- ce compostos de Fórmula A-3. Uma segunda substituição aromática nucleofílica entre A-3 e uma amina A-4 (preparada como descrito no Esquemas C-G) fornece compostos de Fórmula A-5. Esquema B o Wo e cl a NHBoc & NHo E —— E > E —> o co as o as o Ns o B-1 B-3 LL às Rendo A1
[00507] “Compostos de Fórmula A-1 empregados no Esquema A podem ser preparados como descrito no Esquema B. Amidação entre cloreto de 4-cloro-3-metoxipicolinoíla comercialmente disponível (B-1) e uma amina B-2 comercialmente disponível sob condições básicas fornece compostos de Fórmula B-3. Acoplamento Buchwald entre B-3 e carbamato de terc-butila fornece compostos de Fórmula B-4, que podem ser submetidos às condições acídicas para remover o grupo Boc e fornecer compostos de Fórmula B-5. Desmetilação de B-5 leva aos compostos de Fórmula A-1. Esquema C go c-5 Ss 2 7" LA ho R | N eee A NDA HNT DA CT à ”
[00508] “Compostos de Fórmula A-4 empregados no Esquema A onde as aminas são enantiomericamente enriquecidas podem ser pre- parados como descrito no Esquema C. Condensação mediada por etóxido de titânio (IV) de um aldeído C-2 (comercialmente disponível ou obtido por meio de redução da correspondente nitrila C-1 comerci- almente disponível ou preparado de métodos conhecidos na técnica) com (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (C-3) fornece compostos de Fórmula C-4. Metalação de haletos de heteroarila C-5 onde X é iodo ou bromo fornece uma adição altamente diastereosseletiva ao C-4 pa- ra fornecer sulfonamidas de Fórmula C-6 como o diastereômero prin- cipal. Subsequente remoção do auxiliar quiral sob condições acídicas leva aos compostos de Fórmula A-4. A estereoquímica absoluta de aminas A-4 pode ser estabilizada por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica incluindo análise de amida de Mosher e cristalo- grafia de raio X de cristal único, ou derivada por analogia a compostos conhecidos. Esquema D c-5 4 2 Lo
R B A B A B [> Ba RENieOMe ”
[00509] “Compostos de Fórmula A-4 empregados no Esquema A onde as aminas que são misturas racêmicas ou misturas diastereomé- ricas podem ser preparadas como descrito no Esquema D. Ácidos carboxílicos da Fórmula D-1 (comercialmente disponíveis ou prepara- dos como descrito aqui abaixo) podem ser convertidos para a corres- pondente amida Weinreb D-2 por condensação mediada por HATU com metóxi metilamina. Metalação de haletos de heteroarila C-5 onde X é iodo ou bromo seguida por reação com D-2 fornece cetonas de Fórmula D-3. Aminação redutiva de D-3 com amônia em metano! for- nece compostos de Fórmula A-4 como uma mistura racêmica ou dias- tereomérica.
Esquema E o
Ú B R x FNE 9 BR | 5 N CA So H2aN" SA TN === > DÉO — N- N N-N N Ra Ra Ra A-4 E-1 E-2 R=H LC E-3 R=Rs o x BN B R B R5
ELAS AA N N-N N-N Ra Ra Ra E-1 C E-4 R=H A-4 E-5 R=Rs
[00510] —Alternativamente, compostos de Fórmula A-4 onde na Fór- mula (IA) ou (IB) a variável A é definida como um pirazol substituído podem ser preparados de 3-halo-1-alquilpirazóis E-1 (Ra = alquila e X = Bromo ou lodo) como descrito no Esquema E. Metalação de E-1 e sua adição à sulfinamina C-4 ou amida Weinreb D-2 fornece produtos de adição de Fórmula E-2 ou E-4, respectivamente. Instalação do substituinte Rs pode ser realizada por substituição aromática eletrofí- lica ou pela reação com NIS e em seguida uma reação de acoplamen- to cruzado mediada por metal do iodo resultante para fornecer com- postos E-3 ou E-5. O auxiliar quiral de E-3 pode em seguida ser remo- vido sob condições acídicas para fornecer compostos de Fórmula A-4. Aminação redutiva de E-5 com amônia em metanol fornece compostos de Fórmula A-4. Esquema F c-5 Xa oA R; HANNA R;
OR OTA A A F-1 R= OH F-3 FA A-4 CL F-2 R= NMeOMe
[00511] “Compostos de Fórmula A-4 empregados no Esquema A onde na Fórmula (IA) ou (IB) variável B é definida como 5-metiles- piro[2,3]hexan-5-ila podem ser preparados como descrito no Esquema F. Ácido espiro[2,3]hexano-5-carboxílico comercialmente disponível (F- 1) pode ser convertido para a correspondente amida Weinreb F-2 por condensação mediada por HATU com metóxi metilamina. Metalação de haletos de heteroarila C-5 onde X é iodo ou bromo seguida por rea- ção com F-2 fornece cetonas da Fórmula F-3. Subsequente alquilação de F-3 empregando um haleto de alquila (tal como, iodometano ou io- doetano) e uma base adequada seguida por aminação redutiva usan- do amônia em metanol fornece compostos da Fórmula A-4 como uma mistura racêmica.
Esquema G o: é R ; R o: HoN º A — = A mo — RÁ PD o PY FP Rs 5 5 Co ” ”
[00512] “Compostos de Fórmula A-4 empregados no Esquema A onde na Fórmula (IA) ou (IB) a variável A é definida como um oxazol 2,5-dissubstituído podem ser preparados como descrito no Esquema G. Ácidos carboxílicos de Fórmula G-1, comercialmente disponíveis ou preparados de métodos conhecidos na técnica, podem ser condensa- dos com metóxi metilamina na presença de HATU para fornecer ami- das Weinreb de Fórmula G-2. Composto G-2 pode ser reagido com um reagente Grignard (tal como, brometo de magnésio de isopropila ou brometo de magnésio de ciclopentila) para fornecer cetonas de Fórmu- la G-3 onde R e R' são metila ou R e R' tomados juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados para formar um anel Cz3. scicloalcano. Subsequente alquilação de G-3 empregando um haleto de alquila (tal como, iodometano ou iodoetano) e uma base adequada seguida por aminação redutiva usando amônia em metanol fornece compostos de Fórmula A-4 como uma mistura racêmica. Esquema H j Eto,C OH q mo P so =— AX — JOKE O TD H-1 H-2 H-3 H-4 o. ef ef ef TR Re EtoO- RO: HO: HO- 7” O Oo Oo Oo H-5 CG ns RE (S) H-8 (R)H-8
[00513] O específico ácido carboxílico D-1 empregado no Esquema D onde na Fórmula (IA) ou (IB) variável B é definida como (S) ou (R)- 4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-ila podem ser preparados como descrito no Esquema H. Alilação mediada por cloreto de titânio (IV) de etil 2-oxopropanoato comercialmente disponível (H-1) com aliltrimetilsi- lano fornece etil 2-hidróxi-2-metilpent-4-enoato (H-2). Epoxidação do alqueno terminal de H-2 usando ácido 3-cloroperbenzoico seguido por ciclização intramolecular mediada por brometo de magnésio fornece 4- hidróxi-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato de etila (H-4). Subsequen- te oxidação do álcool secundário usando clorocromato de piridínio se- guido por fluoração usando trifluoreto de dietilaminossúlfur fornece 4,4- difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato de etila (H-6). Éster H-6 foi transesterificado para o benzil éster H-7 que foi em seguida resolvi- do usando HPLC quiral. Subsequente saponificação do éster fornece os enantiômeros individuais H-8 que podem ser empregados no Es- quema D. A estereoquímica absoluta de H-8 foi estabilizada por crista- lografia de raio X de cristal único (veja Figura 3).
Esquema | | |
RE FR ES N —— R: — N CC SO ' N Ra 4 1-2 c-5
[00514] 1,4-dissubstituído-3-iodopirazóis que podem ser emprega- dos nas metodologias sintéticas descritas nos Esquemas C, D, e F po- dem ser preparados como descrito no Esquema |. lodinação de pira- zóis 4-substituídos (1|-1) comercialmente disponíveis usando NIS forne- ce compostos de Fórmula |-2. Subsequente N-alquilação de 1-2 com haletos de alquila (por exemplo, iodometano, iodoetano) seguida por separação dos regioisômeros por cromatografia fornece compostos de Fórmula C-5 que podem ser usados nas metodologias sintéticas des- critas nos esquemas acima. Esquema J Y | PO Os - - Ra Ra J-1Y = NH, c-5 J-2Y=H
[00515] —Alternativamente, 1,4-dissubstituído-3-iodopirazóis que po- dem ser empregados nas metodologias sintéticas descritas nos Es- quemas C, D, e F podem ser preparados como descrito no Esquema J. 1,4-dissubstituído-3-aminopirazóis (J-1) podem ser convertidos para compostos de Fórmula C-5 através da reação Sandmeyer empregan- do nitrito de sódio e iodeto de potássio. Compostos de Fórmula C-5 podem também ser preparados por meio de iodinação direta de pira- zóis 1,4-dissubstituídos comercialmente disponíveis J-2 usando NIS. Esquema K | 1 | H OHC. 12 "O
N N N Ra Ra Ra K-1 K-2 K-3
[00516] Em outra variação, 3-iodopirazóis 1,4-dissubstituídos em- pregados no Esquema C-D e Esquema F podem ser preparados como descrito no Esquema K, especificamente foram Ra = R5 = metila. 3- lodo-1-metil-1H pirazol, K-1 pode ser formilado regiosseletivamente com reagente Vilsmeier para fornecer 3-iodo-1-metil-1H-pirazol-4- carbaldeído (K-2), que por sua vez pode ser reduzido (TFA, trietilsila- no) para fornecer 3-iodo-1,4-dimetil-1H-pirazol, K-3.
Esquema L Re Re Br. R5 R5 LA c-5
[00517] 4-Bromotiazóis 2,5-dissubstituídos empregados no Esque- ma C-D e Esquema F podem ser preparados como descrito no Es- quema L. Brominação de tiazóis 2,5-dissubstituídos comercialmente disponíveis L-1 usando NBS fornece compostos da Fórmula C-5.
Esquema M o DS A ME e (Ne NA, MZ o s A
QE QE QE R b— — — CC má R=Ore: e me : " B-2 ne Bo E ns 6 ma o O NA É ONO HO- o— ao O-R o RR? o ms n$ R=7º
[00518] —Alternativamente, compostos de Fórmula (IA) e (IB) podem ser preparados como descrito no Esquema M. Esterificação de cloreto de 4-cloro-3-metoxipicolinoíla comercialmente disponível (B-1) sob condições básicas fornece terc-butil 4-cloro-3-metoxipicolinato (M-1).
Acoplamento Buchwald entre M-1 e 3-amino-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2- diona comercialmente disponível (M-2) seguido por substituição aro-
mática nucleofílica com aminas A-4 leva a compostos M-4. Hidrólise de éster sob condições acídicas seguida por amidação mediada por HATU com aminas B-2 e O-desmetilação usando brometo de magné- sio fornece compostos da Fórmula A-5.
Esquema N AÍ 8 A 8
OK DES A Na R Oo R& Oo ” [> NaR= corto Ora
[00519] “Compostos de Fórmula (IA) e (IB) onde R3 é - CH2OP(O)(OH)2 podem ser preparados como descrito no Esquema N.
Alquilação de compostos da Fórmula A-5 com fosfato de di-terc-butila (clorometila) comercialmente disponível sob condições básicas fornece N-1. Subsequente clivagem de grupos de proteção de terc-butil éster sob ácido ou condições neutras leva a composto N-2.
EXEMPLOS
[00520] A presente invenção será mais prontamente entendida por referência aos seguintes exemplos, que são incluídos apenas para propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e são destinados a limitar a invenção. Os seguintes ilustram a síntese de vários compostos da presente invenção. Mais compostos dentro do escopo desta invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes Exemplos e esquemas, sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na técnica.
[00521] Os experimentos foram geralmente realizados sob atmosfe- ra inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente em casos onde rea- gentes sensíveis à umidade ou oxigênio ou intermediários foram em- pregados. Os solventes comerciais e reagentes foram geralmente usados sem outra purificação, incluindo solventes anidrosos onde apropriado. Os dados de espectrometria de massa são reportados de espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS), ionização química de pressão atmosférica (APCI) ou instrumentação de espec- trometria de massa de cromatografia de gás (GCMS). Desvios quími- cos para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expres- sos em partes por milhão (ppm, 5) referenciadas aos picos residual dos solventes deuterados empregados. As constantes de acoplamento (valores J) são reportadas em Hertz. Para procedimentos de referência de síntese em outros Exemplos, as condições de reação (comprimento de reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia de camada fina ou espectrometria de mas- sa, e submetidas à preparação quando apropriado. A purificações po- dem variar entre experimentos: em geral, solventes e as relações de solvente usados para eluentes/gradientes foram escolhidos para for- necer apropriados Rf's ou tempos de retenção (RetT).
[00522] Os compostos da presente invenção foram nomeados por Chemdraw Professional versão 16.0 ou foram fornecidos nomes que pareceram ser consistentes com a nomenclatura Chemdraw.
[00523] As seguintes abreviações são usadas aqui: DCM: dicloro- metano; DAST: trifluoreto de (dietilamino)súlfur; DEA, dietilamina; DI- PEA: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; HATU: hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio; IPA: álcool isopropílico; HPLC: cromatografia líquida de pressão elevada; LHMDS: hexametildisilazida de lítio; MeOH: metanol; MTBE: metil terc-butil éter; NMM: N-metilmorfolina; NIS: N-iodossuccinimida; PCC: clorocromato de piridínio; PE: éter de petróleo; SFC: cromatografia de fluído super- crítica; TBAI: iodeto de tetrabutil amônio; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; e THF: tetra-hidrofurano.
[00524] Os seguintes métodos SFC foram empregados. Método de
SFC A: Chiral Tech OD-H 250 mm x 4,6 mm x 5 um, 5 a 60% 0,2% de NH (7 N em MeOH) em EtOH, 3,0 mL/min. Método de SFC B: Chi- ralpak AD-3 50 mm x 3 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 40 ºC. Método de SFC C: Chiralcel OD 250 mm x 4,6 mm x 5 um, 5 a 60% 0,2% de NH4* (7 M em MeOH) em EtOH, 3,0 mL/min. Método de SFC D: Chiralpak AD-3 150 mm x 4,6 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 40 ºC. Método de SFC E: Chi- ralcel OJ-H 150 mm x 4,6 mm x 5 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 40 ºC. Método de SFC F: Chiralcel OD-3 100 mm x 4,6 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,8 mL/min, 40 ºC. Método de SFC G: Chiralpak AD-3 150 mm x 4,6 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em IPA, 2,5 mL/min, 40 ºC. Método de SFC H: Chiral- cel OD-3 150 x 4,6 mm 1.D. 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 40 ºC). Método de SFC |: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 30 mm x 5 um 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 35 ºC. Método de SFC J: Chiralpak AS-3 150 x 4,6 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,5 mL/min, 35 ºC. Método de SFC K: Chi- ralpak AS-3 100 x 4,6 mm x 3 um, 5 a 40% 0,05% de DEA em EtOH, 2,8 mL/min, 40 ºC. Método de SFC L. Lux Amilose W-1, 250 mm x 4,6 mm, 5 um, 5 a 60% 0,2% de NH3 em EtOH, 3 mL/min. Método de SFC M. Lux Cellulose, 150 mm x 4,6 mm, 3 um, 5 a 40% de MeOH, 2 mL/min. Método de SFC N: Chiralpak AD-3 150 mm x 4,6 mm x 3 um, a 40% 0,1% de etanolamina em EtOH, 2,5 mL/min.
[00525] Os seguintes métodos de HPLC foram empregados. Méto- do de HPLC A: Chiralcel OD-RH, 150 mm x 4,6 mm x 5 um, 10 a 80% de MeCN em 0,069% de TFA em H2O, 0,8 mL/min, 30 ºC. Método de HPLC B: Chiralpak AS-RH, 150 mm x 4,6 mm x 5 um, 10 a 80% de MeCN em 0,069% de TFA em H2O, 0,8 mL/min, 30 ºC. Exemplo 1 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)-
3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o o
NO É Etapa 1A. 1-Metilciciopentano-1-carbonitrila
[00526] A uma solução de LHMDS (280 mL, 280 mmol, solução a 1 M em THF) a -70 ºC foi adicionada gota a gota uma solução de ciclo- pentanocarbonitrila (26,67 g, 280,3 mmol) em THF (20 mL) durante 15 minutos. Após agitar durante 30 minutos, iodometano (59,7 g, 26,2 mL, 420 mmol) foi adicionado gota a gota, e a reação foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A solução amarela resultante foi resfriada para O ºC e interrompida bruscamente com solução de NH4CI aquosa saturada (200 mL) e água (100 mL). À mistura foi extraída com MTBE (2,5 L x 2), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1L), secados sobre Na>2SO:,, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado duas vezes usando cromatografia de coluna de sílica gel (100% de éter de petróleo) para fornecer 60 g (65%) do composto títu- lo como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 2,20-2,10 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,41 (s, 3H). Etapa 1B. 1-Metilciciopentano-1-carbaldeído
[00527] A uma solução de DIBAL-H (824 mL, 824 mmol, 1 M em tolueno) a -65 “C foi adicionada gota a gota uma solução de 1- metilciclopentano-1-carbonitrila (30 g, 275 mmol) em DCM (30 mL). À mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 minutos. A rea- ção foi interrompida bruscamente com solução de NHaCI aquosa satu- rada (1 L) a -40 ºC e agitada vigorosamente a 25ºC durante 10 minu- tos. A mistura foi diluída com DCM (1 L), e em seguida filtrada e os sólidos foram lavados com DCM (500 mL x 3). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (1 L), secado sobre Na2SO:, filtrado e concen- trado sob vácuo para fornecer o composto título como uma solução em DCM /tolueno (3/2, 2 L). A solução foi usada diretamente sem outra pu- rificação assumindo produção quantitativa. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 9,59 (s, 1H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). Etapa 1C. (S,E)-2-Metil-N-((1-metilciclopentil)]metileno)propano-2- sulfinamida
[00528] A uma solução de 1-metilciclopentano-1-carbaldeído (30,8 g, 275 mmol) em DCM/tolueno (3/2, 2,0 L) a 20 ºC foi adicionado etó- xido de titânio (IV) (163 g, 717 mmol). A reação foi agitada durante 20 minutos, e em seguida (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (33,3 g, 275 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (250 mL). A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com THF (3 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concen- tradas sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (100% de éter de petróleo) para fornecer 44,89 g (38%) do composto título como um óleo amarelo claro. LCMS m/z 216,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,94 (s, 1H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). Etapa 1D. 3-lodo-1,4-dimetil-1H-pirazol Rotina A
[00529] — 3-lodo-1,4-dimetil-1H-pirazol. A uma solução de 1,4-dimetil- 1H-pirazol-3-amina (1,0 g, 8,6 mmol) em HCI concentrado (7,15 mL) a O ºC foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (1,22 g, 17 mmol) em água (1,78 mL) durante 5 minutos. Uma solução de iodeto de po- tássio (3,57 g, 21,5 mmol) em água (3,6 mL) foi em seguida adiciona- da gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi agitada a O ºC durante minutos, e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com THF (8 mL) e água (8 mL), e extraída com EtOAc (30 mL x 4). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com solução de Na2S2O3 aquosa saturada (30 mL x 2) seguida por água (30 mL) e salmoura (30 mL), secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 60% de EtOAc em heptano) para fornecer 988 mg (52%) do composto título como um sólido branco. LCMS m/z 223,0 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,05 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). Rotina B
[00530] Etapa 1. 3-lodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído. POCI3 (45,0 mL, 481 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-iodo-1-metil- 1H-pirazol (25 g, 120,2 mmol) em DMF (150 mL) a O ºC. Após 10 mi- nutos, a reação foi aquecida para 65 ºC durante 18 horas. Uma solu- ção de NaH2PO; (50 g em 200 mL) foi adicionada à reação lentamen- te, garantindo que a temperatura permaneceu entre 25-35 ºC e pH não maior do que 4. Após a adição, a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida tornada básica por cuida- dosa adição de Na2CO; saturado. A mistura aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e filtrada. O filtrado foi concentrado. O óleo amarelo resultante foi recristalizado de EtOAc/heptano para fornecer 28,4 g (88%) do composto título como um sólido castanho. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 9,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 4,00 (s, 4H).
