TW202130634A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之苯并咪唑
Figure 109144868-A0101-11-0001-1
及其醫藥上可接受之鹽，其中R1 至R6 係如說明書中所定義；其在醫學中之用途；含有其之組合物；其製備方法；及用於該等方法中之中間體。 式(I)之該等苯并咪唑係ITK抑制劑且由此可潛在地用於治療寬範圍之病症，包含異位性皮膚炎。

Description

化合物
本發明係關於苯并咪唑衍生物、其醫藥用途、含有其之組合物、其製備方法及用於該等方法中之中間體。更尤其地，本發明係關於介白素-2誘導型T細胞激酶(ITK)之抑制劑及其在治療由ITK介導之疾病、尤其皮膚病(例如皮膚炎，例如異位性皮膚炎)中之用途。
異位性皮膚炎(AD)係流行於兒童及成人二者中之常見慢性發炎性皮膚病。AD患者患有可大大影響其生活品質之乾燥及搔癢性皮膚病灶。遺傳及環境因素可造成皮膚障壁破壞及免疫過度活化，該等效應係AD發病機制之關鍵驅動因子。
已經由杜匹魯單抗(dupilumab)之臨床研發來展示T細胞及Th2細胞源細胞介素IL-4及IL-13在AD中之病原性作用，杜匹魯單抗係阻斷IL-4及IL-13二者之活性之IL-4受體抗體。該等細胞介素之重要活性亦與使用傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)抑制劑所觀察之早期臨床效能一致，該等抑制劑會阻斷IL-4及IL-13以及產生於皮膚中之其他發炎性細胞介素之信號傳導。可有效控制IL-4及IL-13之產生之治療策略係調節此路徑之替代方式。另外，Th1細胞、Th22細胞及Th17細胞及其分別產生之細胞介素IFNγ、IL-22及IL-17亦有助於AD發病機制。
用於AD之有效抗發炎劑將調節經T細胞驅動之主要發炎性反應。介白素-2-誘導型T細胞激酶(ITK)係Tec酪胺酸激酶家族之成員。ITK表現大大受限於免疫細胞(例如T細胞、天然殺手(NK)細胞、天然殺手T (NKT)細胞及肥大細胞)。在T細胞中，ITK擴增T細胞受體(TCR)依賴性信號以促進T細胞活化、細胞介素產生及T細胞增殖。T細胞中之ITK活性之ITK缺失或抑制會抑制TCR誘導之IL-4及IL-13產生，後者在AD之病例生理學中發揮主要促進作用。ITK抑制劑預計與IL-4受體之拮抗劑相比具有額外效能，此乃因ITK亦有助於諸多促發炎性細胞介素(例如IL-2、IL-17、IL-22、IL-31、IFNγ及TNF-α)之TCR依賴性產生。另外，缺少ITK之CD8+ T細胞顯示受損之細胞毒性T淋巴球擴增、減少之去顆粒及缺陷性細胞毒性能力。缺少ITK之小鼠及/或經ITK抑制劑治療之小鼠顯示，I型糖尿病、淋巴組織增殖性疾病、過敏/氣喘及氣道高反應性之模型中之疾病有所減少。此外，缺少ITK之小鼠或經ITK抑制劑治療之小鼠顯示，皮膚炎模型中之皮膚發炎有所減少。升高含量之ITK發現於患有中等至嚴重AD之患者之周邊T細胞中，且AD患者之皮膚病灶中之ITK表現有所升高。
另外，原肌凝蛋白受體激酶(TRK)係由皮膚細胞(例如角質細胞、神經元、肥大細胞及嗜鹼性球)表現。TRKA及其配體神經生長因子(NGF)二者皆存在於皮膚中且其在AD皮膚病灶中之表現有所增強。已證實，AD患者之皮膚病灶中之NGF含量與發癢嚴重程度相關。已證實，有助於AD發病機制之細胞介素IL-4及IL-13會增強角質細胞之TRKA表現。除調控神經元之發育及維持外，NGF亦可使疼痛感受器敏化且促進皮膚搔癢。搔癢係降低AD患者之生活品質之主要促成因素。可抑制搔癢之療法不僅減輕患者痛苦，且亦可打破造成障壁破壞之發癢-抓撓循環且由此減小疾病之病程及長期性。
NGF亦由非神經元細胞表現且對其具有效應。NGF誘導角質細胞增殖，促進嗜鹼性球活化，刺激肥大細胞去顆粒，且造成神經性發癢及發炎。另外，TRKA表現已報導於經TCR刺激之周邊血T細胞及自關節炎患者之滑液收集之T細胞上，且NGF誘導T細胞之增殖。因此，除減少搔癢外，抑制皮膚中之TRKA亦可抑制真皮發炎。
該等數據表明，ITK抑制劑將抑制病原性T細胞反應且減小細胞介素產生，且由此在各種發炎性及自體免疫疾病(包含皮膚學病狀，例如異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、牛皮癬、斑禿及白斑病)之治療中具有治療價值。此外，ITK活性及TRKA活性二者之抑制劑應尤其有利於治療皮膚學病狀(例如剛提及者，例如異位性皮膚炎)。
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根據本發明之第一態樣，提供式(I)化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中 每一R1 獨立地係H或F； R2 係H、(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基或由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基； 每一R3 獨立地係H、F、(C3 -C5 )環烷基、(C1 -C4 )烷基或由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基；或兩個R3 與其所連接之碳原子一起形成(C3 -C5 )環烷基； R4 係
Figure 02_image008
或
Figure 02_image009
，其中每一雜環視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基及由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基之取代基取代；且 R5 及R6 獨立地係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C6 )烷基；羥基(C1 -C6 )烷基；(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C6 )烷基；(C1 -C6 )烷氧基；或由(C1 -C4 )烷氧基取代之(C1 -C6 )烷氧基。
下文闡述本發明之此第一態樣之實施例，其中為方便起見E1與其一致。 E1    一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其係如上文所定義。 E2    如實施例E1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R1 係H或F。 E3    如實施例E2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R1 係H。 E4    如實施例E1至E3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係H或(C1 -C4 )烷基。 E5    如實施例E4之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係H。 E6    如實施例E4之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係甲基或乙基。 E7    如實施例E6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係甲基。 E8    如實施例E6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係乙基。 E9    如實施例E1至E8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 獨立地係H、F或(C1 -C4 )烷基。 E10  如實施例E9之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 獨立地係H、F或甲基。 E11  如實施例E10之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 係F。 E12  如實施例E10之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 係H。 E13  如實施例E10之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中一個R3 係H且另一R3 係甲基。 E14  如實施例E13之化合物，其具有式(Ia)：
Figure 02_image011
； 或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E15  如實施例E1至E14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image012
或
Figure 02_image013
， 其視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、(C1 -C4 )烷基及羥基(C1 -C4 )烷基之取代基取代。 E16  如實施例E15之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image014
或
Figure 02_image015
， 其視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、甲基及羥甲基之取代基取代。 E17  如實施例E16之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image016
或
Figure 02_image017
。 E18  如實施例E17之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image018
。 E19  如實施例E16之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image019
， 其視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、甲基及羥甲基之取代基取代。 E20  如實施例E19之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image020
， 其視情況由側氧基取代。 E21  如實施例E19之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image021
， 其視情況由一或兩個甲基取代。 E22  如實施例E19之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
Figure 02_image022
。 E23  如實施例E1至E22中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 及R6 獨立地係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C3 )烷基；羥基(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基；或由(C1 -C3 )烷氧基取代之(C1 -C3 )烷氧基。 E24  如實施例E23之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 係H、鹵素、CN、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷氧基或由(C1 -C4 )烷氧基取代之(C1 -C6 )烷氧基。 E25  如實施例E24之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 係H、鹵素、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或由(C1 -C3 )烷氧基取代之(C1 -C3 )烷氧基。 E26  如實施例E25之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 係H、F、Br、CN、甲基、乙基、甲氧基或CH3 O-CH2 -CH2 O-。 E27  如實施例E1至E26中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R6 係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C6 )烷基；羥基(C1 -C6 )烷基；(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C6 )烷基；或(C1 -C6 )烷氧基。 E28  如實施例E27之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R6 係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C3 )烷基；羥基(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C3 )烷基；或(C1 -C3 )烷氧基。 E29  如實施例E28之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R6 係H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、羥甲基、甲氧基甲基、CHF2 、CF3 或甲氧基。 E30  如實施例E1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其選自： 實例1：(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例2：N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例3：(R)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例4：(R)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例5：N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例6：(S)-N -乙基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例7：(R)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例8：N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例9：(S)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例10：N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙醯胺； 實例11：2,2-二氟-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙醯胺； 實例12：(R)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例13：(S)-N -(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例14：(S)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例15：(S)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例16：(S)-N -乙基-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例17：(S)-N -(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例18：(S)-N -(6-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例19：(S)-N -(6-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例20：(S)-N -(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例21：(S)-N -(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例22：(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-側氧基-N -𠰌啉基)丙醯胺； 實例23：(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-側氧基-N -𠰌啉基)丙醯胺； 實例24：(S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例25：(S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -乙基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例26：2-((S)-2-(羥甲基)-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例27：2-(2-(羥甲基)-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例28：2-((R )-2-(羥甲基)-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例29：2-(2,2-二甲基-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例30：甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-((R )-2-甲基-N -𠰌啉基)乙醯胺； 實例31：甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-((S)-2-甲基-N -𠰌啉基)乙醯胺； 實例32：2-((2R,6R)-2,6-二甲基-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例33：2-((2S ,6S )-2,6-二甲基-N -𠰌啉基)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)乙醯胺； 實例34：N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基乙醯胺； 實例35：N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙醯胺； 實例36：N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(3-側氧基-N -𠰌啉基)乙醯胺； 實例37：(S)-N -(7-溴-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例38：(S)-N -(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例39：(S)-N -(7-羥基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例40：(S)-N -(7-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例41：(S)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例42：(S)-N -(7-(甲氧基甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例43：(S)-N -(7-氯-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例44：(S)-N -(7-乙基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例45：(S)-N -(7-(羥甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例46：(S)-N -(7-氟-6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例47：(S)-N -(6-氟-7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例48：(S)-N -(7-(二氟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例49：(S)-N -(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例50：(S)-N -甲基-N -(7-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺；及 實例51：(S)-N -(2-((4aS ,5aR )-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-7-甲基-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺。 E31  如實施例E1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其選自： 實例52：(S)-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例53：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例54：N -(6-氰基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙醯胺； 實例55：(R)-N -(7-氰基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)丙烯醯胺；及 實例56：(S)-N-(甲基-13 C -d 3 )-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺。 E32  如實施例E1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其選自： 實例1：(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例7：(R)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例12：(R)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； 實例15：(S)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例16：(S)-N -乙基-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例24：(S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例25：(S)-N -(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -乙基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； 實例46：(S)-N -(7-氟-6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺；及 實例50：(S)-N -甲基-N -(7-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺。 E33  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E34  如實施例E32之化合物，其係(R)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E35  如實施例E32之化合物，其係(R)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E36  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E37  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -乙基-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E38  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E39  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -乙基-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E40  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -(7-氟-6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E41  如實施例E32之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(7-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。 E42  如實施例E33之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之溶劑合物。 E43  如實施例E42之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其水合物。 E44  如實施例E43之化合物，其係二水合(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺。 E45  如實施例E33之化合物，其係
Figure 02_image023
。 E46  一種如實施例E44之化合物之結晶形式。 E47  如實施例E46之結晶形式，其具有一個、兩個、三個、四個或五個選自6.6°±0.2° 2θ、7.4°±0.2° 2θ、11.0°±0.2° 2θ、11.6°±0.2° 2θ、15.7°±0.2° 2θ及17.7°±0.2° 2θ之PXRD峰。 E48  如實施例E47之結晶形式，其具有6.6°±0.2° 2θ、11.0°±0.2° 2θ、15.7°±0.2° 2θ及17.7°±0.2° 2θ處之PXRD峰。 E49  如實施例E47之結晶形式，其具有6.6°±0.2° 2θ、7.4°±0.2° 2θ、11.0°±0.2° 2θ及11.6°±0.2° 2θ處之PXRD峰。 E50  如實施例E47之結晶形式，其具有7.4°±0.2° 2θ、11.6°±0.2° 2θ、15.7°±0.2° 2θ及17.7°±0.2° 2θ處之PXRD峰。 E51  如實施例E47之結晶形式，其具有6.6°±0.2° 2θ、7.4°±0.2° 2θ、11.0°±0.2° 2θ、11.6°±0.2° 2θ、15.7°±0.2° 2θ及17.7°±0.2° 2θ處之PXRD峰。 E52  如實施例E46之結晶形式，其具有6.6°±0.2° 2θ、7.4°±0.2° 2θ、11.0°±0.2° 2θ、11.6°±0.2° 2θ、13.3°±0.2° 2θ、15.7°±0.2° 2θ、16.2°±0.2° 2θ、17.7°±0.2° 2θ、18.8°±0.2° 2θ及22.9°±0.2° 2θ處之PXRD峰。
在式(I)化合物中： ● 烷基意指式-Cn H(2n+1) 之直鏈或具支鏈烴基。烷基之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 ● 烷基氧基意指經由氧原子連接之烷基取代基。烷基氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。 ●　   環烷基意指含有至少三個碳原子之式-Cn H(2n-1) 之環狀烴基。環烷基之實例包含環丙基、環丁基及環戊基。 ●　   鹵素之實例包含氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。 ● 側氧基係指雙鍵氧(=O)。
在下文中，所提及之所有本發明化合物包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或多組分複合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽的醫藥上可接受之溶劑合物或多組分複合物，如下文更詳細討論。
本發明之較佳化合物係式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或該等化合物或該等鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。
本發明之其他較佳化合物係式(I)化合物或其醫藥上可接受之溶劑合物。
本發明之其他較佳化合物係式(I)化合物或其醫藥上可接受之水合物。
適宜酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。實例包含乙酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及昔萘酸鹽(xinafoate)。
亦可形成酸之半鹽，例如半硫酸鹽及半酒石酸鹽。
熟習此項技術者應瞭解，上述鹽包含其中相對離子為光學活性者(例如d-乳酸鹽)或外消旋者(例如dl-酒石酸鹽)。
關於適宜鹽之綜述，參見「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」，Stahl及Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可藉由以下三種方法中之一或多者來製備： (i)    藉由使式(I)化合物與期望酸進行反應； (ii)   使用期望之酸自式(I)化合物之適宜前體去除酸不穩定保護基；或 (iii)  藉由將式(I)化合物之一種鹽藉由與適當酸反應或藉助適宜離子交換管柱轉化成另一種鹽。
所有三種反應通常皆係在溶液中進行。所得鹽可沈澱出來並藉由過濾收集，或可藉由蒸發溶劑回收。所得鹽之電離度可在完全電離至幾乎無電離之間變化。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可以未溶劑化及溶劑化兩種形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於闡述包括式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。在該溶劑為水時，使用術語「水合物」。本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包含其中結晶溶劑可經同位素取代(例如D2 O、d6 -丙酮及d6 -DMSO)者。
目前已接受之關於有機水合物之分類系統係定義分離位點、通道或金屬離子配位水合物者，參見Polymorphism in Pharmaceutical Solids ，K. R. Morris (H. G. Brittain編輯，Marcel Dekker, 1995)，其以引用方式併入本文中。分離位點水合物係其中水分子藉由插入有機分子彼此分離而不會直接接觸者。在通道水合物中，水分子位於晶格通道中，在其中與其他水分子鄰接。在金屬離子配位水合物中，水分子鍵結至金屬離子。
在溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之充分定義之化學計量。然而，在溶劑或水結合較弱時，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水/溶劑含量將取決於濕度及乾燥條件。在該等情形下，非化學計量將係正常的。
本發明範圍內亦包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之多組分複合物(除鹽及溶劑合物外)，其中藥物及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量量存在。此類複合物包含籠形化合物(藥物-主體納入複合物)及共晶體。後者通常定義為中性分子組成物之結晶複合物，其藉助非共價相互作用結合在一起，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體可藉由熔體結晶、自溶劑重結晶或將組分一起物理研磨來製備，參見Chem Commun,17 , 1889-1896，O. Almarsson及M. J. Zaworotko (2004)，其以引用方式併入本文中。關於多組分複合物之一般性綜述，參見J Pharm Sci,64 (8), 1269-1288，Haleblian (1975年8月)，其以引用方式併入本文中。
本發明化合物可以介於完全非晶型至完全結晶範圍內之連續固體狀態存在。術語「非晶型」係指其中材料在分子層面上缺乏長程有序且端視溫度可展現固體或液體之物理特性之狀態。通常，該等材料不產生特徵性X-射線繞射圖案，且其在展現固體特性時在形式上更多被闡述為液體。在加熱時，會發生自固體至液體性質之改變，其特徵在於狀態之改變、通常為二級改變(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指其中材料在分子層面上具有規則有序之內部結構且產生具有界定峰之特徵性X-射線繞射圖案之固相。在充分加熱時，該等材料亦將展現液體形式，但自固體至液體之改變之特徵在於相變，通常為一級改變(「熔點」)。
術語「2西塔」或「2θ」係指沿x軸之PXRD峰位置(以度表示)。與PXRD峰位置有關之典型誤差為最多+/- 0.2° 2θ (USP-941)。
本發明化合物在經受適宜條件時亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態係真正結晶態與真正液態(熔體或溶液)之間之中間態。由於溫度改變而引起之介晶現象闡述為「熱致液晶」且由添加第二組分(例如水或另一溶劑)而引起之介晶現象闡述為「溶致液晶」。將具有形成溶致中間相之可能性之化合物闡述為「兩親性」且由具有離子極性頭基(例如-COO- Na+ 、-COO- K+ 或-SO3 - Na+ )或非離子極性頭基(例如-N- N+ (CH3 )3 )之分子組成。關於更多資訊，參見Crystals and the Polarizing Microscope ，N. H. Hartshorne及A. Stuart，第4版(Edward Arnold, 1970)，其以引用方式併入本文中。
本發明化合物可作為前藥投與。因此，式(I)化合物之某些衍生物自身可具有極少或沒有藥理學活性，但在投與體內或身體上時可藉由(例如)水解解離轉化成具有期望活性之式(I)化合物。該等衍生物稱為「前藥」。關於前藥之使用之其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，第14卷，ACS Symposium Series (T Higuchi及W Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E B Roche編輯，American Pharmaceutical Association)。
前藥可(例如)藉由將式(I)化合物中存在之適當官能基使用熟習此項技術者已知作為「前部分」之某些部分代替來製備，如(例如) 「Design of Prodrugs」，H Bundgaard (Elsevier, 1985)中所闡述。
前藥之實例包含磷酸酯前藥，例如磷酸二氫或二烷基(例如二-第三丁基)酯前藥。根據上述實例之代替基團之其他實例及其他前藥類型之實例可在前述參考文獻中找到。
本發明範圍內亦包含式(I)化合物之代謝產物，換言之，在投與藥物時在活體內形成之化合物。在根據實施例E19式(I)化合物含有嗎啉基部分之情形下，本發明代謝物之實例包含式(Ib)之羥基乙基胺及式(Ic)之胺，如下文所展示。
Figure 02_image024
下文之化合物M1及M2 (實施例1化合物之代謝物)闡釋本發明之此態樣且尤其令人關注。
Figure 02_image026
Figure 02_image028
M1                                          M2
本發明之其他代謝物實例包含： (i)    羥甲基衍生物(-CH3 → -CH2 OH)； (ii)   在式(I)化合物含有烷氧基之情形下，其羥基衍生物(-(C1 -C6 )烷氧基 → -OH)；及 (iii)  在式(I)化合物含有苯基部分之情形下，其酚衍生物(-Ph → -PhOH)。
式(I)含有不對稱環丙吲唑基部分且係以立體特異性方式所定義(如「4aS,5aR」立體異構體)。
熟習此項技術者應瞭解，式(I)中之一或多個取代基可引入一或多個其他不對稱中心。此一其他不對稱中心之例示係實施例E14之式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物的不對稱碳原子，其在下文之式(Ia)之代表圖中由星號(*)標誌：
Figure 02_image030
。
含有該一或多個其他不對稱中心之本發明化合物可以兩種或更多種立體異構體形式存在；本發明範圍內包含本發明化合物之所有該等立體異構體(包含差向異構體)及其兩者或更多者之混合物。
製備/分離個別對映異構體之習用技術包含自適宜光學純前體對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前體)可與適宜光學活性化合物(例如醇)或在式(I)化合物含有酸性或鹼性部分之情形下與鹼或酸(例如1-苯基乙基胺或酒石酸)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分段結晶分離且非對映異構體中之一或兩者藉由熟習此項技術者熟知之方式轉化成相應之純對映異構體。
本發明之對掌性化合物(及其對掌性前體)可使用層析、通常HPLC於不對稱樹脂上利用由含有0至50體積%、通常2%至20%之異丙醇及0至5體積%之烷基胺、通常0.1%二乙胺之烴、通常庚烷或己烷組成之移動相獲得對映異構體富集形式。濃縮洗脫物以獲得經富集混合物。
可採用使用亞臨界及超臨界流體之對掌性層析。可用於一些本發明實施例中之對掌性層析之方法已眾所周知；例如參見Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249及其中所引用之參考文獻。
立體異構體之混合物可藉由熟習此項技術者已知之習用技術來分離；例如參見「Stereochemistry of Organic Compounds」，E. L. Eliel及S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994。
在結構異構體可經由低能量障壁互相轉化之情形下，可出現互變異構現象(「互變異構」)及構形異構現象。
式(I)化合物中之互變異構可採用質子互變異構形式，如下文在通常式(I)及具體地實例1中針對苯并咪唑基團所圖解說明：
Figure 02_image032
;
Figure 02_image034
熟習此項技術者應瞭解，質子互變異構現象亦可出現於式(I)化合物中之吡唑環上。
儘管出於簡明性在本文中以單一互變異構體形式來繪製式(I)化合物，但所有可能之互變異構體形式及其混合物皆包含於本發明範圍內。
構形異構現象係一種立體異構現象形式，其中僅可藉由圍繞單鍵旋轉來使化合物異構體互相轉化。該等異構體通稱為構形異構體(conformational isomer或conformer)及具體而言旋轉異構體。「旋轉異構體混合物(rotameric mixture或mixture of rotamer)」闡述以一種以上可能構形異構體之混合物形式存在之化合物。儘管出於簡明性以單一構形形式來繪製式(I)化合物，但所有可能之構形異構體及其混合物皆包含於本發明範圍內。
本發明範圍包含本發明化合物之所有晶形，包含其外消旋物及外消旋混合物(聚集物)。立體異構聚集物亦可藉由上文剛闡述之習用技術分離。
本發明範圍包含所有醫藥上可接受之經同位素標記之本發明化合物，其中一或多個原子由具有相同原子數但原子量或質量數與在自然界中佔主導地位之原子量或質量數不同的原子代替。
適於納入本發明化合物中之同位素實例包含以下各項之同位素：氫(例如2 H及3 H)、碳(例如11 C、13 C及14 C)、氟(例如18 F)、氯(例如36 Cl)、碘(例如123 I及125 I)、氮(例如13 N及15N )、氧(例如15 O、17 O及18 O)。
某些經同位素標記之本發明化合物(例如納入放射性同位素者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14(亦即14 C)因其易於納入且容易檢測而尤其可用於此目的。使用較重同位素(例如氘(D)，亦即2 H)取代可提供某些治療優點，此歸因於較強代謝穩定性，例如活體內半衰期延長或劑量需求降低，且因此在一些情況下較佳。使用正電子發射同位素(例如11 C、15 O及13 N)進行取代可在正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢驗受質受體佔據情況。
經同位素標記之式(I)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術或藉由與闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適當同位素標記試劑代替先前採用之未標記試劑來製備。
亦在本發明範圍內者係下文所定義之中間體化合物、其所有鹽、溶劑合物及複合物以及其鹽之所有溶劑合物及複合物，如先前針對式(I)化合物所定義。本發明包含前述物質之所有多形體及其晶體習性。
在製備本發明之式(I)化合物時，熟習此項技術者可常規地選擇提供用於此目的之特徵之最佳組合之中間體形式。該等特徵包含中間體形式之熔點、溶解性、可處理性及產率以及產物可經純化或分離之所得容易性。
本發明化合物可藉由此項技術中已知用於製備類似結構化合物之任一方法來製備。特定而言，本發明化合物可藉由參照下文反應圖所闡述之程序或藉由實例中所闡述之特定方法或藉由任一者之類似方法來製備。
熟習此項技術者應瞭解，下列方案中所陳述之試驗條件係用於實施所展示轉化之闡釋性適宜條件，且可需要或期望改變用於製備式(I)化合物所採用之精確條件。進一步應瞭解，可需要或期望以不同於方案中所闡述之順序實施轉化或修改轉化中之一或多者以提供本發明之期望化合物。
本發明化合物含有兩個或更多個立體中心，其中立體化學符號為(R)或(S)。熟習此項技術者應瞭解，可針對任一對映異構富集或外消旋化合物實施所有合成轉變，且可在任一合成點使用本文所闡述及/或業內已知之熟知方法來拆分期望立體異構體。
另外，熟習此項技術者應瞭解，可需要或期望在合成本發明化合物之任一階段保護一或多個敏感基團以防止不期望之副反應。特定而言，可需要或期望保護羥基、羧基及/或胺基。用於製備本發明化合物之保護基團可以習用方式使用；例如參見闡述於「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Theodora W Greene及Peter G M Wuts，第五版(John Wiley and Sons, 2014) (其以引用方式併入本文中)及特定而言分別第2、5及7章中者，該文獻亦闡述去除該等基團之方法。
在下列一般製程中且除非另外陳述，否則： 　●   R1 至R6 係如先前針對式(I)化合物所定義； 　●   R係烷基(例如乙基)，或在式3及4之情形下，兩個R可與其所連接之氧原子一起形成環狀縮醛； 　●   PG係適宜胺基保護基團，例如矽基醚(例如SEM)、烷氧基羰基(例如BOC)、乙醯基(Ac)、苄基(例如PMB)或二氫吡喃(DHP)保護基團；且 　●   X係F或Cl。
式11之經取代吡唑可如反應圖1中所展示來製備。
反應圖 1
Figure 02_image036
可藉由伯奇還原(Birch reduction)(Mander, L. N.Comprehensive Organic Synthesis ；Trost, B. M.及Fleming, I.編輯；Pergamon: Oxford,1991 ，第8卷，pp. 489-521)使用鹼金屬(例如Li或Na)在低於-30℃之溫度下於液氨中來將化合物1 (3-甲氧基甲苯)還原成相應1,4-二烯化合物2。
可在催化酸條件下(例如使用pTSA或CSA)在烷基一級醇(例如MeOH或EtOH)或二醇(例如乙二醇)存在下使用或不使用溶劑(例如DCM或其他非質子溶劑)在介於0-100℃ (例如0-25℃)之間之溫度下繼續自1,4-二烯化合物2來製備式3之烯系縮醛。
可經由二鹵碳烯加成或西蒙斯-史密斯環丙烷化(Simmons-Smith cyclopropanation) (Charette, A. B.；Beauchemin, A. Simmons-Smith Cyclopropanation Reaction.Org. React. 2001 ,58 , p 1-415)繼續將式3之烯烴轉化成式4之環丙烷。
可在酸性條件下(例如使用HCl、H2 SO4 或有機酸(例如pTSA))在水及溶劑(例如THF)之混合物中對式4之縮醛實施去保護以得到式5之酮。
可藉由使式5之酮與以下各項進行反應來製備式6之二酮：i)草酸二烷基酯及1-3當量強鹼(例如LDA、LiHMDS或KOtBu)，於極性非質子溶劑(例如THF)中，在-78℃至25℃下；或ii)於相應醇溶劑中之醇鹽(例如於乙醇中之EtONa)，在介於0℃與回流之間之溫度下。
使用肼或水合肼在25℃至回流下於質子溶劑(例如MeOH或EtOH)中縮合式6之二酮可提供式7之吡唑。亦可使用肼鹽(例如HCl鹽)以及相應莫耳當量之無機(例如K2 CO3 )或有機(例如Et3N或iPr2 NEt)鹼。
可使用SEM-Cl、DHP或另一適宜保護基團來保護式7之吡唑以提供式8之吡唑，可藉由超臨界流體層析使用對掌性固相來拆分以提供式9之相應對映異構體。
可使用LAH在介於0℃與回流之間之溫度下於非質子溶劑(例如THF)中將式9之酯還原成式10之醇。
可藉由以下方式將式10之醇氧化成式11之醛：i)使用諸如PCC、PDC或MnO2 等試劑在非質子溶劑中；或ii)藉由催化，例如藉由使用TEMPO/漂白劑及TPAP/NMO (Caron, S., Dugger, R. W., Gut Ruggeri, S., Ragan, J. A., Brown Ripin, D. H., Chem. Rev. 2006, 106, 2943-2989)或斯文氧化(Swern oxidation)條件。
可如反應圖2中所展示來製備式(I)化合物，其中R係H或PG。
反應圖 2
Figure 02_image038
可藉由以下方式對式12之4-硝基苯胺實施醯基化以提供式13之醯胺：利用羧酸且使用標準醯胺偶合試劑(例如EDCI、HATU、HBTU或T3P)；或與替代醯基化劑(例如醯氯或醯基咪唑)在介於0℃與回流之間之溫度下於溶劑(例如DCM或DMF)中在有機鹼(例如Et3 N)存在下進行反應。
可使用烷基化劑(例如烷基鹵化物或甲苯磺酸鹽)在鹼(例如KOtBu或LiHMDS)存在下於極性非質子溶劑(例如DMF或THF)中對式13之醯胺實施烷基化以提供式14之醯胺。
可藉由在25℃至100℃下以純淨狀態或於溶劑(例如DMF或THF)中使用氮親核劑(例如氨或苄基胺或經取代苄基胺)取代式14化合物中之X來製備式15之硝基苯胺。
可在氫化條件下使用Pd觸媒(例如使用10% Pd/C在1-3 atm H2 下)在介於20℃與60℃之間之溫度下於醇溶劑(例如MeOH或EtOH)中還原式15之硝基苯胺(視需要伴隨去保護)以提供式16之鄰二胺。或者，在R = H時，可藉由使用金屬(例如Zn或Fe)在介於20 -100℃之間之溫度下於AcOH中來還原硝基。
可使用式11之醛、氧化劑(例如Na2 S2 O5 )在介於90℃與150℃之間之溫度下於極性溶劑(例如含有2-5當量DMSO之DMF)中來縮合式16之二胺以提供式17之苯并咪唑。或者，可在NaHSO3 水溶液及EtOH或其他醇溶劑存在下於60℃至回流下來縮合式16及11之化合物。
可在熟習此項技術者熟知之條件下去除式17化合物中之保護基團以提供相應式(I)化合物。舉例而言，在PG = SEM時，可藉由使用於DCM中之TFA來去除保護基團，且視情況添加Et3 SiH。
藉由直接對應於反應圖2中所闡述製程之製程，亦可根據反應圖3自式18之3-硝基苯胺來製備式(I)化合物。
反應圖 3
Figure 02_image040
亦可根據反應圖4來合成式(I)化合物，其中R係H或PG。
反應圖 4
Figure 02_image042
式(I) 可使用適當保護基團(例如BOC或Ac)對式12之4-硝基苯胺實施N 保護以提供式19化合物，繼而可使用烷基鹵化物實施N -烷基化(如上文在反應圖2中針對式14化合物之製備所闡述)以提供式20化合物。
可在芳香族親核取代條件下取代式20化合物以得到式21化合物；繼而可(例如)在上文在反應圖2中針對式16化合物之製備所闡述之條件下實施還原以得到式22之二胺；且最後使用式11之醛縮合二胺以提供經正交保護之式23化合物。
可藉由以下方式來對式23化合物之苯胺保護基團實施選擇性去保護以提供式24之苯胺：與ZnBr2 或TMSOTf (PG = BOC)在非極性溶劑(例如DCM)中進行反應；或使用NaOH或KOH之水溶液於MeOH或EtOH中在回流下實施鹼性水解(PG = Ac)。
可在上文於反應圖2中針對式17之苯并咪唑之製備所闡述之條件下對式24的苯胺實施醯基化，且隨後在熟習此項技術者熟知之條件(例如在反應圖2中針對式(I)之製備所闡述者)下對苯并咪唑實施去保護以提供式(I)化合物。
亦可根據反應圖5來合成式(I)化合物。
反應圖 5
Figure 02_image044
可使用式11之醛在反應圖2中針對式17化合物之製備所闡述之條件下縮合式25之1-溴-3,4-二胺基苯以提供式26之苯并咪唑，繼而可藉由與SEM-Cl在介於-78℃與60℃之間之溫度下於非質子溶劑(例如THF或DMF)中使用鹼(例如NaH、KOtBu或LiHMDS)進行反應來實施保護以提供式27a及27b之區域異構體混合物。可藉由習用技術自其分離式27b化合物。
儘管參照式27b來闡述後續轉變，但熟習此項技術者應瞭解： i. 式27a及27b之區域異構體混合物可最終用於製備式(I)化合物(從而製備式29、30及31之相應區域異構體對)；且 ii.     式29、30或31之化合物之區域異構體亦可藉由習用技術分離並最終用於製備式(I)化合物。
式27b化合物與經保護胺衍生物(例如胺基甲酸第三丁基酯)之過渡金屬催化之交叉偶合(另稱為布赫瓦爾德/哈特維格偶合(Buchwald/Hartwig coupling))可提供式28之經保護苯胺。交叉偶合反應可藉由Pd或Cu金屬及適當配體來催化且使用多種鹼(包含Cs2 CO3 、LiHMDS、NaOtBu及KOtBu)在介於20℃與120℃之間之溫度下於溶劑(例如甲苯、第三戊基醇或1,4-二噁烷)中來實施。
可如反應圖2中針對式14化合物之製備所闡述來對式28之經保護苯胺實施烷基化以提供式29化合物。隨後可在習用條件(例如在反應圖4中分別針對式24、17及(I)之化合物之製備所闡述者)下實施以下步驟：去保護以提供式30化合物，醯基化以提供式31化合物且最後去保護以提供式(I)化合物。
亦可根據反應圖6來合成式(I)化合物。
反應圖 6
Figure 02_image046
可在反應圖5中針對式30化合物之製備所闡述之條件下對式28化合物實施去保護以提供式32之苯胺，可在反應圖2中針對式17之苯并咪唑之製備所闡述之條件下實施醯基化以提供式33之醯胺。
在習用條件(例如如反應圖2分別針對式14及(I)之化合物之製備中所闡述者)下，可對式33之醯胺實施N-烷基化以提供式31化合物且隨後去保護以提供式(I)化合物。
亦可根據反應圖7來合成R4 係嗎啉基取代基之式(I)化合物。
反應圖 7
Figure 02_image048
可藉由使用乙醯氯或乙酸酐以純淨狀態或於非質子溶劑(例如DCM)中使用有機鹼(例如Et3 N)在介於-20℃與60℃之間之溫度下對式30之苯胺實施醯基化以提供式34之N -乙醯基化合物。
可使用強鹼(例如LDA)在非質子溶劑(例如THF)中處理式34化合物，隨後藉由諸如苯磺醯氯等試劑實施氯化以提供式35之α-氯醯胺。
可使用適當嗎啉於非質子溶劑(例如DMF或MeCN)中在鹼(例如K2 CO3 或Na2 CO3 )存在下且藉由添加NaI來處理式35之醯胺以提供式31化合物，然後可在習用條件(例如在反應圖2中針對式(I)化合物之製備所闡述者)下實施去保護以提供式(I)化合物。
可藉由熟習此項技術者熟知之官能基互變將式(I)化合物轉變成替代式(I)化合物。舉例而言，在R5 或R6 係鹵素(例如Br或Cl)時，可使用合成技術(例如尤其過渡金屬調介之偶合反應，包含鈴木(Suzuki)及布赫瓦爾德/哈特維格交叉偶合、氰化及硼化)來達成額外轉變以操縱該等位置處之取代。
式1、12、18及25之化合物可自商業來源獲取，藉由類似於文獻方法之方法製得，或藉由熟習此項技術者所熟知之下文實驗章節中所闡述之方法或其變化形式來獲得。
製備式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及其中所採用之相應新中間體之所有新製程皆形成本發明之其他態樣。
意欲用於醫藥用途之本發明化合物可以非晶形或結晶形式投與或可以完全非晶形至完全結晶範圍內之連續固態存在。該等化合物可以(例如)固體塞、粉劑或膜形式藉由使用沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥來獲得。微波或射頻乾燥可用於此目的。
可藉由任一適宜途徑以適用於此一途徑之醫藥組合物形式且以對預期治療有效之劑量投與本發明化合物。通常，其將作為與一或多種醫藥上可接受之賦形劑聯合之調配物來投與。術語「賦形劑」在本文中用於闡述除本發明化合物外之任一成分。賦形劑之選擇在很大程度上端視諸如以下等因素而定：投與模式、賦形劑對溶解性及穩定性之效應及劑型之性質。
