CN115087655A - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的苯并咪唑类及其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中R1至R6如说明书中所定义；它们在医药中的用途；包含它们的组合物；它们的制备方法；以及在这样的方法中使用的中间体。式(I)的苯并咪唑类是ITK抑制剂，且因此可能可用于治疗多种障碍，包括特应性皮炎。

Description

苯并咪唑衍生物
本发明涉及苯并咪唑衍生物、它们在医药中的用途、含有它们的组合物、它们的制备方法以及在这样的方法中使用的中间体。更具体地，本发明涉及白介素-2诱导型T细胞激酶（ITK）的抑制剂及其在治疗由ITK介导的疾病、特别是皮肤疾病诸如皮炎（例如特应性皮炎）中的用途。
特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，其在儿童和成人中普遍存在。AD患者遭受干燥和瘙痒的皮肤病变，其可以极大地影响他们的生活质量。遗传和环境因素可以促成皮肤屏障破坏和免疫过度活化，它们是AD发病机制的关键驱动因素。
T细胞和Th2细胞衍生的细胞因子IL-4和IL-13在AD中的致病作用已通过度匹鲁单抗的临床开发得到证实，度匹鲁单抗是一种针对IL-4受体的抗体，其阻断IL-4和IL-13二者的活性。这些细胞因子的重要活性也与用Janus激酶(JAK)抑制剂已经观察到的早期临床效力一致，所述JAK抑制剂阻断IL-4和IL-13以及在皮肤中产生的额外炎症性细胞因子的信号传递。可以有效控制IL-4和IL-13产生的治疗策略是调节该途径的替代方案。此外，Th1细胞、Th22细胞和Th17细胞及其产生的细胞因子（分别为IFNγ、IL-22和IL-17）也促成AD发病机制。
一种有效的AD抗炎剂将调节主要的T细胞驱动的炎症应答。白介素-2诱导型T细胞激酶(ITK)是Tec家族的酪氨酸激酶的一个成员。ITK表达主要限于免疫细胞诸如T细胞、天然杀伤(NK)细胞、天然杀伤T (NKT)细胞和肥大细胞。在T细胞中，ITK放大T细胞受体(TCR)-依赖性信号以促进T细胞活化、细胞因子产生和T细胞增殖。在T细胞中的ITK缺失或ITK活性的抑制导致TCR诱导的IL-4和IL-13产生的抑制，这在促进AD的病理生理学中起核心作用。与IL-4受体拮抗剂相比，预期ITK抑制剂具有额外的效力，因为ITK还促进众多促炎细胞因子诸如IL-2、IL-17、IL-22、IL-31、IFNγ和TNF-α的TCR-依赖性产生。此外，缺乏ITK的CD8+T细胞表现出受损的细胞毒性T淋巴细胞扩张、减少的去粒和有缺陷的细胞溶解能力。ITK缺陷小鼠和/或用ITK抑制剂治疗的小鼠在I型糖尿病、淋巴增殖性疾病、变态反应/哮喘和气道高反应性的模型中表现出减少的疾病。此外，ITK-缺陷型小鼠或用ITK抑制剂治疗的小鼠在皮炎模型中表现出减少的皮肤炎症。在中度至重度AD患者的外周T细胞中描述了升高的ITK水平，并且ITK表达在AD患者的皮肤病变中升高。
另外，原肌球蛋白受体激酶（TRK）由皮肤中的细胞诸如角化细胞、神经元、肥大细胞和嗜碱性粒细胞表达。TRKA及其配体神经生长因子(NGF)都存在于皮肤中，并且它们的表达在AD皮肤病变中增强。在AD患者的皮肤病变中的NGF水平已被证明与发痒严重程度相关。已证明有助于AD发病机制的细胞因子IL-4和IL-13增强角化细胞的TRKA表达。除了调节神经元的发育和维持外，NGF还可以使伤害感受器敏感并促进皮肤瘙痒。瘙痒是促成AD患者的生活质量下降的主要因素。可以抑制瘙痒的疗法不仅为患者提供缓解，还可以打破促成屏障破坏的发痒-搔抓循环，并从而减少疾病的病程和长期性。
NGF也由非神经元细胞表达并对其有影响。NGF诱导角化细胞增殖，促进嗜碱性粒细胞活化，刺激肥大细胞去粒，并促成神经源性发痒和炎症。此外，已经报道了在TCR刺激的外周血T细胞和从关节炎患者的滑液中收集的T细胞上的TRKA表达，并且NGF诱导T细胞的增殖。因此，抑制皮肤中的TRKA除了减少瘙痒外还可以抑制皮肤炎症。
这些数据提示，ITK抑制剂会抑制致病性T细胞应答并减少细胞因子产生，且因此在治疗多种炎症性疾病和自身免疫疾病（包括皮肤病学病症，诸如特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病、斑秃和白癫风）中具有治疗价值。此外，既具有ITK又具有TRKA活性的抑制剂在治疗皮肤病学病症诸如刚才提到的那些（例如特应性皮炎）中应当是特别有利的。
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根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，
Figure 740963DEST_PATH_IMAGE001
其中
每个R1独立地是H或F；
R2是H、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；
每个R3独立地是H、F、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；或两个R3与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；
R4是
Figure 392524DEST_PATH_IMAGE002
，其中每个杂环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；和
R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；或被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基。
下面描述了本发明的该第一方面的实施方案，其中为了方便E1与其等同。
E1 如上文定义的式(I)的化合物其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E2 根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R1是H或F。
E3 根据实施方案E2的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R1是H。
E4 根据实施方案E1至E3中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是H或(C1-C4)烷基。
E5 根据实施方案E4的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是H。
E6 根据实施方案E4的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是甲基或乙基。
E7 根据实施方案E6的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是甲基。
E8 根据实施方案E6的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是乙基。
E9 根据实施方案E1至E8中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或(C1-C4)烷基。
E10 根据实施方案E9的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或甲基。
E11 根据实施方案E10的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3是F。
E12 根据实施方案E10的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3是H。
E13 根据实施方案E10的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中一个R3是H且另一个R3是甲基。
E14 式(Ia)的根据实施方案E13的化合物
Figure 906682DEST_PATH_IMAGE003
或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E15 根据实施方案E1至E14中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 36312DEST_PATH_IMAGE004
其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基。
E16 根据实施方案E15的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 585105DEST_PATH_IMAGE005
其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、甲基和羟甲基。
E17 根据实施方案E16的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 141989DEST_PATH_IMAGE006
。
E18 根据实施方案E17的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 140513DEST_PATH_IMAGE007
。
E19 根据实施方案E16的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 73834DEST_PATH_IMAGE008
其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、甲基和羟甲基。
E20 根据实施方案E19的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 477133DEST_PATH_IMAGE009
其任选地被氧代取代。
E21 根据实施方案E19的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 204918DEST_PATH_IMAGE010
其任选地被一或二个甲基取代。
E22 根据实施方案E19的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 959247DEST_PATH_IMAGE011
。
E23 根据实施方案E1至E22中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1-C3)烷基；羟基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；或被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷氧基。
E24 根据实施方案E23的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基。
E25 根据实施方案E24的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷氧基。
E26 根据实施方案E25的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5是H、F、Br、CN、甲基、乙基、甲氧基或CH3O-CH2-CH2O-。
E27 根据实施方案E1至E26中的任一个的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R6是H；卤素；OH；CN；(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C6)烷基；或(C1-C6)烷氧基。
E28 根据实施方案E27的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R6是H；卤素；OH；CN；(C1-C3)烷基；羟基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C3)烷基；或(C1-C3)烷氧基。
E29 根据实施方案E28的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R6是H、F、Cl、Br、OH、CN、甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、CHF2、CF3或甲氧基。
E30 根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其选自：
实施例1：(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例2：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例3：(R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例4：(R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例5：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例6：(S)-N-乙基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例7：(R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例8：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例9：(S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例10：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
实施例11：2,2-二氟-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
实施例12：(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例13：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例14：(S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例15：(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例16：(S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例17：(S)-N-(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例18：(S)-N-(6-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例19：(S)-N-(6-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例20：(S)-N-(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例21：(S)-N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例22：(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺；
实施例23：(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺；
实施例24：(S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例25：(S)-N-(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例26：2-((S)-2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例27：2-(2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例28：2-((R)-2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例29：2-(2,2-二甲基吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例30：甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)乙酰胺；
实施例31：甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-((S)-2-甲基吗啉代)乙酰胺；
实施例32：2-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例33：2-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺；
实施例34：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代乙酰胺；
实施例35：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
实施例36：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(3-氧代吗啉代)乙酰胺；
实施例37：(S)-N-(7-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例38：(S)-N-(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例39：(S)-N-(7-羟基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例40：(S)-N-(7-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例41：(S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例42：(S)-N-(7-(甲氧基甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例43：(S)-N-(7-氯-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例44：(S)-N-(7-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例45：(S)-N-(7-(羟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例46：(S)-N-(7-氟-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例47：(S)-N-(6-氟-7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例48：(S)-N-(7-(二氟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例49：(S)-N-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例50：(S)-N-甲基-N-(7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；和
实施例51：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺。
E31 根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其选自：
实施例52：(S)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例53：(S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例54：N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺；
实施例55：(R)-N-(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺；和
实施例56：(S)-N-(甲基-13 C-d 3)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺。
E32 根据实施方案E1的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其选自：
实施例1：(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例7：(R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例12：(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
实施例15：(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例16：(S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
实施例24：(S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例25：(S)-N-(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺；
实施例46：(S)-N-(7-氟-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；和
实施例50：(S)-N-甲基-N-(7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺。
E33 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E34 根据实施方案E32的化合物，其为(R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E35 根据实施方案E32的化合物，其为(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E36 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E37 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E38 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E39 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E40 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-(7-氟-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E41 根据实施方案E32的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
E42 根据实施方案E33的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的溶剂化物。
E43 根据实施方案E42的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其水合物。
E44 根据实施方案E43的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物。
E45 根据实施方案E33的化合物，其为
Figure 430680DEST_PATH_IMAGE012
。
E46 根据实施方案E44的化合物的晶形。
E47 根据实施方案E46的晶形，其具有一、二、三、四或五个选自6.6°±0.2°2θ、7.4°±0.2°2θ、11.0°±0.2°2θ、11.6°±0.2°2θ、15.7°±0.2°2θ和17.7°±0.2°2θ的PXRD峰。
E48 根据实施方案E47的晶形，其具有在6.6°±0.2°2θ、11.0°±0.2°2θ、15.7°±0.2°2θ和17.7°±0.2°2θ的PXRD峰。
E49 根据实施方案E47的晶形，其具有在6.6°±0.2°2θ、7.4°±0.2°2θ、11.0°±0.2°2θ和11.6°±0.2°2θ的PXRD峰。
E50 根据实施方案E47的晶形，其具有在7.4°±0.2°2θ、11.6°±0.2°2θ、15.7°±0.2°2θ和17.7°±0.2°2θ的PXRD峰。
E51 根据实施方案E47的晶形，其具有在6.6°±0.2°2θ、7.4°±0.2°2θ、11.0°±0.2°2θ、11.6°±0.2°2θ、15.7°±0.2°2θ和17.7°±0.2°2θ的PXRD峰。
E52 根据实施方案E46的晶形，其具有在6.6°±0.2°2θ、7.4°±0.2°2θ、11.0°±0.2°2θ、11.6°±0.2°2θ、13.3°±0.2°2θ、15.7°±0.2°2θ、16.2°±0.2°2θ、17.7°±0.2°2θ、18.8°±0.2°2θ和22.9°±0.2°2θ的PXRD峰。
附图简述：
图1是实施例1.1的化合物(晶形1)的PXRD图样。
图2是实施例1.2a的化合物(晶形2)的PXRD图样。
图3是实施例1.3的化合物(晶形3)的PXRD图样。
图4是实施例1.4的化合物(晶形2)的ORTEP图，以50％概率的位移参数绘制并且为清楚起见省略了水分子。
图5是实施例1.4的化合物(晶形2)的ORTEP图，以50％概率的位移参数绘制并且显示了水分子。
图6是实施例1.1的化合物(晶形1)的TGA。
图7是实施例1.3的化合物(晶形3)的TGA。
在式(I)的化合物中：
● 烷基意指式-CnH(2n+1)的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
● 烷氧基意指通过氧原子连接的烷基取代基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
● 环烷基意指含有至少三个碳原子的式-CnH(2n-1)的环状烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基和环戊基。
● 卤素的例子包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
● 氧代是指双键氧(=O)。
在下文中，对本发明的化合物的所有提及包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多组分复合物，或式(I)的化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物或多组分复合物，如下面更详细讨论的。
本发明的优选化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
本发明的进一步优选化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的溶剂化物。
本发明的进一步优选化合物是式(I)的化合物或其药学上可接受的水合物。
合适的酸加成盐从形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环拉酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐（hibenzate）、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、1,5-萘二磺酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。
也可以形成酸的半盐，例如，半硫酸盐和半酒石酸盐。
技术人员会理解，前述盐包括其中抗衡离子具有光学活性的盐，例如d-乳酸盐，或外消旋的盐，例如dl-酒石酸盐。
关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts： Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, 德国, 2002)。
通过三种方法中的一种或多种，可以制备式(I)的化合物的药学上可接受的盐：
(i)通过使式(I)的化合物与期望的酸反应；
(ii)通过使用期望的酸从式(I)的化合物的合适前体除去酸不稳定的保护基；或者
(iii)通过与合适的酸反应或借助于合适的离子交换柱将式(I)的化合物的一种盐转化为另一种。
所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出并通过过滤进行收集，或可以通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的离子化程度可以从完全离子化至几乎未离子化变化。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐可以以未溶剂化形式和溶剂化形式二者存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述分子复合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括这样的溶剂化物：其中结晶的溶剂可以是同位素取代的，例如D2O、d6-丙酮和d6-DMSO。
当前公认的有机水合物的分类系统是定义分离位点、通道或金属-离子配位水合物的系统-参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G.Brittain编, Marcel Dekker, 1995)，通过引用并入本文。分离位点水合物是其中水分子通过插入有机分子而彼此分离免于直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在那里它们紧挨其它水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子键合至金属离子。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有明确的化学计量学，与湿度无关。但是，当溶剂或水弱结合时（如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中），水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量学将是常态。
在本发明的范围内还包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的多组分复合物(与盐和溶剂化物不同)，其中药物和至少一种其它组分以化学计量的或非化学计量的量存在。这类复合物包括笼形包合物(药物-主体包合络合物)和共晶。后者通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。通过熔融结晶、通过从溶剂重结晶或通过将所述组分在一起物理碾磨，可以制备共晶-参见O. Almarsson和M. J. Zaworotko的Chem Commun, 17, 1889-1896 (2004)，通过引用并入本文。关于多组分复合物的一般综述，参见Haleblian的J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (1975年8月)，通过引用并入本文。
本发明的化合物可以以从完全无定形到完全结晶的固态连续体存在。术语“无定形”是指这样的状态：其中所述物质在分子水平缺乏长程有序，且根据温度可以表现出固体或液体的物理性能。通常，这样的物质不产生特征性X-射线衍射图样，并且尽管表现出固体的性能，但更正式地描述为液体。在加热后，发生从固体至液体性能的改变，其特征在于状态的改变，通常为二级的(“玻璃化转变”)。术语“结晶性的”是指这样的固相，其中所述物质具有在分子水平的规律有序内部结构，并且产生具有确定峰的特征性X-射线衍射图样。这样的物质在充分加热时也将表现出液体的性能，但是从固体至液体的变化的特征在于相变，通常为一级的(“熔点”)。
术语“2-θ”或“2θ”是指沿x轴的PXRD峰位置度数。与PXRD峰位置相关的典型误差至多为±0.2°2θ(USP-941)。
本发明的化合物当经受合适条件时也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是在真正结晶状态与真正液体状态（熔化或溶液）之间的中间体。作为温度变化的结果出现的介晶现象被描述为“热致性的（thermotropic）”，而作为加入第二种组分诸如水或另一种溶剂的结果出现的介晶现象被描述为“溶致性的（lyotropic）”。具有形成溶致中间相的潜力的化合物被描述为“两亲的”并且由分子组成，所述分子具有离子(诸如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(诸如-N-N+(CH3)3)极性头基。关于更多信息，参见N. H. Hartshorne和A. Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope, 第4版(Edward Arnold,1970)，通过引用并入本文。
本发明的化合物可以作为前药来施用。因此，本身可能几乎没有或没有药理学活性的式(I)的化合物的某些衍生物在施用到体内或体表时，可以转化成具有期望活性的式(I)的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物被称为“前药”。关于前药的应用的进一步信息可以参见：“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, 第14卷, ACS SymposiumSeries (T Higuchi和W Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press, 1987 (E B Roche编, American Pharmaceutical Association)。
例如，通过用本领域技术人员已知为“前部分”的某些部分替换在式(I)的化合物中存在的适当官能团，可以产生前药，如例如在H Bundgaard的“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)中所描述。
前药的例子包括磷酸酯前药，诸如磷酸二氢酯或磷酸二烷基(例如二叔丁基)酯前药。可以在前述参考文献中找到根据前述实施例的替代基团的其它例子和其它前药类型的例子。
在本发明的范围内也包括式(I)的化合物的代谢物，即在药物施用后在体内形成的化合物。根据本发明的代谢物的例子包括，在式(I)的化合物含有根据实施方案E19的吗啉基部分的情况下，式(Ib)的羟基乙基胺，和式(Ic)的胺，如下所示。
Figure 688486DEST_PATH_IMAGE013
下面的化合物M1和M2，即Ex1的化合物的代谢物，解释了本发明的这个方面并且是特别令人感兴趣的。
Figure 852751DEST_PATH_IMAGE014
根据本发明的代谢物的其它例子包括：
(i) 羟甲基衍生物(-CH3→-CH2OH)；
(ii) 在式(I)的化合物含有烷氧基的情况下，其羟基衍生物(-(C1-C6)烷氧基→-OH)；和
(iii) 在式(I)的化合物含有苯基部分的情况下，其苯酚衍生物(-Ph→-PhOH)。
式(I)含有一个不对称的环丙吲唑基部分并且被立体特异性地定义（为‘4aS,5aR’立体异构体）。
技术人员会理解，在式(I)中的一个或多个取代基可以引入一个或多个额外的不对称中心。这样的额外的不对称中心的示例是根据实施方案E14的式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物的不对称碳原子，在以下式(Ia)的代表中用星号(*)标记：
Figure 828797DEST_PATH_IMAGE015
。
含有所述一个或多个额外不对称中心的本发明的化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在；在本发明的范围内包括本发明的化合物的所有这样的立体异构体（包括差向异构体）及其两种或更多种的混合物。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯的前体手性合成，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。
可替换地，外消旋体（或外消旋的前体）可以与合适的光学活性化合物(例如醇)反应，或者在式(I)的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与碱或酸诸如1-苯基乙胺或酒石酸反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，并且将非对映异构体的一种或两种都借助于技术人员众所周知的方式转化为相应的纯对映异构体。
使用色谱(通常为HPLC)，在不对称树脂上使用包括烃的流动相(通常为庚烷或己烷，含有按体积计0至50%(通常2%至20%)的异丙醇和按体积计0至5%的烷基胺(通常为0.1%的二乙胺))，可以得到呈对映异构富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)。浓缩洗脱液，得到富集的混合物。
可以采用使用亚临界流体和超临界流体的手性色谱。在本发明的某些实施方案中有用的手性色谱方法是已知的；参见，例如，Smith, Roger M., LoughboroughUniversity, Loughborough, UK；Chromatographic Science Series (1998), 75(Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), 第223-249页和其中引用的参考文献。
通过本领域技术人员已知的常规技术可以分离立体异构体的混合物；参见，例如，E. L. Eliel和S. H. Wilen的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, NewYork, 1994)。
在结构异构体可经低能量屏障相互转化的情况下，可以发生互变异构现象(“互变异构现象（tautomerism）”)和构象异构现象。
互变异构现象在式(I)的化合物中可以采取质子互变异构现象的形式，通常如下面式(I)所示，且具体地如实施例1所示，关于苯并咪唑基团：
Figure 838342DEST_PATH_IMAGE016
Figure 216233DEST_PATH_IMAGE017
技术人员会理解，质子互变异构现象还可以发生在式(I)的化合物的吡唑环上。
尽管为了简明起见，式(I)的化合物在本文中以单一互变异构形式绘制，但所有可能的互变异构形式、及其混合物都被包括在本发明的范围内。
构象异构现象是立体异构现象的一种形式，其中化合物的异构体可以仅通过围绕单键的旋转而相互转化。这样的异构体通常被称作构象的异构体或构象异构体，且具体地被称作旋转异构体。“旋转异构的混合物”或“旋转异构体的混合物”描述了以超过一种可能的构象异构体的混合物形式存在的化合物。尽管为了简明起见，式(I)的化合物以单一构象形式绘制，但所有可能的构象异构体、及其混合物都被包括在本发明的范围内。
本发明的范围包括本发明的化合物的所有晶形，包括其外消旋体和外消旋混合物(聚集物（conglomerate）)。立体异构体聚集物也可以通过上文刚刚描述的常规技术进行分离。
本发明的范围包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数的原子替代，但是原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数。
适用于包含在本发明的化合物中的同位素的例子包括以下元素的同位素：氢，诸如2H和3H；碳，诸如11C、13C和14C；氟，诸如18F；氯，诸如36Cl；碘，诸如123I和125I；氮，诸如13N和15N；氧，诸如15O、17O和18O。
某些同位素标记的本发明的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用在药物和/或底物组织分布研究中。考虑到它们易于掺入和检测方便，放射性同位素氚（即3H）和碳-14（即14C）对于该目的是特别有用的。用较重的同位素诸如氘(D)（即2H）取代可能提供某些由更大代谢稳定性引起的治疗优点，例如，增加的体内半衰期或减小的剂量需求，且因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素诸如11C、15O和13N取代可以用于正电子发射断层摄影术(PET)研究中以检查底物受体占有率。
通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与附随实施例和制备中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替以前使用的未标记的试剂，通常可以制备同位素标记的式(I)的化合物。
在本发明的范围内还包括下文定义的中间体化合物、其所有盐、溶剂化物和复合物，以及如上文关于式(I)的化合物所定义的其盐的所有溶剂化物和复合物。本发明包括上述物质的所有多晶形物及其晶体习性。
当根据本发明制备式(I)的化合物时，本领域技术人员可以常规地选择为此目的提供最佳特征组合的中间体形式。这样的特征包括中间体形式的熔点、溶解度、可加工性和产率以及由此产生的产物在分离时的容易纯化。
通过本领域已知的用于制备类似结构的化合物的任何方法，可以制备本发明的化合物。具体地，通过参考以下方案描述的程序，或通过在实施例中描述的具体方法，或通过与任一种类似的方法，可以制备本发明的化合物。
技术人员会理解，在以下方案中阐述的实验条件是用于实现所示转化的合适条件的示例，并且可能必须或需要改变用于制备式(I)的化合物的精确条件。还应理解，可能必须或需要以与方案中描述的顺序不同的顺序进行转化，或修改一种或多种所述转化，以得到期望的本发明的化合物。
本发明的化合物含有两个或更多个立体中心，立体化学命名为(R)或(S)。技术人员会理解，可以在对映异构富集的或外消旋的化合物上进行所有合成转化，并且对期望的立体异构体的拆分可以使用本文描述的和/或本领域已知的众所周知的方法发生在合成中的任何点。
另外，技术人员会理解，在本发明的化合物的合成的任何阶段，可能必须或需要保护一个或多个敏感基团以防止不希望的副反应。特别是，可能必须或需要保护羟基、羧基和/或氨基基团。用于制备本发明的化合物的保护基可以以常规方式使用；参见，例如，在Theodora W Greene和Peter G M Wuts的“Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis”，第五版(John Wiley and Sons, 2014)中描述的那些，通过引用并入本文，特别是分别在第2、5和7章，其中也描述了除去这样的基团的方法。
在下述一般方法中且除非另有说明：
● R1至R6如前面关于式(I)的化合物所定义；
● R是烷基，诸如乙基，或在式3和4的情况下，两个R可以与它们所连接的氧原子一起形成环状缩醛；
● PG是合适的氨基保护基，诸如甲硅烷基醚(例如SEM)、烷氧基羰基(例如BOC)、乙酰基(Ac)、苄基(例如PMB)或二氢吡喃(DHP)保护基；且
● X是F或Cl。
可以如在方案1中所示制备式11的取代的吡唑。
方案1
Figure 285821DEST_PATH_IMAGE018
使用碱金属诸如Li或Na在液氨中在低于-30℃的温度，通过Birch还原(Mander,L.N. Comprehensive Organic Synthesis； Trost, B.M.和Fleming, I., 编； Pergamon：Oxford, 1991, 第8卷, 第489-521页)，可以将化合物1 (3-甲氧基甲苯)还原为对应的1,4-二烯化合物2。
从1,4-二烯化合物2制备式3的烯族缩醛可以在催化酸条件下进行，例如在烷基伯醇（诸如MeOH或EtOH）或二醇（诸如乙二醇）存在下使用pTSA或CSA，有或没有溶剂诸如DCM或其它非质子溶剂，在0-100℃的温度，诸如0-25℃。
式3的烯烃向式4的环丙烷的转化可以经二卤代碳烯加成或Simmons-Smith环丙烷化(Charette, A.B.； Beauchemin, A.Simmons-Smith CyclopropanationReaction.Org.React.2001, 58，第1-415页)进行。
式4的缩醛去保护以得到式5的酮可以在水和溶剂（诸如THF）的混合物中在酸性条件下进行，例如使用HCl、H2SO4或有机酸诸如pTSA。
式6的二酮的制备可以通过使式5的酮与以下试剂反应来实现：i)草酸二烷基酯和1-3当量的强碱，诸如LDA、LiHMDS或KotBu，在极性非质子溶剂诸如THF中，在-78℃至25℃；或ii)与烷醇盐在相应的醇溶剂中（例如EtONa在乙醇中），在0℃至回流的温度。