[00531] Etapa 2. 3-lodo-1,4-dimetil-1H-pirazol. Trietilsilano (5,08 mL, 0,32 mmol) e TFA (1,36 mL, 0,18 mmol) foram adicionados a uma mistura de 3-iodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldeído (1,0 g, 0,042 mmol) em clorobenzeno (10 mL). A mistura foi aquecida para 50 ºC durante a noite. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e NaHCO; aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi extraída com
EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO.) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (EtOAc/heptano) para fornecer 0,64 g (68%) do composto título. *'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,08 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Rotina C
[00532] Etapa 1: 3-lodo-4-metil-1H-pirazol. NIS (2196,0 g, 9,76 mol) foi adicionado em porções a uma solução de 4-metil-1H-pirazol (800,0 9, 9,76 mol) em DMF (5 L) mantendo a temperatura abaixo de 25 ºC. À mistura foi agitada a 25 ºC durante 20 horas. Duas bateladas foram combinadas. As misturas combinadas foram vertidas em água (20 L) e em seguida extraídas com MTBE (5 L x 5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 L x 3), secadas sobre Na>2SOs. e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi triturado com éter de petróleo/EtOAc (5 L, 10: 1). A suspensão foi agi- tada a 16 ºC durante 2 horas e em seguida filtrada. O sólido resultante foi secado sob vácuo para fornecer 1280,0 g (32%) do composto título como um sólido amarelo claro. *H RMN (CDCla, 400 MHz) 5 7,42 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
[00533] Etapa 2.3-iodo-1,4-dimetil-1H-pirazol. A uma suspensão de NaH a 60% em óleo mineral (165,0 g, 4,12 mol) em THF anidroso (4,5 L) foi adicionada uma mistura de 3-iodo-4-metil-1H-pirazol (710,0 9, 3,41 mol) em THF anidroso (1,5 L) gota a gota a 0 ºC. A mistura foi agitada a 10 ºC durante 1 hora. lodometano (496,0 g, 3,49 mol) foi adicionado gota a gota à mistura a 0 ºC. A mistura resultante foi agita- da a 20 ºC durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (4,5 L) e extraída com EtOAc (2,5 L x 3). As camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas sobre Na2SOs, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo : EtOAc = 10:1 a 1:1) para for-
necer duas frações. A primeira fração (150 g) foi diluída com éter de petróleo (200 mL) e agitada a 10 ºC durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com éter de petróleo (100 mL) e secado sob vácuo para fornecer 100,0 g do composto título como um sólido branco. O filtrado foi concentrado sob vácuo, combinado com a se- gunda fração (1300 g), e purificado por cromatografia de coluna de sí- lica gel (éter de petróleo: EtOAc = 10: 1 a 1:1) para fornecer composto desejado adicional (500,0 g). Este composto foi diluído com éter de petróleo (800 mL) e agitado a 10 ºC durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada. A massa filtrante lavada com éter de petróleo (500 mL) e secada sob vácuo para fornecer 440,0 g do composto título como um sólido branco. A produção total foi 540 g (35,6%). LCMS m/z 222,8 [M+H]”, 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) 5 7,04 (s, 1 H), 3,86 (s, 3H), 1,97 (s, 3 H). Etapa 1E. (S)-N-((R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00534] — 3-lodo-1,4-dimetil-1H-pirazol (33 g, 148,6 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado durante 1 hora a uma solução de iPr>MgCI-LiCIl a 1,0 M em THF (189 mL, 189 mmol) mantendo uma temperatura interna a O a 5ºC sob nitrogênio. Após 1 hora, (S,E)-2-metil-N-((1-metilciclo- pentil)]metileno)propano-2-sulfinamida (20 g, 92,85 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado e a mistura agitada a 25 ºC durante 18 horas. A re- ação foi resfriada para O ºC e ácido acético a 10% foi adicionado. À camada orgânica foi separada e foi parcialmente concentrada. MTBE e água foram adicionados. A mistura foi agitada durante 10 minutos e as camadas separadas. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto título (66% de pureza) que foi usado na etapa subsequen- te sem outra purificação. Etapa 1F. (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metanami- na
[00535] O (S)-N-((R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida cru (231 g) foi suspenso em MTBE (300 mL), resfriado para 10 ºC, e HCl concentrado (38,4 mL, 2 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 10 a 20 º“C durante 1 hora e em se- guida foi diluída com água (300 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica descartada. A camada aquosa foi tornada básica com 20% de NaOH para pH 11-13 e extraída com MTBE (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para fornecer 120 g do composto título como um óleo. A estereoquímica absoluta do composto título foi atribuída com base na análise de estado de transi- ção aberta como descrito na literatura (Robak, M. T.; Herbage, M. A. Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600) e confirmada definitivamen- te por análise de amida de Mosher.
Etapa 1G. sal de ácido (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metanamina L-piroglutâmico
[00536] Ácido L-piroglutâmico (77,7 g, 0,6 mol) foi adicionado a uma solução de (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metana- mina (100 g, 0,48 mol) em THF (1,3 L) a 10 a 20 ºC. A mistura foi aquecida para 50 ºC e agitada durante 2 horas, em seguida resfriada para 25 ºC durante 18 horas. O sólido foi filtrado e enxaguado com THF (890 mL). O sólido foi secado sob vácuo a 45 “ºC durante 6 horas para fornecer 259,6 g (88%) do composto título. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,58 (br. s., 1H), 7,40 (s, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,70-1,48 (m, 6H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,08-1,02 (m, 1H), 0,97 (s, 3H). SFC quiral (Método de SFC M) RT = 3,81 minutos, 99% ee.
Etapa 1H. 4-((2-Etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida
[00537] 4-((2-Etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida foi preparado como descrito no WO/2010/131145. Etapa 11. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida
[00538] Uma mistura de 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (180 g, 590 mmol), sal de ácido (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metanamina L-piroglu- tâmico (209 g, 625 mmol), EtOH (1L) e DIPEA (205 mL, 1180 mmol) foi agitada a 20 a 30 ºC durante 2 horas. HOAc (23,8 mL, 416 mmol) foi adicionado para ajustar o pH para 6-7. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para cerca de metade do volume. A mistura foi diluída com água (3,2 L) e agitada durante 1,5 horas. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e em seguida secado sob vácuo a 40-50 “C durante 20 horas para fornecer 256 g (93%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 467,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,59 (br. s., 1H), 9,92 (br. s., 1H), 9,16 (s, 1H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,20-1,15 (m, 1H), 1,14-1,09 (m, 1H), 1,08 (s, 3H). [a]? = -78,4 (c = 1,0, MeOH). SFC quiral (Método de SFC N) RT = 4,77 minutos, 98,5% ee. A configuração absoluta foi estabilizada por análise de raio X de cristal único (Figura 1). Exemplo 2 (S)-4-((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o o
NO É
[00539] O composto título foi preparado análogo ao Exemplo 1 em- pregando (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida. LCMS m/z 467,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,18 (br. s., 1H), 8,12-7,85 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (br. s., 3H), 3,05 (br. s., 3H), 1,98 (s, 3H), 1,74-1,52 (m, 6H), 1,41-1,27 (m, 1H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,08 (s, 3H). [a]ººo = + 88,49 (c = 0,5, MeOH). SFC quiral (Método de SFC F) RT = 5,45 minutos, 100% ee. Exemplo 3 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N- metilpicolinamida o o
NO E Etapa 3A. Cloreto de 4-cloro-3-metoxipicolinoíla
[00540] A uma solução de ácido 4-cloro-3-metoxipicolínico (5,0 9, mmol) em DCM (59 mL) a 0 ºC foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (8,46 g, 5,71 mL, 66,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 5,49 g (100%) do composto título como um sólido amarelo claro. O cru foi usado diretamente na etapa seguinte sem outra purificação. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,71-7,51 (m, 1H), 4,01 (s, 3H). Etapa 3B. 4-Cloro-N-isopropil-3-metóxi-N-metilpicolinamida
[00541] A uma solução de cloreto de 4-cloro-3-metoxipicolinoíla
(175 g, 0,85 mol) em DCM (500 mL) foi adicionado EtaN (172 g, 1,7 mol) a 0 ºC. N-Metilpropan-2-amina (62 g, 0,85 mol) foi em seguida adicionado mantendo a temperatura interna abaixo de 10 ºC. A mistura foi agitada a 15 ºC durante 16 horas. Água (500 mL) foi adicionada, e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (500 mL), secados sobre Na2SO:, filtrados, e concen- trados sob vácuo para fornecer 153 g (74%) do composto título como um óleo marrom. O produto cru foi usado diretamente sem outra purifi- cação. Etapa 3C. terc-Butil (2-(isopropil(metil)carbamoil)-3-metoxipiridin-4- il)carbamato
[00542] A uma solução de 4-cloro-N-isopropil-3-metóxi-N-metilpico- linamida (153 g, 0,63 mol) em dioxano (1 L) foram adicionados NH2Boc (88,5 g, 0,76 mol) e K2CO;3 (130 g, 0,95 mol). A mistura foi aspergida com N, e Pd(OAc)2 (11,3 g, 0,05 mol) e xantphos (36,4 g, 0,063 mol) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120 “C e agitada du- rante 16 horas. A reação foi resfriada para 20 ºC e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi dividido en- tre EtOAc (500 mL) e água (500 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (500 mL), secada sobre Na2SO;, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o produto cru foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50 a 66% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 160 g (78%) do composto título como um sóli- do amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,24-8,20 (m, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,03-5,00 (m, 0,4H), 3,90 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 0,6H), 2,98 (s, 1,7H), 2,69 (s, 1,3H), 1,54 (s, 9H), 1,25-1,20 (m, 3H), 1,16-1,13 (m, 3H). Etapa 3D. 4-Amino-N-isopropil-3-metóxi-N-metilpicolinamida
[00543] A uma solução de terc-butil (2-(isopropil(metil)carbamoil)-3-
metoxipiridin-4-il) carbamato (160 g, 0,50 mol) em EtOAc (320 mL) foi adicionado HCI/EtOAc (4,0 M, 750 mL). A mistura foi agitada a 20 ºC durante 4 horas. A reação foi concentrada sob vácuo para fornecer 150 g (>100%) do composto título como um sólido marrom. O cru foi usado diretamente sem outra purificação. Etapa 3E. 4-Amino-3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpicolinamida
[00544] A uma solução de 4-amino-N-isopropil-3-metóxi-N-metilpi- colinamida (150 g, 0,67 mol) em DCM (1,5 L) foi adicionado TBAI (168 9, 0,47 mol). A mistura foi resfriada para 0 ºC e uma solução de BBr;3 (420 g, 1,68 mol) em DCM (500 mL) foi adicionada gota a gota man- tendo a temperatura interna abaixo de 10 ºC. A reação foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solu- ção de NaHCO;3 aquosa saturada (2,5 L) e ajustado pH para 6-7. À camada orgânica foi separada e lavada com água (500 mL). As cama- das aquosas combinadas foram novamente extraídas com DCM (1 L x 2). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo, e o resíduo foi tratado com DCM : MeOH = 10:1 (2 L) durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tratado com DCM : MeOH = 10:1 (600 mL) durante 1 hora, e a mis- tura foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 140 9g (99%) do composto título como um sólido rosa. O cru foi usado dire- tamente sem outra purificação. Etapa 3F. 4-((2-Etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N- isopropil-N-metilpicolinamida
[00545] A uma solução de 4-amino-3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpi- colinamida (140 g, 0,67 mol) em EtOH (1,4 L) foram adicionados DI- PEA (147 g, 1,14 mol) e 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (159 9, 0,94 mol). A mistura foi aquecida para 35 “ºC e agitada durante 16 ho- ras. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi salvo durante o uso posterior. A massa filtrante foi dissolvida em água (500 mL) e ajustado pH para 6 com HCI (solução aquosa a 1,0 M), e extraído com DCM (500 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura (1L), secados sobre Na>2SO:;, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi triturado com MTBE (500 mL) durante 2 horas, e em seguida filtrado para fornecer 73 g (33%) do composto título como um sólido amarelo. O líquido mãe foi combinado com o filtrado isolado mais cedo e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (25 a 50% de EtOAc em éter de pe- tróleo) para fornecer mais 30 g (13%) do composto título como um só- lido amarelo. LCMS m/z 334,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 13,30 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01-7,90 (m, 2H), 5,85-5,80 (m, 0,5H), 4,95-4,88 (m, 2,5H), 3,50-3,31 (m, 1,5H), 3,03-2,95 (m, 1,5H), 1,55- 1,50 (m, 6H), 1,42-1,32 (m, 3H).