本發明化合物之投與模式包含經口、非經腸、局部、直腸、陰道、經眼及經耳投與。
經口投與可涉及吞嚥以便本發明化合物進入胃腸道中，或涉及經頰或經舌下投與以便化合物自口腔直接進入血流中。
非經腸投與可涉及將本發明化合物注射至血流、肌肉或內部器官中，其中注射可為靜脈內、動脈內、腹膜腔內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內或皮下注射。非經腸投與可採用針式(包含微型針)注射器、無針式注射器及輸注技術。
局部投與較佳且包含： 　●   投與皮膚、指甲、頭髮、爪、蹄、黏膜； 　●   真皮或經真皮投與； 　●   鼻內投與或藉由吸入投與； 　●   直腸或陰道投與；及 　●   直接投與眼睛或耳朵中。
術語「經真皮投與」係指藉由局部投與或其他組合物施加方式使本發明化合物擴散穿過皮膚、指甲、頭髮、爪或蹄之障壁。經真皮遞送包含遞送穿過皮膚、指甲、頭髮、爪或蹄之任一部分及吸收或滲透穿過剩餘部分。
經局部投與本發明化合物可使化合物限制性地分佈至皮膚及周圍組織中，或在化合物由血流自治療區域去除時可全身性暴露本發明化合物。較佳地，經局部投與本發明化合物使得化合物限制性地分佈至皮膚及周圍組織中。在全身性暴露本發明化合物之情形下，化合物較佳地快速代謝，從而最小化本發明化合物之全身性暴露。最小化全身性暴露可減少不期望生物效應(亦即副效應)。
在另一態樣中，本發明提供包括本發明化合物及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
適於遞送本發明化合物之醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將易於瞭解。該等組合物及製備方法可參見(例如) 「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。
通常藉由混合本發明化合物及一或多種賦形劑來製備醫藥組合物。賦形劑包含諸如以下等材料：碳水化合物、蠟、水可溶性及/或可溶脹性聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水、緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑及諸如此類。溶劑可包含水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)及其混合物。選擇賦形劑以促進醫藥組合物之製造或應用。
可藉由習用溶解及混合來製備醫藥組合物。舉例而言，可在上述一或多種賦形劑存在下將本發明化合物溶於溶劑中。可藉由使用噴霧乾燥之分散液來增強水溶性較差之化合物之溶解速率，如Takeuchi, H.等人，「Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants」J. Pharm. Pharmacol ., 39, 769-773 (1987)及US2002/009494中所闡述，該等文獻以引用方式併入本文中。
用於經口投與本發明化合物之固體劑型包含(例如)錠劑、硬質或軟質膠囊、菱形錠劑、粒劑或粉劑，其各自含有至少一種本發明化合物。在該等固體劑型中，本發明化合物通常與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合。用於經口投與之固體劑型(例如錠劑及膠囊)可使用腸溶包衣製得。
用於經口投與本發明化合物之液體劑型包含(例如)醫藥上可接受且含有業內常用之惰性稀釋劑(例如水)之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。該等組合物亦可包括賦形劑，例如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、矯味劑(例如甜味劑)及/或加香劑。
本發明化合物之非經腸調配物通常係可含有賦形劑(例如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳地緩衝至pH 3 - 9))之水溶液。用於非經腸投與之調配物亦可為無菌非水性溶液或乾燥(例如凍乾)形式，其擬在使用適宜媒劑(例如無菌、無熱原水)重構後投與。
用於局部或經真皮投與本發明化合物之醫藥組合物包含軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、栓劑、粉劑、溶液、噴霧劑、滴劑、吸入劑及貼劑。若需要，可在無菌條件下將本發明化合物與醫藥上可接受之局部載劑及任一防腐劑或緩衝劑混合。揮發性化合物可能需要與調配劑或包裝材料混合以確保適當劑量遞送。具有較差皮膚滲透性之本發明化合物可能需要一或多種滲透增強劑，而經由皮膚快速吸收之化合物可能需要使用吸收延遲劑或障壁進行調配。
術語 「醫藥上可接受之局部載劑」係指適於局部施加且適當地遞送有效量之本發明化合物之載劑介質，例如能夠懸浮或溶解化合物之惰性液體或乳霜媒劑。熟習此項技術者應瞭解，此術語亦涵蓋批準用於局部化妝品之載劑材料。
術語「滲透增強劑」係關於增加皮膚、指甲、頭髮、爪或蹄對本發明化合物之滲透性以增加化合物之滲透速率及程度。可(例如)藉由使用擴散池裝置量測藥物擴散穿過動物或人類之皮膚、指甲、頭髮、爪或蹄之速率來觀察增強之滲透。擴散池由Merri等人闡述於Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162中。
除本發明化合物外，用於局部投與之軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、栓劑、粉劑、溶液、噴霧劑、滴劑、吸入劑及貼劑亦可含有一或多種醫藥上可接受之賦形劑，例如動物或植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉、氧化鋅、防腐劑、抗氧化劑、芳香劑、乳化劑、染料、惰性填充劑、抗刺激劑、增黏劑、芳香劑、遮光劑、抗氧化劑、膠凝劑、穩定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、防腐劑、緩衝劑、滲透增強劑。該等賦形劑不應干擾活性劑之生物活性有效性且不應有害於上皮細胞或其功能。
可藉助經真皮貼劑達成經真皮投與。經真皮貼劑可為「儲層及多孔膜」類型或採用「基質系統」。
用於製備醫藥組合物之本發明化合物之溶解性可藉助適當調配技術(例如納入增溶劑)來增強。
醫藥組合物可經調配以立即釋放及/或以改良方式釋放。便利地，本發明化合物經調配以供立即釋放
以改良方式釋放調配物包含延時釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式性釋放。因此，可將本發明化合物調配成固體、半固體或觸變液體用於以植入之儲積物形式投與，從而以改良方式釋放活性化合物。該等調配物之實例包含聚(dl -乳酸-共乙二醇)酸(PGLA)微球體。
本發明化合物可與可溶性大分子體(例如環糊精及其適宜衍生物或含聚乙二醇之聚合物)組合使用以改良其在以任一上述投與方式使用時之溶解性、溶解速率、遮味情況、生物利用度及/或穩定性。
為投與人類患者，本發明化合物之總日劑量通常在1 mg至10 g之範圍內(例如60mg至6g，例如100mg至1.5g)，此取決於投與模式及效能。舉例而言，投與可需要200mg至1g (例如250mg至750mg)之總日劑量。總日劑量可以單一或分開劑量投與且在醫師之判斷下可在本文所給典型範圍之外。該等劑量係基於體重為約60 kg至70 kg之一般人類個體。醫師將能容易地確定體重超出此範圍之外之個體(例如嬰幼兒及老年人)之劑量。
如上所述，由於本發明化合物在動物中展現藥理學活性(亦即ITK抑制)而係有用的。更特定而言，本發明化合物具有治療ITK抑制劑之適應症之用途。
較佳地，動物係哺乳動物、更佳地人類。
較佳地，本發明化合物亦抑制TRKA。
在本發明之另一態樣中，提供用作藥劑之本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，提供用於治療ITK抑制劑之適應症之本發明化合物。
在本發明之另一態樣中，提供本發明化合物用以製備用於治療ITK抑制劑之適應症之藥劑之用途。
在本發明之另一態樣中，提供治療動物(較佳地哺乳動物、更佳地人類)之ITK抑制劑之適應症之方法，其包括向該動物投與治療有效量之本發明化合物。
ITK抑制劑所適應之病症或病狀包含發炎性、自體免疫、皮膚、眼睛、呼吸、關節、心血管及神經發炎性疾病。熟習此項技術者應瞭解，既定疾病、病症或病狀可屬上述類別中之一種以上。
更特定而言，ITK抑制劑所適應之病症或病狀包含： ●　   發炎性病症，例如過敏性結膜炎、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、肥大細胞增多症、發炎性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、微觀結腸炎(例如膠原性結腸炎或淋巴球性結腸炎)、改道性結腸炎、貝切特氏病(Behcet’s disease)及未定型結腸炎)、腎炎、視網膜炎、視網膜病變、肌炎、血管炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、動脈炎、硬化性膽管炎及嗜酸性球性食管炎； ●　   自體免疫病症，例如狼瘡性腎炎、自體免疫肝炎、重症肌無力、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)及格雷夫斯氏病(Graves' disease)； ●　   眼睛病症或病狀，包含自體免疫眼病、角膜結膜炎、春季結膜炎、非感染性眼色素層炎(例如與貝切特氏疾病有關之眼色素層炎及晶狀體誘導性眼色素層炎)、角膜炎(例如疱疹性角膜炎及圓錐形角膜炎)、角膜上皮營養障礙、角膜白斑、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、視網膜炎、視網膜病變、格雷氏眼病(Grave's ophthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、乾燥性角膜結膜炎(乾眼)、小疱、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、內分泌性眼病、交感性眼炎、過敏性結膜炎及眼部血管增生； ●　   皮膚學病狀，例如濕疹(例如慢性及汗疱性濕疹)、慢性發癢、皮膚炎(例如異位性皮膚炎、刺激性接觸性皮膚炎、過敏性接觸性皮膚炎、職業性皮膚炎、口周性皮膚炎、淤積性皮膚炎、錢幣狀皮膚炎、脂溢性皮膚炎、乾燥性皮膚炎、眼瞼皮膚炎、尿布性皮膚炎及手部皮膚炎)、白斑病、斑禿、搔癢(例如慢性特發性搔癢)、牛皮癬(例如斑塊性牛皮癬、滴狀牛皮癬、反轉型牛皮癬、膿疱性牛皮癬、指甲牛皮癬、屈側型牛皮癬、掌蹠牛皮癬、面部牛皮癬或紅皮病性牛皮癬)、硬皮症、天疱瘡、皮肌炎、神經性皮膚炎、皮膚發紅、蕁麻疹、皮膚紅斑狼瘡(例如急性皮膚狼瘡(acute cutaneous lupus、acute skin lupus)、亞急性皮膚狼瘡(亞急性狼瘡)及慢性皮膚狼瘡(盤狀狼瘡))、瘢痕瘤、曬傷、肥厚性瘢痕、特發性血小板減少性血栓性紫癜(亦稱為免疫性血小板減少性紫癜(ITP))、魚鱗癬(例如尋常性魚鱗癬)、表皮增生、痤瘡、扁平苔蘚、苔蘚硬化、酒渣鼻、大疱性表皮松解、擦爛、毛髮角化病、蕁麻疹(例如慢性自發性蕁麻疹、慢性特發性蕁麻疹、慢性物理性蕁麻疹)、傳染性軟疣、內塞頓症候群(Netherton syndrome)、沃格特-小柳原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、史維特氏症候群(Sweet’s syndrome)、白色糠疹、外陰陰道炎、薩頓氏痣(Sutton’s nevus/nevi)、發炎後色素沉著不足、老年性白斑病、化學/藥物誘導性白斑病、掌蹠膿疱病、類天疱瘡及化膿性汗腺炎； 　●   呼吸病狀，例如鼻炎(例如過敏性及常年性鼻炎)、鼻漏、鼻充血、鼻發炎、氣喘(例如慢性氣喘、頑固性氣喘、晚期氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘及粉塵性氣喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性及急性支氣管收縮、慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性嗜酸性球性肺炎、急性肺損傷(ACI)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺血管病(PVD)、肺動脈高血壓(PAH)、支氣管擴張症、竇炎、肺類肉瘤病及矽肺病； ●　   關節病症，例如關節炎(例如骨關節炎以及牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型關節炎及痛風性關節炎)、脊椎關節病(例如反應性關節炎(亦稱為萊特爾氏症候群(Reiter's Syndrome))及中軸型脊椎關節炎(包含關節黏連性脊椎炎))、軟骨發炎、骨退化及斯蒂爾氏病(Still's disease)； ●　   心血管及代謝病症，例如糖尿病(1型及2型)、糖尿病性神經病變、惡病質及口炎性腹瀉；及 ● 神經發炎性病症，例如狼瘡(例如CNS狼瘡、全身性狼瘡及盤狀狼瘡)、糖尿病性神經病變及多發性硬化。
過敏性接觸性皮膚炎(ACD)係特徵在於對接觸物質具有過敏性反應之接觸性皮膚炎。ACD之一實例係漆酚誘導之接觸性皮膚炎(亦稱為毒漆樹皮膚炎或漆樹皮膚炎)，其係由發現於各種植物(包含有毒常春藤、有毒橡樹、有毒漆樹及中國漆樹)中之漆酚油所引起。可誘導ACD之其他過敏原包含鉻、金及鎳。
刺激性接觸性皮膚炎(ICD)係可分成由化學刺激物引起之形式及由物理刺激物引起者之一種接觸性皮膚炎形式。常見化學刺激物包含酸、鹼、乳膠、油、化妝品中之加香劑及防腐劑、溶劑及表面活性劑。
職業性皮膚炎係源自暴露於工作環境中之過敏原或刺激物之ACD或ICD。
另外，ITK抑制劑可用於治療某些病毒及細菌感染、移植排斥、敗血性休克、急性或慢性移植物抗宿主病、風濕性多肌痛、類肉瘤病、阿狄森氏病(Addison's disease)及雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)。
在一實施例中，ITK抑制劑所適應之病症或病狀係皮膚學病狀。在另一實施例中，ITK抑制劑所適應之皮膚學病狀係皮膚炎。在另一實施例中， ITK抑制劑所適應之皮膚炎係異位性皮膚炎。
本發明化合物可與一或多種其他藥理學活性化合物組合使用。該等組合可能提供包含患者順從性、投藥簡易性及協同活性之顯著優點。
在本發明之另一態樣中，提供本發明化合物與另一藥理學活性化合物或與兩種或更多種其他藥理學活性化合物之組合。
在該等組合中，本發明化合物及其他藥理學活性化合物可同時(例如以單一劑型，例如用於局部投與之組合物，例如乳霜或軟膏)、依序或單獨投與。
一或多種其他治療劑可選自下列藥劑或藥劑類型中之任一者： 　●   用於治療自體免疫及/或發炎性病症之藥劑，例如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉嗪(mesalazine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、貝利木單抗(belimumab)、他尼珠單抗(tanezumab)、蘭尼單抗(ranibizumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、美泊利單抗(mepolizumab)、賽妥珠單抗(certolizumab)、那他珠單抗(natalizumab)及維多珠單抗(vedolizumab))、6-巰基嘌呤、羥基氯喹、嗎乙(mofetil)、黴酚酸鈉、來氟米特(leflunomide)、瑞圖宣(rituxan)、索美洛爾(solumedrol)、德普洛爾(depomedrol)、非類固醇抗發炎性藥物(NSAID) (例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、WBI-1001及MRX-6)及皮質類固醇(例如倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)及普賴松(prednisone))； 　●   用於治療皮膚學病狀之藥劑，例如免疫抑制劑(例如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)、杜匹魯單抗、奧馬珠單抗(omalizumab)及依法利珠單抗(efalizumab))、TNF抑制劑(例如依那西普(etanercept))、PDE4抑制劑(例如克立硼羅(crisaborole))及局部皮質類固醇(例如乙酸氟輕鬆(fluocinonide)、馬普拉科拉特(mapracorat)、氫化可的松(hydrocortisone)、地奈德(desonide)、阿氯米松(alclometasone)、曲安奈德(triamcinolone)及去羥米松(desoximetasone))； ●　   用於治療呼吸病狀之藥劑，例如羥甲唑啉(oxymetazoline)、雷發平(rifampin)、抗組胺(例如非索非那定(fexofenadine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、左西替利嗪(levocetirizine)、美沙吡啉(methapyrilene)、西替利嗪(cetirizine))、白三烯受體拮抗劑(例如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast))、5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑、毒蕈鹼受體拮抗劑(例如噻托溴銨(tiotropium)及異丙托銨(ipratropium))、色甘酸鈉、奈多羅米鈉(sodium nedocromil)、皮質類固醇(例如布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、莫米松(mometasone)、地塞米松(dexamethasone)、普賴蘇濃(prednisolone)、環索奈德(ciclesonide)及倍氯米松(beclomethasone))、β-2激動劑(例如沙美特羅(salmeterol)、阿布帖醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)及福莫特羅(formoterol))及抗體(例如奧馬珠單抗(omalizumab))； ● 用於治療關節病症之藥劑，例如胺甲喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)及NSAID (例如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)WBI-1001及MRX-6)； ●　   用於治療心血管及代謝病症之藥劑，例如熊去氧膽酸、氯喹(chloroquine)、奎納克林(quinacrine)、甲基去甲腎上腺素(methylnorephrine)、苯福林(phenylephrine)、甲氧明(methoxamine)、羥甲唑啉、茶鹼(theophylline)、PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil))、PDE4抑制劑(例如克立硼羅、異丁司特(ibudilast)、西洛司特(cilomilast)、羅氟司特(roflumilast)及阿普斯特(ampremilast))及激肽B1 或B2 受體拮抗劑；及 ● 用於治療神經發炎性病症之藥劑，例如環磷醯胺(cyclophosphamide)。 一或多種其他治療劑亦可選自下列藥劑中之任一者： ●　   JAK抑制劑，例如阿布西替尼(abrocitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、佈雷西替尼(brepocitinib)、賽度替尼(cerdulatinib)、地西替尼(decernotinib)、迪高替尼(delgocitinib)、飛達替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)、甘多替尼(gandotinib)、伊格替尼(ilginatinib)、伊他替尼(itacitinib)、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、奧克拉替尼(oclacitinib)、帕克替尼(pacritinib)、培非替尼(peficitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、魯索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、烏帕替尼(upadacitinib)、ATI-502、BMS-986165、JTE052、PF-06826647、SNA-152及SHR-0302； ● 芳基烴受體激動劑，例如他普洛夫(tapinarof)； ● IRAK4抑制劑，例如PF-06650833； ● 維他命D類似物，例如卡泊三烯(calcipotriene)； ● 視黃酸衍生物，例如阿利維A酸(alitretinoin)； ● 肝X受體(LXR)選擇性激動劑，例如VTP-38543； ● H4受體拮抗劑，例如ZPL-389； ● NKI受體拮抗劑，例如阿瑞匹坦(aprepitant)及川地匹坦(tradipitant)； ● CRTH2受體拮抗劑，例如非維匹侖(fevipiprant)及OC-459； ● 凝乳酶抑制劑，例如SUN 13834； ● GATA-3抑制劑，例如SB-011及GR-MD-02； ● ROR反激動劑，例如VTP-43742、ARN6039、TAK-828及JTE-451； ● 免疫調節劑，例如PF-06763809；及 ● SYK及BTK之抑制劑，包含(但不限於) R-348、福他替尼(fostamatinib)、馬賽替尼(mastinib)、米伐替尼(mivavotinib)、司培替尼(sperbrutinib)、非尼替尼(fenebrutinib)、賽度替尼、依魯替尼(ibrutinib)、恩特替尼(entospletinib)及泰盧替尼(tirabrutinib)。
在本發明範圍內，兩種或更多種醫藥組合物(其中至少一者含有本發明化合物)可方便地組合成適於共投與組合物之套組之形式。因此，本發明之套組包括兩種或更多種分開之醫藥組合物(其中至少一者含有本發明化合物)及用於分開保存該等組合物之構件(例如容器、分開式瓶子或分開式箔片包)。此一套組之實例係用於包裝錠劑、膠囊及諸如此類之常見泡罩包裝。本發明套組尤其適於投與不同劑型(例如局部、口服、非經腸等)、用於以不同劑量間隔投與分開組合物或用於相互滴定分開組合物。為有助於依從性，套組通常包括投與指示，並可提供有所謂的記憶輔助物。
在另一態樣中，本發明提供醫藥產品(例如呈套組形式)，其包括本發明化合物以及一或多種其他治療活性劑作為組合製劑用於同時、分開或依序用於治療ITK抑制劑之適應症。
應瞭解，本文所有提及之治療皆包含根治性治療、姑息性治療及預防性治療。
在下文所陳述闡釋本發明之非限制性實例及製備中及在上述反應圖中，可提及下列縮寫、定義及分析程序：° 2θ 係度2-θ； AcOH係乙酸； Ac2 O係乙酸酐； APC係別藻藍蛋白； aq.係水性； atm係氣氛； ATP係三水合5′-三磷酸腺苷二鈉鹽； BINAP係(2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘)； Boc係第三丁氧基羰基； BOC2 O係BOC酐，亦即二碳酸二-第三丁基酯； br係寬峰； BTFFH係六氟磷酸氟雙(四亞甲基)甲脒； BTK係布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase)； ℃係攝氏度； CD3 OD係氘代-甲醇； CDCl3 係氘代-氯仿； conc.係濃縮； CSA係樟腦磺酸； δ係化學位移； d係雙重峰； dd係雙重峰之雙重峰； ddd係雙重峰之雙重峰之雙重峰； dt係三重峰之雙重峰； DAST係二乙基胺基三氟化硫； DCM係二氯甲烷； DCE係1,2-二氯乙烷； 戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)係三乙酸3-側氧基-1,3-二氫-1λ5 ,2-苯并碘氧雜戊環-1,1,1-三基酯； DHP係二氫吡喃； DMAP係4-二甲基胺基吡啶； DMF係N,N-二甲基甲醯胺； DMSO係二甲基亞碸； EDCI係1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽； ee係對映異構體過量； EDTA係乙二胺四乙酸； ESI-MS係電噴霧離子化質譜； EtOAc係乙酸乙酯； EtOH係乙醇； EtONa係乙醇鈉； Et3 N係三乙胺； Et3 SiH係三乙基矽烷； g係克； h係小時； HATU係六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物； HBTU係六氟磷酸N,N,N′,N′ -四甲基-O -(1H -苯并三唑-1-基)脲鎓； HEPES係(4-(2-羥乙基)-1-六氫吡嗪乙磺酸)； HPLC係高壓液相層析； iPr2 NEt係N,N-二異丙基乙基胺，亦稱為休尼格氏鹼(Hunig's base)； KOAc係乙酸鉀； KOtBu係第三丁醇鉀； L係公升； LAH係氫化鋰鋁； LCMS係液相層析/質譜； LDA係二異丙基醯胺鋰； LiHMDS係六甲基二矽烷胺化鋰，亦稱為雙(三甲基矽基)醯胺鋰； m係多重峰； M係莫耳濃度； MeCN係乙腈； MeNH2 係甲胺； MeOH係甲醇； MHz係兆赫茲； min係分鐘； mL係毫升； mm係毫米； mmol係毫莫耳； mol係莫耳； MSm/z 係質譜峰； MTBE係甲基第三丁基醚；n -BuLi係正丁基鋰； NaHMDS係雙(三甲基矽基)醯胺鈉； NaOtBu係第三丁醇鈉； NMP係N -甲基-2-吡咯啶酮； NMR係核磁共振； ORTEP係橡樹嶺熱橢圓體繪圖(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot)； PCC係鉻酸吡啶鎓氯； PDC係二鉻酸吡啶鎓； Pd2 (dba)3 係參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)； Pd/C係碳載鈀； Pd(dppf)Cl2 係1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd(OAc)2 係乙酸鈀(II)； Pd(OH)2 /C係碳載氫氧化鈀(II)； Pd(PPh3 )4 係四(三苯基膦)鈀(0)； PE係石油醚； PhCH3 係甲苯； PMB係對甲氧基苄基；p TSA係單水合對甲苯磺酸； PXRD係粉末X射線繞射； q係四重峰； Qphos係1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-第三丁基膦基)二茂鐵； RT係室溫； s係單重峰； sat.係飽和； SEM-Cl係2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯； SFC係超臨界流體層析； SPhos係2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯； SXRD係單晶X射線繞射； t係三重峰；tert -BuDavePhos係2-二-第三丁基膦基-2′-(N,N-二甲基胺基)聯苯； t-BuOH係第三丁醇； TCEP係參(2-羧基乙基)膦； TFA係三氟乙酸； TFAA係三氟乙酸酐； TGA係熱重分析； THF係四氫呋喃； TMSCF3 係三氟甲基三甲基矽烷； TMSOTf係三氟甲烷磺酸三甲基矽基酯； T3 P係丙基膦酸酐； Tris係參(羥甲基)胺基甲烷； µm係微米； v/v係體積對體積； w/v係體積對體積； Xantphos係4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸；且 ZnEt2 係二乙基鋅。
除非另外陳述，否則所有反應皆係在氮氣氛下運行。在氫化鈉用於下列程序中時，校正重量以反映其作為於礦物油中之60%懸浮液之應用。RT (室溫)通常意指大約22℃ (± 5℃)。術語「濃縮」係指藉由使用旋轉蒸發儀在減壓下去除揮發性化合物(例如溶劑)之過程。
1 H及19 F核NMR光譜在所有情形下皆與所提出之結構一致。1 H-NMR之特徵性δ係相對於殘餘溶劑信號(對於CDCl3 而言，δH = 7.27 ppm；對於DMSO-d6 而言，δH = 2.50 ppm；對於CD3 OD而言，δH = 3.30 ppm；對於DMF-d7 而言，δH = 8.03 ppm)使用主要峰名稱之習用縮寫所報告。熟習此項技術者應瞭解，互變異構體可記錄於NMR數據內且一些可交換質子可能不可見。同樣，熟習此項技術者應瞭解，旋轉異構體混合物可記錄於NMR數據內。
使用任一ESI-MS記錄質譜。適當地且除非另外陳述，否則所提供m/z數據係針對同位素19 F、35 Cl、79 Br及/或81 Br及127 I。
在使用製備型TLC或矽膠層析之情形下，熟習此項技術者應瞭解，可採用任一適宜溶劑或溶劑組合來純化期望化合物。
下列製備物及實例之化合物命名係使用ChemDraw Professional 18.0 (Perkin Elmer)根據IUPAC (國際純化學及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry))所生成。
製備 製備物 1 ： 1- 甲氧基 -5- 甲基環己 -1,4- 二烯
Figure 02_image050
實施25個平行批次之反應。向1-甲氧基-3-甲基苯(500 g, 4.09 mol)於t-BuOH (1.5 L)及THF (1 L)中之溶液中鼓入無水氨(1.4 kg, 82.2 mmol)，同時使反應液保持於-60℃與-50℃之間。然後向反應混合物中逐份添加鋰砂(62.5 g, 9.0 mol)，同時維持溫度介於-60℃與-50℃之間且將反應液攪拌2 h。將反應混合物緩慢升溫至約20℃且蒸發氨。向反應液中添加NH4 Cl (500 g)及水(500 mL)。合併各批次，且分離有機層。使用EtOAc (5 L ×2)洗滌水層。然後使用鹽水(5 L)洗滌合併之有機層且乾燥(Na2 SO4 )有機層，並濃縮以提供標題化合物 (10.1 kg, 80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.42 - 5.41 (m, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 3H)。
製備物 2 ： 7- 甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -7- 烯
Figure 02_image051
實施6個平行批次之反應。在-10℃與0℃之間，向製備物1 (500 g, 4.03 mol)於DCM (4.0 L)中之溶液中添加單水合對甲苯磺酸(46.8 g, 201 mmol)及乙二醇(399 g, 6.04 mol)。將混合物在大約0℃下攪拌0.5 h。合併各反應批次並使用NaHCO3 飽和水溶液(5 L)、水(5 L, 2×)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以提供標題化合物 (14.2 kg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.40-5.34 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.67 (d, 5H)。
製備物 3 ： 1- 甲基螺 [ 雙環 [4.1.0] 庚烷 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊烷 ]
Figure 02_image052
實施10個平行批次之反應。在0℃下冷卻ZnEt2 (1.00 M, 5.14 L)於DCM (2.0 L)中之溶液，在0℃下向其中逐滴添加TFA (380 mL, 5.14 mol)。將混合物在0℃下攪拌30 min，然後在0℃下逐滴添加CH2 I2 (414 mL, 5.14 mol)。將混合物在0℃下攪拌30 min。逐滴添加製備物2 (396 g, 2.57 mol)，將溫度維持在0℃下且將所得混合物在0℃下攪拌30 min。將反應混合物傾倒至水(1 L)中且合併各批次。使用DCM (3 × 8 L)萃取合併之混合物。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機相，過濾並濃縮以提供標題化合物 (3.0 kg)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 3.93 - 3.73 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.73 - 0.61 (m, 1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H)。
製備物 4 ： 1- 甲基雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 酮
Figure 02_image053
實施14個平行批次之反應。使用pTSA·H2 O (34.0 g, 178 mmol)處理製備物3 (300 g, 1.78 mol)於THF (1.5 L)及水(300 mL)中之溶液。將混合物在60℃下攪拌3 h且然後冷卻至室溫。合併14個批次並使用NaHCO3 飽和水溶液處理直至pH介於6-7之間為止。使用MTBE (3 × 8 L)萃取混合物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以提供標題化合物 (1.2 kg, 39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 1.05 (m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 1H)。
製備物 5 ： 2-(6- 甲基 -4- 側氧基雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 基 )-2- 側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image054
實施4個平行批次之反應。在0℃下，使用EtONa (126 g, 1.77 mol)處理製備物4 (200 g, 1.61 mol)於EtOH (1.0 L)中之溶液。在0℃下添加草酸二乙酯(259 g, 1.77 mol, 242 mL)且將混合物緩慢升溫至20℃並攪拌1 h。合併4個批次且將混合物傾倒至1N HCl (5 L)中並使用DCM (3 × 3 L)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化殘餘物以提供標題化合物 (1.4 kg, 97%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 225.0
製備物 6 ： 5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image055
實施4個平行批次之反應。在0℃下，向製備物5 (350 g, 1.56 mol)於EtOH (1.5 L)中之溶液中添加水合肼(79.7 g, 1.56 mol)。將所得混合物在20℃下攪拌2 h。合併4個反應批次，向其中添加H2 O (10 L)並使用DCM (3 × 8 L)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 5-33%)純化粗產物以提供標題化合物 (800 g, 58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.70 - 12.78 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 1H), 0.31 - 0.29 (m, 1H), 0.08 - 0.02 (m, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 221.0。
製備物 6a ： (4aR,5aS)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ； 及 製備物 6b ： (4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image056
藉由對掌性SFC (Chiral Tech OZ-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm管柱，移動相為CO2(g) / MeOH=80:20 (含有0.2% NH4 + (7N NH3 於MeOH中))，且流速為3.0 mL/min)分離製備物6。 6a：滯留時間= 3.89 min, 100%ee, [α]20 D = +67.1 (c = 4.2, MeOH)；LC/MSm/z (M+H)+ = 221.1。 6b：滯留時間= 4.76 min, 98.9%ee；[α]20 D = -80.2 (c = 4.7, MeOH)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.44-12.80 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.34-0.20 (br s, 1H), 0.05-- 0.05 (br s, 1H)。
製備物 7a ： (4aS,5aR)-5a- 甲基 -2-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-2,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ； 及 製備物 7b ： (4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image057
在0℃下，使用製備物6b (103 g, 467.6 mmol)於THF (1.25 L)中之溶液處理NaH (19.3 g, 483 mmol)於THF (500 mL)中之懸浮液。在30 min之後，在0℃下添加SEM-Cl (81.9 g, 491 mmol)且將混合物在0℃下攪拌3 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(500 mL)在0℃下處理混合物。使用EtOAc (3 × 500 mL)萃取混合物，使用鹽水(500 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 7-18%)純化粗產物以提供標題化合物 。 7a: (5.5 g, 3.3%);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.43 (br. s, 2H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H), 2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.41 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.19 (m, 1H), -0.03 (s, 9H)。 7b: (138 g, 84%)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 5.64 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.76 - 0.72 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 1H), 0.04 - 0.01 (m, 1H), -0.1 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 351.3。
製備物 8 ： ((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image058
在0℃下，使用製備物7b (138 g, 393.7 mmol)於THF (1 L)中之溶液逐滴處理LiAlH4 (14.94 g, 393.7 mmol)於THF (500 mL)中之懸浮液。將混合物在15℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並藉由逐滴添加H2 O (15 mL)、15% NaOH水溶液(15 mL)及H2 O (30 mL)來依序處理，隨後添加MgSO4 及EtOAc (500 mL)。過濾所得混合物且濃縮濾液以提供標題化合物 (110 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.67 - 2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 1H), 0.91 - 0.87 (m, 2H), 0.39 - 0.35 (m, 1H), 0.25 - 0.22 (m, 1H), -0.03 (d, 9H)。
製備物 9 ： (4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image059
使用活化MnO2 (310 g, 3.57 mol)處理製備物8 (110.13 g, 0.36 mol)於DCM (1.5 L)中之溶液且將所得混合物在25℃下攪拌16 h。過濾混合物。濃縮濾液，且藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 3-10%)純化粗產物以提供標題化合物 (96 g, 88%)。SFC方法：Chiral Pak AD-3 150 mm × 4.6 mm × 3 µm, 5-40% (於EtOH中之0.05%二乙胺/CO2(g) )，1.5 min, 2.5 mL/min，滯留時間= 1.466 min 97.4%, 94.8%ee。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.86 (s, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 1H), 0.10 - 0.08 (m, 1H), -0.07 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 307.3。
製備物 10. 7,7- 二氟 -1- 甲基螺 [ 雙環 [4.1.0] 庚烷 -3,2'-[1,3] 二氧雜環戊烷 ]
Figure 02_image060
平行實施26個批次之反應。使用TMSCF3 (276 g, 1.95 mol)及NaI (75.8 g, 506 mmol)處理製備物2 (150 g, 972 mmol)於THF (1.20 L)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌16 h。將26個反應混合物冷卻至室溫併合併。使用水(10 L)稀釋將混合物並使用MTBE (4 × 3 L)萃取。使用鹽水(8 L)洗滌有機相，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以獲得標題化合物 (4.30 kg, 83%產率)。
製備物 11 ： 7,7- 二氟 -1- 甲基雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 酮
Figure 02_image061
平行實施5個批次之反應。使用3M HCl (2.6 L)在25℃下處理製備物10 (860 g, 4.21 mol)於THF (10 L)中之混合物。將混合物在25℃下攪拌16小時。合併5個反應液並使用MTBE (4 × 2.5 L)萃取，使用NaHCO3 飽和水溶液(5 L)及鹽水(5 L)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機相，過濾並濃縮以提供標題化合物 11 (3.50 kg)；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 2.56 (br d, 1H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.27 (br s, 3H)
製備物 12 ： 2-(7,7- 二氟 -6- 甲基 -4- 側氧基雙環 [4.1.0] 庚烷 -3- 基 )-2- 側氧基乙酸乙酯
Figure 02_image062
平行實施8個批次之反應。在0℃下，使用EtONa (112 g, 1.65 mol)逐份處理製備物11 (250 g, 1.56 mol)於EtOH (1.25 L)中之溶液。使用草酸二乙酯(242 g, 1.65 mol)在0℃下處理所得混合物。將反應混合物在25℃下攪拌1 h。合併8個批次。將混合物傾倒至3 M HCl溶液(8.00 L)中並使用DCM (3 × 2 L)萃取。使用鹽水(5 L)洗滌有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以提供標題化合物 12 (3.20 kg, 98%產率)
製備物 13 ： 5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image063
平行實施8個批次之反應。使用水合肼(76.9 g, 1.54 mol)在0℃下處理製備物12 (400 g, 1.54 mol)於EtOH (2 L)中之懸浮液。將反應液在室溫下攪拌16 h。合併8個反應液以供後處理。濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於H2 O (5.00 L)中，且使用EtOAc (5 × 2 L)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由在20℃下於6:1 EtOAc/EtOH (3 L)中重結晶來純化粗產物以提供標題化合物 13 (1.0 Kg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ: 12.03-10.65 (br m, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.30-3.04 (m, 3H), 2.79 (dd, 1H), 1.57 (br dd, 1H), 1.34-1.43 (m, 6H)；LC-MS (ES+)e/z [M+H] = 257.1
製備物 14 ：對映異構體之對掌性 SFC 分離
Figure 02_image064
藉由對掌性SFC使用Chiral Tech AD-H 250 mm × 21.2mm 5 µm管柱來分離製備物13，其中移動相為CO2(g) /MeOH = 80:20 (含有於MeOH中之0.2% 7N NH3 )且流速為200 mL/min。 SFC分析方法：Chiral Tech AD-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm A = CO2(g) ；B =於MeOH中之0.2% NH3 (呈於MeOH中之7N NH3 形式)；梯度= 0-1 min 5% B, 1-9.5 min 5-60% B斜坡；9.5-10min 60-5% B斜坡。
製備物 14a ： (4aR,5aS)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ， 100% ee (藉由SFC分析方法)，滯留時間= 4.605 min製備物 14b ： (4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ，99.85% ee (藉由SFC分析方法)，滯留時間= 5.565 min製備物 15 ： (4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸乙酯
Figure 02_image065
使用製備物14b (18.16 g, 70.87 mmol)於THF (100 mL)中之溶液經45 min逐滴處理NaH (4.25 g, 106 mmol)於THF (20 mL)中之冷卻至0℃之混合物。將混合物在0℃下攪拌1 h且然後使用於THF (80 mL)中之SEM-Cl (17.7 g, 106 mmol)逐滴處理。將所得混合物在室溫下攪拌48 h。將反應混合物緩慢傾倒於冰上並使用EtOAc萃取3次。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-20%)純化粗產物以提供25.8 g (94%)標題化合物 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.50 - 5.40 (m, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 2.76 (br dd, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)；LC-MSm/z (M+H)+ = 387.4
製備物 16 ： ((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 ) 甲醇
Figure 02_image066
在大約-5℃下，向製備物15 (25.84 g, 66.86 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中以控制溫度介於0℃與10℃之間之速率逐滴添加LiAlH4 溶液(100 mL, 1M於THF中)。將混合物在0℃下再攪拌1 h並逐漸升溫至室溫，且再攪拌4 h。將混合物冷卻至-10℃並使用6 N NaOH (45 mL)逐滴處理30 min。添加額外EtOAc以幫助攪拌較稠混合物且將漿液升溫至室溫。添加無水MgSO4 並再繼續攪拌30 min。過濾混合物並使用EtOAc沖洗固體。濃縮濾液並乾燥以提供標題化合物 (21.89 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.38 - 5.21 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (br d, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (br s, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)；LC-MSm/z (M+H)+ = 345.5。
製備物 17 ： (4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲醛
Figure 02_image067
將製備物16 (21.89 g, 63.55 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液冷卻至0℃。在0℃下經大約20 min逐滴添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (33.7 g, 79.4 mmol)於DCM (250 mL)中之溶液。使用在0℃下經45 min逐滴添加之2.2%水/DCM (50 mL)處理混合物。將混合物升溫至室溫並攪拌4 h。使用1 N NaOH (380 mL)處理混合物並攪拌30 min。分離雙相混合物。使用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-50%)純化粗產物以提供標題化合物 (17.8 g, 82%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) d 9.98 (s, 1H), 5.52-5.35 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 1H), 1.42 (m., 3H), 0.98-0.80 (m, 2H), 0.08 - -0.13 (m, 9H)；LC-MSm/z (M+H)+ = 343.3。
製備物 18 ： (S)-2-N - 𠰌 啉基丙酸苄基酯
Figure 02_image068
使用Et3 N (624 g, 6.165 mol)處理L-丙胺酸苄基酯4-甲基苯磺酸鹽(500 g, 1.42 mol)於DMSO (3 L)中之溶液且將混合物冷卻至0℃。將1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(429 g, 1.849 mol)於DMSO (1 L)中之溶液緩慢添加至反應液中。將所得混合物在25℃下攪拌36 h。將水(3 L)及EtOAc (2 L)添加至混合物中。使用EtOAc (2 × 1 L)萃取水相。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 11%)純化粗產物以提供標題化合物 (290 g, 82%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 1.32 - 1.29 (m, 3H)。
製備物 19 ： (S)-2- N - 𠰌 啉基丙酸
Figure 02_image069
使用10% Pd(OH)2 /C (29 g)在25℃下處理製備物18 (290 g, 1.56 mol)於MeOH (2.9 L)中之溶液。將混合物脫氣並使用N2 (3次)吹掃且然後在H2 氣氛下攪拌36 h。藉由過濾去除固體並濃縮濾液。使用MTBE (200 mL ×2)洗滌所得殘餘物以提供標題化合物 (146 g, 79%)。SFC分析方法：Chiral Tech IC 250 mm × 4.6 mm × 5 µm, 5 - 60% MeOH (含有0.2% NH4 + (7 N於MeOH中))/CO2 (g), 3.0 mL/min，滯留時間= 5.88 min, 100%ee；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 3.56 (s, 4H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H), 1.17 - 1.15 (m, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 160.1。
