WO2019111980A1 - シクロアルキル酢酸型ジアミド誘導体 - Google Patents

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WO2019111980A1
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ring
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hydroxy
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内藤　博之
英哲 舟見
神子島　佳子
鈴木　貴
正義 浅野
才飛 樋口
伊藤　健太郎
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第一三共株式会社
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular weight compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having excellent EP300 and / or CREBBP histone acetyltransferase inhibitory activity.
  • a chromosome changes its higher-order structure by methylation modification of its component DNA and various modifications (acetylation, methylation, phosphorylation, ubiquitination, etc.) of histones (histones H2A, H2B, H3, H4). Dynamically controls gene replication and transcription (Non-patent Document 1).
  • Histone acetyltransferase is an enzyme that transfers an acetyl group to the lysine side chain of histone
  • histone deacetylase is an enzyme that removes an acetyl group from a lysine residue.
  • Histone acetyltransferases are roughly classified into 4 from amino acid sequence homology, higher order structure, and their functions, and they are EP300 / CREBBP (E1A binding protein p300 / CREB Binding Protein), GCN5 / PCAF (general control nonrepressed- protein 5 / P300 / CBP-associated factor), MYST (MOZ, Ybf2 / Sas3, Sas2, and Tip60), and Rtt109 (Regulator of Tyl Transposition gene production 109).
  • EP300 / CREBBP E1A binding protein p300 / CREB Binding Protein
  • GCN5 / PCAF general control nonrepressed- protein 5 / P300 / CBP-associated factor
  • MYST MOZ, Ybf2 / Sas3, Sas2, and Tip60
  • Rtt109 Regulator of Tyl Transposition gene production 109.
  • EP300 and its paralog CREBBP have 90% or more amino acid sequence homology, and there are CH1 / CH2 / CH3 domain (cysteine-histidine rich domains), KIX domain, and bromo domain besides HAT domain (non-patented) Literature 2).
  • EP300 and CREBBP have been discovered as binding partners of E1A adenoviral protein and cAMP-regulated enhancer binding protein, respectively (Non-patent documents 3-5). Subsequently, it was found that histone acetyltransferase activity exists in EP300 / CREBBP (Non-patent Documents 6 and 7), and its substrate specificity is also scrutinized, and lysine residues of histones (H2A, H2B, H3 and H4) Besides, it was also reported that p53 (non-patent document 8), MyoD (non-patent document 9), STAT 3 (non-patent document 10), Androgen receptor (non-patent document 11) and the like are also acetylated.
  • EP300 not only works as a histone acetyltransferase, but also participates in the activation of transcription as a component of a transcription factor or by linking a transcription factor to another protein involved in transcription (Non-patent Documents 12 and 13). In addition, EP300 / CREBBP is also involved in many biological reactions such as division, proliferation, and differentiation (Non-patent Document 12).
  • prostate cancer non-patent documents 14 and 15
  • liver cancer non-patent documents 16 and 17
  • lung cancer non-patent documents 18, 19 and 20
  • breast cancer non-patent document 21
  • large intestine Cancer and stomach cancer non-patent document 22
  • pancreatic cancer non-patent document 25
  • bladder cancer non-patent document 26
  • gastrointestinal stromal tumor non-patent document Reference 27
  • NUT midline carcinoma Non-patent document 28
  • ovarian cancer Non-patent document 29.
  • Non-patent Document 30 a drug that inhibits the histone acetyltransferase activity of EP300 / CREBBP is expected to be useful as an antitumor agent.
  • Non-patent Document 30 it is difficult to search for compounds having strong inhibitory activity and more specific histone acetyltransferase inhibitory activity.
  • C646 was found as a specific EP300 inhibitor (Non-patent Document 31), but development of a compound having a novel structure having stronger inhibitory activity and selectivity is required.
  • the present invention provides a novel low molecular weight compound that has the activity of inhibiting both histone acetyltransferase activity of EP300 and CREBBP and exhibits an anticancer activity against EP300 and / or CREBBP-dependent cancers. It is
  • the present invention relates to the following [1] to [20].
  • [1] A compound represented by the following general formula (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • Ring Q 1 is a 3- to 7-membered cycloalkyl group which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group A, and 1 is a substituent independently selected from the following group A Or a 3- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom which may have 3 to 7 atoms, or 1 to 3 heteroatoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group A: 1 to 3 And 8 to 10 membered bicyclic heterocycloalkyl group having Ring Q 2 has a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected independently from the following group B, and 1 to 3 substituents independently selected from group B below A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following
  • R 1 and R 2 each independently represent a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group, or R 1 and R 2 represent a carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl ring which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group C, a substituent independently selected from the group C below;
  • Form a tetrahydropyran ring which may have 3 to 3, or a dioxane ring which may have 1 to 3 substituents independently selected from the following group C
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a hydroxy C 2-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, or a C 1-6 alkylsulfonyl C 1-6 alkyl group, or R 3 and R 4 together with
  • Group A a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, halogeno C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy, halogeno C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy, C 2-7 alkanoyl, hydroxy C 2-7 alkanoyl, C 2-7 alkanoylamino, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 1-6 alkylsulfonylamino group, benzyl group, benzyloxy group, oxo group
  • B group halogen atom, cyano group, amino group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, hydroxy C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl
  • V represents a nitrogen atom or -CR 5 ;
  • W represents an oxygen atom, -NR 6 , -CR 7 R 8 , or -SO 2
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-7 alkanoyl group, a hydroxy C 2-7 alkanoyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, or a benzyl group
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, an alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, C 2
  • R 14 represents a methoxy group, a difluoromethoxy group or a trifluoromethoxy group
  • R 15 represents a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • ring Q 2 has one or two substituents independently selected from the group consisting of hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, cyano group, methyl group, methoxy group, and benzyloxy group Or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of [1] to [3], which is an optionally substituted phenyl group;
  • ring Q 2 represents any of the following formulas (5A) to (5D):
  • Y 1 represents a nitrogen atom or -CH.
  • R 1 and R 2 are each independently a methyl group; [8] R 1 and R 2 together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded, a cyclobutane ring, a 3,3-dihalogenocyclobutane ring, a 3,3-diC 1-6 alkyl Any one of [1] to [6] which forms a cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a 4,4-dihalogenocyclohexane ring, a tetrahydropyran ring, a cycloheptane ring, or a spiro [3.3] heptane ring
  • R 18 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group
  • R 19 represents a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • Ring Q 1 represents any one of the following formulas (3A) to (3E);
  • Ring Q 2 represents any one of the following formulas (5A) to (5D);
  • Y 1 represents a nitrogen atom or -CH.
  • R 1 and R 2 together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded form a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, or a 4,4-difluorocyclohexane ring;
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which R 3 is bonded and the carbon atom to which R 4 is bonded show the following formula (7):
  • R 20 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group or a methoxymethoxy group.
  • the compounds of the present invention or their pharmacologically acceptable salts exhibit excellent EP300 and / or CREBBP inhibitory activity. That is, by administering a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof to a mammal (human, cow, horse or pig etc.) or avians (chicken etc.), EP300 and / or Alternatively, it can be used to treat cancers that are dependent on CREBBP. Therefore, the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an active ingredient of an antitumor agent.
  • Tumors include, for example, prostate cancer, liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, blood cancer, pancreas cancer, esophagus cancer, bladder cancer, gastrointestinal stromal tumor, NUT midline cancer, Or you can mention ovarian cancer.
  • the "halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom.
  • C 1-6 alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy group indicates a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • the “3- to 7-membered cycloalkyl group (ring)” refers to a 3- to 7-membered monocyclic or spirocyclic saturated hydrocarbon group (ring).
  • ring cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, spiro [3.3] heptyl group and the like can be mentioned.
  • the “hydroxy C 1-6 alkyl group” refers to a group in which one or two hydrogen atoms of the above “C 1-6 alkyl group” are substituted with a hydroxyl group.
  • the “hydroxy C 2-6 alkyl group” means a group in which one or two hydrogen atoms of a linear or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms are substituted with a hydroxyl group. Show. For example, 1-hydroxyethyl group, 2-hydroxyethyl group, 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-hydroxyisopropyl group, 1-hydroxybutyl group, 2-hydroxybutyl group, 1-hydroxypentyl group, Examples thereof include 2-hydroxypentyl group, 1-hydroxyhexyl group and 2,3-dihydroxypropyl group.
  • the “halogeno C 1-6 alkyl group” indicates a group in which 1 to 3 hydrogen atoms of the above “C 1-6 alkyl group” are substituted by the above “halogen atom”.
  • the “halogeno C 1-6 alkoxy group” refers to a group in which 1 to 3 hydrogen atoms of the above “C 1-6 alkoxy group” are substituted by the above “halogen atom”.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” refers to a group in which a carbon atom of the above “C 1-6 alkoxy group” is bonded to a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl group ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like.
  • the “C 2-7 alkanoyl group” refers to a group in which a carbon atom of the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to a carbonyl group.
  • acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl, isovaleryl, hexanoyl, heptanoyl and the like can be mentioned.
  • the “hydroxy C 2-7 alkanoyl group” refers to a group in which one or two hydrogen atoms of the above “C 2-7 alkanoyl group” are substituted with a hydroxyl group.
  • a hydroxyacetyl group, a hydroxypropionyl group, a hydroxybutyryl group etc. can be mentioned.
  • the “C 2-7 alkanoylamino group” refers to a group in which the above “C 2-7 alkanoyl group” is bonded to an amino group.
  • acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, pentanoylamino group and the like can be mentioned.
  • the “C 1-6 alkylsulfonyl group” refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to the sulfur atom of the sulfonyl group.
  • methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group and the like can be mentioned.
  • the “C 1-6 alkylsulfonylamino group” refers to a group in which the above “C 1-6 alkylsulfonyl group” is bonded to an amino group.
  • a "C 1-6 alkylamino group” one hydrogen atom of the amino group, shows the radicals substituted by the above "C 1-6 alkyl group”.
  • methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and the like can be mentioned.
  • a "C 1-6 alkylamino C 1-6 alkyl group” one of the hydrogen atoms of the aforementioned "C 1-6 alkyl group” is substituted with the "C 1-6 alkylamino group” Group is shown.
  • the “morpholinyl C 1-6 alkyl group” refers to a group in which one hydrogen atom of the above “C 1-6 alkyl group” is substituted with a morpholinyl group.
  • morpholinyl methyl group, 2-morpholinyl ethyl group, 3-morpholinyl propyl group, 4-morpholinyl butyl group, 5-morpholinyl pentyl group, 6-morpholinyl hexyl group etc. are mentioned. be able to.
  • the “morpholinyl C 1-6 alkyloxy group” indicates a group in which the above “morpholinyl C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • morpholinylmethyloxy group 2-morpholinylethyloxy group, 3-morpholinylpropyloxy group, 4-morpholinylbutyloxy group, 5-morpholinylpentyloxy group, 6-morpholinyl And the like.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group one of the hydrogen atoms of the aforementioned "C 1-6 alkyl group”, a substituted group in the above "C 1-6 alkoxy group”
  • methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, methoxyethyl group, ethoxyethyl group, propoxyethyl group, isopropoxyethyl group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group one of the hydrogen atoms of the aforementioned "C 1-6 alkoxy group", a substituted group in the above "C 1-6 alkoxy group”
  • methoxymethoxy, ethoxymethoxy, n-propoxymethoxy, isopropoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, n-propoxyethoxy, isopropoxyethoxy and the like can be mentioned.
  • the "C 2-6 alkynyl group” represents a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • ethynyl group 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 3-butynyl group, 1-ethynyl-2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1- And pentynyl group, 1-hexynyl group, 1,3-hexadiynyl group, 1,5-hexadiinyl group and the like.
  • the “di C 1-6 alkylamino group” refers to a group in which two hydrogen atoms of the amino group are each substituted by the above “C 1-6 alkyl group”.
  • methylsulfonylmethyl group methylsulfonylethyl group, ethylsulfonylmethyl group, n-propylsulfonylmethyl group, isopropylsulfonylmethyl group, n-butylsulfonylmethyl group, sec-butylsulfonylmethyl group, tert-butylsulfonylmethyl group, A tert-butyl sulfonyl ethyl group, n-pentyl sulfonyl methyl group etc. can be mentioned.
  • a 3- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 to 2 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in the ring is a ring A group derived from a 3- to 7-membered monocyclic non-aromatic compound containing 1 to 2 heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) in addition to carbon atoms as constituent atoms, It may have a unsaturated bond in part.
  • the nitrogen atom may be bonded to a carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • morpholinyl group tetrahydropyranyl group, dioxanyl group, tetrahydrothiopyranyl group, azepanyl group, oxepanyl group and the like.
  • an 8- to 10-membered bicyclic heterocycloalkyl group having 1 to 3 hetero atoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom in the ring Represents a group derived from an 8- to 10-membered fused non-aromatic compound containing 1 to 3 heteroatoms (nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) in addition to carbon atoms as constituent atoms of the ring.
  • a part of the ring may have an unsaturated bond, and the ring not bonded to the carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded may be an aromatic ring.
  • the nitrogen atom When a nitrogen atom is contained in a ring constituting atom, the nitrogen atom may be bonded to a carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded.
  • 3,3a, 4,5,6,6a-hexahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrolyl group, 3a, 4,5,6,6a-hexahydro-1H-thieno [3,4-c] A pyrrolyl group, 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridinyl group, 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo [4,3-b] pyridinyl group, 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrrolo [4,3-c] pyridinyl group, 4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrrolo [4,3-c] pyridinyl group, 4,5,6,7-tetrahydr
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms in the ring means 1 to 3 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as constituent atoms of the ring.
  • a group derived from a 1- or 6-membered monocyclic aromatic compound is shown.
  • pyridinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxopyridinyl group and the like can be mentioned.
  • the “5- or 6-membered aromatic heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms in the ring” in ring Q 2 is preferably a pyridinyl group, a pyrimidinyl group or a pyrazolyl group.
  • an 8- to 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom in the ring Is a group derived from an 8- to 10-membered fused aromatic compound containing 1 to 4 heteroatoms (a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom) in addition to carbon atoms as constituent atoms of the ring; A part of the cyclic ring may have a saturated bond.
  • pyrrolopyrazolyl group indazolyl group, quinolyl group, benzimidazolyl group, pyrrolopyridinyl group, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolopyridinyl group, 2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazolyl group, pyra Zoropyridinyl group, 3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido [1,4] oxazinyl group, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group, isoindolinyl group, indolinyl group And indolizinyl groups, purinyl groups, quinolizinyl groups, isoquinolyl groups, naphthyridinyl groups, phthalazinyl groups, quinoxalinyl groups, quinazolinyl groups, pteridinyl groups and the like.
  • “An 8- to 10-membered bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom in ring Q 2 in ring Q 2 ” Is preferably a pyrazolopyridinyl group, a pyrrolopyridinyl group or an indazolyl group.
  • tumor a malignant tumor, a cancer, a malignant neoplasm, a carcinoma, a sarcoma, etc.
  • cancer a malignant neoplasm, a carcinoma, a sarcoma, etc.
  • inhibiting EP300 means inhibition of histone acetyltransferase activity of EP300.
  • inhibitortion of CREBBP means inhibition of histone acetyltransferase activity of CREBBP.
  • the "histone acetyltransferase activity of EP300 and / or CREBBP” refers to an enzyme activity that acetylates the 27th lysine of histone H3 possessed by EP300 and / or CREBBP.
  • the ring Q 1 is preferably any of the following (2A) to (2F).
  • V represents a nitrogen atom or -CR 5 ;
  • W represents an oxygen atom, -NR 6 , -CR 7 R 8 , or -SO 2
  • R 5 represents a hydrogen atom or a hydroxy group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-7 alkanoyl group, a hydroxy C 2-7 alkanoyl group, a C 1-6 alkylsulfonyl group, or a benzyl group
  • R 7 and R 8 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a carboxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, an alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy groups, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, C 2
  • Ring Q 2 preferably has one or two substituents independently selected from the group consisting of hydroxy group, fluorine atom, chlorine atom, cyano group, methyl group, methoxy group, and benzyloxy group. It is an optionally substituted phenyl group, more preferably a cyanophenyl group.
  • Ring Q 2 is more preferably the following (4A) or (4B).
  • Ring Q 2 is even more preferably any of the following (5A) to (5D).
  • Y 1 represents a nitrogen atom or -CH.
  • R 1 and R 2 are preferably methyl groups.
  • R 1 and R 2 more preferably, together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are attached, a cyclobutane ring, 3,3-halogenocyclopropyl butane ring, 3,3-di C 1-
  • a 6- alkyl cyclobutane ring, a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, a 4,4-dihalogenocyclohexane ring, a tetrahydropyran ring, a cycloheptane ring, or a spiro [3.3] heptane ring is formed.
  • R 1 and R 2 even more preferably, together with the carbon atom to which R 1 and R 2 are attached form a cyclopentane ring, a cyclohexane ring, or a 4,4-difluoro-cyclohexane ring.
  • R 3 is preferably a methyl group
  • R 4 is preferably a methyl group or a hydroxymethyl group.
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which R 3 is bonded and the carbon atom to which R 4 is bonded show the following formula (6).
  • R 18 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkoxy group
  • R 19 represents a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which R 3 is attached and the carbon atom to which R 4 is attached show the following formula (7).
  • R 20 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxy group or a methoxymethoxy group.
  • the compound of the present invention is preferably one selected from the following compounds or pharmacologically acceptable salts thereof: N-1 H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide, N-1H-indazol-4-yl-1-( ⁇ 1-[(3aR, 6aS) -tetrahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrole-5 (3H) -yl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -D -Prolinamide, 1-( ⁇ 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide, (4R) -4
  • geometric isomers or tautomers may exist depending on the type of substituent.
  • optical isomers may exist.
  • the present invention includes separated ones of these isomers (eg, enantiomers or diastereomers) or a mixture (eg, racemate or diastereomer mixture).
  • labeler compounds ie, compounds in which one or more atoms of the compound of the present invention are substituted in any proportion by the corresponding radioactive or nonradioactive isotopes.
  • acid addition salts for example, hydrohalic acid salts such as hydrofluoric acid salt, hydrochloric acid salt, hydrobromic acid salt, hydroiodic acid salt, etc .; nitrates, perchlorates, sulfates, phosphates Inorganic acid salts such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid salts, lower alkanesulfonic acid salts such as ethanesulfonic acid salts; arylsulfonic acid salts such as benzenesulfonic acid salts, p-toluenesulfonic acid salts; acetates, Organic acid salts such as malate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, borate, maleate and the like; or amino acid salts such as ornitrate, glutamate and aspartate
  • base addition salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; or dibenzylamine salts, Morpholine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl- Organic amine salts such as N- (2-phenylethoxy) amine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt and the like can be mentioned.
  • alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts
  • the compounds of the present invention may exist as non-solvates or solvates.
  • the solvate is not particularly limited as long as it is pharmacologically acceptable, but specifically, hydrate, ethanolate and the like are preferable.
  • a nitrogen atom when present in the compound represented by the general formula (1), it may be an N-oxide, and these solvates and N-oxides are also included in the scope of the present invention. .
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • isotopes include deuterium ( 2 H; D), tritium ( 3 H; T), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C).
  • the compounds of the present invention for example, tritium (3 H), iodine--125 (125 I), or may be radiolabeled with radioactive isotopes such as carbon -14 (14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents (eg, assay reagents), and diagnostic agents (eg, in vivo diagnostic imaging agents).
  • Compounds of the invention that contain all proportions of radioactive or non-radioactive isotopes are included within the scope of the present invention.
  • the compounds represented by the general formula (1), their pharmacologically acceptable salts and intermediates for their production utilize characteristics based on their basic skeletons or types of substituents, and various known production methods are applied. Can be manufactured. As a known method, for example, “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd edition, ACADEMIC PRESS, INC. 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc. , 1989 and the like.
  • the functional group is protected with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or intermediate, or is replaced with a group which can be easily converted to the functional group. That may be effective in terms of manufacturing technology.
  • Examples of such functional groups include, for example, an amino group, a hydroxyl group and a carboxy group, and examples of such protective groups include P. G. There are the protecting groups described in Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (5th Edition, 2014)".
  • the protective group or the group which can be easily converted to the functional group may be appropriately selected and used in accordance with the respective reaction conditions of the production method for producing a compound.
  • a desired compound can be obtained by removing the protecting group or converting it into a desired group as necessary.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following method A or method B.
  • Compounds 2a, 2b, 3a and 6a which are production intermediates can be produced, for example, by the following methods C to K.
  • the compound serving as a reaction substrate in the reaction of each step of the following methods A to K has a functional group or a partial structure that inhibits a target reaction such as an amino group, a hydroxy group, a carboxy group or a heteroatom on a cyclic compound.
  • a target reaction such as an amino group, a hydroxy group, a carboxy group or a heteroatom on a cyclic compound.
  • introduction of a protective group to them and removal of the introduced protective group may be performed as appropriate.
  • Such a protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group, and may be, for example, the protecting group described in the above-mentioned "Protective Groups in Organic Synthesis (Fifth Edition, 2014)".
  • the reactions for the introduction and removal of the protective groups can be carried out according to the conventional methods described in the above-mentioned documents.
  • Each compound of the following methods A to K can be replaced with a group which can be easily converted to the desired functional group at the stage of the raw material or the intermediate depending on the type of functional group present in the compound.
  • the conversion to the desired functional group can be carried out at an appropriate stage according to a known method. For example, there are methods described in the above “ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS”, “Comprehensive Organic Transformations”, and the like.
  • Each compound of the following methods A to K may be a salt formed with the compound.
  • hydrochloride or sulfate or the like, or sodium or potassium salt or the like can be mentioned.
  • solvent used in the reaction of each step of the following methods A to K is not particularly limited as long as it partially dissolves the starting material without inhibiting the reaction, and is selected from, for example, the following solvent group.
  • Solvent groups include hexane, pentane, petroleum ether, aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane (methylene chloride), chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene , Halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone;
  • the acid used in the reaction of each step of the following methods A to K is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
  • the acid group includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and pentafluoropropionic acid, methanesulfonic acid Organic sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and boron tribromide, indium (III) bromide, boron trifluoride, aluminum chloride (III), trifluoromethane sulfone It consists of a Lewis acid such as trimethylsilyl acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide and sodium hydroxide , Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium diisopropylamide Lithium alkylamides; silylamides such as lithium diisopropylamide Lithium alkylamides; silylamides such as lithium diisopropylamide Lithium alkylamide
  • reaction temperature varies depending on the solvent, the starting material, the reagent and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, the starting material, the reagent, the reaction temperature and the like.
  • the target compound of each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound is, for example, (i) optionally filtering off insoluble matter such as a catalyst, and (ii) adding water and a solvent immiscible with water (eg, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate etc.) to the reaction mixture
  • a solvent immiscible with water eg, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate etc.
  • the compound of interest is extracted, (iii) the organic layer is washed with water, dried using a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and (iv) obtained by distilling off the solvent.
  • the desired compound thus obtained is further purified, if necessary, by, for example, recrystallization, reprecipitation, distillation, or column chromatography (including normal phase and reverse phase) using silica gel or alumina. can do.
  • the resulting target compound is identified by standard analytical techniques such as elemental analysis, NMR, mass spectroscopy, IR analysis, etc., and its composition or purity can be analyzed.
  • the target compound of each step can also be used for the next reaction without purification.
  • optically active amines such as (R)-(+)-or (S)-(-)-1-phenethylamine, or (+)-or (-)-10-camphor
  • Optical isomers can be separated and purified by fractional recrystallization using an optically active carboxylic acid such as sulfonic acid or separation using an optically active column.
  • the raw materials and reagents used to prepare the compounds of the present invention can be purchased from commercial suppliers or can be synthesized by methods described in the literature or methods analogous thereto.
  • R 21 represents a protecting group on a nitrogen atom, and examples thereof include a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group) and the like.
  • R 22 represents a hydrogen atom or a protecting group of a carboxy group, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a benzyl group or a tert-butyl group.
  • Method A Conversion of Compound 3a to Compound 4a
  • Compound 3a is reacted in a solvent inert to the reaction (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc.), a base (eg, triethylamine, N, N
  • a solvent inert eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc.
  • a base eg, triethylamine, N, N
  • the reaction can be carried out by reacting with a carboxylic acid halide or a carboxylic acid active ester derived from compound 2a in the presence of diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydrogencarbonate and the like).
  • the reaction temperature is -15 ° C to 100 ° C
  • the reaction time is 5 minutes to 6 days.
  • (A-2) Conversion of Compound 4a to Compound 5a The method of converting Compound 4a to Compound 5a differs depending on the type of R 21 .
  • R 21 is a Boc group
  • compound 4a containing the functional group is contained in a solvent inert to the reaction (eg methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane etc.), acid (eg hydrogen chloride, trifluoro) It can implement by processing with acetic acid etc.). Alternatively, it may be treated with an acid (such as trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate) in the presence of a base (such as 2,6-lutidine).
  • a solvent inert eg methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane etc.
  • acid eg hydrogen chloride, trifluoro
  • it may be treated with an acid (such as trimethyl
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 15 ° C. to room temperature, and the reaction time is 30 minutes to 12 hours.
  • R 21 is an Fmoc group
  • compound 4a containing the functional group is treated with a base (eg, piperidine, DBU, etc.) in a solvent inert to the reaction (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide, etc.) It can be implemented by processing.
  • a base eg, piperidine, DBU, etc.