式6的二酮与肼或水合肼在质子溶剂(诸如MeOH或EtOH)中在25℃至回流的缩合，可以提供式7的吡唑。肼盐诸如HCl盐也可以与相应摩尔当量的无机碱(例如K2CO3)或有机碱(例如Et3N或iPr2NEt)一起使用。
式7的吡唑的保护可以用SEM-Cl、DHP或另一种合适的保护基进行以得到式8的吡唑，将其拆分以得到相应的式9的对映异构体可以使用手性固相通过超临界流体色谱进行。
式9的酯向式10的醇的还原可以使用LAH在非质子溶剂诸如THF中在0℃至回流的温度进行。
式10的醇向式11的醛的氧化可以如下实现：i)在非质子溶剂中使用试剂诸如PCC、PDC或MnO2；或ii)通过催化，例如通过使用TEMPO/漂白剂和TPAP/NMO (Caron, S.,Dugger, R. W., Gut Ruggeri, S., Ragan, J. A., Brown Ripin, D. H., Chem. Rev.2006, 106, 2943-2989)或Swern氧化条件。
式(I)的化合物可以如方案2中所示制备，其中R是H或PG。
方案2
Figure 749163DEST_PATH_IMAGE019
可以使用标准的酰胺偶联剂诸如EDCI、HATU、HBTU或T3P用羧酸将式12的4-硝基苯胺酰化以提供式13的酰胺；或通过在溶剂诸如DCM或DMF中，在有有机碱诸如Et3N存在下，在0℃至回流的温度，与替代性酰化剂诸如酰基氯或酰基咪唑反应。
式13的酰胺的烷基化以提供式14的酰胺可以在碱诸如KOtBu或LiHMDS存在下在极性的非质子溶剂诸如DMF或THF中用烷化剂诸如烷基卤或甲苯磺酸酯实现。
式15的硝基苯胺可以通过在25至100℃用氮亲核试剂（诸如氨或苄基或被取代的苄基胺）取代式14的化合物中的X来制备，无论是纯的还是在溶剂诸如DMF或THF中。
式15的硝基苯胺的还原(根据需要伴随去保护)可以如下进行：在氢化条件下用Pd催化剂，诸如在1-3大气压的H2下用10% Pd/C，在醇溶剂诸如MeOH或EtOH中，在20至60℃的温度，以得到式16的邻二胺。可替换地，当R = H时，硝基的还原可以通过在AcOH中使用金属诸如Zn或Fe在20 -100℃的温度实现。
式16的二胺可以在极性溶剂（诸如含有2-5当量的DMSO的DMF）中与式11的醛缩合，有氧化剂诸如Na2S2O5，在90至150℃的温度，以得到式17的苯并咪唑。可替换地，式16和11的化合物的缩合可以在NaHSO3水溶液和EtOH或其它醇溶剂存在下在60℃至回流进行。
可以在技术人员众所周知的条件下除去式17的化合物中的保护基以得到相应的式(I)的化合物。例如，当PG = SEM时，可以通过在DCM中使用TFA除去保护基，任选加入Et3SiH。
通过直接对应于方案2中所述方法的方法，也可以根据方案3从式18的3-硝基苯胺制备式(I)的化合物。
方案3
Figure 562398DEST_PATH_IMAGE020
也可以根据方案4合成式(I)的化合物，其中R是H或PG。
方案4
Figure 794796DEST_PATH_IMAGE021
式12的4-硝基苯胺可以用适当的保护基诸如BOC或Ac进行N-保护以得到式19的化合物，其转而可以用烷基卤进行N-烷基化，如上面方案2中关于式14的化合物的制备所述，以得到式20的化合物。
式20的化合物可以在芳族亲核取代的条件下被取代，以得到式21的化合物；其转而可以被还原，例如在上面方案2中关于式16的化合物的制备所述的条件下，以得到式22的二胺；并且使所述二胺最终与式11的醛缩合以得到式23的正交保护的化合物。
式23的化合物的苯胺保护基的选择性去保护以得到式24的苯胺可以通过在非极性溶剂诸如DCM中与ZnBr2或TMSOTf (PG = BOC)反应来实现；或通过在MeOH或EtOH中在回流时用含水的NaOH或KOH进行碱性水解(PG = Ac)。
式24的苯胺可以在上面方案2中关于式17的苯并咪唑的制备所述的条件下酰化，然后将苯并咪唑在技术人员众所周知的条件下（诸如在方案2中关于式(I)的制备描述的那些）去保护以提供式(I)的化合物。
也可以根据方案5合成式(I)的化合物。
方案5
Figure 300864DEST_PATH_IMAGE022
在方案2中关于式17的化合物的制备描述的条件下，式25的1-溴-3,4-二氨基苯可以与式11的醛缩合，以提供式26的苯并咪唑，其转而可以通过在非质子溶剂诸如THF或DMF中如下与SEM-Cl反应进行保护：有碱诸如NaH、KOtBu或LiHMDS，在-78℃至60℃的温度，以提供式27a和27b的位置异构体的混合物。可以通过常规技术从中分离式27b的化合物。
虽然参考式27b进行了后续转化的描述，但技术人员会理解：
i. 式27a和27b的位置异构体的混合物可以用于式(I)的化合物的最终制备中(导致式29、30和31的位置异构体的相应对的制备)；和
ii. 式29、30或31的化合物的位置异构体也可以通过常规技术分离并用于式(I)的化合物的最终制备中。
式27b的化合物与受保护的胺衍生物诸如氨基甲酸叔丁酯的过渡金属催化的交叉偶联，也被称作Buchwald/Hartwig偶联，提供了式28的受保护的苯胺。交叉偶联反应可以由Pd或Cu金属和适当的配体催化，并在下列条件进行：在溶剂诸如甲苯、叔戊醇或1,4-二氧杂环己烷中；有一系列碱，包括Cs2CO3、LiHMDS、NaOtBu和KOtBu；并在20至120℃的温度。
式28的受保护的苯胺可以如在方案2中关于式14的化合物的制备所述烷基化以得到式29的化合物。随后的去保护以得到式30的化合物、酰化以得到式31的化合物和最终去保护以得到式(I)的化合物的步骤可以在常规条件下（诸如在方案4中分别关于式24、17和(I)的化合物的制备所描述的那些）进行。
也可以根据方案6合成式(I)的化合物。
方案6
Figure 251503DEST_PATH_IMAGE023
可以在方案5中关于式30的化合物的制备所描述的条件下将式28的化合物去保护，以得到式32的苯胺，其可以在方案2中关于式17的苯并咪唑的制备所描述的条件下被酰化，以提供式33的酰胺。
在常规条件下，诸如在方案2中分别关于式14和(I)的化合物的制备所描述的那些，可以将式33的酰胺N-烷基化以提供式31的化合物，然后去保护以得到式(I)的化合物。
也可以根据方案7合成式(I)的化合物，其中R4是吗啉基取代基。
方案7
Figure 868429DEST_PATH_IMAGE024
通过使用乙酰氯或乙酸酐（纯的或在非质子溶剂诸如DCM中），存在有机碱诸如Et3N，在-20至60℃的温度，可以将式30的苯胺酰化，以得到式34的N-乙酰基化合物。
可以将式34的化合物在非质子溶剂诸如THF中用强碱诸如LDA处理，随后用试剂诸如苯磺酰氯氯化，以得到式35的α-氯酰胺。
在非质子溶剂诸如DMF或MeCN中，在碱诸如K2CO3或Na2CO3存在下，并在添加NaI的情况下，可以将式35的酰胺用适当的吗啉处理，以提供式31的化合物，然后可以将其在常规条件下（诸如在方案2中关于式(I)的化合物的制备所描述的那些）去保护以提供式(I)的化合物。
通过本领域技术人员众所周知的官能团互变，可以将式(I)的化合物转化为式(I)的替代化合物。例如，当R5或R6是卤素诸如Br或Cl时，使用合成技术（诸如过渡金属介导的偶联反应，包括Suzuki和Buchwald/Hartwig交叉偶联、氰化和硼化、以及其它反应），额外的转化是可能的，以操作在那些位置的取代。
式1、12、18和25的化合物可以从商业来源获得、通过与文献方法类似的方法制备、或通过在随后的实验部分中描述的方法或技术人员众所周知的其变体获得。
用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的所有新方法，以及其中使用的相应新中间体，形成本发明的其它方面。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以以无定形或晶形施用，或者可以以从完全无定形到完全结晶的固态连续体存在。它们可以如下获得：例如，通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法，以固体栓、粉末或薄膜的形式。微波或射频干燥可以用于该目的。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径以适合这样的途径的药物组合物的形式施用，并且以对预期治疗有效的剂量施用。通常，它们将与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合地作为制剂施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择将在很大程度上取决于诸如施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
本发明的化合物的施用模式包括口服、胃肠外、局部、直肠、阴道、眼部和耳部施用。
口服施用可以包括吞咽，使得本发明的化合物进入胃肠道，或含服或舌下施用，使得所述化合物从口腔直接进入血流。
胃肠外施用可以包括将本发明的化合物注射到血流、肌肉或内脏中，其中所述注射可以是静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下。胃肠外施用可以采用针头(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。
局部施用是优选的，且包括：
•施用至皮肤、指甲、毛发、爪、蹄、粘膜；
•皮肤或透皮施用；
•鼻内施用或通过吸入施用；
•直肠或阴道施用；和
•直接施用至眼睛或耳朵。
术语“透皮施用”是指由组合物的局部施用或其它应用引起的本发明的化合物扩散通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的屏障。透皮递送包括通过皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的任何部分的递送以及通过其余部分的吸收或渗透。
本发明的化合物的局部施用可以导致限于皮肤和周围组织的化合物分布，或者当通过血流从治疗区域除去所述化合物时，可以导致本发明的化合物的全身暴露。优选地，本发明的化合物的局部施用导致限于皮肤和周围组织的化合物分布。在发生本发明的化合物的全身暴露的情况下，优选地，所述化合物被快速代谢，使得本发明的化合物的全身暴露最小化。使全身暴露最小化可以减少不希望的生物学效应（即副作用）。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
适用于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员而言是容易地显而易见的。这样的组合物和制备方法可见于，例如，“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company, 1995)。
通常通过将本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合来制备药物组合物。赋形剂包括材料诸如碳水化合物、蜡类、水溶性的和/或可溶胀的聚合物、亲水的或疏水的材料、明胶、油、溶剂、水、缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂等。溶剂可以包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)、及其混合物。选择赋形剂以促进药物组合物的制造或使用。
可以通过常规溶解和混合来制备药物组合物。例如，可以在一种或多种上述赋形剂存在下将本发明的化合物溶解在溶剂中。可以通过使用喷雾干燥的分散体来提高水溶性差的化合物的溶出速率，诸如在以下中描述的那些：Takeuchi, H., 等，“Enhancement ofthe dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants”J.Pharm.Pharmacol., 39,769-773 (1987)；和US2002/009494；通过引用并入本文。
用于口服施用本发明的化合物的固体剂型包括例如片剂、硬或软胶囊剂、锭剂、颗粒或粉剂，每种含有至少一种本发明的化合物。在这样的固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。可以用肠溶包衣制备用于口服施用的固体剂型，诸如片剂和胶囊剂。
用于口服施用本发明的化合物的液体剂型包括例如药学上可接受的乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂(例如水)。这样的组合物还可以包含赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、助悬剂、调味剂（例如甜味剂）和/或芳香剂。
本发明的化合物的胃肠外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地缓冲到3至9的pH)。用于胃肠外施用的制剂也可以是无菌的非水性溶液，或要在用合适的媒介物（诸如无菌的、无热原的水）重构后施用的干燥的（例如冻干的）形式。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的药物组合物包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、栓剂、粉剂、溶液、喷雾剂、滴剂、吸入剂和贴剂。在无菌条件下将本发明的化合物与药学上可接受的局部载体和可能需要的任何防腐剂或缓冲剂混合。挥发性化合物可能需要与配制剂(formulating agent)或与包装材料混合以确保适当的剂量递送。具有差的皮肤透过性的本发明的化合物可能需要一种或多种渗透促进剂，而通过皮肤快速吸收的化合物可能需要具有吸收延迟剂或屏障的制剂。
术语“药学上可接受的局部载体”是指适合局部应用的载体介质，其提供有效量的本发明的化合物的适当递送，诸如能够悬浮或溶解所述化合物的无活性液体或乳膏媒介物。技术人员会理解，该术语还包括被批准用于局部化妆品的载体材料。
术语“渗透促进剂”涉及皮肤、指甲、毛发、爪或蹄对本发明的化合物的渗透性的增加，从而增加所述化合物的渗透速率和程度。可以观察到增强的渗透，例如，通过使用扩散池装置测量药物通过动物或人皮肤、指甲、毛发、爪或蹄的扩散速率。Merritt等，DiffusionApparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984)第161-162页描述了一种扩散池。
除了本发明的化合物外，用于局部施用的软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、栓剂、粉剂、溶液、喷雾剂、滴剂、吸入剂和贴剂还可以含有一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如动物或植物脂肪、油、蜡类、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉、氧化锌、防腐剂、抗氧化剂、香料、乳化剂、染料、惰性填充剂、抗刺激剂、增粘剂、香料、遮光剂、抗氧化剂、胶凝剂、稳定剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、防腐剂、缓冲剂、渗透促进剂。这样的赋形剂不应干扰活性剂的生物活性的有效性，并且不会对上皮细胞或其功能有害。
可以借助于透皮贴剂实现透皮施用。透皮贴剂可以是“储库和多孔膜”类型或采用“基质系统”。
通过使用适当的制剂技术，诸如掺入增溶剂，可以增加用于制备药物组合物的本发明的化合物的溶解度。
可以将药物组合物配制成立即释放和/或调节释放。方便地，本发明的化合物被配制用于立即释放。
调释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变性液体以用于作为植入的贮库施用，所述贮库提供活性化合物的调节释放。这样的制剂的例子包括聚(dl-乳酸-共聚-乙醇酸)(PGLA)微球。
本发明的化合物可以与可溶性大分子实体组合，诸如环糊精及其合适的衍生物，或含聚乙二醇的聚合物，以便改进其溶解度、溶出速率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性以用于前述施用模式中的任一种中。
对于施用给人患者，本发明的化合物的总日剂量通常在1mg至10g的范围内，诸如60mg至6g，例如100mg至1.5g，取决于施用模式和效力。例如，施用可能需要200mg至1g的总每日剂量，诸如从250mg至750mg。总每日剂量可以以单剂量或分份剂量施用，并且根据医师的判断，可能超出本文给出的典型范围。这些剂量是基于具有约60kg至70kg的体重的平均人对象。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的对象（诸如婴儿和老人）的剂量。
如上面所指出的，本发明的化合物是有用的，因为它们在动物中表现出药理学活性，即ITK的抑制。更具体地，本发明的化合物可以用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍。
优选地，所述动物是哺乳动物，更优选人。
优选地，本发明的化合物还抑制TRKA。
在本发明的另一个方面，提供了用作药物的本发明的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍的本发明的化合物。
在本发明的另一个方面，提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍。
在本发明的另一个方面，提供了一种在动物（优选哺乳动物，更优选人）中治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍的方法，包括向所述动物施用治疗有效量的本发明的化合物。
适于用ITK抑制剂治疗的障碍或病症包括炎症性疾病；自身免疫疾病；皮肤病学疾病；眼、呼吸、关节、心血管和神经炎性疾病。技术人员会理解，给定的疾病、障碍或病症可能属于以上类别中的不止一个。
更具体地，适于用ITK抑制剂治疗的障碍或病症包括：
● 炎症性障碍，诸如过敏性结膜炎、乳糜泻、直肠炎、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、炎性肠病(例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎(诸如胶原性结肠炎或淋巴细胞性结肠炎)、改道性结肠炎、贝赫切特病和未确定性结肠炎(indeterminatecolitis))、肾炎、视网膜炎、视网膜病变、肌炎、血管炎、舍格伦综合征、韦格纳氏肉芽肿病、动脉炎、硬化性胆管炎和嗜酸性粒细胞性食管炎；
● 自身免疫障碍，诸如狼疮肾炎、自身免疫性肝炎、重症肌无力、格-巴二氏综合征和格雷夫斯病；
● 眼部疾病或病症，包括眼部的自身免疫性疾病、角膜结膜炎、春季结膜炎、非传染性葡萄膜炎(例如与贝切特氏病有关的葡萄膜炎和晶状体诱导的葡萄膜炎(lens-induced uveitis))、角膜炎(例如疱疹性角膜炎和圆锥角膜炎(conical keratitis))、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、蚕蚀性角膜溃疡、巩膜炎、视网膜炎、视网膜病变、格雷夫氏眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎和眼新生血管形成；
● 皮肤病学病症，诸如湿疹(例如慢性和汗疱性湿疹), 慢性瘙痒, 皮炎(例如特应性皮炎、刺激性接触皮炎、过敏性接触皮炎、职业性皮炎、口周皮炎、停滞性皮炎、钱币状皮炎、脂溢性皮炎、干燥性皮炎、眼睑皮炎、尿布皮炎和手皮炎)、白癫风、斑秃、瘙痒(例如慢性特发性瘙痒)、银屑病(例如斑块状银屑病、滴状银屑病、皮褶银屑病、脓疱性银屑病、指甲银屑病、屈曲掌跖银屑病、面部银屑病或红皮病型银屑病)、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、神经性皮炎、皮肤潮红、荨麻疹、皮肤红斑狼疮(例如急性皮肤狼疮(急性皮肤狼疮)、亚急性皮肤狼疮(亚急性狼疮)和慢性皮肤狼疮(盘状狼疮))、瘢痕疙瘩、晒伤、肥大性疤痕(hypertrophic scar)、特发性血小板减少性血栓性紫癜(也被称作免疫性血小板减少性紫癜(ITP))、鱼鳞病(例如寻常性鱼鳞病)、表皮增生、痤疮、扁平苔藓、苔藓样硬化、红斑痤疮、大疱性表皮松解症、擦烂、毛发角化病、荨麻疹(例如慢性自发性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、慢性物理性荨麻疹)、触染性软疣、内瑟顿综合征、伏格特-小柳-原田三氏综合征、Sweet氏综合征、白色糠疹、外阴阴道炎、Sutton氏痣/痣、炎症后色素减退、老年性白斑病、化学品/药物诱发的白斑病、掌跖脓疱病、类天疱疮和化脓性汗腺炎；
● 呼吸病症，诸如鼻炎(例如过敏性和常年性鼻炎)、鼻漏、鼻充血、鼻炎症、哮喘(例如慢性哮喘、顽固性哮喘、晚期哮喘、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性和急性支气管收缩、慢性支气管炎、肺气肿、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、急性肺损伤(ACI)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺血管疾病(PVD)、肺动脉高血压(PAH)、支气管扩张、鼻窦炎、肺结节病和硅肺；
● 关节障碍，诸如关节炎(例如骨关节炎、以及银屑病关节炎、类风湿性关节炎、少年关节炎和痛风性关节炎)、脊椎关节病(例如反应性关节炎(也被称作莱特尔综合症)和中轴型脊柱关节炎(包括强直性脊柱炎))、软骨炎症、骨降解和斯蒂尔病；
● 心血管和代谢障碍，诸如糖尿病(1型和2型)、糖尿病性神经病、恶病质和乳糜泻；和
● 神经炎症性障碍，诸如狼疮(例如CNS狼疮、系统性红斑狼疮和盘状狼疮)、糖尿病性神经病和多发性硬化。
过敏性接触性皮炎（ACD）是一种特征在于对与物质的接触的过敏性应答的接触性皮炎。ACD的一个例子是漆酚诱导的接触性皮炎（也被称作漆树科皮炎或漆树皮炎），其由在各种植物中发现的油漆酚引起，所述植物包括毒常春藤、毒葛、毒漆树和中国漆树。其它可以诱发ACD的过敏原包括铬、金和镍。
刺激剂接触性皮炎（ICD）是接触性皮炎的一种形式，其可以分为由化学刺激物引起的那些和由物理刺激物引起的那些。常见的化学刺激物包括酸、碱、胶乳、油、香料和化妆品中的防腐剂、溶剂和表面活性剂。
职业性皮炎是由于在工作环境中暴露于过敏原或刺激物而引起的ACD或ICD。
此外，ITK抑制剂可以用于治疗某些病毒和细菌感染、移植排斥、脓毒性休克、急性或慢性移植物抗宿主病、风湿性多肌痛、结节病、阿狄森氏病和雷诺氏综合征。
在一个实施方案中，适于用ITK抑制剂治疗的障碍或病症是皮肤病学病症。在另一个实施方案中，适于用ITK抑制剂治疗的皮肤病学病症是皮炎。在另一个实施方案中，适于用ITK抑制剂治疗的皮炎是特应性皮炎。
本发明的化合物可以有效地与一种或多种其它药理学活性化合物组合。这样的组合提供了显著优点的可能性，包括患者顺应性、易于给药和协同活性。
在本发明的另一个方面，提供了与另一种药理学活性化合物或两种或更多种其它药理学活性化合物组合的本发明的化合物。
在这样的组合中，本发明的化合物和其它药理学活性化合物可以同时施用，诸如在单一剂型(例如用于局部施用的组合物，诸如乳膏剂或软膏剂)中，依次或分开施用。
一种或多种额外的治疗剂可以选自以下任何药剂或药剂类型：
● 用于治疗自身免疫性和/或炎症性障碍的药剂，诸如，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、美沙拉秦、硫唑嘌呤、抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、贝利木单抗(belimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、美泊珠单抗(mepolizumab) 塞妥珠单抗(certolizumab)、那他珠单抗(natalizumab)和维多珠单抗(vedolizumab))、6-巯基嘌呤、羟氯喹、mofetil、霉酚酸钠、来氟米特、 利妥昔单抗(rituxan)、甲强龙(solumedrol)、甲基泼尼松龙(depomedrol)、非甾体类抗炎药(NSAID) (例如阿司匹林、布洛芬、塞来考昔、伐地考昔、WBI-1001和MRX-6)和皮质类固醇(例如倍他米松、地塞米松和泼尼松)；
● 用于治疗皮肤病学病症的药剂，诸如免疫抑制剂(例如环孢素、他克莫司和吡美莫司)、抗体(例如英夫利昔单抗、阿达木单抗 度匹鲁单抗(dupilumab)、奥马珠单抗(omalizumab)和依法珠单抗(efalizumab))、TNF抑制剂(例如依那西普)、PDE4抑制剂(例如克立硼罗)和局部皮质类固醇(例如醋酸氟轻松、mapracorat、氢化可的松、地奈德、阿氯米松、曲安西龙和去羟米松)；
● 用于治疗呼吸病症的药剂，诸如羟甲唑啉、利福平、抗组胺剂(例如非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、左西替利嗪、美沙吡林、西替利嗪)、白三烯受体拮抗剂(例如孟鲁司特和扎鲁司特)、5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂、毒蕈碱受体拮抗剂(例如噻托溴铵和异丙托铵)、色甘酸钠、奈多罗米钠、皮质类固醇(例如布地奈德、氟替卡松、莫米松、地塞米松、泼尼松龙、环索奈德和倍氯米松)、β-2激动剂(例如沙美特罗、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、非诺特罗和福莫特罗)和抗体(例如奥马珠单抗)；
● 用于治疗关节障碍的药剂，诸如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和NSAID (例如阿司匹林、布洛芬、塞来考昔、伐地考昔、WBI-1001和MRX-6)；
● 用于治疗心血管和代谢障碍的药剂，诸如熊去氧胆酸、氯喹、奎纳克林、methylnorephrine、去氧肾上腺素、甲氧胺、羟甲唑啉、茶碱、PDE5抑制剂(例如西地那非、伐地那非和他达拉非)、PDE4抑制剂(例如克立硼罗、异丁司特、西洛司特、罗氟司特和ampremilast)和激肽B1或B2受体拮抗剂；和
● 用于治疗神经炎症性障碍的药剂，诸如环磷酰胺。
一种或多种额外的治疗剂也可以选自以下任何药剂：
● JAK抑制剂，诸如阿布昔替尼(abrocitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、brepocitinib赛度替尼(cerdulatinib)、decernotinib、迪高替尼(delgocitinib)、菲卓替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)、gandotinib、ilginatinib、伊他替尼(itacitinib)、来妥替尼(lestaurtinib)、momelotinib、奥拉替尼(oclacitinib)帕瑞替尼(pacritinib)、培菲替尼(peficitinib)、利特昔替尼(ritlecitinib)、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、乌帕替尼(upadacitinib)、ATI-502、BMS-986165、JTE052、PF-06826647、SNA-152和SHR-0302；
● 芳基烃受体激动剂诸如，本维莫德(tapinarof)；
● IRAK4抑制剂诸如PF-06650833；
● 维生素D类似物，诸如卡泊三醇(calcipotriene)；
● 视黄酸衍生物诸如，阿利维A酸(alitretinoin)；
● 肝X受体(LXR)选择性激动剂，诸如VTP-38543；
● H4受体拮抗剂，诸如，ZPL-389；
● NKI受体拮抗剂，诸如，阿瑞匹坦(aprepitant)和曲地匹坦(tradipitant)；
● CRTH2受体拮抗剂，诸如，fevipiprant和OC-459；
● 胃促胰酶（chymase）抑制剂，诸如SUN 13834；
● GATA-3抑制剂，诸如SB-011和GR-MD-02；
● ROR反向激动剂，诸如VTP-43742、ARN6039、TAK-828和JTE-451；
● 免疫调节剂，诸如PF-06763809；和
● SYK和BTK的抑制剂，包括、但不限于R-348、福他替尼(fostamatinib)、马赛替尼(masitinib)、米伐替尼(mivavotinib)、sperbrutinib、非奈替尼(fenebrutinib)、赛度替尼、依鲁替尼(ibrutinib)、entospletinib和替拉鲁替尼(tirabrutinib)。
在本发明的范围内，两种或更多种药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，可以方便地以适合于组合物的共同施用的试剂盒形式组合。因此，本发明的试剂盒包含两种或更多种单独的药物组合物，其中至少一种含有本发明的化合物，和用于分别保留所述组合物的装置，诸如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样的试剂盒的一个例子是用于包装片剂、胶囊剂等的熟悉的泡罩包装。本发明的试剂盒特别适用于施用不同的剂型(例如，局部、口服、胃肠外等)，适用于以不同的剂量间隔施用单独的组合物，或适用于将单独的组合物相互滴定。为了辅助顺应性，所述试剂盒通常包含施用指导，并且可以提供所谓的记忆辅助物。
在另一个方面，本发明提供了一种药物产品（诸如以试剂盒的形式），其包含与一种或多种额外的治疗活性剂在一起的本发明的化合物作为组合制品，用于同时、分开或依次用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍。
应当理解，本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗。
在下文给出的阐明本发明的非限制性实施例和制备中，以及在上述方案中，可以参考以下缩写、定义和分析程序：
°2θ是2-θ度；
AcOH是乙酸；
Ac2O是乙酸酐；
APC是别藻蓝蛋白；
aq. 是水性的；
atm是大气压；
ATP是腺苷5'-三磷酸二钠盐三水合物；
BINAP是(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；
Boc是叔丁氧基羰基；
BOC2O是BOC酸酐, 二碳酸二叔丁酯；
br是宽峰；
BTFFH是氟代双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐；
BTK是布鲁顿氏酪氨酸激酶；
℃是摄氏度；
CD3OD是氘代-甲醇；
CDCl3是氘代-氯仿；
浓(conc.)是浓的；
CSA是樟脑磺酸；
δ是化学位移；
d是双峰；
dd是双重双重峰；
ddd是双峰的双重双重峰；
dt是双重三重峰；
DAST是二乙基氨基三氟化硫；
DCM是二氯甲烷；
DCE是1,2-二氯乙烷；
戴斯-马丁过碘烷是三乙酸3-氧代-1,3-二氢-1λ5,2-苯并碘杂氧杂环戊烷-1,1,1-三基酯；
DHP是二氢吡喃；
DMAP是4-二甲基氨基吡啶；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲亚砜；
EDCI是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；
ee是对映体过量；
EDTA是乙二胺四乙酸；
ESI-MS是电喷雾电离质谱；
EtOAc是乙酸乙酯；
EtOH是乙醇；
EtONa是乙醇钠；
Et3N是三乙胺；
Et3SiH是三乙基硅烷；
g是克；
h是小时；
HATU是1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物,六氟磷酸盐；
HBTU是N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐；
HEPES是(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；
HPLC是高压液相色谱；
iPr2NEt是N,N-二异丙基乙基胺, 也被称作Hunig氏碱；
KOAc是乙酸钾；
KOtBu是叔丁醇钾；
L是升；
LAH是氢化铝锂；
LCMS是液相色谱质谱；
LDA是二异丙基氨基锂；
LiHMDS是六甲基二硅基氨基锂, 也被称作双(三甲基硅烷基)氨基锂；
m是多重峰；
M是摩尔；
MeCN是乙腈；
MeNH2是甲基胺；
MeOH是甲醇；
MHz是兆赫兹；
min是分钟；
mL是毫升；
mm是毫米；
mmol是毫摩尔；
mol是摩尔；
MS m/z是质谱峰；
MTBE是甲基叔丁基醚；
n-BuLi是正丁基锂；
NaHMDS是双(三甲基硅烷基)氨基钠；
NaOtBu是叔丁醇钠；
NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；
NMR是核磁共振；
ORTEP是橡岭热椭球图（Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot）；
PCC是氯铬酸吡啶鎓盐；
PDC是重铬酸吡啶鎓盐；
Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
Pd/C是炭载钯；
Pd(dppf)Cl2是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
Pd(OAc)2是乙酸钯(II)；
Pd(OH)2/C是碳载氢氧化钯(II)；
Pd(Ph3P)4是四(三苯基膦)钯(0)；
PE是石油醚；
PhCH3是甲苯；
PMB是对甲氧基苄基；
pTSA是对甲苯磺酸一水合物；
PXRD是粉末X-射线衍射；
q是四重峰；
Qphos是1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二叔丁基膦基)二茂铁；
RT是室温；
s是单峰；
sat. 是饱和的；
SEM-Cl是2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；
SFC是超临界流体色谱；
SPhos是2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯；
SXRD是单晶X-射线衍射；
t是三重峰；
tert-BuDavePhos是2-二叔丁基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯；
t-BuOH是叔丁醇；
TCEP是三(2-羧基乙基)膦；
TFA是三氟乙酸；
TFAA是三氟乙酸酐；
TGA是热重量分析；
THF是四氢呋喃；
TMSCF3是三氟甲基三甲基硅烷；
TMSOTf是三氟甲磺酸三甲基硅酯；
T3P是丙基膦酸酐；
Tris是三(羟甲基)氨基甲烷；
µm是微米；
v/v是体积比体积；
w/v是单位体积重量；
XantPhos是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；和
ZnEt2是二乙基锌。
除非另有说明，否则所有反应都在氮气氛下进行。当在以下程序中使用氢化钠时，对重量进行校正以反映其作为在矿物油中的60% 悬浮液的应用。RT（室温）通常意指大约22℃(±5℃)。术语“浓缩”是指通过在减压下使用旋转蒸发器除去挥发性化合物（诸如溶剂）的过程。
1H和19F核NMR谱在所有情况下与提出的结构一致。使用主要峰的命名的常规缩写，相对于残余溶剂信号报告1H-NMR的特征δ(对于CDCl3，δH = 7.27 ppm；对于DMSO-d6，δH =2.50 ppm，对于CD3OD，δH = 3.30 ppm，对于DMF-d7，δH = 8.03 ppm)。技术人员会理解，互变异构体可以记录在NMR数据中，且一些可交换的质子可能是不可见的。同样，技术人员会理解，旋转异构体的混合物可以记录在NMR数据内。
使用ESI-MS记录质谱。如果相关且除非另有说明，所提供的m/z数据是关于同位素19F、35Cl、79Br和/或81Br和127I的。
在已经使用制备型TLC或硅胶色谱的情况下，技术人员会理解，可以采用任何合适的溶剂或溶剂组合来纯化期望的化合物。
根据IUPAC (国际纯粹与应用化学联合会)，使用ChemDraw Professional 18.0,Perkin Elmer，生成以下制备和实施例的化合物的名称。
制备
制备1： 1-甲氧基-5-甲基环己-1,4-二烯
Figure 955333DEST_PATH_IMAGE025
在25个平行批次中进行反应。向1-甲氧基-3-甲基苯(500 g, 4.09 mol)在t-BuOH(1.5 L)和THF (1 L)中的溶液中用无水氨(1.4 kg, 82.2 mmol)鼓泡，同时将反应物保持在-60至-50℃。然后向反应混合物中逐份加入锂砂(62.5 g, 9.0 mol)，同时将温度维持在-60至-50℃，并将反应物搅拌2 h。将反应混合物缓慢地温热至~20℃，并使氨蒸发。向反应物中加入NH4Cl (500 g)和水(500 mL)。将各批次合并，并将有机层分离。将水层用EtOAc(5 L x2)洗涤。然后将合并的有机层用盐水(5 L)洗涤，并将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩以提供标题化合物(10.1 kg, 80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.41 (m, 1H),4.65 - 4.63 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 2H),1.74 - 1.68 (m, 3H)。
制备2： 7-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
Figure 632302DEST_PATH_IMAGE026
在6个平行批次中进行反应。在-10至0℃向制备1 (500 g, 4.03 mol)在DCM (4.0L)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(46.8 g, 201 mmol)和乙二醇(399 g, 6.04mol)。将混合物在大约0℃搅拌0.5 h。将反应批次合并，并用饱和NaHCO3水溶液(5 L)、水(5L, 2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(14.2 kg)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.40-5.34 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 4H), 2.21-2.12 (m, 4H), 1.67 (d,5H)。
制备3： 1-甲基螺[二环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]
Figure 804658DEST_PATH_IMAGE027
在10个平行批次中进行反应。将ZnEt2 (1.00 M, 5.14 L)在DCM (2.0 L)中的溶液在0℃冷却，在0℃向其中逐滴加入TFA (380 mL, 5.14 mol)。将混合物在0℃搅拌30min，此后在0℃逐滴加入CH2I2 (414 mL, 5.14 mol)。将混合物在0℃搅拌30 min。逐滴加入制备2 (396 g, 2.57 mol)，维持温度在0℃，并将得到的混合物在0℃搅拌30 min。将反应混合物倒入水(1 L)中并将各批次合并。将合并的混合物用DCM (3 x 8 L)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(3.0 kg)；1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 3.93 - 3.73 (m, 4H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.79 (m, 1H), 1.75 - 1.67(m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.73 - 0.61 (m,1H), 0.35 - 0.25 (m, 2H)。
制备4： 1-甲基二环[4.1.0]庚烷-3-酮
Figure 959696DEST_PATH_IMAGE028
在14个平行批次中进行反应。将制备3 (300 g, 1.78 mol)在THF (1.5 L)和水(300 mL)中的溶液用pTSA·H2O (34.0 g, 178 mmol)处理。将混合物在60℃搅拌3 h，然后冷却至室温。将14批次合并，并用饱和NaHCO3水溶液处理直到pH是6-7。将混合物用MTBE (3x 8 L)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(1.2 kg, 39%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.60 - 2.40 (m, 1H),2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 1.17 - 1.05(m, 4H), 0.95 - 0.86 (m, 1H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.43 - 0.33 (m, 1H)。
制备5： 2-(6-甲基-4-氧代二环[4.1.0]庚烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure 166686DEST_PATH_IMAGE029
在四个平行批次中进行反应。在0℃将制备4 (200 g, 1.61 mol)在EtOH (1.0 L)中的溶液用EtONa (126 g, 1.77 mol)处理。在0℃加入草酸二乙酯(259 g, 1.77 mol,242 mL)，并将混合物缓慢地温热至20℃和搅拌1 h。将四批次合并，并将混合物倒入1N HCl(5 L)中，并用DCM (3 x 3 L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-10%)纯化以提供标题化合物(1.4 kg, 97%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 225.0。
制备6： 5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯
Figure 14556DEST_PATH_IMAGE030
在四个平行批次中进行反应。在0℃向制备5 (350 g, 1.56 mol)在EtOH (1.5 L)中的溶液中加入水合肼(79.7 g, 1.56 mol)。将得到的混合物在20℃搅拌2 h。将四个反应批次合并，向其中加入H2O (10 L)，并用DCM (3 x 8 L)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 5-33%)纯化以提供标题化合 物(800 g, 58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.70 - 12.78 (m, 1H), 4.25 - 4.20(m, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.27(br s, 3H), 1.20 (br s, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 1H), 0.31 - 0.29 (m, 1H), 0.08 -0.02 (m, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 221.0。
制备6a： (4aR,5aS)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙 酯；和
制备6b： (4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙 酯
Figure 674208DEST_PATH_IMAGE031
通过手性SFC (Chiral Tech OZ-H 250 mm x 4.6 mm x 5µm柱，流动相为CO2(g)/MeOH=80：20，含有0.2% NH4 +(7N的在MeOH中的NH3)，且流速为3.0 mL/min)分离制备6。
6a： 保留时间= 3.89 min, 100%ee, [α]20 D = +67.1 (c = 4.2, MeOH)；LC/MSm/z (M+H)+ = 221.1。
6b： 保留时间= 4.76 min, 98.9%ee；[α]20 D = -80.2 (c = 4.7, MeOH)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.44-12.80 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.25-3.10 (m,1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.63-2.52 (m,1H), 1.25-1.18 (m, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.34-0.20 (br s,1H), 0.05--0.05 (br s, 1H)。