Etapa 3G. (S)-N-((R)-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00546] Um frasco de base redonda seco ao forno foi carregado com i-PrMgCI-LiCl (67 mL, 87,1 mmol, solução a 1,3 M em THF). À solução foi resfriada para O ºC, e em seguida uma solução de 3-lodo- 1,4-dimetil-1H-pirazol (15,5 g, 69,7 mmol) em THF (90 mL) foi adicio- nada gota a gota durante 15 minutos por meio de funil de adição. À reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A mistura foi resfriada novamente para O ºC, e (S,E)-2-metil-N- ((1-metilciclopentil)|metileno)propano-2-sulfinamida (Etapa preparativa 1C) (10,0 g, 46,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida lentamente na solução de NHA4CI aquosa saturada (300 mL) a O ºC. A mistura foi em seguida ex- traída com EtOAc (350 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O óleo cru foi apreendido em MTBE (50 mL) e heptano (100 mL) para fornecer uma solução homogênea, que foi concentrada sob vácuo pa- ra fornecer um sólido. O sólido foi suspenso em heptano (50 mL) e em seguida concentrado sob vácuo. Este processo foi repetido duas ve- zes, e a suspensão final em heptano (50 mL) foi resfriada para 0 ºC para permitir que mais sólido se forme. A suspensão foi filtrada para fornecer 11,5 g (80%) do composto título como um sólido branco. LCMS m/z 312,2 [M+H]*, 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 7,34 (s, 1H), 4,37 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,72-1,51 (m, 6H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,16-1,03 (m, 1H), 1,01 (d, J = 1,8 Hz, 12H). Etapa 3H. cloridrato de (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)metanamina
[00547] A uma solução de (S)-N-((R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (28,7 g, 92,14 mmol) em MeOH (150 mL) a 5 ºC foi adicionado HCI (50 mL, 200 mmol, 4,0 M em 1,4-dioxano). Após agitar durante 3 horas a 20 ºC, a solução foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto título como um sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa. O produ- to cru foi usado diretamente sem outra purificação. LCMS m/z 191,2 [M-NH2]*, 1H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 7,39 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,75-1,54 (m, 7H), 1,21-1,20 (m, 1H), 1,14 (s, 3H). Etapa 31. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N-metil- picolinamida
[00548] A uma solução de cloridrato de (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil)|metanamina (3,50 g, 14,36 mmol) em EtOH (50 mL) a 10 ºC foi adicionado DIEA (3,10 g, 4,31 mL, 24,0 mmol). Após agitar durante 20 minutos, uma suspensão amarela de 4-((2-etóxi-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpicolinamida
(4,0 g, 12,0 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionada, e a solução mar- rom resultante foi agitada na mesma temperatura durante 16 horas. À reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (80% a 100% de EtOAc em éter de pe- tróleo). O produto cru foi azeotropado com EtOH (50 mL x 2), e a sus- pensão amarela resultante foi concentrada para -30 mL. Mais EtOoH (10 mL) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 15ºC durante 20 minutos. A mistura foi filtrada e a massa filtrante foi lavada com EtoH (10 mL). A massa filtrante foi coletada e secada para fornecer 2,62 9 (44%) do composto título como um sólido amarelo claro. LCOMS m/z 495,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,35 (s, 0,3H), 10,85 (s, 0,7H), 9,88 (s, 1H), 9,11 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,05-7,90 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 5,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 0,3H), 4,20 (s, 0,7H), 3,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,75-1,51 (m, 6H), 1,36-1,32 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 7H), 1,08 (s, 3H).[a]º%p = -49,8 (c = 0,26, MeOH). Condi- ções de SFC quiral (Método de SFC D) RT = 4,62 minutos, 100% ee. Exemplo 4 (R)-4-((2-(((1 A4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N-etil-3-hidróxi-N-metilpicolinamida o. o
NOS É
A Etapa 4A. 4-Cloro-N-etil-3-metóxi-N-metilpicolinamida
[00549] —N-Metiletanamina (138 g, 233 mmol) e trietilamina (32,3 mL, 233 mmol) foram adicionados a uma solução de cloreto de 4-cloro-3- metoxipicolinoíla (Etapa preparativa 3A) (32 g, 155 mmol) em DCM (150 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas e foi em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de pe- tróleo) para fornecer 22 g (62%) do composto título como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,25 (dd, J = 5,3, 6,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,23-3,12 (m, 1H), 3,12-2,72 (m, 3H), 1,35-1,05 (m, 3H). Etapa 4B. ferc-Butil (2-(etil(metil)carbamoil)-3-metoxipiridin-4-il)|carba- mato
[00550] A uma solução de 4-cloro-N-etil-3-metóxi-N-metilpicolina- mida (21,3 g, 93 mmol) em dioxano (120 mL) foram adicionados NH>2Boc (21,8 g, 186 mmol) e K2CO; (25,7 g, 186 mmol). A mistura foi protegida sob N? e Pd(OAc)2 (1,05 g, 4,7 mmol) e xantphos (2,7 9, 4,7 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida para 120 ºC e agita- da durante 16 horas. A reação foi resfriada para 20 “ºC e filtrada atra- vés de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 24 g (83%) do composto título como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,25 (ddd, J = 5,5, 3,8, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,64 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,18 (q, 1 = 7,1 Hz, 1H), 3,13 (s, 1,5H), 2,86 (s, 1,5H), 1,56 (s, 9H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 1,5H), 1,13 (t, J =7,1 Hz, 1,5H). Etapa 4C. 4-Amino-N-etil-3-metóxi-N-metilpicolinamida
[00551] “Uma solução de HCI/EtOAc (4,0 M, 40 mL) foi adicionada ao terc-butil (2-(etil(metil)carbamoil)-3-metoxipiridin-4-i)carbamato (16 9, 51,7 mmol) e a mistura foi agitada a 20 ºC durante 18 horas. A mis- tura foi concentrada sob vácuo para fornecer 12,71 g (100%) do com- posto título como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) à 8,00 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,8, 0,7 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,16 (s, 1,5H), 3,00 (s, 1,5), 1,33-1,17 (m, 3H). Etapa 4D. 4-Amino-N-etil-3-hidróxi-N-metilpicolinamida
[00552] A uma solução de 4-amino-N-etil-3-metóxi-N-metilpicolina-
mida (5 g, 24 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado TBAI (5,7 9, 15,5 mmol). A mistura foi resfriada para O “ºC e uma solução de BBr;3 (23,9 g, 95,6 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionada gota a gota man- tendo a temperatura interna abaixo de 10 ºC. A reação foi agitada a 10 ºC durante 15 horas. A reação foi interrompida bruscamente com uma solução de MeOH/NaOH aquosa (200 mL de MeOH, 11,5 g de NaOH, 50 mL de água) enquanto mantendo a temperatura interna a 0ºC. À mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (3 a 9% de MeOH em DCM) para for- necer 3,1 g (78%) do composto título como um sólido amarelo. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 7,81 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,39 (br. s., 3H), 6,85 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 3,52-3,18 (m, 2H), 2,91 (br. s., 3H), 1,37-0,80 (m, 3H). Etapa 4E. 4-((2-Etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)>amino)-N-etil-3-hi- dróxi-N-metilpicolinamida
[00553] A uma solução de 4-amino-N-etil-3-hidróxi-N-metilpico- linamida (7,01 g, 35,9 mmol) em EtOH (150 mL) foram adicionados K2CO; (4,96 g, 35,9 mmol) e 3,4-dietoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (9,17 g, 53,9 mmol). A mistura foi aquecida para 50 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10 a 100% de DCM em éter de petróleo, O a 20% de MeOH em DCM) para fornecer 4,77 g (42%) do composto título como um óleo marrom. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 13,62 (br s, 0,5H), 13,50 (br s, 0,5H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,90 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (br s, 1H), 3,62 (br s, 3H), 3,14 (br s, 1H), 1,55 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,45-1,20 (m, 3H). Etapa 4F. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)>amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N-etil-3-hidróxi-N-metilpi- colinamida
[00554] Uma solução de 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-N-etil-3-hidróxi-N-metilpicolinamida (5,92 g, 18,54 mmol) em EtoH (140 mL) foi adicionada a sal de ácido (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3- iN(1-metilciclopentil)netanamina L-piroglutâmico (Etapa preparativa 1G) (7,48 g, 22,2 mmol) e DIPEA (4,79 g, 37,1 mmol) em EtOH (50 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc, 1:5 a 0:1) para fornecer 4,4 g (49%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 481,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,22 (br. s., 1H), 7,94 (br. s., 1H), 7,28 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,65 (br. s., 2H), 3,28-3,06 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,92-1,58 (m, 6H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,388-1,21 (m, 4H), 1,17 (s, 3H). [a]º%o = -77,88 (c = 0,5, MeOH). SFC quiral (Método de SFC F) RT = 3,52 minutos, 99% ee. Exemplo 5 (S)-4-((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N-etil-3-hidróxi-N-metilpicolinamida o o
NOS É
[00555] —O composto título foi preparado análogo ao Exemplo 4 em- pregando (S)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanamina (Exemplo 2). LCMS m/z 481,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,70 (br. s., 1H), 9,90 (br. s., 1H), 9,15 (br. s., 1H), 8,00 (br. s., 2H), 7,43 (s, 1H), 5,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,54 (br. s., 2H), 3,17 (br. s., 1H), 3,02 (br. s., 2H), 1,98 (s, 3H), 1,75-1,52 (m, 6H), 1,40- 1,28 (m, 1H), 1,25-1,10 (4H), 1,08 (s, 3H). [a]ºo = +80,8 (c = 0,5, MeOH). SFC quiral (Método de SFC K) RT = 3,11 minutos, 99% ee. Exemplo 6
(R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-i)(1-metilciclopentil )|metil )amino)-4-((3- hidróxi-2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-il)amino)ciclobut-3-eno-1,2- diona o o
NO É om Etapa 6A. terc-Butil 4-cloro-3-metoxipicolinato
[00556] A uma solução de piridina (7,91 g, 8,05 mL, 100 mmol) e t- BuOH (7,90 g, 10,1 mL, 107 mmol) em DCM (32 mL) a O ºC foi adicio- nada gota a gota uma solução de cloreto de 4-cloro-3-metoxipicolinoíla (Etapa preparativa 3A) (5,49 g, 26,7 mmol) em DCM (26,7 mL). A rea- ção foi agitada a O ºC durante 15 minutos, aquecida para a temperatu- ra ambiente e em seguida aquecida ao refluxo durante 4 horas. O sol- vente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. À solução foi lavada com solução de NaOH aquosa a 1 N e salmoura, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cro- matografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de EtOAc em DCM) para fornecer 3,10 g (48%) do composto título como um líquido. LCMS m/z 188,1 [M-tBu]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,65 (s, 9H). Etapa 6B. terc-Butil 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- metoxipicolinato
[00557] A uma mistura de 3-amino-4-etoxiciclobut-3-eno-1,2-diona (169,2 g, 1,2 mol) e Na2CO; (67,84 g, 0,64 mol) em THF (1,8 L) foi adicionado terc-butil 4-cloro-3-metoxipicolinato (97,2 g, 0,4 mol) a 25 ºC. A mistura foi desgaseificada e purgada com N. 3 vezes. tBuXPhos- Pd-G3 (15,9 g, 0,02 mol) e tBuXPhos (8,48 g, 0,02 mol) foram adicio- nados. A mistura de reação foi desgaseificada e purgada com N. 3 ve- zes. A mistura de reação foi aquecida para 80 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura foi resfriada para 25 ºC e em seguida filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 50% de DCM em éter de petróleo, em seguida O a 2,5% de THF em DCM). O óleo resultante foi triturado com heptano (250 mL) e agitado a 25 ºC durante 3 horas. À mistura foi filtrada para fornecer 84,7 g, 60% do composto título como um sólido amarelo claro. LCMS m/z 349,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,38 (d, JU = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (br s, 2H), 4,95 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 1,68 (s, 9H), 1,59 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Etapa 6C. terc-Butil (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-metoxipico- linato
[00558] DIEA (6,0 g, 46,4 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) meta- namina (Etapa preparativa 3H) (4,70 g, 19,3 mmol) em EtOH (70 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos, e em seguida terc-butil 4-((2- etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-metoxipicolinato (4,0 g, 11,5 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 20 ºC durante 70 horas e em seguida foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 5,85 g (100%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 510,1 [M+H]*. "H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,97 (s, 1H), 9,06-9,02 (m, 1H), 8,20-8,18 (m, 1H), 8,09- 8,07 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,36-5,33 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,72-1,53 (m, 15H), 1,35-1,30 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 1H), 1,09 (s, 3H). Etapa 6D. ácido (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-metoxipicolí- nico
[00559] TFA (25 9g,16,3 mL, 219,3 mmol) foi adicionado a uma so-
lução de fterc-butil (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-metoxipicolina- to (6,60 g, 13,0 mmol) em DCM (50 mL). A solução resultante foi agi- tada em temperatura ambiente durante 44 horas. A mistura foi concen- trada sob vácuo, e o pH foi ajustado para -8 usando solução de NaHCO; aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM (20 mL). À camada aquosa foi acidificada para pH -3 com solução de HCI aquosa a 1 Ne em seguida foi extraída com DCM (100 mL x 5). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo para fornecer 5,8 g (99%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 454,4 [M+H]*. Etapa 6E. (R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil) amino)-4-((3-metóxi-2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-il)amino)ciclobut- 3-eno-1,2-diona
[00560] HATU (377 mg, 0,99 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-metoxipicolínico (300 mg, 0,66 mmol), morfolina (57,6 mg, 0,66 mmol) e TEA (134 mg, 1,32 mmol) em DCM (5 mL) a 0 ºC. A mistura resultante foi agitada a 25 ºC durante 16 horas e em seguida foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (10 mL) e lavado com solução de KHCO, aquosa saturada (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo. O cru foi usado diretamente sem outra purificação assumindo produção quantitativa. LCMS m/z 523,2 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,28-8,26 (m, 1H), 8,21-8,19 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90-3,75 (m, 5H), 3,68-3,64 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 7H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,148 (s, 3H).
Etapa 6F. (R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil) amino)-4-((3-hidróxi-2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-il)amino)ciclobut- 3-eno-1,2-diona
[00561] A uma solução de (R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-me- tilciclopentil)]metil)amino)-4-((3-metóxi-2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4- il)>amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona (600 mg, 1,45 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) a 15 ºC foi adicionado MgBr2 (634 mg, 3,44 mmol). A mistura foi aquecida a 120 ºC durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa (Agela Durashell C18 150 mm x 25 mm x 5 um, 30 a 50% de MeCN em 0,225% de ácido fórmico em água, 25 mL/minutos, 11 min) para fornecer 66 mg (11%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 509,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,90-3,70 (m, 11H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). [a]? = -65,6 (c = 0,17, MeOH). Condições de SFC quiral (Método de SFC K) RT = 3,47 minutos, 100% ee. Exemplo 7 (R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)-4-((3- hidróxi-2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-4-il )amino)ciclobut-3-eno- 1,2-diona o o
NO É ne.
[00562] O composto título foi preparado seguindo um procedimento similar à preparação de (R)-3-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-4-((3-hidróxi-2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-il) amino)ciclobut-3-eno-1,2-diona Exemplo 6) empregando 1-metilpi- perazina para produzir 19,7 mg (9%) do composto título como um sóli-
do amarelo. LCMS m/z 522,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,35 (s, 1H), 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,92 (br s, 4H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (br s, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,90-1,65 (m, 6H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,35-1,25 (m, 1H), 1,17 (s, 3H). SFC quiral (Método de SFC F) RT = 3,66 minutos, 98,6% ee. Exemplo 8 (R)-4-((2-(((4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o o NS EP so Etapa 8A. (R)-2-Metil-N-((R)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)propano-2-sulfinamida
[00563] A uma solução de i-PrMgCl-LiCI (20,1 mL, 26,2 mmol, solu- ção a 1,3 M em THF) a -30 ºC foi adicionada uma solução de 3-iodo-1- metil-1H-pirazol (4,35 g, 20,9 mmol) em THF (20 mL). A solução ama- rela resultante foi agitada a 30-40 ºC durante 2 horas. A reação foi res- friada para -30 ºC e uma solução de (S,E)-2-metil-N-((1-metilciclopen- til)]metileno)propano-2-sulfinamida (Etapa Preparativa 1C) (3,0 9, 13,93 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi aquecida para 30 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura de rea- ção foi vertida lentamente na solução de NH.CI aquosa saturada (100 mL) a 5 ºC e diluída com água (20 mL). A mistura foi em seguida ex- traída com EtOAc (50 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados sobre Na2S0O:, filtrados e concentrados sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 3,48 g (84%) do compos- to título como um óleo amarelo. LCMS m/z 297,9 [M+H]*. *H RMN (400
MHz, CDCI3) 5 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 6H), 1,50-1,43 (s, 1H), 1,18 (s, 9H), 1,18-1,12 (m, 1H), 0,98 (s, 3H). Etapa 8B. (R)-(1-Metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)netanamina
[00564] HCl (80 mL, solução a 4,0 M em MeOH) foi adicionado a uma solução de (R)-2-metil-N-((R)-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)|oropano-2-sulfinamida (6,59 g, 22,15 mmol) em MeOH (50 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente duran- te 3 horas e em seguida concentrada sob vácuo. O composto título foi isolado como o sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa e usado diretamente sem outra purificação. LCMS m/z 193,8 [M+H]*, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 6H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 1,05 (s, 3H). A estereoquímica absoluta do compos- to título foi atribuída por analogia ao Exemplo Preparativo 1F. Etapa 8C. terc-Butil (R)-((1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)carbamato
[00565] A uma solução de (R)-(1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)metanamina (5,09 g, 22,2 mmol) em MeOH (150 mL) a 15ºC foram adicionados TEA (9,25 mL, 66,5 mmol) e (Boc)2O (7,25 g, 33,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de EtOAc em éter de petróleo) para for- necer 5,72 g (88%) do composto título como um óleo amarelo claro. LCMS m/z 176,8 [M-BocNH]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,39-5,30 (m, 1H), 4,67 (d J = 9,5 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,79-1,61 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,38-1,17 (m, 2H), 0,94 (s, 3H). Etapa 8D. terc-Butil (R)-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)carbamato
[00566] NCS (3,12 g,23,4 mmol) foi adicionado porção a porção a uma solução de terc-butil (R)-((1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil) metil)carbamato (5,72 g, 19,5 mmol) em DMF (100 mL). A mis- tura foi aquecida a 50 ºC durante 16 horas. Após resfriar para a tempe- ratura ambiente, a reação foi vertida em uma solução de LiCI aquosa a 3% (150 mL) e em seguida extraída com EtOAc (70 mL x 2). Os extra- tos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 15% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 6,0 g (94%) do composto título como um óleo amarelo pálido. LCMS m/z 210,7 [M-BocNH]*', 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,25 (s, 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 4,79 (d J = 9,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,80-1,55 (m, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,21-1,12 (m, 1H), 1,00 (s, 3H). Etapa 8E. (R)-(4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) meta- namina
[00567] A uma mistura de terc-butil (R)-((4-cloro-1-metil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil )|metil) carbamato (6,0 g, 18,38 mmol) em MeOH (20 mL) a 15 ºC foi adicionado HCI (150 mL, 600 mmol, 4,0 M em MeOH). A mistura foi agitada durante 5 horas e em seguida concen- trada sob vácuo. O composto título foi isolado como o sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa e usado diretamente sem outra puri- ficação. LCMS m/z 228,0 [M+H]*, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,77 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,90-1,55 (m, 7H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,15 (s, 3H). Etapa 8F. (R)-4-((2-(((4-Cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dime- tilpicolinamida
[00568] DIEA (5,0 g, 38,7 mmol) foi adicionado a uma suspensão de — (R)-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanamina (5,90 g, 22,3 mmol) em EtOH (100 mL). A mistura foi agitada durante minutos, e em seguida 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino) -3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (5,0 9, 16,4 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOH (10 mL x 3). Os sólidos foram suspensos em água (30 mL) e aquecidos a 50 ºC durante 3 horas. A suspensão foi filtrada. Os sóli- dos foram lavados com água (10 mL x 3) e secados para fornecer 5,24 9 (66%) do composto título como um sólido amarelo. LCOMS m/z 487,3 [M+H]*". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,67 (br s, 1H), 9,95 (br s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,95 (s, 1H), 5,44 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,18 (br s, 3H), 3,05 (br s, 3H), 1,78-1,58 (m, 6H), 1,39- 1,31 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 3H). [a]ºo = -145,151 (c = 0,50, MeOH). SFC quiral (Método de SFC F) RT = 3,85 minutos, 100% ee. A configuração absoluta foi estabilizada por análise de raio X de cristal único (Figura 2). Exemplo 9 (S)-4-((2-(((4-Cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o. o NO É ss
[00569] O composto título foi preparado análogo ao Exemplo 8 em- pregando (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida. LCMS m/z 487,4 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,68 (br. s., 1H), 9,92 (br. s., 1H), 9,16 (br. s., 1H), 8,02-7,98 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 5,37 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,18 (br. s., 3H), 3,05 (br. s., 3H), 1,74-1,55 (m, 6H), 1,37-1,30 (m, 1H), 1,21-1,14 (m, 1H), 1,07 (s, 3H). [a]? = +107,3 [c = 1, MeOH). SFC quiral (Método de SFC L) RT = 6,28 minutos, 98% ee. Exemplo 10
(R)-4-((2-(((4-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N- metilpicolinamida o o
[00570] O composto título foi preparado de 4-((2-etóxi-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpicolinamida (Etapa preparativa 3F) e (R)-(4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)metanamina (Etapa preparativa 8E) seguindo o mesmo pro- cedimento como a preparação de Exemplo 8. Sólido amarelo, 64 mg (41%). LCMS m/z 515,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,21 (d, J=51 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,55 (s, 1H), 4,70-4,55 (m, 0,4H), 4,40-4,20 (m, 0,6H), 3,88 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,95-1,62 (m, 6H), 1,51-1,42 (m, 1H), 1,35-1,20 (m, 7H), 1,18 (s, 3H). [a]? = -75,5 (c = 0,23, MeOH). SFC quiral (Método de SFC B) RT = 1,59 minutos, 100% ee. Exemplo 11 (R)-3-Hidróxi-N-isopropil-4-((2-(((4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N- metilpicolinamida A. N E
X -. k oH v Etapa 11A. 3-lodo-4-metóxi-1-metil-1H-pirazol
[00571] NIS (4,41 9g,19,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- metóxi-1-metil-1H-pirazol (2,20 g, 19,6 mmol) em DMF (20 mL). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas.
A mistura foi diluída com água (100 mL) e salmoura (20 mL), e extraí- da com EtOAc (50 mL x 5). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 16% de EtOAc em éter de petróleo) para for- necer 310 mg, (7%) do composto título como um sólido marrom. LCMS m/z 238,8 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,91 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). Etapa 11B. (R)-N-((R)-(4-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00572] A uma solução de 3-iodo-4-metóxi-1-metil-1H-pirazol (399 mg, 1,68 mmol) em THF recentemente destilado (4 mL) a -40 “ºC foi adicionado i-PrMgCl-LiCI (3 mL, 3,90 mmol, solução a 1,3 M em THF). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida resfriada para -40 ºC. Uma solução de (S,E)-2- metil-N-((1-metilciclopentil) metileno)propano-2-sulfinamida — (Etapa Preparativa 1C) (250 mg, 1,16 mmol) em THF recentemente destilado (1 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para a tempe- ratura ambiente e agitada durante 16 horas. A reação foi interrompida bruscamente com solução de NHaCI aquosa saturada (1 mL) a 0ºC, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concen- trados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 150 mg, 33% do composto título como um óleo amarelo. LCMS m/z 327,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,95 (s, 1H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,02 (s, 3H). Etapa 11C. (R)-(4-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- tanamina
[00573] HCl (2,5 mL,4,0M em 1,4-dioxano) foi adicionado a uma solução de (R)-N-((R)-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo-
pentil)]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (150 mg, 0,458 mmol) em MeOH (15 mL). A solução resultante foi agitada durante 4 horas e em seguida foi concentrada sob vácuo. O composto título foi isolado como um sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa e usado direta- mente sem outra purificação. LCMS m/z 207,3 [M-NH2]*, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 7,40 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 1,80-1,61 (m, 6H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,09 (s, 3H). A estereoquímica absoluta do composto título foi atribuída por analogia ao Exemplo Preparativo 1F.