  • a solvent inert eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, or N, N-dimethylformamide, etc.
  • the reaction temperature is -30 ° C to 100 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • R 21 is a Cbz group
  • compound 4a containing the functional group is reduced in a solvent inert to the reaction (eg methanol, ethanol, ethyl acetate etc.), reduction catalyst (eg palladium-carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum) It can be carried out by stirring under a hydrogen atmosphere in the presence of carbon, platinum oxide or the like).
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours.
  • A-3) Conversion of Compound 5a to Compound 1 The conversion of compound 5a to compound 1 can be carried out in the same manner as in the step A-1.
  • R 22 is a methyl group, an ethyl group or a benzyl group
  • the compound 3b containing the functional group is contained in a solvent inert to the reaction (including water and other solvents, for example, methanol, ethanol, Tetrahydrofuran, dioxane, etc., or a mixed solvent thereof can be mentioned, but an organic solvent miscible with water in any ratio is preferable
  • a base eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxy
  • the reaction temperature is from -30 ° C to the boiling point of the solvent
  • the reaction time is from 30 minutes to 3 days.
  • Compound 2a is known or can be prepared from known compounds as starting materials according to known methods or methods analogous thereto.
  • Known compounds can be purchased from commercial suppliers, or can be easily synthesized by methods described in the literature or methods analogous thereto.
  • WO 2012/162635 A1, WO 2015/118342 A1 J. Med. Chem. , 35, 2582-2591 (1992), J. Am. Org. Chem. , 61, 566-572 (1996), J.M. Med. Chem. , 46, 2057-2073 (2003), Adv. Synth. Catal. Chem., 354, 2635-2640 (2012), Synlett, 11, 1279-1281 (1998), Tetrahedron, 49, 4201-4210 (1993), US Pat. Org. Chem. , 63, 2442-2450 (1998), etc. There are many reports.
  • Compound 3a is known or can be prepared from known compounds as starting materials according to known methods or methods analogous thereto. Methods C to D will be described below as examples of the production method of compound 3a, but the synthesis method of 3a is not limited thereto.
  • L represents a leaving group, and examples thereof include a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group (MsO group) and a p-toluenesulfonyloxy group (TsO group).
  • Compound 3a can be easily prepared according to a known method or a method analogous thereto, when Compound 1c or Compound 2c is known.
  • known methods for example, in addition to the aforementioned "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS” and “Comprehensive Organic Transformations", Org. Lett. , 3, 3417-3419 (2001), Org. Lett. , 3, 2729-2732 (2001), etc. may be mentioned.
  • R 21 is as defined above.
  • R 23 and R 24 represents a protecting group on the hydrogen atom or a nitrogen atom, such as trimethylsilyl group (TMS group) or a triphenylsilyl group and the like. ]
  • Method D (D-1) Conversion of Compound 1d to Compound 2d
  • metal catalyst eg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) etc.
  • Compounds (lithium bis (trimethylsilyl) amide in the presence of a ligand and a ligand (2-dicyclohexylphosphino-2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl etc.) , Triphenylsilylamine etc.).
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 30 minutes to 24 hours.
  • Compound 2d is preferably used in the next reaction without isolation.
  • D-2 Conversion of Compound 2d to Compound 3d
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran etc.
  • protecting group introducing reagent eg, di-tert-butyl dicarbonate, benzyl chloroformate etc.
  • the reaction temperature is from -30 ° C to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 5 minutes to 24 hours.
  • Compound 3d is preferably used in the next reaction without isolation.
  • R 21 is as defined above.
  • Method E Conversion of Compound 1e to Compound 2e
  • Compound 1e can be reacted with an oxidizing agent (eg, 3-chloroperbenzoic acid) in a solvent (eg, dichloromethane etc.) inert to the reaction.
  • an oxidizing agent eg, 3-chloroperbenzoic acid
  • a solvent eg, dichloromethane etc.
  • the reaction temperature is from -30 ° C to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 5 minutes to 5 hours.
  • Known methods of the method E include, for example, Org. Lett. , 12, 5254-5257 (2010), and the like.
  • Compound 6a is known or can be prepared from known compounds as starting materials according to known methods or methods analogous thereto.
  • methods F to K will be described as an example of the production method of compound 6a, but the synthesis method of 6a is not limited thereto.
  • R 25 represents a cyano group, a benzyloxycarbonyl group, or a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group or a tert-butoxycarbonyl group.
  • Method F Conversion of Compound 1f to Compound 2f
  • a solvent inert eg, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, etc.
  • a base eg, sodium hydride
  • the reaction can be carried out by reacting halides or the like (eg iodomethane, 1,3-dibromopropane, 1,4-dibromobutane, 1,5-dibromopentane, epichlorohydrin etc.) in the presence of potassium hydride etc.) .
  • the reaction temperature is -30 ° C to 70 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 3 days.
  • crown ethers eg, 18-crown 6-ether etc.
  • the method of converting Compound 2f to Compound 6a differs depending on the type of R 25 .
  • R 25 is a cyano group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group etc.
  • the compound 2 f containing the functional group is reacted in an inert solvent (eg methanol, ethanol, ethylene glycol, water, tetrahydrofuran, dioxane etc., or These mixed solvents can be mentioned, but organic solvents which can be mixed with water in any ratio are preferable, treated with a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide etc.) or acid (sulfuric acid, hydrochloric acid etc.) It can carry out by doing.
  • an inert solvent eg methanol, ethanol, ethylene glycol, water, tetrahydrofuran, dioxane etc., or These mixed solvents can be mentioned, but organic solvents which can be mixed with water in any ratio are preferable, treated with a base (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide etc.)
  • the reaction temperature is from room temperature to the boiling point of the solvent, and the reaction time is from 5 minutes to 3 days.
  • R 25 is a benzyloxycarbonyl group
  • it can be carried out by the same method as in step A-2-3.
  • R 25 is a tert-butoxycarbonyl group
  • it can be carried out by the same method as in step A-2-1.
  • F-2-4 When R 25 is a cyano group, compound 6a can also be produced via compound 3f.
  • the conversion of compound 2f to compound 3f can be carried out by reacting compound 2f with a reducing agent (eg, diisobutylaluminum hydride etc.) in a solvent inert to the reaction (eg, toluene, hexane, tetrahydrofuran etc.).
  • a reducing agent eg, diisobutylaluminum hydride etc.
  • a solvent inert eg, toluene, hexane, tetrahydrofuran etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to room temperature
  • the reaction time is 5 minutes to 40 hours.
  • compound 3f is reacted in a solvent inert to the reaction (for example, tert-butyl alcohol, water, acetonitrile etc., or a mixed solvent thereof), 2-methyl-2-butene and phosphoric acid It can be carried out by reacting with an oxidizing agent (eg, sodium chlorite etc.) in the presence of sodium dihydrogen.
  • a solvent inert to the reaction for example, tert-butyl alcohol, water, acetonitrile etc., or a mixed solvent thereof
  • 2-methyl-2-butene and phosphoric acid It can be carried out by reacting with an oxidizing agent (eg, sodium chlorite etc.) in the presence of sodium dihydrogen.
  • an oxidizing agent eg, sodium chlorite etc.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is from 5 minutes to 2 days.
  • Known methods of the method F include, for example, J. Med. Chem. , 58, 7341-7348 (2015), J.M. Org. Chem. , 59, 6464-6469 (1994), Bioorg. Med. Chem. Lett. , 21, 1438-1441 (2011), Bioorg. Med. Chem. Lett. Chem., 12, 2141-2144 (2002), Chem. Pharm. Bull. Chem., 53, 965-973 (2005), Chem. Pharm. Bull. , 59, 1376-1385 (2011), and the like.
  • R 1 and R 2 are as defined above.
  • an optionally substituted heterocycloalkyl ring for example, a pyrrolidine ring, a piperidine ring and the like Form.
  • Method G Conversion of Compound 1g to Compound 6a-1
  • Compound 1g is reacted with Compound 2g in a solvent inert to the reaction (eg, tetrahydrofuran etc.) and in the presence of an organic silver reagent (eg, silver trifluoromethanesulfonate etc.)
  • a solvent inert to the reaction eg, tetrahydrofuran etc.
  • an organic silver reagent eg, silver trifluoromethanesulfonate etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • G method Known methods of the G method include, for example, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 13, 2573-2576 (2003), and the like.
  • R 1 , R 2 , R 22 , R 26 and R 27 are as defined above.
  • Method H (H-1) Conversion of Compound 1h to Compound 2h
  • a halide eg, 1, 6
  • a base eg, potassium carbonate
  • a solvent eg, acetonitrile etc.
  • H-It can carry out by making it react with dibromo hexane etc.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
  • (H-2) Conversion of Compound 2h to Compound 6a-1 The conversion of Compound 2h to Compound 6a-1 can be carried out in the same manner as in the steps F-2-1 to F-2-3.
  • Known methods for the method H include, for example, J. Org. Chem. 54, 1810-1815 (1989), and the like.
  • R 1 , R 2 , R 26 and R 27 are as defined above.
  • Method I (I-1) Conversion of Compound 1i to Compound 3i Reaction of Compound 1i with Compound 2i in the presence of a metal cyanide (eg, sodium cyanide) in a solvent inert to the reaction (eg, methanol)
  • a metal cyanide eg, sodium cyanide
  • the reaction temperature is -30 ° C to 50 ° C
  • the reaction time is 30 minutes to 48 hours.
  • (I-2) Conversion of Compound 3i to Compound 4i The compound 3i can be treated by treating the compound 3i with an acid (eg, sulfuric acid, etc.) in a solvent inert to the reaction (eg, hexane, etc.).
  • the reaction temperature is -30 ° C to 60 ° C, and the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • (I-3) Conversion of Compound 4i to Compound 6a-1 The compound 4i can be treated by treatment with an acid (eg, hydrochloric acid or the like).
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is from 1 hour to 72 hours.
  • Known methods for the method I include, for example, ACS Med. Chem. Lett. 5, 857-862 (2014), Tetrahedron: Asymmetry, 21, 2868-2871 (2010), and the like.
  • R 1 , R 2 and R 22 are as defined above.
  • R 28 represents a C 1-6 alkyl group, and examples thereof include a methyl group and the like.
  • Method J (J-1) Conversion of Compound 1j to Compound 3j
  • the compound 1j can be carried out by reacting the compound 1j with the compound 2j in the presence of a base (eg, potassium carbonate or the like) in an inert solvent (eg, methanol etc.).
  • a base eg, potassium carbonate or the like
  • an inert solvent eg, methanol etc.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent
  • the reaction time is from 30 minutes to 48 hours.
  • Compound 3j can be carried out by reacting compound 3j with a metal hydride (eg, sodium borohydride etc.) in a solvent inert to the reaction (eg, methanol etc.).
  • a metal hydride eg, sodium borohydride etc.
  • the reaction temperature is -30 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 48 hours.
  • J-3 Conversion of Compound 4j to Compound 5j
  • the compound 4j is reacted in an inert solvent (eg, N, N-dimethylformamide etc.), a halide (eg sodium iodide) in the presence of a base (eg sodium hydride etc.)
  • the reaction can be carried out by reaction with methyl
  • the reaction temperature is -30 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 30 minutes to 48 hours.
  • J method Known methods of the J method include, for example, Bioorg. Med. Chem. , 18, 7675-7699 (2010), and the like.
  • Q 3 represents an aromatic ring which may have a substituent, and examples thereof include a benzene ring and the like.
  • Q 4 represents a cycloalkyl ring which may have a substituent, and examples thereof include a cyclohexane ring and the like.
  • Method K Conversion of Compound 1k to Compound 3k
  • the reaction can be carried out by reacting compound 1k with compound 2k in a solvent inert to the reaction (eg, tetrahydrofuran etc.).
  • a solvent inert eg, tetrahydrofuran etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 24 hours.
  • (K-2) Conversion of Compound 3k to Compound 4k
  • a solvent inert to the reaction eg, dichloromethane etc.
  • acid eg, indium (III) bromide, boron trifluoride diethyl ether complex etc.
  • a cyanation reagent eg, cyanotrimethylsilane etc.
  • the reaction temperature is -100 ° C to 50 ° C, and the reaction time is 5 minutes to 24 hours.
  • (K-3) Conversion of Compound 4k to Compound 5k
  • the conversion of compound 4k to compound 5k can be carried out in the same manner as in the step F-2-1.
  • K method examples include, for example, Tetrahedron, 70, 4563-4570 (2014) and the like.
  • the histone acetyltransferase activity of EP300 or CREBBP can be measured using the histone acetyltransferase assay described in Test Example 1 or 2 below.
  • a method of detecting with a radioisotope (Lau OD, et al. J. Biol. Chem. 2000; 275: 21953-21959), which is generated as a by-product during histone acetyltransferase reaction Method of detecting CoA-SH by fluorescence (Gao T, et al. Methods Mol Biol. 2013; 981: 229-38), and method of detecting by NADH (Berndsen CE, Denu JM. Methods. 2005; 36: 321- 331) can be used.
  • the cell growth inhibitory activity of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be determined using a growth inhibition test method commonly used by those skilled in the art.
  • the growth inhibitory activity of cells can be performed, for example, by comparing the degree of proliferation of cells in the presence or absence of a test compound as described in Test Example 3 below.
  • the degree of proliferation can be determined, for example, using a test system that measures living cells. Examples of the method of measuring live cells include a [ 3 H] -thymidine uptake test, BrdU method, MTT assay and the like.
  • in vivo anti-tumor activity can be determined using anti-tumor test methods commonly used by those skilled in the art. For example, as described in Test Example 4 below, various tumor cells are transplanted to mice, rats, etc., and after engraftment of transplanted cells is confirmed, the compound of the present invention is orally administered, intravenously administered, etc. After several days to several weeks, the in vivo antitumor activity of the present invention can be confirmed by comparing the tumor growth in the drug non-administration group with the tumor growth in the compound administration group.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an activity of inhibiting both the ahistone cetyltransferase activity of EP300 and CREBBP, and therefore, is used for EP300 and / or CREBBP dependent cancers. Is preferred.
  • Tumors in which expression of EP300 and / or CREBBP is enhanced include prostate cancer, liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, stomach cancer, blood cancer, pancreas cancer, esophagus cancer, bladder cancer, Gastrointestinal stromal tumors, NUT midline carcinoma, or ovarian cancer are known.
  • EP300 and / or CREBBP can be confirmed by examining the base sequence of genomic DNA.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be used in combination with other antitumor agent.
  • antitumor agent for example, alkylating agents, antimetabolites, antitumor antibiotics, antitumor plant components, BRM (biological response modifiers), hormones, vitamins, antitumor antibodies, molecular targeting agents, other antitumor agents Etc.
  • an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambucil, an aziridine type alkylating agent such as carbocon or thiotepa, dibromomannitol or dibromodalcy Epoxide-based alkylating agents such as tall, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochloride, nitrosourea-based alkylating agents such as streptozocin, chlorozotocin or ranimustine, busulfan, improsulfan tosylate, dacarbazine and the like.
  • an alkylating agent such as nitrogen mustard, nitrogen mustard N-oxide or chlorambucil
  • an aziridine type alkylating agent such as carbocon or thiotepa
  • dibromomannitol or dibromodalcy Epoxide-based alkylating agents such as tall, carmustine, lomustine, semustine, nimustine hydrochlor
  • antimetabolites for example, purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine, pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxifluridine, broxuridine, cytarabine or enocitabine And antifolates such as methotrexate or trimetrexate.
  • purine antimetabolites such as 6-mercaptopurine, 6-thioguanine or thioinosine
  • pyrimidine antimetabolites such as fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, carmofur, doxifluridine, broxuridine, cytarabine or enocitabine
  • antifolates such as methotrexate or trimetrexate.
  • Antitumor antibiotics include, for example, anthracycline antibiotic antitumor agents such as daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin or epirubicin, mitomycin C, bleomycin, pepromycin, chromomycin A3 or actinomycin D and the like.
  • anthracycline antibiotic antitumor agents such as daunorubicin, aclarubicin, doxorubicin, pirarubicin or epirubicin, mitomycin C, bleomycin, pepromycin, chromomycin A3 or actinomycin D and the like.
  • antitumor plant component examples include vinca alkaloids such as vindesine, vincristine or vinblastine, taxanes such as paclitaxel and docetaxel, or epipodophyllotoxins such as etoposide or teniposide.
  • tumor necrosis factor or indomethacin etc. may be mentioned.
  • hormones examples include hydrocortisone, dexamethasone, methylprednisolone, prednisolone, plasterone, betamethasone, triamcinolone, oxymetholone, ninkiron, methenolone, phosfestrol, ethinyl estradiol, chlormadinone, medroxyprogesterone and the like.
  • vitamins examples include vitamin C or vitamin A.
  • Antitumor antibodies and molecular targeting agents include trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, imatinib mesylate, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, sorafenib and the like.
  • antitumor agents include, for example, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, tamoxifen, camptothecin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan, L-asparaginase, aceclaton, schizophyllan, picibanil, procarbazine, pipobroman, neocarzinostatin, And hydroxyurea, ubenimex or krestin.
  • a preparation containing the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is prepared using additives such as carriers, excipients and the like used in conventional preparations.
  • the compounds of the present invention can be administered orally in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections (eg, intravenous, intramuscular, etc.), suppositories, transdermal agents And parenteral administration in the form of nasal agents, inhalants and the like.
  • the dose and the number of administrations of the compound of the present invention are appropriately determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, the age or sex of the administration subject, and the like.
  • the dose is usually 0.001 mg / kg to 100 mg / kg per adult, and in the case of intravenous administration, it is usually 0.0001 mg / kg to 10 mg / kg per adult.
  • the administration frequency is usually once to six times a day or once to seven days a day.
  • Solid formulations for oral administration according to the invention may be tablets, powders, granules and the like.
  • Such a preparation is prepared in a conventional manner by mixing one or more active substances with an inert excipient, lubricant, disintegrant, solubilizer or the like.
  • Excipients can be, for example, lactose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch.
  • the tablets or pills may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating, as necessary.
  • Liquid preparations for oral administration may be pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like.
  • Such preparations contain generally used inert solvents (eg, purified water, ethanol), and further contain solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, or preservatives. It may contain an agent.
  • Injections for parenteral administration may be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, or emulsions.
  • the aqueous solvent for injection may be, for example, distilled water or saline.
  • the non-aqueous solvent for injection may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (the official name).
  • Such preparations may further contain tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizers.
  • These formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, incorporation of a bactericide, or radiation.
  • compositions obtained by dissolving or suspending sterile solid compositions in sterile water or a solvent for injection prior to use can also be used as these formulations.
  • Step 1 tert-butyl 4-nitro-1H-indazole-1-carboxylate Triethylamine (10.2 mL) in a solution of 4-nitro-1H-indazole (10.0 g) in dichloromethane (200 mL), di-tert dicarbonate -Butyl (14.7 g) was added and stirred at room temperature for 6 hours. It was partitioned between water and dichloromethane and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 tert-Butyl 4-amino-1H-indazole-1-carboxylate A suspension of the compound (15.0 g) obtained in the above step 1 in methanol (250 mL) was cooled with ice-cold zinc powder (26. 1 g) and a saturated aqueous ammonium chloride solution (250 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 tert-butyl 4-( ⁇ 1-[(benzyloxy) carbonyl] -D-prolyl ⁇ amino) -1 H-indazole-1-carboxylate 1-[(benzyloxy) carbonyl] -D-proline ( 3.00 g) in a solution of N, N-dimethylformamide (60.0 mL), ⁇ [(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxy ⁇ -4-morpholinomethylene ⁇ dimethylammonium hexafluoro
  • the phosphate (5.67 g) and N, N-diisopropylethylamine (2.73 mL) were added, and after stirring for 15 minutes at room temperature, the compound (2.81 g) obtained in the above step 2 was added and stirred overnight at room temperature .
  • Step 4 tert-butyl 4- (D-prolylamino) -1H-indazole-1-carboxylate Palladium-carbon catalyst (70.0 mL) solution of the compound (3.60 g) obtained in the above step 3 1.50 g) was added, and it stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated under reduced pressure, diethyl ether and hexane were added to the obtained solid to suspend, and the solid was collected by filtration and dried to give the title compound (2.05 g) as a solid.
  • Step 1 tert-butyl (2R, 4R) -2-[(2-cyanophenyl) carbamoyl] -4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate (4R) -1- (tert-butoxycarbonyl) under nitrogen atmosphere -4-Fluoro-D-proline (1.00 g) and 2-aminobenzonitrile (0.608 g) are dissolved in pyridine (20.0 mL) and cooled to -15 ° C. in an ice-salt bath, then phosphoryl chloride (0 (432 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 hours at 0.degree.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous citric acid solution three times, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (0.976 g) as a solid.
  • Step 2 (4R) -N- (2-cyanophenyl) -4-fluoro-D-prolinamide
  • dichloromethane 15.0 mL
  • trifluoroacetic acid 5.00 mL
  • the reaction solution was poured into ice-cold 10% aqueous sodium carbonate solution, extracted three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the aqueous layer was saturated with sodium chloride, extracted six times with chloroform-methanol (10-1), and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 1 tert-Butyl 5-aminopyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate 5-chloro-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine (14.7 g), tris (dibenzylideneacetone) Dipalladium (0) (2.27 g), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (1.83 g), lithium bis (trimethylsilyl) amide (1.09 mol / L, tetrahydrofuran solution A mixture of 200 mL), tetrahydrofuran (100 mL) was stirred at reflux for 6.3 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and allowed to stand for 15.8 hours, cooled to 0 ° C., di-tert-butyl dicarbonate (22.4 g) was added little by little, and stirred at 0 ° C. for 40 minutes.
  • Tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L, tetrahydrofuran solution, 279 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.1 hours.
  • Water was added at 0 ° C., extraction was performed with ethyl acetate, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 tert-butyl 5-( ⁇ (4R) -1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -4-fluoro-D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrazolo [4,3-b 9H-Fluorene- in a mixture of the compound obtained in Step 1 above (0.162 g), N, N-diisopropylethylamine (0.157 mL) and dichloromethane (3.00 mL) under ice-cooling A solution of 9-ylmethyl (2R, 4R) -2- (chlorocarbonyl) -4-fluoropyridine-1-carboxylate (0.260 g) in dichloromethane (3.00 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Step 3 tert-butyl 5- ⁇ [(4R) -4-fluoro-D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • piperidine (0.500 mL) was added to a solution of (0.310 g) in N, N-dimethylformamide (10.0 mL), and stirred under ice-cooling for 15 minutes and at room temperature for 15 minutes. Water was added to the reaction solution, extraction was performed three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 1 tert-butyl 5-( ⁇ 1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate 9H Process of Reference Example 3 using -fluoren-9-ylmethyl (2R) -2-chlorocarbonylpyrrolidine-1-carboxylate (0.501 g) and the compound obtained in Step 1 of Reference Example 3 (0.300 g) The same procedure as 2 was carried out to give the title compound (0.662 g) as a colorless solid.
  • Step 1 tert-butyl 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-1-carboxylate 4-oxide 1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine (24.9 g) in tetrahydrofuran (400 mL) solution It was cooled to ° C, di-tert-butyl dicarbonate (48.3 g) was added and stirred at room temperature for 19 hours. After azeotropic distillation with toluene under reduced pressure with toluene, the residue is dissolved in dichloromethane (400 mL) and cooled to 0 ° C., 3-chloroperbenzoic acid (purity ⁇ 77%, 54.6 g) is added, and the mixture is added 1.
  • Step 2 tert-butyl 5-amino-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-1-carboxylate A solution of the compound (10.0 g) obtained in the above step 1 in dichloromethane (200 mL) is brought to 0 ° C.
  • Step 3 tert-butyl 5-( ⁇ (4R) -1-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl] -4-fluoro-D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrrolo [3,2-b Pyridine-1-carboxylate 9H-fluoren-9-ylmethyl (2R, 4R) -2- (chlorocarbonyl) -4-fluoropyridine-1-carboxylate (0.445 g) and the compound obtained in the above step 2 The title compound (0.415 g) was obtained as a solid by using (0.292 g) and performing the same operation as in step 2 of Reference Example 3.
  • Step 4 tert-butyl 5- ⁇ [(4R) -4-fluoro-D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-1-carboxylate
  • the compound obtained in the above step 3 The title compound (0.246 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 3 of Reference Example 3 using (0.365 g).
  • Step 1 Methyl 1-aminocyclopentanecarboxylate Add thionyl chloride (3.93 mL) and 1-aminocyclopentanecarboxylic acid (3.50 g) to methanol (100 mL) under ice-cooling, and stir at 70 ° C. for 8 hours After that, it was left at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, extraction was performed three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave the title compound (2.67 g) as an oil.
  • Step 2 Methyl 1- (4-oxopiperidin-1-yl) cyclopentane carboxylate potassium carbonate (3.50 mL) in a solution of the compound (2.67 g) obtained in the above step 1 under a nitrogen atmosphere 0.258 g) was added, and a solution of 1-ethyl-1-methyl-4-oxopiperidinium iodide (7.53 g) in water (15.0 mL) was added dropwise over 45 minutes while heating under reflux, and then 1 hour It stirred.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, extraction was performed 3 times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and concentration under reduced pressure gave the title compound (0.904 g) as a solid.
  • Step 4 methyl 1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentane carboxylate N, N-dimethylformamide (20.0 mL) of the compound (0.900 g) obtained in the above step 3 under a nitrogen atmosphere
  • the solution was ice-cooled, sodium hydride (purity 55%, 0.259 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the mixture was cooled again with ice, methyl iodide (0.296 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate.