制备7a： (4aS,5aR)-5a-甲基-2-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯；和
制备7b： (4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯
Figure 632936DEST_PATH_IMAGE032
在0℃将NaH (19.3 g, 483 mmol)在THF (500 mL)中的悬浮液用制备6b (103 g,467.6 mmol)在THF (1.25 L)中的溶液处理。30 min以后，在0℃加入SEM-Cl (81.9 g, 491mmol)，并将混合物在0℃搅拌3 h。在0℃将混合物用饱和NH4Cl水溶液(500 mL)处理。将混合物用EtOAc (3 x 500 mL)萃取，用盐水(500 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 7-18%)纯化以提供标题化合物。
7a： (5.5 g, 3.3%)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 5.43 (br. s, 2H), 4.54 -4.28 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.08 (m, 1H),2.99 - 2.97 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 3H), 1.21 (s, 3H),1.08 - 1.05 (m, 1H), 0.89 - 0.85 (m, 2H), 0.41 - 0.39 (m, 1H), 0.21 - 0.19(m, 1H), -0.03 (s, 9H)。
7b： (138 g, 84%)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.64 (s, 2H), 4.32 - 4.25(m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 2H), 2.67- 2.62 (m, 1H), 1.32 - 1.28 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.05 - 0.95 (m, 1H), 0.76- 0.72 (m, 2H), 0.33 - 0.29 (m, 1H), 0.04 - 0.01 (m, 1H), -0.1 (s, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 351.3。
制备8： ((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)甲醇
Figure 428854DEST_PATH_IMAGE033
在0℃将LiAlH4 (14.94 g, 393.7 mmol)在THF (500 mL)中的悬浮液用制备7b(138 g, 393.7 mmol)在THF (1 L)中的溶液逐滴处理。将混合物在15℃搅拌2 h。将混合物冷却至0℃，并通过逐滴加入H2O (15 mL)、15% NaOH水溶液(15 mL)和H2O (30 mL)、随后加入MgSO4和EtOAc (500 mL)依次处理。将得到的混合物过滤并将滤液浓缩以提供标题化合 物(110 g, 91%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.23 (m, 2H), 4.64 - 4.55 (m,2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 2.67 -2.63 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.05 - 1.03 (m, 1H), 0.91 -0.87 (m, 2H), 0.39 - 0.35 (m, 1H), 0.25 - 0.22 (m, 1H), -0.03 (d, 9H)。
制备9： (4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲醛
Figure 447626DEST_PATH_IMAGE034
将制备8 (110.13 g, 0.36 mol)在DCM (1.5 L)中的溶液用活化的MnO2 (310 g,3.57 mol)处理，并将得到的混合物在25℃搅拌16 h。将混合物过滤。将滤液浓缩，并将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 3-10%)纯化以提供标题化合物(96 g, 88%)。SFC方法：Chiral Pak AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3µm, 5-40% (0.05%的在EtOH/CO2(g)中的二乙胺)历时1.5 min, 2.5 mL/min, 保留时间= 1.466 min 97.4%, 94.8%ee。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 2H), 3.53 - 3.49 (m, 2H), 3.16 -3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.08 -1.02 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.40 - 0.39 (m, 1H), 0.10 - 0.08 (m, 1H),-0.07 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 307.3。
制备10. 7,7-二氟-1-甲基螺[二环[4.1.0]庚烷-3,2'-[1,3]二氧杂环戊烷]
Figure 594573DEST_PATH_IMAGE035
在26个平行批次中进行反应。将制备2 (150 g, 972 mmol)在THF (1.20 L)中的溶液用TMSCF3 (276 g, 1.95 mol)和NaI (75.8 g, 506 mmol)处理。将混合物在70℃搅拌16 h。将26批次反应混合物冷却至室温并合并。将混合物用水(10 L)稀释，并用MTBE (4 x3 L)萃取。将有机相用盐水(8 L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以得到标题化合物(4.30kg, 83%收率)。
制备11： 7,7-二氟-1-甲基二环[4.1.0]庚烷-3-酮
Figure 356993DEST_PATH_IMAGE036
在5个平行批次中进行反应。在25℃将制备10 (860 g, 4.21 mol)在THF (10 L)中的混合物用3M HCl (2.6 L)处理。将混合物在25℃搅拌16小时。将5批次反应物合并，并用MTBE (4 x 2.5 L)萃取，用饱和NaHCO3水溶液(5 L)和盐水(5 L)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物11 (3.50 kg)；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ：2.56 (br d, 1H), 2.38-2.13 (m, 4H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H),1.27 (br s, 3H)。
制备12： 2-(7,7-二氟-6-甲基-4-氧代二环[4.1.0]庚烷-3-基)-2-氧代乙酸乙酯
Figure 538576DEST_PATH_IMAGE037
在8个平行批次中进行反应。在0℃将制备11 (250 g, 1.56 mol)在EtOH (1.25L)中的溶液用EtONa (112 g, 1.65 mol)逐份处理。在0℃将得到的混合物用草酸二乙酯(242 g, 1.65 mol)处理。将反应混合物在25℃搅拌1 h。将8批次合并。将混合物倒入3 MHCl溶液(8.00 L)中，并用DCM (3 x 2 L)萃取。将有机萃取物用盐水(5 L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物12 (3.20 kg, 98%收率)。
制备13： 5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯
Figure 462669DEST_PATH_IMAGE038
在8个平行批次中进行反应。在0℃将制备12 (400 g, 1.54 mol)在EtOH (2 L)中的悬浮液用水合肼(76.9 g, 1.54 mol)处理。将反应物在室温搅拌16 h。将8批次反应物合并用于后处理。将反应混合物浓缩，并将残余物吸纳入H2O (5.00 L)中，并用EtOAc (5 x 2L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过在20℃从6：1EtOAc/EtOH (3 L)中重结晶进行纯化以提供标题化合物13 (1.0 Kg)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ： 12.03-10.65 (br m, 1H), 4.38 (q, 2H), 3.30-3.04 (m, 3H), 2.79 (dd,1H), 1.57 (br dd, 1H), 1.34-1.43 (m, 6H)；LC-MS (ES+) e/z [M+H] = 257.1。
制备14：对映异构体的手性SFC分离
Figure 96913DEST_PATH_IMAGE039
使用Chiral Tech AD-H 250 mm x 21.2mm 5µm柱，流动相为CO2(g)/MeOH = 80：20，含有0.2% 的在MeOH中的7N NH3，且流速为200 mL/min，通过手性SFC分离制备13。
SFC分析方法： Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5µm A = CO2(g)；B =0.2%的 在MeOH中的NH3 (以7N 的在MeOH中的NH3的形式)；梯度= 0-1 min 5% B, 1-9.5min 5-60% B渐变；9.5-10min 60-5% B渐变。
制备14a, (4aR,5aS)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲 唑-3-甲酸乙酯，通过SFC分析方法为100% ee，保留时间= 4.605 min
制备14b, (4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲 唑-3-甲酸乙酯，通过SFC分析方法为99.85% ee，保留时间= 5.565 min
制备15： (4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酸乙酯
Figure 397444DEST_PATH_IMAGE040
将冷却至0℃的NaH (4.25 g, 106 mmol)在THF (20 mL)中的混合物经45 min用制备14b (18.16 g, 70.87 mmol)在THF (100 mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在0℃搅拌1 h，然后用在THF (80 mL)中的SEM-Cl (17.7 g, 106 mmol)逐滴处理。将得到的混合物在室温搅拌48 h。将反应混合物缓慢地倒在冰上并用EtOAc萃取3次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-20%)纯化以得到25.8 g (94%)的标题化合物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.50 - 5.40 (m, 2H),4.40 (q, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 3H), 2.76 (br dd, 1H),1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)；LC-MS m/z (M+H)+ = 387.4。
制备16： ((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)甲醇
Figure 433533DEST_PATH_IMAGE041
在大约-5℃向制备15 (25.84 g, 66.86 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中以控制温度在0至10℃的速率逐滴加入LiAlH4溶液(100 mL, 1M在THF中)。将混合物在0℃搅拌另外1 h，并逐渐温热至室温和搅拌另外4 h。将混合物冷却至-10℃并用6 N NaOH (45 mL)历时30 min逐滴处理。加入另外的EtOAc以辅助稠混合物的搅拌，并将浆液温热至室温。加入无水MgSO4并继续搅拌另外30 min。将混合物过滤并将固体用EtOAc冲洗。将滤液浓缩并干燥以提供标题化合物(21.89 g, 95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 - 5.21 (m,2H), 4.60 (s, 2H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.08 (br d, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H),2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.24 (br s, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.40 (br s, 3H),0.94 - 0.80 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)；LC-MS m/z (M+H)+ = 345.5。
制备17： (4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲醛
Figure 525599DEST_PATH_IMAGE042
将制备16 (21.89 g, 63.55 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液冷却至0℃。在0℃历时大约20 min逐滴加入戴斯-马丁过碘烷(33.7 g, 79.4 mmol)在DCM (250 mL)中的溶液。将混合物在0℃用历时45 min逐滴加入的2.2% 水/DCM (50 mL)处理。将混合物温热至室温并搅拌4 h。将混合物用1 N NaOH (380 mL)处理和搅拌30 min。将两相混合物分离。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-50%)纯化以提供标题化合物(17.8 g, 82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.98 (s, 1H),5.52-5.35 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.27-3.05 (m, 4H), 2.82-2.66 (m, 1H),1.42 (m., 3H), 0.98-0.80 (m, 2H), 0.08 - -0.13 (m, 9H)；LC-MS m/z (M+H)+ =343.3。
制备18： (S)-2-吗啉代丙酸苄酯
Figure 647138DEST_PATH_IMAGE043
将L-丙氨酸苄酯4-甲基苯磺酸盐(500 g, 1.42 mol)在DMSO (3 L)中的溶液用Et3N (624 g, 6.165 mol)处理，并将混合物冷却至0℃。将1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(429g, 1.849 mol)在DMSO (1 L)中的溶液缓慢地加入反应中。将得到的混合物在25℃搅拌36h。将水(3 L)和EtOAc (2 L)加入混合物。将水相用EtOAc (2 x 1 L)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 11%)纯化以提供标 题化合物(290 g, 82%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.19 (s,2H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 4H), 1.32 -1.29 (m, 3H)。
制备19： (S)-2-吗啉代丙酸
Figure 751361DEST_PATH_IMAGE044
在25℃将制备18 (290 g, 1.56 mol)在MeOH (2.9 L)中的溶液用10% Pd(OH)2/C(29 g)处理。将混合物脱气并用N2 净化(3次)，然后在H2气氛下搅拌36 h。将固体通过过滤除去并将滤液浓缩。将得到的残余物用MTBE (200 mL x2)洗涤以提供标题化合物(146 g,79%)。SFC分析方法： Chiral Tech IC 250 mm x 4.6 mm x 5µm, 5至60%的MeOH/CO2(g)，含有0.2% 的NH4 + (7 N在MeOH中), 3.0 mL/min, 保留时间= 5.88 min, 100%ee；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.56 (s, 4H), 3.18 - 3.16 (m, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 4H),1.17 - 1.15 (m, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 160.1。
制备20： 2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯
Figure 376377DEST_PATH_IMAGE045
在0℃将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(17.3 g, 120 mmol)在DCM (400 mL)和DMF(1 mL)中的溶液用草酰氯(30.5 g, 240 mmol)处理。然后将混合物温热至20℃和搅拌16h。将混合物浓缩以提供标题化合物(19.5 g，定量)。
制备21： (R)-4-苄基-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)噁唑烷-2-酮
Figure 907853DEST_PATH_IMAGE046
在-78℃将20 (14.2 g, 79.9 mmol)在THF (500 mL)中的溶液用n-BuLi (47.9mL, 120 mmol)处理。然后将混合物在-78℃搅拌2 h。将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯(19.5 g, 120 mmol)在THF (100 mL)中的溶液在-78℃加入和搅拌另外2 h。然后将混合物温热至20℃，然后搅拌16 h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(400 mL)处理，并将得到的两相混合物分离。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物悬浮于DCM/PE (50 mL/300 mL)中并在-50℃搅拌30 min。将固体收集并干燥以提供标题化合物(21.5 g, 89%收率)。LC/MS m/z (M+H) = 303.8。
制备21a： (R)-4-苄基-3-((R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰基)噁唑烷-2-酮
Figure 251109DEST_PATH_IMAGE047
在-78℃将制备21 (21.5 g, 70.8 mmol)在THF (200 mL)中的溶液用NaHMDS (1M在THF中，106 mL)处理。在-78℃将混合物搅拌1 h并用碘甲烷(50.3 g, 354 mmol)处理。将反应混合物在-78℃搅拌2 h，然后历时16 h逐渐温热至20℃。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(300 mL)处理，并将两相混合物分离。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE： 0-100%)纯化以提供标题化合物(15.5 g, 69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.11 (m, 5H), 4.62 (ddt, 1H), 4.20 - 4.07 (m,2H), 4.02 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.33 (tt, 2H), 3.22(dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.58 -1.51 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 318.3。
制备22： (R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸
Figure 159022DEST_PATH_IMAGE048
在0℃将制备21a (15.5 g, 48.8 mmol)在THF/H2O (410 mL/255 mL)中的溶液用LiOH·H2O (10.2 g, 244 mmol)和30% H2O2水溶液(27.7 g, 244 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌1.5 h，然后在20℃搅拌1.5 h。将混合物用饱和Na2SO3水溶液(300 mL)处理，并将有机溶剂在真空中除去。将混合物用DCM (2 x 200 mL)洗涤，然后用浓HCL处理直到达到pH =1。将混合物用DCM (3 x 200 mL)萃取，并将萃取物合并和干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物22 (6.12 g, 79%收率)。(参考文献：Evans, D. A, 等，J. Am. Chem. Soc.1984, 106, 1154−1156)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39 (dt, 2H), 2.30 (p,1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.17 (d,3H)。[a]20 D = - 17.98 (c = 0.3 g/100 mL, EtOH)；手性SFC (MeOH/CO2, Chiral TechIG, 历时10 min 5至60% , 250 mm x 4.6 mm x 5µm)保留时间= 3.42 min, 97% ee。
制备23：(S)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸
Figure 904124DEST_PATH_IMAGE049
以与制备22 (R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸类似的方式，在步骤2中使用(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮，制备该酸。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.39(tt, 2H), 2.30 (p, 1H), 1.81 (tdt, 1H), 1.61 (dddq, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H),1.17 (d, 3H)。[a]20 D =+19.99 (c =0.3 g/100 mL, EtOH)。
制备24： 2-溴丙酸苄酯
Figure 872080DEST_PATH_IMAGE050
在0℃向2-溴丙酸(5.0 g, 32.7 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中加入Et3N(3.64 g, 36.0 mmol)，随后逐滴加入氯甲酸苄酯(5.58 g, 32.7 mmol)。10 min以后，加入DMAP (399 mg, 3.27 mmol)并将混合物在30℃搅拌4 h。将混合物倒入1M HCl (15 mL)和盐水(80 mL)中。将混合物用DCM (2 x 80 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE, 0-5%)纯化以提供标题化合物(4.81 g,86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 4.43- 4.37 (m, 1H), 1.80 (d, 3H)；LC/MS m/z (M+Na)+ = 267.0。
制备25： 2-(3-氧代吗啉代)丙酸苄酯
Figure 702633DEST_PATH_IMAGE051
在5℃将吗啉-3-酮(750 mg, 7.42 mmol)在THF (49 mL)中的溶液用NaH (475mg, 11.9 mmol)处理。搅拌30 min以后，逐滴加入制备24 (16 g, 8.90 mmol)。在25℃搅拌3 h以后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30 mL)和水(20 mL)稀释。将混合物用EtOAc (2 x60 mL)萃取，并将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 70%)纯化以提供标题化合物25 (256 mg, 13%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.33 (q, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96- 3.77 (m, 2H), 3.52 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (d, 3H)。
制备26： 2-(3-氧代吗啉代)丙酸
Figure 148658DEST_PATH_IMAGE052
向制备25 (256 mg, 0.98 mmol)在MeOH (10 mL)中的混合物中加入10% Pd/C(50% 在水中, 207 mg, 0.19 mmol)。将混合物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌16 h。将反应物过滤并将固体用MeOH (3 x 20 mL)洗涤。将滤液浓缩以提供标题化合物26 (167 mg,99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.15 (bs, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 4.06- 3.82 (m, 2H), 3.55 - 3.28 (m, 2H), 1.45 (dd, 3H)。
制备27： (S)-N-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 748267DEST_PATH_IMAGE053
在20℃向5-氯-2-甲基-4-硝基苯胺(4.0 g, 21.4 mmol)和制备19 (4.09 g 25.7mmol)在吡啶(70 mL)中的溶液中加入EDCI (8.84 g, 46.1 mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(100 mL)处理，并用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物与MTBE (100 mL)一起研磨以提供标题化合物(4.8 g, 68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (s,1H), 3.87 - 378 (m, 4H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s,3H), 1.39 - 1.38 (m, 3H)。
制备28： (S)-N-(5-氯-2-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 355965DEST_PATH_IMAGE054
在0℃向制备27 (5.50 g, 16.8 mmol)在THF (75 mL)中的溶液中加入KOtBu(2.07 g, 18.5 mmol)。将混合物在0℃搅拌1 h，并在0℃逐滴加入碘甲烷(2.62 g, 18.5mmol)在THF (15 mL)中的溶液。将混合物在25℃搅拌16 h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100 mL)处理，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(5.1 g, 89%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.81(m, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 3.79 - 3.47 (m, 4H), 3.21 - 3.19 (m,3H), 3.39 - 2.83 (m, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.22 -2.16 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 3H)。
制备29： (S)-N-(5-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基-2-吗 啉代丙酰胺
Figure 939394DEST_PATH_IMAGE055
向制备28 (320 g 936.3 mmol)在4-甲氧基苄基胺(513.7 g, 3.74 mol)中的混合物中加入乙酸铵(72.2 g, 936.3 mmol)。将混合物在100℃加热16 h。将混合物用EtOAc(1.5 L)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(3 x 1.5 L)洗涤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，MeOH/DCM = 0-10%)纯化以提供作为固体的标题化合物(261 g, 64%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.38 - 8.02 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.98 (m, 2H), 6.79- 6.48 (m, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 3H), 3.61 - 3.51 (m,5H), 3.14 - 3.11 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.30 -2.04 (m, 4H), 1.14 - 1.01 (m, 3H)。
制备30： (S)-N-(4,5-二氨基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 923530DEST_PATH_IMAGE056
向制备29 (256 g, 578.5 mmol)在DCM (1.25 L)中的溶液中加入TFA (1.28 L,17.3 mol)，并将混合物在25℃搅拌2 h。将混合物浓缩，然后在DCM (1 L)中稀释。将得到的混合物用饱和Na2CO3调至~pH 9，然后用DCM (2 x 1 L)萃取。将合并的有机层用盐水(1 L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解在DCM (500 mL)中，向其中逐滴加入4 M HCl/二氧杂环己烷(1 L)和搅拌0.5 h。将混合物浓缩，并加入DCM (800 mL)。将得到的混合物搅拌16 h。将混合物过滤，并将得到的滤饼在真空中干燥以提供作为固体的(S)-N-(4-氨基-2-甲基-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺的HCl盐(200 g)。在三个单独批次中，给氢化容器装入来自上面的(S)-N-(4-氨基-2-甲基-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺(66.6 g, 206.6 mmol)和MeOH (900 mL)。向反应容器中加入10% Pd/C (13 g, 41.32mmol)，并将混合物用N2、然后用H2净化。将反应物在40℃在50 psi的H2下氢化48 h。将反应混合物过滤(2x)并将滤液用MeOH (3 x 500 mL)洗涤。将滤液浓缩以得到残余物。将残余物溶解在MeOH (1 L)中，向其中加入Na2CO3 (41.9 g, 395 mmol)，并将混合物在25℃搅拌1h。将混合物过滤，将其用MeOH (5 x 200 mL)洗涤。将滤液浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，DCM：MeOH 0-10% 梯度)纯化以提供标题化合物(159.4 g, 89%收率)。SFC方法： ChiralpakIB N-5 250 mm x 4.6 mm x 5µm, 5% 的含有0.2%异丙胺的异丙醇/CO2(g) 1 min，然后历时8 min达到60%，2.5 mL/min，保留时间= 8.636 min, 98.42%, 96.85%ee。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 0.5H), 6.59 (s, 0.5H), 6.56 (s, 0.5H), 6.42 (s, 0.5H),6.56 - 6.42 (m, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 4H), 3.40 (br s, 4H), 3.17 - 3.07 (m,4H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (s, 1.5H), 2.06 (s,1.5H), 1.19 - 1.12 (m, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 293.2。
制备31：N-(4,5-二氨基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 643224DEST_PATH_IMAGE057
从(±)-2-吗啉代丙酸开始，以与制备30类似的方式制备标题化合物31；LC/MS m/ z (M+H)+ = 293.3。
制备32： (S)-N-(3,4-二氨基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 687404DEST_PATH_IMAGE058
从3-氯-4-硝基苯胺和制备19开始，与制备30类似地制备标题化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.68 (d, 1H), 6.60 - 6.47 (m, 2H), 3.75 -3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.26 (q, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.64 - 2.55(m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.15 (d, 3H)。
制备33：N-(5-氯-2-乙基苯基)乙酰胺
Figure 492549DEST_PATH_IMAGE059
在25℃搅拌下将5-氯-2-乙基苯胺(405 mg, 2.6 mmol)加入Ac2O (10 mL, 110mmol)中。将反应混合物搅拌3 h并过滤以收集沉淀物。将固体用水(3 x 15 mL)冲洗并干燥以提供标题化合物(496 mg, 96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.12 (t,2H), 6.96 (s, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.22 (t, 3H)；LC/MS m/z (M+H) =197.9。
制备34：N-(5-氯-2-乙基-4-硝基苯基)乙酰胺
Figure 280376DEST_PATH_IMAGE060
将制备33 (496mg 2.51 mmol)在浓H2SO4 (2 mL)中的溶液在0℃冷却，并用KNO3(254 mg, 2.51 mmol)逐份处理，同时保持内部温度低于5℃。将得到的混合物在0-5℃的温度搅拌4 h。将混合物倒入水(30 mL)中并搅拌10 min。将混合物过滤，并将收集的固体用水(3 x 20 mL)洗涤并在真空下干燥以提供标题化合物(600 mg, 99%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.34 (t, 3H)；LC/MS m/z (M+H) = 242.9。
制备35：5-氯-2-乙基-4-硝基苯胺
Figure 854577DEST_PATH_IMAGE061
在25℃将制备34 (450 mg, 1.85 mmol)在EtOH (10 mL)和水(5 mL)中的溶液用NaOH (371 mg, 9.27 mmol)处理。将得到的混合物在80℃加热16 h。将另外的NaOH (74.2mg, 1.85 mmol)加入混合物并继续在80℃加热另外16 h。将混合物浓缩，用水(20 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层浓缩并通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0至15%)纯化以提供标题化合物(278 mg, 74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H),6.70 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)；LC/MS m/z (M+H)= 200.9。
制备36. (S)-N-(3-氟-4-硝基苯基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 69658DEST_PATH_IMAGE062
在20℃将3-氟-4-硝基苯胺(1.0 g, 6.41 mmol)在吡啶(20 mL)中的溶液用制备19 (1.22 g, 7.69 mmol)和EDCI (1.46 g, 12.8 mmol)处理。将混合物搅拌15 h，浓缩并用EtOAc/H2O (150 mL/50 mL)稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc (50 mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0-100%)纯化以提供标题化合物(1.36 g, 72%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 298.0。
制备37. (S)-N-(3-氟-4-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 96520DEST_PATH_IMAGE063
在0℃将制备36 (1.36 g, 4.58 mmol)在THF (60 mL)中的溶液用NaH (274 mg,6.86 mmol)处理。30 min以后，加入碘甲烷(0.43 mL, 6.86 mmol)并将混合物搅拌16 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(1 mL)处理，然后在EtOAc和H2O (150 mL/50 mL)之间分配。将有机层分离并将水层用EtOAc (100 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(410 mg, 29%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 312.1。
制备38. (S)-N-(3-氨基-4-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 953617DEST_PATH_IMAGE064
在20℃将制备37 (370 mg, 1.19 mmol)在EtOH (30 mL)中的溶液用浓NH4OH (10mL)处理。将混合物在70℃搅拌15 h，并将混合物用EtOAc/H2O (150/50 mL)稀释。将有机层分离并将水层用EtOAc (50 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩以提供标题化合物(366 mg, 99%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 309.1。
制备39：(S)-N-(5-氨基-2-溴-4-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 382324DEST_PATH_IMAGE065
在20℃将制备38 (270 mg,0.88 mmol)在AcOH (10 mL)中的溶液用Br2 (140 mg,0.88 mmol)处理。将混合物搅拌1 h，并将沉淀物通过过滤进行收集。将固体通过制备型HPLC (Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5µm, H2O/CH3CN (0.05%NH4OH), 18-58% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(65 mg, 19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.25 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 (s, 0.6H), 7.07 (s, 0.4H),3.54 - 3.46 (m, 3H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.41 (dt, 2H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.07 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 388.8/390.8(79Br, 81Br)。
制备40：(S)-N-(4,5-二氨基-2-溴苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 768306DEST_PATH_IMAGE066
在20℃将39 (40 mg, 0.10 mmol)在EtOH (3 mL)中的溶液用饱和NH4Cl水溶液(0.5 mL)和铁粉(17.3 mg, 0.31 mmol)处理。将混合物加热至70℃保持1 h并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC (Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5µm；H2O/MeCN(0.05% NH4OH) 16-39% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(5 mg, 10%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 6.75 (s, 0.3H), 6.72 (s, 0.7H), 6.58 (s, 0.7H), 6.47 (s,0.3H), 4.91 (d, 2H), 4.82 (d, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.96(d, 3H), 1.06 (d, 1.3H), 1.01 (d, 1.7H)。LC/MS m/z (M+H) = 357.0/359.1 (79Br,81Br)。