製備物 20 ： 2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯氯
Figure 02_image070
使用草醯氯(30.5 g, 240 mmol)在0℃下處理2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙酸(17.3 g, 120 mmol)於DCM (400 mL)及DMF (1 mL)中之溶液。然後將混合物升溫至20℃並攪拌16 h。濃縮混合物以得到標題化合物 (19.5 g，定量)。
製備物 21 ： (R)-4- 苄基 -3-(2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image071
使用n -BuLi (47.9 mL, 120 mmol)在-78℃下處理20 (14.2 g, 79.9 mmol)於THF (500 mL)中之溶液。然後將混合物在-78℃下攪拌2 h。在-78℃下添加2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙醯氯(19.5 g, 120 mmol)於THF (100 mL)中之溶液並再攪拌2 h。然後將混合物升溫至20℃且然後攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(400 mL)處理反應液並分離所得雙相混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機相並濃縮。將殘餘物懸浮於DCM/PE (50 mL/300 mL)中並在-50℃下攪拌30 min。收集固體並乾燥以得到標題化合物 (21.5 g, 89%產率)。LC/MSm/z (M+H) = 303.8。
製備物 21a ： (R)-4- 苄基 -3-((R)2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯基 ) 噁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image072
使用NaHMDS (1M於THF中，106 mL)在-78℃下處理製備物21 (21.5 g, 70.8 mmol)於THF (200 mL)中之溶液。在-78℃下，將混合物攪拌1 h並使用碘甲烷(50.3 g, 354 mmol)處理。將反應混合物在-78℃下攪拌2 h且然後經16 h逐漸升溫至20℃。使用NH4 Cl飽和水溶液(300 mL)處理反應混合物並分離雙相混合物。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE: 0-100%)純化粗產物以得到標題化合物 (15.5 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 - 7.11 (m, 5H), 4.62 (ddt, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 (tt, 2H), 3.22 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 318.3。
製備物 22 ： (R)-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image073
使用LiOH·H2 O (10.2 g, 244 mmol)及30% H2 O2 水溶液(27.7 g, 244 mmol)在0℃下處理製備物21a (15.5 g, 48.8 mmol)於THF/H2 O (410 mL/255 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1.5 h且在20℃下然後攪拌1.5 h。使用Na2 SO3 飽和水溶液(300 mL)處理混合物且在真空中去除有機溶劑。使用DCM (2 × 200 mL)洗滌混合物且然後使用濃HCL處理直至達到pH = 1為止。使用DCM (3 × 200 mL)萃取混合物，且合併萃取物並乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 22 (6.12 g, 79%產率)。(參考文獻：Evans, D. A等人，J. Am. Chem. Soc. 1984,106 , 1154−1156)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (dt, 2H), 2.30 (p, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (d, 3H)。[a]20 D = - 17.98 (c = 0.3 g/100 mL, EtOH)；對掌性SFC (MeOH/CO2 , Chiral Tech IG，在10 min內5 - 60%，250 mm × 4.6 mm × 5 µm)；滯留時間= 3.42 min, 97% ee。
製備物 23 ： (S)-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙酸
Figure 02_image074
以類似於製備物22 (R)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙酸之方式在步驟2中使用(S)-4-苄基噁唑啶-2-酮來製備該酸。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (tt, 2H), 2.30 (p, 1H), 1.81 (tdt, 1H), 1.61 (dddq, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (d, 3H)。[a]20 D =+19.99 (c =0.3 g/100 mL, EtOH)
製備物 24 ： 2- 溴丙酸苄基酯
Figure 02_image075
在0℃下，向2-溴丙酸(5.0 g, 32.7 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加Et3 N (3.64 g, 36.0 mmol)，隨後添加氯甲酸苄基酯(5.58 g, 32.7 mmol)。在10 min之後，添加DMAP (399 mg, 3.27 mmol)並將混合物在30℃下攪拌4 h。將混合物傾倒至1M HCl (15 mL)及鹽水(80 mL)中。使用DCM (2 × 80 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE, 0-5%)純化粗產物以提供標題化合物 (4.81 g, 86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 1.80 (d, 3H)；LC/MSm/z (M+Na)+ = 267.0。
製備物 25 ： 2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙酸苄基酯
Figure 02_image076
使用NaH (475 mg, 11.9 mmol)在5℃下處理嗎啉-3-酮(750 mg, 7.42 mmol)於THF (49 mL)中之溶液。在攪拌30 min之後，逐滴添加製備物24 (16 g, 8.90 mmol)。在25℃下攪拌3 h之後，使用NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)及水(20 mL)稀釋混合物。使用EtOAc (2 × 60 mL)萃取混合物且乾燥(MgSO4 )合併之萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 70%)純化粗產物以得到標題化合物 25 (256 mg, 13%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.33 (q, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.77 (m, 2H), 3.52 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (d, 3H)。
製備物 26 ： 2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙酸
Figure 02_image077
向製備物25 (256 mg, 0.98 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物中添加10% Pd/C (50%於水中，207 mg, 0.19 mmol)。將混合物在H2 (1 atm)及25℃下攪拌16 h。過濾反應液並使用MeOH (3 × 20 mL)洗滌固體。濃縮濾液以得到標題化合物 26 (167 mg, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.15 (bs, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 2H), 1.45 (dd, 3H)。
製備物 27 ： (S)-N -(5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image078
在20℃下，向5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺(4.0 g, 21.4 mmol)及製備物19 (4.09 g 25.7 mmol)於吡啶(70 mL)中之溶液中添加EDCI (8.84 g, 46.1 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)處理混合物並使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。使用MTBE (100 mL)研磨粗產物以提供標題化合物 (4.8 g, 68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.87 - 378 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.72 – 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, 3H)。
製備物 28 ： (S)-N-(5- 氯 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image079
在0℃下，向製備物27 (5.50 g, 16.8 mmol)於THF (75 mL)中之溶液中添加KOtBu (2.07 g, 18.5 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h且在0℃下逐滴添加碘甲烷(2.62 g, 18.5 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(100 mL)處理反應液並使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以提供標題化合物 (5.1 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 3.79 - 3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.19 (m, 3H), 3.39 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.22 - 2.16 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 3H)。
製備物 29 ： (S)-N -(5-((4- 甲氧基苄基 ) 胺基 )-2- 甲基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image080
向製備物28 (320 g 936.3 mmol)於4-甲氧基苄基胺(513.7 g, 3.74 mol)中之混合物中添加乙酸銨(72.2 g, 936.3 mmol)。將混合物在100℃下加熱16 h。使用EtOAc (1.5 L)稀釋混合物並使用NH4 Cl飽和水溶液(3 × 1.5 L)洗滌，且濃縮。藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM = 0-10%)純化粗產物以提供固體形式之標題化合物 (261 g, 64%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.38 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 6.79 - 6.48 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 5H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 3H)。
製備物 30 ： (S)-N -(4,5- 二胺基 -2- 甲基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image081
向製備物29 (256 g, 578.5 mmol)於DCM (1.25 L)中之溶液中添加TFA (1.28 L, 17.3 mol)且將混合物在25℃下攪拌2 h。濃縮混合物且然後在DCM (1 L)中稀釋。使用飽和Na2 CO3 將所得混合物調節至約pH 9且然後使用DCM (2 × 1 L)萃取。使用鹽水(1 L)洗滌合併之有機層，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮濾液。將殘餘物溶於DCM (500 mL)中，向其中逐滴添加4 M HCl/二噁烷(1 L)並攪拌0.5 h。濃縮混合物且添加DCM (800 mL)。將所得混合物攪拌16 h。過濾混合物，且在真空中乾燥所得濾餅以提供固體形式之(S)-N -(4-胺基-2-甲基-5-硝基苯基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺HCl鹽(200 g)。以三個單獨批次，向氫化器皿中裝填上述(S)-N-(4-胺基-2-甲基-5-硝基苯基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺(66.6 g, 206.6 mmol)及MeOH (900 mL)。向反應器皿中添加10% Pd/C (13 g, 41.32 mmol)且使用N2 吹掃混合物，隨後使用H2 吹掃。在50 psi H2 及40℃下對反應液實施氫化48 h。過濾(2×)反應混合物且使用MeOH (3 × 500 mL)洗滌濾液。濃縮濾液以得到殘餘物。將殘餘物溶於MeOH (1 L)中，向其中添加Na2 CO3 (41.9 g, 395 mmol)且將混合物在25℃下攪拌1 h。過濾混合物，使用MeOH (5 × 200 mL)洗滌。濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，0-10% DCM:MeOH梯度)純化殘餘物以提供標題化合物 (159.4 g, 89%產率)。SFC方法：Chiralpak IB N-5 250 mm × 4.6 mm × 5 µm，在1 min內5% (於異丙醇中之0.2%異丙胺/CO2(g) )，然後在8 min內升至60%，2.5 mL/min，滯留時間= 8.636 min, 98.42%, 96.85%ee。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.60 (s, 0.5H), 6.59 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.42 (s, 0.5H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.17 - 3.07 (m, 4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 1.5H), 2.06 (s, 1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 293.2
製備物 31 ： N -(4,5- 二胺基 -2- 甲基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image082
以類似於製備物30之方式自(±)-2-N -𠰌啉基丙酸開始來製備標題化合物 31；LC/MSm/z (M+H)+ = 293.3。
製備物 32 ： (S)-N -(3,4- 二胺基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image083
類似於製備物30自3-氯-4-硝基苯胺及製備物19開始來製備標題化合物 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ = 6.68 (d, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)
製備物 33 ： N -(5- 氯 -2- 乙基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image084
在攪拌及25℃下，將5-氯-2-乙基苯胺(405 mg, 2.6 mmol)添加至Ac2 O (10 mL, 110 mmol)中。將反應混合物攪拌3 h並過濾以收集沈澱物。使用水(3 × 15 mL)沖洗固體並乾燥以得到標題化合物 (496 mg, 96%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (t, 2H), 6.96 (s, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)；LC/MSm/z (M+H) =197.9；
製備物 34 ： N -(5- 氯 -2- 乙基 -4- 硝基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image085
在0℃下冷卻製備物33 (496mg 2.51 mmol)於濃H2 SO4 (2 mL)中之溶液並使用KNO3 (254 mg, 2.51 mmol)逐份處理，且同時保持內部溫度低於5℃。將所得混合物在介於0-5℃之間之溫度下攪拌4 h。將混合物傾倒至水(30 mL)中並攪拌10 min。過濾混合物並使用水(3 × 20 mL)洗滌所收集固體，且在真空下乾燥以得到標題化合物 (600 mg, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (t, 3H)；LC/MSm/z (M+H) = 242.9
製備物 35 ： 5- 氯 -2- 乙基 -4- 硝基苯胺
Figure 02_image086
使用NaOH (371 mg, 9.27 mmol)在25℃下處理製備物34 (450 mg, 1.85 mmol)於EtOH (10 mL)及水(5 mL)中之溶液。將所得混合物在80℃下加熱16 h。將額外NaOH (74.2 mg, 1.85 mmol)添加至混合物中並在80℃下再繼續加熱16 h。濃縮混合物，使用水(20 mL)稀釋並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。濃縮合併之有機層並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0 - 15%)純化以得到標題化合物 (278 mg, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)；LC/MSm/z (M+H) = 200.9。
製備物 36. (S)-N -(3- 氟 -4- 硝基苯基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image087
使用製備物19 (1.22 g, 7.69 mmol)及EDCI (1.46 g, 12.8 mmol)在20℃下處理3-氟-4-硝基苯胺(1.0 g, 6.41 mmol)於吡啶(20 mL)中之溶液。將混合物攪拌15 h，濃縮並使用EtOAc/H2 O (150 mL/50 mL)稀釋。分離有機層並使用EtOAc (50 mL)萃取水層。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物以提供標題化合物 (1.36 g, 72%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 298.0。
製備物 37. (S)-N -(3- 氟 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image088
使用NaH (274 mg, 6.86 mmol)在0℃下處理製備物36 (1.36 g, 4.58 mmol)於THF (60 mL)中之溶液。在30 min之後，添加碘甲烷(0.43 mL, 6.86 mmol)並將混合物攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)處理混合物且然後分配於EtOAc與H2 O (150 mL/50 mL)之間。分離有機層並使用EtOAc (100 mL)萃取水層。收集有機萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物以提供標題化合物 (410 mg, 29%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 312.1。
製備物 38. (S)-N -(3- 胺基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image089
使用濃NH4 OH (10 mL)在20℃下處理製備物37 (370 mg, 1.19 mmol)於EtOH (30 mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌15 h且使用EtOAc/H2 O (150/50 mL)稀釋混合物。分離有機層並使用EtOAc (50 mL)萃取水層。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，並濃縮以得到標題化合物 (366 mg, 99%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 309.1
製備物 39 ： (S)-N -(5- 胺基 -2- 溴 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image090
使用Br2 (140 mg, 0.88 mmol)在20℃下處理製備物38 (270 mg,0.88 mmol)於AcOH (10 mL)中之溶液。將混合物攪拌1 h並藉由過濾收集沈澱物。藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX 150 mm × 30 mm × 5 µm, H2 O/CH3 CN (0.05%NH4 OH)，在10 min內18-58%)純化固體以得到標題化合物 (65 mg, 19%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (s, 0.6H), 7.07 (s, 0.4H), 3.54 - 3.46 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dt, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.07 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 388.8/390.8 (79 Br,81 Br)
製備物 40 ： (S)-N -(4,5- 二胺基 -2- 溴苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image091
使用NH4 Cl飽和水溶液(0.5 mL)及鐵粉(17.3 mg, 0.31 mmol)在20℃下處理39 (40 mg, 0.10 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液。將混合物加熱至70℃並保持1 h，且過濾。濃縮濾液並藉由製備型HPLC (Boston Prime C18, 150 × 30 mm × 5 µm；H2 O/MeCN(0.05% NH4 OH)，在10 min內16-39%)純化殘餘物以得到標題化合物 (5 mg, 10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.75 (s, 0.3H), 6.72 (s, 0.7H), 6.58 (s, 0.7H), 6.47 (s, 0.3H), 4.91 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.96 (d, 3H), 1.06 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H)。LC/MSm/z (M+H) = 357.0/359.1 (79 Br,81 Br)
製備物 41 ： (5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image092
使用BOC2 O (187 g, 859 mmol)在20℃下處理5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺(133 g, 781 mmol, 1當量)、DMAP (9.55 g, 78.1 mmol, 0.1當量)及i Pr2 NEt (202 g, 1.56 mol, 272 mL, 2當量)於DCM (2 L)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌16 h並濃縮。將殘餘物溶於EtOAc (3 L)中並使用NH4 Cl飽和水溶液(1 L)、NaHCO3 飽和水溶液(1 L)及鹽水(1 L)依序洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。使用MeOH (3 L)研磨殘餘物並藉由過濾收集固體以得到標題化合物 (90 g, 374 mmol)。 濃縮濾液並將殘餘物溶於MeOH (500 mL)中，且使用K2 CO3 (15.5 g)處理。將混合物在20℃下攪拌3 h。過濾混合物並使用MeOH沖洗固體。濃縮濾液並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化殘餘物以得到額外標題化合物 (45 g, 166 mmol)。 合併兩個批次以得到全部標題化合物 (135 g, 72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 (d, 1H), 7.94 – 7.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
製備物 42 ： (5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image093
使用KOtBu (81.9 g, 730 mmol)在0℃下處理製備物41 (131 g, 486 mmol)於THF (1.9 L)中之溶液且將混合物在0℃下攪拌1 h。在0℃下逐滴添加碘甲烷(61 mL, 980 mmol)。將所得混合物在20℃下攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(500 mL)處理反應混合物並使用EtOAc (1 L)萃取。使用鹽水(500 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，並濃縮以得到標題化合物 (150 g, 95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, 9H)。
製備物 43 ： (5- 胺基 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image094
將製備物42 (450 g, 1.38 mol, 1當量)於7 M NH3 /MeOH (7 M, 5.5 L)中之溶液在58℃下加熱72 h。濃縮混合物。將殘餘物溶於EtOAc (2 L)中並使用鹽水(2 L)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化粗產物以得到標題化合物 (295 g, 76%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.00 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.41 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H-第三丁基) = 225.8。
製備物 44 ： (4,5- 二胺基 -2- 甲基苯基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image095
使用10% Pd/C (10 g)處理製備物43 (98 g, 349 mmol)於MeOH (1 L)中之溶液。將反應液在40℃及H2 (3 atm)下攪拌24 h。過濾反應液並使用MeOH (3 × 500 mL)沖洗固體。濃縮濾液以得到標題化合物 (68.3 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.32 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.96 (d, 3H), 1.89 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (s, 6H；。LC/MSm/z (M+H-第三丁基) = 195.9。
製備物 45 ： 甲基 -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image096
使用9 (7.21 g, 23.5 mmol)及DMSO (4.6 g, 58.8 mmol)在室溫下處理製備物44 (5.53 g, 23.5 mmol)及Na2 S2 O5 (2.24 g, 11.8 mmol)於DMF (124 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱16 h。濃縮混合物。使用EtOAc (500 mL)稀釋殘餘物並使用3% LiCl水溶液(100 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-25%)純化粗產物以得到標題化合物 (10.8g, 86%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.53 - 5.42 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 5H), 2.77 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 9H), 1.18 (dd, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 538.3。
製備物 46 ： N ,6- 二甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image097
使用ZnBr2 (22.7 g, 101mmol)在0℃下處理製備物45 (10.86 g 20.2 mmol)於DCM (135 mL)中之溶液。將混合物逐漸升溫至室溫並攪拌16 h。將混合物傾倒至NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)中並使用DCM (2 × 200 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化粗產物以得到標題化合物 (7.54 g, 85.3%)。對掌性SFC (Chiralpak AS-3, 150 mm × 4.6 mm × 3 µm；CO2 /含有0.05%i Pr2 NEt之EtOH，在5.5 min內5 - 40%)；滯留時間= 2.93 min (97.2% ee)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.32 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18 (m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 438.3。
製備物 47 ： N -(3- 氟 -4- 硝基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image098
使用Ac2 O (250 mL)處理3-氟-4-硝基苯胺(20 g, 128.1 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h且然後使用水(100 mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱物。將固體溶解於EtOAc (100 mL)中，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 47 (23.0 g, 91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.09 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.38 (dt, 1H), 2.17 (s, 3H)。
製備物 48.N -(3- 氟 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image099
使用NaH (6.96 g, 174 mmol)在0℃下處理製備物47 (23.0 g, 116.1 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液並攪拌20 min。添加碘甲烷(33.0 g, 232 mmol)且將混合物攪拌2 h。使用水(100 mL)處理混合物並使用10% MeOH/EtOAc (2 × 200 mL)萃取所得混合物。收集萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 20- 50%)純化粗產物以得到標題化合物 (16.0 g, 65%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (t, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
製備物 49 ： N -(3- 胺基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image100
使用濃NH4 OH (13.2 g, 377 mmol)在室溫下處理製備物48 (16.0 g, 75.4 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液。將混合物在50℃下加熱3天並濃縮混合物。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 40-80%)純化殘餘物以得到標題化合物 (7.5 g, 48%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 210.3。
製備物 50 ： N -(3,4- 二胺基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image101
使用10% Pd/C (1.5 g)處理製備物49 (6.5 g, 31.1 mmol)於MeOH (40 mL)中之溶液。將混合物在20℃及H2 (2 atm)下攪拌3小時。過濾混合物並使用MeOH (2 × 50 mL)沖洗固體。濃縮濾液以得到標題化合物 (5.38 g, 96%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 3.46 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 180.3。
製備物 51 ： N -(3,5- 二氟 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image102
使用N-甲基乙醯胺(11.5 g, 158 mmol)、Cs2 CO3 (68.5 g, 210 mmol)、Pd2 (dba)3 (9.62 g, 10.5 mmol)、XantPhos (6.08 g, 10.5 mmol)及三氟甲磺酸鋁(III) (9.96 g, 21 mmol)在25℃及N2 下處理5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(25.0 g, 105.0 mmol)在PhCH3 (250 mL)中之溶液。將混合物在100℃下加熱15 h。藉由過濾去除固體並濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (8.75 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 230.9。
製備物 52 ： N -(3- 胺基 -5- 氟 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image103
使用濃NH4 OH (24 mL)處理製備物51 (8.75 g, 38.0 mmol)於EtOH (95 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h並使用水(120 mL)處理。使用EtOAc (2 × 80 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (5.70 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。LC/MSm/z (M+H)+ = 227.9。
製備物 53 ： N -(3,4- 二胺基 -5- 氟苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image104
使用10% Pd/C (700 mg)處理製備物52 (5.70 g, 25.1 mmol)於EtOH (150 mL)中之溶液。將混合物在H2 (1 atm)及25℃下攪拌24 h。過濾混合物並使用EtOH沖洗固體。濃縮濾液以得到標題化合物 (4.6 g, 93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.32 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.74 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 198.1。
製備物 54 ： N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image105
使用Na2 S2 O5 (2.79 g, 14.7 mmol)、9 (9.0 g, 29.4 mmol)及DMSO (5.74 g, 73.4 mmol)處理製備物50 (5.26 g, 29.4 mmol)於DMF (147 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱6 h並傾倒至3% LiCl水溶液(250 mL)中。使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取將混合物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 100%)純化粗產物以得到標題化合物 (13 g, 95%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )旋轉異構體混合物δ 12.83 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (d, 0.5 x H), 7.59 (s, 0.5 x H), 7.48 (d, 0.5 x H), 7.33 (s, 0.5 x H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.55 - 5.28 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 3 H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 4 H), 1.26 (s, 3H), 1.22 - 1.01 (m, 1H), 0.84 (dd, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.18 - 0.15 (m, 1H), -0.06 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 466.2。
製備物 55 ： N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image106
使用5N NaOH (11.6 mL)在室溫下處理製備物54 (2.70 g, 5.8 mmol)於EtOH (22 mL)中之溶液。將反應液在90℃下加熱16小時。將水(150 mL)添加至混合物中且使用EtOAc (2 × 150 mL)萃取混合物。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 50-100%)純化粗產物以得到標題化合物 55 (93 mg, 38%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 (d, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.88 (td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 424.2。
製備物 56 ： N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image107
使用製備物53 (4.20 g, 21.3 mmol)、Na2 S2 O5 (2.02 g, 10.6 mmol)及DMSO (4.16 g, 53.2 mmol)在25℃下處理製備物9 (6.53 g, 21.3 mmol)於DMF (106 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱16 h並使用3% LiCl水溶液(50 mL)稀釋。使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-75%)純化粗產物以得到標題化合物 (7.55 g, 67%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.99 (d, 1H), 7.45 (d, 0.5H), 7.12 - 7.03 (m, 0.5H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 5.40 (qd, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.43 (dt, 1H), 0.27 (d, 1H), -0.02 (d, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 484.4。
製備物 57 ： 7- 氟 -N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image108
使用5N NaOH (26.9 mL, 134 mmol)處理製備物56 (6.50 g, 13.44 mmol)於EtOH (51.7 mL)中之溶液。將反應混合物在90℃下加熱46 h。添加水(200 mL)並使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，使用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗產物以得到標題化合物 (5.2 g, 75.9%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.88 (td, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 442.2。
製備物 58 ： N -(5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image109
在15℃下，將5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺(9.5 g, 56 mmol)逐份添加至Ac2 O (100 mL)中。將反應混合物在15℃下攪拌36 h。藉由過濾收集固體並使用水(3 × 50 mL)沖洗。乾燥固體以得到標題化合物 58 (6.3 g, 53%)。 使用EtOAc (100 mL)萃取濾液。使用水(2 × 100 mL)、Na2 HCO3 飽和水溶液(3 × 100 mL)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物以得到額外標題化合物 58 (4 g, 34%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
製備物 59 ： N -(5- 氟 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image110
使用KOtBu (48.2 mL, 1M THF)在0℃下處理製備物58 (9.3 g, 43.8 mmol)於THF (220 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1 h且然後使用碘甲烷(6.84 g, 48.2 mmol)於THF (20 mL)中之溶液進行處理。將混合物升溫至15℃並攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)處理混合物。使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 20-50%)純化粗產物以得到標題化合物 59 (9.4 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 226.9。
製備物 60 ： N -(5- 胺基 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image111
使用濃NH4 OH (200 mL)在15℃下處理製備物59 (10.3 g, 45.5 mmol)於EtOH (200 mL)中之溶液。在50℃下加熱混合物並攪拌40 h。在減壓下去除EtOH且過濾懸浮液以收集固體。使用水洗滌固體並乾燥以提供標題化合物 (9 g, 89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 224.1。
製備物 61 ： N -(4,5- 二胺基 -2- 甲基苯基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image112
使用10% Pd/C (1.3 g)處理製備物60 (8 g, 35.8 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液。使用N2 將混合物脫氣並使用H2 回填三次。將反應混合物在15℃及H2 (1 atm)下攪拌16 h。過濾混合物並濃縮濾液以得到標題化合物 (7.7 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 194.3。
製備物 62 ： N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2- ( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image113
混合製備物61 (4 g, 20.7 mmol)及Na2 S2 O5 (1.97 g, 10.3 mmol)與製備物9 (6.84 g, 22.3 mmol)於DMF (100 mL)及DMSO (3.7 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫且添加3% LiCl水溶液(150 mL)。藉由過濾收集所得固體，使用水洗滌並乾燥以得到標題化合物 (7.9 g, 80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 - 5.26 (m, 2H), 3.55 (t, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.90 (dd, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 480.4。
製備物 63 ： N -(4- 氟 -2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image114
在攪拌及15℃下，將4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺(16.7 g, 98.2 mmol)添加至Ac2 O (200 mL)中，且將混合物在15℃下攪拌16 h。使用水(300 mL)處理混合物並使用EtOAc (300 mL)萃取。使用Na2 CO3 飽和水溶液(2 × 150 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機層。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。使用EtOAc/PE (v/v=1:5, 100 mL)研磨殘餘物。藉由過濾收集所得固體並乾燥以得到標題化合物 (15 g, 72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.52 (d, 1H), 7.13 (br d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
製備物 64 ： N -(4- 胺基 -2- 甲基 -5- 硝基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image115
使用濃NH4 OH (198 g)在30℃下處理製備物63 (15 g, 70.7 mmol)於EtOH (300 mL)中之溶液且將混合物在50℃下攪拌16 h。添加額外濃NH4 OH (140 g)且將混合物在50℃下攪拌16 h。添加額外濃NH4 OH (46 g)且將混合物在60℃下攪拌16 h。濃縮混合物並藉由過濾收集固體。使用水(3 × 10 mL)洗滌固體並乾燥以提供標題化合物 (14.0 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)
製備物 63 ： N -(4,5- 二胺基 -2- 甲基苯基 ) 乙醯胺
Figure 02_image116
將製備物64 (2.50 g, 11.95 mmol)於EtOH (50 mL)中之懸浮液添加至10% Pd/C (500 mg)於EtOH (10 mL)中之懸浮液中。將混合物脫氣並使用H2 再填充三次，且將反應混合物在15℃及H2 (1 atm)下攪拌16 h。過濾混合物並濃縮濾液以提供標題化合物 65 (2.2 g, 103%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 180.1。
製備物 66 ： N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image117
使用Na2 S2 O5 (1.17 g, 6.14 mmol)、DMSO (2.18 mL, 30.7 mmol)及於DMF (20 mL)中之9 (3.76 g, 12.3 mmol)處理製備物65 (2.20 g, 12.28 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液。將混合物在100℃下攪拌16 h。濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後MeOH/DCM 0-10%)純化粗產物以提供標題化合物 66 (5.3 g, 92%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 466.2。