  • Step 5 1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride After adding 35% hydrochloric acid (5.00 mL) to water (5.00 mL) under ice-cooling, The obtained compound (0.570 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours, and then allowed to stand at room temperature overnight.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, tetrahydrofuran (14.0 mL), methanol (7.00 mL), and 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (9.45 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was stirred for 12 hours while heating under reflux, and left at room temperature overnight.
  • the organic solvent was evaporated under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed twice with diethyl ether, and the aqueous layer was acidified with 1 mol / L hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure.
  • Step 6 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 5 A solution of the compound obtained in (0.430 g) in N, N-dimethylformamide (8.00 mL) under ice-cooling, N, N-diisopropylethylamine (0.852 mL) and ( ⁇ [(1-cyano-2- Ethoxy-2-oxoethylidene) amino] oxy ⁇ -4-morpholinomethylene) dimethylammonium hexafluorophosphate (0.768 g) was added, and after stirring for 10 minutes at room temperature, the compound obtained in Reference Example 1 (0.
  • Step 7 N-1H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Trifluoroacetic acid (7.50 mL) was added to a solution of 655 g) in dichloromethane (7.50 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, extraction was performed three times with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration under reduced pressure, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate). After concentration under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethanol, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (0.455 g) as a solid.
  • Step 1 Methyl 1- (azepan-1-yl) cyclopentanecarboxylate
  • Methyl 1-aminocyclopentanecarboxylate The hydrochloride (1.00 g) in acetonitrile (20 mL) solution, potassium carbonate (3.80 g) and After butylammonium bromide (0.180 g) was added, 1,6-dibromohexane (1.0 mL) and potassium iodide (1.80 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was diluted with acetonitrile and the insolubles were filtered off.
  • Step 2 1- (Azepan-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride salt
  • tetrahydrofuran 15 mL
  • methanol 7.5 mL
  • Aqueous sodium hydroxide solution 22 mL
  • the solvent was distilled off.
  • To the obtained residue was added water, and the aqueous solution was washed with diethyl ether, and the aqueous layer was acidified with 1 mol / L hydrochloric acid.
  • Step 3 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (azepan-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate obtained in the above step 2
  • the same procedure as in Step 6 of Example 1 was carried out to obtain the title compound (0.258 g) as a solid.
  • Step 4 1- ⁇ [1- (Azepan-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound (0.255 g) obtained in Step 3 above is The title compound (0.158 g) was obtained as a solid by using the same operation as in step 7 of Example 1.
  • Step 1 3- (3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl) cyclopentanecarbonitrile Cyclopentanone (1.00 g) and 3,3-difluoropyrrolidine hydrochloride (3.80 g) in methanol (20 mL) The reaction mixture was cooled to 0 ° C., water (20 mL) and sodium hydrogen carbonate (1.60 g) were added, sodium cyanide (1.20 g) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was concentrated, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with diethyl ether.
  • Step 2 3- (3,3-Difluoropyrrolidin-1-yl) cyclopentanecarboxamide
  • a solution of the compound (1.00 g) obtained in the above step 1 in hexane (10.0 mL) is cooled to 0 ° C.
  • sulfuric acid (8.2 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 16 hours while gradually warming to room temperature.
  • the reaction mixture was added dropwise to a 10% aqueous potassium carbonate solution cooled to 0 ° C., and extracted with a mixed solvent of chloroform / methanol (95/5). The organic layer was concentrated to give the title compound (1.12 g) as a solid.
  • Step 4 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 4 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (3,3-difluoropyrrolidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 1 1- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) cyclopentanecarbonitrile
  • Example 3 using cyclopentanone (1.00 g) and 4,4-difluoropiperidine hydrochloride (4.10 g)
  • the title compound (2.32 g) was obtained as an oil by the same procedure as in step 1.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.71-1.81 (2H, m), 1.83-1.96 (4H, m), 1.98-2.11 (4H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.68-2.78 ( 4H, m).
  • Step 2 1- (4,4-Difluoropiperidin-1-yl) cyclopentanecarboxamide Using the compound (1.00 g) obtained in Step 1 above, the same procedure as in Step 2 of Example 3 is carried out. This gave the title compound (1.04 g) as an oil.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.57-1.79 (6 H, m), 1.93-2.06 (6 H, m), 2.56 (4 H, t, J 5.4 Hz), 5.33 (1 H, br s), 6.89 (6 1 H, br s).
  • Step 3 1- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride salt
  • the title compound (0.897 g) was obtained as a solid.
  • Step 4 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 4 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 5 1- ⁇ [1- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound obtained in the above step 4 (The title compound (0.202 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using 0.330 g).
  • Step 1 Methyl 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentane carboxylate methyl 1-aminocyclopentane carboxylate hydrochloride (1.00 g), tetrabutylammonium bromide (0.180 g), potassium iodide A mixture of (1.85 g), potassium carbonate (3.85 g), N-benzyl-N, N-bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (1.64 g), acetonitrile (20 mL) is heated under reflux for 4 hours It stirred.
  • Step 2 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid
  • Step 2 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid
  • Step 2 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid
  • Step 2 1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid
  • Step 3 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Step 2 The title compound (0.422 g) was obtained by the same procedure as in step 6 of Example 1 using the compound obtained in (0.218 g) and the compound obtained in Reference Example 1 (0.250 g). Obtained as a solid.
  • Step 4 1- ⁇ [1- (4-benzylpiperazin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound obtained in Step 3 above (0.
  • the same operation as in step 7 of Example 1 was carried out using 0892 g) to give the title compound (0.0465 g) as a solid.
  • Step 1 Benzyl 1- (4-Methoxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) cyclopentane carboxylate
  • Benzyl 1-aminocyclopentane carboxylate hydrochloride (12.4 g) After adding triethylamine (6.79 mL) and potassium acetate (2.34 g) to a suspension of acetonitrile (40.0 mL) at room temperature and stirring for 1.5 hours, further (E) -4-chloro-3-methoxy- A solution of methyl 2-butenoate (3.31 mL) in acetonitrile (20.0 mL) was added dropwise and heated to reflux for 14 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with ethyl acetate, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 1 mol / L hydrochloric acid, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (4.65 g) as an oil.
  • Step 2 1- (4-Methoxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) cyclopentanecarboxylic acid Methanol (30 g) of the compound (1.00 g) obtained in the above step 1 1 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (15.0 mL) was added to the solution at room temperature and stirred for 18 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with water, and 1 mol / L hydrochloric acid (15.0 mL) was added under ice-cooling.
  • the above mixture was extracted with a chloroform / methanol (9/1) mixed solvent, and the obtained organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and to the obtained residue was added a mixed solvent of hexane / diethyl ether. After stirring, the insoluble matter was collected by filtration to obtain the title compound (0.473 g) as a solid.
  • Step 3 N-1H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (4-methoxy-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D- Prolinamide
  • a mixture of the compound obtained in the above step 2 (0.200 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.144 g), and N, N-dimethylformamide (10.0 mL) was treated with 1- (3) at room temperature.
  • -Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.221 g) was added and stirred for 1 hour.
  • Step 1 1-[(3aR, 6aS) -tetrahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrole-5 (3H) -yl] cyclopentanecarbonitrile cyclopentanone (0.500 g) and (3aR, 6aS) -Hexahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrole hydrochloride (2.00 g) according to the procedure of Step 1 of Example 3 to give the title compound (1.10 g) as an oil I got it as a thing.
  • Step 2 1-[(3aR, 6aS) -tetrahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrole-5 (3H) -yl] cyclopentanecarboxamide Compound obtained in the above step 1 (1.10 g)
  • Step 3 1-[(3aR, 6aS) -tetrahydro-1H-furo [3,4-c] pyrrole-5 (3H) -yl] cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride salt
  • Compound (0) obtained in the above step 2 The same procedure as in step 3 of Example 3 was carried out using .500 g) to give the title compound (0.575 g) as a solid.
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 1.58-1.82 (4H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.81-2.97 (4H, m), 3.31- 3.47 (2H, m), 3.55-3.66 (4H, m).
  • Step 1 Benzyl 1- ⁇ 3-[(dimethylamino) methylidene] -4-oxopiperidin-1-yl ⁇ cyclopentane carboxylate benzyl 1- (4-oxopiperidin-1-yl) cyclopentane carboxylate (1 To a solution of 50 g) was added N, N-dimethylformamide dimethylacetal (3.3 mL) and stirred at 80 ° C. for 20 hours. The residue obtained by concentrating the reaction mixture was subjected to silica gel column chromatography (chloroform / methanol) to give the title compound (1.01 g) as an oil.
  • Step 2 Benzyl 1- (2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) cyclopentanecarboxylate
  • the compound obtained in the above step 1 (0.500 g Hydrazine monohydrate (0.136 mL) was added to a solution of (10 mL) in ethanol and stirred at room temperature for 20 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, and the obtained residue was diluted with ethyl acetate, and washed successively with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give the title compound (0.379 g) as an oil.
  • Step 4 1- [2- (tert-butoxycarbonyl) -2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl] cyclopentanecarboxylic acid
  • a palladium-carbon catalyst (0.105 g) was added to a solution of the obtained compound (0.210 g) in ethyl acetate (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound (0.170 g) as a solid as a mixture with regioisomer.
  • Step 5 tert-butyl 5- (1- ⁇ [(2R) -2- ⁇ [1- (tert-butoxycarbonyl) -1H-indazol-4-yl] carbamoyl ⁇ pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclopentyl ) -4,5,6,7-Tetrahydro-2H-pyrazolo [4,3-c] pyridine-2-carboxylate
  • the compound obtained in Step 4 above (0.155 g) and the compound obtained in Reference Example 1
  • the same procedure as in step 6 of Example 1 was carried out using (0.183 g) to give the title compound (0.300 g) containing a regioisomer as an oil.
  • Step 6 N-1H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • the title compound (0.130 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound (0.300 g) obtained in the above step 5.
  • Step 1 1- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) cyclohexanecarboxylic acid 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline (0.100 g) and N, N-diisopropylamine (0.52 mL)
  • Step 2 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (3,4-dihydroisoquinolin-2 (1H) -yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-) Carboxylate
  • the title compound (0) was prepared by using the compound (0.100 g) obtained in Step 1 above and the compound (0.153 g) obtained in Reference Example 1 in the same manner as in Step 6 of Example 1. 160 g) were obtained as an oil.
  • Step 1 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarbonitrile Mixed solution of 6 mol / L hydrochloric acid (3.96 mL), methanol (15.0 mL) and water (10.0 mL) Under ice-cooling, a solution of piperidin-4-ylmethanol (11.0 g) and cyclopentanone (2.00 g) in methanol (10.0 mL) was sequentially added, and after stirring for 15 minutes at the same temperature, sodium cyanide (2 A solution of .33 g) in water (10.0 mL) was added. After stirring overnight at room temperature, water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted 5 times with ethyl acetate.
  • Step 2 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarboxamide
  • the same procedure as in Step 2 of Example 3 is performed using the compound (2.37 g) obtained in Step 1 above.
  • the title compound (2.85 g) was obtained as a solid.
  • Step 3 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride Using the compound (2.57 g) obtained in Step 2 above, the same as Step 3 of Example 3 The operation gave a crude product of the title compound (2.56 g). MS (m / z): 228 [M + H] + .
  • Step 4 Benzyl 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarboxylate A solution of the compound (0.500 g) obtained in Step 3 above in N, N-dimethylformamide (10.0 mL) To the mixture, cesium carbonate (2.47 g) and benzyl bromide (0.248 mL) were added and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction solution and the mixture was extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 5 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarboxylic acid hydrochloride salt Palladium on carbon in a solution of the compound (0.250 g) obtained in the above step 4 in ethanol (10.0 mL) The catalyst (0.100 g) was added and stirred at room temperature under hydrogen atmosphere for 1 hour. After replacing with nitrogen, 4 mol / L hydrogen chloride-1,4-dioxane (0.500 mL) is added to the reaction mixture, and the mixture is stirred at room temperature for 10 minutes and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.211 g) Was obtained as a solid.
  • Step 6 tert-butyl 4- ⁇ [1-( ⁇ 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -D-prolyl] amino ⁇ -1H-indazole-1-carboxylate Using the compound obtained in Step 5 above and the compound obtained in Reference Example 1 (0.276 g), the same procedure as in Step 6 of Example 1 is carried out to give the title compound (0.253 g) as a solid Obtained.
  • Step 7 1-( ⁇ 1- [4- (hydroxymethyl) piperidin-1-yl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound obtained in the above step 6 The title compound (0.0970 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using (0.248 g).
  • Step 1 Benzyl 1- (4-oxopiperidin-1-yl) cyclopentane carboxylate benzyl 1-aminocyclopentane carboxylate (10.0 g) in ethanol (500 mL) solution of 1-ethyl-1-methyl- 4-oxopiperidinium iodide (24.5 g) and potassium carbonate (0.630 g) were added and stirred at 90 ° C. for 4 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (7.17 g) as an oil.
  • Step 2 Benzyl 1- (4-hydroxypiperidin-1-yl) cyclopentanecarboxylate Using the compound (7.16 g) obtained in Step 1 above, the same procedure as in Step 3 of Example 1 is carried out. This gave the title compound (6.75 g).
  • Step 5 Benzyl (4R) -4-hydroxy-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinate
  • the compound obtained in the above step 4 (1.76 g) [0269]
  • the title compound (0.950 g) was obtained as an oil by the same procedure as in Step 6 of Example 1 using and benzyl (4R) -4-hydroxy-D-prolinate (1.80 g).
  • Step 6 Benzyl (4R) -4- (methoxymethoxy) -1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinate
  • N, N-diisopropylamine (0.291 mL) and chloromethyl methyl ether (0.105 mL) were added to a solution of 100 g) in dichloromethane (1.2 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Step 7 (4R) -4- (methoxymethoxy) -1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-proline
  • the title compound (0.0826 g) was obtained as an oily product by carrying out the same operation as in the above Step 4 using 102 g).
  • Step 8 (4R) -N-1H-indol-4-yl-4- (methoxymethoxy) -1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Step 8 (4R) -N-1H-indol-4-yl-4- (methoxymethoxy) -1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Example 13 1- (1- ⁇ [(2R) -2- (1H-indazol-4-ylcarbamoyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid
  • Step 1 1- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-1-yl] cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl piperidine-4-carboxylate hydrochloride (1.20 g) and 1-bromocyclopentanecarboxylic acid ( The title compound (0.190 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as step 1 of Example 9 using 1.00 g).
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 1.38 (9 H, s), 1.46-1.67 (8 H, m), 1.71-1.80 (2 H, m), 2.09-2.22 (3 H, m), 2.25-2.36 ( 2H, m), 2.83- 2.92 (2H, m).
  • Step 2 tert-butyl 4- ⁇ [1-( ⁇ 1- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperidin-1-yl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -D-prolyl] amino ⁇ -1H-indazole-1-) Carboxylate
  • the title compound was obtained by the same procedure as in step 6 of Example 1 using the compound (0.220 g) obtained in step 1 and the compound (0.293 g) obtained in reference example 1 0.325 g) were obtained as an oil.
  • Step 3 1- (1- ⁇ [(2R) -2- (1H-indazol-4-ylcarbamoyl) pyrrolidin-1-yl] carbonyl ⁇ cyclopentyl) piperidine-4-carboxylic acid obtained in the above step 2
  • the title compound (0.040 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound (0.300 g).
  • Step 1 1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentanecarboxylic acid Lithium diisopropylamide (1.13 mol / L, n-hexane-tetrahydrofuran solution, 31.0 mL) at ⁇ 78 ° C. in a nitrogen atmosphere. After cooling, cyclopentanecarboxylic acid (1.90 mL) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction solution was cooled to ⁇ 78 ° C. and 4-methoxycyclohexanone (2.25 g) was added.
  • Step 2 (4R) -N- (2-cyanophenyl) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Step 2 (4R) -N- (2-cyanophenyl) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Step 2 (4R) -N- (2-cyanophenyl) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Step 1 1- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) cyclohexanecarboxylic acid Using 4-benzylpiperidin-4-ol (0.924 g) and 1-bromocyclohexanecarboxylic acid (0.500 g) By performing the same operation as in step 1 of Example 9, the title compound (0.495 g) was obtained as a solid.
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 1.16-1.61 (14H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 4.19 (4 1 H, br s), 7.13-7.29 (5 H, m).
  • Step 2 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxy Rate
  • Step 2 tert-butyl 4-[(1- ⁇ [1- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxy Rate
  • Step 3 1- ⁇ [1- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide Obtained in the above step 2
  • the title compound (0.0699 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound (0.100 g).
  • Step 1 1- [cis-3- (benzyloxy) cyclobutyl] cyclopentanecarbonitrile Lithium atmosphere under a nitrogen atmosphere (1.13 mol / L, n-hexane-tetrahydrofuran solution, 19.8 mL) at ⁇ 78 ° C.
  • the reaction solution was cooled, to which a solution of [cis-3- (benzyloxy) cyclobutyl] acetonitrile (1.50 g) in tetrahydrofuran (15 mL) was added, and stirred at the same temperature for 30 minutes.
  • 1,4-diiodobutane (1.20 mL) was added and stirred at the same temperature for 1 hour and at room temperature for 1 hour.
  • Step 3 1- [cis-3- (benzyloxy) cyclobutyl] cyclopentanecarboxylic acid
  • tert-butyl alcohol 15 mL
  • water 3 mL
  • 2-methyl-2-butene 1.23 mL
  • sodium dihydrogenphosphate 0.558 g
  • sodium chlorite 0.421 g
  • To the reaction mixture was added 10% aqueous citric acid solution at 0 ° C., extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 tert-butyl 4- ⁇ [1-( ⁇ 1- [cis-3- (benzyloxy) cyclobutyl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -D-prolyl] amino ⁇ -1H-indazole-1-carboxylate] step
  • Oxalyl chloride (0.282 mL) and N, N-dimethylformamide (0.050 mL) are added to a solution of the compound obtained in 3 (0.300 g) in dichloromethane (10 mL) at 35 ° C. Stir for 2 and a half hours. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude acid chloride.
  • Step 5 1-( ⁇ 1- [cis-3- (benzyloxy) cyclobutyl] cyclopentyl ⁇ carbonyl) -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound obtained in the above step 4 (0 By performing the same operation as in step 7 of Example 1 using .0501 g), the title compound (0.0411 g) was obtained as a solid.
  • Step 1 tert-Butyl 4-[(1- ⁇ [1- (cis-3-hydroxycyclobutyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • step 2 To a solution of the compound (0.0500 g) obtained in step 4 in ethanol (3 mL) was added 20% palladium hydroxide carbon (0.100 g), and the mixture was stirred for 4 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through celite, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.0267 g) as an oil.
  • Step 2 1- ⁇ [1- (cis-3-hydroxycyclobutyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-indazol-4-yl-D-prolinamide
  • the compound obtained in the above step 1 (0.0267 g 4 mol / L hydrogen chloride-1,4-dioxane (2 mL) was added to a solution of (2 mL) in dichloromethane, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 45 ° C. for one and a half hours. At room temperature, 4 mol / L hydrogen chloride-1,4-dioxane (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 45 ° C. for 1 hour.
  • Step 1 tert-Butyl 4-[(1- ⁇ [1- (cis-3-methoxycyclobutyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-indazole-1-carboxylate
  • Methyl iodide (0.25 mL) and silver oxide (0.935 g) were added to a solution of the compound obtained in Step 1 (0.0500 g) in acetone (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The insolubles were filtered off, and the filtrate was evaporated under reduced pressure.
  • Step 2 N-1H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (cis-3-methoxycyclobutyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • Step 2 N-1H-indazol-4-yl-1- ⁇ [1- (cis-3-methoxycyclobutyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolinamide
  • the compound obtained in the above Step 1 (0.0309 g)
  • the title compound (0.0215 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 2 of Example 17 using.
  • Step 1 tert-butyl 5- ⁇ [(4R) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 5- ⁇ [(4R) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • Step 2 (4R) -4-fluoro-1- ⁇ [1- (4-methoxypiperidin-1-yl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl -D-Prolinamide
  • the title compound (0.187 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound (0.370 g) obtained in the above step 1.
  • Step 1 Benzyl 4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate (4-methoxypiperidin-4-yl) methanol hydrochloride (9.83 g) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30.0 mL) To the mixture was added a solution of N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide (12.4 g) in 1,4-dioxane (50.0 mL) at room temperature and stirred for 3 days. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 2 Benzyl 4-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4-methoxypiperidine-1-carboxylate
  • N-dimethylformamide (30.0 mL) was added tert-butyldimethylchlorosilane (3.99 g) under ice-cooling and stirred at room temperature for 21 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 4-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4-methoxypiperidine Similar to step 4 of Example 11 using the compound (9.64 g) obtained in the above step 2
  • the title compound (6.25 g) was obtained as an oil by the operation of 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 0.05 (6 H, s), 0.90 (9 H, s), 1.37-1.80 (5 H, m), 2. 76-2.94 (4 H, m), 3. 27 (3 H, s), 3.51 (2H, s).
  • Step 4 1- [4-( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) -4-methoxypiperidin-1-yl] cyclohexanecarboxylic acid 1-bromocyclohexane-1-carboxylic acid (2.00 g).
  • the title compound (0.777 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 1 of Example 9 using the compound (3.26 g) obtained in the above step 3).
  • 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) ⁇ : 0.04 (6 H, s), 0.87 (9 H, s), 1.19-1.69 (12 H, m), 1.76-1.88 (2 H, m), 2.
  • Step 6 (4R) -4-fluoro-1-( ⁇ 1- [4- (hydroxymethyl) -4-methoxypiperidin-1-yl] cyclohexyl ⁇ carbonyl) -N-1H-pyrazolo [4,3- b) Pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • dichloromethane 7.6 mL
  • trifluoroacetic acid 3.6 mL
  • the residue obtained by concentrating the reaction mixture was diluted with acetonitrile (7.2 mL) and water (1.8 mL), trifluoroacetic acid (1.8 mL) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. .
  • the reaction mixture was concentrated to about one third, diluted with ethyl acetate, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added. Extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by concentration was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol).
  • Step 1 tert-butyl 5-[(1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine -1- Carboxylate
  • step 6 of Example 1 tert-butyl 5-[(1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -D-prolyl) amino] -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine -1- Carboxylate
  • Step 2 1- ⁇ [1- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) cyclopentyl] carbonyl ⁇ -N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Step 1 The title compound (0.190 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound obtained in (0.363 g).
  • Step 1 Benzyl 2- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) -2-methylpropanoate Zinc powder (3.17 g), chlorotrimethylsilane (0.37 mL), N, N-dimethyl under nitrogen atmosphere After stirring a mixture of formamide (20 mL) at room temperature for 10 minutes, a mixture of benzyl 2-bromo-2-methylpropanoate (7.49 g) and 4-methoxycyclohexanone (3.73 g) is added over 1 hour and 20 minutes The After stirring at room temperature for 1 hour, ice and 1 mol / L hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 2- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) -2-methylpropanoic acid
  • the same operation as in Step 4 of Example 11 is carried out using the compound (3.41 g) obtained in the above Step 1
  • the title compound (2.34 g) was obtained as an oil.
  • Step 3 tert-butyl 5-( ⁇ (4R) -4-fluoro-1- [2- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) -2-methylpropanoyl] -D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrazolo [4,3-b] Pyridine-1-carboxylate
  • the title compound (0.305 g) was obtained as a colorless solid.
  • Step 4 (4R) -4-fluoro-1- [2- (1-hydroxy-4-methoxycyclohexyl) -2-methylpropanoyl] -N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-5
  • the title compound (0.189 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 7 of Example 1 using the compound (0.305 g) obtained in the above-mentioned step 3 .
  • Step 1 4,4-Difluoro-1- ⁇ 4-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid 4-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy] piperidine
  • the title compound (0.0615 g) is converted into a solid by conducting the same procedure as in step 1 of Example 9 using 0.236 g) and 1-bromo-4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid (0.100 g). Obtained.
  • Step 2 tert-butyl 5-( ⁇ (4R) -1-[(4,4-difluoro-1- ⁇ 4-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ cyclohexyl) carbonyl ] 4-Fluoro-D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-1-carboxylate
  • the compound obtained in the above step 1 (0.058 g) and obtained in Reference Example 5
  • the title compound (0.066 g) was obtained as an oil by carrying out the same procedure as step 6 of Example 1 using the compound (0.057 g).
  • Step 3 (4R) -1- ⁇ [4,4-difluoro-1- (4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-N-1H-pyrrolo [3 , 2-b] Pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Step 1 Benzyl 4-[(triethylsilyl) oxy] -4- (trifluoromethyl) piperidine-1-carboxylate 0 solution of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidone (3.08 g) in tetrahydrofuran (10 mL) After cooling to ° C., triethyl (trifluoromethyl) silane (3.23 mL) and tetrabutylammonium fluoride (1 mol / L, tetrahydrofuran solution, 0.066 mL) were added and stirred for 1 hour.
  • Step 2 4-[(triethylsilyl) oxy] -4- (trifluoromethyl) piperidine
  • Step 2 4-[(triethylsilyl) oxy] -4- (trifluoromethyl) piperidine
  • the same procedure as in Step 4 of Example 8 is performed using the compound (1.90 g) obtained in the above Step 1
  • the title compound (1.20 g) was obtained as an oil.