制备41： (5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 548044DEST_PATH_IMAGE067
在20℃将5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺(133 g, 781 mmol, 1当量)、DMAP (9.55 g,78.1 mmol, 0.1当量)和iPr2NEt (202 g, 1.56 mol, 272 mL, 2当量)在DCM (2 L)中的溶液用BOC2O (187 g, 859 mmol)处理。将混合物在20℃搅拌16 h并浓缩。将残余物溶解在EtOAc (3 L)中并依次用饱和NH4Cl水溶液(1 L)、饱和NaHCO3水溶液(1 L)和盐水(1 L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物与MeOH (3 L)一起研磨，并将固体通过过滤进行收集以提供标题化合物(90 g, 374 mmol)。
将滤液浓缩，并将残余物溶解在MeOH (500 mL)中并用K2CO3 (15.5 g)处理。将混合物在20℃搅拌3 h。将混合物过滤并将固体用MeOH冲洗。将滤液浓缩并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-10%)纯化以得到另外的标题化合物(45 g, 166 mmol)。
将两批次合并以得到全部标题化合物(135 g, 72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。
制备42： (5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 677674DEST_PATH_IMAGE068
在0℃将制备41 (131 g, 486 mmol)在THF (1.9 L)中的溶液用KOtBu (81.9 g,730 mmol)处理，并将混合物在0℃搅拌1 h。在0℃逐滴加入碘甲烷(61 mL, 980 mmol)。将得到的混合物在20℃搅拌16 h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(500 mL)处理，并用EtOAc (1 L)萃取。将有机层用盐水(500 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩以提供标题化合物(150 g, 95%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 3.17(s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.40 (d, 9H)。
制备43： (5-氨基-2-甲基-4-硝基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 960887DEST_PATH_IMAGE069
将制备42 (450 g, 1.38 mol, 1当量)在7 M的在MeOH中NH3(7 M, 5.5 L)中的溶液在58℃加热72 h。将混合物浓缩。将残余物溶解在EtOAc (2 L)中，并用盐水(2 L)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(295 g, 76%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 6.62(s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (d, 3H), 1.41 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H-tert丁基) = 225.8。
制备44： (4,5-二氨基-2-甲基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 783350DEST_PATH_IMAGE070
将制备43 (98 g, 349 mmol)在MeOH (1 L)中的溶液用10% Pd/C (10 g)处理。将反应物在40℃在H2 (3大气压)下搅拌24 h。将反应物过滤并将固体用MeOH (3 x 500 mL)冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物(68.3 g, 78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.32(s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.96 (d, 3H), 1.89 (d,3H), 1.44 (s, 3H), 1.28 (s, 6H；. LC/MS m/z (M+H-叔丁基) = 195.9。
制备45：甲基-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure 784804DEST_PATH_IMAGE071
在室温将制备44 (5.53 g, 23.5 mmol)和Na2S2O5 (2.24 g, 11.8 mmol)在DMF(124 mL)中的溶液用9 (7.21 g, 23.5 mmol)和DMSO (4.6 g, 58.8 mmol)处理。将混合物在110℃加热16 h。将混合物浓缩。将残余物用EtOAc (500 mL)稀释，并用3% LiCl水溶液(100 mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0-25%)纯化以提供标题化合物(10.8g, 86%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, 1H),7.38 (s, 1H), 5.53 - 5.42 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.26 - 3.11(m, 5H), 2.77 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 9H), 1.18(dd, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 538.3。
制备46：N,6-二甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 718125DEST_PATH_IMAGE072
在0℃将制备45 (10.86 g 20.2 mmol)在DCM (135 mL)中的溶液用ZnBr2 (22.7g, 101mmol)处理。将混合物逐渐温热至室温和搅拌16 h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(200 mL)，并用DCM (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(7.54 g, 85.3%)。手性SFC(Chiral Pak AS-3, 150 mm x 4.6 mm x 3µm；CO2/含有0.05% iPr2Net的EtOH, 5至40% 历时5.5 min)保留时间= 2.93 min (97.2% ee)；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32 (s,1H), 6.76 (s, 1H), 5.51 - 5.42 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.31 -3.28 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.18(m, 1H), 0.88 (m, 2H), 0.45 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 438.3。
制备47：N-(3-氟-4-硝基苯基)乙酰胺
Figure 855845DEST_PATH_IMAGE073
将3-氟-4-硝基苯胺(20 g, 128.1 mmol)用Ac2O (250 mL)处理。将混合物在室温搅拌16 h，然后用水(100 mL)稀释。将沉淀物通过过滤进行收集。将固体吸纳入EtOAc (100mL)中，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物47 (23.0 g, 91%收率)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.38 (dt, 1H), 2.17 (s, 3H)。
制备48. N-(3-氟-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 114788DEST_PATH_IMAGE074
在0℃将制备47 (23.0 g, 116.1 mmol)在DMF (300 mL)中的溶液用NaH (6.96g, 174 mmol)处理和搅拌20 min。加入碘甲烷(33.0 g, 232 mmol)并将混合物搅拌2 h。将混合物用水(100 mL)处理，并将得到的混合物用10% MeOH/EtOAc (2 x 200 mL)萃取。将萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 20- 50%)纯化以提供标题化合物(16.0 g, 65%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, 1H), 7.25- 7.15 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
制备49：N-(3-氨基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 603538DEST_PATH_IMAGE075
在室温将制备48 (16.0 g, 75.4 mmol)在EtOH (200 mL)中的溶液用浓NH4OH(13.2 g, 377 mmol)处理。将混合物在50℃加热3天，并将混合物浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 40-80%)纯化以提供标题化合物(7.5 g, 48%收率)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.17 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.18 (s, 2H), 3.27 (s,3H), 2.02 (s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 210.3。
制备50：N-(3,4-二氨基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 74971DEST_PATH_IMAGE076
将制备49 (6.5 g, 31.1 mmol)在MeOH (40 mL)中的溶液用10% Pd/C (1.5 g)处理。将混合物在20℃在H2 (2大气压)下搅拌3小时。将混合物过滤并将固体用MeOH (2 x 50mL)冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物(5.38 g, 96%收率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.50 (d, 2H), 3.46 (d, 4H), 3.19 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 180.3。
制备51：N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 165785DEST_PATH_IMAGE077
将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(25.0 g, 105.0 mmol)在PhCH3 (250 mL)中的溶液在25℃在N2下用N-甲基乙酰胺(11.5 g, 158 mmol)、Cs2CO3 (68.5 g, 210 mmol)、Pd2(dba)3 (9.62 g, 10.5 mmol) XantPhos (6.08 g, 10.5 mmol)和三氟甲磺酸铝(III)(9.96 g, 21 mmol)处理。将混合物在100℃加热15 h。将固体通过过滤除去并浓缩滤液。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(8.75 g, 36%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 230.9。
制备52：N-(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 330050DEST_PATH_IMAGE078
将制备51 (8.75 g, 38.0 mmol)在EtOH (95 mL)中的溶液用浓NH4OH (24 mL)处理。将混合物在室温搅拌16 h并用水(120 mL)处理。将混合物用EtOAc (2 x 80 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(5.70 g,66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (s, 2H), 6.69 (t, 1H), 6.62 (dd, 1H),3.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。LC/MS m/z (M+H)+ = 227.9。
制备53：N-(3,4-二氨基-5-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 40517DEST_PATH_IMAGE079
将制备52 (5.70 g, 25.1 mmol)在EtOH (150 mL)中的溶液用10% Pd/C (700mg)处理。将混合物在H2 (1大气压)下在25℃搅拌24 h。将混合物过滤并将固体用EtOH冲洗。将滤液浓缩以提供标题化合物(4.6 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.32(dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.74 (s,3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 198.1。
制备54：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 315640DEST_PATH_IMAGE080
将制备50 (5.26 g, 29.4 mmol)在DMF (147 mL)中的溶液用Na2S2O5 (2.79 g,14.7 mmol)、9 (9.0 g, 29.4 mmol)和DMSO (5.74 g, 73.4 mmol)处理。将混合物在110℃加热6 h并倒入3% LiCl水溶液(250 mL)中。将混合物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 100%)纯化以提供标题化 合物(13 g, 95%收率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)旋转异构体混合物δ12.83 (s, 1H),7.96 (s, 1H), 7.67 (d, 0.5 x H), 7.59 (s, 0.5 x H), 7.48 (d, 0.5 x H), 7.33(s, 0.5 x H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 5.55 - 5.28 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 3 H),3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 4 H), 1.26 (s, 3H), 1.22 -1.01 (m, 1H), 0.84 (dd, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.18 - 0.15 (m, 1H), -0.06 (s,9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 466.2。
制备55：N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 693532DEST_PATH_IMAGE081
在室温将制备54 (2.70 g, 5.8 mmol)在EtOH (22 mL)中的溶液用5N NaOH(11.6 mL)处理。将反应物在90℃加热16小时。将水(150 mL)加入混合物并将混合物用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 50-100%)纯化以提供标题化合物55 (93 mg,38%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.68(dd, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1 H), 3.22- 3.04 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.75 (d, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.88(td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ =424.2。
制备56：N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基乙酰胺
Figure 763119DEST_PATH_IMAGE082
在25℃将制备9 (6.53 g, 21.3 mmol)在DMF (106 mL)中的溶液用制备53 (4.20g, 21.3 mmol)、Na2S2O5 (2.02 g, 10.6 mmol)和DMSO (4.16 g, 53.2 mmol)处理。将混合物在110℃加热16 h并用3% LiCl水溶液(50 mL)稀释。将混合物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0-75%)纯化以提供标题化合物(7.55 g, 67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (d,1H), 7.45 (d, 0.5H), 7.12 - 7.03 (m, 0.5H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 5.40 (qd,2H), 3.62 - 3.45 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.75 (d, 1H),1.90 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.16 (s, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.43 (dt, 1H), 0.27(d, 1H), -0.02 (d, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 484.4。
制备57： 7-氟-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 226462DEST_PATH_IMAGE083
将制备56 (6.50 g, 13.44 mmol)在EtOH (51.7 mL)中的溶液用5N NaOH (26.9mL, 134 mmol)处理。将反应混合物在90℃加热46 h。加入水(200 mL)并将混合物用EtOAc(2 x 200 mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(5.2 g, 75.9%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.47 (s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 2H), 3.60(t, 2H), 3.37-3.30 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.80 (s,3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt, 1H), 0.88 (td, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H),-0.03 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 442.2。
制备58：N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)乙酰胺
Figure 305276DEST_PATH_IMAGE084
在15℃将5-氟-2-甲基-4-硝基苯胺(9.5 g, 56 mmol)逐份加入Ac2O (100 mL)中。将反应混合物在15℃搅拌36 h。将固体通过过滤进行收集并用水(3 x 50 mL)冲洗。将固体干燥以提供标题化合物58 (6.3 g, 53%)。
将滤液用EtOAc (100 mL)萃取。将有机层用水(2 x 100 mL)、饱和Na2HCO3水溶液(3 x 100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以得到另外的标题化合物58 (4 g, 34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34(d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。
制备59：N-(5-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 537674DEST_PATH_IMAGE085
在0℃将制备58 (9.3 g, 43.8 mmol)在THF (220 mL)中的溶液用KOtBu (48.2mL, 1M THF)处理。将混合物在0℃搅拌1 h，然后用碘甲烷(6.84 g, 48.2 mmol)在THF (20mL)中的溶液处理。将混合物温热至15℃和搅拌16 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)处理。将混合物用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 20-50%)纯化以提供标题化合 物59 (9.4 g, 95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.18(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 226.9。
制备60：N-(5-氨基-2-甲基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 512584DEST_PATH_IMAGE086
在15℃将制备59 (10.3 g, 45.5 mmol)在EtOH (200 mL)中的溶液用浓NH4OH(200 mL)处理。将混合物在50℃加热和搅拌40 h。将EtOH在减压下除去，并将悬浮液过滤以收集固体。将固体用水洗涤并干燥以提供标题化合物(9 g, 89%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.15 (s,3H), 1.82 (s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 224.1。
制备61：N-(4,5-二氨基-2-甲基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure 728801DEST_PATH_IMAGE087
将制备60 (8 g, 35.8 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液用10% Pd/C (1.3 g)处理。将混合物用N2脱气并用H2回填3次。将反应混合物在15℃在H2 (1大气压)下搅拌16 h。将混合物过滤并浓缩滤液以提供标题化合物(7.7 g, 99%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 3.40 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.78(s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 194.3。
制备62：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 345727DEST_PATH_IMAGE088
将制备61 (4 g, 20.7 mmol)和Na2S2O5 (1.97 g, 10.3 mmol)与制备9 (6.84 g,22.3 mmol)在DMF (100 mL)和DMSO (3.7 mL)中的溶液混合。将混合物在110℃加热16 h。将混合物冷却至室温并加入3% LiCl水溶液(150 mL)。将得到的固体通过过滤进行收集，用水洗涤，并干燥以提供标题化合物(7.9 g, 80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.50 - 5.26 (m, 2H), 3.55 (t, 3H), 3.23 (s,3H), 3.20 - 3.05 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (s,3H), 1.16 (dt, 1H), 0.90 (dd, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.03 (s,9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 480.4。
制备63：N-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
Figure 432632DEST_PATH_IMAGE089
在15℃搅拌下将4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺(16.7 g, 98.2 mmol)加入Ac2O (200mL)，并将混合物在15℃搅拌16 h。将混合物用水(300 mL)处理，并用EtOAc (300 mL)萃取。将有机层用饱和Na2CO3水溶液(2 x 150 mL)和盐水(100 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物与EtOAc/PE (v/v=1：5, 100 mL)一起研磨。将得到的固体通过过滤进行收集并干燥以提供标题化合物(15 g, 72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d,1H), 7.13 (br d, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
制备64：N-(4-氨基-2-甲基-5-硝基苯基)乙酰胺
Figure 109601DEST_PATH_IMAGE090
在30℃将制备63 (15 g, 70.7 mmol)在EtOH (300 mL)中的溶液用浓NH4OH (198g)处理，并将混合物在50℃搅拌16 h。加入另外的浓NH4OH (140 g)并将混合物在50℃搅拌16 h。加入另外的浓NH4OH (46 g)并将混合物在60℃搅拌16 h。将混合物浓缩，并将固体通过过滤进行收集。将固体用水(3 x 10 mL)洗涤并干燥以提供标题化合物(14.0 g, 95%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (s,3H)。
制备63：N-(4,5-二氨基-2-甲基苯基)乙酰胺
Figure 281956DEST_PATH_IMAGE091
将制备64 (2.50 g, 11.95 mmol)在EtOH (50 mL)中的悬浮液加入10% Pd/C(500 mg)在EtOH (10 mL)中的悬浮液中。将混合物脱气并用H2回填三次，并将反应混合物在15℃在H2 (1大气压)下搅拌16 h。将混合物过滤并将滤液浓缩以提供标题化合物65(2.2 g, 103%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 180.1。
制备66：N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 436994DEST_PATH_IMAGE092
将制备65 (2.20 g, 12.28 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液用在DMF (20 mL)中的Na2S2O5 (1.17 g, 6.14 mmol)、DMSO (2.18 mL, 30.7 mmol)和9 (3.76 g, 12.3 mmol)处理。将混合物在100℃搅拌16 h。将混合物浓缩，并将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%，然后MeOH/DCM 0-10%)纯化以提供标题化合物66 (5.3 g, 92%)。LC/MS m/z (M+H)+= 466.2。
制备67：N-乙基-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 643985DEST_PATH_IMAGE093
在0℃将LiAlH4 (326 mg, 8.59 mmol)在THF (33 mL)中的悬浮液用制备66 (2g, 4.3 mmol)在THF (10 mL)中的溶液处理，并在20℃搅拌72 h。将混合物用Na2SO4.H2O处理，随后用MgSO4 (4g)处理。将混合物搅拌30 min。将混合物用EtOAc (20 mL)稀释和过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(1.03g, 53%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.10 (d, 1H),6.57 (s, 1H), 5.43 - 5.27 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 3H),3.09 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.35 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.14(dt, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.28 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 452.3。
制备68： (4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑- 3-甲酸
Figure 226276DEST_PATH_IMAGE094
在20℃将制备15 (1.0 g, 3.90 mmol)在MeOH (12 mL)和水(2.0 mL)中的溶液用NaOH (468 mg, 11.7 mmol)处理。32 h以后，将混合物浓缩，并将残余物用H2O (10 mL)稀释并用1M HCl将pH调至4-5。将得到的悬浮液过滤以收集固体。将固体干燥以提供标题化合 物(900 mg, 100%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.03 (bs, 2H), 3.16 (d, 1H),3.03-2.97 (m, 3H), 2.76 (dd, 1H), 1.75 (d, 1H), 1.33 (d, 3H).；LC/MS m/z (M+H)+ =228.8。
制备69： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三 甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 885927DEST_PATH_IMAGE095
在室温将制备9 (510 mg, 1.66 mmol)在DMF (20.8 mL)中的溶液用5-溴-3-氟苯-1,2-二胺(358 mg, 1.75 mmol)和Na2S2O5 (380 mg, 2.00 mmol)处理。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃加热2 h。将混合物倒入3% LiCl水溶液(40 mL)中并将混合物用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 25%)纯化以提供标题化合物(815 g, 98%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.50 (s, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 1H), 5.52 - 5.41 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.42- 3.32 (m, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.26 -1.13 (m, 2H), 0.88 (td, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.04 (s, 9H).；LC/MS m/z (M+Na)+ = 514.7 (79Br)。
制备70： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 844656DEST_PATH_IMAGE096
在10℃将制备69 (100 mg, 0.20 mmol)在TFA (2mL)中的溶液用Et3SiH (118mg, 1.02 mmol)处理。将混合物在10℃搅拌3 h。将混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3水溶液处理。将混合物用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱[制备型HPLC, H2O：MeCN (w/0.05% NH4OH)]纯化以提供标题化合物(27.1 mg, 37%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.20 - 1.09(m, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 363.0 (79Br)。
制备71a： (4aS,5aR)-3-(6-溴-4-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑
制备71b： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑
Figure 906153DEST_PATH_IMAGE097
在0℃将制备70 (1.53 g, 3.11 mmol)在THF (39 mL)中的溶液用NaH (149 mg,3.73 mmol)处理。搅拌30 min以后，加入SEM-Cl (570 mg, 3.42 mmol)，并将混合物在10℃搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(30 mL)处理。将混合物用EtOAc (3 x 40 mL)萃取并将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-15%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(1.60 g, 83%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.69 (dd, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 6.24 - 5.97 (m, 2H), 5.53 - 5.46 (m, 2H), 4.10(q, 1H), 3.63 (dd, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.03(m, 1H), 2.78 (d, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.24 (t, 1H), 1.15 (dt, 1H), 0.92 (td,2H), 0.76 (dt, 2H), 0.48 - 0.39 (m, 1H), 0.24 (td, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.18(s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 622.8 (79Br)。
制备72a： (4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
制备72b： (7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 190504DEST_PATH_IMAGE098
将制备71a和71b (712 mg, 1.15 mmol)、氨基甲酸叔丁酯(161 mg, 1.37 mmol)、Cs2CO3 (746 mg, 2.29 mmol)在叔戊醇(11.5 mL)中的混合物的一部分用Pd2(dba)3 (105mg, 0.12 mmol)和tert-BuDavePhos (78 mg, 0.23 mmol)处理。将反应物在100℃加热23h。将混合物浓缩，并将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 20%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(706 mg, 93%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.40 -7.21 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.08 - 5.89 (m, 2H), 5.48 (d, 2H), δ3.69 - 3.57(m, 2H), 3.46 (dd, 1H), 3.25 - 3.02 (m, 3H), 2.78 (d, 1H), 2.50 (d, 1H), 1.55(s, 9H), 1.43 (d, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 5H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 0.99 - 0.83(m, 5H), 0.82 - 0.69 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H).；LC/MS m/z (M+H)+ = 658.0。
制备73a： (4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
制备73b： (7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 337451DEST_PATH_IMAGE099
在0℃将制备72a和72b (235 mg, 0.36 mmol)在THF (5 mL)中的混合物的一部分用NaH (21.4 mg, 0.54 mmol)处理。将混合物在15℃搅拌30 min并用碘甲烷(61 mg, 0.43mmol)处理。将混合物搅拌16 h并用饱和NH4Cl水溶液(15 mL)处理。将混合物用EtOAc (2 x20 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以得到作为混合物的标题化合物(120 mg, 50%) 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.39 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.16 - 5.95 (m, 2H), 5.50 (d, 2H),3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.27 - 3.05 (m, 4H), 2.79 (d, 1H), 1.46(s, 9H), 1.31 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.82 - 0.71(m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.00 (s, 9H), -0.14 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+Na)+ = 694.0。
制备74a： 4-氟-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
制备74b： 7-氟-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 834292DEST_PATH_IMAGE100
在0℃将制备73a和73b (120 mg, 0.178 mmol)在DCM (2.0 mL)中的混合物用ZnBr2 (201 mg, 0.89 mmol)处理。将混合物搅拌12 h，然后用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)处理，并将混合物用DCM (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供作为混合物的标题化合物(111 mg, 109%) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.51 (d,1H), 6.43 (dd, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.62 (t, 2H),3.41 (t, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.30 (s,3H), 1.17-1.10 (m, 1H), 0.92 (dd, 2H), 0.77 (t, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t,1H), -0.00 (s, 9H), -0.13 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+Na)+ = 594.0。
制备75a：乙基(4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
制备75b：乙基(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 750295DEST_PATH_IMAGE101
在0℃将制备72a和72b (10.5 g, 16.0 mmol)在THF (160 mL)中的混合物用NaH(1.27 g, 31.9 mmol)处理。将混合物搅拌30 min并用碘乙烷(3.30 g, 21 mmol)处理并将混合物搅拌16 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(150 mL)处理。将混合物用EtOAc (2 x 200mL)萃取，并将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE= 0-10%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(8.26 g, 75%)。LC/MS m/z (M+H)+ =453.3。