製備物 67 ： N - 乙基 -6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image118
使用製備物66 (2 g, 4.3 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在0℃下處理LiAlH4 (326 mg, 8.59 mmol)於THF (33 mL)中之懸浮液並在20℃下攪拌72 h。使用Na2 SO4 .H2 O處理混合物，隨後使用MgSO4 (4g)處理。將混合物攪拌30 min。使用EtOAc (20 mL)稀釋混合物並過濾。濃縮濾液且藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化殘餘物以得到標題化合物 (1.03 g, 53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 3H), 3.09 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14 (dt, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 452.3。
製備物 68 ： (4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲酸
Figure 02_image119
使用NaOH (468 mg, 11.7 mmol)在20℃下處理製備物15 (1.0 g, 3.90 mmol)於MeOH (12 mL)及水(2.0 mL)中之溶液。在32 h之後，濃縮混合物並使用H2 O (10 mL)稀釋殘餘物，且使用1M HCl將pH調節至4-5。過濾所得懸浮液以收集固體。乾燥固體以得到標題化合物 (900 mg, 100%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.03 (bs, 2H), 3.16 (d, 1H), 3.03-2.97 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.33 (d, 3H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 228.8。
製備物 69 ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -7- 氟 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image120
使用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(358 mg, 1.75 mmol)及Na2 S2 O5 (380 mg, 2.00 mmol)在室溫下處理製備物9 (510 mg, 1.66 mmol)於DMF (20.8 mL)中之溶液。密封小瓶並在150℃下於微波反應器中加熱2 h。將混合物傾倒至3% LiCl水溶液(40 mL)中並使用EtOAc (2 × 40 mL)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 25%)純化粗產物以得到標題化合物 (815 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.50 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 2H), 0.88 (td, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.04 (s, 9H).；LC/MSm/z (M+Na)+ = 514.7 (79 Br)。
製備物 70 ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -7- 氟 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image121
使用Et3 SiH (118 mg, 1.02 mmol)在10℃下處理製備物69 (100 mg, 0.20 mmol)於TFA (2mL)中之溶液。將混合物在10℃下攪拌3 h。濃縮混合物並使用Na2 CO3 飽和水溶液處理殘餘物。使用EtOAc (3 × 15 mL)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析[製備型HPLC, H2 O:MeCN (w/0.05% NH4 OH)]純化粗產物以得到標題化合物 (27.1 mg, 37%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 363.0 (79 Br)。
製備物 71a ： (4aS,5aR)-3-(6- 溴 -4- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 製備物 71b ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -7- 氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image122
使用NaH (149 mg, 3.73 mmol)在0℃下處理製備物70 (1.53 g, 3.11 mmol)於THF (39 mL)中之溶液。在攪拌30 min之後，添加SEM-Cl (570 mg, 3.42 mmol)並將在10℃下混合物攪拌2 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)處理混合物。使用EtOAc (3 × 40 mL)萃取混合物且合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-15%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(1.60 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.69 (dd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.24 - 5.97 (m, 2H), 5.53 - 5.46 (m, 2H), 4.10 (q, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (t, 1H), 1.15 (dt, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.76 (dt, 2H), 0.48 - 0.39 (m, 1H), 0.24 (td, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.18 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 622.8 (79 Br)。
製備物 72a ： (4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 72b ： (7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image123
使用Pd2 (dba)3 (105 mg, 0.12 mmol)及tert -BuDavePhos (78 mg, 0.23 mmol)處理於第三戊基醇(11.5 mL)中之製備物71a及71b之混合物之一部分(712 mg, 1.15 mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(161 mg, 1.37 mmol)、Cs2 CO3 (746 mg, 2.29 mmol)。將反應液在100℃下加熱23 h。濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 20%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(706 mg, 93%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 2H), 5.48 (d, 2H), δ 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.43 (d, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 5H), 0.82 - 0.69 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 658.0
製備物 73a ： (4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 73b ： (7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image125
使用NaH (21.4 mg, 0.54 mmol)在0℃下處理於THF (5 mL)中之製備物72a及72b之混合物之一部分(235 mg, 0.36 mmol)。將混合物在15℃下攪拌30 min並使用碘甲烷(61 mg, 0.43 mmol)處理。將混合物攪拌16 h並使用NH4 Cl飽和水溶液(15 mL)處理。使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(120 mg, 50%)1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 2H), 5.50 (d, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.79 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.71 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.14 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+Na)+ = 694.0。
製備物 74a ： 4- 氟 -N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺 製備物 74b ： 7- 氟 -N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image127
使用ZnBr2 (201 mg, 0.89 mmol)在0℃下處理於DCM (2.0 mL)中之製備物73a及73b之混合物(120 mg, 0.178 mmol)。將混合物攪拌12 h，然後使用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)處理並使用DCM (2 × 20 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 之混合物(111 mg, 109%)1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 6.51 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.92 (dd, 2H), 0.77 (t, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+Na)+ = 594.0。
製備物 75a ： 乙基 (4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 75b ： 乙基 (7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image128
使用NaH (1.27 g, 31.9 mmol)在0℃下處理於THF (160 mL)中之製備物72a及72b之混合物(10.5 g, 16.0 mmol)。將混合物攪拌30 min並使用碘乙烷(3.30 g, 21 mmol)處理，且將混合物攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(150 mL)處理混合物。使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物併合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(8.26 g, 75%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 453.3。
製備物 76a ： N- 乙基 -4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺 製備物 76b ： N- 乙基 -7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image130
使用ZnBr2 (17.1 g, 75.7 mmol)在0℃下處理於DCM (151 mL)中之製備物75a及75b之混合物(10.39 g, 15.14 mmol)。將反應液升溫至30℃並攪拌16 h。將混合物傾倒至飽和NaHCO3 (150 mL)中並過濾。使用DCM (2 × 100 mL)萃取濾液。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化粗產物得到以得到標題化合物 之混合物(6.14 g, 69.2%)。LC/MSm/z (M+H) = 586.2。
製備物 77 ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -6- 氟 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image132
使用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(328 mg, 1.60 mmol)及Na2 S2 O5 (380 mg, 2.00 mmol)在室溫下處理製備物9 (467 mg, 1.52 mmol)於DMF (19 mL)中之溶液。密封小瓶並在150℃下於微波反應器中加熱2 h。將混合物傾倒至3% LiCl水溶液(80 mL)中並使用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 25%)純化粗產物以得到標題化合物 (644 mg, 86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.95 - 0.83 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)。
製備物 78a ： (6- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 78b ： (5- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image133
使用Pd2 (dba)3 (59 mg, 0.64 mmol)及(88 mg, 0.26 mmol)處理製備物77 (800 mg, 1.29 mmol)、胺基甲酸第三丁基酯(181 mg, 1.54 mmol)及Cs2 CO3 (838 mg, 2.57 mmol)於第三戊基醇(12.9 mL)中之混合物。將混合物加熱至100℃並保持16 h。添加額外Pd2 (dba)3 (59 mg, 0.64 mmol)及(88 mg, 0.26 mmol)並在100℃下繼續加熱16 h。濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 20%)純化殘餘物以得到標題化合物 之混合物(480 mg, 57%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.34 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15 - 5.97 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 5H), 3.10 (t, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 0.99 - 0.77 (m, 4H), 0.39 (dd, 1H), 0.26 (q, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (d, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 658.3
製備物 79a ： (6- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 79b ： (5- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image134
使用NaH (21.0 mg, 0.52 mmol)在0℃下處理於THF (4.6 mL)中之製備物78a及78b之混合物之一部分(230 mg, 0.35 mmol)。將混合物在15℃下攪拌20 min且然後使用碘甲烷(124 mg, 0.87 mmol)處理。在攪拌16 h之後，使用NH4 Cl飽和水溶液(2 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(286 mg, 100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.63 (s, 0.5H), 7.51 (d, 0.5H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (d, 2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (d, 3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 1.38 (s, 7H), 1.30 (d, 5H), 1.15 (dt, 1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.09 (d, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 672.5
製備物 80a ： 5- 氟 -N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺 製備物 80b ： 6- 氟 -N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image136
使用ZnBr2 (479 mg, 2.13 mmol)在0℃下處理於DCM (4.26 mL)中之製備物79a及79b之混合物(286 mg, 0.425 mmol)。在15℃下攪拌12 h之後，將混合物傾倒至NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)中且使用DCM (2 × 20 mL)萃取所得混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-40%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(160 mg, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 (d, 0.57H), 7.21 (d, 0.43H), 7.07 (d, 0.43H), 6.73 (d, 0.57H), 6.06 (d, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 5H), 3.09 (t, 2H), 2.94 (d, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.11 (d, 1H), 0.91 (t, 2H), 0.85 - 0.80 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.12 (s, 9H)；19 F NMR (376 MHz, CD3 OD) δ -131.20.；LC/MSm/z (M+H)+ = 572
製備物 81 ： 4- 氟 -2- 甲氧基 -5- 硝基苯胺
Figure 02_image137
使用固體KNO3 (1140 mg, 11.3 mmol)逐份處理4-氟-2-甲氧基苯胺(1590 mg, 11.27 mmol)於濃H2 SO4 (9.55 mL)中之溶液，同時保持內部溫度低於5℃。將所得混合物在0℃下攪拌2 h且將混合物傾倒至冰水(100 mL)中，使用固體Na2 CO3 緩慢中和並使用EtOAc (2 × 60 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (2 g, 95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.42 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.60 (s, 2H)；LC/MSm/z (M+H)+ =186.8。
製備物 82 ： (S)-N -(4- 氟 -2- 甲氧基 -5- 硝基苯基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image138
使用EDCI (1.22 g, 6.34 mmol)處理製備物81 (590 mg, 3.17 mmol)及製備物19 (605 mg, 3.80 mmol)於吡啶(45.3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h且然後傾倒至水(30 mL)中。使用EtOAc (2 × 40 mL)萃取所得混合物。合併有機層，使用NH4 Cl飽和水溶液及鹽水依序洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗產物以得到標題化合物 (586 mg, 77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.94 (s, 1H), 9.19 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.26 (q, 1H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 1.34 (d, 3H)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -118.16。LC/MSm/z (M+H) = 328.1；SFC方法：Chiral Tech AD-3 150 mm × 4.6 mm × 3 µm, CO2 /IPA (0.05%i Pr2 NEt )，40%等梯度，2.5 mL/min，管柱溫度：40℃，RT=4.027 min (99.31%)
製備物 83 ： (S)-N -(4- 氟 -2- 甲氧基 -5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image139
使用NaH (107 mg, 2.69 mmol)在0℃下處理製備物82 (586 mg, 1.79 mmol)於THF (25 mL)中之混合物。將混合物在20℃下攪拌30 min並使用碘甲烷(305 mg, 2.15 mmol)處理。在攪拌16 h之後，使用NH4 Cl飽和水溶液(2 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (423 mg, 69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.30 (d, 0.5H), 7.98 (d, 0.5H), 6.86 (dd, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 0.5H), 2.55 (dt, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 0.5H), 2.24 (dp, 2H), 1.18 (d, 1H), 1.11 (d, 2H)；LC/MSm/z (M+H) = 429.1。
製備物 84 ： (S)-N -(4,5- 二胺基 -2- 甲氧基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image140
使用10% Pd/C (100 mg)及MeOH (5 mL)處理製備物83 (400 mg, 0.934 mmol)於MeOH (10 mL)中之混合物。將混合物脫氣並使用氬及H2 再填充三次，且然後在H2 (3 atm)及25℃下攪拌24 h。添加額外10% Pd/C (100 mg)且將混合物在H2 (3 atm)及25℃下再攪拌24 h。過濾反應液並濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，MeOH/DCM = 0-10%)純化粗產物以得到標題化合物 (239 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.74 (d, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 1.19 (d, 1H), 1.14 (d, 2H)；LC/MSm/z (M+H) = 309.2。
製備物 85 ： (S)-N -(6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image141
使用9 (722 mg, 2.52 mmol)及Na2 S2 O5 (479 mg, 2.52 mmol)在20℃下處理製備物40 (900 mg, 2.52 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物。將混合物在110℃下加熱15 h並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物得到標題化合物 (703 mg, 43.4%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 643.2/645.2 (79 Br,81 Br)。製備物 86a ： (S)-N -(6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
製備物 86a ： (S)-N -(6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image142
使用NaH (48.5 mg, 1.21 mmol)在0℃下處理製備物85 (600 mg, 0.93 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。在攪拌30 min之後，添加SEM-Cl (233 mg, 1.40 mmol)並將混合物在20℃下攪拌2 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)處理混合物並使用3:1 EtOAc/H2 O (200 mL)稀釋。收集有機層且使用EtOAc (150 mL)萃取水層。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(705 mg, 98%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 773.0/775.0 (79 Br,81 Br)。
製備物 87a ： (S)-N -(6- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 製備物 87b ： (S)-N -(6- 氰基 -1- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image144
使用Pd(PPh3 )4 (30.0 mg, 0.026 mmol)及Zn(CN)2 (152 mg, 1.29 mmol)在20℃下處理於NMP (10 mL)中之製備物86a及86b之混合物之一部分(200 mg, 0.258 mmol)。將所得混合物在160℃下於微波反應器中加熱1.5 h。將混合物傾倒至EtOAc/H2 O (50/10 mL)中並收集有機層。使用EtOAc (50 mL)萃取水層。合併有機萃取物，使用鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(165 mg, 89%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 720.3。
製備物 88. 4- 溴 -2,3- 二氟 -6- 硝基苯胺
Figure 02_image146
使用N -溴琥珀醯亞胺(12.3 g, 68.9 mmol)在15℃下處理2,3-二氟-6-硝基苯胺(10.0 g, 57.4 mmol)於DMF (230 mL)中之溶液。將混合物在90℃下加熱6 h，且然後冷卻至室溫並傾倒至冰水中。使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物併合併有機萃取物，使用鹽水洗滌並乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化粗製材料以得到標題化合物 (13.5 g, 93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.22 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H)。
製備物 89 ： 5- 溴 -3,4- 二氟苯 -1,2- 二胺
Figure 02_image147
使用SnCl2 (48.2 g, 213 mmol)在20℃下處理製備物88 (13.5 g, 53.4 mmol)於EtOH (296 mL)中之溶液。將混合物在70℃下加熱16 h且然後冷卻至室溫。使用H2 O (200 mL)稀釋混合物並使用NaHCO3 飽和水溶液(200 mL)洗滌。過濾混合物並使用EtOAc (100 mL)沖洗所收集固體。濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-60%)純化殘餘物以得到標題化合物 (8.50 g, 71.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.63 (dd, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.35 (s, 2H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 223.1/225.0 (79 Br,81 Br)。
製備物 90 ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -6,7- 二氟 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image148
使用製備物9 (6.87 g, 22.4 mmol)、Na2 S2 O5 (2.13 g, 11.2 mmol)及DMSO (4.38 g, 56.0 mmol)在室溫下處理製備物89 (5.0 g, 22.42 mmol)於DMF (112 ml)中之溶液。將反應混合物在110℃下加熱16 h。將混合物傾倒至3% LiCl水溶液(100 mL)中並使用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化粗製材料以得到標題化合物 (10.17 g, 89%)。LC/MSm/z (M+H) = 509.3/511.3 (79 Br,81 Br)。
製備物 91a ： (4aS,5aR)-3-(6- 溴 -4,5- 二氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 製備物 91b ： (4aS,5aR)-3-(5- 溴 -6,7- 二氟 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑
Figure 02_image149
在0℃下，向製備物90 (10.95 g, 2.49 mmol)於THF (269 mL)中之溶液中添加NaH (1.29 g, 32.2 mmol)。在攪拌30 min之後，添加SEM-Cl (3.94 g, 23.6 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3 h。將混合物傾倒至NH4 Cl飽和水溶液(150 mL)中並使用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(12.49 g, 90.8%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.74 (ddd, 1H), 6.26 - 5.99 (m, 2H), 5.49 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 (dt, 2H), 3.23 (dd, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.91 (td, 2H), 0.77 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.24 (q, 1H), -0.01 (d, 9H), -0.14 (s, 4H), -0.17 (s, 5H)。
製備物 92a ： (4,5- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 製備物 92b ： (6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image150
使用胺基甲酸第三丁基酯(2.60 g, 22.2 mmol)、Cs2 CO3 (9.63 g, 29.5 mmol)、Pd2 (dba)3 (1.35 g, 1.48 mmol)及(1.01 g, 2.95 mmol)在室溫下處理於第三戊基醇(148 mL)中之製備物91a及91b之混合物之一部分(9.45 g, 14.7 mmol)。將混合物在100℃下加熱16 h。濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-16%)純化殘餘物以得到標題化合物 之混合物(4.24 g, 43%)。LC/MSm/z (M+H) = 676.3。
製備物 93a ： 4,5- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺 製備物 93b ： 6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image151
使用ZnBr2 (8.78 g, 39.0 mmol)在0℃下處理92a及92b (5.27 g, 7.79 mmol)於DCM (78.0 mL)中之混合物。將混合物在15℃下攪拌12 h並傾倒至NaHCO3 飽和水溶液(70mL)中。使用DCM (2 × 80 mL)萃取混合物併合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-25%，然後MeOH/EtOAc = 0-15%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(2.8 g, 62.4%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 576.3。
製備物 94a ： (S)-N -(4,5- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 製備物 94b ： (S)-N -(6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image152
使用製備物19 (1.12 g, 7.05 mmol)及EDCI (1.86 g, 9.72 mmol)在0℃下處理於吡啶(69.5 mL)中之製備物93a及93b之混合物(2.80 g, 4.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌19h，使用H2 O (100 mL)稀釋並使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-25%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(3.07 g, 88.1%)。LC/MSm/z (M+H) = 717.6。
製備物 95a ： (S)-N -(4,5- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 製備物 95b ： (S)-N -(6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image154
使用NaH (257 mg, 6.42 mmol)在0℃下處理製備物94a及94b之混合物(3.07 g, 4.28 mmol)於THF (61 mL)中之溶液。在15℃下攪拌30 min之後，添加碘甲烷(729 mg, 5.14 mmol)並將混合物在室溫下攪拌3 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(80 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 80 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(3.26 g, 100%)。LC/MSm/z (M+H) = 731.4。
製備物 96a ： (S)-N -(4,5- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 乙基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 製備物 96b ： (S)-N -(6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 乙基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image156
使用NaH (4.60 mg, 0.12 mmol)在0℃下處理製備物94a及94b之混合物之一部分(55 mg, 0.08 mmol)於THF (1.10 mL)中之溶液。在室溫下攪拌30 min之後，添加碘乙烷(14 mg, 0.09 mmol)且將混合物攪拌22 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物之混合物。LC/MSm/z (M+H) = 745.1。
製備物 97 ： N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image158
使用NaH (474 mg, 11.9 mmol)在0℃下處理製備物62 (4.74 g, 9.88 mmol)於THF (124 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30 min且添加SEM-Cl (1.81 g, 10.9 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h並升溫至10℃，且攪拌1.5 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(50 mL)處理混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-40%)純化粗製材料以得到標題化合物 (2.42 g, 40%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 610.3。
製備物 98 ： 2- 氯 -N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image159
使用LDA溶液(0.76 mL, 2N於THF/庚烷中)在-10℃下處理製備物97 (848 mg, 1.39 mmol)於THF (22 mL)中之溶液。將混合物在-10℃下攪拌30 min且添加苯磺醯氯(577 mg, 3.27 mmol)。將混合物在-10℃下攪拌2 h且然後使用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)處理，並使用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 (404 mg, 45%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.20 - 5.93 (m, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 2H), 3.92 - 3.66 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 2H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.26 (q, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 644.3。
製備物 99 ： (S)-N -(4- 胺基 -3- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image160
類似於製備物38自4-氯-3-硝基苯胺及製備物19開始來製備標題化合物 。LC/MSm/z (M+H)+ = 309.0。
製備物 100 ： (S)-N -(4- 胺基 -3- 溴 -5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image161
使用溴(1.24 g, 7.78 mmol)在20℃下處理製備物99 (1.20 g, 3.89 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌15 h。將混合物冷卻至0℃並使用Et3 N (10 mL)處理。在減壓下濃縮混合物且藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (610 mg, 41%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 388.8 (81 Br)。
製備物 101 (S)-N -(3,4- 二胺基 -5- 溴苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image162
使用濃HCl (1 mL)及鐵粉(389 mg, 6.97 mmol)處理製備物100 (900 mg, 2.32 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液。將混合物在70℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並藉由添加濃NH4 OH (2 mL)來調節至pH 7。過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM (60 mL)中，攪拌1 h，並過濾。濃縮濾液以得到標題化合物 (802 mg, 87%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 356.9 (79 Br)。
製備物 102 ： (S)-N -(7- 溴 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image163
將製備物9 (601 mg, 1.96 mmol)於DMF (25 mL)中之混合物添加至101 (700 mg, 1.96 mmol)及Na2 S2 O5 (373 mg, 1.96 mmol)中並將混合物在110℃下加熱15 h。濃縮混合物且藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (730 mg, 56%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.53 - 5.24 (m, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.56 (dt, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (t, 4H), 0.92 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 645.0 (81 Br)。
製備物 103 ： (S)-N -(4- 溴 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image164
使用NaH (57 mg, 1.41 mmol)及SEM-Cl (272 mg, 1.63 mmol)在0℃下處理製備物102 (700 mg, 1.09 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)處理。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (770 mg, 92%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 775.2 (81 Br)。
製備物 104 ： (2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-6-((S)-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 基 )
Figure 109144868-A0304-12-01
 酸
Figure 02_image165
使用KOAc (125 mg, 1.27 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(323 mg, 1.27 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.0424 mmol)處理製備物103 (328 mg, 0.424 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。將混合物加熱至100℃並攪拌15 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後MeOH/EtOAc = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (245 mg, 86%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 739.2 (79 Br)。
製備物 105 ： (S)-N -(4- 羥基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image166
使用NaBO3 ·4H2 O (104 mg, 0.673 mmol)於水(10 mL)中之溶液在0℃下處理製備物104 (350 mg, 0.224 mmol)於THF (30 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌5 h。將混合物分配於水(10 mL)與EtOAc (50 mL)之間。分離有機層且使用EtOAc (20 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (300 mg, 94%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 711.3
製備物 106 ： (S)-N -(4- 甲氧基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image167
使用K2 CO3 (88 mg, 0.63 mmol)及碘甲烷(45 mg, 0.32 mmol)在0℃下處理製備物105 (150 mg, 0.211 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h。使用水(10 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (153 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 725.3
製備物 107 ： (4aS ,5aR )-3-(5- 溴 -7-( 三氟甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image168
使用5-溴-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(240 mg, 0.94 mmol)及Na2 S2 O5 (179 mg, 0.94 mmol)處理製備物9 (288 mg, 0.94 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱15 h並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (430 mg, 84%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 543.1 (81 Br)。
製備物 108 ： (4aS ,5aR )-3-(6- 溴 -4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image169
使用NaH (34 mg, 0.84 mmol)及SEM-Cl (162 mg, 0.97 mmol)在0℃下處理製備物107 (350 mg, 0.65 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(1 mL)處理。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 150 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (430 mg, 99%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 673.0 (81 Br)。
製備物 109 ： (2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image170
使用BOC2 O (199 mg, 1.7 mmol)、Cs2 CO3 (369 mg, 1.13 mmol)、(77 mg, 0.23 mmol)及Pd2 (dba)3 (52 mg, 0.057 mmol)處理製備物108 (380 mg, 0.57 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL) (於第三戊基醇(10 mL)中)中之溶液。將混合物在100℃下加熱15 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化殘餘物以得到標題化合物 (223 mg, 56%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 708.4
製備物 110 ： 2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 胺
Figure 02_image171
使用ZnBr2 (350 mg, 1.55 mmol)處理製備物109 (220 mg, 0.31 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15 h。過濾混合物且使用水(50 mL)稀釋濾液，並使用DCM (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (170 mg, 90%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 608.2。
製備物 111 ： (S)-N -(2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image172
使用EDCI (107 mg, 0.56 mmol)處理製備物110 (170 mg, 0.28 mmol)及19 (89 mg, 0.56 mmol)於吡啶(5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15 h。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (125 m, (60%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 749.4。