  • Step 3 1- ⁇ 4-[(triethylsilyl) oxy] -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl ⁇ cyclohexanecarboxylic acid
  • the compound (1.20 g) obtained in Step 2 above and 1-bromo The title compound (0.674 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as step 1 of Example 9 using cyclohexanecarboxylic acid (0.450 g).
  • Step 4 tert-butyl 5-( ⁇ (4R) -4-fluoro-1-[(1- ⁇ 4-[(triethylsilyl) oxy] -4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl ⁇ cyclohexyl] ) Carbonyl] -D-prolyl ⁇ amino) -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • the compound obtained in the above step 3 (0.300 g) and the compound obtained in Reference Example 3
  • the title compound (0.299 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 6 of Example 1 using 0.256 g).
  • Step 5 (4R) -4-fluoro-1-( ⁇ 1- [4-hydroxy-4- (trifluoromethyl) piperidin-1-yl] cyclohexyl ⁇ carbonyl) -N-1H-pyrazolo [4,3 -B] Pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Step 1 Ethyl 1-benzyl-4-methoxypiperidine-4-carboxylate under nitrogen atmosphere, ice-cold suspension of sodium hydride (purity 55%, 8.10 g) in N, N-dimethylformamide (100 mL) Then, a solution of ethyl 1-benzyl-4-hydroxypiperidine-4-carboxylate (Bioorg. Med. Chem., 24, 1384-1491 (2016); 20.8 g) in tetrahydrofuran (100 mL) was added dropwise thereto. It stirred at the same temperature for 1 hour. Then, methyl iodide (5.44 mL) was added dropwise and stirred at room temperature for 24 hours.
  • reaction solution was poured into ice water, stirred, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to amino silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give a mixture containing the title compound (8.86 g).
  • Step 2 2- (1-benzyl-4-methoxypiperidin-4-yl) propan-2-ol under nitrogen atmosphere, a solution of the compound (4.00 g) obtained in the above step 1 in tetrahydrofuran (50.0 mL) To the mixture, methylmagnesium bromide (0.910 mol / L, tetrahydrofuran solution, 47.5 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • tetrahydrofuran 50.0 mL
  • methylmagnesium bromide 0.910 mol / L, tetrahydrofuran solution, 47.5 mL
  • Step 3 1-benzyl-4-methoxy-4- ⁇ 2-[(triethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ piperidine trifluoromethanesulfonate
  • 2,6-lutidine (1.91 mL) and dichloromethane (20.0 mL)
  • triethylsilyl trifluoromethanesulfonate (2.22 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 4 4-methoxy-4- ⁇ 2-[(triethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ piperidine Using the compound (3.00 g) obtained in the above Step 3 and the step 4 of Example 11, The same operation was carried out to give the title compound (1.60 g) as a solid.
  • Step 5 1- (4-methoxy-4- ⁇ 2-[(triethylsilyl) oxy] propan-2-yl ⁇ piperidin-1-yl) cyclohexanecarboxylic acid
  • the compound (1.60 g) obtained in the above step 4 The title compound (0.520 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 1 of Example 9 using 1) and 1-bromocyclohexanecarboxylic acid (0.570 g).
  • Step 7 (4R) -4-fluoro-1-( ⁇ 1- [4- (2-hydroxypropan-2-yl) -4-methoxypiperidin-1-yl] cyclohexyl ⁇ carbonyl) -N-1H- Pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • the title compound can be obtained. (0.110 g) was obtained as a solid.
  • Step 1 Benzyl 2- (4-methoxypiperidin-1-yl) -2-methylpropanoate Benzyl 2-bromo-2-methylpropanoate (2.00 g), 4-methoxypiperidine (1.34 g) A mixture of potassium carbonate (3.23 g) and acetone (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 18 hours. The insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (1.29 g) as an oil.
  • Step 3 N- [2- (4-Methoxypiperidin-1-yl) -2-methylpropanoyl] -N-methyl-D-alanine benzyl
  • the same procedure as in Step 6 of Example 1 was carried out using (2R) -2- (methylamino) propanoate (0.360 g) to give the title compound (0.417 g) as an oil.
  • Step 4 N- [2- (4-methoxypiperidin-1-yl) -2-methylpropanoyl] -N-methyl-D-alanine Using the compound (0.417 g) obtained in the above step 3 The title compound (0.311 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 4 of Example 11.
  • Step 5 N 2 - [2- ( 4- methoxy-piperidin-1-yl) -2-methylpropanoyl] -N 2 - methyl -N-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl Phosphorus oxychloride in a mixture of the compound obtained in Step 4 above (0.310 g), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-amine (0.360 g) and pyridine (5 mL) (0.198 mL) was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Step 1 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -4,4-difluorocyclohexanol 4-benzyloxyphenyl magnesium bromide (1.0 mol / L, tetrahydrofuran solution, 99.8 mL) under ice-cooling 4
  • a solution of 2,4-difluorocyclohexanone (12.0 g) in tetrahydrofuran (30 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1 hour while gradually returning to room temperature.
  • 1 mol / L hydrochloric acid 100 mL was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature and extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -4,4-difluorocyclohexanecarbonitrile indium (III) bromide (2.37 g), trimethylsilyl cyanide (17.3 mL), and dichloromethane (100 mL)
  • a solution of the compound (21.3 g) obtained in the above step 1 (21.3 g) in dichloromethane (100 mL) was added dropwise to the mixture consisting of the above under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours while gradually returning to room temperature.
  • the reaction mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Step 3 1- [4- (benzyloxy) phenyl] -4,4-difluorocyclohexanecarboxylic acid
  • the compound obtained in the above Step 2 was added to a solution of potassium hydroxide (21.4 g) in ethylene glycol (125 mL). 12.5 g) was added and stirred at 200 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was acidified with 35% hydrochloric acid (35 mL) and diluted with water, and the resulting solid was collected by filtration and dried to give the title compound (13.0 g) as a solid.
  • Step 6 Benzyl (1 ′s, 4 ′s) -4,4-difluoro-4′-hydroxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate and benzyl (1′r, 4′r ) -4,4-Difluoro-4'-hydroxy-1,1'-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate N, N-dimethylformamide (27 mL) of the compound (2.70 g) obtained in the above Step 5 Potassium carbonate (2.80 g) and benzyl bromide (1.8 mL) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 7 Benzyl (1′r, 4′r) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate Trans-compound obtained in the above step 6
  • methyl iodide 1. mL
  • silver oxide 2.10 g
  • Step 8 (1′r, 4′r) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylic acid
  • the compound obtained in the above step 7 (0.
  • the title compound (0.265 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 4 of Example 8 using 360 g).
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.05-1.24 (4H, m), 1.41-1.64 (3H, m), 1.72-1.94 (4H, m), 1.98-2.24 (6H, m), 3.01-3.11 ( 1 H, m), 3.34 (3 H, s).
  • Step 9 tert-Butyl 5- ⁇ [(4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl)- 1-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate Tetrahydrofuran (0.208 g) of the compound obtained in the above Step 8 After cooling the solution to 0 ° C., 1-chloro-N, N, 2-trimethyl-1-propenylamine (0.149 mL) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Step 10 (4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-yl] carbonyl ⁇ - 4-fluoro-N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • methanol 15 mL
  • potassium carbonate 0.125 g
  • Step 1 Benzyl (1 ′s, 4 ′s) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate obtained in step 6 of Example 27
  • the title compound (0.340 g) was obtained as an oil by carrying out the same procedure as in step 4 of Example 1 using the cis compound (0.400 g).
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.21-1.82 (11H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.12-2 .20 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.38-3. 42 (1H, 1) m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
  • Step 2 (1 ′s, 4 ′s) -4,4-difluoro-4′-methoxy-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylic acid
  • the compound obtained in the above step 1 (0.
  • the title compound (0.253 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as in step 4 of Example 8 using 330 g).
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.25-1.65 (9H, m), 1.73-2.10 (6H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.43-3.48 (1H, 1) m).
  • Step 3 tert-Butyl 5- ⁇ [(4R) -1- ⁇ [(1's, 4'S) -4,4-difluoro-4'-methoxy-1,1'-bi (cyclohexyl)- 1-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • Step 4 (4R) -1- ⁇ [(1's, 4'S) -4,4-difluoro-4'-methoxy-1,1'-bi (cyclohexyl) -1-yl] carbonyl ⁇ - 4-Fluoro-N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Step 1 Benzyl (1′r, 4′r) -4 ′-(difluoromethoxy) -4,4-difluoro-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate
  • acetonitrile 6 mL
  • 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) A solution of acetic acid (0.186 mL) in acetonitrile (3 mL) was added dropwise over 1 hour.
  • Step 2 (1′r, 4′r) -4 ′-(difluoromethoxy) -4,4-difluoro-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylic acid Compound obtained in the above step 1
  • the title compound (0.199 g) was obtained as a solid by carrying out the same procedure as step 4 of Example 8 using (0.250 g).
  • Step 3 tert-butyl 5- ⁇ [(4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4 ′-(difluoromethoxy) -4,4-difluoro-1,1′-bi ( Cyclohexyl) -1-yl] carbonyl ⁇ -4-fluoro-D-prolyl] amino ⁇ -1H-pyrazolo [4,3-b] pyridine-1-carboxylate
  • the compound obtained in the above step 2 (0.160 g) Using the compound obtained in Reference Example 3 (0.233 g) and the same procedure as in Step 9 of Example 27, the title compound (0.248 g) was obtained as a solid.
  • Step 4 (4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4 ′-(difluoromethoxy) -4,4-difluoro-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-yl] Carbonyl ⁇ -4-fluoro-N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Step 4 (4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4 ′-(difluoromethoxy) -4,4-difluoro-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-yl] Carbonyl ⁇ -4-fluoro-N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • Example 27 using the compound obtained in Step 3 above (0.240 g) The same procedure as 10 was carried out to give the title compound (0.167 g) as a solid.
  • Step 1 Benzyl 4,4-difluoro-4′-oxo-1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate Dichloromethane in cis form compound (0.500 g) obtained in step 6 of Example 27 Dess-Martin periodinane (0.722 g) was added to the solution (20 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture was added saturated aqueous sodium thiosulfate solution, and the mixture was stirred for 20 minutes, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 2 Benzyl 4,4-difluoro-4 ′-[(triethylsilyl) oxy] -4 ′-(trifluoromethyl) -1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate obtained in the above step 1 Using the obtained compound (0.450 g), the same procedure as in Step 1 of Example 24 was performed to give the title compound (0.505 g) as an oil.
  • Step 3 4,4-Difluoro-4 ′-[(triethylsilyl) oxy] -4 ′-(trifluoromethyl) -1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylic acid obtained in the above step 2 Using the obtained compound (0.500 g), the same procedure as in Step 4 of Example 8 was carried out to give the titled compound (0.414 g) as a solid.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 0.00-0.15 (6 H, m), 0.36-0.46 (9 H, m), 0.84-1.80 (17 H, m).
  • Step 1 Benzyl (1′r, 4′r) -4,4-difluoro-4 ′-(trifluoromethoxy) -1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylate
  • Step 6 of Example 27 Trans-compound obtained in the above (0.352 g), silver trifluoromethanesulfonate (0.385 g), N-fluoro-N '-(chloromethyl) triethylenediamine bis (tetrafluoroborate) (0.265 g), Add (trifluoromethyl) trimethylsilane (0.23 mL) to a suspension of potassium fluoride (0.116 g) and 2-fluoropyridine (0.13 mL) in ethyl acetate (2.5 mL) and stir at room temperature for 16 hours did.
  • Step 2 (1′r, 4′r) -4,4-difluoro-4 ′-(trifluoromethoxy) -1,1′-bi (cyclohexyl) -1-carboxylic acid obtained in the above step 1
  • the title compound (0.059 g) was obtained as a solid by using the compound (0.075 g) and performing the same operation as in step 4 of Example 8.
  • 1 H-NMR (CDCl 3 ) ⁇ : 1.13-1.30 (2H, m), 1.38-1.65 (5H, m), 1.72-1.95 (4H, m), 1.97-2.24 (6H, m), 4.02-4.12 ( 1H, m).
  • Step 4 (4R) -1- ⁇ [(1′r, 4′R) -4,4-difluoro-4 ′-(trifluoromethoxy) -1,1′-bi (cyclohexyl) -1-yl ] Carbonyl ⁇ -4-fluoro-N-1H-pyrazolo [4,3-b] pyridin-5-yl-D-prolinamide
  • the compound (0.075 g) obtained in the above Step 3 is used to obtain Example 27.
  • the title compound (0.057 g) was obtained as a solid by performing the same operation as in step 10.
  • Formulation Example 1 (Injection) The 1.5% by weight of the example compound is stirred in 10% by volume of propylene glycol and then adjusted to a constant volume with water for injection and then sterilized to give an injection.
  • Formulation Example 2 (Hard capsule) After mixing 100 mg of the powdery example compound, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate and passing through a 60 mesh sieve, 250 mg of No. 3 gelatin obtained powder is obtained Put in a capsule and make a capsule.
  • Formulation Example 3 100 mg of the powdery example compound, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed and compressed by a tableting machine to give tablets of 250 mg per tablet. This tablet can be sugar-coated as needed.
  • LK2 cells derived from human lung squamous cell carcinoma were seeded at 40000 cells / 100 ⁇ L / well in a 96-well plate and cultured overnight at 37 ° C. under 5% CO 2 .
  • LK2 cells were purchased from Human Science Research Resource Bank. Thereafter, 11 ⁇ L of the compound solution of Examples 1 to 31 (final concentration of dimethyl sulfoxide is 0.1%) was added, and the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 6 hours. The supernatant was discarded, 4% paraformaldehyde was added to 100 ⁇ L / well, and left at room temperature for 15 minutes.
  • Test Example 3 Evaluation of Cell Proliferation Inhibitory Activity RPMI 1640 medium (LK-2 cells, TE-8 cells derived from human esophageal cancer) supplemented with 10% FBS was used as a culture medium for culturing each cell.
  • LK2 cells were purchased from Human Science Research Resource Bank, and TE-8 cells were purchased from RIKEN Cell Development Bank.
  • the compounds of Examples 1 to 31 were prepared by dilution (4 fold dilution, 10 steps, 10 mM-38 nM) by Freedom EVO 150 (Tecan Trading AG). Each well was added to a 384-well plate (Corning, # 3712) at 40 nL / well using Echo 555 (Labcyte Inc.).
  • LK2 or TE-8 cells were seeded on the plate at 400 cells / 40 ⁇ L / well (day 0) and cultured for 3 days.
  • Compound addition day (day 0) as well as compounds added 3 days later (day 3) is an ATP measuring reagent CellTiter-Glo TM 2.0 Assay (Promega, # G9242) was added to each well by 10 ⁇ L / well, each with EnVision The amount of luminescence of the wells was measured. The cell viability was calculated based on the following equation from the luminescence amount (C 0 ) on the day of compound addition, the luminescence amount of the compound non-addition group (C 3 ) and the compound addition group (T 3 ) after 3 days of culture.
  • Cell viability (%) (T 3 -C 0 ) / (C 3 -C 0 ) ⁇ 100
  • concentration (GI 50 value) at which the proliferation of TE-8 and LK-2 cells of each compound was inhibited by 50% was calculated by performing one-log plotting of cell viability and compound concentration at each concentration.
  • the compound of Example 29 is administered at a dose setting of 2 mg / kg / day, or the compound of Example 31 is administered once daily at a dose setting of 0.5 mg / kg / day for 7 days It was orally administered on a schedule of QD x 7).
  • Estimated individual tumor volumes were measured from the day of grouping to 15 days after transplantation (the end of the study).
  • the antitumor activity with respect to the NMC 10-15 cell subcutaneous transplantation model of Test Example 4 was calculated by the following formula on the day of the end of each test.
  • Tumor growth inhibition rate% (1-TVCt / TVCc) x 100
  • TVC (Individual tumor volume on study end day)-(Individual tumor volume on grouping day)
  • TVCt TVC mean value of medication group
  • TVCc Average TVC value of non-dosed group
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic agent for tumors because it has excellent EP300 / CREBBP histone acetyltransferase inhibitory activity.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is a tumor, preferably prostate cancer, liver cancer, lung cancer, breast cancer, colon cancer, Stomach cancer, blood cancer, pancreas cancer, esophagus cancer, bladder cancer, digestive tract stromal tumor, NUT midline carcinoma, or ovarian cancer, more preferably prostate cancer, lung cancer, blood cancer, esophagus It is useful as a therapeutic agent for NUT midline carcinoma.

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Abstract

本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する化合物またはその薬理上許容される塩を提供するものである。 式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。（ここで、式（１）中の環Ｑ１、環Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ明細書中の定義と同義である。）

Description

シクロアルキル酢酸型ジアミド誘導体
　本発明は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有する低分子化合物またはその薬理上許容される塩に関する。
　染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している（非特許文献１）。
　ヒストンあるいはヒストン以外のタンパク質の可逆的なアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基を転移させる酵素であり、ヒストンデアセチラーゼはリジン残基からアセチル基を取り除く酵素である。ヒストンアセチルトランスフェラーゼは、アミノ酸配列の相同性、高次構造、およびその機能から大きく４つに分類され、それらはＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰ（Ｅ１Ａ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ３００／ＣＲＥＢ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）、ＧＣＮ５／ＰＣＡＦ（ｇｅｎｅｒａｌ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ－ｐｒｏｔｅｉｎ　５／Ｐ３００／ＣＢＰ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０）、およびＲｔｔ１０９（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　Ｔｙｌ　Ｔｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　１０９）である。ＥＰ３００とそのパラログであるＣＲＥＢＢＰは、９０％以上のアミノ酸配列相同性があり、ＨＡＴドメイン以外にＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ　ｒｉｃｈ　ｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメイン、およびブロモドメインなどがある（非特許文献２）。
　ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰは、それぞれＥ１Ａ　ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ　ｐｒｏｔｅｉｎおよびｃＡＭＰ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｅｎｈａｎｃｅｒ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎの結合相手として発見された（非特許文献３－５）。その後、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰにはヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性が存在することが判明し（非特許文献６、７）、その基質特異性についても精査され、ヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）のリジン残基以外に、ｐ５３（非特許文献８）、ＭｙｏＤ（非特許文献９）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１０）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（非特許文献１１）等もアセチル化することが報告された。ＥＰ３００はヒストンアセチルトランスフェラーゼとして働くのみならず、転写因子の構成因子として、あるいは転写因子とその他の転写に関わるタンパク質とを繋ぐことで、転写の活性化に関与する（非特許文献１２、１３）。また、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰは分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する（非特許文献１２）。
　ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰの高発現、変異あるいはその機能亢進は、様々ながんと関連することが報告されている。その例として、前立腺がん（非特許文献１４、１５）、肝臓がん（非特許文献１６、１７）、肺がん（非特許文献１８、１９、２０）、乳がん（非特許文献２１）、大腸がんおよび胃がん（非特許文献２２）、血液がん（非特許文献２３、２４）、すい臓がん（非特許文献２５）、膀胱がん（非特許文献２６）、消化管間質腫瘍（非特許文献２７）、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ（非特許文献２８）あるいは卵巣がん（非特許文献２９）が挙げられる。
　以上のことから、ＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。しかしながら、阻害活性が強く、より特異的なヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を持つ化合物の探索は困難である（非特許文献３０）。最近、特異的なＥＰ３００阻害剤としてＣ６４６が見出されたが（非特許文献３１）、より強い阻害活性および選択性を有する新規な構造の化合物の開発が求められている。
Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ．２００２，１６（１４）：１７３９－１７４２． Ｍｏｌ　Ｇｅｎｅｔ　Ｍｅｔａｂ．２０１６，１１９（１－２）：３７－４３． Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９８５，１４７（１）：１４２－１５３． Ｍｏｌ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．１９８６，６（５）：１５７９－１５８９． Ｎａｔｕｒｅ．１９９３，３６５（６４４９）：８５５－８５９． Ｃｅｌｌ．１９９６，８７（５）：９５３－９５９． Ｎａｔｕｒｅ．１９９６，３８４（６６１０）：６４１－６４３． Ｃｅｌｌ．１９９７，９０（４）：５９５－６０６． Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（４４）：３４３５９－３４３６４． Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５，３０７（５７０７）：２６９－２７３． Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（２７），２０８５３－２０８６０． Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｓｃｉ．２００１，１１４（Ｐｔ　１３）：２３６３－２３７３． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ．２０１１，６（８）：９５７－９６１． Ａｄｖ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ　Ｂｉｏｌ．２００８；６１７：５３５－５４０． Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００８，６８（１０）：１０９７－１１０４． Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ．２０１１，３１０（２）：１４０－１４７． Ｊ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ．２０１１，９：５． Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ．２０１４，　７（２）：７６０－７６７． Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ．２０１２，４４（１０）：１１０４－１１１０． Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．２００５，１１（２　Ｐｔ　１）：５１２－５１９． Ｇｅｎｅｓ　Ｃａｎｃｅｒ．２０１６，７（３－４）：９８－１０９． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９６，１２（７）：１５６５－１５６９． Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　Ｕ　Ｓ　Ａ．１９９７，９４（１６）：８７３２－８７３７． Ｂｌｏｏｄ．２０１２，１２０（１５）３０５８－３０６８． Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ．２０００，２４（３）：３００－３０３． Ｎａｔ　Ｇｅｎｅｔ．２０１１，４３（９）：８７５－８７８． Ｏｎｃｏｌ　Ｒｅｐ．２０１６，３６（５）：２７６３－２７７０． Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（５）：２７４４－２７５８． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，７（１４）：１７７９０－１７８０４． Ｎａｔ　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ．２００８，４（１０）：５９０－５９７． Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ．２０１０，１７（５）：４７１－４８２．
　本発明は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して抗がん作用を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
　本発明は、次の［１］乃至［２０］に関する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有する３員乃至７員のヘテロシクロアルキル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する８員乃至１０員の二環性のヘテロシクロアルキル基を示し、
環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいナフチル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基を示すか、または
Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいジオキサン環を形成し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ２－６アルキル基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基を示すか、または、
Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいヘキサメチレンイミン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１－オキソチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１，１－ジオキソチアゾリジン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい４－オキソピロリジン環を形成する。］
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルカノイル基、ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、オキソ基
Ｂ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、モルホリニルＣ１－６アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、モルホリニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基
［２］環Ｑ１が、下記式（２Ａ）乃至（２Ｆ）のいずれかを示す、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、
Ｖは、窒素原子、または－ＣＲ５を示し、
Ｗは、酸素原子、－ＮＲ６、－ＣＲ７Ｒ８、または－ＳＯ２を示し、
Ｒ５は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルカノイル基、ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、またはベンジル基を示し、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を示すか、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
環Ｑ３は、ベンゼン環、ピラゾール環、またはテトラヒドロフラン環を示し、
ｎは、１または２を示す。］
［３］環Ｑ１が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｅ）のいずれかを示す、［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、
Ｒ１４は、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ１５は、メチル基、またはトリフルオロメチル基を示す。］
［４］環Ｑ２が、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基である、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［５］環Ｑ２が、下記式（４Ａ）又は（４Ｂ）を示す、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ｘは、窒素原子、または－ＣＲ１６を示し、
Ｙは、窒素原子、または－ＣＲ１７を示し、
Ｚは、窒素原子、または－ＣＨを示し、
Ｒ１６は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ１－６アルキル基を示す。］
［６］環Ｑ２が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示す、［１］乃至［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、
Ｙ１は、窒素原子、または－ＣＨを示す。］
［７］Ｒ１およびＲ２が、各々独立にメチル基である、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［８］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３－ジハロゲノシクロブタン環、３，３－ジＣ１－６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４－ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［９］Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４，４－ジフルオロシクロヘキサン環を形成する、［１］乃至［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１０］Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメチル基、またはヒドロキシメチル基である、［１］乃至［９］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１１］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６）を示す、［１］乃至［９］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１９は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
［１２］Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（７）を示す、［１］乃至［９］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、
Ｒ２０は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシメトキシ基を示す。］
［１３］環Ｑ１が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｅ）のいずれかを示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、
Ｒ１４は、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ１５は、メチル基、またはトリフルオロメチル基を示す。］
環Ｑ２が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、
Ｙ１は、窒素原子、または－ＣＨを示す。］
Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４，４－ジフルオロシクロヘキサン環を形成し；
Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（７）を示す；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、
Ｒ２０は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシメトキシ基を示す。］
［１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［１４］下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩；
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリンアミド、
１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
Ｎ２－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ２－メチル－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル－Ｄ－アラニンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
［１５］［１］乃至［１４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［１６］［１］乃至［１４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤；
［１７］［１］乃至［１４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤；
［１８］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［１７］に記載の抗腫瘍剤；
［１９］［１］乃至［１４］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法；
［２０］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［１９］に記載の治療方法；
［２１］腫瘍の治療のための［１］乃至［１４］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩；
［２２］腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、［２１］に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