制备76a： N-乙基-4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
制备76b： N-乙基-7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 939968DEST_PATH_IMAGE102
在0℃将制备75a和75b (10.39 g, 15. 14 mmol)在DCM (151 mL)中的混合物用ZnBr2 (17.1 g, 75.7 mmol)处理。将反应物温热至30℃和搅拌16 h。将混合物倒入饱和NaHCO3 (150 mL)并过滤。将滤液用DCM (2 x 100 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-10%)纯化，以提供作为混合物的标题化合物(6.14 g, 69.2%)。LC/MS m/z (M+H) = 586.2。
制备77： (4aS,5aR)-3-(5-溴-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三 甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 574212DEST_PATH_IMAGE103
在室温将制备9 (467 mg, 1.52 mmol)在DMF (19 mL)中的溶液用4-溴-5-氟苯-1,2-二胺(328 mg, 1.60 mmol)和Na2S2O5 (380 mg, 2.00 mmol)处理。将小瓶密封并在微波反应器中在150℃加热2 h。将混合物倒入3% LiCl水溶液(80 mL)，并用EtOAc (2 x 60mL)萃取。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0- 25%)纯化以提供标题化合物(644 mg, 86%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s,1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H),3.20 - 3.07 (m, 3H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.95 -0.83 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H)。
制备78a：(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
制备78b：(5-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 874743DEST_PATH_IMAGE104
将制备77 (800 mg, 1.29 mmol)、氨基甲酸叔丁酯(181 mg, 1.54 mmol)和Cs2CO3(838 mg, 2.57 mmol)在叔戊醇(12.9 mL)中的混合物用Pd2(dba)3 (59 mg, 0.64 mmol)和(88 mg, 0.26 mmol)处理。将混合物加热至100℃保持16 h。加入另外的Pd2(dba)3 (59 mg,0.64 mmol)和(88 mg, 0.26 mmol)，并继续在100℃加热16 h。将混合物浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 20%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(480 mg,57%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.15- 5.97 (m, 2H), 5.47 - 5.34 (m, 2H), 3.62 - 3.37 (m, 5H), 3.10 (t, 2H), 2.73(d, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (s, 1H), 0.99 - 0.77 (m, 4H), 0.39(dd, 1H), 0.26 (q, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (d, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ =658.3。
制备79a： (6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
制备79b (5-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 645253DEST_PATH_IMAGE105
在0℃将制备78a和78b (230 mg, 0.35 mmol)在THF (4.6 mL)中的混合物的一部分用NaH (21.0 mg, 0.52 mmol)处理。将混合物在15℃搅拌20 min，然后用碘甲烷(124mg, 0.87 mmol)处理。搅拌16 h以后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2 mL)稀释，并用EtOAc(2 x 10 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以得到作为混合物的标题化合物(286 mg, 100%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 0.5H), 7.51 (d, 0.5H), 7.40 (s, 1H), 6.10 (d,2H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 3H), 3.28 (d,3H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.76 (d, 1H), 1.38 (s, 7H), 1.30 (d, 5H), 1.15 (dt,1H), 0.98 - 0.81 (m, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.09(d, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 672.5。
制备80a：5-氟-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
制备80b：6-氟-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 271406DEST_PATH_IMAGE106
在0℃将制备79a和79b (286 mg, 0.425 mmol)在DCM (4.26 mL)中的混合物用ZnBr2 (479 mg, 2.13 mmol)处理。在15℃搅拌12 h以后，将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20 mL)，并将得到的混合物用DCM (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-40%)纯化以提供作为混合物的标题 化合物(160 mg, 66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, 0.57H), 7.21 (d,0.43H), 7.07 (d, 0.43H), 6.73 (d, 0.57H), 6.06 (d, 1H), 6.07 - 5.95 (m, 1H),5.46 - 5.34 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.61 - 3.37 (m, 5H), 3.09 (t, 2H), 2.94(d, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 3H), 1.11 (d, 1H), 0.91 (t, 2H), 0.85- 0.80 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.12 (s, 9H)；19FNMR (376 MHz, CD3OD) δ -131.20.；LC/MS m/z (M+H)+ = 572。
制备81： 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺
Figure 392946DEST_PATH_IMAGE107
将4-氟-2-甲氧基苯胺(1590 mg, 11.27 mmol)在浓H2SO4 (9.55 mL)中的溶液用固体KNO3 (1140 mg, 11.3 mmol)逐份处理，同时保持内部温度低于5℃。将得到的混合物在0℃搅拌2 h，并将混合物倒入冰水(100 mL)中，用固体Na2CO3缓慢地中和，并用EtOAc (2x 60 mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(2 g, 95%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.60 (s, 2H)；LC/MS m/z (M+H)+ =186.8。
制备82： (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 231589DEST_PATH_IMAGE108
将制备81 (590 mg, 3.17 mmol)和制备19 (605 mg, 3.80 mmol)在吡啶(45.3mL)中的溶液用EDCI (1.22 g, 6.34 mmol)处理。将混合物在室温搅拌16 h，然后倒入水(30 mL)中。将得到的混合物用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。将有机层合并，依次用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(586 mg, 77%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H),9.19 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.26 (q, 1H),2.70 - 2.53 (m, 4H), 1.34 (d, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -118.16. LC/MS m/ z (M+H) = 328.1；SFC方法： Chiral Tech AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3µm, CO2/IPA(0.05% iPr2NEt)等度40%, 2.5 mL/min, 柱温40℃, RT=4.027 min (99.31%)。
制备83： (S)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 122185DEST_PATH_IMAGE109
在0℃将制备82 (586 mg, 1.79 mmol)在THF (25 mL)中的混合物用NaH (107mg, 2.69 mmol)处理。将混合物在20℃搅拌30 min并用碘甲烷(305 mg, 2.15 mmol)处理。搅拌16 h以后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液(2 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(423 mg, 69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d,0.5H), 7.98 (d, 0.5H), 6.86 (dd, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.60- 3.46 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 4H), 3.02 - 2.92 (m, 0.5H), 2.55 (dt, 1H),2.48 - 2.37 (m, 0.5H), 2.24 (dp, 2H), 1.18 (d, 1H), 1.11 (d, 2H)；LC/MS m/z (M+H) = 429.1。
制备84：(S)-N-(4,5-二氨基-2-甲氧基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 653660DEST_PATH_IMAGE110
将制备83 (400 mg, 0.934 mmol)在MeOH (10 mL)中的混合物用10% Pd/C (100mg)和MeOH (5 mL)处理。将混合物脱气并用氩和H2回填三次，然后在H2 (3大气压)下在25℃搅拌24 h。加入另外的10% Pd/C (100 mg)，并将混合物在H2 (3大气压)下在25℃搅拌另外24 h。将反应物过滤，并浓缩滤液。将粗产物通过色谱(硅胶，MeOH/DCM = 0-10%)纯化以提供标题化合物(239 mg, 83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 3H), 6.60(s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.74 (d, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.18- 3.12 (m, 4H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 3H), 1.19 (d, 1H), 1.14(d, 2H)；LC/MS m/z (M+H) = 309.2。
制备85：(S)-N-(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗 啉代丙酰胺
Figure 996917DEST_PATH_IMAGE111
在20℃将制备40 (900 mg, 2.52 mmol)在DMF (30 mL)中的混合物用9 (722 mg,2.52 mmol)和Na2S2O5 (479 mg, 2.52 mmol)处理。将混合物在110℃加热15 h并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(703 mg, 43.4%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 643.2/645.2 (79Br, 81Br)。
制备86a： (S)-N-(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
制备86a： (S)-N-(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 901900DEST_PATH_IMAGE112
在0℃将制备85 (600 mg, 0.93 mmol)在THF (30 mL)中的溶液用NaH (48.5 mg,1.21 mmol)处理。搅拌30 min以后，加入SEM-Cl (233 mg, 1.40 mmol)并将混合物在20℃搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(1 mL)处理并用3：1 EtOAc/H2O (200 mL)稀释。将有机层收集并将水层用EtOAc (150 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(705 mg, 98%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 773.0/775.0 (79Br, 81Br)。
制备87a： (S)-N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
制备87b： (S)-N-(6-氰基-1-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)- N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 647002DEST_PATH_IMAGE113
在20℃将制备86a和86b (200 mg, 0.258 mmol)在NMP (10 mL)中的混合物的一部分用Pd(PPh3)4 (30.0 mg, 0.026 mmol)和Zn(CN)2 (152 mg, 1.29 mmol)处理。将得到的混合物在微波反应器中在160℃加热1.5 h。将混合物倒入EtOAc/H2O (50/10 mL)中并收集有机层。将水层用EtOAc (50 mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供作为混合物的标题 化合物(165 mg, 89%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 720.3。
制备88. 4-溴-2,3-二氟-6-硝基苯胺
Figure 349379DEST_PATH_IMAGE114
在15℃将2,3-二氟-6-硝基苯胺(10.0 g, 57.4 mmol)在DMF (230 mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(12.3 g, 68.9 mmol)处理。将混合物在90℃加热6 h，然后冷却至室温并倒入冰水中。将混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取并将有机萃取物合并，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(13.5 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (dd, 1H), 6.24 (s, 2H)。
制备89： 5-溴-3,4-二氟苯-1,2-二胺
Figure 179932DEST_PATH_IMAGE115
在20℃将制备88 (13.5 g, 53.4 mmol)在EtOH (296 mL)中的溶液用SnCl2(48.2 g, 213 mmol)处理。将混合物在70℃加热16 h，然后冷却至室温。将混合物用H2O(200 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(200 mL)洗涤。将混合物过滤并将收集的固体用EtOAc (100 mL)冲洗。将滤液浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-60%)纯化以提供标题化合物(8.50 g, 71.4%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (dd, 1H), 3.49 (s,2H), 3.35 (s, 2H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 223.1/225.0 (79Br, 81Br)。
制备90： (4aS,5aR)-3-(5-溴-6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1- ((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 360378DEST_PATH_IMAGE116
在室温将制备89 (5.0 g, 22.42 mmol)在DMF (112 ml)中的溶液用制备9 (6.87g, 22.4 mmol)、Na2S2O5 (2.13 g, 11.2 mmol)和DMSO (4.38 g, 56.0 mmol)处理。将反应混合物在110℃加热16 h。将混合物倒入3% LiCl水溶液(100 mL)中，并用EtOAc (2 x 80mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(10.17 g, 89%)。LC/MS m/z (M+H) = 509.3/511.3 (79Br, 81Br)。
制备91a： (4aS,5aR)-3-(6-溴-4,5-二氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑
制备91b： (4aS,5aR)-3-(5-溴-6,7-二氟-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 491145DEST_PATH_IMAGE117
在0℃将制备90 (10.95 g, 2.49 mmol)在THF (269 mL)中的溶液加入NaH (1.29g, 32.2 mmol)中。搅拌30 min以后，加入SEM-Cl (3.94 g, 23.6 mmol)并将混合物在室温搅拌3 h。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(150 mL)，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(12.49 g, 90.8%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ7.74 (ddd, 1H), 6.26 - 5.99 (m, 2H), 5.49 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 (dt,2H), 3.23 (dd, 2H), 3.08 (td, 1H), 2.78 (dd, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.15 (dt,1H), 0.91 (td, 2H), 0.77 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.24 (q, 1H), -0.01 (d,9H), -0.14 (s, 4H), -0.17 (s, 5H)。
制备92a： (4,5-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
制备92b：(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 364423DEST_PATH_IMAGE118
在室温将制备91a和91b (9.45 g, 14.7 mmol)在叔戊醇(148 mL)中的混合物的一部分用氨基甲酸叔丁酯(2.60 g, 22.2 mmol)、Cs2CO3 (9.63 g, 29.5 mmol)、Pd2(dba)3(1.35 g, 1.48 mmol)和(1.01 g, 2.95 mmol)处理。将混合物在100℃加热16 h。将混合物浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-16%)纯化以提供作为混合物的标题化合 物(4.24 g, 43%)。LC/MS m/z (M+H) = 676.3。
制备93a： 4,5-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-胺
制备93b： 6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 682272DEST_PATH_IMAGE119
在0℃将92a和92b (5.27 g, 7.79 mmol)在DCM (78.0 mL)中的混合物用ZnBr2(8.78 g, 39.0 mmol)处理。将混合物在15℃搅拌12 h并倒入饱和NaHCO3水溶液(70mL)中。将混合物用DCM (2 x 80 mL)萃取并将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-25%，然后MeOH/EtOAc = 0-15%)纯化以得到作为混合物的标题化合物(2.8 g, 62.4%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 576.3。
制备94a： (S)-N-(4,5-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代丙酰胺
制备94b： (S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 666408DEST_PATH_IMAGE120
在0℃将制备93a和93b (2.80 g, 4.86 mmol)在吡啶(69.5 mL)中的混合物用制备19 (1.12 g, 7.05 mmol)和EDCI (1.86 g, 9.72 mmol)处理。将混合物在室温搅拌19h，用H2O (100 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-25%)纯化以提供作为混合物的标题 化合物(3.07 g, 88.1%)。LC/MS m/z (M+H) = 717.6。
制备95a： (S)-N-(4,5-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
制备95b： (S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 386102DEST_PATH_IMAGE121
在0℃将制备94a和94b的混合物(3.07 g, 4.28 mmol)在THF (61 mL)中溶液用NaH (257 mg, 6.42 mmol)处理。在15℃搅拌30 min以后，加入碘甲烷(729 mg, 5.14mmol)并将混合物在室温搅拌3 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(80 mL)稀释，并用EtOAc(2 x 80 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(3.26 g, 100%)。LC/MS m/z (M+H) = 731.4。
制备96a： (S)-N-(4,5-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺
制备96b： (S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 430282DEST_PATH_IMAGE122
在0℃将制备94a和94b的混合物的一部分(55 mg, 0.08 mmol)在THF (1.10 mL)中的溶液用NaH (4.60 mg, 0.12 mmol)处理。在室温搅拌30 min以后，加入碘乙烷(14 mg,0.09 mmol)，并将混合物搅拌22 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)稀释，并用EtOAc(2 x 15 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供作为混合物的标题 化合物。LC/MS m/z (M+H) = 745.1。
制备97：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 235427DEST_PATH_IMAGE123
在0℃将制备62 (4.74 g, 9.88 mmol)在THF (124 mL)中的溶液用NaH (474 mg,11.9 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌30 min并加入SEM-Cl (1.81 g, 10.9 mmol)。将混合物在0℃搅拌1 h并温热至10℃和搅拌1.5 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)处理，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-40%)纯化以提供标题化合物(2.42 g, 40%)。LC/MS m/z (M+H)+ =610.3。
制备98： 2-氯-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 23254DEST_PATH_IMAGE124
在-10℃将制备97 (848 mg, 1.39 mmol)在THF (22 mL)中的溶液用LDA溶液(0.76 mL, 2N在THF/庚烷中)处理。将混合物在-10℃搅拌30 min并加入苯磺酰氯(577 mg,3.27 mmol)。将混合物在-10℃搅拌2 h，然后用饱和NH4Cl水溶液(20 mL)处理，并用EtOAc(3 x 30 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以提供标题化合物(404 mg, 45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.20 - 5.93 (m, 2H), 5.53 - 5.33 (m, 2H), 3.92 -3.66 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.28 (d, 3H), 1.13(dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.86 - 0.72 (m, 2H), 0.46 - 0.33 (m, 1H), 0.26 (q,1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 644.3。
制备99：(S)-N-(4-氨基-3-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 597455DEST_PATH_IMAGE125
从4-氯-3-硝基苯胺和制备19开始，与制备38类似地制备标题化合物。LC/MS m/z (M+H)+ = 309.0。
制备100：(S)-N-(4-氨基-3-溴-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 812536DEST_PATH_IMAGE126
在20℃将制备99 (1.20 g, 3.89 mmol)在DMF (20 mL)中的溶液用溴(1.24 g,7.78 mmol)处理。将混合物在20℃搅拌15 h。将混合物冷却至0℃并用Et3N (10 mL)处理。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题 化合物(610 mg, 41%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 388.8 (81Br)。
制备101 (S)-N-(3,4-二氨基-5-溴苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 104977DEST_PATH_IMAGE127
将制备100 (900 mg, 2.32 mmol)在EtOH (80 mL)中的溶液用浓HCl (1 mL)和铁粉(389 mg, 6.97 mmol)处理。将混合物在70℃搅拌2 h。将混合物冷却至0℃，并通过加入浓NH4OH (2 mL)调至pH 7。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物吸纳入DCM (60 mL)中，搅拌1 h，并过滤。将滤液浓缩以提供标题化合物(802 mg, 87%)。LC/MS m/z (M+H)+ =356.9 (79Br)。
制备102： (S)-N-(7-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2- 吗啉代丙酰胺
Figure 696495DEST_PATH_IMAGE128
将制备9 (601 mg, 1.96 mmol)在DMF(25 mL)中的混合物加入101 (700 mg,1.96 mmol)和Na2S2O5 (373 mg, 1.96 mmol)中，并将混合物在110℃加热15 h。将混合物浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(730 mg,56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.53- 5.24 (m, 2H), 3.66 (t, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 - 3.06(m, 3H), 2.75 (d, 1H), 2.56 (dt, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.14(t, 4H), 0.92 (ddd, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 645.0 (81Br)。
制备103： (S)-N-(4-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 125202DEST_PATH_IMAGE129
在0℃将制备102 (700 mg, 1.09 mmol)在THF (50 mL)中的溶液用NaH (57 mg,1.41 mmol)和SEM-Cl (272 mg, 1.63 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌2 h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(1 mL)处理。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2x 150 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(770 mg, 92%)。LC/MS m/z (M+H)+ =775.2 (81Br)。
制备104： (2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-6-((S)-N-甲基-2-吗啉代丙酰氨基)-1-((2-(三 甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)硼酸
Figure 511184DEST_PATH_IMAGE130
将制备103 (328 mg, 0.424 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液用KOAc(125 mg, 1.27 mmol)、双戊酰二硼(323 mg, 1.27 mmol)、和Pd(dppf)Cl2 (31 mg,0.0424 mmol)处理。将混合物加热至100℃和搅拌15 h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%，然后MeOH/EtOAc = 0-100%)纯化以提供标题化 合物(245 mg, 86%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 739.2 (79Br)。
制备105： (S)-N-(4-羟基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 290922DEST_PATH_IMAGE131
在0℃将制备104 (350 mg, 0.224 mmol)在THF (30 mL)中的溶液用NaBO3·4H2O(104 mg, 0.673 mmol)在水(10 mL)中的溶液处理。将混合物在20℃搅拌5 h。将混合物在水(10 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。将有机层分离并将水层用EtOAc (20 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(300 mg, 94%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 711.3。
制备106： (S)-N-(4-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 420552DEST_PATH_IMAGE132
在0℃将制备105 (150 mg, 0.211 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液用K2CO3 (88 mg,0.63 mmol)和碘甲烷(45 mg, 0.32 mmol)处理。将混合物在20℃搅拌2 h。将混合物用水(10 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(153 mg, 100%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 725.3。
制备107： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基- 1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 703765DEST_PATH_IMAGE133
将制备9 (288 mg, 0.94 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液用5-溴-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(240 mg, 0.94 mmol)和Na2S2O5 (179 mg, 0.94 mmol)处理。将混合物在110℃加热15 h并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(430 mg, 84%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 543.1 (81Br)。
制备108： (4aS,5aR)-3-(6-溴-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 526228DEST_PATH_IMAGE134
在0℃将制备107 (350 mg, 0.65 mmol)在THF (20 mL)中的溶液用NaH (34 mg,0.84 mmol)和SEM-Cl (162 mg, 0.97 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌2 h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(1 mL)处理。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2x 150 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(430 mg, 99%)。LC/MS m/z (M+H)+ =673.0 (81Br)。
制备109： (2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 527682DEST_PATH_IMAGE135
将制备108 (380 mg, 0.57 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)在叔戊醇(10 mL)中的溶液用BOC2O (199 mg, 1.7 mmol)、Cs2CO3 (369 mg, 1.13 mmol)、(77 mg, 0.23mmol)和Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol)处理。将混合物在100℃加热15 h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE + 0-100%)纯化以提供标题化合物(223 mg, 56%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 708.4。
制备110： 2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
Figure 195424DEST_PATH_IMAGE136
将制备109 (220 mg, 0.31 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液用ZnBr2 (350 mg,1.55 mmol)处理。将混合物在室温搅拌15 h。将混合物过滤并将滤液用水(50 mL)稀释，并用DCM (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标 题化合物(170 mg, 90%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 608.2。
制备111： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 598723DEST_PATH_IMAGE137
将制备110 (170 mg, 0.28 mmol)和19 (89 mg, 0.56 mmol)在吡啶(5 mL)中的溶液用EDCI (107 mg, 0.56 mmol)处理。将混合物在室温搅拌15 h。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(125 m,(60%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 749.4。
制备112： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-4-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基硅 烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 592087DEST_PATH_IMAGE138
在0℃将制备111 (125 mg, 0.17 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用NaH (10 mg,0.25 mmol)处理，随后用碘甲烷(36 mg, 0.25 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌2h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(0.3 mL)处理。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(127 mg, 99%)。
制备113： 5-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯
Figure 815258DEST_PATH_IMAGE139
将2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(720 mg, 2.94 mmol)、9 (990 mg, 3.32 mmol)和NaHSO3 (336 mg, 3.23 mmol)在EtOH (14.7 mL)和水(2.5 mL)中的混合物在90℃在空气下加热18 h。将混合物冷却至室温，并用水稀释。将混合物用DCM (x 3)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物在庚烷：EtOAc (1：1, 10 mL)中搅拌18 h，并将得到的固体通过过滤进行收集以提供作为米色固体的标题化合物(842 mg, 54%)。1H NMR(600 MHz, CDCl3) δ 10.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 5.50 - 5.33 (m,2H), 4.02 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 3H), 3.18 (dd, 1H), 3.13 (d, 1H), 2.74 (d,1H), 1.29 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H),-0.02 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 531.5。
制备114： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