製備物 112 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-4-( 三氟甲基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image173
使用NaH (10 mg, 0.25 mmol)在0℃下處理製備物111 (125 mg, 0.17 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，隨後使用碘甲烷(36 mg, 0.25 mmol)處理。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(0.3 mL)處理。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (127 mg, 99%)。
製備物 113 ： 5- 溴 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -7- 甲酸甲酯
Figure 02_image174
將2,3-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯(720 mg, 2.94 mmol)、9 (990 mg, 3.32 mmol)及NaHSO3 (336 mg, 3.23 mmol)於EtOH (14.7 mL)及水(2.5 mL)中之混合物在90℃及空氣下加熱18 h。將混合物冷卻至室溫並使用水稀釋。使用DCM (× 3)萃取混合物並乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。將殘餘物在庚烷:EtOAc (1:1, 10 mL)中攪拌18 h並藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物 (842 mg, 54%)，該標題化合物 呈灰棕色固體形式。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 531.5。
製備物 114 ： 6- 溴 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image175
` 使用製備物113 (2.77 g, 5.22 mmol)於THF (24 mL)中之溶液在0℃下處理NaH (4147 mg, 10.4 mmol)於THF (6 mL)中之懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30 min且然後添加SEM-Cl (1310 mg, 7.83 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌18 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(5 mL)處理。蒸發有機溶劑並使用DCM (× 4)萃取所得混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-60%)純化粗製材料以得到標題化合物 (2.88 g, 83%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.10 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 6.18 (d, 2H), 5.49 - 5.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.52 (dt, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H), 0.41 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
製備物 115 ： 2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-6-( 甲基胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image176
將製備物114 (420 mg, 0.635 mmol)於DMF (4.2 mL)中之溶液添加至含有MeNH2 ·HCl (64 mg, 0.95 mmol)、CuI (10 mg, 0.051 mmol)、N -(2,6-二甲基苯基)-6-羥基吡啶醯胺(25 mg, 0.10 mmol)及K3 PO4 (404 mg, 1.9 mmol)之小瓶中。將混合物在110℃下加熱20 h。將混合物冷卻至室溫並使用EtOAc稀釋。使用水(× 2)萃取混合物。使用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-70%)純化粗製材料以得到標題化合物 (231 mg, 60%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.37 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.13 (d, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 5H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.30 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 612.5。
製備物 116 ： 2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-6-( 甲基胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image177
使用製備物115 (158 mg, 0.26 mmol)於THF (1.3 mL)中之溶液在0℃下逐滴處理LiAlH4 (15 mg, 0.39 mmol)於四氫呋喃(0.39 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將混合物冷卻至0℃並使用羅謝爾氏鹽(Rochelle’s salt) (酒石酸鉀鈉)飽和水溶液處理。使用EtOAc (× 2)萃取混合物並使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 20-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (103 mg, 68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.59 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.17 - 5.94 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (d, 1H), 3.10 (dd, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.10 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)。
製備物 117 ： (S)-N -(4-( 甲氧基甲基 )-2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image178
使用EDCI (84 mg, 0.44 mmol)處理製備物116 (102 mg, 0.18 mmol)及19 (42 mg, 0.262 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物且將殘餘物分配於EtOAc與NaHCO3 飽和水溶液之間。分離有機層且使用EtOAc (× 2)萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，[10:1 NH4 OH/MeOH]/DCM = 0-16%)純化粗製材料以提供N -醯基產物及O -醯基產物之混合物。將混合物溶解於THF (1 mL)中並冷卻至0℃。添加NaH (18 mg, 0.45 mmol)且將混合物攪拌30 min，且然後使用碘甲烷(42 mg, 0.30 mmol)處理。將混合物升溫至室溫並攪拌16 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液處理。使用水稀釋混合物並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 20-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (61 mg, (47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.08 (d, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (q, 1H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (dd, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.90 (ddd, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
製備物 118 ： (4aS ,5aR )-3-(5- 溴 -7- 氯 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image179
將1,2-二胺基-5-溴-3-氯苯(200 mg, 0.90 mmol)、NaHSO3 (103 mg, 0.99 mmol)及製備物9 (304 mg, 0.99 mmol)於EtOH (3.7 mL)及水(0.8 mL)中之混合物在回流下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並使用水稀釋。在減壓下去除EtOH之後，使用EtOAc (× 3)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 (410 mg, 89%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.13 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.16 (ddd, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.17 (dd, 1H), -0.06 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 507.4 (79 Br)。
製備物 119a ： (4aS ,5aR )-3-(5- 溴 -7- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 製備物 119b ： (4aS ,5aR )-3-(6- 溴 -4- 氯 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image180
使用NaH (59 mg, 1.54 mmol)處理製備物118 (390 mg, 0.77 mmol)於THF (3.8 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌30 min且添加SEM-Cl (205 mg, 1.23 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1.5 h。將混合物冷卻至0℃並使用NH4 Cl飽和水溶液處理。蒸發THF。使用EtOAc (×4)萃取剩餘混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 之混合物(425 mg, 87%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 637.6 (79 Br)。
製備物 120 ： 7- 氯 -N - 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 胺 製備物 121 ： 4- 氯 -N - 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 胺
Figure 02_image181
將製備物119a及119b之混合物(542 mg, 0.85 mmol)於DMF (5.7 mL)中之溶液添加至MeNH2 ·HCl (86 mg, 1.27 mmol)、CuI (13 mg, 0.068 mmol)、N -(2,6-二甲基苯基)-6-羥基吡啶醯胺(33 mg, 0.14 mmol)及K3 PO4 (541 mg, 2.6 mmol)中。將混合物在110℃下加熱18 h。使用EtOAc稀釋混合物並使用水(× 3)及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 。(參考文獻：Bernhardson, D. J., Widlicka, D. W., Singer, R. A.,Org. Process Res. Dev. 2019 ,23 , 1538-1551) 製備物120：(121 mg, 24%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.66 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.03 (d, 2H), 5.44 - 5.34 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 5H), 3.11 (d, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (ddd, 1H), 0.95 - 0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。LC/MSm/z (M+H)+ = 588.6 製備物121：(162 mg, 33%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.91 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.68 (brs, 1H), 3.57 (dd, 2H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (ddd, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.75 (td, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)。LC/MSm/z (M+H)+ = 588.6
製備物 122 ： (S)-N -(7- 氯 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image182
將製備物19 (24.4 mg, 0.15 mmol)、120 (82 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.56 mL, 0.70 mmol)及T3 P (50 wt%於EtOAc中，0.17 mL, 0.28 mmol)於EtOAc (0.9 mL)中之混合物在室溫下攪拌18 h。使用DMF (0.6 mL)處理混合物且將混合物在室溫下再攪拌24 h。使用EtOAc及水稀釋混合物。在分離各層之後，使用水(× 2)及鹽水洗滌有機層。乾燥(MgSO4 )剩餘有機部分，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷，10-80%梯度)純化粗製材料以得到標題化合物 (42.8 mg, 42%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.55 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.38 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.65 (dd, 4H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.57 (ddd, 2H), 2.32 (ddd, 2H), 1.77 (brs, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.18-1.06 (m, 4H), 0.91 (ddd, 2H), 0.78 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.26 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 729.7。
製備物 123 ： N -(7- 氯 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image183
將製備物120 (785 mg, 1.33 mmol)於DCM中之溶液冷卻至0℃。使用Et3 N (0.56 mL, 4.00 mmol)及乙醯氯(0.14 mL, 2.00 mmol)處理溶液。將混合物在0℃下攪拌20 min並使用NaHCO3 飽和水溶液處理。使用DCM (× 3)萃取水層，且乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 123 (807 mg, 64%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 630.5。
製備物 124 ： N- 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-7- 乙烯基 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺。
Figure 02_image184
向製備物123 (675 mg, 1.07 mmol)、2,4,6-三乙烯基環三硼氧烷吡啶複合物(297 mg, 1.24 mmol)、Pd(OAc)2 (9.3 mg, 0.04 mmol)及SPhos (34 mg, 0.08 mmol)於1,4-二噁烷(5.4 mL)中之混合物中添加3 M K3 PO4 (0.82 mL, 2.47 mmol)。將混合物在100℃下加熱20 h。過濾混合物並使用EtOAc沖洗固體。使用水稀釋濾液並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 (391 mg, 59%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 622.5。
製備物 124a ： N -(7- 乙基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image185
使用10% Pd/C (20 mg)處理製備物124 (87 mg, 0.14 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液。使用N2 將混合物脫氣並使用H2 回填三次。將混合物在室溫及H2 (3 atm)下攪拌18 h。過濾混合物並濃縮濾液以得到標題化合物 (87 mg，定量)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.14 (q, 2H), 5.54 - 5.37 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.74 (d, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (dt, 1H), 0.91 (td, 2H), 0.79 - 0.64 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.18 (s, 9H)。
製備物 125 ： 7- 乙基 -N - 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image186
使用KOH (155 mg, 2.76 mmol)處理製備物124 (86 mg, 0.14 mmol)於1:1 EtOH:水中之溶液。在90℃下加熱混合物並攪拌72 h。將混合物冷卻至室溫並使用水稀釋，使用DCM (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0- 80%梯度)純化粗製材料以得到標題化合物 (37 mg, 46%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.13 - 5.90 (m, 2H), 5.50 - 5.29 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.25 (dd, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.96 - 0.83 (m, 3H), 0.72 (td, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 582.5。
製備物 126 ： (S)-N -(7- 乙基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image187
使用EDCI (31 mg, 0.159 mmol)處理製備物125 (37 mg, 0.064 mmol)及製備物19 (15 mg, 0.095 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物且使用水稀釋殘餘物。使用EtOAc (× 3)萃取有機層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (45 mg, 98%)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.47 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.55 - 5.34 (m, 2H), 3.65 (dt, 4H), 3.57 (td, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (q, 1H), 3.15 (q, 3H), 3.06 (dd, 1H), 2.75 (d, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (dt, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 0.92 (ddd, 2H), 0.75 (td, 2H), 0.40 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H) ；LC/MSm/z (M+H)+ = 723.7。
製備物 127 ： (4- 氯 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image188
使用Et3 N (0.35 mL, 2.52 mmol)、Boc2 O (412 mg, 1.89 mmol)及DMAP (154 mg, 1.26 mmol)在室溫下處理製備物121 (740 mg, 1.26 mmol)於THF (6.3 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h且添加額外之Et3 N (0.35 mL, 2.52 mmol)、Boc2 O (412 mg, 1.89 mmol)及DMAP (154 mg, 1.26 mmol)。將反應混合物加熱至60℃並再攪拌36 h。濃縮混合物並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-50%)純化殘餘物以得到標題化合物 (637.3 mg, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.08 (d, 2H), 5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.59-3.46 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.40 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
製備物 128 ： 甲基 (2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-4- 乙烯基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image189
使用3 M K3 PO4 (0.71 mL, 2.14 mmol)處理製備物127 (450 mg, 0.71)、乙烯基
Figure 109144868-A0304-12-01
酸酐吡啶複合物(258 mg, 1.07 mmol)、Pd(OAc)2 (8.0 mg, 0.036 mmol)及SPhos (29.3 mg, 0.71 mmol)於1,4-二噁烷(3.6 mL)中之混合物。將混合物在100℃下加熱20 h。過濾混合物並使用EtOAc沖洗固體。使用水稀釋濾液並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 (367 mg, 76%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
製備物 129 ： (4- 甲醯基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image190
使用OsO4 (4 wt%於水中，5.1 mL, 0.81 mmol)在0℃下處理製備物128 (366 mg, 0.54 mmol)於吡啶(2.7 mL)及THF (2.7 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h且然後在室溫下再攪拌18 h。使用10% NaHSO3 水溶液(15 mL)處理混合物並在室溫下攪拌3 h。濃縮混合物並使用DCM (× 4)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。將此殘餘物溶於2:1 THF/水(6 mL)中，冷卻至0℃並使用NaIO4 (138 mg, 0.65 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2.5 h。經由矽藻土及MgSO4 過濾混合物且濃縮濾液。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 10-50%梯度)純化殘餘物以得到標題化合物 (163 mg, 44%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.92 (s, 1H), 7.77-7.56 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.64-3.48 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (dd, 2H), 2.74 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
製備物 130 ： (4-( 羥甲基 )-2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image191
使用NaBH4 (8 mg, 0.22 mmol)在0℃下處理製備物129 (30 mg, 0.044 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。將混合物冷卻至0℃並使用鹽水及水稀釋。使用DCM (× 3)萃取混合物且乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (19 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 5.12 (d, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 4H), 3.42 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 684.3。
製備物 131 ： (2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-6-( 甲基胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image192
使用2,6-二甲基吡啶(9 mg, 0.083 mmol)及TMSOTf (19 mg, 0.083 mmol)在0℃下處理製備物130 (19 mg, 0.028 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h並使用NaHCO3 飽和水溶液處理。使用DCM (× 3)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (20 mg，定量)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 6.77 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.08 - 5.87 (m, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 3H), 3.47 (ddd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (dq, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.13 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 584.5。
製備物 132 (S)-N -(4-( 羥甲基 )-2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image193
使用EDCI (25 mg, 0.13 mmol)處理製備物131 (19 mg, 0.033 mmol)及製備物19 (10 mg, 0.065 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物且使用水稀釋殘餘物，並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (21 mg, 90%)。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.64 (dd, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 3.43 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.13 (dd, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.37 (dt, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.83 (dq, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.11 (d, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 725.7。
製備物 133 ： 3,4- 二氟 -2- 甲基苯胺
Figure 02_image194
使用鐵粉(9.68 g, 173 mmol)處理1,2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(5 g, 28.9 mmol)於AcOH (150 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌16 h。過濾反應液且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中並使用NaHCO3 (500 mL)飽和水溶液洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物 (3.8 g, 92%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 143.8。
製備物 134 ： (S)-N -(3,4- 二氟 -2- 甲基苯基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image195
使用EDCI (10.2 g, 53.1 mmol)處理製備物133 (3.8 g, 26.6 mmol)及製備物19 (8.45 g, 53.1 mmol)於吡啶(200 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮混合物且使用水稀釋殘餘物，並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗製材料以得到標題化合物 (6.9 g, 91%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 284.9。
製備物 135 (S)-N -(3,4- 二氟 -2- 甲基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image196
使用NaH (1.94 g, 48.5 mmol)在0℃下處理製備物134 (6.9 g, 24.3 mmol)於THF (150 mL)中之溶液。將混合物攪拌30 min且添加碘甲烷(5.17 g, 36.4 mmol)。將混合物升溫至20℃並攪拌16 h。使用水處理混合物並使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-60%)純化粗製材料以得到標題化合物 (6.6 g, 91%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 298.9。
製備物 136 ： (S)-N -(3,4- 二氟 -2- 甲基 -5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image197
使用濃HNO3 (2.11 g, 33.5 mmol)在5-10℃下逐滴處理製備物135 (5 g, 16.8 mmol)於濃H2 SO4 (40 mL)中之溶液。將混合物在5-10℃下攪拌2 h並傾倒於冰上。使用Na2 CO3 飽和水溶液將pH調節至7且使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-40%)純化粗製材料以得到標題化合物 136 (3.5 g, 61%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 344.1。
製備物 137 ： (S)-N -(4- 胺基 -3- 氟 -2- 甲基 -5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image198
使用濃NH4 OH (40 mL)在20℃下處理製備物136 (3.5 g, 10.2 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。將混合物攪拌16 h。使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 137 (2.2 g, 63%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 341.0。
製備物 138 ： (S)-N -(4,5- 二胺基 -3- 氟 -2- 甲基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺 )
Figure 02_image199
使用鐵粉(2.17 g, 38.8 mmol)處理製備物137 (2.2 g, 6.5 mmol)於AcOH (60 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌16 h。過濾混合物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (100 mL)中並使用NaHCO3 (30 mL)飽和水溶液洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後0-10% MeOH/DCM梯度)純化粗製材料以得到標題化合物 (1.3 g, 65%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 311.1。
製備物 139 ： 3- 氟 -2- 甲基 -6- 硝基苯胺
Figure 02_image200
使用濃NH4 OH (100 mL)在20℃下處理1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(5 g, 28.9 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。使用EtOAc (2 × 200 mL)萃取混合物。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-15%)純化粗製材料以得到標題化合物 (3 g, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.13 (d, 3H)。
製備物 140 ： 4- 溴 -3- 氟 -2- 甲基 -6- 硝基苯胺
Figure 02_image201
使用N -溴琥珀醯亞胺(3.77 g, 21.2 mmol)在20℃下處理製備物139 (3 g, 07.6 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-15%)純化殘餘物以得到標題化合物 (4.3 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.31 (d, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.18 (dd, 3H)。
製備物 141 ： 5- 溴 -4- 氟 -3- 甲基苯 -1,2- 二胺
Figure 02_image202
使用鐵粉(5.79 g, 104 mmol)處理製備物140 (4.3 g, 17.3 mmol)於AcOH (100 mL)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌1 h。過濾反應液並濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc (300 mL)中並使用NaHCO3 飽和水溶液(50 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-35%)純化粗製材料以得到標題化合物 141 (3.44 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.74 (d, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.12 (d, 3H)。
製備物 142 ： (4-( 二氟甲基 )-2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image203
使用DAST (0.047 mL, 0.35 mmol)在0℃下處理製備物129 (160 mg, 0.24 mmol)於無水DCE (1.5 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌18 h。使用NaHCO3 飽和水溶液處理混合物。添加額外水且使用DCM (× 3)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-40%)純化粗製材料以得到標題化合物 (86.0 mg, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.14 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.48 (d, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)。
製備物 143 ： 4-( 二氟甲基 )-N - 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 胺
Figure 02_image204
使用2,6-二甲基吡啶(0.042 mL, 0.36 mmol)在0℃下處理製備物142 (85 mg, 0.12 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，隨後使用TMSOTf (0.066 mL, 0.36 mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2 h。使用NaHCO3 飽和水溶液處理混合物。分離有機相且使用額外DCM (× 4)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 (61.9 mg, 85%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 604.5。
製備物 144 ： (S)-N -(4-( 二氟甲基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image205
使用EDCI (48 mg, 0.25 mmol)處理製備物143 (61 mg, 0.10 mmol)及19 (24 mg, 0.15 mmol)於吡啶(1 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物且將殘餘物溶解於水中，並使用EtOAc (× 3)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮以得到標題化合物 (72 mg, 96%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 745.7。
製備物 145 ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-1- 硝基苯
Figure 02_image206
使用1M KOtBu/THF (31.4 mL, 31.4 mmol)在0℃下處理2-甲氧基乙醇(2.39 g, 31.4 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。在30 min之後，添加2,4-二氟-1-硝基苯(5.0 g, 31.4 mmol)於THF (40 mL)中之溶液。將混合物在30℃下攪拌1 h並使用1:1 H2 O:EtOAc (100 mL)稀釋。分離各層且使用EtOAc (50 mL)萃取水層。乾燥有機萃取物，過濾並濃縮以得到標題化合物 (6.76 g, 100%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (dd, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.72 (ddd, 1H), 4.29 – 4.15 (m, 2H), 3.87 – 3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
製備物 146 ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯胺
Figure 02_image207
使用10% Pd/C (600 mg)處理製備物145 (6.76 g, 31.4 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液，並在H2 (1 atm)下攪拌16 h。過濾混合物並濃縮濾液以得到標題化合物 (4.53 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.66 - 6.48 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)。
製備物 147 ： 4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5- 硝基苯胺
Figure 02_image208
使用KNO3 (336 mg, 3.32 mmol)在5℃下處理製備物146 (615 mg, 3.32 mmol)於濃H2 SO4 中之溶液。將混合物攪拌2 h並傾倒至冰水(50 mL)中。使用EtOAc (2 × 40 mL)萃取水性混合物。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物 (790 mg, 103%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 230.9。
製備物 148 ： (S)-N -(4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5- 硝基苯基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image209
使用EDCI (983 mg, 5.13 mmol)在20℃下處理製備物147 (590 mg, 2.56 mmol)及製備物19 (490 mg, 3.08 mmol)於吡啶(37 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h且然後傾倒至水(40 mL)中。使用EtOAc (2 × 40 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 148 (398 mg, 42%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.01 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (q, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 4H), 1.34 (d, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 372.0。
製備物 149 ： (S)-N -(4- 氟 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image210
使用KOtBu (67 mg, 0.59 mmol)在0℃下處理製備物148 (202 mg, 0.54 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。在攪拌1 hr之後，添加碘甲烷(84.7 mg, 0.59 mmol)於THF (3 mL)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(15 mL)處理混合物並使用EtOAc (20 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0- 100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (262 mg, 92%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.28 (d, 0.5H), 6.87 (dd, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.17 (d, 3H), 2.61 - 2.14 (m, 4H), 1.18 (d, 1.5H), 1.10 (d, 1.5H).；19 F NMR (376 MHz, CDCl3 ) δ -111.09。；LC/MSm/z (M+H)+ = 386.1。
製備物 150 ： (S)-N -(4- 胺基 -2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5- 硝基苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image211
使用濃NH4 OH (4.6 g, 130 mmol)在15℃下處理製備物149 (262 mg, 0.68 mmol)於EtOH (5 mL)中之溶液。在50℃下加熱混合物並攪拌16 h。濃縮混合物，使用H2 O (10 mL)稀釋並使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。使用MeOH:DCM (10 mL:10 mL)進一步萃取水層。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮以得到標題化合物 150 (86 mg, 33%)。LC/MSm/z (M+H) = 383.1。
製備物 151 ： (S)-N -(4,5- 二胺基 -2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image212
使用10% Pd/C (23.6 mg)處理製備物150 (86 mg, 0.22 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液。使用氬(× 3)將混合物脫氣且然後使用H2 (3 ×)脫氣。然後將混合物在室溫及H2 (1 atm)下攪拌20 h。過濾混合物並使用MeOH (3 ×)洗滌固體。收集濾液並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOH/PE, 0-10%)純化殘餘物以得到標題化合物 151 (71 mg, 73%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 353.1。
製備物 152 ： (S)-N -(6-(2- 甲氧基乙氧基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image213
使用9 (62 mg, 0.20 mmol)及DMSO (39 mg, 0.50 mmol)處理製備物151 (71 mg, 0.20 mmol)及Na2 S2 O5 (19.1 mg, 0.10 mmol)於DMF (1.0 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱16 h且然後傾倒至3% LiCl水溶液(5 mL)中。使用EtOAc (10 mL)萃取混合物。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (160 mg, 120%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 639.3。
製備物 153 ： (4aS ,5aR )-3-(5- 溴 -7- 甲基 -1H - 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image214
使用9 (1.49 g, 4.87 mmol)及DMSO (952 mg, 12.2 mmol)處理5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(980 mg, 4.87 mmol)及Na2 S2 O5 (463 mg, 2.44 mmol)於DMF (24 mL)中之溶液。將混合物在110℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至3% LiCl (100 mL)水溶液中。藉由過濾收集固體且使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取濾液。合併有機層與所收集固體並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化殘餘物以得到標題化合物 (2.17 g, 91%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.04 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 488.8。
製備物 154 ： (4aS ,5aR )-3-(6- 溴 -4- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -2- 基 )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑
Figure 02_image215