である。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの阻害活性を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、またはブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんの治療に用いることができる。したがって、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤の有効成分として用いることができる。腫瘍としては、例えば、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんを挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子である。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブトキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
　本発明において、「３員乃至７員のシクロアルキル基（環）」とは、３員乃至７員の単環またはスピロ環の飽和炭化水素基（環）を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、スピロ［３．３］ヘプチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「ヒドロキシＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシイソプロピル基、１－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシブチル基、１－ヒドロキシペンチル基、２－ヒドロキシペンチル基、１－ヒドロキシヘキシル、１，２－ジヒドロキシエチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「ヒドロキシＣ２－６アルキル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖、または分枝鎖のアルキル基の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、１－ヒドロキシエチル基、２－ヒドロキシエチル基、１－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシイソプロピル基、１－ヒドロキシブチル基、２－ヒドロキシブチル基、１－ヒドロキシペンチル基、２－ヒドロキシペンチル基、１－ヒドロキシヘキシル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基等を挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１―６アルキル基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１－フルオロエチル基、１－クロロエチル基、２－フルオロエチル基、１，２－ジフルオロプロピル基、２，２，２－トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「ハロゲノＣ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１―６アルコキシ基」の１乃至３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、１－フルオロエトキシ基、１－クロロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、１，２－ジフルオロプロポキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ２－７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等を挙げることができる。
　本発明において、「ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ２－７アルカノイル基」の１個または２個の水素原子が水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシアセチル基、ヒドロキシプロピオニル基、ヒドロキシブチリル基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ２－７アルカノイルアミノ基」とは、上記「Ｃ２－７アルカノイル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノイルアミノ基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」がアミノ基に結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ基、ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１つの水素原子が、上記「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１－６アルキルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、エチルアミノメチル基、ｎ－プロピルアミノメチル基、イソプロピルアミノメチル基、ｎ－ブチルアミノメチル基、ｓｅｃ－ブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチル基、ｎ－ペンチルアミノメチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「モルホリニルＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１つの水素原子が、モルホリニル基で置換された基を示す。例えば、モルホリニルメチル基、２－モルホリニルエチル基、３－モルホリニルプロピル基、４－モルホリニルブチル基、５－モルホリニルペンチル基、６－モルホリニルヘキシル基等を挙げることができる。
　本発明において、「モルホリニルＣ１－６アルキルオキシ基」とは、上記「モルホリニルＣ１－６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、モルホリニルメチルオキシ基、２－モルホリニルエチルオキシ基、３－モルホリニルプロピルオキシ基、４－モルホリニルブチルオキシ基、５－モルホリニルペンチルオキシ基、６－モルホリニルヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」は、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ－プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基」は、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ－プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、ｎ－プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ２－６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－エチニル－２－プロピニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１－ペンチニル基、１－ヘキシニル基、１，３－ヘキサジインイル基、１，５－ヘキサジインイル基等が挙げられる。
　本発明において、「ジＣ１－６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の２つの水素原子が、各々上記「Ｃ１－６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジネオペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－メチル－Ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－ブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－イソブチル－Ｎ－メチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－プロピルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルアミノ基、Ｎ－ブチル－Ｎ－エチルアミノ基、Ｎ－エチル－Ｎ－イソペンチルアミノ基等が挙げられる。
　本発明において、「Ｃ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」で置換された基を示す。例えば、メチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルエチル基、エチルスルホニルメチル基、ｎ－プロピルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、ｎ－ブチルスルホニルメチル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルエチル基、ｎ－ペンチルスルホニルメチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有する３員乃至７員のヘテロシクロアルキル基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至２個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む３員乃至７員の単環の非芳香族化合物から導かれる基を示し、環の一部に不飽和結合を有していてもよい。環の構成原子に窒素原子を含む場合は、当該窒素原子とＲ１およびＲ２が結合している炭素原子とが結合してもよい。例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、２－オキソピロリジニル基、１，２－ジヒドロ－５－オキソピロリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチオピラニル基、アゼパニル基、オキセパニル基等を挙げることができる。
　本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する８員乃至１０員の二環性のヘテロシクロアルキル基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至３個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む８員乃至１０員の縮合非芳香族化合物から導かれる基を示す。環の一部に不飽和結合を有していてもよく、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と結合しない環は芳香族環であってもよい。環の構成原子に窒素原子を含む場合は、当該窒素原子とＲ１およびＲ２が結合している炭素原子とが結合してもよい。例えば、３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロリル基、３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－チエノ［３，４－ｃ］ピロリル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［４，３－ｃ］ピリジニル基、４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピロロ［４，３－ｂ］ピリジニル基、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル基等を挙げることができる。
　本発明において、「窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至３個の窒素原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を示す。例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキソピリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基」は、好適には、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基である。
　本発明において、「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１乃至４個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む８員乃至１０員の縮合芳香族化合物から導かれる基を示し、二環性の環の一部に飽和結合を有していてもよい。例えば、ピロロピラゾリル基、インダゾリル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ピロロピリジニル基、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロピリジニル基、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンズイミダゾリル基、ピラゾロピリジニル基、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，４］オキサジニル基、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル基、イソインドリニル基、インドリニル基、インドリジニル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、フタラジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プテリジニル基等を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基」は、好適には、ピラゾロピリジニル基、ピロロピリジニル基、インダゾリル基である。
　本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する。
　本発明において、「ＥＰ３００の阻害」とは、ＥＰ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
　本発明において、「ＣＲＥＢＢＰの阻害」とは、ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害を意味する。
　本発明において、「ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性」とは、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰが有する、ヒストンＨ３の２７番目のリシンをアセチル化する酵素活性を意味する。
　本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。
　環Ｑ１は、好適には、下記（２Ａ）乃至（２Ｆ）のいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、
Ｖは、窒素原子、または－ＣＲ５を示し、
Ｗは、酸素原子、－ＮＲ６、－ＣＲ７Ｒ８、または－ＳＯ２を示し、
Ｒ５は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルカノイル基、ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、またはベンジル基を示し、
Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を示すか、または、
Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ１３は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
環Ｑ３は、ベンゼン環、ピラゾール環、またはテトラヒドロフラン環を示し、
ｎは、１または２を示す。］
　環Ｑ１は、より好適には、下記（３Ａ）乃至（３Ｅ）のいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
［式中、
Ｒ１４は、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
Ｒ１５は、メチル基、またはトリフルオロメチル基を示す。］
　環Ｑ２は、好適には、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基であり、より好適には、シアノフェニル基である。
　環Ｑ２は、より好適には、下記（４Ａ）又は（４Ｂ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、
Ｘは、窒素原子、または－ＣＲ１６を示し、
Ｙは、窒素原子、または－ＣＲ１７を示し、
Ｚは、窒素原子、または－ＣＨを示し、
Ｒ１６は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ１－６アルキル基を示す。］
　環Ｑ２は、さらにより好適には、下記（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
［式中、
Ｙ１は、窒素原子、または－ＣＨを示す。］
　Ｒ１およびＲ２は、好適にはメチル基である。
　Ｒ１およびＲ２は、より好適には、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３－ジハロゲノシクロブタン環、３，３－ジＣ１－６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４－ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する。
　Ｒ１およびＲ２は、さらにより好適には、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４，４－ジフルオロシクロヘキサン環を形成する。
　Ｒ３は、好適には、メチル基であり、Ｒ４は、好適には、メチル基、またはヒドロキシメチル基である。
　Ｒ３およびＲ４は、より好適には、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
［式中、
Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ１９は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
　Ｒ３およびＲ４は、さらにより好適には、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（７）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、
Ｒ２０は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシメトキシ基を示す。］
　本発明の化合物としては、下記の化合物またはその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリンアミド、
１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
Ｎ２－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ２－メチル－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル－Ｄ－アラニンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド。
　本発明の化合物において、置換基の種類によっては幾何異性体または互変異性体が存在し得る。また、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物）が包含される。また、ラベル体化合物、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子が任意の割合で対応する放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換された化合物も本発明に包含される。
　本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩および有機酸塩が好ましい。
　本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（２－フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
　本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ－オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物およびＮ－オキシド体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体またはｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
　また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
［製造法］
　次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
　一般式（１）で表される化合物、その薬理上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
　その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｐ．Ｇ．　Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の保護基がある。
　保護基または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
　一般式（１）で表される化合物は、例えば下記Ａ法またはＢ法によって製造することができる。製造中間体である化合物２ａ、２ｂ、３ａおよび６ａは、例えば下記Ｃ乃至Ｋ法によって製造することができる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または環状化合物上のへテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載された方法がある。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各化合物は、その化合物とともに形成される塩であってもよい。例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（mass spectroscopy）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ乃至Ｋ法の各工程において、（Ｒ）－（＋）－もしくは（Ｓ）－（－）－１－フェネチルアミンのような光学活性アミン、または（＋）－もしくは（－）－１０－カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
　本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ１およびＱ２は前記と同義である。Ｒ２１は窒素原子上の保護基を示し、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）またはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）等が挙げられる。Ｒ２２は水素原子、またはカルボキシ基の保護基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基またはｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。］
　以下にＡ法およびＢ法の各工程の反応を説明する。
Ａ法
（Ａ－１）化合物３ａから化合物４ａへの変換
　化合物３ａを反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等）、塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸水素ナトリウム等）存在下、化合物２ａより導かれるカルボン酸ハロゲン化物またはカルボン酸活性エステルと反応させることにより実施できる。好適には反応温度は－１５℃から１００℃で、反応時間は５分から６日間である。
（Ａ－２）化合物４ａから化合物５ａへの変換
　化合物４ａから化合物５ａへの変換はＲ２１の種類によって方法が異なる。
（Ａ－２－１）
　Ｒ２１がＢｏｃ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン等）、酸（例えば塩化水素、トリフルオロ酢酸等）で処理することで実施できる。または、塩基（２，６－ルチジン等）存在下、酸（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等）で処理してもよい。いずれの反応も好適には反応温度は－１５℃から室温で、反応時間は３０分から１２時間である。
（Ａ－２－２）
　Ｒ２１がＦｍｏｃ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば、ピペリジン、ＤＢＵ等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から１００℃で、反応時間は５分から２４時間である。
（Ａ－２－３）
　Ｒ２１がＣｂｚ基の場合、当該官能基を含む化合物４ａを、反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル等）、還元触媒（例えばパラジウム－炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、白金－炭素、または酸化白金等）存在下、水素雰囲気下で撹拌することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ａ－３）化合物５ａから化合物１への変換
　化合物５ａから化合物１への変換は、Ａ－１工程と同様の方法によって実施することができる。
Ｂ法
（Ｂ－１）化合物２ｂから化合物３ｂへの変換
　化合物２ｂから化合物３ｂへの変換は、Ａ－１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｂ－２）化合物３ｂから化合物４ｂへの変換
　化合物３ｂから化合物４ｂへの変換はＲ２２の種類によって方法が異なる。なお、Ｒ２２が水素原子の場合、本工程を要しない。
（Ｂ－２－１）
　Ｒ２２がメチル基、エチル基またはベンジル基等の場合、当該官能基を含む化合物３ｂを、反応に不活性な溶媒中（水およびその他の溶媒を含み、その他の溶媒は、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から３日間である。
（Ｂ－２－２）
　Ｒ２２がベンジル基等の場合、Ａ－２－３工程と同様の方法によって実施することもできる。
（Ｂ－２－３）
　Ｒ２２がｔｅｒｔ－ブチル基等の場合、Ａ－２－１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｂ－３）化合物４ｂから化合物１への変換
　化合物４ｂから化合物１への変換は、Ａ－１工程と同様の方法によって実施することができる。
　次に化合物２ａの製造方法について説明する。
　化合物２ａは公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができるか、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって容易に合成することができる。公知文献としては、例えば、ＷＯ２０１２／１６２６３５　Ａ１、ＷＯ２０１５／１１８３４２　Ａ１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５８２－２５９１（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，５６６－５７２（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，２０５７－２０７３（２００３）、Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，３５４，２６３５－２６４０（２０１２）、Ｓｙｎｌｅｔｔ，１１，１２７９－１２８１（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４９，４２０１－４２１０（１９９３）、ＵＳ６１２４３５４　Ａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６３，２４４２－２４５０（１９９８）等、数多くの報告がなされている。
　次に化合物３ａの製造方法について説明する。
　化合物３ａは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。以下に化合物３ａの製法例としてＣ乃至Ｄ法を記載するが、３ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｑ２は前記と同義である。Ｌは脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基（ＭｓＯ基）またはｐ－トルエンスルホニルオキシ基（ＴｓＯ基）等が挙げられる。］
Ｃ法
　化合物３ａは、化合物１ｃまたは化合物２ｃが公知である場合、公知の方法またはそれに類似した方法に従って容易に製造できる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」の他に、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，３４１７－３４１９（２００１）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３，２７２９－２７３２（２００１）等に記載された方法が挙げられる。
　一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ－１で表される場合はＤ法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［式中、Ｒ２１は前記と同義である。Ｒ２３およびＲ２４は水素原子、または窒素原子上の保護基を示し、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ基）またはトリフェニルシリル基等が挙げられる。］
Ｄ法
（Ｄ－１）化合物１ｄから化合物２ｄへの変換
　化合物１ｄを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等）および配位子（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル等）存在下、シリルアミン化合物（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリフェニルシリルアミン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から２４時間である。化合物２ｄは単離することなく次の反応に使用することが好ましい。
（Ｄ－２）化合物２ｄから化合物３ｄへの変換
　化合物２ｄを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、保護基導入試薬（例えば、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル、クロロギ酸ベンジル等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。化合物３ｄは単離することなく次の反応に使用することが好ましい。
（Ｄ－３）化合物３ｄから化合物３ａ－１への変換
　化合物３ｄを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、脱シリル化試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から２４時間である。
　一般式（３ａ）で表される化合物が、下記の化合物３ａ－３で表される場合はＥ法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、Ｒ２１は前記と同義である。］
Ｅ法
（Ｅ－１）化合物１ｅから化合物２ｅへの変換
　化合物１ｅを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸化剤（例えば、３－クロロ過安息香酸等）を作用させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から５時間である。
（Ｅ－２）化合物２ｅから化合物３ａ－３への変換
　化合物２ｅを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）存在下、縮合剤（例えば、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｏｐ）等）およびアンモニアと反応させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から４８時間である。
　Ｅ法について、公知の文献としては、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１２，５２５４－５２５７（２０１０）等が挙げられる。
　次に化合物６ａの製造方法について説明する。
　化合物６ａは公知であるかまたは公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。以下に化合物６ａの製法例としてＦ乃至Ｋ法を記載するが、６ａの合成方法はこれらに限定されるわけではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｑ１、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。Ｒ２５はシアノ基、ベンジルオキシカルボニル基、またはＣ１－６アルキルオキシカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基等が挙げられる。］
Ｆ法
（Ｆ－１）化合物１ｆから化合物２ｆへの変換
　化合物１ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）存在下、ハロゲン化物等（例えば、ヨードメタン、１，３－ジブロモプロパン、１，４－ジブロモブタン、１，５－ジブロモペンタン、エピクロロヒドリン等）を作用させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から７０℃までで、反応時間は３０分から３日間である。置換基の組み合わせによっては、反応促進剤としてクラウンエーテル類（例えば、１８－クラウン６－エーテル等）を添加してもよい。
（Ｆ－２）化合物２ｆから化合物６ａへの変換
　化合物２ｆから化合物６ａへの変換はＲ２５の種類によって方法が異なる。
（Ｆ－２－１）
　Ｒ２５がシアノ基、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基等の場合、当該官能基を含む化合物２ｆを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール、エタノール、エチレングリコール、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン等、または、これらの混合溶媒が挙げられるが、水と任意の比率で混合可能な有機溶媒が好ましい）、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）または酸（硫酸、塩酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は室温から溶媒の沸点までで、反応時間は５分から３日間である。
（Ｆ－２－２）
　Ｒ２５がベンジルオキシカルボニル基の場合、Ａ－２－３工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｆ－２－３）
　Ｒ２５がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、Ａ－２－１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｆ－２－４）
　Ｒ２５がシアノ基の場合、化合物３ｆを経由して化合物６ａを製造することもできる。
　化合物２ｆから化合物３ｆへの変換は、化合物２ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン等）、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、－１００℃から室温までで、反応時間は５分から４０時間である。
　化合物３ｆから化合物６ａへの変換は、化合物３ｆを反応に不活性な溶媒中（例えば、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、水、アセトニトリル等、またはこれらの混合溶媒）、２－メチル－２－ブテンおよびリン酸二水素ナトリウム存在下、酸化剤（例えば、亜塩素酸ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は、０℃から５０℃までで、反応時間は５分から２日間である。
　Ｆ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５８，７３４１－７３４８（２０１５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５９，６４６４－６４６９（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２１，１４３８－１４４１（２０１１）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１２，２１４１－２１４４（２００２）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３，９６５－９７３（２００５）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５９，１３７６－１３８５（２０１１）等が挙げられる。
　一般式（６ａ）で表される化合物が、下記の化合物６ａ－１で表される場合はＧ法乃至Ｉ法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。Ｒ２６およびＲ２７は、Ｒ２６およびＲ２７が結合している窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル環を形成し、例えばピロリジン環、ピペリジン環等を形成する。］
Ｇ法
化合物１ｇから化合物６ａ－１への変換
　化合物１ｇを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、有機銀試薬（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸銀等）存在下、化合物２ｇと反応させることで実施できる。好適には反応温度は－１００℃から７０℃までで、反応時間は３０分から２４時間である。
　Ｇ法について、公知の文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，２５７３－２５７６（２００３）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２２、Ｒ２６およびＲ２７は前記と同義である。］
Ｈ法
（Ｈ－１）化合物１ｈから化合物２ｈへの変換
　化合物１ｈを反応に不活性な溶媒中（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）存在下、ハロゲン化物（例えば、１，６－ジブロモヘキサン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は０℃から１００℃までで、反応時間は３０分から４８時間である。
（Ｈ－２）化合物２ｈから化合物６ａ－１への変換
　化合物２ｈから化合物６ａ－１への変換は、Ｆ－２－１乃至Ｆ－２－３工程と同様の方法によって実施することができる。
　Ｈ法について、公知の文献としては、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，１８１０－１８１５（１９８９）等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２６およびＲ２７は前記と同義である。］
Ｉ法
（Ｉ－１）化合物１ｉから化合物３ｉへの変換
　化合物１ｉを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール等）、シアン化金属（例えばシアン化ナトリウム等）存在下、化合物２ｉと反応させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から５０℃までで、反応時間は３０分から４８時間である。
（Ｉ－２）化合物３ｉから化合物４ｉへの変換
　化合物３ｉを反応に不活性な溶媒中（例えばヘキサン等）、酸（例えば硫酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から６０℃までで、反応時間は１時間から７２時間である。
（Ｉ－３）化合物４ｉから化合物６ａ－１への変換
　化合物４ｉを、酸（例えば塩酸等）で処理することで実施できる。好適には反応温度は０℃から１００℃までで、反応時間は１時間から７２時間である。
　Ｉ法について、公知の文献としては、例えば、ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．,５,８５７－８６２（２０１４）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２１，２８６８－２８７１（２０１０）等が挙げられる。
　一般式（６ａ）で表される化合物が、下記の化合物６ａ－２で表される場合はＪ法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ２２は前記と同義である。Ｒ２８はＣ１－６アルキル基を示し、例えばメチル基等が挙げられる。］
Ｊ法
（Ｊ－１）化合物１ｊから化合物３ｊへの変換
　化合物１ｊを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール等）、塩基（例えば炭酸カリウム等）存在下、化合物２ｊと反応させることで実施できる。好適には反応温度は０℃から溶媒の沸点までで、反応時間は３０分から４８時間である。
（Ｊ－２）化合物３ｊから化合物４ｊへの変換
　化合物３ｊを反応に不活性な溶媒中（例えばメタノール等）、金属水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から５０℃までで、反応時間は３０分から４８時間である。
（Ｊ－３）化合物４ｊから化合物５ｊへの変換
　化合物４ｊを反応に不活性な溶媒中（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、塩基（例えば水素化ナトリウム等）存在下、ハロゲン化物（例えばヨウ化メチル等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は－３０℃から５０℃までで、反応時間は３０分から４８時間である。
　Ｊ法について、公知の文献としては、例えば、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１８，７６７５－７６９９（２０１０）等が挙げられる。
　一般式（６ａ）で表される化合物が、下記の化合物６ａ－３で表される場合はＫ法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＬは前記と同義である。Ｑ３は置換基を有していてもよい芳香環を示し、例えばベンゼン環等が挙げられる。Ｑ４は置換基を有していてもよいシクロアルキル環を示し、例えばシクロヘキサン環等が挙げられる。］
Ｋ法
（Ｋ－１）化合物１ｋから化合物３ｋへの変換
　化合物１ｋを反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、化合物２ｋと反応させることで実施できる。好適には反応温度は－１００℃から７０℃までで、反応時間は３０分から２４時間である。
（Ｋ－２）化合物３ｋから化合物４ｋへの変換
　化合物３ｋを反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体等）存在下、シアノ化試薬（例えば、シアノトリメチルシラン等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は－１００℃から５０℃までで、反応時間は５分から２４時間である。
（Ｋ－３）化合物４ｋから化合物５ｋへの変換
　化合物４ｋから化合物５ｋへの変換は、Ｆ－２－１工程と同様の方法によって実施することができる。
（Ｋ－４）化合物５ｋから化合物６ａ－３への変換
　化合物５ｋを反応に不活性な溶媒中（例えば、エタノール等）、金属触媒（例えば、ロジウム－アルミナ等）存在下、水素と反応させることで実施できる。好適には反応温度は０℃から１００℃までで、反応時間は３時間から５日間である。
　Ｋ法について、公知の文献としては、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，７０，４５６３－４５７０（２０１４）等が挙げられる。
　ＥＰ３００またはＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性は、下記の試験例１または２に記載されるヒストンアセチルトランスフェラーゼアッセイを用いて測定することが可能である。あるいは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の検出においては、例えば、ラジオアイソトープで検出する方法（Ｌａｕ ＯＤ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ. ２０００；２７５：２１９５３－２１９５９）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ反応時に副産物として生成するＣｏＡ－ＳＨを蛍光で検出する方法（Ｇａｏ Ｔ, ｅｔ ａｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ. ２０１３;９８１:２２９－３８）、およびＮＡＤＨにより検出する方法（Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ＣＥ, Ｄｅｎｕ ＪＭ. Ｍｅｔｈｏｄｓ. ２００５;３６:３２１－３３１）等を利用することができる。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例３に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって実施することができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］－チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
　また、ｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、下記の試験例４に記載されるように、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日～数週間後に、薬剤無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することにより本発明のｉｎ　ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、ＥＰ３００およびＣＲＥＢＢＰのアヒストンセチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有していることから、ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに依存するがんに対して用いることが好ましい。ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進している腫瘍としては、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんが知られている。
　ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰの発現が亢進しているかは、患者の被検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰをサザンブロット、ノーザンブロット、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ＤＮＡチップ、ＦＩＳＨアッセイ、組織免疫染色、その他公知の遺伝子解析法｛例えば、ＰＣＲ、ＬＣＲ（Ｌｉｇａｓｅ　ｃｈａｉｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）、ＳＤＡ（Ｓｔｒａｎｄ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ　ａｎ　ｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＮＡＳＢＡ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　ａｃｉｄ　ｓｅｑｕｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＩＣＡＮ（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ　ａｎｄ　ｃｈｉｎｅｒｉｃ　ｐｒｉｍｅｒ－ｉｎｉｔｉａｔｅｄ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＬＡＭＰ法（Ｌｏｏｐ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｉｓｏｔｈｅｒｎａｌ　ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）等｝等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
　ＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰに変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べることにより確認することができる。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
　より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ－オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
　代謝拮抗剤としては、例えば、６－メルカプトプリン、６－チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
　抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
　ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
　ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
　ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
　抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ等が挙げられる。
　その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ－アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクスまたはクレスチン等が挙げられる。
　本発明の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、または注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kgであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgである。投与回数は、通常１日１回から６回または１日１回から７日に１回である。
　本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
　以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
　参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４または６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出方法としてはＵＶ検出器もしくは呈色試薬を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨを用いた。これらの他に、山善社もしくはバイオタージ社の自動精製装置を使用した。
　なお、参考例及び実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Ｍｅ＝メチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル、Ｂｎ＝ベンジル、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｆｍｏｃ＝９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｍｓ＝メタンスルホニル、Ｔｓ＝ｐ－トルエンスルホニル、ＰｙＢｒｏｐ＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＡＴＵ＝Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析法は、イオン源としてＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、もしくはＥＳＩ／ＡＰＣＩ法のいずれかを用いた。
（実施例）
参考例１　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（Ｄ－プロリルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　４－ニトロ－１Ｈ－インダゾール（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．２ｍＬ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１４．７ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。水とジクロロメタンに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ついで再結晶（ヘキサン／ジエチルエーテル）し、標記化合物（１５．１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75 (9H, s), 7.66-7.71 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.83 (1H, s).
　（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－アミノ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（１５．０ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、亜鉛末（２６．１ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液をセライト濾過後、濾液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記化合物（１２．４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (9H, s), 4.18 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－Ｄ－プロリン（３．００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０．０ｍＬ）溶液に、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロりん酸塩（５．６７ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７３ｍＬ）を加え室温で１５分攪拌後、上記工程２で得られた化合物（２．８１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチルついでヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（４．０６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.66 (9H, s), 1.88-2.05 (3H, m), 2.30 (1H, s), 3.47-3.59 (2H, m), 4.53-4.58 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.13-7.44 (5H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, s), 10.11 (1H, s). MS (m/z):465 [M+H]+.
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－（Ｄ－プロリルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（３．６０ｇ）のエタノール（７０．０ｍＬ）溶液にパラジウム－炭素触媒（１．５０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をろ過、減圧濃縮後、得られた固体にジエチルエーテルとヘキサンを加え懸濁し、固体をろ取、乾燥することで標記化合物（２．０５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (9H, s), 1.77-1.89 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 2.23-2.36 (2H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.13-3.19 (1H, m), 3.97 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21 (1H, s), 10.35 (1H, s). MS (m/z):331[M+H]+.