Figure 552270DEST_PATH_IMAGE140
在0℃将NaH (4147 mg, 10.4 mmol)在THF (6 mL)中的悬浮液用制备113 (2.77g, 5.22 mmol)在THF (24 mL)中的溶液处理。将混合物在0℃搅拌30 min，然后加入SEM-Cl(1310 mg, 7.83 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18 h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液(5 mL)处理。将有机溶剂蒸发并将得到的混合物用DCM (x 4)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-60%)纯化以提供标题化合物(2.88 g, 83%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, 1H),7.92 (d, 1H), 6.18 (d, 2H), 5.49 - 5.33 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.63 (d, 1H),3.52 (dt, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 2.74 (d, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (dt,1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H), 0.41 (dd, 1H), 0.29 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12(s, 9H)。
制备115： 2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-6-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
Figure 810076DEST_PATH_IMAGE141
将制备114 (420 mg, 0.635 mmol)在DMF (4.2 mL)中的溶液加入含有MeNH2·HCl (64 mg, 0.95 mmol)、CuI (10 mg, 0.051 mmol)、N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶酰胺(25 mg, 0.10 mmol)和K3PO4 (404 mg, 1.9 mmol)的小瓶中。将混合物在110℃加热20h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将混合物用水(x 2)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-70%)纯化以提供标 题化合物(231 mg, 60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, 1H), 6.92 (d, 1H),6.13 (d, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.64 - 3.43 (m, 5H), 3.22 -3.07 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (d, 1H), 1.65 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.13(dt, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.86 - 0.76 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.30 (t,1H), -0.02 (s, 9H), -0.13 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 612.5。
制备116： 2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-6-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇
Figure 708762DEST_PATH_IMAGE142
在0℃将LiAlH4 (15 mg, 0.39 mmol)在四氢呋喃(0.39 mL)中的溶液用制备115(158 mg, 0.26 mmol)在THF (1.3 mL)中的溶液逐滴处理。将混合物温热至室温并搅拌1h。将混合物冷却至0℃并用Rochelle氏盐(酒石酸钾钠)的饱和水溶液处理。将混合物用EtOAc (x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 20-100%)纯化以提供标题化合物(103 mg, 68%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.17 - 5.94 (m, 2H), 5.47 -5.34 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.39 (d, 1H),3.10 (dd, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.10 (dt,1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02(s, 9H), -0.11 (s, 9H)。
制备117： (S)-N-(4-(甲氧基甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 950387DEST_PATH_IMAGE143
将制备116 (102 mg, 0.18 mmol)和19 (42 mg, 0.262 mmol)在吡啶(1 mL)中的溶液用EDCI (84 mg, 0.44 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h。将混合物浓缩，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层分离并将水层用EtOAc (x 2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，[10：1 NH4OH/MeOH]/DCM = 0-16%)纯化以提供N-和O-酰基产物的混合物。将混合物吸纳入THF (1 mL)中并冷却至0℃。加入NaH (18 mg, 0.45 mmol)，并将混合物搅拌30 min，然后用碘甲烷(42mg, 0.30 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌16 h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物用水稀释，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 20-100%)纯化以提供标 题化合物(61 mg, 47%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H),6.08 (d, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.98 (d, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.59 - 3.55(m, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (q, 1H), 3.17- 3.02 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.39 (dd, 2H), 1.29 (s,3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.90 (ddd, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H),0.41 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
制备118： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2- (三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 225511DEST_PATH_IMAGE144
将1,2-二氨基-5-溴-3-氯苯(200 mg, 0.90 mmol)、NaHSO3 (103 mg, 0.99mmol)和制备9 (304 mg, 0.99 mmol)在EtOH (3.7 mL)和水(0.8 mL)中的混合物回流加热16 h。将混合物冷却至室温，并用水稀释。在减压下除去EtOH以后，将混合物用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-30%)纯化以提供标题化合物(410 mg, 89%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.13(s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 3.57 - 3.51(m, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.19 (d, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.73 (d, 1H), 1.27 (s,3H), 1.16 (ddd, 1H), 0.84 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.17 (dd, 1H), -0.06 (s,9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 507.4 (79Br)。
制备119a： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑
制备119b： (4aS,5aR)-3-(6-溴-4-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑
Figure 337823DEST_PATH_IMAGE145
将制备118 (390 mg, 0.77 mmol)在THF (3.8 mL)中的溶液用NaH (59 mg, 1.54mmol)处理。将混合物在0℃搅拌30 min并加入SEM-Cl (205 mg, 1.23 mmol)。将混合物在0℃搅拌1.5 h。将混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液处理。蒸发THF。将剩余混合物用EtOAc (x 4)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-30%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(425 mg, 87%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 637.6 (79Br)。
制备120： 7-氯-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
制备121： 4-氯-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
Figure 672989DEST_PATH_IMAGE146
将制备119a和119b的混合物(542 mg, 0.85 mmol)在DMF (5.7 mL)中的溶液加入MeNH2·HCl (86 mg, 1.27 mmol)、CuI (13 mg, 0.068 mmol)、N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶酰胺(33 mg, 0.14 mmol)和K3PO4 (541 mg, 2.6 mmol)中。将混合物在110℃加热18h。将混合物用EtOAc稀释，并用水(x 3)和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-30%)纯化以提供标题化合物。(参考文献：Bernhardson, D. J., Widlicka, D. W., Singer, R. A.，Org. Process Res. Dev.2019, 23, 1538-1551)
制备：120： (121 mg, 24%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, 1H), 6.58(d, 1H), 6.03 (d, 2H), 5.44 - 5.34 (m, 2H), 3.59-3.44 (m, 5H), 3.11 (d, 2H),3.07 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (ddd, 1H), 0.95- 0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s,9H), -0.12 (s, 9H)。LC/MS m/z (M+H)+ = 588.6。
制备121： (162 mg, 33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.68 (brs,1H), 3.57 (dd, 2H), 3.41-3.27 (m, 3H), 3.13 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.88 (s,3H), 2.73 (d, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (ddd, 1H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 0.75(td, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)。LC/MS m/ z (M+H)+ = 588.6。
制备122： (S)-N-(7-氯-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 867823DEST_PATH_IMAGE147
将制备19 (24.4 mg, 0.15 mmol)、120 (82 mg, 0.14 mmol)、吡啶(0.56 mL,0.70 mmol)和T3P (50重量%在EtOAc中，0.17 mL, 0.28 mmol)在EtOAc (0.9 mL)中的混合物在室温搅拌18 h。将混合物用DMF (0.6 mL)处理，并将混合物在室温搅拌另外24 h。将混合物用EtOAc和水稀释。分离层以后，将有机层用水(x 2)和盐水洗涤。将剩余的有机级分干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类, 10-80% 梯度)纯化以提供标题化合物(42.8 mg, 42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.21 (s,1H), 6.38 (d, 2H), 5.45 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 3.65 (dd, 4H), 3.60-3.54 (m,2H), 3.40 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H),2.74 (d, 1H), 2.57 (ddd, 2H), 2.32 (ddd, 2H), 1.77 (brs, 1H), 1.28 (s, 3H),1.18-1.06 (m, 4H), 0.91 (ddd, 2H), 0.78 (td, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.26 (dd,1H), -0.02 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 729.7。
制备123：N-(7-氯-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基乙酰胺
Figure 946637DEST_PATH_IMAGE148
将制备120 (785 mg, 1.33 mmol)在DCM中的溶液冷却至0℃。将溶液用Et3N(0.56 mL, 4.00 mmol)和乙酰氯(0.14 mL, 2.00 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌20 min并用饱和NaHCO3水溶液处理。将水层用DCM (x 3)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-50%)纯化以提供标题化合物123(807 mg, 64%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 630.5。
制备124：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 7-乙烯基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺。
Figure 179036DEST_PATH_IMAGE149
将制备123 (675 mg, 1.07 mmol)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶络合物(297mg, 1.24 mmol)、Pd(OAc)2 (9.3 mg, 0.04 mmol)和SPhos (34 mg, 0.08 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.4 mL)中的混合物加入3 M K3PO4 (0.82 mL, 2.47 mmol)中。将混合物在100℃加热20 h。将混合物过滤并将固体用EtOAc冲洗。将滤液用水稀释，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-50%)纯化以提供标题化合物(391 mg, 59%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 622.5。
制备124a：N-(7-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基乙酰胺
Figure 419524DEST_PATH_IMAGE150
将制备124 (87 mg, 0.14 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液用10% Pd/C (20 mg)处理。将混合物用N2脱气并用H2回填三次。将混合物在室温在H2 (3大气压)下搅拌18 h。将混合物过滤并浓缩滤液以提供标题化合物(87 mg，定量)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.45(d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.14 (q, 2H), 5.54 - 5.37 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.38- 3.32 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 3.07 (dd, 1H), 2.74 (d,1H), 1.97 (s, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.11 (dt, 1H),0.91 (td, 2H), 0.79 - 0.64 (m, 2H), 0.39 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H), -0.02 (s,9H), -0.18 (s, 9H)。
制备125： 7-乙基-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 370163DEST_PATH_IMAGE151
将制备124 (86 mg, 0.14 mmol)在1：1 EtOH：水中的溶液用KOH (155 mg, 2.76mmol)处理。将混合物在90℃加热和搅拌72 h。将混合物冷却至室温，并用水稀释，用DCM (x3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0- 80% 梯度)纯化以提供标题化合物(37 mg, 46%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.88 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.13 - 5.90 (m, 2H), 5.50 - 5.29 (m, 2H), 3.57(t, 2H), 3.33 (d, 1H), 3.25 (dd, 2H), 3.16 - 3.01 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.77- 2.69 (m, 1H), 1.32 (t, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.96 - 0.83(m, 3H), 0.72 (td, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s,9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 582.5。
制备126： (S)-N-(7-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 252668DEST_PATH_IMAGE152
将制备125 (37 mg, 0.064 mmol)和制备19 (15 mg, 0.095 mmol)在吡啶(1 mL)中的溶液用EDCI (31 mg, 0.159 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h。将混合物浓缩并将残余物用水稀释。将有机层用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(45 mg, 98%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.55 - 5.34 (m, 2H), 3.65 (dt, 4H), 3.57 (td, 2H),3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (q, 1H), 3.15 (q, 3H), 3.06 (dd, 1H),2.75 (d, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.40 (dt, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.29 (s, 3H),1.25 (d, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 1H), 0.92 (ddd, 2H), 0.75 (td,2H), 0.40 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H), -0.01 (s, 9H), -0.16 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 723.7。
制备127： (4-氯-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 339573DEST_PATH_IMAGE153
在室温将制备121 (740 mg, 1.26 mmol)在THF (6.3 mL)中的溶液用Et3N (0.35mL, 2.52 mmol)、Boc2O (412 mg, 1.89 mmol)和DMAP (154 mg, 1.26 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h，并加入另外的Et3N (0.35 mL, 2.52 mmol)、Boc2O (412 mg, 1.89mmol)和DMAP (154 mg, 1.26 mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌另外36 h。将混合物浓缩，并将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-50%)纯化以提供标题化合物(637.3mg, 74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.08 (d, 2H),5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.59-3.46 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.07 (m,2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.95-0.88(m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H), 0.40 (dd, 1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
制备128：甲基(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1, 4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-4-乙烯 基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 750962DEST_PATH_IMAGE154
将制备127 (450 mg, 0.71), 乙烯硼酐吡啶络合物(258 mg, 1.07 mmol)、Pd(OAc)2 (8.0 mg, 0.036 mmol)和SPhos (29.3 mg, 0.71 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3.6mL)中的混合物用3 M K3PO4 (0.71 mL, 2.14 mmol)处理。将混合物在100℃加热20 h。将混合物过滤并将固体用EtOAc冲洗。将滤液用水稀释，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 0-50%)纯化以提供标题化合物(367 mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, 1H), 7.18 (dd,1H), 7.15 (s, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.15 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H),5.43 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.49 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 3.18-3.09 (m,2H), 2.73 (d, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd,2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12(s, 9H)。
制备129： (4-甲酰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 923318DEST_PATH_IMAGE155
在0℃将制备128 (366 mg, 0.54 mmol)在吡啶(2.7 mL)和THF (2.7 mL)中的溶液用OsO4 (4重量%在水中, 5.1 mL, 0.81 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h，然后在室温搅拌另外18 h。将混合物用10% NaHSO3水溶液(15 mL)处理并在室温搅拌3 h。将混合物浓缩，并用DCM (x 4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将该残余物溶解在2：1 THF/水(6 mL)中，冷却至0℃并用NaIO4 (138 mg, 0.65 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2.5 h。将混合物通过硅藻土和MgSO4过滤并将滤液浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 10-50% 梯度)纯化以提供标题化合物(163 mg, 44%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 10.92 (s, 1H), 7.77-7.56 (m, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.45(d, 1H), 5.40 (d, 1H), 3.64-3.48 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.13 (dd, 2H), 2.74(d, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.29 (s, 3H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.42 (dd, 1H), 0.28 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.12 (s, 9H)。
制备130： (4-(羟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 343935DEST_PATH_IMAGE156
在0℃将制备129 (30 mg, 0.044 mmol)在MeOH (1 mL)中的溶液用NaBH4 (8 mg,0.22 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌2 h。将混合物冷却至0℃并用盐水和水稀释。将混合物用DCM (x 3)萃取，并将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合 物(19 mg, 63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.00 (s, 1H),6.20 - 6.03 (m, 2H), 5.46 - 5.35 (m, 2H), 5.12 (d, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.65 -3.49 (m, 4H), 3.42 (d, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (d, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44(s, 9H), 1.28 (s, 3H), 1.12 (dt, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.88 - 0.78 (m, 2H),0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ =684.3。
制备131： (2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-6-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)甲醇
Figure 285346DEST_PATH_IMAGE157
在0℃将制备130 (19 mg, 0.028 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液用2,6-二甲基吡啶(9 mg, 0.083 mmol)和TMSOTf (19 mg, 0.083 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h，并用饱和NaHCO3水溶液处理。将混合物用DCM (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(20 mg，定量)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.77 (d, 1H),6.58 (d, 1H), 6.08 - 5.87 (m, 2H), 5.46 - 5.32 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.64 -3.51 (m, 3H), 3.47 (ddd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.09 (t, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.71(d, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.11 (dq, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H), 0.87- 0.76 (m, 2H), 0.38 (dd, 1H), 0.33 - 0.24 (m, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.13 (s,9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 584.5。
制备132 (S)-N-(4-(羟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 133216DEST_PATH_IMAGE158
将制备131 (19 mg, 0.033 mmol)和制备19 (10 mg, 0.065 mmol)在吡啶(1 mL)中的溶液用EDCI (25 mg, 0.13 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h。将混合物浓缩并将残余物用水稀释，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(21 mg, 90%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 1H), 6.99 (s,1H), 6.14 (s, 2H), 5.50 - 5.33 (m, 2H), 5.25 - 5.03 (m, 2H), 4.55 (s, 1H),3.64 (dd, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 3.43 (d, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.23 (d, 1H),3.13 (dd, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 3H), 2.37 (dt, 2H), 1.29 (s,3H), 1.15 (d, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H), 0.92 (td, 2H), 0.83 (dq, 2H), 0.43(dd, 1H), 0.25 (t, 1H), -0.02 (d, 9H), -0.11 (d, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ =725.7。
制备133： 3,4-二氟-2-甲基苯胺
Figure 58447DEST_PATH_IMAGE159
将1,2-二氟-3-甲基-4-硝基苯(5 g, 28.9 mmol)在AcOH (150 mL)中的溶液用铁粉(9.68 g, 173 mmol)处理，并将混合物在室温搅拌16 h。将反应物过滤并将滤液浓缩。将残余物吸纳入EtOAc (300 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(500 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩以提供标题化合物(3.8 g, 92%)。LC/MS m/z (M+H)+ =143.8。
制备134： (S)-N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 17176DEST_PATH_IMAGE160
将制备133 (3.8 g, 26.6 mmol)和制备19 (8.45 g, 53.1 mmol)在吡啶(200mL)中的溶液用EDCI (10.2 g, 53.1 mmol)处理。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物浓缩并将残余物用水稀释，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以提供标题化合物(6.9 g, 91%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 284.9。
制备135 (S)-N-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 78673DEST_PATH_IMAGE161
在0℃将制备134 (6.9 g, 24.3 mmol)在THF (150 mL)中的溶液用NaH (1.94 g,48.5 mmol)处理。将混合物搅拌30 min并加入碘甲烷(5.17 g, 36.4 mmol)。将混合物温热至20℃和搅拌16 h。将混合物用水处理，并用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-60%)纯化以提供标题 化合物(6.6 g, 91%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 298.9。
制备136： (S)-N-(3,4-二氟-2-甲基-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 97444DEST_PATH_IMAGE162
在5-10℃将制备135 (5 g, 16.8 mmol)在浓H2SO4 (40 mL)中的溶液用浓HNO3(2.11 g, 33.5 mmol)逐滴处理。将混合物在5-10℃搅拌2 h并倒在冰上。用饱和Na2CO3水溶液将pH调至7，并将混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-40%)纯化以提供标题化合物136 (3.5g, 61%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 344.1。
制备137： (S)-N-(4-氨基-3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 978813DEST_PATH_IMAGE163
在20℃将制备136 (3.5 g, 10.2 mmol)在THF (40 mL)中的溶液用浓NH4OH (40mL)处理。将混合物搅拌16 h。将混合物用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化 合物137 (2.2 g, 63%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 341.0。
制备138： (S)-N-(4,5-二氨基-3-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺)
Figure 741232DEST_PATH_IMAGE164
将制备137 (2.2 g, 6.5 mmol)在AcOH (60 mL)中的溶液用铁粉(2.17 g, 38.8mmol)处理，并将混合物在室温搅拌16 h。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物吸纳入EtOAc (100 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%，然后0-10% MeOH/DCM梯度)纯化以提供标题化合物(1.3 g, 65%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 311.1。
制备139： 3-氟-2-甲基-6-硝基苯胺
Figure 657236DEST_PATH_IMAGE165
在20℃将1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(5 g, 28.9 mmol)在THF (100 mL)中的溶液用浓NH4OH (100 mL)处理。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0-15%)纯化以提供标题化合物(3 g, 61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, 1H),6.46 (dd, 1H), 6.32 (s, 2H), 2.13 (d, 3H)。
制备140： 4-溴-3-氟-2-甲基-6-硝基苯胺
Figure 846908DEST_PATH_IMAGE166
在20℃将制备139 (3 g, 07.6 mmol)在MeCN (20 mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(3.77 g, 21.2 mmol)处理。将混合物在90℃搅拌2 h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-15%)纯化以提供标题化合物(4.3 g, 98%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.18 (dd, 3H)。
制备141： 5-溴-4-氟-3-甲基苯-1,2-二胺
Figure 481152DEST_PATH_IMAGE167
将制备140 (4.3 g, 17.3 mmol)在AcOH (100 mL)中的溶液用铁粉(5.79 g, 104mmol)处理，并将混合物在室温搅拌1 h。将反应物过滤，并浓缩滤液。将残余物吸纳入EtOAc(300 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-35%)纯化以提供标题化合物141 (3.44 g, 91%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (d, 1H), 3.36 (s, 4H), 2.12 (d, 3H)。
制备142： (4-(二氟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 781683DEST_PATH_IMAGE168
在0℃将制备129 (160 mg, 0.24 mmol)在无水DCE (1.5 mL)中的溶液用DAST(0.047 mL, 0.35 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌18 h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理。加入另外的水，并将混合物用DCM (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-40%)纯化以提供标题化合物(86.0mg, 52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H),6.14 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 3.61-3.50 (m, 4H),3.48 (d, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.73 (d, 1H), 1.44 (s, 9H),1.29 (s, 3H), 1.13 (ddd, 1H), 0.91 (ddd, 2H), 0.87-0.79 (m, 2H), 0.41 (dd,1H), 0.27 (dd, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (s, 9H)。