Etapa 11D. (R)-3-Hidróxi-N-isopropil-4-((2-(((4-metóxi-1-metil-1H-pira- zol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-N-metilpicolinamida
[00574] A uma suspensão de (R)-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il) (1-metilciclopentil)metanamina (2,43 g, 9,35 mmol) em EtOH (60 mL) a ºC foi adicionado DIEA (11,8 g, 91,5 mmol). Após agitar durante 10 minutos, 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-iso- propil-N-metilpicolinamida (Etapa preparativa 3F) (3,05 mg, 9,15 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 3 dias. A mistu- ra foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (20 a 100% de EtOAc em éter de petróleo). O produto cru foi apreendido em EtOH (30 mL) e agitado a 20 ºC du- rante 16 horas. A suspensão foi filtrada para fornecer 3,26 g (70%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 511,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,34 (s, 0,3H), 10,84 (s, 0,7H), 9,94 (s, 1H), 9,13 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 5,34 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,82 (br s, 0,3H), 4,18 (br s, 0,7H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,95-2,84 (m, 3H), 1,72-1,50 (m, 6H), 1,35-1,24 (m, 1H), 1,21- 1,10 (m, 7H), 1,02 (s, 3H). [a]2º?o = -114,4 (c = 0,50, MeOH). SFC quiral (Método de SFC B) RT = 1,52 minutos, 100% ee. Exemplo 12
(R)-3-Hidróxi-4-((2-(((4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopen- til)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N, N-dimetilpicolina- mida A. N E x b oH >
[00575] O composto título foi preparado de 4-((2-etóxi-3,4-dioxo- ciclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa pre- parativa 1H) e (R)-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metanamina (Etapa preparativa 11C) seguindo procedimento similar como para a preparação de Exemplo 11. Sólido amarelo, 45 mg (56%). LOMS m/z 483,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,24 (br s, 3H), 3,17 (br s, 3H), 1,91-1,74 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,30-1,20 (m, 1H), 1,11 (s, 3H).[a]ººn = -87,5 (c = 0,50, MeOH). SFC quiral (Método de SFC F) RT = 4,86 minutos, 97,4% ee. Exemplo 13 (R)-3-Hidróxi-4-((2-((1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetilpro- pil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N, N-dimetilpicolinamida A. N E x b oH N Etapa 13A. (S,E)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00576] Etóxido de titânio (IV) (68,9 g, 302 mmol) foi adicionado a uma solução de pivaldeído (10,0 g, 116 mmol) em DCM (830 mL). À mistura foi agitada durante 20 minutos, e em seguida (S)-2- metilpropano-2-sulfinamida (14,1 g, 116 mmol) foi adicionado. A mistu- ra resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida foi interrompida bruscamente com água (250 mL). A mistu- ra foi filtrada e os sólidos foram lavados com THF (500 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 5% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 24,4 g (75%) do compos- to título como um óleo incolor. LCMS m/z 190,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,92 (s, 1H), 1,20 (s, 9H), 1,16 (s, 9H). Etapa 13B. (R)-N-((R)-1-(4-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetil- propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00577] Auma solução de 3-iodo-4-metóxi-1-metil-1H-pirazol (Etapa preparativa 11A) (250 mg, 1,05 mmol) em THF recentemente destilado (0,7 mL) a -40 ºC foi adicionado i-PrMgClI-LiCI (1,7 mL, 2,22 mmol, so- lução a 1,3 M em THF). A mistura resultante foi agitada a 15 ºC duran- te 1 hora, e em seguida resfriada para -40 ºC. Uma solução de (S,E)- N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (140 mg, 0,74 mmol) em THF recentemente destilado (0,5 mL) foi adicionada. A mis- tura foi aquecida para 15 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NHaCI aquosa saturada (1 mL) a O ºC e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 80 mg (36%) do composto título como um óleo amarelo. LCMS m/z 301,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 6,97 (s, 1H), 5,32-5,31 (m, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,01 (s, 9H). Etapa 13C. (R)-1-(4-Metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetilpropan-1- amina
[00578] HCl (1,2mL,4,0M em MeOH) foi adicionado a uma solu- ção de (R)-N-((R)-1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2,2-dimetilpropil)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (80 mg, 0,27 mmol) em MeOH (7 mL). À mistura foi agitada a 15 ºC durante 4 horas, e em seguida concentrada sob vácuo. O composto título foi isolado como um sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa e usado diretamente sem outra puri- ficação. LCMS m/z 180,8 [M-NH2]”, 1H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 7,43 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). SFC quiral (Método de SFC J) RT = 1,85 minutos, 93,7% ee. A estereoquímica absoluta do composto título foi atribuída por analogia ao Exemplo Pre- parativo 1F. Etapa 13D. (R)-3-Hidróxi-4-((2-((1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)- 2,2-dimetilpropil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N, N-dimetil- picolinamida
[00579] A uma solução de (R)-1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)- 2,2-dimetilpropan-1-amina (60 mg, 0,26 mmol) em EtOH (3 mL) a 15 ºC foi adicionada DIEA (63,5 mg, 0,49 mmol). Após agitar durante 10 minutos, — 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (50 mg, 0,16 mmol) foi adi- cionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas e em seguida foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa (Agela Durashell C18 150 mm x mm x 5 um, 14 a 54% de CH3CN em 0,225% de ácido fórmico em água, 25 mL/minutos, 11 min) para fornecer 42,1 mg (56%) do com- posto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 457,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,64 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 5,22 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,19 (br s, 3H), 3,06 (br s, 3H), 0,94 (s, 9H). [a]ººo = - 110,8 (c = 0,33, MeOH). SFC quiral (Método de SFC J) RT = 3,95 mi- nutos, 100% ee. Exemplo 14 (R)-3-Hidróxi-N-isopropil-4-((2-((1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2- dimetilpropil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-N-metilpicolina-
mida Sd nO <« Y OH
[00580] O composto título foi preparado de 4-((2-etóxi-3,4-dioxoci- clobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpicolinamida (Eta- pa preparativa 3F) e (R)-1-(4-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetil- propan-1-amina (Etapa preparativa 13C) seguindo procedimentos simi- lares como a preparação de Exemplo 13. Sólido amarelo, 18 mg (25%). LCMS m/z 485,4 [M+H]", 1H RMN (400 MHz, CD3OD) à 8,18 (br s, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,64 (br s, 0,3H), 4,30 (br s, 0,7H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,33-1,20 (m, 6H), 1,04 (s, 9H). SFC quiral (Método de SFC K) RT = 2,78 minutos, 98,7% ee. Exemplo 15 (R)-4-((2-(((4-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida A Ns E » b oH ) Etapa 15A. 4-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol
[00581] Auma solução de 1-metil-1H-pirazol-4-01 (1,0 g, 10,2 mmol) em IPA (10 mL) a 15 ºC foi adicionado KOH (2,86 g, 51,0 mmol) se- guido por clorodifluorometano (8,81 g, 102 mmol). A reação foi exo- térmica. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmou-
ra, secados sobre MgSO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (33% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 700 mg (46%) do composto título como um óleo amarelo. LCMS m/z 148,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,37 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,34 (t, J = 73,03 Hz, 1H), 3,98-3,78 (s, 3H). **F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -83,6. Etapa 15B. 4-(Difluorometóxi)-3-iodo-1-metil-1H-pirazol
[00582] NIS (6,38 9g,28,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol (1,40 g, 9,45 mmol) em acetonitrila (25 mL). A mistura resultante foi aquecida a 50 ºC durante 84 horas. À reação foi diluída com água (15 mL) e extraída com EtOAc (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de Na>2S2O0;3 aquosa saturada e salmoura, secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado usando TLC de sí- lica gel preparativa (50% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 260 mg (10%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 275,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,27 (s, 1H), 641 (tl J = 73,03 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). *F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -83,6. Etapa 15C. (R)-N-((R)-(4-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)|metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00583] A uma solução de 4-(difluorometóxi)-3-iodo-1-metil-1H- pirazol (66,2 mg, 1,3 mmol) em THF (5 mL) a -40 ºC foi adicionado go- ta a gota -PrMgCI-LiCI (0,43 mL, 0,557 mmol, solução a 1,3 M em THF). A mistura resultante foi agitada a -10 ºC durante 1 hora, e em seguida resfriada para -40 ºC. Uma solução de (S,E)-2-metil-N-((1- metilciclopentil)|metileno)propano-2-sulfinamida (Etapa Preparativa 1C) (40 mg, 0,19 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada. A reação foi aque- cida para 50 ºC e agitada durante a noite. A mistura foi interrompida bruscamente com solução de NH.4CI aquosa saturada a 10 ºC e extraí- da com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado usando TLC de sílica gel preparati- va (80% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 70 mg (46%) do composto título como um óleo amarelo. LCMS m/z 363,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,25 (s, 1H), 6,37 (t, J = 73,03 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,90-3,71 (m, 4H), 1,77-1,55 (m, 6H), 1,54-1,42 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 10H), 1,08-0,98 (m, 3H). **F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -83,2. Etapa 15D. (R)-(4-(difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)metanamina
[00584] HCl (1mL,4,0M em MeOH) foi adicionado a uma solução de —(R)-N-((R)-(4-(difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (35 mg, 0,096 mmol) em MeOH (1 mL) a 5ºC. A mistura foi agitada a 20 ºC durante 3 horas, e em seguida concentrada sob vácuo. O composto título foi isolado co- mo um sal de mono-HCIl assumindo produção quantitativa e usado di- retamente sem outra purificação. A estereoquímica absoluta do com- posto título foi atribuída por analogia ao Exemplo Preparativo 1F. LCMS m/z 242,8 [M-NH>]*. Etapa 15E. (R)-4-((2-(((4-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-me- tilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)>amino)-3-hidróxi- N N-dimetilpicolinamida
[00585] A uma solução de (R)-(4-(difluorometóxi)-1-metil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil)metanamina (28 mg, 0,11 mmol) em EtOH (2 mL) a 20 ºC foi adicionado DIEA (140 mg, 1,08 mmol). Após agitar du- rante 5 minutos, 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (30 mg, 0,108 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 30 ºC durante 6 horas e em seguida foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado usando HPLC preparativa (Xbridge 150 mm x 30 mm x 10 um, 15 a 55% de CH;CN em 0,225% de ácido fórmico em água, 25 mL/minutos, 10 min) para fornecer 52 mg (55%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 519,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD30OD) à 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 75,5, 72,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (br s, 3H), 3,17 (br s, 3H), 1,87-1,62 (m, 6H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,45 (s, 3H). *F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -85,1. SFC quiral (Mé- todo de SFC B) RT = 1,34 minutos, 100% ee. Exemplo 16 (R)-4-((2-(((4-Ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil) — ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida A. W E » b oH À Etapa 16A. 3-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00586] A uma solução de 3-amino-1H-pirazol-4-carbonitrila (15,0 9, 139 mmol) em DMF (700 mL) a O ºC foi adicionado K2CO; (23,0 g, 167 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos, e em seguida Mel (23,6 g, 167 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 90 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água gela- da (200 mL) e extraída com EtOAc (400 mL x 8). Os extratos orgâni- cos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 3,30 g (20%) do composto título como um sólido branco. LCMS m/z 122,8 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,02 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,61 (s, 3H). Etapa 16B. 3-lodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila
[00587] A uma solução agitada de 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- carbonitrila (1,0 g, 8,19 mmol) e p-TsOH-água (3,55 g, 18,7 mmol) em MEeCN (30 mL) a O ºC foi adicionada gota a gota uma solução de Na-
NO,» (1,29 g, 18,7 mmol) e KI (3,1 g, 18,7 mmol) em água (4,0 mL). À mistura resultante foi agitada a 15 ºC durante 3 dias. A mistura de rea- ção foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e solução de Na2SO; aquosa saturada (20 mL), e em seguida neutrali- zado com NaOH (solução aquosa a 1,0 N) até pH = 8. A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 4), e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 398 mg (21%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 234,1 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,48 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). Etapa 16C. (R)-N-((R)-(4-Ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)|metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
[00588] A uma solução de 3-iodo-1-metil-1H-pirazol-4-carbonitrila (398 mg, 1,71 mmol) em THF recentemente destilado (12 mL) a -65ºC foi adicionado gota a gota i-PrMgCI-LiCI (2,60 mL, 3,38 mmol, solução a 1,3 M em THF). A mistura resultante foi agitada a -40ºC durante 1 hora, e em seguida resfriada para -65ºC. Uma solução de (S,E)-2- metil-N-((1-metilciclopentil)metileno)propano-2-sulfinamida (Etapa Pre- parativa 1C) (260 mg, 1,21 mmol) em THF recentemente destilado (3 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi aquecida para 15ºC e agi- tada durante 3 dias. A mistura de reação foi vertida em 25% de solu- ção de NH4CI aquosa (20 mL) a 15 ºC, e extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em éter de petró- leo) para fornecer 84 mg (17%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 322,9 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,76 (s, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82-3,75 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 8H), 1,29 (s, 9H), 1,08 (s, 3H).
Etapa 16D. (R)-3-(Amino(1-metilciclopentil)]metil)-1-metil-1H-pirazol-4- carbonitrila
[00589] A uma solução de (R)-N-((R)-(4-ciano-1-metil-1H-pirazol-3- il) (1-metilciclopentil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (84 mg, 0,26 mmol) em DCM (6 mL) a O ºC foi adicionado HCI (2 mL, 4,0 M em EtOAc). A mistura foi aquecida para 15 ºC e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo. O com- posto título foi isolado como um sal de mono-HCI assumindo produção quantitativa e usado diretamente sem outra purificação. LCMS m/z 219,3 [M+H]*, 1H RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,31 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,90-1,50 (m, 8H), 1,11 (s, 3H). A estereoquímica absoluta do composto título foi atribuída por analogia ao Exemplo Preparativo 1F. Etapa 16E. (R)-4-((2-(((4-Ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3 4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpico- linamida
[00590] A uma solução de (R)-3-(amino(1-metilciclopentil)metil)-1- metil-1 H-pirazol-4-carbonitrila (24 mg, 0,094 mmol) em EtoOH (3 mL) a 0 ºC foram adicionados DIEA (59,3 mg, 0,459 mmol) e 4-((2-etóxi-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (28 mg, 0,092 mmol). A solução resultante foi agitada a 20 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa (Agela Duras- hell C18 150 mm x 25 mm x 5 um, 18 a 58% de MeCN em 0,225% de ácido fórmico em água, 25 mL/minutos, 12 min) para fornecer 13 mg (18%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 478,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,24 (br s, 3H), 3,17 (br s, 3H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,15 (s, 3H). HPLC quiral (Método de HPLC A) RT = 8,65 minutos, 98,0% ee.
Exemplo 17 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il) (5-metilespiro[2,3]hexan-5-il )]metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicoli- namida a Nó SN N so x Exemplo 17A. N-Metóxi-N-metilespiro[2,3]hexano-5-carboxamida
[00591] —NMM (1,09 g, 1,18 mL, 10,8 mmol) foi adicionado a uma solução de N,O-dimetilhidroxilamina:HCI (300 mg, 3,07 mmol) em DMF (30,7 mL). A solução foi agitada durante 5 minutos, e em seguida ácido espiro[2,3]hexano-5-carboxílico (465 mg, 3,689 mmol) e HATU (1,75 g, 4,61 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com solução de NH.CI aquosa saturada, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL x 2) e sal- moura (100 mL), e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em hep- tano) para fornecer 440 mg (85%) do composto título como um óleo. GCMS m/z 169,1 [M], 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 3,67 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,65-2,42 (m, 2H), 2,26-2,00 (m, 2H), 0,61-0,23 (m, 4H). Exemplo 17B. (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(espiro[2,3]hexan-5-il)netanona
[00592] A uma solução de 3-iodo-1,4-dimetil-1H-pirazol (Etapa pre- parativa 1D) (304 mg, 1,37 mmol) em THF (2,36 mL) foi adicionado gota a gota i-PrMgCI-LiCI (1,82 mL, 2,36 mmol, solução a 1,3 M em THF). A solução amarela resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Uma solução de N-metóxi-N- metilespiro[2,3]hexano-5-carboxamida (200 mg, 1,18 mmol) em THF (1 mL) foi em seguida adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada du- rante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solução de NHA.CI aquosa saturada. A mistura foi extraída com DCM, e os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtO- Ac em heptano) para fornecer 220 mg (91%) do composto título como um sólido. LCMS m/z 205,2 [M+H]*, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,15 (s, 1H), 4,31 (tt, J = 9,2, 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,67-2,48 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26-2,21 (m, 2H), 0,59-0,28 (m, 4H). Exemplo 17C. (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(5-metilespiro[2,3]hexan-5- iNmetanona
[00593] “NaH (47,0 mg, 1,17 mmol, 60 peso% em óleo mineral) e iodometano (208 mg, 1,47 mmol) foram adicionados a uma solução de (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(espiro[2,3]hexan-5-il)netanona (72 mg, 0,37 mmol) em THF (9,79 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação foi inter- rompida bruscamente com solução de NHaCI aquosa saturada, e ex- traída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em heptano) para fornecer 40 mg (19%) do composto título como um sóli- do. LCMS m/z 219,2 [M+H]*. Exemplo 17D. (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(5-metilespiro[2,3]hexan-5- iNmetanamina
[00594] —“Etóxido de titânio (IV) (157 mg, 0,144 mL, 0,688 mmol) foi adicionado a uma solução de (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il) (5-metilespiro [2,3]hexan-5-il)netanona (50 mg, 0,23 mmol) em NH3 metanólico (0,983 mL, 7,0 M em MeOH). A mistura resultante foi agitada a 40 ºC durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com MeOH (2 mL) e NaBH. (13 mg, 0,344 mmol) foi adiciona-
do. A mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura de reação foi inter- rompida bruscamente com solução de NHaCI aquosa saturada e filtra- da através de Celite. A massa filtrante foi lavada com 20% de MeOH em DCM. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi acidificada para pH 2 usando HCl a 1,0 M. A camada aquo- sa foi extraída com DCM (30 mL). A camada aquosa foi em seguida basificada para pH 12 usando NaOH, e extraída com DCM (20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, fil- trados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto título e usados diretamente na etapa seguinte sem outra purificação assumin- do produção quantitativa.