使用NaH (184 mg, 4.6 mmol)在0℃下處理製備物153 (1.87 g, 3.84 mmol)於THF (38 mL)中之溶液且將混合物攪拌30 min。添加SEM-Cl (703 mg, 4.22 mmol)且將混合物升溫至室溫，並攪拌2.5 h。將反應液冷卻至5℃並使用NH4 Cl飽和水溶液(20 mL)處理。使用EtOAc萃取混合物且濃縮有機層。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化殘餘物以得到標題化合物 154 (2.4 g, 92%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 618.9。
製備物 155 ： (4- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image216
使用胺基甲酸第三丁基酯(182 mg, 1.55 mmol)、Cs2 CO3 (844 mg, 2.59 mmol)、QPhos (184 mg, 0.26 mmol)及Pd2 (dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)處理製備物154 (800 mg, 1.29 mmol)於第三戊基醇(13 mL)中之溶液。將混合物在100℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化殘餘物以得到標題化合物 (500 mg, 59%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 654.0。
製備物 156 ： 甲基 (4- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image217
使用NaH (122 mg, 3.1 mmol)在0℃下處理製備物155 (500 mg, 0.77 mmol)於THF (11 mL)中之溶液。將混合物攪拌30 min且添加碘甲烷(130 mg, 0.92 mmol)。將混合物升溫至15℃並攪拌16 h。使用NH4 Cl飽和水溶液處理混合物並使用EtOAc (2 × 10 mL)萃取。濃縮合併之有機層。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-20%)純化殘餘物以得到標題化合物 (308 mg, 74%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 668.0。
製備物 157 ： N ,4- 二甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 胺
Figure 02_image218
使用ZnBr2 (641 mg, 2.84 mmol)在0℃下處理製備物156 (380 mg, 0.57 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌18 h。將混合物傾倒至NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)中，並使用DCM (2 × 20 mL)萃取。濃縮合併之有機層以得到標題化合物 (170 mg, 90%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 567.9。
製備物 158 ： (S)-N - 甲基 -N -(4- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -6- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image219
使用EDCI (203 mg, 1.1 mmol)處理製備物157 (300 mg, 0.53 mmol)及製備物19 (124 mg, 0.63 mmol)於吡啶(7.6 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物分配於水(50 mL)與EtOAc (50 mL)之間。分離有機層並濃縮有機層以得到標題化合物 (380 mg，定量)。LC/MSm/z (M+H)+ = 709.0。
製備物 159 ： 2- 溴 -4- 氟 -5- 硝基苯甲腈
Figure 02_image220
在0℃下向2-溴-4-氟苯甲腈(1.0 g, 5.0 mmol)於濃H2 SO4 (5.0 mL)中之溶液中逐份添加KNO3 (556 mg, 5.50 mmol)，且然後在25℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒至冰水中且使用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取混合物。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得到標題化合物 (1.2 g, 98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。
製備物 160 ： 4- 胺基 -2- 溴 -5- 硝基苯甲腈
Figure 02_image221
在0℃下，向製備物159 (1.10 g, 4.490 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加濃NH4 OH (0.63 mL, 4.49 mmol)。將反應液在25℃下攪拌1 h。過濾混合物，並濃縮濾液以得到標題化合物 (1.02 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.40 (s, 1H)。
製備物 161 ： 4,5- 二胺基 -2- 溴苯甲腈
Figure 02_image222
在25℃下，向製備物160 (1.11 g, 4.58 mmol)於EtOH (20 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加NH4 Cl (1.23 g, 22.9 mmol)，隨後添加鐵粉(1.28 g, 22.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16h。經由矽藻土過濾反應混合物且使用EtOH (2 × 20 mL)沖洗濾餅，並濃縮濾液。將殘餘物溶於EtOAc中並使用鹽水洗滌，且使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取水相，乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮以得到標題化合物 (860 mg, 88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H)。
製備物 162 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈
Figure 02_image223
向製備物161 (760 mg, 3.58 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Na2 S2 O5 (341 mg, 1.79 mmol)、DMSO (700 mg, 8.96 mmol)及於DMF (3.0 mL)中之製備物17 (1.21 g, 3.94 mmol)之溶液。將反應混合物在110℃下攪拌16 h，然後濃縮。藉由矽膠層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗產物以得到標題化合物 (1.38 g, 68%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 499.1
製備物 163 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈及 5- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲腈
Figure 02_image224
在0℃下，向NaH (133 mg, 3.32 mmol)於THF (5.0 mL)中之懸浮液中添加製備物162 (1.380 g, 2.76 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。在0℃下攪拌15 min之後，逐滴添加SEM-Cl (0.69 g, 4.15mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌2 h。將反應混合物傾倒於冰上且使用EtOAc (3 × 10 mL)萃取混合物。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-30%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(1.14 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 2H), 5.50 - 5.38 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 2H), 2.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (dt, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 1H), 0.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.08 (d, J = 2.7 Hz, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 629.1。
製備物 164 ： 2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-6-( 甲基胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 甲腈及 2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-5-( 甲基胺基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 甲腈
Figure 02_image226
使用氮將製備物163 (1.01 g, 1.61 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液脫氣。使用N-(2,6-二甲基苯基)-6-羥基吡啶醯胺(156 mg, 0.64 mmol)、K3 PO4 (1.02 g, 4.82 mmol)、CuI (153 mg, 0.80 mmol)及2M CH3 NH2 /THF (99.8 mg, 3.21 mmol)在20℃下處理溶液。密封反應小瓶並及在110℃下加熱16 h。濃縮反應混合物。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-10%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(670 mg, 68.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.01 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.15 - 6.01 (m, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.64 (s, 0H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (dt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H), -0.00 (d, J = 0.8 Hz, 9H), -0.09 (d, J = 4.3 Hz, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 579.3。
製備物 165 ： 步驟 1. 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image228
在20℃下，向2,3-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯(1.57 g, 6.41 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加製備物9 (1.96 g, 6.41 mmol)及Na2 S2 O5 (1.2 g, 6.40 mmol)。將混合物在110℃下加熱16 h，然後冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-75%)純化粗產物以得到標題化合物 (1.23 g, 36%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 533.1 (81 Br)。
製備物 166 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲酸甲酯
Figure 02_image229
在0℃下，向製備物165 (1.20 g, 2.26 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (117 mg, 2.93 mmol)及SEM-Cl (565 mg, 3.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌20 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(1.0 mL)及水(50 mL)處理反應液。使用EtOAc (2 × 150 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得到標題化合物 (1.49 g, 99%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 663.1 (81 Br)。
製備物 167 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲酸
Figure 02_image230
在室溫下，向製備物166 (900 mg, 1.36 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加10% NaOH (5 mL)。將混合物在室溫下攪拌15 h，冷卻至0℃並使用1N HCl酸化至pH約為1。然後使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得到標題化合物 (880 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 649.1 (81 Br)。
製備物 168 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲醯胺
Figure 02_image231
在室溫下，向製備物167 (850 mg, 1.31 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (649 mg, 1.71 mmol)、Et3 N (1 mL)及NH4 Cl (211 mg, 3.94 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 h。使用水(50 mL)稀釋混合物並使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗產物以得到標題化合物 (400 mg, 47%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 648.1 (81 Br)。
製備物 169 ： 6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲腈
Figure 02_image232
在0℃下，向製備物168 (400 mg, 0.62 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Et3 N (375 mg, 3.71 mmol)及TFAA (390 mg, 1.86 mmol)。將混合物在室溫下攪拌15 h。使用1:1水/DCM (100 mL)稀釋混合物並分離各層。使用DCM (50 mL)萃取水層。使用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 (389 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 630.1 (81 Br)。
製備物 170 ： (4- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
Figure 02_image233
在N2 下，向製備物169 (389 mg, 0.62 mmol)於第三戊基醇(10 mL)及二噁烷(10 mL)中之溶液中添加胺基甲酸第三丁基酯(217 mg, 1.86 mmol)、Cs2 CO3 (403 mg, 1.24 mmol)、tert -BuDavePhos (84.5 mg, 0.25 mmol)及Pd2 (dba)3 (57 mg, 0.06 mmol)。將混合物在100℃下攪拌15 h。將反應液冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-75%)純化粗產物以得到標題化合物 (320 mg, 78%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 665.3
製備物 171 ： 6- 胺基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -4- 甲腈
Figure 02_image234
使用ZnBr2 (914 mg, 4.06 mmol)處理製備物170 (540 mg, 0.81 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15 h。過濾反應液且將濾液溶解於DCM (150 mL)中，並使用飽和水溶液NaHCO3 (50 mL)洗滌。分離各層，並使用DCM (50 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )過濾並濃縮以得到標題化合物 (155 mg, 34%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 565.3
製備物 172 ： (R)-N-(4- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image235
在室溫下，向製備物171 (70 mg, 0.12 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加製備物22 (39 mg, 0.25 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓(63 mg, 0.25 mmol)及iPr2 NEt (80 mg, 0.62 mmol)。將混合物在60℃下攪拌15 h。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物以得到標題化合物 (80 mg, 92%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 705.3
製備物 173 ： (R)-N-(4- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 丙烯醯胺
Figure 02_image236
使用NaH (6.81 mg, 0.17 mmol)在0℃下處理製備物172 (80 mg, 0.11 mmol)於THF (5 mL)中之溶液，且然後使用MeI (24.2 mg, 0.17 mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h。使用NH4 Cl飽和水溶液(0.3 mL)及水(50 mL)處理混合物並使用EtOAc (2 × 50 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮以得到標題化合物 (82 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 719.4。
實例 實例 1 ： (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image237
步驟 1 ： (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image238
使用製備物30 (20 g, 65.3 mmol)於DMF (114 mL)中之溶液處理製備物9 (20.2 g, 66.2 mmol)及Na2 S2 O5 (6.2 g, 32.6 mmol)之混合物。使用DMSO (11.6 mL, 163 mmol)處理混合物並在80℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至冰-水中。使用NaHCO3 飽和水溶液將混合物之pH調節至pH 7-8且將混合物再攪拌2 h。藉由過濾收集固體。將固體溶於DCM中，使用鹽水、水洗滌並乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，MeOH/EtOAc = 0-10%)純化粗製材料以得到步驟1之標題化合物 (32.0 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.69 - 7.32 (m, 2H), 5.53 - 5.40 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 7H), 0.49 - 0.41 (m, 1H), 0.30 - 0.22 (m, 1H), 0.02 - -0.10 (m, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 579.4。步驟 2 ： (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image239
將步驟1之矽基醚(30.4 g, 52.6 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液冷卻至0℃。經30 min逐滴添加TFA (76.4 mL, 1 mol)於DCM (150 mL)中之預混合溶液。將混合物升溫至室溫且然後攪拌16 h。使用甲苯(100 mL)處理混合物並濃縮。將所得殘餘物與甲苯(2 × 250 mL)共沸。將殘餘物溶於EtOH (210 mL)中，冷卻至0℃並使用濃NH4 OH (138 mL)經30 min逐滴處理。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。濃縮溶劑並與庚烷(2 × 200 mL)共沸。將殘餘物溶於DCM中並使用1 N HaOH水溶液、鹽水、水依序洗滌，且然後乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將所得固體與二乙醚(× 2)共沸。使用25%水/MeCN (300 mL)使所得固體重結晶，過濾並乾燥以得到結晶白色固體形式之標題化合物 (17.45 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H)；1 H NMR (500 MHz, 140℃, DMF-d 7 ) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61 (br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H)；SFC方法：Chiral Tech AD-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm，10 - 60% MeOH (含有0.2%異丙胺)/CO2(g) , 3.0 mL/min，管柱溫度：15℃，滯留時間= 6.59 min (40.9%)及9.54 min (59.1%), 100%ee。LC/MSm/z (M+H)+ = 449.1。
實例 1.1 ： 二水合 (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 ( 晶形 1) 將實例1步驟1之矽基醚(8.90 g, 15.4 mmol)於DCM (59 mL)及TFA (29 mL)中之溶液攪拌16 h。濃縮混合物且使殘餘物與甲苯(2 × 100 mL)共沸。將殘餘物溶於EtOH/濃NH4 OH之3:2 (v/v)混合物(125 mL)中。將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮溶劑並與庚烷(2 × 50 mL)共沸。將殘餘物溶於DCM中並使用水及鹽水依序洗滌。使用DCM (3 ×)萃取水相，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由SFC (Princeton PPU 250 mm × 50 mm, 5 µm；等梯度洗脫：75% CO2 /25% (0.2% 7N MeOH/MeOH)；80 mL/min)純化殘餘物以提供固體(5.3 g)。將固體(5.3 g)溶於DCM (200 mL)中並使用去離子水(2 × 50 mL)洗滌。合併水層並使用DCM (2 × 50 mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之DCM層，經由Celite® 過濾，濃縮並在真空下乾燥以提供固體(4.5g)。在室溫下將固體(4.5 g)懸浮於MeCN (90.4 mL)中，使用水(22.3 mL)處理且將混合物在58℃下攪拌1 h直至所有固體皆溶解為止。經18 h將混合物冷卻至室溫且然後在室溫下攪拌24 h。藉由過濾收集固體並在真空及60℃下乾燥60 h以提供標題化合物 (3.55 g, 51%)。標題化合物 之NMR與實例1之NMR一致。粉末 X 射線繞射 (PXRD) 使用配備有Cu輻射源之Bruker AXS D8 Endeavor繞射儀實施PXRD分析。將發散狹縫設定為11 mm連續照明。藉由PSD-Lynx Eye檢測器檢測繞射輻射，其中將PSD檢測器開口設定為2.949°。X射線管電壓及安培數(amperage)分別設定為40 kV及40 mA。在θ-θ測角儀中，使用0.016°之步長及0.3秒之步時，在Cu波長下自3.0°至40.0°2θ收集數據。將防散射屏設定於1.5 mm之固定距離。在收集期間使試樣以15/min旋轉。試樣係藉由將其置於矽低背景試樣架中來製備並在收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC Plus軟體收集數據並藉由EVA diffract plus軟體進行分析。在峰搜索之前並不處理PXRD數據檔案。使用EVA軟體中之峰搜索演算法，使用經選擇具有臨限值1之峰來進行初步峰指派。為確保有效性，進行手動調節；目測檢查自動化指派之輸出且將峰位置調節至最大峰。通常選擇相對強度≥ 3%之峰。不選擇未解析或與雜訊一致之峰。與USP中所闡明之PXRD之峰位置有關之典型誤差為最高+/- 0.2° 2 θ (USP-941)。標題化合物 之PXRD圖案提供於圖1中且相應峰清單可參見下文之表1。
熱重分析 (TGA) 使用Discovery TGA (TA instruments)熱重分析儀實施TGA。將大約10 mg之試樣稱重至鋁盤中並在氮吹掃(在試樣室及天平中皆使用10 mL/min)下以10℃/分鐘加熱速率自環境溫度加熱至250℃。標題化合物 之TGA提供於圖6中。對於形式1二水合物而言，7.4%之觀察重量損失與7.4%之理論重量損失一致。
實例 1.2a ： 二水合 (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 ( 晶形 2) 將實例1步驟1之矽基醚(30.4 g, 52.6 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液冷卻至0℃。經30 min逐滴添加TFA (76.4 mL, 1 mol)於DCM (150 mL)中之預混合溶液。將混合物升溫至室溫且然後攪拌16 h。使用甲苯(100 mL)處理混合物並濃縮。將所得殘餘物與甲苯(2 × 250 mL)共沸。將殘餘物溶於EtOH (210 mL)中，冷卻至0℃並使用濃NH4 OH (138 mL)經30 min逐滴處理。將混合物升溫至室溫並攪拌2 h。濃縮溶劑並與庚烷(2 × 200 mL)共沸。將殘餘物溶於DCM中並使用1 N NaOH水溶液、鹽水、水依序洗滌，且然後乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。將所得固體與二乙醚(× 2)共沸以提供固體(24 g)。將該等固體(24 g)於MeCN (240 mL)及水(60 mL)中之懸浮液在介於60℃與70℃之間之溫度下加熱30 min。藉由過濾去除未溶解固體且將濾液緩慢冷卻至室溫。添加種晶(實例1.1，形式1)且將混合物在室溫下攪拌約24 h。藉由過濾收集固體並在真空及50℃下乾燥以提供標題化合物 (17.45 g, 74%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H)；1 H NMR (500 MHz, 140℃, DMF-d 7 ) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25 (br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61 (br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 - 0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H)；SFC方法：Chiral Tech AD-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm, 10 - 60% MeOH (含有0.2%異丙胺)/CO2(g) , 3.0 mL/min，管柱溫度：15℃，滯留時間= 6.59 min (40.9%)及9.54 min (59.1%), 100%ee。LC/MSm/z (M+H)+ = 449.1。
PXRD 根據實例1.1 (形式1)中所陳述之程序來實施PXRD，但發散狹縫設定於10 mm，PSD檢測器開口設定於2.99程度，且步長為0.02°。標題化合物 之PXRD圖案提供於圖2中且與自下文實例1.4之單晶溶液生成之計算粉末圖案一致。相應峰清單可參見下文之表1。
實例 1.2b ： 二水合 (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 ( 晶形 2) 使用1:1 (v/v) DCM/TFA之混合物(342 mL)在約0℃下逐滴處理實例1步驟1之矽基醚(70.0 g, 120.9 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至室溫並攪拌約16 h。濃縮混合物且將殘餘物與甲苯(2 ×)共沸。將殘餘物溶於乙醇(300 mL)中並使用濃NH4 OH (300 mL)逐滴處理。將混合物在室溫下攪拌約24 h。濃縮溶劑。將殘餘物溶於DCM中並使用鹽水及水依序洗滌。乾燥(MgSO4) DCM萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 50-100%，然後MeOH/EtOAc 0-3%)純化殘餘物以提供固體(批次1，31 g)。將所收集固體(2.0 g)於乙醇(12 mL)中之溶液加熱至約75℃且以保持內部溫度高於70℃之速率添加水(18 mL)。將混合物冷卻至約60℃並使用其他固體(100 mg)處理。將混合物在約60℃下攪拌約2 h且然後在約30℃下攪拌約18 h。將混合物冷卻至約5℃並攪拌約1 h。藉由過濾收集固體，使用1:2 (v/v)乙醇/水沖洗並乾燥以提供固體(批次2，1.1 g)。將剩餘批次1固體(29 g)懸浮於MTBE (150 mL)中並在約30℃下攪拌約48 h。藉由過濾收集固體，使用MTBE沖洗並乾燥以提供固體(批次3，23 g)。將合併之批次2及批次3固體(24.1 g)懸浮於乙醇(150 mL)中並加熱至約75℃，且以保持內部溫度高於70℃之速率添加水(220 mL)。將溶液在約65℃下攪拌約1 h，在約55℃下攪拌約1 h，在45℃下攪拌約3 h且然後在約35℃下攪拌約48 h。藉由過濾收集固體，使用1:2 (v/v)乙醇/水沖洗並在真空下乾燥以提供標題化合物 (20.5 g, 38%)。標題化合物 之NMR及PXRD與實例1.2a之NMR及PXRD一致。
實例 1.3 ： 半水合 (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺 ( 晶形 3) 將二水合(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺(晶形2) (400 mg)懸浮於MeCN (4 mL)中並在室溫下攪拌約18 h。藉由過濾收集固體並使用MeCN (約3 mL)沖洗。將所收集固體在真空及50℃下乾燥1.5 h以提供標題化合物(300 mg, 89%)。
TGA 及 PXRD 根據實例1.1 (形式1)及1.2a (形式2)中所陳述之程序來分別實施TGA及PXRD。標題化合物 之PXRD圖案提供於圖3中且相應峰清單可參見下文之表1。標題化合物 之TGA提供於圖7中。對於形式3半水合物而言，1.8%之觀察重量損失與2%之理論重量損失一致。表 1 實例1.1、1.2a及1.3之晶形1、2及3各自之PXRD峰清單
形式 1 形式 2[1] 形式 3
角度，°2θ (°2西塔) 相對強度，% 角度，°2θ (°2西塔) 相對強度，% 角度，°2θ (°2西塔) 相對強度，%
8.6 12 6.6 46 6.8 3
9.2 5 7.4 6 8.5 6
10.1 53 11.0 24 10.6 9
12.6 100 11.6 5 11.1 13
13.7 5 12.4 10 12.0 17
14.4 74 13.3 76 13.0 22
15.0 65 14.4 38 13.5 21
16.2 78 14.8 34 14.5 12
16.8 9 15.2 3 14.9 100
17.0 10 15.7 54 16.4 51
18.6 57 16.2 70 16.8 43
18.9 55 17.0 8 18.5 91
19.4 44 17.2 4 19.6 26
19.9 23 17.7 23 20.5 4
20.3 13 18.2 48 21.1 12
21.0 35 18.8 100 21.6 11
22.1 31 19.9 3 22.5 20
22.5 41 20.6 52 23.4 27
22.9 9 21.6 5 23.8 42
23.5 43 22.4 40 24.6 12
23.9 21 22.9 87 26.0 4
24.6 8 23.6 30 27.3 22
25.7 8 24.0 36 27.7 15
26.0 39 25.0 4 28.6 6
26.4 31 25.5 11 29.0 8
27.2 12 26.0 22 29.9 13
27.6 3 26.7 39 33.9 3
29.2 12 28.0 6 34.5 4
29.4 16 28.4 32 35.4 5
29.8 9 29.1 10 37.4 3
30.7 22 29.9 13      
31.2 7 30.7 3      
31.8 6 31.1 8      
32.7 6 31.5 6      
33.6 7 32.0 6      
35.0 7 32.6 4      
35.4 15 32.9 8      
36.4 8 33.3 5      
37.7 5 34.4 7      
38.3 4 35.7 3      
      36.9 15      
      38.1 9      
      39.4 3      
      39.5 4      
[1] 形成2之PXRD圖案與自下文實例1.4之單晶溶液生成之計算粉末圖案一致。
實例 1.4 ： 二水合 (S)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺 ( 晶形 2) 在20 mL閃爍小瓶中，將二水合(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺(晶形2) (30 mg)溶於EtOAc (10 mL)中。使用瓶蓋蓋上小瓶，但不擰緊。將小瓶在室溫下保持未受擾約26天。在所經過時間期間，大部分溶劑已蒸發且留下大約1 mL EtOAc及標題化合物 。
單晶 X 射線繞射 (SXRD) 在室溫下於Bruker D8 Venture繞射儀上實施SXRD。數據采集由Ω及φ掃描組成。藉由固有定相使用SHELX軟體套件在斜方晶空間群P21 21 21 中解析結構。隨後藉由全矩陣最小平方方法精修該結構。尋找所有非氫原子並使用各向異性位移參數精修。最終R指數為3.92%。最終差分傅裡葉圖(difference Fourier)揭示無遺漏或異位電子密度。表2含有SXRD分析之結構數據。表 2 實例 1.4 之結晶形式 ( 形式 2) 之晶體結構數據
經驗式 C25 H36 N6 O4
式量 484.60
溫度 296(2) K
波長 1.54178 Å
晶體系統 斜方晶
空間群 P212121
   單位晶胞尺寸 a = 6.6838(2)Å α= 90°
b = 16.0450(4) Å β= 90°
c = 23.8703(6) Å γ= 90°
體積 2559.89(12)Å3
Z 4
密度(計算值) 1.257 Mg/m3
對F2 之擬合優度 1.043
最終R指數[I＞2σ(I)] R1 = 0.0392, wR2 = 0.1026
R指數(所有數據) R1 = 0.0451, wR2 = 0.1048
溶液之不對稱單元中之一個分子之ORTEP圖呈現於圖4中，其中使用50%機率下之位移參數且為清楚起見在圖中省略水分子。圖5係使用50%機率下之位移參數繪製且展示水分子之ORTEP圖。 在表3中給出形式2之計算粉末圖案之PXRD峰清單。表 3 來自形式2之SXRD數據之計算PXRD峰清單
角度(2θ) 相對強度(%) 角度(2θ) 相對強度(%)
6.6 59 24.0 31
7.4 8 25.0 4
9.2 3 25.5 10
11.0 28 26.0 17
11.6 5 26.6 26
12.4 11 26.7 18
13.3 64 27.0 3
14.3 49 27.9 5
14.8 39 28.3 15
15.2 4 28.4 26
15.7 51 29.1 6
16.2 81 29.2 6
17.0 8 29.9 10
17.3 3 31.1 6
17.7 24 31.5 4
18.2 41 31.8 4
18.5 12 32.0 4
18.8 100 32.6 4
20.6 51 32.9 6
21.6 4 33.3 5
22.1 9 34.4 4
22.3 33 36.9 9
22.5 20 37.0 6
22.9 73 38.1 7
23.0 18 39.5 3
自單晶結構測定所獲得之晶形2 (實例1.2a)之表1實驗PXRD數據與晶形2 (實例1.4)之表3計算PXRD圖案數據的對比展示良好峰相關性。
實例 2 ： N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image240
遵循針對實例1所闡述之程序自製備物31 (292 mg)及製備物9 (306 mg)來製備實例2以提供110 mg標題化合物 。SFC方法：Chiral Tech AD-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm, CO2 /MeOH (0.2%異丙胺)，5%至60%, 3.0 mL/min，管柱溫度：15℃，滯留時間= 6.33 min (13.42%), 6.74 min (24.37%), 8.35 min (35.92%)及9.76 min (24.37%)；LC/MSm/z (M+H)+ = 449.5。
實例 3 ： (R)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image242
步驟 1 ： (R)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image243
將製備物46 (219 mg, 0.5 mmol)、(R)-2-N -𠰌啉基丙酸(398 mg, 2.50 mmol)、EDCI (959 mg, 5.00 mmol)於吡啶(10.0 mL)中之混合物在80℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並使用EtOAc/水稀釋。分離有機層並使用NH4Cl飽和水溶液、鹽水依序洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，0-10% MeOH/EtOAc)純化粗製材料以得到標題化合物 160 (150 mg, 50%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.62 - 5.38 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 6H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (d, 3H), 3.24 - 3.04 (m, 3H), 2.81 (d, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.31 (dd, 2H), 1.34 (d, 4H), 1.22 (d, 2H), 1.13 (dd, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.48 (dd, 1H), 0.30 (t, 1H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 579.6。步驟 2 ： (R)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image244
使用Et3 SiH (151 mg, 1.3 mmol)處理步驟1之矽基醚(150 mg, 0.259 mmol)於TFA (2 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h。濃縮混合物並使用甲苯(2 × 10 mL)研磨殘餘物。將殘餘物溶於EtOH (8 mL)中並使用濃NH4 OH (2 mL)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶於DCM中並使用水及鹽水依序洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，MeOH-EtOAc = 0-10%)純化粗製材料以得到標題化合物 (100 mg, 86%)。SFC方法：Chiral Tech AD-H 250 mm × 4.6 mm × 5 µm, CO2/MeOH (0.2%異丙胺)，5%至60%, 3.0 mL/min，管柱溫度：15℃，RT=6.29 min (30.15%)及8.38 min (69.20%), 99.37%ee；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (d, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (d, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 449.5。
實例 4 ： (R)-N- 甲基 -N-(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image245
步驟 1 ： (R)-N- 甲基 -N-(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image246
使用i Pr2 NEt (100 µL, 0.55 mmol)、製備物22 (86.8 mg, 0.55 mmol)及2-氯-1-甲基吡啶碘化鎓(140 mg, 0.548 mmol)處理製備物46 (120mg, 0.274 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物在60℃下加熱16 h。添加水(10 mL)並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。濃縮合併之有機萃取物並藉由矽膠層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-85%)純化殘餘物以得到標題化合物 (165 mg，定量)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 (s, 2H), 5.55 - 5.43 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (dd, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17 (dd, 1H), 1.12 (d, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.46 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (d, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 578.3。步驟 2 ： (R)-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image247
將步驟1之矽基醚(3.7 g, 6.4 mmol)於TFA (45.7 mL)及Et3 SiH (3.72 g, 32.0 mmol)中之混合物在室溫下攪拌3 h且濃縮混合物。使用NaHCO3 飽和水溶液處理殘餘物直至pH=8並使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取。合併萃取物，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (YMC triart C18 250 × 50 mm × 7 µM，水(0.05% NH4 OH)/MeCN，在10 min內26%至66%，60 ml/min)純化粗產物以得到標題化合物 (1.86 g, 64.9%)。SFC方法：Chiral Tech OD-3 100 mm × 4.6 mm × 3 µm, CO2 /EtOH (0.05%)，5%至40%， 1.5 mL/min，管柱溫度：35℃，滯留時間= 3.47 min (41.5%)及3.55 min (58.5%), 100%ee；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.52 (s, 2H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.26 (d, 3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (t, 0.5H), 1.99 (dd, 0.5H), 1.78 (ddt, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (dt, 1H), 1.12 (d, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 3H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 448.3。
實例 5 ： N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image248
類似於實例4自製備物46 (100 mg)及72 mg (±)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙酸來製備實例5並藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 150 mm × 30 mm × 5 µM，水(0.04% NH4 OH)/MeCN，在9 min內26%至66%，25 ml/min)純化以得到標題化合物 (63 mg, 51%)。SFC方法：Chiral Tech OD-3 100 mm × 4.6 mm × 3 µm, CO2 /EtOH (0.05% )，5%至40%，2.8 mL/min，管柱溫度：35℃，滯留時間= 3.39 min (15.8%), 3.46 min (26.0%), 3.54 min (35.6%)及3.76 min (22.43%)；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 3H), 3.15 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (dd, 0.5H), 1.99 (t, 0.5H), 1.90 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.17 (dq, 1H), 1.11 (dd, 1H), 1.03 (d, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (q, 1H)；LC/MSm/z (M+H) = 448.3。
實例 6 ： (S)-N - 乙基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image249
步驟 1 ： (S)-N- 乙基 -N-(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image250
使用製備物19 (162 mg, 1.02 mmol)及EDCI (170 mg, 0.89 mmol)處理製備物67 (200 mg, 0.44 mmol)於吡啶(4.43 mL)中之溶液。將混合物攪拌96 h，然後在80℃下再加熱24 h。使用水稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後MeOH/DCM = 0-10%)純化粗製材料以得到標題化合物 (78 mg, 30%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 593.5。步驟 2 ： (S)-N - 乙基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image251
使用Et3 SiH (80 mg, 0.69 mmol)在0-5℃下處理步驟1之矽基醚(78 mg, 0.132 mmol)於TFA (1.5 mL)中之溶液。在15℃下攪拌2 h之後，去除溶劑且使用Na2 CO3 飽和水溶液使反應液達到鹼性。使用預混合DCM/MeOH (10:1, 8 mL × 3)萃取混合物併合併萃取物。濃縮並藉由製備型HPLC [YMC-Actus Triart Prep C18 150 mm × 30 mm × 5 µM，水(0.05% NH4OH)/MeCN，在10 min內43%至63%，35 ml/min]純化殘餘物以得到標題化合物 (35 mg, 57%)。SFC方法：Chiral Tech AD-3 50 mm × 4.6 mm × 3 µm, CO2 /EtOH (0.05%)，40%等梯度，4 mL/min，管柱溫度：35℃，滯留時間= 0.45 min (51.01%)及1.39 (48.99%), 100%ee；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 12.60 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 0.75H), 7.41 - 7.33 (m, 1.25H), 4.11 (tq, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 5H), 2.74 (d, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (d, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 - 0.91 (m, 7H), 0.37 (dd, 1H), 0.16 (d, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 463.2。
實例 7 ： (R)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image252
步驟 1 ： (R)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image253