制备143： 4-(二氟甲基)-N-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺
Figure 552193DEST_PATH_IMAGE169
在0℃将制备142 (85 mg, 0.12 mmol)在DCM (1 mL)中的溶液用2,6-二甲基吡啶(0.042 mL, 0.36 mmol)处理，随后用TMSOTf (0.066 mL, 0.36 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理。将有机相分离并将水层用另外的DCM (x4)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(61.9 mg, 85%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 604.5。
制备144： (S)-N-(4-(二氟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 912768DEST_PATH_IMAGE170
将制备143 (61 mg, 0.10 mmol)和19 (24 mg, 0.15 mmol)在吡啶(1 mL)中的溶液用EDCI (48 mg, 0.25 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h。将混合物浓缩，并将残余物吸纳入水中，并用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以提供标 题化合物(72 mg, 96%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 745.7。
制备145： 4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-硝基苯
Figure 768728DEST_PATH_IMAGE171
在0℃将2-甲氧基乙醇(2.39 g, 31.4 mmol)在THF (40 mL)中的溶液用1M 的在THF中的KOtBu(31.4 mL, 31.4 mmol)处理。30 min以后，加入2,4-二氟-1-硝基苯(5.0 g,31.4 mmol)在THF (40 mL)中的溶液。将混合物在30℃搅拌1 h并用1：1 H2O：EtOAc (100mL)稀释。分离各层，并将水层用EtOAc (50 mL)萃取。将有机萃取物干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(6.76 g, 100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, 1H), 6.82 (dd,1H), 6.72 (ddd, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
制备146： 4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯胺
Figure 872950DEST_PATH_IMAGE172
将制备145 (6.76 g, 31.4 mmol)在MeOH (200 mL)中的溶液用10% Pd/C (600mg)处理，并在H2 (1大气压)下搅拌16 h。将混合物过滤并浓缩滤液以提供标题化合物(4.53 g, 78%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66 - 6.48 (m, 3H), 4.16 - 4.06 (m,2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)。
制备147： 4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯胺
Figure 763546DEST_PATH_IMAGE173
在5℃将制备146 (615 mg, 3.32 mmol)在浓H2SO4中的溶液用KNO3 (336 mg,3.32 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并倒入冰水(50 mL)中。将水性混合物用EtOAc (2 x 40mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物(790 mg, 103%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.82 -3.74 (m, 2H), 3.44 (s, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 230.9。
制备148： (S)-N-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 560601DEST_PATH_IMAGE174
在20℃将制备147 (590 mg, 2.56 mmol)和制备19 (490 mg, 3.08 mmol)在吡啶(37 mL)中的溶液用EDCI (983 mg, 5.13 mmol)处理。将混合物在室温搅拌16 h，然后倒入水(40 mL)中。将混合物用EtOAc (2 x 40 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物148 (398mg, 42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H),4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.91 - 3.78 (m, 6H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (q, 1H), 2.72 -2.50 (m, 4H), 1.34 (d, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 372.0。
制备149： (S)-N-(4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙 酰胺
Figure 903857DEST_PATH_IMAGE175
在0℃将制备148 (202 mg, 0.54 mmol)在THF (3 mL)中的溶液用KOtBu (67 mg,0.59 mmol)处理。搅拌1小时以后，加入碘甲烷(84.7 mg, 0.59 mmol)在THF (3 mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌16 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(15 mL)处理并将混合物用EtOAc (20 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0- 100%)纯化以提供标题化合物(262 mg, 92%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.28 (d, 0.5H), 6.87 (dd, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m,2H), 3.63 (t, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.38 (d, 3H), 3.17 (d, 3H), 2.61 -2.14 (m, 4H), 1.18 (d, 1.5H), 1.10 (d, 1.5H).；19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.09.；LC/MS m/z (M+H)+ = 386.1。
制备150： (S)-N-(4-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基苯基)-N-甲基-2-吗啉代 丙酰胺
Figure 546191DEST_PATH_IMAGE176
在15℃将制备149 (262 mg, 0.68 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液用浓NH4OH(4.6 g, 130 mmol)处理。将混合物在50℃加热和搅拌16 h。将混合物浓缩，用H2O (10 mL)稀释，并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将水层进一步用MeOH：DCM (10 mL：10 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩以提供标题化合物150 (86 mg, 33%)。LC/MS m/z (M+H)= 383.1。
制备151： (S)-N-(4,5-二氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-N-甲基-2-吗啉代丙 酰胺
Figure 291293DEST_PATH_IMAGE177
将制备150 (86 mg, 0.22 mmol)在MeOH (2 mL)中的溶液用10% Pd/C (23.6 mg)处理。将混合物用氩气(x 3)脱气，然后用H2 (3 x)脱气。然后将混合物在室温在H2 (1大气压)下搅拌20 h。将混合物过滤并将固体用MeOH (3 x)洗涤。将滤液收集并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOH/PE, 0-10%)纯化以提供标题化合物151 (71 mg, 73%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 353.1。
制备152： (S)-N-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基 硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 993670DEST_PATH_IMAGE178
将制备151 (71 mg, 0.20 mmol)和Na2S2O5 (19.1 mg, 0.10 mmol)在DMF (1.0mL)中的溶液用9 (62 mg, 0.20 mmol)和DMSO (39 mg, 0.50 mmol)处理。将混合物在110℃加热16 h，然后倒入3% LiCl水溶液(5 mL)中。将混合物用EtOAc (10 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(160 mg, 120%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 639.3。
制备153： (4aS,5aR)-3-(5-溴-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2- (三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 824223DEST_PATH_IMAGE179
将5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺(980 mg, 4.87 mmol)和Na2S2O5 (463 mg, 2.44mmol)在DMF (24 mL)中的溶液用9 (1.49 g, 4.87 mmol)和DMSO(952 mg, 12.2 mmol)处理。将混合物在110℃加热16 h。将混合物冷却至室温并倒入3% LiCl水溶液(100 mL)中。将固体过滤收集并将滤液用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将有机层与收集的固体合并并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(2.17 g, 91%)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.17 (dd, 1H), 5.58 - 5.40 (m, 2H), 3.61(dd, 2H), 3.38 (d, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.58 (s,3H), 1.30 (s, 3H), 1.17 (dt, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.26(t, 1H), -0.04 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 488.8。
制备154： (4aS,5aR)-3-(6-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑
Figure 270248DEST_PATH_IMAGE180
在0℃将制备153 (1.87 g, 3.84 mmol)在THF (38 mL)中的溶液用NaH (184 mg,4.6 mmol)处理，并将混合物搅拌30 min。加入SEM-Cl (703 mg, 4.22 mmol)并将混合物温热至室温并搅拌2.5 h。将反应物冷却至5℃并用饱和NH4Cl水溶液(20 mL)处理。将混合物用EtOAc萃取并将有机层浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-10%)纯化以提供标 题化合物154 (2.4 g, 92%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 618.9。
制备155： (4-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 401015DEST_PATH_IMAGE181
将制备154 (800 mg, 1.29 mmol)在叔戊醇(13 mL)中的溶液用氨基甲酸叔丁酯(182 mg, 1.55 mmol)、Cs2CO3 (844 mg, 2.59 mmol)、QPhos (184 mg, 0.26 mmol)和Pd2(dba)3 (59 mg, 0.065 mmol)处理。将混合物在100℃加热16 h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物500 mg (59%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 654.0。
制备156：甲基(4-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 274293DEST_PATH_IMAGE182
在0℃将制备155 (500 mg, 0.77 mmol)在THF (11 mL)中的溶液用NaH (122 mg,3.1 mmol)处理。将混合物搅拌30 min并加入碘甲烷(130 mg, 0.92 mmol)。将混合物温热至15℃和搅拌16 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-20%)纯化以提供标题化合物(308 mg, 74%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 668.0。
制备157：N,4-二甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-胺
Figure 323633DEST_PATH_IMAGE183
在0℃将制备156 (380 mg, 0.57 mmol)在DCM (11 mL)中的溶液用ZnBr2 (641mg, 2.84 mmol)处理。将混合物在室温搅拌18 h。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20 mL)中，并用DCM (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层浓缩以提供标题化合物(170 mg, 90%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 567.9。
制备158： (S)-N-甲基-N-(4-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 573349DEST_PATH_IMAGE184
将制备157 (300 mg, 0.53 mmol)和制备19 (124 mg, 0.63 mmol)在吡啶(7.6mL)中的溶液用EDCI (203 mg, 1.1 mmol)处理。将混合物在室温搅拌16 h。将混合物在水(50 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。将有机层分离并将有机层浓缩以提供标题化合物(380mg，定量)。LC/MS m/z (M+H)+ = 709.0。
制备159： 2-溴-4-氟-5-硝基苄腈
Figure 293043DEST_PATH_IMAGE185
在0℃向2-溴-4-氟苄腈(1.0 g, 5.0 mmol)在浓H2SO4 (5.0 mL)中的溶液中逐份加入KNO3 (556 mg, 5.50 mmol)，然后在25℃搅拌2 h。将反应混合物倒入冰水中，并将混合物用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供标题化合物(1.2 g, 98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 7.3 Hz,1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。
制备160： 4-氨基-2-溴-5-硝基苄腈
Figure 337222DEST_PATH_IMAGE186
在0℃向制备159 (1.10 g, 4.490 mmol)在THF (40 mL)中的溶液中加入浓NH4OH(0.63 mL, 4.49 mmol)。将反应物在25℃搅拌1 h。将混合物过滤，并浓缩滤液以提供标题 化合物(1.02 g, 94%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 2H),7.40 (s, 1H)。
制备161： 4,5-二氨基-2-溴苄腈
Figure 876788DEST_PATH_IMAGE187
在25℃向制备160 (1.11 g, 4.58 mmol)在EtOH (20 mL)和H2O (20 mL)中的溶液中加入NH4Cl (1.23 g, 22.9 mmol)，随后加入铁粉(1.28 g, 22.9 mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤饼用EtOH (2 x 20 mL)冲洗，并浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中，并用盐水洗涤，并将水相用EtOAc (2 x 20 mL)萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(860 mg, 88%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.34 (s, 2H)。
制备162： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈
Figure 930195DEST_PATH_IMAGE188
向制备161 (760 mg, 3.58 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中加入Na2S2O5 (341mg, 1.79 mmol)、DMSO (700 mg, 8.96 mmol)和制备17 (1.21 g, 3.94 mmol)在DMF (3.0mL)中的溶液。将反应混合物在110℃搅拌16 h，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以提供标题化合物(1.38 g, 68%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 499.1。
制备163： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-甲腈和5-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
Figure 504395DEST_PATH_IMAGE189
在0℃向NaH (133 mg, 3.32 mmol)在THF (5.0 mL)中的悬浮液中加入制备162(1.380 g, 2.76 mmol)在THF (10 mL)中的溶液。在0℃搅拌15 min以后，逐滴加入SEM-Cl(0.69 g, 4.15mmol)，并将反应混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物倒在冰上，并将混合物用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-30%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(1.14g, 66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 6.23 - 6.11 (m,2H), 5.50 - 5.38 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m,2H), 2.77 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.17 (dt, J = 10.0, 5.5 Hz,1H), 1.00 - 0.89 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.45 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz,1H), 0.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.01 (s, 9H), -0.08 (d, J = 2.7 Hz, 9H)；LC/MSm/z (M+H)+ = 629.1。
制备164： 2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4, 4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-6-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈和2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-5-(甲基氨基)-1-((2-(三甲基硅烷 基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲腈
Figure 719476DEST_PATH_IMAGE190
将制备163 (1.01 g, 1.61 mmol)在DMF (8 mL)中的溶液用氮气脱气。在20℃将溶液用N-(2,6-二甲基苯基)-6-羟基吡啶酰胺(156 mg, 0.64 mmol)、K3PO4 (1.02 g, 4.82mmol)、CuI (153 mg, 0.80 mmol)和2M 的在THF中的CH3NH2(99.8 mg, 3.21 mmol)处理。将反应小瓶密封，并在110℃加热16 h。将反应混合物浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-10%)纯化以得到作为混合物的标题化合物(670 mg, 68.7%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.87 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.01 (s, 0.5H), 6.67 (s, 0.5H), 6.15- 6.01 (m, 2H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 4.64 (s, 0H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.53- 3.40 (m, 1H), 3.11 (t, J = 18.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.75 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.14 (dt, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.89(m, 2H), 0.89 - 0.80 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 1H), 0.27 (t, J = 5.0 Hz, 1H),-0.00 (d, J = 0.8 Hz, 9H), -0.09 (d, J = 4.3 Hz, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ =579.3。
制备165：步骤1. 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
Figure 11917DEST_PATH_IMAGE191
在20℃向2,3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯(1.57 g, 6.41 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中加入制备9 (1.96 g, 6.41 mmol)和Na2S2O5 (1.2 g, 6.40 mmol)。将混合物在110℃加热16 h，然后冷却至室温，并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-75%)纯化以提供标题化合物(1.23 g, 36%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 533.1 (81Br)。
制备166： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯
Figure 337856DEST_PATH_IMAGE192
在0℃向制备165 (1.20 g, 2.26 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中加入NaH (117mg, 2.93 mmol)和SEM-Cl (565 mg, 3.39 mmol)。将混合物在室温搅拌20 h。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(1.0 mL)和水(50 mL)处理。将混合物用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供标题化合物(1.49 g, 99%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 663.1 (81Br)。
制备167： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-甲酸
Figure 32143DEST_PATH_IMAGE193
在室温向制备166 (900 mg, 1.36 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入10%NaOH (5 mL)。将混合物在室温搅拌15 h，冷却至0℃并用1N HCl酸化至pH~1。然后将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供标题化合物(880 mg, 100%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 649.1 (81Br)。
制备168： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-甲酰胺
Figure 418125DEST_PATH_IMAGE194
在室温向制备167 (850 mg, 1.31 mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入HATU(649 mg, 1.71 mmol)、Et3N (1 mL)和NH4Cl (211 mg, 3.94 mmol)。将混合物在室温搅拌15 h。将混合物用水(50 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 50 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(400mg, 47%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 648.1 (81Br)。
制备169： 6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-4-甲腈
Figure 197862DEST_PATH_IMAGE195
在0℃向制备168 (400 mg, 0.62 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入Et3N(375 mg, 3.71 mmol)和TFAA (390 mg, 1.86 mmol)。将混合物在室温搅拌15 h。将混合物用1：1水/DCM (100 mL)稀释并分离各层。将水层用DCM (50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(389 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 630.1 (81Br)。
制备170： (4-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 327492DEST_PATH_IMAGE196
在N2下向制备169 (389 mg, 0.62 mmol)在叔戊醇(10 mL)和二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(217 mg, 1.86 mmol)、Cs2CO3 (403 mg, 1.24 mmol)、tert-BuDavePhos (84.5 mg, 0.25 mmol)和Pd2(dba)3 (57 mg, 0.06 mmol)。将混合物在100℃搅拌15 h。将反应物冷却至室温，并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-75%)纯化以提供标题化合物(320 mg, 78%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 665.3。
制备171： 6-氨基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈
Figure 610706DEST_PATH_IMAGE197
将制备170 (540 mg, 0.81 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液用ZnBr2 (914 mg,4.06 mmol)处理。将混合物在室温搅拌15 h。将反应物过滤并将滤液吸纳入DCM (150 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)洗涤。分离各层，并将水层用DCM (50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供标题化合物(155 mg, 34%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 565.3。
制备172： (R)-N-(4-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
Figure 167589DEST_PATH_IMAGE198
在室温向制备171 (70 mg, 0.12 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中加入制备22(39 mg, 0.25 mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(63 mg, 0.25 mmol)和iPr2NEt (80 mg,0.62 mmol)。将混合物在60℃搅拌15 h。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(80 mg, 92%)。LC/MS m/z (M+H)+= 705.3。
制备173： (R)-N-(4-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺
Figure 169043DEST_PATH_IMAGE199
在0℃将制备172 (80 mg, 0.11 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用NaH (6.81 mg,0.17 mmol)处理，然后用MeI (24.2 mg, 0.17 mmol)处理。将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(0.3 mL)和水(50 mL)处理，并用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩以提供标题化合物(82 mg, 100%)。LC/MSm/z (M+H)+ = 719.4。
实施例
实施例1： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 102364DEST_PATH_IMAGE200
步骤1： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 吗啉代丙酰胺
Figure 505664DEST_PATH_IMAGE201
将制备9 (20.2 g, 66.2 mmol)和Na2S2O5 (6.2 g, 32.6 mmol)的混合物用制备30 (20 g, 65.3 mmol)在DMF (114 mL)中的溶液处理。将混合物用DMSO (11.6 mL, 163mmol)处理并在80℃加热16 h。将混合物冷却至室温并倒入冰水中。使用饱和NaHCO3水溶液将混合物的pH调至pH 7-8，并将混合物搅拌另外2 h。将固体通过过滤进行收集。将固体溶解在DCM中，用盐水、水洗涤，并干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，MeOH/EtOAc = 0-10%)纯化以提供步骤1标题化合物(32.0 g, 85%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.69 - 7.32 (m, 2H), 5.53 - 5.40 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.52- 3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.19 - 3.03 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m,1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 1.22 -1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 7H), 0.49 - 0.41 (m, 1H),0.30 - 0.22 (m, 1H), 0.02 - -0.10 (m, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 579.4。
步骤2： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 233448DEST_PATH_IMAGE202
将步骤1的甲硅烷基醚(30.4 g, 52.6 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液冷却至0℃。历时30 min逐滴加入TFA (76.4 mL, 1 mol)在DCM (150 mL)中的预混合溶液。将混合物温热至室温，然后搅拌16 h。将混合物用甲苯(100 mL)处理并浓缩。将得到的残余物与甲苯(2x 250 mL)一起共沸。将残余物溶解在EtOH (210 mL)中，冷却至0℃，并历时30 min用浓NH4OH (138 mL)逐滴处理。将混合物温热至室温并搅拌2 h。将溶剂浓缩并与庚烷类(2 x200 mL)一起共沸。将残余物溶解在DCM中，并依次用1 N HaOH水溶液、盐水、水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将得到的固体与乙醚(x 2)一起共沸。将得到的固体用25% 水/MeCN (300 mL)重结晶，过滤并干燥以提供作为结晶性白色固体的标题化合物(17.45 g,74%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H), 3.51- 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m,1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34 -1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m, 1H)；1H NMR (500 MHz, 140℃, DMF-d 7) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s,1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25(br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61(br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 -0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H)；SFC方法： Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x5µm, 10至60%的含有0.2% 异丙胺的MeOH/CO2(g), 3.0 mL/min, 柱温15℃, 保留时间=6.59 min (40.9%)和9.54 min (59.1%), 100%ee。LC/MS m/z (M+H)+ = 449.1。
实施例1.1： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形1)
将实施例1步骤1的甲硅烷基醚(8.90 g, 15.4 mmol)在DCM (59 mL)和TFA (29mL)中的溶液搅拌16 h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯(2 x 100 mL)一起共沸。将残余物溶解在EtOH/浓NH4OH的3：2 (v/v)混合物 (125 mL)中。将混合物在室温搅拌2 h。将溶剂浓缩并与庚烷类(2 x 50 mL)一起共沸。将残余物溶解在DCM中并依次用水和盐水洗涤。将水相用DCM (3 x)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过SFC (Princeton PPU 250mm x 50 mm, 5µm；等度洗脱75% CO2/25% (0.2% 7N MeOH/MeOH)；80 mL/min)纯化以得到固体(5.3 g)。将固体(5.3 g)溶解在DCM (200 mL)中，并用去离子水(2 x 50 mL)洗涤。将水层合并，并用DCM (2 x 50 mL)萃取。将合并的DCM层干燥(MgSO4)，通过Celite®过滤，浓缩并在真空下干燥以提供固体(4.5g)。在室温将固体(4.5 g)悬浮于MeCN (90.4 mL)中，用水(22.3 mL)处理，并将混合物在58℃搅拌1 h直到所有固体溶解。使混合物历时18 h冷却至室温，然后在室温搅拌24 h。将固体通过过滤进行收集并在真空下在60℃干燥60 h以提供标题化合物(3.55 g, 51%)。标题化合物的NMR与实施例1的NMR一致。
粉末X-射线衍射(PXRD)
使用配备Cu辐射源的Bruker AXS D8 Endeavor衍射仪进行PXRD分析。将发散狭缝设定在11 mm连续照明。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射的辐射，将检测器PSD开口设定在2.949度。将X-射线管电压和电流强度分别设定至40 kV和40 mA。使用0.016度的步长和0.3秒的步长时间(step time)，在3.0至40.0度2-θ的Cu波长在Theta-Theta测角仪中收集数据。将防散射屏设定至1.5 mm的固定距离。将样品在收集过程中以15/min旋转。通过将它们置于硅低背景样品架制备样品，并且在收集期间使其旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，并通过EVA diffract plus软件进行分析。在峰搜索之前，未处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的峰搜索算法，将用1的阀值选择的峰用于进行初步峰指定。为了确保有效性，手动进行调节；目视检查自动化指定的结果，并将峰位置调整到峰最大值。通常选择具有≥3%的相对强度的峰。没有选择未解析的峰或与噪音一致的峰。在USP中规定的与PXRD的峰位置相关的典型误差至多为±0.2°2-θ(USP-941)。标题化合物的PXRD图样提供在图1中，且对应的峰值列表参见下表1。
热重量分析(TGA)
使用Discovery TGA (TA instruments)热重量分析仪进行TGA。将大约10 mg样品称量进铝盘中，并在氮气吹扫（样品室和天平均为10 mL/min）下以10℃/分钟的加热速率从环境温度加热至250℃。图6提供了标题化合物的TGA。观察到的7.4% 的重量减轻与形式1二水合物的7.4% 的理论重量减轻一致。
实施例1.2a： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形 2)