Exemplo 17E. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(5-metilespiro[2,3 hexan-5-il) — metil)>amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N N-dimetilpicolinamida
[00595] A uma mistura de (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(5-metiles- piro[2,3]hexan-5-il)metanamina (52 mg, 0,236 mmol) em EtoH (1,97 mL) a 20 ºC foi adicionado DIEA (381 mg, 0,529 mL, 2,95 mmol). À solução resultante foi agitada durante 20 minutos, e em seguida 4-((2- etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinami- da (Etapa preparativa 1H) (60 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. A sus- pensão resultante foi agitada a 20 ºC durante 4 dias e em seguida foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado empregando condi- ções de SFC quiral (Chiral Tech OD-H 21,2 x 21,2 mm, 1.D. 5 um, 45% (0,2% de amônia a 7 N em MeOH) em EtOH, 80 mL/min). Isolamento do isômero de primeira eluição forneceu 21,6 mg (23%) do composto título e o isômero de segunda eluição forneceu o correspondente enantiômero (24 mg, 26%). LCMS m/z 479,8 [M+H]". *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) à 9,93 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,53 (d, J = 10,1, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20 (br s, 3H), 3,07 (br s, 3H), 2,28 (d, J = 11,7, 1H), 2,08 (d, J = 11,3, 1H), 2,01 (s, 3H),
1,73 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,66 (d, JU = 10,5 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,45- 0,28 (m, 4H). Condições de SFC quiral (Chiral Tech OD-H 21,2 x 21,2 mm 1.D. 5 um, 45% (0,2% de amônia a 7 N em MeOH) em EtOH, 80 mL/min) RT = 5,39 minutos, 98,8% ee (composto título) e RT = 5,98 minutos, 96% ee (enantiômero). Preparações *M: 1 a 14
[00596] Os compostos título na Tabela 1 foram preparados de uma maneira similar ao (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metanamina (Etapa preparativa 1F) dos apropriados aldeído e haleto de heteroarila. Tabela 1 1 (R)-(4-Etil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanamina. LCMS m/z 205,4 [M-NH2]". *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 HANSEN 7,41 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,52-2,42 (m, 2H), sN 1,85-1,48 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,13 (s, 3H) 2 (R)-(2,5-dimetiltiazol-4-il)(1-metilciclopropil)metanamina. LA LCMS m/z 180,0 [M-NH2]". *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 FoN TE Ss 4,03 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,85- “ 0,77 (m, 1H), 0,66-0,40 (m, 3H) 3 (R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il )(1-metilciclopropil)- dA metanamina. LCMS m/z 163,2 [M-NH2]". *H RMN (400 HoN E MHz, CD3OD) 3 7,37 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), v 2,04 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 0,84-0,82 (m, 1H), 0,65-0,45 (m, 3H) 4 (R)-(4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopropil)- LS metanamina. LCMS m/z 177,1 [M-NH2]*. *H RMN (400 HoN E MHz, CD3OD) 3 7,42 (s, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), v 2,51-2,42 (m, 2H), 1,25-1,15 (m, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,90- 0,80 (m, 1H), 0,59-0,50 (m, 3H) (R)-1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetilpropan-1- A amina. LCMS m/z 165,2 [M-NH2]*. *H RMN (400 MHz, Foo E CDsOD) 5 7,38 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,07 (s, v 3H), 1,08 (s, 9H)
(R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclobutil)- dA metanamina . LCMS m/z 177,2 [M-NH2]*. *H RMN (400 Fon" E MHz, CD3OD) 5 7,38 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), v 2,30-2,15 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,85- 1,70 (m, 2H), 1,65-1,55 (m, 1H), 1,17 (s, 3H) 7 (R)-(2,5-dimetiltiazol-4-il) (1 -metilciclobutil)metanamina. & LCMS m/z 193,9 [M-NH2]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 EN Zoo 9,15 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,15-1,77 (m, 3H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,42 (s, 3H) (R)-1-(2,5-dimetiltiazol-4-i1)-2,2-dimetilpropan-1-amina. " Se LCMS m/z 181,9 [M-NH2]*
S "1 (R)-(4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclobutil)- . metanamina . LCMS m/z 191,0 [M-NH2]*. *H RMN (400 HoNº E MHz, CDsOD) 5 7,43 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), Y 2,58-2,47 (m, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,26- 1,20 (m, 3H) (R)-1-(4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-i1)-2,2-dimetilpropan-1- O amina . LCMS m/z 179,1 [M-NH2]*. *H RMN (400 MHz, HoN E CD30D) 3 7,44 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,52- y 2,42 (m, 2H), 1,26-1,20 (m, 3H), 1,08 (s, 9H) EE (R)-(4-(amino(1-metilciclopentil)|metil)-5-metiltiazol-2- il)metanol. LCMS m/z 224,3 [M-NH2]*. *H RMN (400 MHz, HAN AS CD30OD) 5 4,79 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,85- " 1,65 (m, 6H), 1,56-1,51 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H), 1,13 Ho (s, 3H) 12 C ? (R)-(4-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metanamina. LCMS m/z 217,3 [M-NH2]* | eg ses O N-N v 13 (R)-(2,5-dimetiltiazol-4-il)(1-metilciclopentil) metanamina. LCMS m/z 225,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD:;OD) à HAN" E Ss 4,27 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,76-1,41 (m, 7H), is 1,25-1,15 (s, 1H), 1,05 (s, 3H)
14 (R)-(5-Metóxi-2-metiltiazol-4-il)(1-metilciclopentil)- o” metanamina. LCMS m/z 223,8 [M-NH2]*. *H RMN (400 HAND MHz, CD3OD) 3 4,27 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), Ns 1,85-1,61 (m, 6H), 1,54-1,45 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 1H), 1,12 (s, 3H) Exemplos 18 a 33
[00597] Os compostos título na Tabela 2 foram preparados de uma maneira similar ao (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida (Etapa preparativa 11) dos apropriados amina e 4- ((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dialquililpicolinamida.
Tabela 2 18 (R)-4-((2-(((4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-il(1-metilciclo- o E pentil)]metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- o ÊÓF hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 42,8 NH mg (34%). LCMS m/z 481,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, x CD3OD) 5 8,25-8,22 (m, 1H), 7,95-7,85 (m, 1H), 7,33 oH (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,23 (br s, 3H), 3,16 Di o (br s, 3H), 2,65-2,45 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,50- 1,40 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,17 (s, 3H). [a]2o = -28,65 (c 1,00, MeOH). RT = 1,56 minutos, 99,2% ee (Método de SFC B) 19 o RSS (R)-4-((2-(((2,5-dimetiltiazol-4-i1)(1-metilciclopropil )]metil) SAS amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- o N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 75,7 mg NH (41%). LCMS m/z 456,1 [M+H]". *H RMN (400 MHz, or CD30D) 5 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 5,32 sWÃão (s, 1H), 3,21 (br s, 3H), 3,15 (br s, 3H), 2,60 (s, 3H), ! 2,40 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,80-0,75 (m, 1H), 0,50-0,45 (m, 1H), 0,43-0,3 (m, 2H). RT = 4,44 minutos, 100% ee (Método de SFC D) o XX (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopropil) = o o SN metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 193 mg (45%). OS NH LCMS m/z 439,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 os 8,22 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,24 “Não (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (br s, 3H), 3,15 (br s, 3H), 2,06 ! (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,82-0,74 (m, 1H), 0,48-0,38 (m, 3H). RT = 3,45 minutos, 100% ee (Método de SFC E) 21 o NO (R)-4-((2-(((4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopro- A — pil)]Metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hi- DEP dróxi-N,N-dimetilpicolinamida . Sólido amarelo, 59 mg, NH (50%). LCMS m/z 453,3 [M+H]". *H RMN (400 MHz, o, CD30D) 5 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,31 (s, “Wo 1H), 5,27 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,23 (br s, 3H), 3,15 (br s, | 3H), 2,55-2,40 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,82-0,77 (m, 1H), 0,45-0,37 (m, 3H). RT = 4,49 mi- nutos, 94,1% ee (Método de SFC D)
22 o NX (R)-4-((2-((1-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-1)-2,2-dimetilpropil) A amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- oO Ns dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 57 mg (44%). LCMS O. m/2z 441,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,20 (d, NA on J=5,5Hz, 1H), 7,89 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,31 “não (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,21 (br s, 3H), 3,14 (br s, 3H), 2,06 ! (s, 3H), 1,05 (s, 9H). RT = 4,13 minutos, 99,1% ee (Méto- do de SFC F) 23 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-i1)(1-metilciclobutil) o RE metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidró- o NAN xi-N, N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 35 mg NH (34%). LCMS m/z 453,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, or CD30D) 5 8,22 (d, 5,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), À 7,29 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,22 (br s, 3H), no 3,14 (br s, 3H), 2,28-2,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,02- 1,88 (m, 1H), 1,85-1,59 (m, 3H), 1,32 (s, 3H). RT = 4,52 minutos, 99,7% ee (Método de SFC D) 24 (R)-4-((2-(((2,5-dimetiltiazol-4-il)(1-metilciclobutil)]metil) o St amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-di- «<Q Ys metilpicolinamida.
Sólido amarelo, 140 mg (34%). LCMS NH m/z 470,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,69 or (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 9,21 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 2H), São 5,46 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 3,20 (br s, 3H), 3,06 (br s, 3H), | 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (q, J = 9,8 Hz, 1H), 2,04 (q, J = 9,6 Hz, 1H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 1H), 1,65-1,51 (m, 2H), 1,19 (s, 3H). RT = 3,53 minutos, 97,2% ee (Método de SFC F) o (R)-4-((2-((1-(2,5-dimetiltiazol-4-i1)-2,2-dimetilpropil)- a amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- o N N,N-dimetilpicolinamida . Sólido amarelo, 71 mg (18%). NH LCMS m/z 458,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) o, 5 11,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,10- No 7,88 (m, 2H), 5,30 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), ! 3,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H). RT = 3,23 minutos, 96,9 % ee (Método de SFC F)
26 (R)-4-((2-(((4-Etil-1-metil-1 H-pirazol-3-i1)(1-metilciclobutil) o ANN | metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- «<Q Ê N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 23,5 mg (44%). NH LCMS m/z 467,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 or 8,22 (d, J 5,6 Hz, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,45 x (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,22 (br s, 3H), 3,15 (br s, 3H), 2,58- N o 2,42 (m, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,01-1,92 (m, 1H), 1,81- 1,60 (m, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H). RT = 4,61 minutos, 100% ee (Método de SFC F) 27 o Nº (R)-4-((2-((1-(4-Etil-1-metil-1H-pirazol-3-11)-2,2-dimetil- À TR propil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- A N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, 41,4 mg (35%). NH LCMS m/z 455,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 3 or 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 5,33 SWÃão (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (br s, 3H), 3,14 (br s, 3H), 2,60- | 2,42 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,07 (s, 9H). RT = 4,17 minutos, 95,7% ee (Método de SFC G) 28 Ho |(R)-3-Hidróxi-4-((2-(((2-(hidroximetil)-5-metiltiazol-4-il) o Ns (1-metilciclopentil )|metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en- on ts 1-il)>amino)-N,N-dimetilpicolinamida.
Sólido amarelo, NH 45,1 mg (46%) LCMS m/z 500,4 [M+H]". *H RMN (400 « MHz, CD3:OD) 5 8,21 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,95-7,85 (m, o 1H), 5,51 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,21 (br s, 3H), 3,14 (br > o s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 4H), 1,47-1,40 (m, 1H), 1,33-1,25 (m, 1H), 1,14 (s, 3H). RT = 5,15 minutos, 98,7% ee (Método de SFC G) 29 (R)-4-((2-(((4-Ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- o N-NnO metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- o Ê il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida.
Sólido ama- 4 relo, 15,9 mg (33%). LCMS m/z 493,4 [M+H]*. *H RMN E (400 MHz, CD3;OD) 3 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,95-7,85 oH (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,32- a o 3,11 (m, 6H), 1,98-1,75 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,89-0,86 (m, 2H), 0,54-0,52 (m, 1H), 0,44-0,41 (m, 1H). RT = 4,86 minutos, 100% ee (Método de SFC F)
(R)-4-((2-(((4-Ciano-1-metil-1H-pirazol-3-i)(1- o Les metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- ox Êo il)>amino)-N-etil-3-hidróxi-N-metilpicolinamida.
Sólido NH 4 amarelo, 14,3 mg (23%). LCMS m/z 492,5 [M+H]*. 'H x RMN (400 MHz, CD;OD) 3 8,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), oH 8,19 (s, 1H), 7,98-7,90 (m, 1H), 5,53 (s, 1H), 3,96 (s, > o 3H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,23-3,12 (m, 3H), 1,95-1,64 (m, 6H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,42-1,22 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). RT = 5,03 minutos, 98,5% ee (Método de SFC H) 31 (R)-4-((2-(((4-ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- o tes pentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)- <Q ÊÓF 3-hidróxi-N-isopropil-N-metilpicolinamida.
Sólido ama- NH 4 relo, 14,8 mg (24%). LCMS m/z 506,4 [M+H]*. *H RMN N > (400 MHz, CD;OD) 5 8,24-8,20 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), = 7,93 (br s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 3,96 (s, XxX o 3H), 3,02 (s, 3H), 1,95-1,65 (m, 6H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,40-1,15 (m, 7H), 1,16 (s, 3H). RT = 4,49 minutos, 97,6% ee (Método de SFC J) 32 (R)-4-((2-(((2,5-dimetiltiazol-4-i1)(1-metilciclopentil)]metil) o Xds amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- o NA N,N-dimetilpicolinamidaSólido amarelo, 63 mg (30%). NH LCMS m/z 484,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3OD) à Z 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 5,48 (s, 1H), o 3,24 (br s, 3H), 3,16 (br s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,45 (s, a o 3H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,14 (s, 3H). RT = 3,44 minutos, 98,6% ee (Método de SFC F) 33 (R)-3-Hidróxi-4-((2-(((5-metóxi-2-metiltiazol-4-il)(1- o Eos metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- ox YS Jinamino)-N,N-dimetilpicolinamidaSólido amarelo, 34,4 NH À mg (42%). LCMS m/z 500,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, or CD30D) 5 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,92 (br s, 1H), 5,46 q (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,22 (br s, 3H), 3,14 (br s, 3H), " 9º 2,58 (s, 3H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 1H), 1,12 (s, 3H) RT = 1,46 minutos, 100% ee (Método de SFC B)
Exemplo 34 (R)-4-((2-(((2,5-dimetiloxazo|-4-i1)(1 -metilciclopentil )|]metil )amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)>amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida. o o
E É Etapa 34A. (2,5-dimetiloxazol-4-il)(1-metilciclopentil)|metanamina
[00598] O composto título foi preparado de uma maneira similar ao (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il (5-metilespiro[2,3]hexan-5-il) metanamina (Etapa preparativa 17D) empregando ácido 2,5-dimetiloxazol-4- carboxílico e brometo de ciclopentilmagnésio. LCMS m/z 192,2 [M- NH>2]*. Etapa 34B. (R)-4-((2-(((2,5-dimetiloxazol-4-il)(1-metilciclopentil)]metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpico- linamida
[00599] A uma solução de (2,5-dimetiloxazol-4-il)(1-metilciclopentil) metanamina (45 mg, 0,22 mmol) em EtOH (1,6 mL) foram adicionados 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpico- linamida (Etapa preparativa 1H) (50 mg, 0,16 mmol) e DIEA (318 mg, 2,46 mmol). A solução resultante foi agitada a 40 ºC durante a noite. À mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi submetido à separação de enantiômero empregando condições de SFC quiral (Chiralcel OD, 250 mm x 21 mm x 5 um, 5 a 60% 0,2% de NH4 (7 N em MeOH) em MeOH, 80 mL/min). Isolamento do isômero de primeira eluição forneceu 16 mg (21%) do composto título e o isômero de se- gunda eluição forneceu 23 mg (30%) do correspondente enantiômero. LCMS m/z 468,6 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,23-9,10 (m, 1H), 7,98-7,97 (m, 1H), 7,91 (br s, 1H), 5,17-5,15 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,78-1,47 (m, 7H), 1,37-
1,10 (m, 3H), 1,05 (s, 3H). RT = 5,58 minutos, 100% ee (Método de SFC C) Exemplo 35 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-etilciclobutil)]metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o o
NO É & Etapa 35A. (1, 4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-etilciclobutil)metanamina
[00600] O composto título foi preparado de uma maneira similar ao (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il (5-metilespiro[2,3]hexan-5-il) metanamina (Etapa preparativa 17D) empregando ácido 1-etilciclobutano-1- carboxílico e 3-iodo-1,4-dimetil-1H-pirazol. LCMS m/z 190,8 [M-NH2]* Etapa 35B. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-etilciclobutil)metil) amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolina- mida
[00601] A uma solução de (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-etilciclo- butil)metanamina (800 mg, 3,28 mmol) em EtOH (15 mL) foram adicio- nados —4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-di- metilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (120 mg, 0,39 mmol) e DIEA (152 mg, 1,148 mmol). A solução resultante foi agitada a 30 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa (Agela Durashell C18 150 mm x mm x 5 um, 13 a 53% de CH;CN em 0,05% de NH.OH em água, 25 mL/minutos, 11 min) para fornecer 100 mg do produto racêmico. À mistura racêmica foi submetida à separação de enantiômero empre- gando condições de SFC quiral (REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 30 mm x 5 um, 45% 0,1% de NH.OH em EtOH, 60 mL/min). Isolamento do isômero de primeira eluição forneceu 33 mg (18%) do composto título como um sólido amarelo e o isômero de segunda eluição forne- ceu 34 mg (19%) do correspondente enantiômero como um sólido amarelo. LCMS m/z 467,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CD3;OD) 5 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 4H), 1,95-1,60 (m, 6H), 1,00 (t, J = 7,4, 3H). SFC quiral (Método de SFC |) RT = 10,44 minutos, 97,2% ee (composto título) e RT = 14,45 minutos, 91,9% ee (enantiômero). Exemplo 36 4-((2-(((S)-((S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-il)(1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N, N-dimetilpicolinamida
RF AS 3 Pl b OH Etapa 36A. Etil 2-hidróxi-2-metilpent-4-enoato
[00602] A uma solução de 2-oxopropanoato de etila (76 g, 654,5 mmol) em DCM (380 mL) a -78 ºC foi adicionado cloreto de titânio (IV) (124 g, 655 mmol). A mistura resultante foi agitada na mesma tempe- ratura durante 30 minutos quando se transformou em uma suspensão amarela. Aliltrimetilsilano (97,2 g, 851 mmol) foi em seguida adiciona- do e a reação foi agitada durante 2 horas. A reação foi aquecida para 0 ºC e interrompida bruscamente com solução de Na2CO;3 aquosa sa- turada (1,5 L) e extraída com DCM (3,0 L x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síli- ca gel (5 a 10% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 134 g (63%) do composto título como um óleo amarelo claro. LCMS m/z 158,8 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,80-5,70 (m, 1H), 5,12 (s,
1H), 5,10-5,07 (m, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 3,19 (s, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 3H). Etapa 36B. Etil 2-hidróxi-2-metil-3-(oxiran-2-il)propanoato
[00603] A uma solução de etil 2-hidróxi-2-metilpent-4-enoato (46 9, 290,8 mmol) em DCM (1,45 L) a 0 ºC foi adicionado m-CPBA (81,5 9, 378 mmol, 80% de pureza) em porções durante 20 minutos. A mistura de reação foi agitada a 10 ºC durante 1 hora, e em seguida aquecida para 35 ºC e agitada durante 16 horas. A mistura foi resfriada para O ºC e interrompida bruscamente com solução de Na2S2O;3 aquosa satu- rada. A camada orgânica foi separada e lavada com solução de Na2CO; aquosa saturada, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentra- da sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel para fornecer 81 g (80%) do composto título como um óleo amarelo claro consistindo em uma mistura diastereomérica. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,35-4,20 (m, 2H), 3,50 (s, 0,5H), 3,35 (s, 0,5H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,01-1,85 (m, 2H), 1,48 (s, 1,5H), 1,45 (s, 1,5H), 1,35-1,30 (m, 3H). Etapa 36C. Etil 2-metil-4-oxotetra-hidrofuran-2-carboxilato
[00604] Brometo de magnésio (12 g, 65,4 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-hidróxi-2-metil-3-(oxiran-2-il)propanoato (76 9, 436 mmol) em THF (957 mL). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi apreendido em água (100 mL) e extraído com DCM (500 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2080 mL) e resfriado para O ºC. Sílica gel (78,6 9, 1310 mmol) e PCC (122 g, 567 mmol) foram adi- cionados, e a mistura foi agitada a 10 ºC durante 16 horas. Mais PCC (18,8 g, 87,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 30 ºC du- rante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lava- dos com DCM (500 mL x 2). O filtrado orgânico foi secado sobre
Na2SO:, filtrado e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10 a 15% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer 24,3 g (32%) do composto título como um óleo amarelo claro. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,26-4,20 (m, 2H), 4,14 (s, 2H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,47-2,41 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,32-1,28 (m, 3H). Etapa 36D. Etil 4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato
[00605] “DAST (37,4 g, 232 mmol) foi adicionado gota a gota a uma amostra pura de etil 2-metil-4-oxotetra-hidrofuran-2-carboxilato (20,0 g, 116,2 mmol) a 10 ºC. A mistura resultante foi agitada na mesma tem- peratura durante 15 horas. A mistura foi em seguida diluída com DCM (50 mL), e vertida em uma solução de NaHCO; aquosa saturada (500 mL) a 0 ºC. A mistura foi extraída com DCM (500 mL x 2), e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 mL), se- cados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo para fornecer o composto título como um óleo amarelo. O cru foi usado diretamente sem outra purificação assumindo produção quantitativa. 'H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 4,30-4,20 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,40-2,25 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H). **F RMN (376 MHz, CD30D) 5 -101, -98,0. Etapa 36E. Benzil (S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato
[00606] A uma solução de etil 4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2- carboxilato (36,5 g, 140 mmol) em THF (1,5 L) a 15 ºC foi adicionada uma solução aquosa a 1,0 M de LiOH (214 mL, 214 mmol). A mistura foi agitada a 15 ºC durante 2 horas, e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi acidificado com solução de HCI aquosa a 1,0 M até o pH da solução atingir 3, e em seguida foi extraído com DCM (600 mL x 3) e DCM/MeOH (10/1, 600 mL x 2). Os extratos orgânicos com- binados foram secados sobre Na2SO:s, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (500 mL) e K2CO;3 (25 9,
181 mmol) foi adicionado em porções. Brometo de benzila (25 g, 146 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A suspensão resultante foi agitada a 60 ºC durante 16 horas. A mistura de reação foi interrom- pida bruscamente com água (500 mL) e extraída com EtOAc (500 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 25% de EtOAc em éter de petróleo) para fornecer o produto ra- cêmico como um óleo amarelo (24,7 g, 80%). Uma porção do roduto racêmico (5,0 g) foi submetida à resolução quiral empregando condi- ções de cromatografia quiral de fase normal (Phenomenex Lux 10 um Cellulose-3 45% de EtOH em hexanos, 20 mL/minutos, 12 min). Iso- lamento do segundo pico de eluição forneceu 2,56 g do composto títu- lo como um óleo incolor. LCMS m/z 274,2 [M+água]l, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,39-7,34 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 4,15-4,04 (m, 2H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). *?*F RMN (376 MHz, CDCI3) 5 -101, -98,0. ns NH> RE
OH Etapa 36F. ácido (S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxílico Sal de ((1IR4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,42,9,10,10a- octa-hidrofenantren-1-il)metanamina
[00607] A estereoquímica absoluta do composto título foi determi- nada por cristalografia de raio X de cristal único (Figura 3). Benzil (S)- 4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato foi hidrolisado para o correspondente ácido e cristalizado com ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil- 1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantren-1-il)metanamina de etanol.