参考例２　（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　（２Ｒ，４Ｒ）－２－［（２－シアノフェニル）カルバモイル］－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
　窒素雰囲気下、（４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリン（１．００ｇ）と２－アミノベンゾニトリル（０．６０８ｇ）をピリジン（２０．０ｍＬ）に溶解し、氷塩浴で－１５℃に冷却後、塩化ホスホリル（０．４３２ｍＬ）を滴下し、同温度から０℃で１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．９７６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6,100℃) δ: 1.41 (9H, s), 2.29-2.38 (1H, m), 2.51-2.68 (1H, m), 3.59-3.75 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.29 (1H, d, J = 53.2 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.65-7.77 (3H, m), 9.67 (1H, s). MS (m/z):234 [M-CO2tBu+H]+.
（工程２）（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．９６０ｇ）のジクロロメタン（１５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷した１０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を食塩で飽和させ、クロロホルム－メタノール（１０－１）で６回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層を合わせてろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３５７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.15-2.36 (2H, m), 3.12-3.30 (2H, m), 3.68 (1H, s), 3.92-3.95 (1H, m), 5.27 (1H, d, J= 53.8 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.75 (1H, s). MS (m/z):234 [M+H]+.
参考例３　ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１４．７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２７ｇ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１．８３ｇ）、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（１．０９ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を、６．３時間還流攪拌した。反応液を室温に冷却し１５．８時間静置し、０℃に冷却して二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．４ｇ）を少しずつ加え、０℃で４０分攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、２７９ｍＬ）を０℃で加え、同温にて１．１時間攪拌した。０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、ジエチルエーテル／ヘキサン混合溶媒でスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（１６．６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (9H, s), 4.60 (2H, br s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.1 Hz).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛（４Ｒ）－１－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－４－フルオロ－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．１６２ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ）、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）混合物に、氷冷下、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル　（２Ｒ，４Ｒ）－２－（クロロカルボニル）－４－フルオロピリジン－１－カルボキシレート（０．２６０ｇ）のジクロロメタン（３．００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間半攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．３２０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.66 (9H, s), 2.32-2.41 (1H, m), 2.52-2.70 (1H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 4.23-4.32 (3H, m), 4.67 (1H, d, J= 9.7 Hz), 5.32 (1H, d, J = 53.8 Hz), 7.15-7.38 (4H, m), 7.63 (2H, s), 7.81 (2H, s), 8.26-8.29 (1H, m), 8.39-8.42 (2H, m), 10.44 (1H, s). MS (m/z):572 [M+H]+.
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．３１０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ピペリジン（０．５００ｍＬ）を加え、氷冷下で１５分、室温で１５分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層を合わせて、塩化メチレンで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層を合わせてろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製することで標記化合物（０．１７４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (9H, s), 2.21-2.41 (2H, m), 3.07-3.26 (2H, m), 3.54 (1H, s), 3.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.26 (1H, d, J = 54.4 Hz), 8.41-8.48 (3H, m), 10.57 (1H, s). MS (m/z):350 [M+H]+.
参考例４　ｔｅｒｔ－ブチル　５－（Ｄ－プロリルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛１－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル　（２Ｒ）－２－クロロカルボニルピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０１ｇ）と参考例３の工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）を用いて参考例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６６２ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66 (9H, s), 1.82-2.10 (3H, m), 2.19-2.39 (1H, m), 3.36-3.59 (2H, m), 4.00-4.73 (4H, m), 6.98-8.55 (11H, m), 10.89-11.13 (1H, m).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（Ｄ－プロリルアミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．６６２ｇ）を用いて参考例３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３６５ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (9H, s), 1.74-1.83 (2H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 8.42-8.46 (1H, m), 8.53-8.57 (1H, m), 10.45 (1H, s).
参考例５　ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート　４－オキシド
　１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン（２４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４８．３ｇ）を加え、室温で１９時間攪拌した。トルエンで減圧下共沸留去し、残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却し、３－クロロ過安息香酸（純度≦７７％、５４．６ｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム（３０ｇ）を加えて攪拌した後、ジクロロメタンとクロロホルムで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルでスラリーとした後、ろ取し、標記化合物（３３．５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (9H, s), 7.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.02-8.09 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 6.7 Hz).
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　５－アミノ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＰｙＢｒｏｐ（４７．８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９．７ｍＬ）、アンモニア（０．５ｍｏｌ／Ｌ、１，４－ジオキサン溶液、２００ｍＬ）を加え、室温で２０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（１．４２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (9H, s), 4.36 (2H, br s), 6.46-6.50 (2H, m), 7.66 (1H, br s), 8.13 (1H, br s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛（４Ｒ）－１－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－４－フルオロ－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル　（２Ｒ，４Ｒ）－２－（クロロカルボニル）－４－フルオロピリジン－１－カルボキシレート（０．４４５ｇ）と上記工程２で得られた化合物（０．２９２ｇ）を用いて参考例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４１５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.64 (9H, s), 2.36 (1H, dd, J = 20.8, 14.6 Hz), 2.51-2.68 (1H, m), 3.65-3.84 (2H, m), 4.24 (1H, br s), 4.32 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.31 (1H, d, J = 53.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.09-7.41 (4H, m), 7.63 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.82 (2H, br s), 7.89 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.10 (1H, br s). MS (m/z):571 [M+H]+.
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．３６５ｇ）を用いて参考例３の工程３と同様の操作を行うことにより標記化合物（０．２４６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (9H, s), 2.25-2.46 (2H, m), 2.63 (1H, dd, J = 21.4, 14.0 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 36.0, 12.2, 3.7 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 21.4, 12.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 53.1 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.80 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.34 (1H, br s), 10.16 (1H, br s). MS (m/z):349 [M+H]+.
実施例１
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（工程１）メチル　１－アミノシクロペンタンカルボキシレート
　氷冷下、メタノール（１００ｍＬ）に塩化チオニル（３．９３ｍＬ）、１－アミノシクロペンタンカルボン酸（３．５０ｇ）を加え、７０℃で８時間撹拌後、室温で終夜放置した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物（２．６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.62 (4H, m), 1.72-1.89 (4H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 3.72 (3H, s).
（工程２）メチル　１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（２．６７ｇ）のメタノール（３５．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２５８ｇ）を加え、加熱還流下、１－エチル－１－メチル－４－オキソピペリジニウムヨージド（７．５３ｇ）の水（１５．０ｍＬ）溶液を４５分かけて滴下後、１時間攪拌した。さらに、１－エチル－１－メチル－４－オキソピペリジニウムヨージド（２．５１ｇ）の水（５．００ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、炭酸カリウム（０．０６４４ｇ）を加え、加熱還流下１時間撹拌後、室温で終夜放置した。有機溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで３回抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（１．８３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.83 (6H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 6.0 Hz), 2.88 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.70 (3H, s). MS (m/z): 226[M+H]+.
（工程３）メチル　１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　水素化ホウ素ナトリウム（０．１５１ｇ）のメタノール（４０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、上記工程２で得られた化合物（０．９００ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮することで標記化合物（０．９０４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.48-1.65 (6H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.70 (3H, s). MS (m/z): 228[M+H]+.
（工程４）メチル　１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　窒素雰囲気下、上記工程３で得られた化合物（０．９００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（純度５５％、０．２５９ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。再び氷冷し、ヨウ化メチル（０．２９６ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．５７７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (1H, d, J = 4.8 Hz), 1.48-1.65 (6H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.25-2.35 (4H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.59-3.68 (1H, m), 3.70 (3H, s).
MS (m/z): 242[M+H]+.
（工程５）１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　氷冷下、水（５．００ｍＬ）に３５％塩酸（５．００ｍＬ）を加えた後、上記工程４で得られた化合物（０．５７０ｇ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した後、室温で終夜放置した。反応液を減圧濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）、メタノール（７．００ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９．４５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を加熱還流下、１２時間撹拌し、室温で終夜放置した。有機溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することで標記化合物の粗精製物（０．４４０ｇ）を固体として得た。
MS (m/z): 228[M+H]+(Free Form).
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた化合物（０．４３０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．００ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５２ｍＬ）および（｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］　オキシ｝－４－モルホリノメチレン）ジメチルアンモニウムヘキサフルオロりん酸塩（０．７６８ｇ）を加え、室温で１０分撹拌後、参考例１で得られた化合物（０．５３９ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で再精製することで標記化合物（０．６６４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.66 (6H, m), 1.73 (9H, s), 1.82-1.92 (6H, m), 2.01-2.23 (5H, m), 2.57-2.69 (3H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.65 (1H, s), 4.44 (1H, s), 4.91 (1H, dd, J = 8.5, 3.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.38 (1H, s), 10.66 (1H, s). MS (m/z): 540[M+H]+.
（工程７）Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程６で得られた化合物（０．６５５ｇ）のジクロロメタン（７．５０ｍＬ）溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸（７．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。減圧濃縮後、得られた残渣をエタノールに溶解し、水を加え、析出した固体を濾取、乾燥することで標記化合物（０．４５５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.66 (6H, m), 1.81-1.95 (6H, m), 2.05-2.25 (5H, m), 2.54-2.73 (3H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.69 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.26 (1H, s), 10.46-10.54 (2H, m). MS (m/z): 440[M+H]+.
実施例２
１－｛［１－（アゼパン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（工程１）メチル　１－（アゼパン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　メチル　１－アミノシクロペンタンカルボキシレート　塩酸塩（１．００ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．８０ｇ）とテトラブチルアンモニウムブロミド（０．１８０ｇ）を加えた後、１，６－ジブロモヘキサン（１．０ｍＬ）とヨウ化カリウム（１．８０ｇ）を加え、９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物をアセトニトリルで希釈し、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．９８６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.78 (14H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.64-2.74 (4H, m), 3.68 (3H, s). MS (m/z): 226 [M+H]+
（工程２）１－（アゼパン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、メタノール（７．５ｍＬ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２ｍＬ）を加え、加熱還流下、６０時間攪拌した。室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性として濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、不溶物をろ過し、ろ液を濃縮することで、標記化合物（０．７７１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.45-2.05 (12H, m), 2.16-2.32 (4H, m), 3.20-3.52 (4H, m), 10.21 (1H, br s), 14.17 (1H, br s). MS (m/z): 212 [M+H]+ (Free Form).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（アゼパン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．２６２ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２５８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.79 (23H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.03-2.33 (3H, m), 2.43-2.51 (4H, m), 2.61-2.70 (1H, m), 3.72-3.81 (1H, m), 4.41 (1H, dt, J = 12.9, 5.6 Hz), 4.94 (1H, dd, J = 8.2, 3.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, s), 10.68 (1H, s). MS (m/z): 524 [M+H]+.
（工程４）１－｛［１－（アゼパン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．２５５ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１５８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.70 (12H, m), 1.70-1.81 (2H, m), 1.83-1.98 (2H, m), 2.05-2.25 (2H, m), 2.28-2.38 (1H, m), 2.43-2.55 (4H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.70-3.79 (1H, m), 4.40-4.49 (1H, m), 4.96 (1H, dd, J = 8.2, 3.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.27 (1H, s), 10.25 (1H, br s), 10.48 (1H, br s). MS (m/z): 424 [M+H]+.
実施例３
１－｛［１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（工程１）１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンタンカルボニトリル
　シクロペンタノン（１．００ｇ）と３，３－ジフルオロピロリジン　塩酸塩（３．８０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（１．６０ｇ）を加えた後、シアン化ナトリウム（１．２０ｇ）を加え、室温まで昇温し２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（２．３９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-1.91 (6H, m), 2.05-2.19 (2H, m), 2.26-2.39 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, t, J = 13.1 Hz).
（工程２）１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキサミド
　上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）のヘキサン（１０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、硫酸（８．２ｍＬ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら１６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した１０％炭酸カリウム水溶液に滴下し、クロロホルム／メタノール（９５／５）の混合溶媒で抽出した。有機層を濃縮し、標記化合物（１．１２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.80 (6H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 13.3 Hz), 5.38 (1H, br s), 6.89 (1H, br s). MS (m/z): 219 [M+H]+
（工程３）１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程２で得られた化合物（０．７００ｇ）に３５％塩酸（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下、７時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣にエタノールを加え、再度濃縮、減圧下乾燥した。得られた残渣にエタノールを加え、不溶物をろ過して除いた後、ろ液を濃縮、乾燥し、標記化合物（０．９００ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.62-1.74 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.42-2.57 (2H, m), 3.41-4.17 (4H, m). MS (m/z): 220 [M+H]+ (Free Form).
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．２３２ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２９０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.70 (4H, m), 1.73 (9H, s), 1.76-1.99 (4H, m), 2.07-2.32 (5H, m), 2.57-2.82 (3H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.09-4.21 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J = 7.6, 3.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s), 10.43 (1H, s). MS (m/z): 532 [M+H]+
（工程５）１－｛［１－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．２８５ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１９１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.74 (4H, m), 1.77-2.01 (4H, m), 2.08-2.33 (5H, m), 2.49-2.60 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.92 (1H, dd, J = 7.6, 3.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.25 (1H, s), 10.25 (1H, s), 10.61 (1H, br s). MS (m/z): 432 [M+H]+.
実施例４
１－｛［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（工程１）１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボニトリル
　シクロペンタノン（１．００ｇ）と４，４－ジフルオロピペリジン　塩酸塩（４．１０ｇ）を用いて実施例３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-1.81 (2H, m), 1.83-1.96 (4H, m), 1.98-2.11 (4H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.68-2.78 (4H, m).
（工程２）１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキサミド
　上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．０４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.79 (6H, m), 1.93-2.06 (6H, m), 2.56 (4H, t, J = 5.4 Hz), 5.33 (1H, br s), 6.89 (1H, br s). MS (m/z): 233 [M+H]+.
（工程３）１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程２で得られた化合物（０．７００ｇ）を用いて実施例３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８９７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60-1.75 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.09-2.61 (8H, m), 3.17-3.67 (4H, m). MS (m/z): 234 [M+H]+(Free Form).
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．２４５ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３３５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.66 (4H, m), 1.73 (9H, s), 1.80-2.00 (8H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.19-2.29 (1H, m), 2.44-2.58 (4H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, s), 10.44 (1H, br s). MS (m/z): 546 [M+H]+.
（工程５）１－｛［１－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．３３０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２０２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.70 (4H, m), 1.80-2.02 (8H, m), 2.09-2.29 (3H, m), 2.46-2.63 (5H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.91 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 10.28 (1H, s), 10.65 (1H, br s). MS (m/z): 446 [M+H]+.
実施例５
１－｛［１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（工程１）メチル　１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　メチル　１－アミノシクロペンタンカルボキシレート塩酸塩（１．００ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．１８０ｇ）、ヨウ化カリウム（１．８５ｇ）、炭酸カリウム（３．８５ｇ）、Ｎ－ベンジル－Ｎ，Ｎ－ビス（２－クロロエチル）アミン塩酸塩（１．６４ｇ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、４時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標記化合物（１．２８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.64 (4H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.42-2.49 (4H, m), 2.57-2.63 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.70 (3H, s), 7.23-7.33 (5H, m) . MS (m/z): 303 [M+H]+.
（工程２）１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸
　上記工程１で得られた化合物（１．２８ｇ）、を用いて実施例２の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９９８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46-1.55 (4H, m), 1.59-1.68 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.28-2.42 (4H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 3.43 (2H, s), 7.20-7.35 (5H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．２１８ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４２２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.65 (4H, m), 1.72 (9H, s), 1.82-2.50 (15H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 3.44 (2H, dd, J = 15.7, 12.7 Hz), 3.63-3.72 (1H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 4.88-4.93 (1H, m), 7.20-7.32 (5H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.36 (1H, s), 10.64 (1H, s). MS (m/z): 601 [M+H]+.
（工程４）１－｛［１－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．０８９２ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０４６５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-2.57 (19H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.59-3.74 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.93 (1H, dd, J= 7.9, 3.6 Hz), 7.17-7.36 (7H, m), 7.88 (1H, d, 7.3), 8.23 (1H, s), 10.03 (1H, br s), 10.45 (1H, s). MS (m/z): 501 [M+H]+.
実施例６
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（工程１）ベンジル　１－（４－メトキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　ベンジル　１－アミノシクロペンタンカルボキシレート　塩酸塩（１２．４ｇ）のアセトニトリル（４０．０ｍＬ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（６．７９ｍＬ）および酢酸カリウム（２．３４ｇ）を加えて１．５時間攪拌後、更に（Ｅ）－４－クロロ－３－メトキシ－２－ブテン酸メチル（３．３１ｍＬ）のアセトニトリル（２０．０ｍＬ）溶液を滴下し、１４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（４．６５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67-1.86 (4H, m), 2.18-2.37 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.07 (1H, s), 5.15 (2H, s), 7.25-7.38 (5H, m).
（工程２）１－（４－メトキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンタンカルボン酸
　上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）のメタノール（３０．０ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加えて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、氷冷下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１５．０ｍＬ）を加えた。上記混合物をクロロホルム／メタノール（９／１）混合溶媒で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣にヘキサン／ジエチルエーテル混合溶媒を加え、攪拌後、不溶物を濾取し、標記化合物（０．４７３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.56-1.73 (4H, m), 2.08-2.13 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.11 (1H, s), 12.38 (1H, br s).
（工程３）Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシ－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程２で得られた化合物（０．２００ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４４ｇ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）からなる混合物に、室温で１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド　塩酸塩（０．２２１ｇ）を加えて１時間攪拌した。上記混合物を室温でＮ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド　塩酸塩（０．３０８ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．２３３ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）からなる混合物に加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（０．３４１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.51-1.97 (8H, m), 2.01-2.24 (3H, m), 2.46-2.58 (1H, m), 3.27-3.33 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.16 (1H, d, J= 17.8 Hz), 4.22 (1H, d, J = 17.8 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 8.2, 5.1 Hz), 5.17 (1H, s), 7.21-7.30 (2H, m), 7.38-7.46 (1H, m), 8.20 (1H, s), 9.76 (1H, s), 13.00 (1H, s). MS (m/z): 438 [M+H]+.
実施例７
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（工程１）１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンタンカルボニトリル
　シクロペンタノン（０．５００ｇ）と（３ａＲ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール　塩酸塩（２．００ｇ）を用いて実施例３の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．１０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77-1.91 (6H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 2.59 (2H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 2.71-2.77 (2H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.50 (2H, dd, J = 9.1, 4.2 Hz), 3.93 (2H, dd, J = 8.8, 7.0 Hz).
（工程２）１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンタンカルボキサミド
　上記工程１で得られた化合物（１．１０ｇ）を用いて実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.45-1.71 (6H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.34 (2H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.77 (2H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, s).
（工程３）１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）を用いて実施例３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５７５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.58-1.82 (4H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.81-2.97 (4H, m), 3.31-3.47 (2H, m), 3.55-3.66 (4H, m). MS (m/z): 226 [M+H]+(Free Form).
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．２３８ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３２８ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.67 (4H, m), 1.73 (9H, s), 1.79-1.97 (4H, m), 2.03-2.28 (3H, m), 2.36-2.43 (2H, m), 2.51-2.75 (5H, m), 3.38-3.46 (2H, m), 3.69-3.78 (1H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.89-4.96 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.37 (1H, s), 10.57 (1H, s). MS (m/z): 538 [M+H]+.
（工程５）Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．３２０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２０７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.69 (4H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 2.05-2.31 (3H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.53-2.75 (5H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.94 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.17-7.20 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m), 8.25 (1H, s), 10.28-10.44 (2H, m). MS (m/z): 438 [M+H]+.
実施例８
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（工程１）ベンジル　１－｛３－［（ジメチルアミノ）メチリデン］－４－オキソピペリジン－１－イル｝シクロペンタンカルボキシレート
　ベンジル　１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート（１．５０ｇ）の溶液にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド　ジメチルアセタール（３．３ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標記化合物（１．０１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.82 (6H, m), 2.34-2.45 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.99 (6H, s), 3.67 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m), 7.41 (1H, s).
（工程２）ベンジル　１－（２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１３６ｍＬ）を加え、室温下２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、標記化合物（０．３７９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.84 (6H, m), 2.40-2.49 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.91 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.72 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.28-7.41 (6H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］シクロペンチル｝－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．３４０ｇ）のジクロロメタン（６．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．２１７ｍＬ）を加えた後、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９６ｇ）のジクロロメタン（１．７ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、位置異性体との混合物として標記化合物（０．２１７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.83 (15H, m), 2.35-2.48 (2H, m), 2.75-3.01 (4H, m), 3.70 (2H, s), 5.14-5.20 (2H, m), 7.31-7.39 (5H, m), 7.73 (1H, s). MS (m/z): 426 [M+H]+.
（工程４）１－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル］シクロペンタンカルボン酸
　上記工程３で得られた化合物（０．２１０ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にパラジウム－炭素触媒（０．１０５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、位置異性体との混合物として標記化合物（０．１７０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64 (9H, s), 1.70-1.93 (6H, m), 2.14-2.25 (2H, m), 2.52-3.11 (4H, m), 3.72 (2H, s), 7.82 (1H, s). MS (m/z): 334 [M-H]-.
（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（１－｛［（２Ｒ）－２－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－４－イル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロペンチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート
　上記工程４で得られた化合物（０．１５５ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．１８３ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、位置異性体を含む標記化合物（０．３００ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.76 (23H, m), 1.77-2.08 (6H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.28-2.39 (1H, m), 2.54-2.98 (4H, m), 3.34-3.66 (3H, m), 4.15-4.26 (1H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.84-7.89 (1H, m), 8.01-8.06 (1H, m), 8.40 (1H, s). MS (m/z): 648 [M+H]+.
（工程６）Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（２，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程５で得られた化合物（０．３００ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１３０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-2.10 (9H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.29-2.40 (1H, m), 2.51-2.61 (1H, m), 2.64-2.79 (4H, m), 3.44-3.58 (2H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 4.93-5.00 (1H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, s), 10.36 (1H, s). MS (m/z): 448 [M+H]+.
実施例９
１－｛［１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（工程１）１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）シクロヘキサンカルボン酸
　１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（０．１００ｇ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．５２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、室温下、１－ブロモシクロヘキサンカルボン酸（０．１７１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液とトリフルオロメタンスルホン酸銀（０．２１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。３時間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．１１６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25-1.44 (4H, m), 1.53-1.76 (4H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.76 (4H, s), 3.77 (2H, s), 7.03-7.12 (4H, m), 12.34 (1H, br s). MS (m/z): 260 [M+H]+.
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．１００ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．１５３ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより標記化合物（０．１６０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.20 (1H, m), 1.22-1.38 (1H, m), 1.49-1.92 (17H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.67-2.87 (4H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 6.93-6.99 (1H, m), 7.04-7.16 (3H, m), 7.47 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.43 (1H, s), 10.41 (1H, s). MS (m/z): 572 [M+H]+.
（工程３）１－｛［１－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程２で得られた化合物（０．１６０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより標記化合物（０．０９０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.21 (1H, m), 1.31-1.46 (1H, m), 1.50-1.82 (6H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.71-2.93 (4H, m), 3.55-3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.92 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.58-4.70 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.34 (1H, s), 10.27 (1H, s), 10.47 (1H, br s). MS (m/z): 472 [M+H]+.
実施例１０
１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（工程１）１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボニトリル
　６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．９６ｍＬ）、メタノール（１５．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、ピペリジン－４－イルメタノール（１１．０ｇ）、シクロペンタノン（２．００ｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液を順次加え、同温度で１５分撹拌後、シアン化ナトリウム（２．３３ｇ）の水（１０．０ｍＬ）溶液を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加えて酢酸エチルで５回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４．３７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.37 (3H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.71-1.93 (8H, m), 2.24-2.32 (4H, m), 2.97 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.51 (2H, t, J = 5.7 Hz).
（工程２）１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボキサミド
　上記工程１で得られた化合物（２．３７ｇ）を用いて実施例３の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．８５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.10-1.20 (2H, m), 1.42-1.63 (9H, m), 1.86-2.01 (4H, m), 2.72 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.52 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (1H, s), 7.02 (1H, s). MS (m/z): 227[M+H]+.
（工程３）１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程２で得られた化合物（２．５７ｇ）を用いて実施例３の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．５６ｇ）の粗製物を得た。
MS (m/z): 228 [M+H]+.
（工程４）ベンジル　１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．５００ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．４７ｇ）とベンジルブロミド（０．２４８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで標記化合物（０．２４９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.47 (4H, m), 1.54-1.74 (8H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.35-2.41 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.16 (2H, s), 7.30-7.37 (5H, m).
MS (m/z): 318[M+H]+.
（工程５）１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボン酸　塩酸塩
　上記工程４で得られた化合物（０．２５０ｇ）のエタノール（１０．０ｍＬ）溶液にパラジウム－炭素触媒（０．１００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。窒素置換後、反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン（０．５００ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌後、濾過し、濾液を減圧濃縮することで標記化合物（０．２１１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.55-1.66 (2H, m), 1.75-1.91 (5H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 3.20-3.26 (2H, m), 3.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.56 (2H, d, J = 12.1 Hz).
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた化合物と参考例１で得られた化合物（０．２７６ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２５３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.20 (2H, m), 1.34-1.61 (7H, m), 1.73 (10H, s), 1.83-1.93 (4H, m), 2.02-2.22 (5H, m), 2.59-2.72 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.66 (1H, br s), 4.40 (1H, s), 4.92 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.41-7.46 (1H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.37 (1H, s), 10.63 (1H, s). MS (m/z): 540[M+H]+.