在室溫下，向製備物55 (6.9 g, 16.3 mmol)及製備物22 (2.83 g, 17.9 mmol)於吡啶(163 mL)中之溶液中添加EDCI (6.24 g, 32.6 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h並使用水(150 mL)及鹽水(150 mL)稀釋。使用EtOAc (2 × 300 mL)萃取所得水性混合物並乾燥(Na2 SO4 )萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-90%)純化粗製材料以得到標題化合物 (6.9 g, 75%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.77 (s, 0.5 H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.14 (bs, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 - 3.06 (m, 8H), 2.78 (d, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.45 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 564.2。步驟 2 ： (R)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image254
使用Et3 SiH (7.12 g, 61.2 mmol)在25℃下處理步驟1之矽基醚(6.9 g, 12.2 mmol)於TFA (122 mL)中之溶液。在攪拌3 h之後，濃縮混合物並使用NaHCO3 飽和水溶液達到鹼性。使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物。乾燥(Na2 SO4 )有機萃取物，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE, 10-100%)純化粗製材料。藉由對掌性SFC (CO2 /MeOH+ 1% NH4 OH, Daicel OJ, 250 mm × 50 mm × 10 µm)進一步純化所得材料以得到最終產物(3.43 g, 64.6%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.79-7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m, 1H), 3.87 (td, 2H), 3.41-3.28 (m, 6H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 2.22 (dq, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 434.3；分析型SFC (ChiralCel OJ-H 150 mm × 4.6 mm × 5 µm, CO2 /EtOH (0.05%DEA)，5%至40%)，滯留時間= 4.91 min (100%)。
實例 8 ： N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image255
類似於實例7自製備物55 (350 mg)及(±)-2-(四氫-2H - 吡喃-4-基)丙酸(131 mg)來製備實例8並藉由製備型HPLC (YMC-Actus Triart C18, 100 × 30 mm × 5 µm, H2 O/MeCN+0.05% NH4 OH，在10 min內38%-58%)純化以提供標題化合物 (150 mg, 39.4%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.79-7.38 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.21 (dq, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (qd, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 434.3。
實例 9 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image256
類似於實例7自製備物55 (296 mg)及(S) -2-(四氫-2H - 吡喃-4-基)丙酸(111 mg)來製備實例9並藉由製備型HPLC (YMC-Actus triart C18, 100 × 30 mm × 5µm, H2 O/MeCN (0.05% NH4 OH)，在10 min內38%至58%)純化以得到標題化合物 (102 mg)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.81-7.34 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 3.86 (ddd, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.20 (dq, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.25 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.93 (qd, 1H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).；對掌性SFC (ChiralCel OJ-H 150 × 4.6 mm × 5 µm, CO2 /EtOH (0.05%DEA)，5%至40%)，滯留時間=3.60 min。
實例 10 ： N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image258
類似於實例7自製備物55 (200 mg)及2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙酸(82 mg)來製備實例10並藉由對掌性SFC (Daicel ChiralCel OJ-H (250 mm × 30 mm × 5 µm), CO2 /EtOH w/ 0.1% NH4 OH，25%等梯度)純化以得到標題化合物 (71 mg)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.75-7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.57 (d, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.23 - 0.99 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 420.3。
實例 11 ： 2,2- 二氟 -N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image260
類似於實例7自製備物55 (200 mg)及2,2-二氟-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)乙酸(170 mg)來製備實例11並藉由對掌性SFC (Daicel ChiralCel OJ-H, 250 mm × 30 mm × 5 µm；CO2 /EtOH (0.1% NH4 OH)，25%等梯度)純化以得到標題化合物 (60 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.89 (s, 1H), 12.73 (d, 1H), 7.62 (d, 0.5H), 7.55 (d, 0.5H), 7.42 (d, 0.5H), 7.31 (s, 0.5H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.47-3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (d, 1H), 2.35 - 2.14 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.31-1.19 (m, 5H), 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.36 (dd, 1H), 0.14 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 582.3。
實例 12 ： (R)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image261
步驟 1 ： (R)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image263
在25℃下，向製備物57 (3.0 g, 6.79 mmol)於吡啶(67.9 mL)中之溶液中添加製備物22 (1.50 g, 9.51 mmol)及EDCI (2.87 g, 14.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16 h並濃縮。使用水稀釋殘餘物並使用EtOAc (5 × 100 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗製材料以得到標題化合物 (2.3 g, 58.2%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.26 (bs, 1H), 6.97 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.37 (m, 2H), 3.89 (td,J = 12.4, 11.9, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 6H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.78 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 2.24 (dq,J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.36 - 1.13 (m, 6H), 1.07 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.45 (dd,J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.27 (t,J = 5.1 Hz, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 582.3。步驟 2 ： (R)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image265
使用Et3 SiH (2.30 g, 19.8 mmol)在5℃下處理步驟1之矽基醚(2.30 g, 3.95 mmol)於TFA (39.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3 h之後，濃縮混合物並使用Na2 CO3 飽和水溶液稀釋殘餘物。使用EtOAc (2 × 30 mL)萃取混合物併合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 20-100%)純化粗製材料。將化合物溶解於MeCN (10 mL)、EtOH (10 mL)及H2 O (150 mL)中並凍乾以得到標題化合物 (1.78 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 - 1.11 (m, 2H), 1.06 (d, 3H), 0.98 (dt, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H) = 452.3。
實例 13 ： (S)-N -(2-((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image267
步驟 1 ： (4aS,5aR)-N -(2- 胺基 -5-((S)-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺基 ) 苯基 )-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 甲醯胺
Figure 02_image268
使用HBTU (1.75 g, 4.60 mmol)、DMAP (37.5 mg, 0.31 mmol)、i Pr2 NEt (1.19 mg, 9.2 mmol)及32 (854 mg, 3.07 mmol)在室溫下處理製備物68 (700 mg, 3.07 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液。將混合物在80℃下攪拌16 h並使用NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)稀釋。使用EtOAc (4 × 100 mL)萃取水溶液併合併有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後EtOAc/EtOH = 3:1)純化粗產物以得到標題化合物 (850 mg, 57%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 488.9。 步驟 2 ： (S)-N -(2-((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image269
將步驟1之醯胺(850 mg, 1.74 mmol)及AcOH (50 mL)之混合物在90℃下攪拌16 h並濃縮。使用EtOAc (50 mL)稀釋殘餘物並使用飽和Na2 CO3 洗滌。使用EtOAc (4 × 100 mL)萃取水層。分離有機萃取物並濃縮。藉由製備型HPLC (Xtimiate C-18 150 × 25 mm × 5 µm, H2 O/CH3 CN (0.225% FA)，在8 min內20 - 40%)純化殘餘物以得到標題化合物 (289 mg, 35%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.75-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.56 (dt, 2H), 2.40 (dd, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.18 (d, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 435.3。
實例 14 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image270
步驟 1 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image271
使用Na2 S2 O3 (1.14 g, 11.0 mml)處理製備物32 (1.53 g, 5.5 mmol)、製備物9 (1.69 g, 5.5 mmol)於EtOH (27.5 mL)及水(2.75 mL)中之混合物。將混合物在90℃下加熱2 h。濃縮混合物並使用EtOAc及H2 O稀釋殘餘物。分離各層並使用EtOAc (2 ×)萃取水層。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/庚烷= 10-100%，然後EtOAc/MeOH = 0-15%)純化粗產物以得到標題化合物 (2.41 g, 78%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 565.5。步驟 2 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image272
使用TFA (8.61 mL)在0℃下處理步驟1之矽基醚(2.41 g, 4.26 mmol)於DCM (12.8 mL)中之溶液並在室溫下攪拌18 h。濃縮混合物並將殘餘物溶於THF/MeOH中，且使用固體K2 CO3 將pH調節至約10。在10%MeOH/DCM中稀釋混合物並使用鹽水洗滌。使用10% MeOH/DCM萃取水層。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮。藉由對掌性SFC (ChiralCel OJ, 30 mm × 250 mm × 5 µm, CO2 /MeOH (0.2% NH3 )，在10 min內25%等梯度)純化粗產物以得到標題化合物 (0.89 g, 48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 - 12.87 (m, 1H), 12.73 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 0.5H), 7.44 (d,J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 7.07 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 5H),3.23-3.13 (m, 4H), 2.98 (dd,J = 16.2, 8.6 Hz, 2H), 2.72 (d,J = 16.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.15 - 0.88 (m, 4H), 0.36 (dd,J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.14 (s, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 435.3.；對掌性SFC (Lux Cellulose-2, 150 × 4.6 mm × 3 µm, CO2 /EtOH (0.1%乙醇胺，1%至40% EtOH)；滯留時間= 2.96 min
實例 15 ： (S)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image273
步驟 1 ： (S)-N -(4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺及 (S)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image274
使用19 (45.6 mg, 0.23 mmol)及EDCI (74.4 mg, 0.39 mmol)在15℃下處理於吡啶(2.77 mL)中之製備物74a及74b之混合物(mg, 0.19 mmol)。將混合物攪拌16 h。使用水稀釋混合物並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 之混合物(131 mg, 95%)。LC/MSm/z (M+Na)+ = 735.1步驟 2 ： (S)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image276
使用Et3 SIH (107 mg, 0.92 mmol)在10℃下處理步驟1之矽基醚(131 mg, 0.18 mmol)於TFA (1.84 mL)中之混合物。在攪拌3 h之後，濃縮混合物並使用Na2 CO3 飽和水溶液使殘餘物達到鹼性。使用EtOAc (3 × 15 mL)萃取混合物併合併萃取物。去除溶劑且藉由製備型HPLC (H2 O: MeCN, 0.05% TFA)純化殘餘物以得到標題化合物 (37 mg, 45%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.62 (ddd, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.54 (dt, 2H), 2.36 (dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (d, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 453.3
實例 16 ： (S)-N- 乙基 -N-(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image277
步驟 1 ： (S)-N - 乙基 -N -(4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺及 (S)-N - 乙基 -N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image278
使用EDCI (4.02 g, 21.0 mmol)在30℃下處理製備物76a及76b (6.14 g, 10.48 mmol)及19 (1.46 g, 9.17 mmol)於吡啶(70 mL)中之混合物。在攪拌16 h之後，去除溶劑且添加水(80 mL)。使用EtOAc (2 × 80 mL)萃取混合物併合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(5.13 g, 67%)。LC/MSm/z (M+H) = 727.4步驟 2 ： (S)-N - 乙基 -N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image280
使用Et3 SiH (4.1 g, 35.3 mmol)在0℃下處理步驟1之矽基醚(5.13 g, 7.06 mmol)於TFA (35 mL)中之混合物。將混合物在30℃下攪拌3 h。濃縮混合物並使用NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物。使用EtOAc (2 × 100 mL)萃取混合物併合併有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。對粗產物實施層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-50%。(2.66 g, 81%)。藉由對掌性SFC (DaicelChiralpak AD, 250 mm × 50 mm × 10 µm；CO2 /EtOH(0.1%NH4 OH), 50%等梯度)進一步純化混合物以得到標題化合物 (1.72 g, 52%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.31 (bs, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (ddd, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.14 (dt, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.53 (dt, 2H), 2.35 (dt, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 7H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 467.1。
實例 17 ： (S)-N -(6- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image281
步驟 1 ： (S)-N -(6- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺及 (S)-N -(5- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image282
使用19 (71 mg, 0.45 mmol)及EDCI (114 mg, 0.6 mmol)在15℃下處理於吡啶(4.95 mL)中之製備物80a及80b之混合物(170 mg, 0.29 mmol)。將混合物攪拌2天，然後使用水稀釋並使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取。收集有機萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮以得到標題化合物 之混合物(180 mg, 85%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 713.5步驟 2 ： (S)-N -(6- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image284
使用Et3 SiH (147 mg, 1.26 mmol)在10℃下處理步驟1之矽基醚(180 mg, 0.25 mmol)於TFA (2.52 mL)中之混合物。將混合物攪拌3 h並濃縮。使用Na2 CO3 飽和水溶液使混合物達到鹼性並使用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。濃縮合併之萃取物且藉由製備型HPLC (YMC-Triart Prep C18 150 mm × 40 mm × 7 µM，水(0.05% NH4 OH)/MeCN，在10 min內42%至62%，25 ml/min)純化殘餘物以得到標題化合物 (38 mg, 34%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.72 - 7.39 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 3.39 (d, 1H), 3.30 (d, 3H), 3.27 - 3.04 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.54 (dt, 1H), 2.41 (dd, 2H), 2.27 (ddd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 4H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 453.2。
實例 18 ： (S)-N -(6- 乙基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image285
類似於實例1自5-氯-2-乙基-4-硝基苯胺來製備實例18以提供標題化合物 (50 mg, 57%)。1H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.54 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.38 (d, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.19 (t, 2H), 1.11 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.28 (d, J = 5.6 Hz, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 463.4。
實例 19 ： (S)-N -(6- 甲氧基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image286
步驟 1 ： (S)-N -(6- 甲氧基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image287
使用製備物9 (157 mg, 0.51mmol)處理製備物84 (189 mg, 0.61 mmol)、Na2 S2 O5 (126 mg, 0.66 mmol)於DMF (7.3 mL)中之混合物。將混合物於微波反應器中在150℃下加熱2 h並傾倒至3% LiCl水溶液(20 mL)及EtOAc (30 mL)中。分離各層並使用EtOAc (30 mL)萃取水層。收集有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。對粗產物實施層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)以得到標題化合物 (201 mg, 44%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 595.3。步驟 2 ： (S)-N -(6- 甲氧基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image288
使用Et3 SiH (196 mg, 1.69 mmol)在0-5℃下處理步驟1之矽基醚(201 mg, 0.338 mmol)於TFA (3.38 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h並濃縮。使用NaHCO3 飽和水溶液使殘餘物達到鹼性。使用EtOAc (2 × 20 mL)萃取混合物並濃縮萃取物。藉由製備型HPLC (YMC Triart C18 150 mm × 30 mm × 7 µM，水(0.05% NH4 OH)/MeCN，在10 min內25%至75%，25 ml/min)純化殘餘物以得到標題化合物 (87 mg, 55%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.94 (d, 3H), 3.63 (tq, 4H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.23 (d, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.54 (dt, 1H), 2.44 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.2。
實例 20 ： (S)-N -(6- 溴 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image289
使用Et3 SiH (90.3 mg, 0.77 mmol)在0℃下處理製備物85 (100 mg, 0.155 mmol)於TFA (5.0 mL)中之溶液。將混合物攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶於MeOH (10 mL)中並使用濃NH4 OH (1 mL)處理。將混合物在室溫下攪拌1 h並濃縮。藉由製備型HPLC (Boston Prime C18, 150 × 30 mm × 5 µm, H2 O/MeCN (0.05% NH4 OH)，在10 min內10 - 70%)純化殘餘物以得到標題化合物 (61 mg, 76%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 - 12.65 (m, 2H), 7.99-7.63 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 1.91 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.17 - 0.90 (m, 4H), 0.37 (dd, 1H), 0.15 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 513.3/515.5 (79 Br,81 Br)。
實例 21. (S)-N -(6- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image290
使用Et3 SiH (121 mg, 1.04 mmol)在0℃下處理製備物87a及87b (150 mg, 0.21 mmol)於TFA (5 mL)中之混合物。將混合物攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶於MeOH (10 mL)中且添加濃NH4 OH (1 mL)。將混合物攪拌1 h且濃縮混合物。藉由製備型HPLC (Boston Prime C18, 150 × 30 mm × 5 µm；H2 O/MeCN (0.2%FA)，在10 min內23-45%)純化殘餘物以得到標題化合物 (34 mg, 35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.22-13.05 (m, 2H), 8.35 - 7.36 (m, 2H), 3.58 - 3.25 (m, 5H), 3.22 (d, 3H), 3.01 (dd, 2H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 34H), 0.38 (dd, 1H), 0.16 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 460.2。
實例 22 ： (S)-N-(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺 ； 及 實例 23 ： (R)-N-(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺
Figure 02_image291
步驟 1 ： N -(4- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺及 N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺
Figure 02_image293
使用EDCI (101 mg, 0.53 mmol)在25℃下處理於吡啶(3.75 mL)中之製備物74a及74b之混合物 (150 mg, 0.26 mmol)及製備物26 (54.5 mg, 0.32 mmol)。將混合物攪拌48h並使用水(20 mL)稀釋。使用EtOAc (3 × 20 mL)萃取混合物。合併有機萃取物，乾燥並濃縮以得到標題化合物 之混合物(60 mg, 31%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 727.3。步驟 2 ： (S)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺及 (R)-N -(7- 氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 丙醯胺
Figure 02_image295
使用Et3 SiH (68.0 mg, 0.58 mmol)在5℃下處理步驟1之矽基烯醇醚(85.0 mg, 0.12 mmol)於TFA (1.2 mL)中之混合物。將混合物攪拌2 h並濃縮。使用NaHCO3 飽和水溶液處理混合物並使用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮，且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18, 75 × 30 mm × 3 µm，MeCN/H2 O(0.225% FA)，在10 min內29 - 49%)純化殘餘物。藉由對掌性SFC (DaicelChiralpak AD, 250 mm × 30 mm × 10 µm, CO2 /EtOH(0.1% NH4 OH), 55%等梯度)分離混合物以得到在任意定義之C-2甲基處具有絕對立體化學之標題化合物 。 實例22：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.44 - 7.40 (m 1H), 7.08 (d, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.38 -3.25 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 467.1。 實例23：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.13 - 5.08 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 467.1。
實例 24 ： (S)-N -(6,7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image297
使用Et3 SiH (2.60 g, 22.3 mmol)在0℃下處理於TFA (45 mL)中之製備物95a及95b之混合物(3.26 g, 4.47 mmol)。將混合物攪拌5 h並濃縮。使用NaHCO3 飽和水溶液處理混合物並使用DCM (3 × 30 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮。對殘餘物實施層析(二氧化矽，MeOH/EtOAc = 0-7%)並將所分離材料溶於MeOH (30 mL)/H2 O (50 mL)中。藉由凍乾去除溶劑以得到標題化合物 (1.56 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 - 7.30 (m, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.22 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.58 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (ddd, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dd, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).；19 F NMR (377 MHz, CD3 OD) δ -153.83。
實例 25 ： (S)-N -(6.7- 二氟 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 乙基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image298
使用Et3 SiH (93.6 mg, 0.81 mmol)在5℃下處理於TFA (1.6 mL)中之製備物96a及96b之混合物(120 mg, 0.16 mmol)。將混合物攪拌2 h並濃縮。使用NaHCO3 飽和水溶液(5 mL)稀釋殘餘物並使用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。收集有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (YMC Triart, 30 × 150 mm × 7 µm, CH3 CN/H2 O (0.05% NH4OH)，在10 min內46-66%)純化殘餘物以得到標題化合物 (7.2 mg, 9%)。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.41-7.26 (m,, 1H), 3.90 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 485.1。
實例 26 ： 2-((S)-2-( 羥甲基 ) - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image299
步驟 1 ： 2-((S)-2-( 羥甲基 ) - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image300
使用NaI (40 mg, 0.27 mmol)及K2 CO3 (40 mg, 0.29 mmol)處理製備物98 (130 mg, 0.20 mmol)及(S) -嗎啉-2-基甲醇(26 mg, 0.22 mmol)於MeCN (5 mL)中之溶液。將混合物在80℃下加熱16 h。將混合物冷卻至室溫並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%，然後MeOH/EtOAc = 0-20%)純化殘餘物以得到標題化合物 (108 mg, 74%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 6.09 - 5.93 (m, 1H), 5.42 (q, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.26 (s, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 4H), 2.34 (s, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 2H), 0.40 (s, 1H), 0.26 (d, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (t, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 725.4。步驟 2 ： 2-((S)-2-( 羥甲基 ) - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image301
使用TFA (1.5 mL)在15℃下處理步驟1之矽基醚(108 mg, 0.149 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。將混合物在15℃下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中並使用濃NH4 OH (2 mL)處理。將混合物在室溫下攪拌2 h。濃縮混合物並藉由製備型HPLC (Welch Xtimate 75 mm × 40 mm × 3 µm，16%至56%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (16 mg, 23%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.68 - 7.39 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 - 1.05 (m, 1H), 0.42 (dt, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.3。 藉由實例18中所闡述之程序或其類似程序(藉由採用DIPEA+K2 CO3 /NaI)自適當胺及2-氯-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)乙醯胺(製備物98)來製備下表中之標題化合物 。
實例 結構及名稱 分析數據
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Figure 02_image302
2-(2-( 羥甲基 ) - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC方法1。17 mg (18%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.69 - 7.26 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.95 (m, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 3H), 2.64 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.84 (dt, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.1。
28
Figure 02_image304
2-((R )-2-( 羥甲基 ) - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺   		 製備型HPLC條件：方法2。66 mg (25%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.74 - 7.24 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.70 - 3.49 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.88 (m, 3H), 2.86 - 2.56 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 1.99 (m, 1H), 1.84 (dt, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (s, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.2。
29
Figure 02_image306
2-(2,2- 二甲基 - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法3；53 mg (42%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.71 (d, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.21 (s, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 0.48 - 0.34 (m, 1H), 0.30 - 0.18 (m, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 463.2。
30
Figure 02_image308
N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-2-((R )-2- 甲基 - N - 𠰌 啉基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法4；5 mg (8%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 1H), 3.98 - 3.59 (m, 3H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.77 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 1.07 (dd, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (q, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 449.3。
31
Figure 02_image310
N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-2-((S)-2- 甲基 - N - 𠰌 啉基 ) 乙醯胺   		 製備型HPLC條件：方法5；19 mg (28%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 3.79 (dd, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.01 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 1.07 (dd, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (td, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 449.3。
32
Figure 02_image312
2-((2R,6R)-2,6- 二甲基 - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法3；24 mg (34%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.50 - 3.33 (m, 2H), 3.26 (d, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.35 (d, 3H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 - 1.11 (m, 7H), 0.42 (dd, 1H), 0.30 - 0.19 (m, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 463.2。
33
Figure 02_image314
2-((2S ,6S )-2,6- 二甲基 - N - 𠰌 啉基 )-N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法6；28 mg (39%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.48 (d,1H ), 3.97 (tt, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.84 - 2.64 (m, 2H), 2.52 - 2.37 (m, 2H), 2.35 (d, 3H), 2.16 (dd, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.18 (t, 7H), 0.42 (dd, 1H), 0.24 (td, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 463.2。
製備型HPLC條件：方法 1 ：Welch Xtimate C18 100 mm × 40 mm × 3 µm, 22%至52%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min；方法 2 ：Welch Xtimate C18 100 mm × 40 mm × 3 µm, 32%至52%於0.05 NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min；方法 3 ：YMC-Actus Triart C18 100 mm × 30 mm × 5 µm, 42%至62%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，35 mL/min, 10 min；方法 4 ：YMC-Actus Triart C18 100 mm × 30 mm × 5 µm, 38%至48%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，35 mL/min, 10 min；方法 5 ：YMC-Actus Triart C18 100 mm × 30 mm × 5 µm, 40%至60%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，35 mL/min, 10 min；方法 6 ： Welch Xtimate C18 150 mm × 40 mm × 10 µm, 21%至61%於0.225%甲酸中之MeCN/水，60 mL/min, 10 min。 藉由針對實例3所闡述之程序自適當酸及製備物46來製備下表中之標題化合物 。
實例 結構及名稱 分析數據
34
Figure 02_image316
N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法7；44 mg (44%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.73 - 7.24 (m, 2H), 3.64 (t, 4H), 3.35 (d, 1H), 3.24 (d, 3H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (d, 1H), 3.00 (dd, 1H), 2.75 (dd, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H);
35
Figure 02_image318
N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-2-( 四氫 -2H - 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺 		製備型HPLC條件：方法8；36 mg (62%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.48 (s, 2H), 3.94 - 3.75 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (d, 2H), 1.87 (q, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 434.3。
36
Figure 02_image320
N - 甲基 -N -(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-(3- 側氧基 - N - 𠰌 啉基 ) 乙醯胺   		 製備型HPLC條件：方法9，滯留時間：2.30。LC/MSm/z (M+H)+ = 449.0