Etapa 36G. (S)-(4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-il)(1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)metanona
[00608] A uma solução de 3-iodo-1,4-dimetil-1H-pirazol (Etapa pre- parativa 1D) (394 mg, 1,77 mmol) em THF (3,23 mL) a 0 ºC foi adicio- nado gota a gota i-PrMgCI-LiCI (1,37 mL, 1,77 mmol, solução a 1,3 M em THF). A solução amarela resultante foi agitada na mesma tempera- tura durante 2 horas, e em seguida aquecida para a temperatura am- biente e agitada durante 30 minutos. A mistura foi resfriada para 0 ºC, e benzil (S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxilato (413 mg, 1,61 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a O ºC durante 30 mi- nutos, e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante >12 horas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com uma solução de NH.CI aquosa saturada e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na>2SOs., filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 100% de EtOAc em DCM ) para fornecer 351 mg (89%) do composto título como um óleo. LCMS m/z 245,3 [M+H]*, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,16 (s, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,34-3,23 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,78 (s, 3H). Etapa 36H. (S,R)-((S)A4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-il)(1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)netanamina
[00609] A uma solução de (S)-(4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2- iN)(1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il) metanona (352 mg, 1,44 mmol) em amô- nia metanólica (1,23 g, 10,3 mL, 72,1 mmol, 7,0 M em MeOH) foi adi- cionado etóxido de titânio (IV) (1,97 g, 1,81 mL, 8,65 mmol). A suspen- são resultante foi selada e agitada a 60 ºC durante a noite. A reação foi resfriada para O ºC, e NaBHa, (224 mg, 5,91 mmol) foi adicionado. À mistura foi agitada a O ºC durante 30 minutos, e em seguida em tem- peratura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. HCI (solução aquosa a 1,0 N) foi adicionada ao resíduo até a mistura ficar acídica, e em seguida foi extraída com Et2O. A camada aquosa foi neutralizada com NaOH (solução aquosa a 1,0 N) e em seguida extraída com DCM (x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL) e HCI (4 mL, 4,0 M em MeOH) foi adicionado. A solução foi agitada durante 10 minutos e em seguida concentrada sob vácuo para fornecer o composto título como um sóli- do branco como um sal de mono-HCI. O produto foi isolado como uma mistura de dois diastereômeros e usado diretamente sem outra purifi- cação. Etapa 361. 4-((2-(((S)-((S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-il)(1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)- 3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida
[00610] DIEA (131 mg, 1,02 mmol) e (S,R)-((S)-4,4-difluoro-2-metil- tetra-hidrofuran-2-il)(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il) metanamina (292 mg, 1,19 mmol) foram adicionados a 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1G) (330 mg, 1,08 mmol) em EtOH (1,9 mL). A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 10% de MeOH em DCM). A mistura diastereomérica resultante foi se- parada por cromatografia de SFC quiral (Chiral Tech OD-H, 250 mm x mm, 5 um, 25% de etanol contendo 0,2% de amônia a 7 N em me- tanol, 80 mL/min). Isolamento do pico de primeira eluição forneceu 299 mg (55%) do composto título como um sólido amarelo. LCOMS m/z 505,4 [M+H]*. *H RMN (600 MHz, DMSO-ds) 5 10,48 (br s, 2 H), 9,23 (br s, 1H), 7,99 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,91 (br. s., 1H), 7,49 (s, 1H), 5,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (br s, 3H), 3,03 (br s, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 1H),
1,99 (s, 3H), 1,49 (s, 3H). SFC quiral (Método de SFC A) RT = 5,26 minutos, 100% ee. Exemplos 37 a 38
[00611] Os compostos título na Tabela 3 foram preparados de uma maneira similar ao 4-((2-(((S)-((S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2- iN)(1,4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida (Exemplo 36) empregando o apropriado haleto de heteroarila. Tabela 3 Nome químico e Dados analíticos 37 E. F 4-((2-(((S)-((S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-il)(4- b etil-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil )amino)-3,4-dioxociclobut- o ANN 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida. - Sóli- A A do amarelo, 21,5 mg (15%).LCMS m/z 519,3 [M+H]*. 'H ALNH RMN (400 MHz, CD;OD) 5 8,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), Ná ou 7,95-7,90 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,10-3,88 x (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,23 (br s, 3H), 3,16 (br s, 3H),
N 1º 2,75-2,65 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H). **F RMN (376 MHz, CDsOD) 3 -104, -98,0. RT = 3,86 minutos, 100% ee (Mé- todo de SFC D) 38 E F 4-((2-(((S)-((S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2- b iI)(2,5-dimetiltiazol-4-il )|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1- o Ns |en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-. Sólido amarelo, 22,9 mg
DN o S (9%). LCMS m/z 522,3 [MH]. *H RMN (400 MHz, A NH CDsOD) 5 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 5,5 Hz, vn om 1H), 5,71 (s, 1H), 4,02 (q, J = 10,9 Hz, 1H), 3,86 (dt, J = x 18,6, 10,3 Hz, 1H), 3,23 (br s, 3H), 3,16 (br s, 3H), 2,85- no | 2,70 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,26 (ddd, J = 17,7, 14,4, 8,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H). **F RMN (376 MHz, CDs3OD) 5 -104, -98.RT = 4,14 minutos, 100,0% ee (Mé- todo de SFC H)
Exemplo 39 (R)-3-hidróxi-N, N-dimetil-4-((2-(((1-metil-4-(metil-d3)-1 H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino) *picoli- namida o. o x = D. N b oH Db Etapa 39A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(metil-d3)-1,3,2-
[00612] A um frasco carregado com nitrogênio e seco equipado com um condensador e funil de adição foram adicionados metal de Mg (1,26 g, 51,7 mmol) e um floco de iodo. A base do frasco foi aquecida com uma pistola de calor até que o gás roxo se espalhe na superfície de Mg. Et2O (5 mL) foi adicionado. A solução foi agitada até a cor do iodo desaparecer. Uma vez que a solução tornou-se incolor, uma solu- ção de iodometano-ds (5,0 g, 34,49 mmol) em Et2O (45 mL) foi adicio- nada lentamente. Após a adição ser concluída, a reação foi aquecida ao refluxo durante 20 minutos. O reagente Grignard formado foi adici- onado gota a gota a uma solução de 2-metóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (5,45 g, 5,65 mL, 34,5 mmol) em Et2O (20 mL) a -60 ºC. A reação foi em seguida deixada aquecer para 20 ºC e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com NH.CI saturado e as camadas separadas. A camada orgânica foi secada (Na2SO3) e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer o compos- to título, que foi usado sem outra purificação. Etapa 39B. N-Metóxi-N,1-dimetilciciopentano-1-carboxamida
[00613] A uma solução de ácido 1-metilciclopentano-1-carboxílico (60 g, 470 mmol) em DCM (1,5 L) foram adicionados HN(Me) (OMe):HCI (50,2 g, 515 mmol), TEA (194 g, 1,92 mol) e HATU (267 9, 702 mmol) a 0 ºC. A mistura foi agitada a 25 ºC durante 15 horas e em seguida concentrada. O resíduo foi adicionado a Na2CO;3 aquoso satu-
rado (1 L) e extraído com EtOAc (2 x 1 L). Os extratos orgânicos com- binados foram secados (Na2SO;) e filtrados. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por destilação para fornecer 62,1 g (77%) do composto título como um óleo incolor. LCMS 193,2 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 3,69 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,15-2,01 (m, 2H), 1,73- 1,54 (m, 6H), 1,26 (s, 3H). Etapa 39C. (1-Metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanona
[00614] 3-lodo-1-metil-1H-pirazol (2,19 g, 10,5 mmol) foi adicionado gota a gota a iPr»MgCI-LiCI (10,8 mL, 14,0 mmol, solução de THF a 1,3 M) e THF (14 mL) resfriado para O ºC sob uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. N-Metóxi-N,1-dimetilciclopentano-1-carboxamida (1,2 g, 7,0 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida foi interrompida bruscamente com NH.4CI aquoso saturado. A mistura de reação foi ex- traída com EtOAc. O extrato orgânico foi secado (Na2SO3) e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (10 a 50% de EtOAc/heptano) para fornecer 992 mg (74%) do composto título. LCMS 172,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,46-2,33 (m, 2H), 1,79-1,63 (m, 6H), 1,49 (s, 3H). Etapa 39D. (4-lodo-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanona
[00615] NIS (702 mg, 3,12 mmol) foi adicionado a uma solução de (1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metanona (400 mg, 2,08 mmol) em ácido acético (4,2 mL) e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de EtOAc/heptano) para fornecer 595 mg (90%) do composto títu- lo como um sólido branco. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,47 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,47 (s, 3H).
Etapa 39E. (1-Metil-4-(metil-d3)-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- tanona
[00616] Um frasco contendo (4-iodo-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)metanona (532 mg, 1,67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(metil- d3)-1,3,2-dioxaborolano (1,7 g, 11,7 mmol), dioxano (8 mL) e K3PO.s aquoso (3,55 g, 16,7 mmol, 8,36 mL, 2,0M) foi purgado com gás de argônio durante 5 minutos. P(tBu);s Pd-G2 (177 mg, 0,33 mmol) foi adi- cionado e a mistura foi aquecida para 100 ºC durante 4 horas. A mistu- ra de reação foi dividida com EtOAc. A camada orgânica foi secada (Na2SO3) e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (50% de DCM/heptano) para fornecer 185 mg (53%) do composto título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,14 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,78-1,61, (m, 6H), 1,49 (s, 3H). Etapa 39F. Óxima de (1-metil-4-(metil-d3)-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)metanona
[00617] Um frasco contendo NaOAc (129 mg, 1,58 mmol), cloridrato de hidroxilamina (219 mg, 3,415 mmol), (1-metil-4-(metil-d3)-1H-pirazol-3- iN)(1-metilciclopentil)|metanona (165 mg, 0,788 mmol), e EtOH (3,94 mL) foi aquecido a 95 ºC durante 2 horas e em seguida resfriado para a tem- peratura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre DCM e NaCl aquoso saturado. As camadas foram separadas e a cama- da aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO:) e filtrados. O filtrado foi concentra- do para fornecer 212 mg do composto título como um sólido. LCMS m/z 225,2 [M+H]". *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,21 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 2H), 1,77-1,60 (m, 4H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,25 (s, 3H). Etapa 39G. (1-Metil-4-(metil-d3)-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- tanamina
[00618] HOAc (3 mL), seguido por Zn (311 mg, 4,76 mmol) foram adicionados a um frasco contendo óxima de (1-metil-4-(metil-d3)-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metanona (178 mg, 0,79 mmol). A mistu- ra foi aquecida a 60 ºC durante a noite. Após resfriar para a temperatu- ra ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de Celite e lavada com HOAc. O filtrado foi concentrado e azeotropado com tolueno (3 vezes). O resíduo foi diluído com DCM e Et2O e pH foi ajustado para pH-14 com 50% de NaOH aquoso. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída duas vezes com DCM/Et2O (2:8). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO:) e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer 145 mg (87%) do composto título. LCMS m/z 194,2 [M-NH2]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,05 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,55-3,47 (m, 1H), 1,81-1,14 (m, 8H), 1,05 (s, 3H). Etapa 39H. (R)-3-Hidróxi-N,N-dimetil-4-((2-(((1-metil-4-(metil-d3)-1H- pirazol-3-i)(1-metilciclopentil )|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)picolinamida
[00619] EtoH (3,0 mL), 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (842 mg, 0,7 mmol) e DIEA (267 mg, 0,36 mL, 2,07 mmol) foram adicionados a um frasco contendo (1-metil-4-(metil-d3)-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pentil)metanamina (145 mg, 0,69 mmol). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (6% de MeOH/DCM) para fornecer o produto ra- cêmico. O racemato foi resolvido por cromatografia de SFC quiral (Chi- ralcel OD, 250 mm x 30 mm, 5 um, 80 mL/minutos, 25% de MeOH contendo 0,2% de amônia a 7 N/MeOH). Isolamento do enantiômero de primeira eluição forneceu 70 mg do composto título. LOCMS m/z 470,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,70 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 9,13 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,35 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,22-3,07 (m, 6H), 1,72-1,60 (m, 6H), 1,39-
1,12 (m, 2H), 1,10 (s, 3H). O enantiômero de segunda eluição foi iso- lado para fornecer 70 mg do correspondente (S)-enantiômero. Exemplo 40 4-((2-(((1R)-(1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil-3,4-d2)metil) a- mino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida o s p O: NO Ce
SATO Na > oH Etapa 40A. Ácido ciclopent-3-eno-1-carboxílico
[00620] A uma solução de 1-metilciciopent-3-eno-1-carboxilato de metila (50 g, 396 mmol) em THF:H2O (500 mL:125 mL) a 25 ºC foi adi- cionado LiOH (19 g, 793 mmol). Após 15 horas, a mistura de reação foi extraída com EtOAc. A camada aquosa foi em seguida acidificada para pH = 3 com HCl a 1 N e extraída com EtOAc (3 x 1L). Os extratos orgânicos combinados foram combinados, secados (Na2SO:u) e filtra- dos. O filtrado foi concentrado para fornecer 40 g (90%) do composto título como um óleo amarelo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,68 (s, 2H), 3,29-3,03 (m, 1H), 2,82—2,53 (m, 4H). Etapa 40B. Ácido 1-metilciclopent-3-eno-1-carboxílico
[00621] A uma solução de LDA (2M em THF/heptano/etil benzeno, 446 mL) em THF (800 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de ácido ciclopent-3-eno-1-carboxílico (40 g, 357 mmol) em THF (200 mL) mantendo uma temperatura de -30 ºC. A mistura foi aquecida para 25 ºC e agitada durante 15 horas. A mistura foi em seguida resfriada para -30 ºC e iodometano (50,6 g, 22,2 mL, 357 mmol) foi adicionado. Após 2 horas a 25 ºC, a mistura foi interrompida bruscamente com HCl a 3 M e extraída com EtOAc (3 x 1L). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO,4) e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de colu-
na de sílica gel (EtOAc) para fornecer 45 g (100%) do composto título como um óleo. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,64 (s, 2H), 2,98 (d, J =
14. 7 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H). Etapa 40C. N-Metóxi-N,1-dimetilciclopent-3-eno-1-carboxamida
[00622] A uma solução de ácido 1-metilciclopent-3-eno-1-carboxí- lico (45 g, 357 mmol) em DCM (1 L) a O ºC foram adicionados HN(Me)(OMe):HCI (38,3 g, 392 mmol), TEA (148 g, 1,46 mol) e HATU (203 g, 535 mmol). Após agitar em temperatura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (1 L) e lavado com Na2CO; aquoso sa- turado. A camada aquosa foi também extraída com EtOAc (1 L). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO:) e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (PE:EtOAc, 20:1 a 5:1) para fornecer 23,4 g (39 %) do composto título como um óleo amarelo claro. LC/MS m/z 170,3 [M+H]*; *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 5,59 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,88 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 1,27 (s, 3H). Etapa 40D. (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il)]meta- nona
[00623] “Um frasco de base redonda de 125 mL com barra agitadora e ajustado com um septo foi novamente carregado com nitrogênio três vezes, após o que THF (7,0 mL) foi adicionado seguido por 3-iodo-1,4- dimetil-1H-pirazol (Etapa preparativa 1D) (917 mg, 4,13 mmol). A esta solução foi adicionada gota a gota uma solução a 1,3 M de iPrM- gCI-LiCl em THF (5,45 mL) e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. N-Metóxi-N,1-dimetilciclopent-3-eno-1-carbo- xamida (600 mg, 3,55 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado gota a go- ta. Após agitar durante 2 horas, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com NH.CI aquoso saturado (20 mL) e extraída com
DCM (3 x 25 mL). Os extratos combinados foram secados (Na2SOs) e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (EtOAc em hepta- no, O a 100%) para fornecer 500 mg (69%) do composto título como um óleo incolor. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,14 (s, 1H), 5,70-5,64 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,20-3,12 (m, 2H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). Etapa 40E. N-((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il) metil)formamida
[00624] “Formamida (10,5 mL) e ácido fórmico (6 mL) foram adicio- nados a um frasco contendo (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo- pent-3-en-1-il) metanona (1,1 g, 5,4 mmol). A mistura foi aquecida a 135 ºC durante 20 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Água (60 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com MTBE (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO34) e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer o com- posto título, que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LC/MS m/z = 234,0 [M+H]+. Etapa 40F. (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il)]meta- namina
[00625] HCla1NnN aquoso (24 mL) foi adicionado a um frasco conten- do N-((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il)metil) forma- mida (1,26 g, 5,4 mmol). A mistura foi aquecida a 100 ºC durante 2 horas e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. O pH da solução foi ajustado para pH -11 com NaOH sólido. A mistura foi extraída com MTBE (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados (Na2SO;) e filtrados. O filtrado foi concentrado para fornecer 1,1 g (100%) do composto título. LCMS m/z 189,1 [M-NH2]*, 1H RMN (400 MHz, CD30D) à 7,27 (s, 1H), 5,66-5,58 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 4H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,10 (s, 3H).