（工程７）１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程６で得られた化合物（０．２４８ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０９７０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.21 (2H, m), 1.42-1.75 (8H, m), 1.84-1.94 (4H, m), 2.04-2.25 (5H, m), 2.59-2.74 (3H, m), 3.46 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.68 (1H, br s), 4.39 (1H, br s), 4.94 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.24 (1H, s), 10.26-10.43 (2H, m). MS (m/z): 440[M+H]+.
実施例１１
（４Ｒ）－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－４－（メトキシメトキシ）－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（工程１）ベンジル　１－（４－オキソピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　ベンジル　１－アミノシクロペンタンカルボキシレート（１０．０ｇ）のエタノール（５００ｍＬ）溶液に、１－エチル－１－メチル－４－オキソピペリジニウムヨージド（２４．５ｇ）および炭酸カリウム（０．６３０ｇ）を加え、９０℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（７．１７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.83 (6H, m), 2.32-2.44 (6H, m), 2.83-2.91 (4H, m), 5.14 (2H, s), 7.28-7.41 (5H, m).
（工程２）ベンジル　１－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（７．１６ｇ）を用いて実施例１の工程３と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．７５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.91 (11H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.51-3.63 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
（工程３）ベンジル　１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（６．７５ｇ）を用いて実施例１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．５０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41-1.92 (10H, m), 2.24-2.40 (4H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.30 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m).
（工程４）１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンタンカルボン酸
　上記工程３で得られた化合物（２．５０ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液に、パラジウム－炭素触媒（０．５００ｇ）を加えて、水素雰囲気下、５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下留去し、標記化合物（１．７６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.67-2.41 (14H, m), 3.13-3.24 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.44-3.58 (1H, m).
（工程５）ベンジル　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリネート
　上記工程４で得られた化合物（１．７６ｇ）とベンジル　（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｄ－プロリネート（１．８０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．９５０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-1.63 (6H, m), 1.71-2.01 (6H, m), 2.05-2.30 (4H, m), 2.56-2.77 (2H, m), 3.10-3.22 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.45-3.55 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 4.45-4.53 (1H, m), 4.62-4.77 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.27-7.40 (5H, m).
（工程６）ベンジル　（４Ｒ）－４－（メトキシメトキシ）－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリネート
　上記工程５で得られた化合物（０．１００ｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）溶液に、０℃にてＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．２９１ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（０．１０５ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。０℃に再度冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．２９１ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（０．１０５ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．１０２ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-2.23 (15H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 2.72-2.83 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.34-4.50 (1H, m), 4.55-4.63 (3H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.27-7.39 (5H, m).
（工程７）（４Ｒ）－４－（メトキシメトキシ）－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリン
　上記工程６で得られた化合物（０．１０２ｇ）を用いて上記工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０８２６ｇ）を油状物として得た。
（工程８）（４Ｒ）－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－４－（メトキシメトキシ）－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程７で得られた化合物（０．０８２０ｇ）と４－アミノインドール（０．０３３８ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０９０８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.63 (6H, m), 1.73-1.99 (4H, m), 1.99-2.32 (5H, m), 2.57-2.67 (1H, m), 2.67-2.79 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.71-3.86 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.61-4.80 (3H, m), 4.81-4.89 (1H, m), 6.59-6.64 (1H, m), 7.12-7.20 (3H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.27 (1H, s), 9.45 (1H, s). MS (m/z): 499 [M+H]+.
実施例１２
（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　実施例１１の工程８で得られた化合物（０．０５１８ｇ）のメタノール（１．７ｍＬ）溶液に、０℃にて３ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８６ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。更に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．８６ｍＬ）を追加し、室温にて２時間撹拌した。０℃にて反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．０１２３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43-1.65 (6H, m), 1.78-1.93 (4H, m), 2.04-2.26 (5H, m), 2.47-2.71 (3H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 3.30 (3H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 4.44-4.52 (1H, m), 4.99-5.04 (1H, m), 5.07-5.11 (1H, m), 6.66-6.71 (1H, m), 7.14-7.24 (3H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.25 (1H, br s), 9.60 (1H, br s). MS (m/z): 455 [M+H]+.
実施例１３
１－（１－｛［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イルカルバモイル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（工程１）１－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル］シクロペンタンカルボン酸
　ｔｅｒｔ－ブチル　ピペリジン－４－カルボキシレート塩酸塩（１．２０ｇ）と１－ブロモシクロペンタンカルボン酸（１．００ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１９０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (9H, s), 1.46-1.67 (8H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 2.09-2.22 (3H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 2.83-2.92 (2H, m).MS (m/z): 298 [M+H]+.
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［１－（｛１－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．２２０ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．２９３ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３２５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.48-1.66 (6H, m), 1.73 (9H, s), 1.81-1.95 (5H, m), 1.98-2.26 (6H, m), 2.60-2.72 (3H, m), 3.59-3.73 (1H, m), 4.32-4.45 (1H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.82-7.86 (1H, m), 8.03-8.06 (1H, m), 8.38 (1H, s), 10.66 (1H, s). MS (m/z): 610 [M+H]+.
（工程３）１－（１－｛［（２Ｒ）－２－（１Ｈ－インダゾール－４－イルカルバモイル）ピロリジン－１－イル］カルボニル｝シクロペンチル）ピペリジン－４－カルボン酸
　上記工程２で得られた化合物（０．３００ｇ）のを用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０４０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.33-1.64 (6H, m), 1.69-2.24 (13H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.81-3.93 (1H, m), 3.99-4.13 (1H, m), 4.59-4.66 (1H, m), 7.19-7.28 (2H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.21-8.28 (1H, m), 12.11 (1H, br s), 13.04 (1H, br s). MS (m/z): 454 [M+H]+
実施例１４
（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４ーメトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（工程１）１－（１－ヒドロキシ－４ーメトキシシクロヘキシル）シクロペンタンカルボン酸
　窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（１．１３ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液、３１．０ｍＬ）を－７８℃に冷却しシクロペンタンカルボン酸（１．９０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、－７８℃に冷却し、４ーメトキシシクロヘキサノン（２．２５ｇ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標記化合物（０．６６５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.83 (13H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.36 (3H, s).
（工程２）（４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４ーメトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．１６２ｇ）と参考例２で得られた化合物（０．１２０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０３０４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15-2.61 (18H, m), 2.95-3.06 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.77-3.92 (1H, m), 4.84-4.97 (2H, m), 5.23-5.39 (1H, m), 7.11-7.17 (1H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.73 (1H, s). MS (m/z): 458 [M+H]+.
実施例１５
１－｛［１－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（工程１）１－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸
　４－ベンジルピペリジン－４－オール（０．９２４ｇ）と１－ブロモシクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４９５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.16-1.61 (14H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.51-2.56 (2H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 4.19 (1H, br s), 7.13-7.29 (5H, m).MS (m/z): 318 [M+H]+.
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．１１５ｇ）と参考例１で得られた化合物（０．１００ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１００ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98-1.97 (25H, m), 1.99-2.14 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 2.38-2.57 (2H, m), 2.58-2.79 (4H, m), 3.36-3.61 (1H, m), 4.73-5.04 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.23-7.36 (3H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.84-7.88 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m), 8.39 (1H, s), 10.44 (1H, s). MS (m/z): 630 [M+H]+.
（工程３）１－｛［１－（４－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程２で得られた化合物（０．１００ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６９９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00-1.66 (10H, m), 1.68-2.00 (4H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.16-2.26 (1H, m), 2.42-2.63 (3H, m), 2.66-2.79 (4H, m), 3.40-3.67 (1H, m), 4.68-5.05 (2H, m), 7.15-7.21 (3H, m), 7.22-7.36 (4H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 10.16-10.48 (2H, m). MS (m/z): 530 [M+H]+.
実施例１６
１－（｛１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（工程１）１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンタンカルボニトリル
　窒素雰囲気下、リチウムジイソプロピルアミド（１．１３ｍｏｌ／Ｌ、ｎ－ヘキサン－テトラヒドロフラン溶液、１９．８ｍＬ）を－７８℃に冷却し、［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］アセトニトリル（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。１，４－ジヨードブタン（１．２０ｍＬ）を加え、同温で１時間、室温で１時間撹拌した。０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．６４９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.97 (9H, m), 1.97-2.11 (2H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.43 (2H, s), 7.23-7.38 (5H, m). MS (m/z): 256 [M+H]+.
（工程２）１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンタンカルボアルデヒド
　窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（０．６４９ｇ）のトルエン（１６ｍＬ）溶液に、－７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、３．８２ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．６０１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.66 (6H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.09-2.21 (1H, m), 2.22-2.32 (2H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 4.40 (2H, s), 7.25-7.38 (5H, m), 9.48 (1H, s). MS (m/z): 259 [M+H]+.
（工程３）１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンタンカルボン酸
　上記工程２で得られた化合物（０．６００ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１５ｍＬ）、水（３ｍＬ）の混合物を氷冷後、２－メチル－２－ブテン（１．２３ｍＬ）、リン酸二水素ナトリウム（０．５５８ｇ）、亜塩素酸ナトリウム（０．４２１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃にて反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．６１１ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.81 (8H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.19-2.32 (3H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 4.40 (2H, s), 7.22-7.37 (5H, m). MS (m/z): 273 [M-H]-.
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　４－｛［１－（｛１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．３００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化オキサリル（０．２８２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５０ｍＬ）を加えて、３５℃にて２時間半攪拌した。溶媒を減圧下留去し、粗製の酸塩化物を得た。粗製の酸塩化物のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて参考例１で得られた化合物（０．３６９ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．５７２ｍＬ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．０６７１ｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．４３０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-2.28 (16H, m), 1.72 (9H, s), 2.56-2.69 (1H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.67-3.81 (2H, m), 4.21-4.30 (2H, m), 4.95-5.02 (1H, m), 7.19-7.34 (5H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 7.81-7.88 (1H, m), 7.99-8.05 (1H, m), 8.41 (1H, s), 10.60 (1H, br s). MS (m/z): 587 [M+H]+.
（工程５）１－（｛１－［ｃｉｓ－３－（ベンジルオキシ）シクロブチル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．０５０１ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０４１１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-2.31 (16H, m), 2.57-2.68 (1H, m), 3.48-3.58 (1H, m), 3.66-3.81 (2H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 4.98-5.05 (1H, m), 7.15-7.36 (7H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.28 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 10.42 (1H, br s). MS (m/z): 487 [M+H]+.
実施例１７
１－｛［１－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　実施例１６の工程４で得られた化合物（０．０５００ｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（０．１００ｇ）を加え、水素雰囲気下、４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物（０．０２６７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-2.36 (17H, m), 1.73 (9H, s), 2.51-2.60 (1H, m), 3.52-3.81 (2H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 4.90-5.06 (1H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.79-7.85 (1H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 8.40 (1H, s), 10.39 (1H, br s). MS (m/z): 495 [M-H]-.
（工程２）１－｛［１－（ｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．０２６７ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温にて２時間、４５℃にて１時間半撹拌した。室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素－１，４－ジオキサン（１ｍＬ）を追加し、４５℃にて１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルム：イソプロピルアルコール＝３：１の混合溶媒で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標記化合物（０．０２２２ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-2.40 (16H, m), 2.42-2.58 (1H, m), 2.59-2.82 (1H, m), 3.61-3.77 (2H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.95-5.02 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s), 10.30 (1H, s), 11.03 (1H, br s). MS (m/z): 395 [M-H]-.
実施例１８
Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（１－｛［１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
　実施例１７の工程１で得られた化合物（０．０５００ｇ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．２５ｍＬ）および酸化銀（０．９３５ｇ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．０３０９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-2.28 (16H, m), 1.73 (9H, s), 2.59-2.69 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.47-3.63 (2H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.94-5.02 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, s), 10.59 (1H, br s). MS (m/z): 509 [M-H]-.
（工程２）Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（ｃｉｓ－３－メトキシシクロブチル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．０３０９ｇ）を用いて実施例１７の工程２と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０２１５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-2.30 (16H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 3.08 (3H, s), 3.50-3.61 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.99-5.04 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.26 (1H, s), 10.17 (1H, br s), 10.40 (1H, br s). MS (m/z): 409 [M-H]-.
実施例１９
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　実施例１の工程５で得られた化合物（０．１７４ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２３０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３７７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.68 (6H, m), 1.72 (9H, s), 1.79-2.06 (5H, m), 2.17-2.41 (4H, m), 2.62-2.86 (7H, m), 4.04-4.27 (1H, m), 4.58-4.87 (2H, m), 5.21-5.42 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.35-8.43 (1H, m), 8.44-8.52 (1H, m), 8.80 (1H, s). MS (m/z): 559 [M+H]+.
（工程２）（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．３７０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37-1.59 (6H, m), 1.65-1.97 (5H, m), 2.01-2.26 (4H, m), 2.53-2.66 (1H, m), 2.73-2.86 (1H, m), 2.96-3.30 (5H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 4.31-4.49 (1H, m), 4.63-4.80 (1H, m), 5.18-5.43 (1H, m), 7.91-8.12 (3H, m), 9.98 (1H, br s), 13.03 (1H, br s). MS (m/z): 459 [M+H]+.
実施例２０
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（工程１）ベンジル　４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
　（４－メトキシピペリジン－４－イル）メタノール　塩酸塩（９．８３ｇ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０．０ｍＬ）の混合物に、室温でＮ－（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１２．４ｇ）の１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）溶液を加え、３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（９．４６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-1.49 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.08-3.32 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.44-3.57 (2H, m), 3.76-3.94 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m).
（工程２）ベンジル　４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（７．５５ｇ）およびイミダゾール（３．６８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液に、氷冷下ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．９９ｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（９．６４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.04 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.32-1.44 (2H, m), 1.66 (2H, d, J = 13.3 Hz), 3.17 (3H, s), 3.31-3.34 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.76 (2H, d, J = 12.7 Hz), 5.06 (2H, s), 7.27-7.42 (5H, m).
（工程３）４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メトキシピペリジン
　上記工程２で得られた化合物（９．６４ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．２５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.37-1.80 (5H, m), 2.76-2.94 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.51 (2H, s).
（工程４）１－［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキサンカルボン酸
　１－ブロモシクロヘキサン－１－カルボン酸（２．００ｇ）及び上記工程３で得られた化合物（３．２６ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．７７７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.19-1.69 (12H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.39 (2H, t, J = 10.2 Hz), 2.68 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.12 (3H, s), 3.47 (2H, s). MS (m/z): 384 [M-H]-.
（工程５）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－（｛１－［４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程４で得られた化合物（０．２７６ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３６０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.30-1.79 (24H, m), 2.06-2.86 (7H, m), 3.24 (3H, s), 3.51 (2H, s), 4.78-4.94 (1H, m), 5.17-5.38 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.34-8.52 (2H, m), 8.75 (1H, br s). MS (m/z): 717 [M+H]+.
（工程６）（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程５で得られた化合物（０．３６０ｇ）のジクロロメタン（７．２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して得られた残渣をアセトニトリル（７．２ｍＬ）と水（１．８ｍＬ）で希釈し、０℃にて、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を３分の１程度まで濃縮し、酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（０．１６７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.03-1.17 (1H, m), 1.37-1.72 (11H, m), 1.84-2.06 (2H, m), 2.10-2.31 (1H, m), 2.37-2.70 (4H, m), 2.99-3.20 (6H, m), 3.32 (2H, s), 4.00-4.42 (2H, m), 5.15-5.38 (1H, m), 7.92-8.11 (3H, m), 10.01 (1H, br s), 13.03 (1H, br s). MS (m/z): 503 [M+H]+.
実施例２１
１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（工程１）ｔｅｒｔ－ブチル　５－［（１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル）アミノ］－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　実施例１４の工程１で得られた化合物（０．１９２ｇ）と参考例４で得られた化合物（０．２６３ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２８６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37-2.18 (29H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 3.02-3.08 (1H, m), 3.31-3.35 (3H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 4.43-4.49 (1H, m), 4.73-4.79 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.7 Hz), 9.11 (1H, s). MS (m/z): 556 [M+H]+.
（工程２）１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程１で得られた化合物（０．３６３ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１９０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.22-1.89 (17H, m), 2.08-2.26 (3H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.76-3.83 (1H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 4.33-4.38 (1H, m), 4.59-4.64 (1H, m), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08-8.13 (2H, m), 10.48 (1H, s), 13.26 (1H, s). MS (m/z): 456 [M+H]+.
実施例２２
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（工程１）ベンジル　２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノエート
　窒素雰囲気下、亜鉛粉末（３．１７ｇ）、クロロトリメチルシラン（０．３７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間攪拌後、ベンジル　２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（７．４９ｇ）と４ーメトキシシクロヘキサノン（３．７３ｇ）の混合物を１時間２０分かけて加えた。室温で１時間攪拌後、氷、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（３．７３ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, s), 1.40-1.50 (2H, m), 1.58-1.69 (4H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 3.23 (1H, s), 3.34 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.32-7.40 (5H, m).
（工程２）２－（１－ヒドロキシ－４ーメトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパン酸
　上記工程１で得られた化合物（３．４１ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（２．３４ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (6H, s), 1.51-1.73 (6H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.37 (3H, s).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４ーメトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｄープロリル｝アミノ）－１Ｈーピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．３０３ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．４００ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３０５ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.94 (23H, m), 2.21-2.39 (1H, m), 2.64 (1H, t, J = 16.0 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.91-4.05 (2H, m), 4.72 (1H, dd, J = 24.8, 12.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.32 (1H, d, J = 52.0 Hz), 8.22 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.63 (1H, s).
（工程４）（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．３０５ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１８９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.14 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.33-1.78 (9H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.20 (3H, s), 4.02-4.17 (1H, m), 4.28-4.42 (1H, m), 4.73-4.80 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 53.8 Hz), 8.00-8.10 (3H, m), 10.09 (1H, s), 13.26 (1H, s). MS (m/z): 448 [M+H]+.
実施例２３
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（工程１）４，４－ジフルオロ－１－｛４－メチル－４－［（トリエチルシリル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝シクロヘキサンカルボン酸
　４－メチル－４－［（トリエチルシリル）オキシ］ピペリジン（０．２３６ｇ）と１－ブロモ－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（０．１００ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６１５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.54 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.92 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.20 (3H, s), 1.43-1.57 (4H, m), 1.68-1.89 (4H, m), 1.90-2.09 (4H, m), 2.54-2.64 (4H, m). MS (m/z): 392 [M+H]+.
（工程２）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛（４Ｒ）－１－［（４，４－ジフルオロ－１－｛４－メチル－４－［（トリエチルシリル）オキシ］ピペリジン－１－イル｝シクロヘキシル）カルボニル］－４－フルオロ－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．０５８ｇ）と参考例５で得られた化合物（０．０５７ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.57 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.95 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.25 (3H, s), 1.43-2.83 (29H, m), 4.70-4.92 (1H, m), 5.17-5.40 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.13-8.63 (3H, m). MS (m/z): 722 [M+H]+.
（工程３）（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程２で得られた化合物（０．０６６ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０３８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.08 (3H, s), 1.22-1.32 (2H, m), 1.45-1.57 (4H, m), 1.68-1.85 (2H, m), 1.87-2.71 (11H, m), 4.00-4.25 (1H, m), 4.29-4.50 (1H, m), 5.17-5.37 (1H, m), 6.36-6.40 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.70 (1H, br s), 10.94 (1H, br s). MS (m/z): 508 [M+H]+.
実施例２４ 
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（工程１）ベンジル　４－［（トリエチルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
　１－ベンジルオキシカルボニル－４－ピペリドン（３．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン（３．２３ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、０．０６６ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２．００ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.65-1.81 (4H, m), 3.01-3.19 (2H, m), 3.99-4.21 (2H, m), 5.08-5.18 (2H, m), 7.30-7.41 (5H, m). MS (m/z): 418 [M+H]+.
（工程２）４－［（トリエチルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン
　上記工程１で得られた化合物（１．９０ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．２０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.97 (9H, t, J = 7.6 Hz), 1.65-1.73 (4H, m), 2.90-2.97 (4H, m).
（工程３）１－｛４－［（トリエチルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル｝シクロヘキサンカルボン酸
　上記工程２で得られた化合物（１．２０ｇ）と１－ブロモシクロヘキサンカルボン酸（０．４５０ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．６７４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.93 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.21-1.42 (4H, m), 1.46-1.76 (8H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.36-2.47 (2H, m), 2.82-2.92 (2H, m), 12.24 (1H, br s). MS (m/z): 410 [M+H]+.
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　５－（｛（４Ｒ）－４－フルオロ－１－［（１－｛４－［（トリエチルシリル）オキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル｝シクロヘキシル）カルボニル］－Ｄ－プロリル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．３００ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２５６ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２９９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.94 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.04-1.21 (1H, m), 1.31-1.97 (23H, m), 2.01-2.47 (2H, m), 2.51-2.97 (4H, m), 4.01-4.28 (1H, m), 4.63-4.96 (1H, m), 5.20-5.43 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.35-8.52 (2H, m), 8.60 (1H, br s). MS (m/z): 741 [M+H]+.
（工程５）（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．２９０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１６８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.03-1.19 (1H, m), 1.34-1.83 (11H, m), 1.89-2.08 (2H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 2.35-2.59 (3H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 4.13-4.36 (2H, m), 4.95 (1H, br s), 5.14-5.45 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99-8.07 (2H, m), 9.86 (1H, br s), 12.93 (1H, br s). MS (m/z): 527 [M+H]+.
実施例２５
（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（工程１）エチル　１－ベンジル－４－メトキシピペリジン－４－カルボキシレート
　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（純度５５％，８．１０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）懸濁液を氷冷して、そこにエチル　１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４，１３８４－１３９１（２０１６）；２０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１時間攪拌した。ついで、ヨウ化メチル（５．４４ｍＬ）を滴下し、室温で２４時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、攪拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（８．８６ｇ）を含む混合物を得た。
（工程２）２－（１－ベンジル－４－メトキシピペリジン－４－イル）プロパン－２－オール
　窒素雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（４．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９１０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液，４７．５ｍＬ）を滴下して同温で１．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２．１６ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (6H, s), 1.59-1.63 (1H, m), 1.71 (2H, td, J = 13.1, 4.0 Hz), 1.79-1.86 (2H, m), 2.11-2.21 (2H, m), 2.69-2.77 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.50 (2H, s), 7.21-7.37 (5H, m).
（工程３）１－ベンジル－４－メトキシ－４－｛２－［（トリエチルシリル）オキシ］プロパン－２－イル｝ピペリジン　トリフルオロメタンスルホン酸塩
　上記工程２で得られた化合物（２．１６ｇ）、２，６－ルチジン（１．９１ｍＬ）、およびジクロロメタン（２０．０ｍＬ）の混合物に、氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリル（２．２２ｍＬ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をヘキサンに懸濁し、攪拌後、不溶物を濾取して標記化合物（３．２７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.58 (6H, q, J = 8.0 Hz), 0.92 (8H, t, J = 8.0 Hz), 1.17 (6H, s), 1.71-1.84 (2H, m), 1.96 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.99 (2H, q, J = 11.1 Hz), 3.23 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.34 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 5.5 Hz), 7.45-7.55 (5H, m), 8.99 (1H, br s).
（工程４）４－メトキシ－４－｛２－［（トリエチルシリル）オキシ］プロパン－２－イル｝ピペリジン
　上記工程３で得られた化合物（３．００ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（１．６０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.22 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.72-3.04 (5H, m), 3.41 (3H, s).
（工程５）１－（４－メトキシ－４－｛２－［（トリエチルシリル）オキシ］プロパン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸
　上記工程４で得られた化合物（１．６０ｇ）と１－ブロモシクロヘキサンカルボン酸（０．５７０ｇ）を用いて実施例９の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５２０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 0.67 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.99 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.13-1.24 (1H, m), 1.27 (6H, s), 1.46-1.57 (2H, m), 1.62-1.82 (5H, m), 1.90-2.01 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.25-2.33 (2H, m), 3.10-3.21 (2H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.42 (3H, s). MS (m/z): 414 [M+H]+.
（工程６）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシ－４－｛２－［（トリエチルシリル）オキシ］プロパン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた化合物（０．２５０ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２１１ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２１０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61 (6H, q, J = 7.9 Hz), 0.96 (9H, t, J = 7.9 Hz), 1.06-1.28 (7H, m), 1.40-1.94 (24H, m), 1.98-2.25 (2H, m), 2.44-2.80 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.75-4.97 (1H, m), 5.18-5.39 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.36-8.55 (2H, m), 8.74 (1H, br s). 
（工程７）（４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程６で得られた化合物（０．２００ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより標記化合物（０．１１０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.01-1.17 (7H, m), 1.37-1.80 (11H, m), 1.88-2.07 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 2.34-2.53 (3H, m), 2.54-2.66 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.73 (1H, br s), 4.13-4.47 (2H, m), 4.82-5.12 (1H, m), 5.16-5.37 (1H, m), 7.91-8.09 (3H, m), 9.80 (1H, br s), 12.93 (1H, br s). MS (m/z): 531 [M+H]+.
実施例２６
Ｎ２－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ２－メチル－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル－Ｄ－アラニンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（工程１）ベンジル　２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート
　ベンジル　２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（２．００ｇ）、４－メトキシピペリジン（１．３４ｇ）、炭酸カリウム（３．２３ｇ）、アセトン（３０ｍＬ）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, s), 1.48-1.60 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.22-2.30 (2H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.10-3.18 (1H, m), 3.31 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.29-7.40 (5H, m).
（工程２）２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパン酸
　上記工程１で得られた化合物（１．２９ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．８６１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.24 (6H, s), 1.66-1.76 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.72-2.80 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.31-3.38 (1H, m).