製備型HPLC條件：方法 7 ：Phenomenex Gemini-NX 150 mm × 30 mm × 5 µm, 19%至59%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，30 mL/min, 10 min。方法 8 ：YMC-Actus Triart C18 100 mm × 30 mm × 5 µm, 40%至60%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，35 mL/min, 10 min。方法 9 ：Agela Durashell C18 150 mm × 25 mm × 5 µm, i5-55%於0.225%甲酸中之MeCN/水，35 mL/min, 8 min梯度。
實例 37 ： (S)-N -(7- 溴 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image322
使用製備物102 (130 mg, 0.202 mmol)在0℃下處理Et3 SiH (117 mg, 1.01 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，冷卻至0℃並使用濃NH4 OH (1 mL)處理。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 mm × 30 mm × 5 µm, 35%至55%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (38 mg, 36%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 12.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.48 (d, 5H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.00 (td, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.38 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 514.9 (81 Br)。
實例 38 ： (S)-N -(7- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image323
步驟 1 ： (S)-N-(4- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N- 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image324
使用Pd(Ph3 P)4 (24 m, 0.021 mmol)及Zn(CN)2 (121 mg, 1.03 mmol)處理製備物103 (160 mg, 0.207 mmol)於NMP (10 mL)中之溶液。將混合物於微波反應器中在160℃下加熱1 h。將混合物冷卻至室溫並分配於水(10 mL)與EtOAc (50 mL)之間。分離有機層並使用額外EtOAc (50 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗製材料以得到標題化合物 (120 mg, 81%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 720.4。步驟 2 ： (S)-N -(7- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image325
使用步驟1之矽基醚(100 mg, 0.139 mmol)在0℃下處理Et3 SiH (81 mg, 0.694 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並冷卻至0℃。添加NH4 OH (1 mL)。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 mm × 30 mm × 5 µm, 22%至47%於0.2%甲酸中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (27 mg, 42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 13.09 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (d, 1H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.37 (dd, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.14 (s, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.38 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 460.2。
實例 39 ： (S)-N -(7- 羥基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image326
使用製備物105 (120 mg, 0.169 mmol)在0℃下處理Et3 SiH (196 mg, 1.69 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液。將混合物在20℃下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，冷卻至0℃並使用濃NH4 OH (1 mL)處理。濃縮混合物且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 mm × 30 mm × 5 µm, 25%至45%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (28 mg, 37%)。分析型對掌性SFC管柱：Chiralpak AS-3 100 mm × 4.6 mm × 3 µm；移動相：A/B: CO2 /EtOH (0.05% Et2 NH)；梯度：在4 min內5%至40% B且保持40% 2.5 min，然後在1.5 min內5% B；流速：2.8mL/min；管柱溫度：35℃；滯留時間= 2.760 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 451.2。
實例 40 ： (S)-N -(7- 甲氧基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image327
使用製備物106 (150 mg, 0.207 mmol)在0℃下處理Et3 SiH (120 mg, 1.03 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並冷卻至0℃。使用濃NH4 OH (1 mL)處理混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 mm × 30 mm × 5 µm, 32%至55%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (11.4 mg, 12%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 12.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (d, 5H), 3.39 (d, 0H), 3.29 (td, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.16 - 1.04 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.37 (dd, 1H), 0.16 (s, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.1。
實例 41 ： (S)-N - 甲基 -N -(2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-7-( 三氟甲基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image328
使用製備物112 (120 mg, 0.157 mmol)在0℃下處理Et3 SiH (183 mg, 1.57 mmol)於TFA (5 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌2 h並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並冷卻至0℃。使用濃NH4 OH (1 mL)處理混合物，濃縮且藉由製備型HPLC (Boston Prime C18 150 mm × 30 mm × 5 µm, 43%至65%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (50 mg, 63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.23 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (q, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (dd, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.37 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 503.1。
實例 42 ： (S)-N -(7-( 甲氧基甲基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image329
使用TFA (0.6 mL)在室溫下處理製備物117 (61 mg, 0.083 mmol)於DCE (0.7 mL)中之溶液。將混合物攪拌16 h並濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (0.7 mL)中並冷卻至0℃。使用濃NH4 OH (0.2 mL)逐滴處理混合物且將混合物在室溫下攪拌4 h。使用水稀釋混合物並使用85:15%異丙醇/DCM (× 3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19 mm × 100 mm × 5 µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4 OH)/水，8.5 min，保持於95% 1.5 min, 25 mL/min)純化殘餘物以得到標題化合物 (23 mg, 59%)。滯留時間= 1.74 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 479.5。
實例 43 ： (S)-N -(7- 氯 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image330
將製備物122 (42 mg, 0.085 mmol)於TFA (0.6 mL)及DCE (0.5 mL)中之溶液在室溫下攪拌2 h並使用Et3 SiH (0.046 mL, 0.29 mmol)處理。將混合物在室溫下再攪拌2 h。濃縮混合物且使用NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物。使用EtOAc (× 3)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19 mm × 100 mm × 5 µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4 OH)/水，8.5 min，保持於95% 1.5 min, 25 mL/min)純化粗製材料以得到標題化合物 (17.3 mg, 63%)。滯留時間= 2.04 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 469.6。
實例 44 ： (S)-N -(7- 乙基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image331
使用TFA (0.2 mL)及Et3 SiH (24 mg, 0.21 mmol)在室溫下處理製備物126 (45 mg, 0.062 mmol)於DCE (0.5 mL)中之溶液。將混合物攪拌16 h並濃縮。將殘餘物溶解於DCM及NaHCO3 飽和水溶液中。分離各層且使用EtOAc (×2)萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19 mm × 100 mm × 5 µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4 OH)/水，8.5 min，保持於95% 1.5 min, 25 mL/min)純化殘餘物以得到標題化合物 (6.1 mg, 21%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 463.6；滯留時間：1.78 min。
實例 45 ： (S)-N -(7-( 羥甲基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image332
使用TFA (157 mg, 1.38 mmol)在0℃下處理製備物132 (20 mg, 0.028 mmol)於DCE (0.3 mL)中之溶液。將混合物升溫至室溫並攪拌20 h。濃縮混合物並溶解於EtOH中，冷卻至0℃，使用濃NH4 OH (0.2 mL)處理並將混合物攪拌3 h。使用水稀釋混合物並使用DCM (× 4)及15%異丙醇/DCM (× 3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19 mm × 100 mm × 5 µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4 OH)/水，8.5 min，保持於95% 1.5 min, 25 mL/min)純化殘餘物以得到標題化合物 (4.9 mg, 38%)。滯留時間= 1.59；LC/MSm/z (M+H)+ = 465.6。
實例 46 ： (S)-N -(7- 氟 -6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image333
類似於實例1自138 (2.1 g, 3.52 mmol)來製備標題化合物 並藉由製備型HPLC (Chiralpak AD-3 50 mm × 6 mm × 3 µm, 40%等梯度(於EtOH中之0.05%二乙胺/CO2(g) )，4 mL/min，管柱溫度= 35℃)純化以得到標題化合物 (1.3g, 79%)。滯留時間= 0.38 min及1.46 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 467.1。
實例 47 ： (S)-N -(6- 氟 -7- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image334
類似於實例41自5-溴-4-氟-3-甲基苯-1,2-二胺來製備標題化合物 。藉由製備型HPLC條件：Welch Xtimate 75 mm × 40 mm × 3 µm, 42%至62%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化以得到標題化合物 (234 mg, 74%)。分析型SFC (Chiralpak AS-3 100 mm × 4.6 mm × 3 µm, A: CO2(g) ；B：於EtOH中之0.05%二乙胺：梯度：在4 min內5-40% B，保持40% B 2.5 min，5% B 1.5 min；2.8 mL/min，管柱溫度= 35℃)，滯留時間= 2.70 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 467.2。
實例 48 ： (S)-N -(7-( 二氟甲基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image335
使用TFA (0.37 mL)處理製備物144 (72 mg, 0.097 mmol)於DCE (0.6 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌20 h。濃縮混合物且將所得殘餘物溶於EtOH (1 mL)中，冷卻至0℃並使用濃NH4 OH (0.7 mL)處理。將混合物在室溫下攪拌3 h。使用水稀釋混合物並使用DCM (× 4)萃取，隨後使用15%異丙醇/DCM (× 3)萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (XBridge C18 19 mm × 100 mm × 5 µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4 OH)/水，8.5 min，保持於95% 1.5 min, 25 mL/min)純化殘餘物以提供標題化合物 (27 mg, 57%)。滯留時間= 2.16 min；LC/MSm/z (M+H)+ = 485.6。
實例 49 ： (S)-N -(6-(2- 甲氧基乙氧基 )-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image336
使用Et3 SiH (146 mg, 1.25 mmol)在5℃下處理製備物152 (160 mg, 0.25 mmol)於TFA (2.5 mL)中之溶液。將混合物攪拌2 h且濃縮混合物。使用NaHCO3 飽和水溶液稀釋殘餘物並使用EtOAc (3 × 8 mL)萃取。合併有機萃取物，乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini, NX-C18, 75 × 30 mm × 3 µm，水/CH3 CN (0.05% NH4 OH)，在11 min內10 -50%)純化殘餘物以得到標題化合物 (2.5 mg, 2%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.67 - 7.16 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 357 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.57 - 2.36 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 509.3。
實例 50 ： (S)-N - 甲基 -N -(7- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image337
使用Et3 SiH (321 mg, 2.7 mmol)在室溫下處理製備物158 (380 mg, 0.54 mmol)於TFA (5.4 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌3 h並濃縮。使用NaHCO3 飽和水溶液使殘餘物達到鹼性並使用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC (YMC Triart 150 mm × 30 mm × 5 μm, 27%至67%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 10 min)純化殘餘物以得到標題化合物 (108 mg, 45%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.36 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (ddd, 4H), 3.36 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (dt, 2H), 2.38 (dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 448.9。
實例 51 ： (S)-N -(2-((4aS ,5aR )-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f ] 吲唑 -3- 基 )-7- 甲基 -1H - 苯并 [d ] 咪唑 -5- 基 )-N - 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image338
類似於實例41自5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺及製備物17來製備標題化合物 。使用製備型HPLC條件：Phenomenex Gemini-NX 150 mm × 30 mm × 5 µm, 24%至64%於0.05% NH4 OH中之MeCN/水，25 mL/min, 9 min)以得到標題化合物 (56 mg, 39%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.48 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.14 (br d, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 5H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 485.2。
實例 52 ： (S)-N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image339
步驟 1 ： 6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 胺
Figure 02_image340
使用NaOH水溶液(10 M, 6.44 mL, 64.4 mmol)在15℃下處理製備物66 (1.50 g, 3.22 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液。將混合物在90℃下攪拌18 h。濃縮混合物且使用EtOAc (3 × 100 mL)萃取殘餘物。濃縮合併之有機層並藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 30-50%)純化粗產物以提供標題化合物 (984 g, 72%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 423.9。步驟 2 ： (S)-N-(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image341
類似於實例6步驟1自製備物16 (115 mg, 0.59 mmol)及步驟1之矽基醚(208 mg, 0.491 mmol)來製備標題化合物以提供標題化合物 (216 mg, 78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.62 - 9.51 (m, 1H), 8.41 - 7.62 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 3 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 9H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 8 H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.42 - 0.38 (m , 1H), 0.01 - -0.08 (m, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 565.1。步驟 3 ： (S)-N -(6- 甲基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image342
類似於實例6步驟2使用步驟2之矽基醚(0.216 g, 0.382 mmol)來製備標題化合物且藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18 30 mm × 74 mm × 3 µm, 17-57% MeCN (0.05% NH4 OH)/水，11 min, 25 mL/min)純化以提供標題化合物 (81 mg, 49%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.76 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.19 - 1.15 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.26 - 0.24 (m, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 435.1。
實例 53 ： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N- 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image343
步驟 1 ： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N- 甲基 -2-N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image344
使用製備物32 (200 mg, 0.68 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液處理製備物17 (260 mg, 0.75 mmol)及Na2 S2 O5 (65 mg, 0.34 mmol)之混合物。使用DMSO (1 mL)處理混合物並在110℃下加熱18 h。將混合物冷卻至室溫並傾倒至冰-水中，且使用EtOAc萃取。分離各層並使用鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮以得到步驟1標題化合物 (550 mg)。LC/MSm/z (M+H)+ = 615.3。步驟 2 ： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5- 二氟 -5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-5- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N- 甲基 -2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image345
向冷卻至0℃之來自步驟1之矽基醚(0.55 g, 0.72 mmol)中添加TFA (10 mL)，隨後添加Et3 SiH (0.83 mg, 7.16 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌1.5 h。濃縮混合物，使用NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)中和，然後使用EtOAc萃取。合併有機層，使用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由反相HPLC (Phenomenex Gemini C18, 250 × 50 mm × 7 µM，水(0.05% NH4 OH)/MeCN，在10 min內30%至50%，35 ml/min)純化粗產物以得到標題化合物 (0.19 g, 55%)。SFC方法：Chiral Tech OD-3, 50 mm × 4.6 mm × 3 µm, 5%至40% EtOH (0.05%二乙基胺)/CO2(g) , 4.0 mL/min，管柱溫度：35℃，滯留時間= 1.58 min (43.1%)及1.65 min (56.8%), 100%ee。LC/MSm/z (M+H)+ = 485.3。
實例 54 ： N -(6- 氰基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image346
步驟 1 ： N -(5- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -6- 基 )-N - 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺及 N-(6- 氰基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image347
在室溫下向製備物164 (100.0 mg, 0.1727 mmol)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加2-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酸(25 mg 0.17 mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒鎓(72.7 mg, 0.259 mmol)及N-甲基咪唑(28.4 mg, 0.345 mmol)，然後將反應混合物在60℃下攪拌16h。使用3% LiCl水溶液(10 mL)處理反應混合物並使用EtOAc (3 × 5 mL)萃取。使用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層並濃縮。藉由層析(二氧化矽，EtOAc/PE = 0-100%)純化粗產物以得到標題化合物 之混合物(104 mg, 85%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 705.3步驟 2 ： N -(6- 氰基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H - 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image349
將來自步驟1之矽基醚(40 mg, 0.07 mmol)於TFA (2.0 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加Et3 SiH (41 mg, 0.35 mmol)。將反應液在0℃下攪拌2 h。濃縮混合物，使用濃NH4 OH (20 mL)中和並使用EtOAc (× 2)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，然後乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由反相HPLC (Phenomenex Gemini NX, 75 × 30 mm × 3 µM，水(0.05% NH4 OH)/MeCN，在9 min內13%至53%，30 ml/min)純化粗產物以得到標題化合物 (14.86 mg, 48%)。SFC方法：Chiral Tech OD-3, 50 mm × 4.6 mm × 3 µm, 5%至40% EtOH (0.05%二乙基胺)/CO2(g) , 2.8 mL/min，管柱溫度：35℃，滯留時間= 5.03 min (100%), 100%ee。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.09 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 8.27 (s, 0.5H), 8.13 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.55 (0.5H), 3.83 (d, 5H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (d, 2H), 2.83 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.34 (qd, 2H), 1.26 (s, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.18 (s, 1H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 445.2
實例 55 ： (R)-N -(7- 氰基 -2-((4aS ,5aR )-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-N- 甲基 -2-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 丙醯胺
Figure 02_image350
向冷卻至0℃之製備物173 (82 mg, 0.18 mmol)中添加TFA (5 mL)及Et3 SiH (206 mg, 1.77 mmol)之混合物。將混合物在室溫下攪拌15 h且去除溶劑。將殘餘物溶於MeOH (10 mL)中並使用NH4 OH (1 mL)處理。去除溶劑，並藉由製備型HPLC (Boston Prime C-18 150 × 30 mm × 5 µm, H2 O/含有0.05% NH4 OH之CH3 CN，在10 min內40-65%，25 mL/min)純化粗製材料以得到標題化合物 (35 mg, 68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.66 (bs, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 3.02 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.48 (d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.39 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)。對掌性SFC (Chiralpak AD-3, 50 × 4.6 mm, 3 µm, CO2 /含有0.05% Et2 NH之iPrOH，5%至40% 2 min，保持1.2 min，4 mL/min, T = 35℃) Rt = 1.785 min (100% ee)。LC/MSm/z (M+H)+ = 459.1。
實例 56 ： (S)-N-( 甲基 -13 C -d 3 )-N-(6- 甲基 -2-((4aS,5aR)-5a- 甲基 -1,4,4a,5,5a,6- 六氫環丙 [f] 吲唑 -3- 基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -5- 基 )-2- N - 𠰌 啉基丙醯胺
Figure 02_image351
遵循針對實例1所闡述之程序使用碘甲烷-13 CD3 代替碘甲烷來製備實例56以提供550 mg標題化合物 。分析型HPLC方法：Eclipse XDB-C18 150 mm × 4.6 mm × 3.5 µm；H2 O/MeCN: 在10 min內10-90%，1.0 mL/min，滯留時間= 7.605 min (99.6%), LC/MSm/z (M+H)+ = 453.2。
生物分析 活體外研究 IL-2 誘導型 T 細胞激酶 (ITK) 活性 ， IC50 (nM) 藉由在ITK酶分析中量測測試化合物之效應來測定ITK活性。 如下所述來製備1.0 M HEPES緩衝液溶液(pH 7.5)：合併238.3 g HEPES游離酸(Sigma)及800 mL水，且攪拌混合物直至完全溶解。經由使用5N NaOH滴定來將pH調節至7.5並將體積調節至1000mL。過濾溶液並滅菌。 如下所述來製備ITK分析緩衝液：使用2 mL 1.0 M HEPES緩衝液、500 µL 2%明膠(Sigma)、1.0 mL MgCl2 水溶液(1.0 M)及1.0 mL麩胱甘肽水溶液(0.5 M)處理50 mL HPLC級水，且混合溶液。在量筒藉由添加水使溶液達到99 mL並經由0.2 µm過濾器滅菌。添加0.1 mL Brij-35TM Surfact-AmpsTM 洗滌劑溶液(10% w/v水溶液，ThermoFisher)及1.0 mL ATP (Teknova,100 mM)且混合溶液。 如下所述來製備1.33X ITK酶溶液：使用4.1 µL ITK酶(ITK FL (加N-Flag及C-His標籤，約72kDa) Lake Pharma, 0.25 mg/ml於含有25 mM Tris (pH 7.8)、150 mM NaCl、10%甘油及2 mM TCEP之緩衝液中)處理49.99 mL ITK分析緩衝液且輕微攪動混合物。將所得溶液儲存於冰上。在使用之前30分鐘，自冰中取出酶溶液並藉由在室溫水浴中培育來平衡至室溫。 如下所述來製備4X ITK受質溶液：使用100 µL BTK肽(China Peptide Company，於DMSO中之2 mM儲備溶液)處理50 mL ITK分析緩衝液。封蓋該管，藉由輕微反轉該管來加以混合，且然後儲存於冰上。在使用之前30分鐘，自冰中取出受質溶液並藉由在室溫水浴中培育來平衡至室溫。 在分析時，將7.5 µL 1.33X ITK酶溶液添加至含有0.1 µL不同濃度之於DMSO中之測試化合物之板孔中。將板在室溫下培育30 min。使用2.5uL 4X ITK受質溶液處理每一板孔且密封(TopSealTM , Perkin Elmer)板。使板在1000 rpm下旋轉30 sec且然後在室溫下培育60 min。去除密封體，且使用10 µL終止/檢測緩衝液(20mM HEPES (pH 7.5)、0.01%明膠、1 nM LANCE PT66 (Perkin Elmer)、16.5 µg/ml Surelight APC (Perkin Elmer)、10 mM EDTA、250 mM NaCl)處理每一孔。再次封蓋該板且在1000 rpm下旋轉30秒。將板在室溫下於封閉載體中培育過夜以減小去水。去除密封體，且使用讀板儀利用665 nm之激發波長及615 nm之發射波長讀取螢光。將測試化合物之濃度及所得效應值繪圖且使用4參數邏輯劑量反應方程式測定50%效應所需之化合物濃度(IC50 )。 本發明化合物之IC50 (uM)值呈現於下表中。IL-2 抑制活性 ， IC50 (uM) 藉由使用cisbio HTRF™技術量測測試化合物對活化CD4+人類T細胞之上清液中之IL-2抑制活性之效應來測定該活性。 使用CD3/CD28將人類CD4+ T細胞活化3天並再擴增4-6天 (總共7至9天)。在第0天時，將經冷凍CD4+ T細胞解凍，使用CD3/CD28 Dynabeads處理，並在37℃/5%CO2 下培育。在第3天，去除珠粒，且將細胞稀釋至5×105 個細胞/cm2 ，置於G-Rex10燒瓶中，並在37℃/5%CO2 下培育。在第7天至第9天，自G-Rex燒瓶取出細胞，計數並在標準組織培養燒瓶中稀釋回1×106 個細胞/ml。 將經擴增CD4+ T細胞在300 × g下離心10分鐘並再懸浮至0.5百萬個細胞/ml (30,000個細胞/孔)。將60 µl CD4+ T細胞添加至384孔板之每一孔中，每一孔含有0.1 µL不同濃度之於DMSO中之測試化合物。將板在37℃/5%CO2 下培育15 min。將20 µl經稀釋ImmunoCultTM (STEMCELL Technologies, 1:12.5於T細胞分析培養基中)添加至所有板孔中(1:50之最終分析濃度)。將板在37℃/5%CO2 下再培育20 hr至24 hr。將板在300 × g下離心10分鐘。取出16 µL上清液並與4 µl IL-2 HTRF Abs.(cisbio套組)合併。將板在室溫下培育3小時並使用EnVision讀板儀在665 nm及615 nm波長下進行讀取。將測試化合物之濃度及所得效應值繪圖且使用4參數邏輯劑量反應方程式測定50%效應所需之化合物濃度(IC50 )。 本發明化合物之IC50 (uM)值呈現於下表中。
原肌凝蛋白受體激酶 A (TRKA) 活性 ， 抑制 % 業內已知用以測定TRKA活性之分析；例如參見闡述於以下文獻中者： ● Skerratt SE等人，J. Med. Chem. (2016), 59(22):10084-10099 PMID: 27766865. DOI:10.1021/acs.jmedchem.6b00850 ● Bagal SK等人， J. Med. Chem. (2018), 61(15):6779-6800 PMID: 29944371. DOI:10.1021/acs.jmedchem.8b00633 藉由使用ThermoFisher Z’-LYTE分析之基於螢光之偶合酶形式(www.thermofisher.com/selectscreen )量測測試化合物對TRKA (亦稱為1型神經營養酪胺酸激酶受體(NTKR1))酶活性之效應來測定NTRK1活性。在1 uM之固定濃度下篩選測試化合物且測定與1 mM之固定ATP濃度下之對照相比之抑制%。比較測試化合物之所得效應值與分析對照以測定抑制百分比(%)。 本發明化合物之抑制百分比(%)值呈現於下表中。表 ： 活體外研究數據
實例編號 ITK IC50 (uM)1 ITK 計數 (n) IL-2 IC50 (uM)2 IL-2 計數 (n) TRKA 抑制百分比 (%)3 TRKA 計數 (n)
1 0.006 13 0.039 14 108 2
2 NT NT NT
3 0.016 3 0.113 3 97 2
4 0.003 3 0.022 3 95 2
5 0.005 2 0.027 2 NT
6 0.011 3 0.101 3 102 2
7 0.002 9 0.013 7 106 2
8 0.005 2 0.026 2 NT
9 0.020 2 0.099 3 99 2
10 0.007 3 0.067 3 104 2
11 0.003 3 0.034 3 107 2
12 0.003 3 0.025 4 94 2
13 0.001 63 0.003 6 99 6
14 0.003 61 0.042 7 92 4
15 0.004 4 0.042 4 107 2
16 0.005 4 0.065 6 116 2
17 0.005 2 0.045 3 NT
18 0.009 3 0.091 3 100 2
19 0.009 3 0.057 3 98 4
20 0.005 3 0.053 3 98 2
21 0.009 3 0.098 3 91 2
22 0.044 3 0.340 3 93 2
23 0.124 3 0.304 3 101 2
24 0.008 3 0.106 4 105 2
25 0.013 3 0.101 3 101 2
26 0.012 4 0.212 2 99 2
27 0.017 3 0.289 2 NT
28 0.019 3 0.305 3 NT
29 0.012 3 0.058 4 NT
30 0.015 3 0.082 4 NT
31 0.013 3 0.075 4 99 2
32 0.016 3 0.083 4 99 2
33 0.011 3 0.068 4 NT
34 0.010 2 0.103 3 98 2
35 0.006 3 0.050 3 NT
36 0.005 3 0.096 3 97 2
37 0.009 2 0.130 3 96 2
38 0.007 3 0.085 3 96 2
39 0.008 3 0.082 3 97 2
40 0.019 3 0.103 3 96 2
41 0.034 4 0.176 4 96 2
42 0.038 3 0.200 4 98 2
43 0.016 3 0.171 3 96 2
44 0.028 4 0.219 3 94 4
45 0.017 4 0.365 3 97 2
46 0.006 3 0.047 4 95 4
47 0.029 3 0.161 3 98 2
48 0.017 4 0.207 3 95 2
49 0.012 2 0.100 2 98 2
50 0.016 5 0.126 3 97 2
51 0.002 4 0.019 4 97 2
52 0.121 3 0.274 3 109 2
53 0.001 3 0.010 4 96 2
54 0.272 3 4.570 2 NT
55 0.005 4 0.041 3 89 2
56 NT NT NT
注釋 ： 1 ITK IC50 值呈現為計數n之幾何平均值 2 IL-2 IC50 值呈現為計數n之幾何平均值 3 TRKA抑制%值呈現為計數n之算術平均值 NT    意指未測試 上文所提及之所有參考文獻之全部內容皆以引用方式併入。
圖1係實例1.1 (晶形1)之化合物之PXRD圖案。 圖2係實例1.2a (晶形2)之化合物之PXRD圖案。 圖3係實例1.3 (晶形3)之化合物之PXRD圖案。 圖4係實例1.4 (晶形2)之化合物之ORTEP圖，其係使用50%機率下之位移參數所繪製且為清楚起見省略水分子。 圖5係實例1.4 (晶形2)之化合物之ORTEP圖，其係使用50%機率下之位移參數所繪製且展示水分子。 圖6係實例1.1 (晶形1)之化合物之TGA。 圖7係實例1.3 (晶形3)之化合物之TGA。
Figure 109144868-A0101-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image352
    或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中： 每一R1 獨立地係H或F； R2 係H、(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基、(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C4 )烷基或由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基； 每一R3 獨立地係H、F、(C3 -C5 )環烷基、(C1 -C4 )烷基或由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基；或兩個R3 與其所連接之碳原子一起形成(C3 -C5 )環烷基； R4 係選自
    Figure 03_image354
    或
    Figure 03_image355
    ，其中每一雜環視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、(C1 -C4 )烷基、羥基(C1 -C4 )烷基及由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C4 )烷基之取代基取代；且 R5 及R6 獨立地係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C6 )烷基；羥基(C1 -C6 )烷基；(C1 -C4 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C6 )烷基；(C1 -C6 )烷氧基；或由(C1 -C4 )烷氧基取代之(C1 -C6 )烷氧基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R1 係H。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係H或(C1 -C4 )烷基。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R2 係甲基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 獨立地係H、F或(C1 -C4 )烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中每一R3 獨立地係H、F或甲基。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中一個R3 係H且另一R3 係甲基。
  8. 如請求項7之化合物，其具有式(Ia)：
    Figure 03_image356
    或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
    Figure 03_image358
    ， 其視情況由一或兩個獨立地選自側氧基、(C1 -C4 )烷基及羥基(C1 -C4 )烷基之取代基取代。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
    Figure 03_image358
    。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R4 係
    Figure 03_image361
    。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 及R6 獨立地係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C3 )烷基；羥基(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基；或由(C1 -C3 )烷氧基取代之(C1 -C3 )烷氧基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R5 係H、鹵素、CN、(C1 -C3 )烷基、(C1 -C3 )烷氧基或由(C1 -C3 )烷氧基取代之(C1 -C3 )烷氧基。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其中R6 係H；鹵素；OH；CN；(C1 -C3 )烷基；羥基(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )烷氧基(C1 -C3 )烷基；由一個、兩個或三個F取代之(C1 -C3 )烷基；或(C1 -C3 )烷氧基。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物，其選自： (S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； (R)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； (R)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺； (S)-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； (S)-N -乙基-N -(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺； (S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； (S)-N -(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-N -乙基-2-N -𠰌啉基丙醯胺； (S)-N -(7-氟-6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N -甲基-2-N -𠰌啉基丙醯胺；及 (S)-N -甲基-N -(7-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺。
  16. 如請求項15之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS ,5aR )-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f ]吲唑-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。
  17. 如請求項15之化合物，其係(R)-N -甲基-N -(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氫-2H -吡喃-4-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽或該化合物或該鹽之醫藥上可接受之溶劑合物。
  18. 如請求項16之化合物，其係(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺或其水合物。
  19. 如請求項18之化合物，其係二水合(S)-N -甲基-N -(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氫環丙[f]吲唑-3-基)-1H -苯并[d]咪唑-5-基)-2-N -𠰌啉基丙醯胺。
  20. 如請求項16之化合物，其係
    Figure 03_image363
    。
  21. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至20中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其適於局部投與。
  23. 如請求項21或22之醫藥組合物，其包含一或多種其他治療劑。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物之用途，其用以製備用於治療ITK抑制劑之適應症之藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中ITK抑制劑之該適應症係皮膚學病症。
  26. 如請求項25之用途，其中該皮膚學病症係皮膚炎。
  27. 如請求項26之用途，其中該皮膚炎係異位性皮膚炎。
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