Etapa 40G. 4-((2-(((R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3- en-1-il)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida
[00626] Uma mistura de 4-((2-etóxi-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)ami- no)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Etapa preparativa 1H) (300 mg, 0,983 mmol), (1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il)me- tanamina (242 mg, 1,18 mmol), etanol (9,83 mL) e diisopropiletilamina (2,65 mL, 14,7 mmol) foi agitada a 40 ºC durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (0 a 20% de MeOH em DCM) para fornecer 450 mg de produto racêmico. Os enantiômeros foram resolvidos por SFC quiral (Chiral Tech OD-H, 250 mm x 21,2 mm, 5 um, 22,5% de metanol contendo 0,2% de amônia a 7 N/MeOH, 80 mL/min). Isolamento do enantiômero de primeira eluição forneceu 80 mg do com- posto título. LCMS m/z 465,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 12,84 (br. s., 1H), 8,27 (br. s., 1H), 8,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (br. s., 1H), 7,22 (br. s., 1H), 7,11 (br. s., 1H), 5,63 (br. s., 2H), 5,50 (br. s., 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (br. s., 3H), 3,19 (br. s., 3H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,15-2,02 (m, 5H), 1,21 (s, 3H). O enantiômero de segunda eluição foi isolado para fornecer 100 mg do correspondente (S)-enantiômero. Etapa 40H. 4-((2-(((1R)-(1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil- 3,4-d2)Mmetil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)>amino)-3-hidróxi-N,N-di- metilpicolinamida
[00627] A um reator Parr com barra agitadora foram adicionados 4- ((2-(((R)-(1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopent-3-en-1-il)]metil) ami- no)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (20 mg, 0,043 mmol), 10% de Pd/C (6,05 mg) e MeOH (10 mL). O reator foi desgaseificado com nitrogênio e em seguida carregado com gás de D>2 para 0,70 kg/cm? (10 psi). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e em seguida filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna de sílica gel (0 a 20% de MeOH/DCM) para fornecer 16 mg (80%) do composto título como um sólido amarelo. LCMS m/z 469,4 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO ds) 5 11,75 (br. s., 1H), 9,96 (br. s., 1H), 9,17 (br. s., 1H), 8,05-7,89 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 5,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,20 (br. s., 3H), 3,07 (br. s., 3H), 2,00 (s, 3H), 1,72-1,55 (m, 4H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,25-1,19 (m, 1H), 1,10 (s, 3H). Exemplo 41 Fosfato de di-hidrogênio de (R)-((4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-2- (dimetilcarbamoil)piridin-3-il)óxi)]metila o. o NO Fo WE g & / o oo Etapa 41A. (R)-di-terc-butil(((4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-2- (dimetilcarbamoil)piridin-3-il)óxi)Metil) fosfato
[00628] —K2CO; (89 mg, 0,643 mmol), TBAI (119 mg, 0,322 mmol) e di-terc-butil (clorometil) fosfato (0,685 mL, 0,75 mmol) foram adiciona- dos a uma solução em temperatura ambiente de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida (Exemplo 1) (250 mg, 0,536 mmol)) em DMF. A mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 2 dias e em seguida tolueno:H2O (4 mL:2 mL) foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica la- vada com salmoura, H3PO, (solução a 1 M) e 10% de Na2CO;. A ca- mada orgânica foi concentrada. O resíduo foi apreendido em tolue- no:MTBE (1 mL:20 mL) e colocado em um refrigerador. O precipitado sólido foi coletado e o filtrado concentrado. Heptano foi adicionado ao filtrado para efetuar a precipitação de um sólido, que foi filtrado, cole-
tado e secado sobre vácuo elevado para fornecer 140 mg (38%) do composto título. LCMS 689,3 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 10,08 (s, 1H), 8,43-8,08 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 5,39 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,82- 1,53 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,41-1,18 (m, 2H), 1,09 (s, 3H). Etapa 41B. Fosfato de di-hidrogênio de (R)-((4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-2-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il)óxi)|metila
[00629] A uma solução de (R)-di-terc-butil(((4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il)>amino)-2-(dimetilcarbamoil)piridin-3-il)óxi)Mmetil) fosfato (80 mg, 0,12 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado HCI a 4 N em dioxano (3 mL). Após agitar durante 45 horas, o solvente foi removido para fornecer 73 mg (100%) do composto título como o sal de HCl. LCMS 577,5 [M+H]*. 1H RMN (400 MHz, CD3O0D) 5 8,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 5,75-5,63 (m, 1H), 5,52-5,40 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84-1,74 (m, 6H), 1,66- 1,60 (m, 1H), 1,50-1,41 (m, 1H), 1,22 (s, 3H). Exemplo 42 (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida 0,5 sal de cálcio, monoidrato O: P — Us co ,/, nº o o Q N Lago
SP
[00630] “Método A. Hidróxido de cálcio (7,94 mg, 0,107 mmol) foi adicionado a um frasco de 7 mL com barra agitadora contendo (R)-4-
((2-(((1 ,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4- dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida (Exemplo 1) (100 mg, 0,214 mmol) e MeOH (0,75 mL). A mistura foi aquecida a 55 ºC durante 2 horas e em seguida resfriada para a tem- peratura ambiente e agitada durante 72 horas. A suspensão resultante foi filtrada para fornecer o composto título como cristais amarelos ten- do um padrão de PXRD consistente com aquele descrito na Figura 12. Quando o padrão de PXRD desejado não foi obtido, o sal resultante foi apreendido em MeOH (1 g de material/10 mL de MeOH) e suspenso até um padrão de PXRD consistente com aquele descrito na Figura 12 ser observado.
[00631] “Método B. (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilci- clopentil)|]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida (Exemplo 1) (6,0 g, 12,86 mmol), MeOH (45 mL), e água (3,6 mL) seguidos por hidróxido de cálcio (476 mg, 6,43 mmol) foram adicionados a um frasco de base redonda de 250 mL com barra agitadora. A suspensão foi agitada a 45 ºC durante 4 horas e em se- guida em temperatura ambiente durante 4 dias. A suspensão foi filtra- da. Os sólidos foram em seguida adicionados a um frasco de base re- donda de 125 mL com barra agitadora e suspensos em MeOH (50 mL). A mistura foi semeada com -1 mg do composto título tendo um padrão de PXRD consistente com aquele descrito na Figura 12. A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas e em se- guida foi filtrada para fornecer 4,21 g do composto título como um sóli- do levemente amarelo que foi determinado ter o padrão de PXRD na Figura 12. LCMS m/z 467,5 [M+H]*. *H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 9,19 (br. d., J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,37 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,72-1,59 (m, 6H), 1,22-1,20 (m, 1H), 1,19-1,18 (m, 1H), 1,09 (s, 3H).
Análise de raio X de cristal único de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00632] Um cristal adequado para análise de raio X foi preparado por recristalização de etanol.
[00633] A coleta de dados foi realizada em um difractômetro Bruker D8 Venture em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em varreduras ômega e Phi. A estrutura foi resolvida por faseamento in- trínseco usando pacote de software SHELX no grupo P4(3) de espaço de classe tetragonal. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrôpico. Os átomos de hidrogênio localizados sobre nitrogênio e oxigênio foram encontrados no mapa de diferença de Fourier e refinados com distâncias restringidas. Os átomos de hi- drogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados viajar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hi- drogênio.
[00634] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabili- dade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Supon- do que a amostra submetida seja enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O índice R final foi 4,3%. Uma diferença final de Fourier não revelou densidade de elé- trons perdida ou mal posicionada.
[00635] Figura 1 é a estrutura de raio x obtida (figura ORTEP) de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida cristalino. Os dados de estrutura de cristal são sumarizados na Tabela 4.
Tabela 4. Dados de cristal e refinamento de estrutura.
Fórmula empírica C24 H32 N6 O5 Peso da Fórmula 484,55 Temperatura 296(2) K Comprimento de onda 1,54178 À Sistema de cristal Tetragonal Grupo de espaço PA43 Dimensões de célula unitária a = 10,6580(2) À a = 90º. b = 10,6580(2) À B = 90º. c =22,9487(6) À y=90".
Volume 2606,81(12) À? Z 4 Densidade (calculada) 1,235 Mg/m? Coeficiente de absorção 0,727 mm F(000) 1032 Tamanho do cristal 0,140 x 0,080 x 0,040 mm? Faixa Theta para a coleta de dados — 5,871 a 70,212º.
Faixas de índice -12<=h<=12, -12<=k<=12, -28<=|<=25 Reflexões coletadas 72157 Reflexões Independentes 4856 [R(int) = 0,0500] Completude para theta = 67,679º 99,3 % Correção de absorção Empírica Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz comple- ta em F? Dados / restrições / parâmetros 4856 / 6/336 Bom ajuste em F2 1,200 Índices R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0426, wR2 = 0,1240 Índices R (todos os dados) R1 = 0,0445, wR2 = 0,1259 Coeficiente de extinção n/a Maior dif. de pico e base 0,254 e -0,280 e.À?
Análise de raio X de cristal único de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro- 1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00636] Um cristal adequado para análise de raio X foi desenvolvido de uma mistura de heptano, acetato de etila, acetona e DCM por meio de lenta evaporação durante 48 horas.
[00637] A coleta de dados foi realizada em um difractômetro Bruker D8 Venture em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em varreduras ômega e Phi. A estrutura foi resolvida por faseamento in- trínseco usando Pacote de software SHELX no grupo de espaço P43 de classe tetragonal. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrôpico. Água foi encontrada no mapa de dife- rença durante o refinamento, modelado com 0,33 de ocupância. Os átomos de hidrogênio ligados à água não foram incluídos no refina- mento. Os átomos de hidrogênio localizados sobre nitrogênio e oxigê- nio foram encontrados no mapa de diferença de Fourier e refinados com distâncias restringidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados viajar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de desloca- mento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.
[00638] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabili- dade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Supon- do que a amostra submetida seja enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O índice R final foi 6,4%. Uma diferença final de Fourier não revelou densidade de elé- trons perdida ou mal posicionada.
[00639] Figura 2 é a estrutura de raio x obtida (figura ORTEP) de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclo-
pentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino. Os dados de estrutura de cristal são su- marizados na Tabela 5.
Tabela 5. Dados de cristal e refinamento de estrutura.
Fórmula empírica C23 H26,67 CING O Peso da Fórmula 438,62 Temperatura 296(2) K Comprimento de onda 1,54178 À Sistema de cristal Tetragonal Grupo de espaço PA43 Dimensões de célula unitária a = 10,5851(2) À a = 90º. b = 10,5851(2) À B = 90º. c =22,9584(5) À y=90".
Volume 2572,36(11) À? Z 4 Densidade (calculada) 1,133 Mg/m? Coeficiente de absorção 1,503 mm! F(000) 927 Tamanho do cristal 0,140 x 0,040 x 0,020 mm? Faixa Theta para a coleta de dados — 4,600 a 65,219º.
Faixas de índice -12<=h<=12, -12<=k<=10, -24<=|<=27 Reflexões coletadas 20312 Reflexões Independentes 4250 [R(int) = 0,0845] Completude para theta = 65,219º 99,2 % Correção de absorção Nenhuma Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz comple- ta em F? Dados / restrições / parâmetros 4250 / 214 / 329 Bom ajuste em F2 1,045 Índices R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0637, wR2 = 0,1550 Índices R (todos os dados) R1 = 0,0872, wR2 = 0,1686 Coeficiente de extinção n/a Maior dif. de pico e base 0,238 e -0,261 e.Á?
Análise de raio X de cristal único de sal de ((1R,4aS,10aR)-7-isopropil- 1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octa-hidrofenantren-1-il) metanamina de ácido (S)-4,4-difluoro-2-metiltetra-hidrofuran-2-carboxílico cristalino (Exemplo 36F)
[00640] Um cristal adequado para análise de raio X foi preparado por recristalização de etanol.
[00641] A coleta de dados foi realizada em um difractômetro Bruker D8 Venture em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em varreduras ômega e Phi. A estrutura foi resolvida por faseamento in- trínseco usando Pacote de software SHELX no grupo de espaço P21 de classe monoclínico. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrôpico. Os átomos de hidrogênio localizados sobre nitrogênio foram encontrados no mapa de diferença de Fourier e refinados com distâncias restringidas. Os átomos de hidrogênio restan- tes foram colocados em posições calculadas e foram deixados viajar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidrogênio.
[00642] A estereoquímica foi baseasa nas configurações quirais co- nhecidas de centros C4(-R), C7(-R), e C8(-S) da base. O índice R final foi 7,6%. Uma diferença final de Fourier não revelou densidade de elé- trons perdida ou mal posicionada.
[00643] Figura3 é uma estrutura de raio x obtida (figura ORTEP) de sal de ((1R4aS,10aR)-7-isopropil-1,4a-dimetil-1,2,3,4,4a,9,10,10a- octa-hidrofenantren-1-il)metanamina de ácido (S)-4,4-difluoro-2-metil- tetra-hidrofuran-2-carboxílico cristalino. Os dados de estrutura de cris- tal são sumarizados na Tabela 6.
Tabela 6. Dados de cristal e refinamento de estrutura.
Fórmula empírica C52 H78 F4 N2 O6 Peso da Fórmula 903,16 Temperatura 296(2) K Comprimento de onda 1,54178 À Sistema de cristal Monoclínico Grupo de espaço P21 Dimensões de célula unitária a = 10,8650(6) À a = 90º. b = 6,0384(4) À B = 91,899(5)". c=37,758(3) À y=90". Volume 2475,8(3) À? Z 2 Densidade (calculada) 1,211 Mg/m? Coeficiente de absorção 0,718 mm'*? F(000)976 Tamanho do cristal 0,280 x 0,060 x 0,020 mm? Faixa Theta para a coleta de dados 3,513 a 70,682”. Faixas de índice -11<=h<=13, -6<=k<=6, -46<=|<=39 Reflexões coletadas 22232 Reflexões Independentes 7301 [R(int) = 0,0683] Completude para theta = 67,679º 88,6 % Correção de absorção Empírica Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz completa em F? Dados / restrições / parâmetros 7301 /7/607 Bom ajuste em F2 1,038 Índices R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0762, wR2 = 0,1915 Índices R (todos os dados) R1 = 0,1089, wR2 = 0,2102 Parâmetros de estrutura absoluta — 0,04(15) Coeficiente de extinção 0,0032(8) Maior dif. pico e base 0,253 e -0,209 e.À?
Análise de difração de raio X em pó de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4- dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|metil )amino)-3,4-dioxociclobut- 1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00644] Análise de difração de raio X em pó foi conduzida usando um difractômetro Bruker AXS D8 Advance equipado com uma fonte de radiação de Cu. Radiação difratada foi detectada por um detector LYNXEYE EX com fendas motorizadas. Ambos os detectores primá- rios e secundários foram equipados com fendas 2,5 soller. A voltagem e amperagem do tubo de raio X foram fixadas em 40kV e 40 mA, res- pectivamente. Os dados foram coletados no goniômetro Theta-Theta em uma varredura de par bloqueado a Cu K-alfa comprimento de onda de 3,0 a 40,0 graus 2-Theta com um incremento de 0,01 graus, usan- do uma velocidade de varredura de 1,0 segundo por etapa. As amos- tras foram preparadas por colocação em um suporte de amostra de baixo fundo de silicone (número de parte Bruker: C79298A3244B261). Os dados foram coletados e analisados usando software Bruker DIFFRAC Plus e a análise foi realizada por software EVA Diffrac Plus (v4.2.1.10). Geralmente um valor limite de 1 e um valor de largura de 0,3 foram usados para preparar atribuições de pico preliminares. Para garantir a validade, os ajustes foram manualmente preparados; a saí- da de atribuições automatizadas foi visualmente checada e posições de pico foram ajustadas para o pico máximo. Os picos com intensida- de relativa de > 3% foram geralmente escolhidos. Os picos que não foram resolvidos ou foram consistentes com ruído não foram selecio- nados. Um erro típico associado com a posição de pico de material cristalino, de PXRD, estabelecido em USP, é até +/- 0,2º 2-Theta (USP-941).
[00645] Figura4 é o padrão de difração de raio X em pó obtido para monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi-
colinamida cristalino e Tabela 7 lista os picos de difração em termos de valores 2-theta.
Tabela 7 css
Rg se Bo so Be se Análise de calorímetro de varredura diferencial de monoidrato de (R)- 4-((2-(((1 A4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)amino)-3,4-dio- xociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00646] Medições de calorímetro de varredura diferencial (DSC) fo- ram realizadas com um Discovery DSC (instrumentos TA) equipado com um acessório de resfriamento refrigerado. Todos os experimentos foram realizados em panelas de alumínio padrão/Tzero. A constante ce- lular foi determinada usando índio e a calibração de temperatura foi reali- zada usando índio e estanho como padrões. Todas as medições foram feitas sob purga de nitrogênio seco contínuo (50 mL/min). Aproximada-
mente 1 a 5 mg de amostra sólida foram pesados em uma Panela de alumínio Tzero, selados não hermeticamente e aquecidos de 25 ºC a pe- lo menos 250 ºC em uma taxa de aquecimento de 10 ºC/min. Os dados experimentais foram analisados usando software comercialmente dispo- nível (software TA Universal Analysis 2000/Trios, TA Instruments).