（工程３）Ｎ－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニンベンジル
　上記工程２で得られた化合物（０．３００ｇ）とベンジル　（２Ｒ）－２－（メチルアミノ）プロパノエート（０．３６０ｇ）を用いて実施例１の工程６と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４１７ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.23 (3H, d, J= 7.5 Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.82 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.08-5.17 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m).
（工程４）Ｎ－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン
　上記工程３で得られた化合物（０．４１７ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３１１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.09-1.17 (6H, m), 1.23-1.44 (5H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 2.56-2.75 (5H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.17-3.22 (3H, m), 4.50-4.60 (1/2H, m), 6.35-6.43 (1/2H, m).
（工程５）Ｎ２－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ２－メチル－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル－Ｄ－アラニンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．３１０ｇ）、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－アミン（０．３６０ｇ）、ピリジン（５ｍＬ）の混合物にオキシ塩化リン（０．１９８ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（０．１７１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δ: 1.20 (6H, s), 1.39-1.49 (5H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.06-3.32 (5H, m), 6.37 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.29 (1H, s), 11.06 (1H, s). MS (m/z): 402 [M+H]+.
実施例２７
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（工程１）１－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサノール
　４－ベンジルオキシフェニルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、テトラヒドロフラン溶液、９９．８ｍＬ）に、氷冷下４，４－ジフルオロシクロヘキサノン（１２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら１時間攪拌した。氷冷下、反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）を加え室温で攪拌後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクラマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標記化合物（２１．３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.68-1.78 (2H, m), 1.83-1.97 (4H, m), 2.06-2.31 (2H, m), 5.09 (3H, s), 6.95 (2H, dt, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.30-7.45 (7H, m).
（工程２）１－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボニトリル
　臭化インジウム（ＩＩＩ）（２．３７ｇ）、トリメチルシリルシアニド（１７．３ｍＬ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）からなる混合物に、氷冷下、上記工程１で得られた化合物（２１．３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら１．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサンからなる混合溶媒に懸濁し、攪拌後、不溶物を濾取して標記化合物（１５．１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.91-2.38 (8H, m), 5.13 (2H, s), 7.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38-7.44 (7H, m).
（工程３）１－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸
　水酸化カリウム（２１．４ｇ）のエチレングリコール（１２５ｍＬ）溶液に、上記工程２で得られた化合物（１２．５ｇ）を加え、２００℃で１時間攪拌した。反応混合物に３５％塩酸（３５ｍＬ）を加え、酸性とした後、水で希釈し、生じた固体をろ取、乾燥し、標記化合物（１３．０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.78-2.09 (6H, m), 2.32-2.48 (2H, m), 5.09 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.48 (7H, m), 12.72 (1H, br s).
（工程４）４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンカルボン酸
　上記工程３で得られた化合物（１０．０ｇ）を用いて実施例１１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（６．５１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.75-2.07 (6H, m), 2.27-2.58 (2H, m), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.42 (1H, br s), 12.66 (1H, br s).
（工程５）４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程４で得られた化合物（３．００ｇ）のエタノール（６０ｍＬ）溶液にロジウム－アルミナ（３．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で６時間攪拌した。室温へ冷却後、エタノールを用いてセライトろ過した。ろ液を濃縮し、シス体およびトランス体の混合物の粗生成物として標記化合物（３．３０ｇ）を固体として得た。
（工程６）ベンジル　（１’ｓ，４’ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート　およびベンジル　（１’ｒ，４’ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　上記工程５で得られた化合物（２．７０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．８０ｇ）とベンジルブロミド（１．８ｍＬ）を加え、室温下、５時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、シス体の標記化合物（２．１０ｇ）を固体として、トランス体の標記化合物（０．９７３ｇ）を固体としてそれぞれ得た。
シス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.12 (1H, m), 1.35-1.50 (7H, m), 1.53-1.85 (6H, m), 1.94-2.06 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m). MS (m/z): 335 [M+H-H2O]+.
トランス体
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.28 (4H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.49-1.60 (2H, m), 1.61-1.82 (4H, m), 1.91-2.06 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.42 (5H, m). MS (m/z): 335 [M+H-H2O]+.
（工程７）ベンジル　（１’ｒ，４’ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　上記工程６で得られたトランス体化合物（０．４００ｇ）と酸化銀（２．１０ｇ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）懸濁液に、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ）を加え、室温で６０時間攪拌した。さらに、ヨウ化メチル（１．４ｍＬ）と酸化銀（２．１０ｇ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．３６６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.94-1.16 (4H, m), 1.37-1.82 (7H, m), 1.93-2.10 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 2.88-3.01 (1H, m), 3.31 (3H, s), 5.16 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m).
（工程８）（１’ｒ，４’ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程７で得られた化合物（０．３６０ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２６５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05-1.24 (4H, m), 1.41-1.64 (3H, m), 1.72-1.94 (4H, m), 1.98-2.24 (6H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.34 (3H, s). MS (m/z): 275 [M-H]-.
（工程９）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程８で得られた化合物（０．２０８ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を０℃に冷却後、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロペニルアミン（０．１４９ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。再度０℃に冷却後、参考例３で得られた化合物（０．３４２ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液とトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標記化合物（０．２７７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.30 (4H, m), 1.51-2.47 (23H, m), 2.62-2.76 (1H, m), 3.00-3.12 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.81-3.98 (1H, m), 4.14-4.28 (1H, m), 4.89-4.98 (1H, m), 5.30-5.51 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.38-8.49 (2H, m), 8.72 (1H, br s). MS (m/z): 608 [M+H]+.
（工程１０）（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程９で得られた化合物（０．２７５ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．１２５ｇ）を加え、室温下、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標記化合物（０．２１６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.34 (4H, m), 1.55-2.50 (14H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.03-3.14 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.84-4.03 (1H, m), 4.13-4.29 (1H, m), 4.86-4.98 (1H, m), 5.27-5.49 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54 (1H, s), 10.74 (1H, br s). MS (m/z): 508 [M+H]+.
実施例２８
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（工程１）ベンジル　（１’ｓ，４’ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　実施例２７の工程６で得られたシス体化合物（０．４００ｇ）を用いて実施例１の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．３４０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.82 (11H, m), 1.92-2.05 (4H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.38-3.42 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).
（工程２）（１’ｓ，４’ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程１で得られた化合物（０．３３０ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２５３ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25-1.65 (9H, m), 1.73-2.10 (6H, m), 2.13-2.23 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.43-3.48 (1H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．１５０ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２４７ｇ）を用いて実施例２７の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２０７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-2.39 (27H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.33-3.39 (1H, m), 3.76-3.93 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.84-4.92 (1H, m), 5.22-5.42 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.29-8.41 (2H, m), 8.62 (1H, br s). MS (m/z): 608 [M+H]+.
（工程４）（４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．２００ｇ）を用いて実施例２７の工程１０と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１１６ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-2.49 (18H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.41-3.48 (1H, m), 3.86-4.04 (1H, m), 4.11-4.27 (1H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 5.27-5.49 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.52 (1H, br s), 10.62 (1H, br s). MS (m/z): 508 [M+H]+.
実施例２９
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（工程１）ベンジル　（１’ｒ，４’ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　実施例２７の工程６で得られたトランス体化合物（０．３００ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（０．０８１ｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、５０℃で、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（０．１８６ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。同温で１時間攪拌後、室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．２７１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97-1.11 (2H, m), 1.24-1.59 (5H, m), 1.61-1.81 (4H, m), 1.93-2.05 (4H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.19 (1H, t, J = 75.4 Hz), 7.31-7.42 (5H, m).
（工程２）（１’ｒ，４’ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程１で得られた化合物（０．２５０ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１９９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.29 (2H, m), 1.35-1.53 (3H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 1.74-1.95 (4H, m), 1.99-2.24 (6H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 6.22 (1H, t, J = 75.1 Hz). MS (m/z): 311 [M-H]-.
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．１６０ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２３３ｇ）を用いて実施例２７の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．２４８ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.32 (2H, m), 1.37-1.89 (17H, m), 1.91-2.48 (8H, m), 2.62-2.74 (1H, m), 3.80-4.06 (2H, m), 4.16-4.29 (1H, m), 4.88-4.96 (1H, m), 5.32-5.50 (1H, m), 6.21 (1H, t, J = 75.4 Hz), 8.18 (1H, s), 8.37-8.49 (2H, m), 8.56 (1H, br s). MS (m/z): 644 [M+H]+．
（工程４）（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．２４０ｇ）を用いて実施例２７の工程１０と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１６７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.33 (2H, m), 1.37-1.93 (8H, m), 1.98-2.50 (8H, m), 2.56-2.69 (1H, m), 3.83-4.06 (2H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.88-4.95 (1H, m), 5.31-5.49 (1H, m), 6.22 (1H, t, J = 75.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.08 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.48 (1H, br s), 10.52 (1H, br s). MS (m/z): 544 [M+H]+.
実施例３０
（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（工程１）ベンジル　４，４－ジフルオロ－４’－オキソ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　実施例２７の工程６で得られたシス体化合物（０．５００ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（０．７２２ｇ）を加え、室温下、３０分攪拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて２０分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．４９５ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.54-2.09 (9H, m), 2.15-2.41 (6H, m), 5.17 (2H, s), 7.29-7.42 (5H, m).
（工程２）ベンジル　４，４－ジフルオロ－４’－［（トリエチルシリル）オキシ］－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　上記工程１で得られた化合物（０．４５０ｇ）を用いて実施例２４の工程１と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．５０５ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.54-0.68 (6H, m), 0.87-1.00 (9H, m), 1.21-2.08 (13H, m), 2.14-2.28 (4H, m), 5.15 (2H, s), 7.31-7.42 (5H, m).
（工程３）４，４－ジフルオロ－４’－［（トリエチルシリル）オキシ］－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．４１４ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00-0.15 (6H, m), 0.36-0.46 (9H, m), 0.84-1.80 (17H, m). MS (m/z): 443 [M-H]-
（工程４）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－（｛４，４－ジフルオロ－４’－［（トリエチルシリル）オキシ］－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル｝カルボニル）－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程３で得られた化合物（０．２００ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．２０４ｇ）を用いて実施例２７の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．１１９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.47-0.59 (6H, m), 0.79-0.93 (9H, m), 1.33-1.79 (20H, m), 1.87-2.42 (7H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.75-3.92 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 4.81-4.90 (1H, m), 5.25-5.44 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.31-8.42 (2H, m), 8.55 (1H, br s). MS (m/z): 776 [M+H]+.
（工程５）（４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程４で得られた化合物（０．１１０ｇ）を用いて実施例１の工程７と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０６１ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39-2.50 (18H, m), 2.57-2.70 (1H, m), 3.81-4.00 (1H, m), 4.16-4.33 (1H, m), 4.87-4.97 (1H, m), 5.30-5.52 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, s), 10.34 (1H, br s). MS (m/z): 562 [M+H]+.
実施例３１
（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（工程１）ベンジル　（１’ｒ，４’ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボキシレート
　実施例２７の工程６で得られたトランス体化合物（０．３５２ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（０．３８５ｇ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ’－（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（０．２６５ｇ）、ふっ化カリウム（０．１１６ｇ）、２－フルオロピリジン（０．１３ｍＬ）の酢酸エチル（２．５ｍＬ）懸濁液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．２３ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、セライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（０．０７７０ｇ）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96-1.11 (2H, m), 1.24-1.45 (3H, m), 1.47-1.59 (2H, m), 1.61-1.82 (4H, m), 1.93-2.11 (4H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 3.86-3.97 (1H, m), 5.16 (2H, s), 7.32-7.42 (5H, m).
（工程２）（１’ｒ，４’ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－カルボン酸
　上記工程１で得られた化合物（０．０７５ｇ）を用いて実施例８の工程４と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０５９ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13-1.30 (2H, m), 1.38-1.65 (5H, m), 1.72-1.95 (4H, m), 1.97-2.24 (6H, m), 4.02-4.12 (1H, m).
（工程３）ｔｅｒｔ－ブチル　５－｛［（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｄ－プロリル］アミノ｝－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
　上記工程２で得られた化合物（０．０５５ｇ）と参考例３で得られた化合物（０．０８７ｇ）を用いて実施例２７の工程９と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０８０ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.34 (2H, m), 1.42-1.91 (17H, m), 1.92-2.50 (8H, m), 2.60-2.75 (1H, m), 3.78-3.96 (1H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.16-4.30 (1H, m), 4.86-4.97 (1H, m), 5.31-5.52 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.37-8.59 (3H, m). MS (m/z): 662 [M+H]+.
（工程４）（４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
　上記工程３で得られた化合物（０．０７５ｇ）を用いて実施例２７の工程１０と同様の操作を行うことにより、標記化合物（０．０５７ｇ）を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.35 (2H, m), 1.41-1.95 (8H, m), 1.97-2.51 (8H, m), 2.56-2.70 (1H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.03-4.30 (2H, m), 4.85-4.96 (1H, m), 5.31-5.50 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.45 (1H, s), 10.44 (1H, br s). MS (m/z): 562 [M+H]+.
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
　1.5重量％の実施例化合物を、10容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。
製剤例２（ハードカプセル剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、128.7 mgのラクトース、70 mgのセルロースおよび1.3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、60メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を250 mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
製剤例３（錠剤）
　100 mgの粉末状の実施例化合物、124 mgのラクトース、25 mgのセルロースおよび1 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠250 mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
（試験例）
　本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
[試験例1]EP300およびCREBBPアセチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
　異なった濃度の実施例1~31の化合物を含む10 μLの反応液(50 mM Tris-HCl(pH8.0), 0.1 mM EDTA, 1 mM dithiothreitol, 0.01% Tween-20, 0.01% Bovine serum albumin, 330 nM trichostatin A, 2 μM Acetyl-CoA(Sigma-Aldrich, #A2056), 100 nM Histone H4(1-25)-GSGSK(Biotin)(Anaspec, #65242-1), 1% dimethyl sulfoxide, 10-0.0006 μM compounds, 50 ng/mL EP300あるいは125 ng/mL CREBBP)を384-wellプレートの各ウエルに添加し、28℃で1時間培養した。その後、LANCE detection buffer(パーキンエルマー, #CR97-100)に溶解した10 μM Lys-CoA(第一三共株式会社)を5 μLずつ各ウエルに添加し、更に0.5 nM Eu-anti pan-Ac(パーキンエルマー, #TRF0412)および12.5 nMのSta-Ulight(パーキンエルマー, #TRF0102)を含むLANCE detection bufferを5 μLずつ各ウエルに添加した後、室温で一晩培養した。EnVision(パーキンエルマー, モデル2104-0020)にてULight シグナル(665nm)を測定した。測定したULight シグナルをもとに各濃度における実施例1~31の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。EP300およびCREBBPは、第一三共RDノバーレ株式会社で生産および精製した。
[試験例2]細胞内H3K27Ac阻害活性評価
　ヒト肺扁平上皮癌由来のLK2細胞を40000 cells/100 μL/wellで96穴プレートへ播種し、37℃、5%CO2下で一晩培養した。LK2細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンクより購入した。その後、実施例1~31の化合物溶液11 μL(dimethyl sulfoxideの最終濃度は0.1%)を添加し、37℃、5%CO2下で6時間培養した。上清を捨て、4% paraformaldehyde を100 μL/wellとなるように添加し、室温で15分静置した。4% paraformaldehydeを捨て、TBS-Tで洗浄した。Quenching buffer(1%H2O2含有PBS-T)を100 μL/wellとなるように添加し、室温で10分静置した。PBS-Tで洗浄した後、Blocking Buffer(StartingBlocK T20 (TBS) Blocking Buffer (Thermo SCIENTIFIC, #37543))を200 μL/well添加し、室温で1時間静置した。上清を捨て、Blockin Bufferで希釈したAcetyl-Histone H3 (Lys27) (D5E4) XP（登録商標） Rabbit mAb(Cell Signaling, #8173)を50 μL/well添加し、4℃で一晩培養した。PBS-Tで洗浄した後、Blocking Bufferで希釈したAnti-Rabbit IgG-HRP(Cell Signaling, #7074S)を50 μL/well添加し、室温で1時間培養した。PBS-Tで洗浄した後、SuperSignalＴＭELISA Pico Chemiluminescent Substrate(Thermo SCIENTIFIC, #37069)を50 μL/well添加してEnVisionにてシグナル(425nm)を測定した。測定したシグナルをもとに各濃度における実施例1~31の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトGraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)で解析してIC50値を算出した。
[試験例3]細胞増殖抑制活性評価
　各細胞の培養用培地として、10%FBS添加RPMI1640培地(LK-2細胞、ヒト食道癌由来のTE-8細胞)を用いた。LK2細胞は、ヒューマンサイエンス研究資源バンク、TE-8細胞は理化学研究所細胞開発銀行より購入した。Freedom EVO 150(Tecan Trading AG)により実施例1~31の化合物を希釈調製した(4倍希釈、10段階、10 mM -38 nM )。Echo555(Labcyte Inc.)を用いて384穴プレート(Corning, #3712)に40 nL/wellとなるように各ウエルに添加した。そのプレートに400 cells/40 μL/wellとなるようにLK2あるいはTE-8細胞を播種し(day 0)、3日間培養した。化合物添加当日(day 0)ならびに化合物添加3日後(day 3)にATP測定用試薬であるCellTiter-GloＴＭ2.0 Assay(プロメガ, #G9242)を10 μL/wellずつ各ウエルに添加し、EnVisionで各ウェルの発光量を測定した。化合物添加当日の発光量(C0)、3日間培養後の化合物非添加群(C3)および化合物添加群(T3)の発光量より、次式に基づき細胞生存率を算出した。
細胞生存率(%)=(T3－C0)/(C3－C0)×100
　各化合物のTE-8およびLK-2細胞の増殖を50%阻害する濃度(GI50値)は、各濃度における細胞生存率と化合物濃度を片対数プロットして算出した。
　試験例１乃至3の結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
 NT: Not Tested.
[試験例4]NMC10-15細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
　ヒトnut midline carcinoma由来のNMC10-15細胞を5×106 cells/headの割合で雌性BALB/c-nu/nuマウスの右側腹部皮下に移植し、8日後に推定腫瘍体積(長径×短径×短径/2)および体重を元に各群5匹ずつとなるように群分けを行った。NMC10-15細胞は、The Brigham and Women’s Hospital, Inc.より譲渡された。雌性BALB/c-nu/nuマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け当日より実施例29の化合物を2 mg/kg/dayの用量設定にて、あるいは実施例31の化合物を0.5 mg/kg/dayの用量設定にて1日1回、7日間連日投与(QD × 7)のスケジュールにて経口投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植15日後(試験終了日)まで測定した。
　試験例4のNMC10-15細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性は、それぞれの試験終了日に次式により算出した。
腫瘍増殖抑制率%=(1－TVCt/TVCc)×100
TVC = (試験終了日の個体別腫瘍体積)－(群分け日の個体別腫瘍体積)
TVCt: 投薬群のTVC平均値
TVCc: 非投薬群のTVC平均値
　試験例4の結果を表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＥＰ３００／ＣＲＥＢＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害活性を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。具体的には、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、腫瘍、好適には、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がん、より好適には、前立腺がん、肺がん、血液がん、食道がん、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａの治療薬として有用である。
 

Claims (22)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ｑ１は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル基、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有する３員乃至７員のヘテロシクロアルキル基、または下記Ａ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有する８員乃至１０員の二環性のヘテロシクロアルキル基を示し、
    環Ｑ２は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいフェニル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいナフチル基、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子を環内に１乃至３個有する５員もしくは６員の芳香族複素環基、または下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４個有する８員乃至１０員の二環性の芳香族複素環基を示し、
    Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基を示すか、または
    Ｒ１およびＲ２は、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい３員乃至７員のシクロアルキル環、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいテトラヒドロピラン環、または下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいジオキサン環を形成し、
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ２－６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルキルスルホニルＣ１－６アルキル基を示すか、または、
    Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいアゼチジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいピロリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいヘキサメチレンイミン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよいチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１－オキソチアゾリジン環、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい１，１－ジオキソチアゾリジン環、または下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい４－オキソピロリジン環を形成する。］
    Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルカノイル基、ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、オキソ基
    Ｂ群：ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、Ｃ１－６アルキルアミノＣ１－６アルキル基、モルホリニルＣ１－６アルキルオキシ基、フェニル基、ベンジルオキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、モルホリニルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基
    Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基
    Ｄ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、アミノ基、ジＣ１－６アルキルアミノ基
  2. 　環Ｑ１が、下記式（２Ａ）乃至（２Ｆ）のいずれかを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    Ｖは、窒素原子、または－ＣＲ５を示し、
    Ｗは、酸素原子、－ＮＲ６、－ＣＲ７Ｒ８、または－ＳＯ２を示し、
    Ｒ５は、水素原子、またはヒドロキシ基を示し、
    Ｒ６は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－７アルカノイル基、ヒドロキシＣ２－７アルカノイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、またはベンジル基を示し、
    Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、Ｃ１－６アルキル基、ハロゲノＣ１－６アルキル基、ヒドロキシＣ１－６アルキル基、アルコキシＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－６アルコキシ基、Ｃ２－７アルカノイルアミノ基、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基、またはベンジル基を示し、
    Ｒ９およびＲ１０は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立に、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはベンジルオキシ基を示すか、または、
    Ｒ１１およびＲ１２は、一緒になってオキソ基を形成し、
    Ｒ１３は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
    環Ｑ３は、ベンゼン環、ピラゾール環、またはテトラヒドロフラン環を示し、
    ｎは、１または２を示す。］
  3. 　環Ｑ１が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｅ）のいずれかを示す、請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｒ１４は、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
    Ｒ１５は、メチル基、またはトリフルオロメチル基を示す。］
  4. 　環Ｑ２が、ヒドロキシ基、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、およびベンジルオキシ基からなる群から独立に選択される置換基を１個もしくは２個有していてもよいフェニル基である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. 　環Ｑ２が、下記式（４Ａ）又は（４Ｂ）を示す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    Ｘは、窒素原子、または－ＣＲ１６を示し、
    Ｙは、窒素原子、または－ＣＲ１７を示し、
    Ｚは、窒素原子、または－ＣＨを示し、
    Ｒ１６は、水素原子、フッ素原子、またはシアノ基を示し、
    Ｒ１７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはヒドロキシＣ１－６アルキル基を示す。］
  6. 　環Ｑ２が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示す、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    Ｙ１は、窒素原子、または－ＣＨを示す。］
  7. 　Ｒ１およびＲ２が、各々独立にメチル基である、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロブタン環、３，３－ジハロゲノシクロブタン環、３，３－ジＣ１－６アルキルシクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、４，４－ジハロゲノシクロヘキサン環、テトラヒドロピラン環、シクロヘプタン環、またはスピロ［３．３］ヘプタン環を形成する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４，４－ジフルオロシクロヘキサン環を形成する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がメチル基、またはヒドロキシメチル基である、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  11. 　Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（６）を示す、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ｒ１８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、またはＣ１－６アルコキシＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ１９は、水素原子、またはヒドロキシ基を示す。］
  12. 　Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（７）を示す、請求項１乃至９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、
    Ｒ２０は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシメトキシ基を示す。］
  13. 　環Ｑ１が、下記式（３Ａ）乃至（３Ｅ）のいずれかを示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    Ｒ１４は、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を示し、
    Ｒ１５は、メチル基、またはトリフルオロメチル基を示す。］
    環Ｑ２が、下記式（５Ａ）乃至（５Ｄ）のいずれかを示し；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、
    Ｙ１は、窒素原子、または－ＣＨを示す。］
    Ｒ１およびＲ２が、Ｒ１およびＲ２が結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、または４，４－ジフルオロシクロヘキサン環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４が、Ｒ３が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって、下記式（７）を示す；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ｒ２０は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、またはメトキシメトキシ基を示す。］
    請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  14. 　下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬理上許容される塩。
    Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
    Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－１－（｛１－［（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｄ－プロリンアミド、
    １－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル］シクロペンチル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－インダゾール－４－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－１Ｈ－インドール－４－イル－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－Ｎ－（２－シアノフェニル）－４－フルオロ－１－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－フルオロ－１－｛［１－（４－メトキシピペリジン－１－イル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    １－｛［１－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）シクロペンチル］カルボニル｝－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－フルオロ－１－［２－（１－ヒドロキシ－４－メトキシシクロヘキシル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－１－（４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）シクロヘキシル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－４－フルオロ－１－（｛１－［４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピペリジン－１－イル］シクロヘキシル｝カルボニル）－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    Ｎ２－［２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ２－メチル－Ｎ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル－Ｄ－アラニンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［（１’ｓ，４’Ｓ）－４，４－ジフルオロ－４’－メトキシ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４’－（ジフルオロメトキシ）－４，４－ジフルオロ－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［４，４－ジフルオロ－４’－ヒドロキシ－４’－（トリフルオロメチル）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド、
    （４Ｒ）－１－｛［（１’ｒ，４’Ｒ）－４，４－ジフルオロ－４’－（トリフルオロメトキシ）－１，１’－ビ（シクロヘキシル）－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル－Ｄ－プロリンアミド
  15. 　請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  16. 　請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＰ３００および／またはＣＲＥＢＢＰ阻害剤。
  17. 　請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  18. 　腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項１７に記載の抗腫瘍剤。
  19. 　請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を投与することからなる腫瘍の治療方法。
  20. 　腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項１９に記載の治療方法。
  21. 　腫瘍の治療のための請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  22. 　腫瘍が、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、乳がん、大腸がん、胃がん、血液がん、すい臓がん、食道がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、ＮＵＴ　ｍｉｄｌｉｎｅ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ、または卵巣がんである、請求項２１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
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