[00647] Figura5 é a análise de calorímetro de varredura diferencial obtida para monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino. Análise termogravimétrica de monoidrato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil- 1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1- il) amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00648] Análise termogravimétrica foi conduzida usando um anali- sador termogravimétrico Discovery TGA (TA instruments). As amostras de aproximadamente 10 mg foram pesados em panelas de alumínio e aquecidos de ambiente a pelo menos 250 “*C em uma taxa de aqueci- mento de 10 ºC/minuto sob purga de nitrogênio (10 mL/min para tanto balança quanto câmara de amostra).
[00649] Figura6 é a análise termogravimétrica obtida para monoi- drato de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) me- til)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicoli- namida cristalino. Análise de difração de raio X em pó de monoidrato de (R)-4-((2-(((4- cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00650] Análise de difração de raio X em pó foi conduzida como descrito acima. Figura 7 é o padrão de difração de raio X em pó obtido para monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metil- ciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi- N N-dimetilpicolinamida cristalino e Tabela 8 lista os picos de difração em termos de valores 2-theta.
Tabela 8 A2o dB
Análise de calorímetro de varredura diferencial de monoidrato de (R)- 4-((2-(((4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00651] “Medições de DSC foram realizadas como descrito acima.
[00652] Figura8 é a análise de calorímetro de varredura diferencial obtida para monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1- metilciclopentil)|metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3- hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cristalino. Análise termogravimétrica de monoidrato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1- metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)]metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1- en-1-il)>amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino
[00653] Análise termogravimétrica foi realizada como descrito aci- ma.
[00654] Figura9 é a análise termogravimétrica obtida para monoi- drato de (R)-4-((2-(((4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpi- colinamida cristalino. Análise de raio X de cristal único de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol- 3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)- 3-hidróxi-N,N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoi- drato
[00655] Hidróxido de cálcio sólido (0,978 mg, 0,0132 mmol, 0,50 eq) foi adicionado a um frasco de HPLC com uma barra agitadora. Uma solução de (R)4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil) metil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N-dimetilpi- colinamida (Exemplo 1) (0,504 mL, 0,0265 mmol, 1,00 eq, 25,4 mg/mL) em metanol foi pipetada no frasco. A mistura foi agitada a 60 ºC durante 3 horas. Durante este tempo, um sólido amarelo formou-se. A agitação foi desligada e a mistura lentamente resfriada para 21 ºC em uma taxa de -0,1 ºC/min. Um sólido amarelo (pó) estava ainda presente após resfriar para 21 ºC. O sólido foi deixado assentar no líquido mãe du- rante diversas semanas em temperatura ambiente até cristais adequa- dos formarem-se.
[00656] A coleta de dados foirealizada em um difractômetro Bruker APEX em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em var- reduras ômega e Phi. A estrutura foi resolvida por faseamento intrín- seco usando pacote de software SHELX no grupo de espaço P21212. A estrutura foi subsequentemente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hidrogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslocamento anisotrôpico. Os átomos de hidrogênio localizados sobre nitrogênio e oxigênio foram encontrados no mapa de diferença de Fourier e refina- dos com distâncias restringidas. Os átomos de hidrogênio restantes foram colocados em posições calculadas e foram deixados viajar em seus átomos de veículo. O refinamento final incluiu parâmetros de des- locamento isotrópico de equitação para todos os átomos de hidrogê- nio.
[00657] Análise da estrutura absoluta usando métodos de probabili- dade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Supon- do que a amostra submetida seja enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O índice R final foi 6,92%. Uma diferença final de Fourier não revelou densidade de elé- trons perdida ou mal posicionada.
[00658] Figura 10 é a estrutura de raio X obtida (figura ORTEP) de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil )|metil )amino)- 3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N N-dimetilpicolinamida cris- talino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato. Figura 11 é a estrutura de raio X (figura ORTEP) da correspondente célula unitária. Os dados de estru- tura de cristal são sumarizados na Tabela 9.
Tabela 9. Dados de cristal e refinamento de estrutura.
Fórmula empírica C48 H62 Ca N12 010 Peso da Fórmula 1007 ,17 Temperatura 296(2) K Comprimento de onda 1,54178 À Sistema de cristal Ortorrômbico Grupo de espaço P21212 Dimensões de célula unitária a = 13,2412(15) À a = 90º. b = 22,094(3) À B = 90º. c = 8,7809(9) À y=90".
Volume 2568,8(5) À? Z 2 Densidade (calculada) 1,302 Mg/m? Coeficiente de absorção 1,617 mm” F(000) 1068 Tamanho do cristal 0,205 x 0,127 x 0,046 mm? Faixa Theta para a coleta de dados — 3,892 a 51,384”.
Faixas de índice -9<=h<=13, -21<=k<=22, -8<=|<=8 Reflexões coletadas 10761 Reflexões Independentes 2654 [R(int) = 0,0553] Completude para theta = 51,384º 95,3 % Correção de absorção multi-scan Transmissão máxima e mínima 0,7533 e 0,5516 Método de refinamento Mínimos quadrados de matriz comple- ta em F2 Dados / restrições / parâmetros 2654 / 299 / 338 Bom ajuste em F2 1,218 Índices R finais [I>2sigma(l)] R1 = 0,0697, wR2 = 0,1588 Índices R (todos os dados) R1 = 0,0828, wR2 = 0,1644 Parâmetros de estrutura absoluta 0,183(12) Maior dif. de pico e base 0,330 e -0,254 e.À?
Análise de difração de raio X em pó de (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H- pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)|]metil )amino)-3 4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino)-3-hidróxi-N, N-dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio monoidrato
[00659] Análise de difração de raio X em pó foi conduzida usando um difractômetro Bruker AXS D4 Endeavor equipado com uma fonte de radiação de Cu. A fenda de divergência foi definida a 0,6 mm en- quanto as óticas secundárias usaram fendas variáveis. Radiação difra- tada foi detectada por um detector PSD-Lynx Eye. A voltagem e ampe- ragem do tubo de raio X foram definidas para 40 kV e 40 mA respecti- vamente. Os dados foram coletados no goniômetro Theta-2Theta no Cu (média k-alfa) de 3,0 a 40,0 graus 2-Theta usando um tamanho de etapa de 0,01 graus e um tempo por etapa de 1,0 segundo. As amos- tras foram preparadas colocando-as em um suporte de amostra de ba- se de baixo silício e girado para coleta. Os dados foram coletados usando Bruker DIFFRAC Plus XRD Commander (versão 2.6.1) e a análise foi realizada por software EVA diffract plus (versão 3.1). O ar- quivo de dados PXRD não foi processado antes da pesquisa de pico. Usando o algoritmo de pesquisa de pico no software EVA, os picos selecionados com um valor limite de 1 foram usados para preparar atribuições de pico preliminares. Para garantir a validade, os ajustes foram manualmente preparados. A saída de atribuições automatizadas foi visualmente checada e posições de pico foram ajustadas para o pico máximo. Os picos com intensidade relativa de > 3% foram geral- mente escolhidos. Os picos que não foram resolvidos ou foram consis- tentes com ruído não foram selecionados. Um erro típico associado com a posição de pico de material cristalino, de PXRD, estabelecido em USP, é até +/- 0,2º 2-Theta (USP-941).
[00660] Figura 12 é o padrão de difração de raio X em pó obtido para (R)-4-((2-(((1,4-dimetil-1H-pirazol-3-il)(1-metilciclopentil)metil)
amino)-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino)-3-hidróxi-N,N- dimetilpicolinamida cristalino, 0,5 sal de cálcio, monoidrato e Tabela 10 lista os picos de difração em termos de valores 2-theta.
Tabela 10 [&s — ss —
Dados Biológicos Ensaio de quimiotaxia de célula T CCR6+.
[00661] Células T CD4 + CCR6 + CXCR3 humanas foram isoladas a partir de leukopak de doadores saudáveis usando o Kit de enrique- cimento de células Th17 humana EasySep'"Y. (StemCell Technologies, 18162). Para obter grandes quantidades de células, as células T CCR6+ foram ativadas com ativador T ser humano Dynabeads (catá- logo nº 11132D, Gibco) a uma densidade de 1x10º células / mL em meio de desenvolvimento (meio RPMI1640 com 10% de soro, 4 ng / mL de IL-2) com uma relação de 1:1,5 de célula para conta. Dia 4 após a ativação, Dynabeads foram removidas da cultura. As células T ativa- das foram mantidas em 1-2x10º células / mL durante 15 dias alimen- tando-se com meio de desenvolvimento fresco quando necessário.
[00662] O ensaio de quimiotaxia de célula T COCR6+ foi realizado no dia 12 a 15 após a ativação das células T usando o sistema de quimio- taxia descartável ChemoTxO de 96 cavidades (Neuroprobe 101-5) de acordo com o protocolo do fabricante. Após uma lavagem com tampão de ensaio (1X HBSS contendo HEPES a 20 mM e 0,25% de BSA), as células foram incubadas com compostos teste durante 30 minutos em temperatura ambiente antes do início da quimiotaxia. Para a determi- nação de ICs5o, o topo e a base da câmara de quimiotaxia continham a mesma concentração de composto. O DMSO foi mantido constante a 0,1% (v/v) em todos as cavidades. A concentração final de CCL20 (Peprotech 300-29A) na câmara inferior é 0,5 nM. A placa de quimio- taxia totalmente montada foi colocada em uma incubadora de cultura de células a 37 ºC, 5% de CO» durante 1 hora. Após incubação, o filtro superior foi removido, seguido por um rápido congelamento da câmara inferior a -80 ºC durante 1 hora. As células migradas na câmara inferior foram manchadas com o corante CyQUANT (Life Technologies, C7026) para a determinação do número de células.
[00663] Os valores de IC5o para os compostos da presente inven- ção (Tabela 11) foram determinados pela análise de regressão não linear das curvas de resposta de dose. Tabela 11
Eos EEE Poe E e Fo e Ee *Nenhum dado Ensaio de Quimiotaxia de Neutrófilos Humanos
[00664] Os neutrófilos humanos foram purificados a partir de san- gue total! humano recém-colhido por seleção imunomagnética negati- va usando o kit de isolamento de neutrófilo humano direto EasySe- PTM (StemCell Technologies, tt 19666) de acordo com as instruções do fabricante.
[00665] O ensaio de quimiotaxia de neutrófilos humanos foi reali- zado com o sistema de inserção de células de 96 cavidades Corning FluoroBlok (Corning * 351164). Os neutrófilos purificados foram no- vamente suspensos em tampão de quimiotaxia (1X HBSS contendo HEPES a 25 mM, pH 7,4 e 0,25% de BSA) a uma concentração de trabalho de 2x108 células / mL e incubados durante 30 minutos a 37 ºC com calceína-AM para manchamento celular. Após 30 minutos, os neutrófilos marcados foram lavados duas vezes em tampão de quimio- taxia, novamente suspensos como antes e usados imediatamente. Pa- ra o ensaio, os compostos teste foram testados em um formato de do- se-resposta para determinar ICso. Neutrófilos marcados (50 uL) foram pré-incubados com composto teste diluído (50 uL) durante 30 minutos em uma placa de 96 cavidades (Greiner). Em seguida, 100 ul de composto diluído foram misturados com 100 ul de GROa (Peprotech t 300-11, 2 nM) na porção inferior da câmara de quimiotaxia. A porção superior (inserção) do sistema de quimiotaxia contendo a membrana porosa FluoroBlok foi em seguida montada junto. 50 ul dos neutrófilos pré-incubados foram adicionados à inserção FluoroBlok (porção supe- rior) e quimiotaxia medida pela capacidade dos neutrófilos em migrar através da membrana em direção ao ligante específico CXCR2, GRO4a. A leitora multilabel Envision (Perkin Elmer) e/ou Typhoon Fluo- rescent Imager (GE) foi usada para avaliar mudanças no sinal fluores- cente (calceína-AM fluoroforo) a 485/535 nm gerado pelos neutrófilos marcados que passavam através da membrana porosa.
[00666] Os valores de IC5o para os compostos da presente inven- ção (Tabela 12) foram determinados pela análise de regressão não linear das curvas de resposta de dose. Navarixina ((R)-2-hidróxi-N,N- dimetil-3-((2-((1-(5-metilfuran-2-il)propil)amino)-3,4-dioxociclobut-1-en- 1-il)amino) benzamida) foi usado como controle de referência no en- saio (ICso = 16,8, n= 52). Tabela 12
EE E Ee Ee e a Fo as Ro Ee e e *Nenhum dado Modelo de Camundongo In Vivo de inflamação cutânea similar à psoríase induzida por IL-23.
[00667] A eficácia de um antagonista de CCR6 da presente inven- ção é avaliada em um modelo in vivo de camundongo de inflamação da pele similar à psoríase. IL-23 de camundongo recombinante é ad- ministrada por meio de injeções intradérmicas nas orelhas esquerdas de camundongos C57BL/6 fêmeas com 8-10 semanas de idade. Isso leva ao aumento dos sintomas da doença similar à psoríase, incluindo espessamento e eritema na pele das orelhas esquerdas. Camundon- gos que receberam |IL-23 são tratados do dia O ao dia 11 com doses orais diárias (QD) de um antagonista CCR6 ou duas vezes ao dia
(BID) doses de um antagonista CCR6. Além disso, um grupo de ca- mundongos foi tratado com um Ab anti-IL-17 como controle de eficácia positivo. Os grupos de dosagem representativos para o estudo consis- tem no seguinte: um grupo dosado por via oral duas vezes ao dia (BID) com veículo, grupo de controle negativo, um grupo administrado por injeção intraperitoneal duas ve- zes por semana com um Ab anti-IL-17 (5 mg / kg), grupo de controle positivo, um grupo dosado por via oral com Composto A de 3-100 mg / kg uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID), um grupo de controle naive não tratado.
[00668] Dez camundongos são inscritos por grupo de tratamento, com exceção do grupo de controle naive, que contém cinco camun- dongos. O dia de estudo O é designado como o primeiro dia de trata- mento, e as medições da espessura da orelha são feitas diariamente por um micrômetro de um engenheiro (Mitutoyo, Aurora, IL, EUA). As medições do inchaço da orelha parae cada camundongo foram com- paradas à linha de base e expressas em mícrons.
[00669] Os compostos da presente invenção inibem seletivamente a quimiotaxia de célula T comparada à quimiotaxia de neutrófilo (veja Tabe- la 13). Essa seletividade torna os compostos da presente invenção como agentes terapêuticos viáveis para tratar doenças, condições, doenças, ou distúrbios inflamatórios, imunes, autoimunes, neurodegenerativos e neu- roinflamatórios em seres humanos com risco reduzido de neutropenia. Tabela 13 miotaxia de Célula T taxia de Célula T
ON miotaxia de Célula T taxia de Célula T
RM E E
O pj EC a Bs e *Nenhum dado ** Não seletivo para quimiotaxia de célula T comparada à quimiotaxia de neutrófilo
[00670] O pedido descobriu inesperadamente que a inibição da quimiotaxia da célula T versus a inibição da quimiotaxia dos neutrófilos foi realçada pela substituição do hidrogênio com um grupo metila alfa até o ponto de ligação do anel "A" de heteroarila (veja Tabela 14).
Tabela 14 Composto da | CélulaT | Neutrófi- Célula T | Neutrófilo presente in- | CCR6, lo Seletivida- CCR6, CXCR?2, Seletividade taxia de | quimio- | miotaxia de | taxia de | xia de | taxia de CCL20 |taxia de | Célula T CCL20 | GROa Célula T GROa
TS A É
TES FP FR T+ 32,1 346 10,8 2,7 332 123
A CL * Não seletivo para quimiotaxia de célula T comparada à quimiotaxia de neutrófilo Dados Comparadores WO 2010/131145 descreve Exemplos 112 e 120. o o ZA C Ox Í O. A. Rs 4 RR. “o VD Nm N. oH N oH so Exemplo 112 / o Exemplo 120
[00671] O pedido fornece dados comparativos de quimiotaxia na Tabela 15 para os compostos de WO 2010/131145. Os dados na Ta- bela 15 demonstram que os Exemplos 112 e 120 são mais potentes na inibição da migração de neutrófilos do que os compostos da presente invenção e menos potentes na inibição da migração de células T do que os compostos da presente invenção. Os compostos do WO 2010/131145 são funcionalmente seletivos para CXCR2 em compara- ção com CCR6 em oposição aos compostos da presente invenção. Estes dados sugerem que os compostos do WO 2010/131145 são menos atrativos como agentes para tratar doenças, condições ou dis- túrbios melhorados por redução da quimiotaxia de célula T por meio de inibição de CCR6 e que os compostos do WO 2010/131145 também têm um maior risco de neutropenia em pacientes em comparação com os compostos da presente invenção.
Tabela 15 Exemplo Célula T CCR6, quimo- | Neutrófio de CXCR2, | Seletividade de Qui- EEE EEE Eras * Não seletivo para quimiotaxia de célula T comparada à quimiotaxia de neutrófilo
[00672] O WO 2013/061005 descreve os exemplos 22, 50 e 53 e fornece dados funcionais de CXCR2 e CCR6 para cada composto que é reproduzido de WO 2013/061005 na Tabela 16 abaixo. A atividade de antagonista de CXCR?2 foi determinada por meio de inibição de re- crutamento de B-arrestina após ativação com CXCL8 em células HEK293 Path-Hunter. A atividade de antagonista de CCR6 foi deter- minada por meio de inibição do fluxo de Ca?* em células após a ativa- ção de CCR6 na plataforma FLIPR TETRAG. O agente ativador do CCRG6 não foi reportado. P O. 2 É o Tão cr É ão” Des O Exemplo 22 Exemplo 50 Exemplo 53 Tabela 16* *dados descritos em WO 2013/061005
[00673] O pedido fornece os seguintes dados comparativos de qui- miotaxia na Tabela 17 para os compostos de WO 2013/061005. Os dados na Tabela 17 demonstram que o Exemplo 22 é potente tanto na inibição de células T quanto na quimiotaxia de neutrófilos com uma potência ligeiramente maior (1,5X) para a inibição de CCRE. A alta afi- nidade para ambos os receptores combinados com a baixa seletivida- de para CCR6 torna este composto menos atraente como um agente anti-inflamatório com potencial reduzido para a neutropenia do que os compostos da presente invenção. O exemplo 50 tem baixa afinidade para CCR6 e inibe a quimiotaxia de neutrófilos melhor do que a quimi- otaxia de célula T. O perfil de quimiotaxia do exemplo 50 é menos atraente para o desenvolvimento como um agente anti-inflamatório do que os compostos da presente invenção. Exemplo 53 não é um inibi- dor potente de quimiotaxia de célula T nem quimiotaxia de neutrófilos. A falta de potência funcional em CCR6 torna o Exemplo 53 menos atraente para tratar doenças inflamatórias do que os compostos da presente invenção. Tabela 17
O E E Célula T de CCR6, Quimio- | Neutrófilo de CXCR?2, | Seletividade Quimi- * Não seletivo para quimiotaxia de célula T comparada à quimiotaxia de neutrófilo

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  1. Novo quadro reivindicatório (total de 22 reivindicações) para processamento na fase nacional brasileira.
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