将实施例1步骤1的甲硅烷基醚(30.4 g, 52.6 mmol)在DCM (50 mL)中的溶液冷却至0℃。历时30 min逐滴加入TFA (76.4 mL, 1 mol)在DCM (150 mL)中的预混合溶液。将混合物温热至室温，然后搅拌16 h。将混合物用甲苯(100 mL)处理并浓缩。将得到的残余物与甲苯(2 x 250 mL)一起共沸。将残余物溶解在EtOH (210 mL)中，冷却至0℃，并历时30min用浓NH4OH (138 mL)逐滴处理。将混合物温热至室温并搅拌2 h。将溶剂浓缩并与庚烷类(2 x 200 mL)一起共沸。将残余物溶解在DCM中，并依次用1 N HaOH水溶液、盐水、水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将得到的固体与乙醚(x 2)一起共沸以得到固体(24g)。将这些固体(24 g)在MeCN (240 mL)和水(60 mL)中的悬浮液在60℃至70℃的温度加热30 min。将未溶解的固体通过过滤除去，并将滤液缓慢地冷却至室温。加入晶种(实施例1.1, 形式1)，并将混合物在室温搅拌约24 h。将固体通过过滤进行收集并在真空下在50℃干燥以提供标题化合物(17.45 g, 74%)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 - 7.32 (m, 2H), 3.79 - 3.56 (m, 4H),3.51 - 3.33 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.81 - 2.72(m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.31 (m, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.34- 1.25 (m, 3H), 1.23 - 1.01 (m, 4H), 0.45 - 0.35 (m, 1H), 0.30 - 0.21 (m,1H)；1H NMR (500 MHz, 140℃, DMF-d 7) δ 12.52 (s, 1H), 12.09 (s, 1H), 7.58 (s,1.5H), 7.46 (s, 0.5H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.25(br, s, 3H), 3.17 (d, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.61(br, s, 3H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.56 -0.50 (m, 1H), 0.37 - 0.32 (m, 1H)；SFC方法： Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x5µm, 10至60%的含有0.2% 异丙胺的MeOH/CO2(g), 3.0 mL/min, 柱温15℃, 保留时间=6.59 min (40.9%)和9.54 min (59.1%), 100%ee。LC/MS m/z (M+H)+ = 449.1。
PXRD
根据为实施例1.1（形式1）设定的程序进行PXRD，但发散狭缝设置为10 mm，检测器PSD开口设置为2.99度，且步长为0.02度。标题化合物的PXRD图样提供在图2中，并已与由以下实施例1.4的单晶溶液产生的计算粉末图样进行了对准。对应的峰值列表参见下面表1。
实施例1.2b： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6- 六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形 2)
在约0℃将实施例1步骤1的甲硅烷基醚(70.0 g, 120.9 mmol)在DCM (150 mL)中的溶液用1：1 (v/v) DCM/TFA混合物(342 mL)逐滴处理。将反应混合物温热至室温并搅拌约16 h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯(2 x)一起共沸。将残余物溶解在乙醇(300 mL)中并用浓NH4OH (300 mL)逐滴处理。将混合物在室温搅拌约24 h。将溶剂浓缩。将残余物溶解在DCM中并依次用盐水和水洗涤。将DCM萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 50-100%，然后MeOH/EtOAc 0-3%)纯化以得到固体(批次1, 31 g)。将收集的固体(2.0 g)在乙醇(12 mL)中的溶液加热至约75℃，并以保持内部温度高于70℃的速率加入水(18 mL)。将混合物冷却至约60℃并用另外的固体(100 mg)处理。将混合物在约60℃搅拌约2 h，然后在约30℃搅拌约18 h。将混合物冷却至约5℃和搅拌约1 h。将固体通过过滤进行收集，用1：2 (v/v)乙醇/水冲洗并干燥以提供固体(批次2, 1.1 g)。将剩余的批次1固体(29 g)悬浮于MTBE (150 mL)中并在约30℃搅拌约48 h。将固体通过过滤进行收集，用MTBE冲洗并干燥以提供固体(批次3, 23 g)。将合并的批次2和批次3固体(24.1 g)悬浮于乙醇(150 mL)中并加热至约75℃，并以保持内部温度高于70℃的速率加入水(220mL)。将溶液在约65℃搅拌约1 h，在约55℃搅拌约1 h，在45℃搅拌约3 h，然后在约35℃搅拌约48 h。将固体通过过滤进行收集，用1：2 (v/v)乙醇/水冲洗并在真空下干燥以提供标 题化合物(20.5 g, 38%)。标题化合物的NMR和PXRD与实施例1.2a的NMR和PXRD一致。
实施例1.3： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 半水合物(晶形3)
将(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形2) (400 mg)悬浮于MeCN (4 mL)中并在室温搅拌约18 h。将固体通过过滤进行收集并用MeCN (约3 mL)冲洗。将收集的固体在真空下在50℃干燥1.5 h以提供标题化合物(300 mg, 89%)。
TGA和PXRD
根据实施例1.1 (形式1)和1.2a (形式2)中陈述的程序分别进行TGA和PXRD。标题 化合物的PXRD图样提供在图3中，且对应的峰值列表参见下面表1。标题化合物的TGA提供在图7中。观察到的1.8% 的重量减轻与形式3半水合物的2% 的理论重量减轻一致。
表1
实施例1.1、1.2a和1.3各自的晶形1、2和3的PXRD峰值列表
Figure 722198DEST_PATH_IMAGE203
Figure 459210DEST_PATH_IMAGE204
[1] 形式2的PXRD图样已与由以下实施例1.4的单晶溶液产生的计算粉末图样进行了对准。
实施例1.4： (S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形2)
在20 mL闪烁瓶中将(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物(晶形2) (30 mg)溶解在EtOAc (10 mL)中。给瓶盖上盖但没有盖紧。将瓶在室温静置约26天。在经过的时间期间，大部分溶剂已蒸发，留下大约1 mL的EtOAc和标题化合物。
单晶X-射线衍射(SXRD)
在室温在Bruker D8 Venture衍射仪上进行SXRD。数据收集包括omega和phi扫描。通过在正交空间群P212121中使用SHELX软件套件的内在定相来解决结构。随后通过全矩阵最小二乘法对结构进行细化。使用各向异性位移参数发现和细化所有非氢原子。最终的R指数为3.92%。最终的区别傅立叶(difference Fourier)揭示没有丢失的或错位的电子密度。表2含有来自SXRD分析的结构数据。
表2
实施例1.4的晶形(形式2)的晶体结构数据
Figure 451437DEST_PATH_IMAGE205
。
图4呈现了溶液的不对称单元中的分子之一的ORTEP图，其中位移参数的概率为50%，且为清楚起见在图中省略了水分子。图5是用50% 概率的位移参数绘制的ORTEP图，并显示了水分子。
在表3中给出了来自形式2的计算粉末图样的PXRD峰值列表。
表3
来自(形式2) SXRD数据的计算的PXRD峰值列表
Figure 350123DEST_PATH_IMAGE206
。
表1中晶形2 (实施例1.2a)的实验PXRD数据与表3中从单晶结构测定获得的晶形2(实施例1.4)的计算PXRD图样的数据的比较显示出良好的峰相关性。
实施例2：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 326169DEST_PATH_IMAGE207
按照关于实施例1描述的程序从制备31 (292 mg)和制备9 (306 mg)制备实施例2以得到110 mg的标题化合物。SFC方法： Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5µm,CO2/MeOH (0.2% 异丙胺) 5至60%, 3.0 mL/min, 柱温15℃, 保留时间= 6.33 min(13.42%), 6.74 min (24.37%), 8.35 min (35.92%),和9.76 min (24.37%)；LC/MS m/z (M+H)+ = 449.5。
实施例3： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 601293DEST_PATH_IMAGE208
步骤1： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 吗啉代丙酰胺
Figure 713605DEST_PATH_IMAGE209
将制备46 (219 mg, 0.5 mmol)、(R)-2-吗啉代丙酸(398 mg, 2.50 mmol)、EDCI(959 mg, 5.00 mmol)在吡啶(10.0 mL)中的混合物在80℃加热16 h。将混合物冷却至室温，并用EtOAc/水稀释。将有机层分离并依次用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，0-10% MeOH/EtOAc)纯化以提供标题化合物160(150 mg, 50%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 5.62 -5.38 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 6H), 3.43 (d, 1H), 3.28 (d, 3H), 3.24 - 3.04(m, 3H), 2.81 (d, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.31(dd, 2H), 1.34 (d, 4H), 1.22 (d, 2H), 1.13 (dd, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 2H),0.48 (dd, 1H), 0.30 (t, 1H), 0.02 - -0.02 (m, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 579.6。
步骤2： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 48772DEST_PATH_IMAGE210
将步骤1的甲硅烷基醚(150 mg, 0.259 mmol)在TFA (2 mL)中的溶液用Et3SiH(151 mg, 1.3 mmol)处理。将混合物在室温搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯(2 x10 mL)一起研磨。将残余物溶解在EtOH (8 mL)中并用浓NH4OH (2 mL)处理。将混合物在室温搅拌2 h并浓缩。将残余物溶解在DCM中并依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，MeOH-EtOAc = 0-10%)纯化以提供标题化合物(100 mg,86%)。SFC方法： Chiral Tech AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5µm, CO2/MeOH (0.2% 异丙胺)5至60%, 3.0 mL/min, 柱温15℃, RT=6.29 min (30.15%)和8.38 min (69.20%), 99.37%ee；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 4H),3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.26 (d, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.64 -2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.31 (s, 3H),1.25 - 1.15 (m, 2H), 1.12 (d, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 449.5。
实施例4： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 246535DEST_PATH_IMAGE211
步骤1： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- (四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 590928DEST_PATH_IMAGE212
将制备46 (120mg, 0.274 mmol)在THF (5 mL)中的溶液用iPr2NEt (100µL,0.55 mmol)、制备22 (86.8 mg, 0.55 mmol)和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(140 mg, 0.548mmol)处理。将混合物在60℃加热16 h。加入水(10 mL)并将混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩并将残余物通过硅胶色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-85%)纯化以提供标题化合物(165 mg，定量)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 2H), 5.55 -5.43 (m, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.25 (dd, 3H),3.21 - 3.11 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.42 - 2.35 (m, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H),2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.17(dd, 1H), 1.12 (d, 1H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.46 (dd,1H), 0.28 (t, 1H), -0.02 (d, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 578.3。
步骤2： (R)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 557747DEST_PATH_IMAGE213
将步骤1的甲硅烷基醚(3.7 g, 6.4 mmol)在TFA (45.7 mL)和Et3SiH (3.72 g,32.0 mmol)中的混合物在室温搅拌3 h并将混合物浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液处理直到pH=8，并用EtOAc (2 x 30 mL)萃取。将萃取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC (YMC triart C18 250 x 50 mm x 7µM, 26-66%的水(0.05%NH4OH)/MeCN历时10 min, 60 ml/min)纯化以提供标题化合物(1.86 g, 64.9%)。SFC方法：Chiral Tech OD-3 100 mm x 4.6 mm x 3µm, CO2/EtOH (0.05%) 5至40%, 1.5 mL/min,柱温35℃, 保留时间= 3.47 min (41.5%)和3.55 min (58.5%), 100%ee；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 2H), 3.99 - 3.66 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.26 (d,3H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (t,0.5H), 1.99 (dd, 0.5H), 1.78 (ddt, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.18 (dt,1H), 1.12 (d, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 3H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 448.3。
实施例5：N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 63815DEST_PATH_IMAGE214
与实施例4类似地从制备46 (100 mg)和72 mg (±)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸制备实施例5，并通过制备型HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 150 mm x 30 mm x 5µM, 26至66%的水(0.04% NH4OH)/MeCN历时9 min, 25 ml/min)纯化以提供标题化合物(63mg, 51%)。SFC方法： Chiral Tech OD-3 100 mm x 4.6 mm x 3µm, CO2/EtOH (0.05%) 5至40%, 2.8 mL/min, 柱温35℃, 保留时间= 3.39 min (15.8%), 3.46 min (26.0%),3.54 min (35.6%)和3.76 min (22.43%)；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H),7.47 (d, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.22 (m, 3H),3.15 (dd, 1H), 3.08 (d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.38 (d, 3H), 2.16 (dd, 0.5H),1.99 (t, 0.5H), 1.90 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.31 (m, 4H), 1.17 (dq,1H), 1.11 (dd, 1H), 1.03 (d, 2H), 0.43 (dd, 1H), 0.27 (q, 1H)；LC/MS m/z (M+H)= 448.3。
实施例6： (S)-N-乙基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 748874DEST_PATH_IMAGE215
步骤1： (S)-N-乙基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基) 乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2- 吗啉代丙酰胺
Figure 362871DEST_PATH_IMAGE216
将制备67 (200 mg, 0.44 mmol)在吡啶(4.43 mL)中的溶液用制备19 (162 mg,1.02 mmol)和EDCI (170 mg, 0.89 mmol)处理。将混合物搅拌96 h，然后在80℃加热另外24 h。将混合物用水稀释并将混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE 0-100%，然后MeOH/DCM = 0-10%)纯化以提供标题化合物(78 mg, 30%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 593.5。
步骤2： (S)-N-乙基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 449775DEST_PATH_IMAGE217
在0-5℃将步骤1的甲硅烷基醚(78 mg, 0.132 mmol)在TFA (1.5 mL)中的溶液用Et3SiH (80 mg, 0.69 mmol)处理。在15℃搅拌2 h以后，将溶剂除去并用饱和Na2CO3水溶液使反应物呈碱性。将混合物用预混合的DCM/MeOH (10：1, 8 mL x 3)萃取并将萃取物合并。并将浓缩的残余物通过制备型HPLC [YMC-Actus Triart Prep C18 150 mm x 30 mm x 5µM, 43至63% 的水(0.05% NH4OH)/MeCN历时10 min, 35 ml/min]纯化以提供标题化合物(35 mg, 57%)。SFC方法： Chiral Tech AD-3 50 mm x 4.6 mm x 3µm, CO2/EtOH (0.05%)等度40%, 4 mL/min, 柱温35℃, 保留时间= 0.45 min (51.01%)和1.39 (48.99%), 100%ee；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 1H), 12.60 (d, 1H), 7.69 - 7.46 (m,0.75H), 7.41 - 7.33 (m, 1.25H), 4.11 (tq, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.11 -2.94 (m, 5H), 2.74 (d, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.22 (d, 2H), 2.12 -2.04 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 - 0.91 (m, 7H), 0.37 (dd, 1H),0.16 (d, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 463.2。
实施例7： (R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 126744DEST_PATH_IMAGE218
步骤1： (R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢- 2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 299100DEST_PATH_IMAGE219
在室温将制备55 (6.9 g, 16.3 mmol)和制备22 (2.83 g, 17.9 mmol)在吡啶(163 mL)中的溶液加入EDCI (6.24 g, 32.6 mmol)中。将混合物在25℃搅拌16 h并用水(150 mL)和盐水(150 mL)稀释。将得到的水性混合物用EtOAc (2 x 300 mL)萃取并将萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-90%)纯化以提供标题化合物(6.9 g, 75%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 0.5 H), 7.65 -7.51 (m, 1H), 7.40 (s, 0.5H), 7.14 (bs, 1H), 5.56 - 5.37 (m, 2H), 3.94 - 3.77(m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.45 - 3.06 (m, 8H), 2.78 (d, 1H), 2.31 - 2.10 (m,1H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.28 - 1.11 (m, 2H),1.05 (d, 3H), 0.98-0.87 (m, 3H), 0.45 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H), -0.03 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 564.2。
步骤2： (R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 719717DEST_PATH_IMAGE220
在25℃将步骤1的甲硅烷基醚(6.9 g, 12.2 mmol)在TFA (122 mL)中的溶液用Et3SiH (7.12 g, 61.2 mmol)处理。搅拌3 h以后，将混合物浓缩，并用饱和NaHCO3水溶液调至碱性。将得到的混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE, 10-100%)纯化。将得到的物质通过手性SFC(CO2/MeOH+ 1% NH4OH, Daicel OJ, 250 mm x 50 mm x 10µm)进一步纯化以提供终产物(3.43 g, 64.6%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.41 (m, 2H), 7.17 - 7.05 (m,1H), 3.87 (td, 2H), 3.41-3.28 (m, 6H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.78 (d, 1H),2.22 (dq, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H),1.05 (d, 3H), 1.00-0.88 (m, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).；LC/MS m/z (M+H)+ =434.3；分析型SFC (ChiralCel OJ-H 150 mm x 4.6 mm x 5µm, CO2/EtOH (0.05%DEA), 5至40%), 保留时间= 4.91 min (100%)。
实施例8：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 661128DEST_PATH_IMAGE221
与实施例7类似地从制备55 (350 mg)和(±)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(131mg)制备实施例8，并通过制备型HPLC (YMC-Actus Triart C18, 100 x 30 mm x 5µm,H2O/MeCN+0.05% NH4OH, 38%-58% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(150 mg, 39.4%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79-7.38 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H),3.41-3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d,1H), 2.21 (dq, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (d, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 -1.10 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (qd, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H).；LC/MSm/z (M+H)+ = 434.3。
实施例9： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 508998DEST_PATH_IMAGE222
与实施例7类似地从制备55 (296 mg)和(S)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(111mg)制备实施例9，并通过制备型HPLC (YMC-Actus triart C18, 100 x 30 mm x 5µm,H2O/MeCN (0.05% NH4OH), 38至58% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(102 mg)。1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.81-7.34 (m, 2H), 7.11 (dd, 1H), 3.86 (ddd, 2H), 3.41 -3.31 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.20(dq, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.58 (dd, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.25 - 1.10 (m, 2H),1.03 (d, 3H), 0.93 (qd, 1H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).；手性SFC (ChiralCelOJ-H 150 x 4.6 mm x 5µm, CO2/EtOH (0.05%DEA), 5至40%), 保留时间=3.60 min。
实施例10：N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure 168650DEST_PATH_IMAGE223
与实施例7类似地从制备55 (200 mg)和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(82 mg)制备实施例10，并通过手性SFC (Daicel Chiralcel OJ-H (250 mm x 30 mm x 5µm), CO2/EtOH w/0.1% NH4OH, 25% 等度)纯化以提供标题化合物(71 mg)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.75-7.39 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 3.83 (dd, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 4H),3.14 (dd, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.15 - 1.92 (m, 3H), 1.57 (d, 2H),1.30 (s, 3H), 1.23 - 0.99 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.26 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 420.3。
实施例11： 2,2-二氟-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure 127378DEST_PATH_IMAGE224
与实施例7类似地从制备55 (200 mg)和2,2-二氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(170 mg)制备实施例11，并通过手性SFC (Daicel Chiralcel OJ-H, 250 mm x 30 mm x 5µm；CO2/EtOH (0.1% NH4OH), 25% 等度)纯化以提供标题化合物(60 mg)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (s, 1H), 12.73 (d, 1H), 7.62 (d, 0.5H), 7.55 (d, 0.5H),7.42 (d, 0.5H), 7.31 (s, 0.5H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H),3.47-3.31 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (d,1H), 2.35 - 2.14 (m, 1H), 1.49 (d, 2H), 1.31-1.19 (m, 5H), 1.15 - 1.00 (m,1H), 0.36 (dd, 1H), 0.14 (t, 1H).；LC/MS m/z (M+H)+ = 582.3。
实施例12： (R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 454455DEST_PATH_IMAGE225
步骤1： (R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 207647DEST_PATH_IMAGE226
在25℃将制备57 (3.0 g, 6.79 mmol)在吡啶(67.9 mL)中的溶液加入制备22(1.50 g, 9.51 mmol)和EDCI (2.87 g, 14.9 mmol)中。将混合物在25℃搅拌16 h并浓缩。将残余物用水稀释，并用EtOAc (5 x 100 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供标题化合物(2.3 g,58.2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26 (bs, 1H), 6.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H),5.59 - 5.37 (m, 2H), 3.89 (td, J = 12.4, 11.9, 4.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.9Hz, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 6H), 3.25 - 3.09 (m, 2H), 2.78 (d, J = 16.3 Hz, 1H),2.24 (dq, J = 9.2, 6.7 Hz, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.61 (d, J = 13.2 Hz,2H), 1.36 - 1.13 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 2H), 0.45(dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 0.27 (t, J = 5.1 Hz, 1H), -0.02 (s, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 582.3。
步骤2： (R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 354595DEST_PATH_IMAGE227
在5℃将步骤1的甲硅烷基醚(2.30 g, 3.95 mmol)在TFA (39.5 mL)中的溶液用Et3SiH (2.30 g, 19.8 mmol)处理。在室温搅拌3 h以后，将混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3水溶液稀释。将混合物用EtOAc (2 x 30 mL)萃取并将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 20-100%)纯化。将化合物吸纳入MeCN (10 mL)、EtOH (10 mL)和H2O (150 mL)中并冻干以提供标题化合物(1.78 g,99%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.95 - 3.78 (m,2H), 3.43 - 3.25 (m, 6H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H),2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.75 (q, 1H), 1.60 (t, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 - 1.11(m, 2H), 1.06 (d, 3H), 0.98 (dt, 1H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H).；LC/MS m/z (M+H) = 452.3。
实施例13： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 117014DEST_PATH_IMAGE228
步骤1： (4aS,5aR)-N-(2-氨基-5-((S)-N-甲基-2-吗啉代丙酰氨基)苯基)-5,5- 二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-甲酰胺
Figure 33018DEST_PATH_IMAGE229
在室温将制备68 (700 mg, 3.07 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液用HBTU (1.75g, 4.60 mmol)、DMAP (37.5 mg, 0.31 mmol)、iPr2NEt (1.19 mg, 9.2 mmol)和32 (854mg, 3.07 mmol)处理。将混合物在80℃搅拌16 h并用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)稀释。将水溶液用EtOAc (4 x 100 mL)萃取，并将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%, 然后EtOAc/EtOH 3：1)纯化以提供标题化合物(850mg, 57%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 488.9。
步骤2： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 222690DEST_PATH_IMAGE230
将步骤1的酰胺(850 mg, 1.74 mmol)和AcOH (50 mL)的混合物在90℃搅拌16 h并浓缩。将残余物用EtOAc (50 mL)稀释，并用饱和Na2CO3洗涤。将水层用EtOAc (4 x 100mL)萃取。将有机萃取物合并和浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Xtimiate C-18 150 x 25mm x 5µm, H2O/CH3CN (0.225% FA), 20 - 40% 历时8 min)纯化以提供标题化合物(289mg, 35%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.49 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 3.70 -3.56 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (q, 1H), 3.14 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.56(dt, 2H), 2.40 (dd, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.18 (d, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 435.3。
实施例14： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 591355DEST_PATH_IMAGE231
步骤1： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙 酰胺
Figure 891886DEST_PATH_IMAGE232
将制备32 (1.53 g, 5.5 mmol)、制备9 (1.69 g, 5.5 mmol)在EtOH (27.5 mL)和水(2.75 mL)中的混合物用Na2S2O3 (1.14 g, 11.0 mml)处理。将混合物在90℃加热2 h。将混合物浓缩，并将残余物用EtOAc和H2O稀释。分离各层，并将水层用EtOAc (2 x)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/庚烷类= 10-100%, 然后EtOAc/MeOH = 0-15%)纯化以提供标题化合物(2.41 g, 78%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 565.5。
步骤2： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 927975DEST_PATH_IMAGE233
在0℃将步骤1的甲硅烷基醚(2.41 g, 4.26 mmol)在DCM (12.8 mL)中的溶液用TFA (8.61 mL)处理并在室温搅拌18 h。将混合物浓缩，并将残余物溶解在THF/MeOH中，并用固体K2CO3将pH调至~10。将混合物在10%的在DCM中的MeOH稀释，并用盐水洗涤。将水层用10%的在DCM中的MeOH萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过手性SFC(Chiralcel OJ, 30 mm x 250 mm x 5µm, CO2/MeOH (0.2% NH3), 等度25% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(0.89 g, 48%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 - 12.87(m, 1H), 12.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.55 (s,0.5H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 0.5H), 7.35 (s, 0.5H), 7.07 (t, J = 9.9 Hz, 1H),3.50 - 3.41 (m, 5H),3.23-3.13 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 16.2, 8.6 Hz, 2H), 2.72(d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 2H), 1.23 (s, 3H),1.15 - 0.88 (m, 4H), 0.36 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 0.14 (s, 1H).；LC/MS m/z (M+H)+ = 435.3.；手性SFC (Lux Cellulose-2, 150 x 4.6 mm x 3µm, CO2/EtOH (0.1%乙醇胺, 1至40% EtOH)保留时间= 2.96 min。
实施例15： (S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 288550DEST_PATH_IMAGE234
步骤1： (S)-N-(4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺和(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基- 1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1- ((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 144510DEST_PATH_IMAGE235
在15℃将制备74a和74b (mg, 0.19 mmol)在吡啶(2.77 mL)中的混合物用19(45.6 mg, 0.23 mmol)和EDCI (74.4 mg, 0.39 mmol)处理。将混合物搅拌16 h。将混合物用水稀释，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供作为混合物的标题化合物(131 mg, 95%)。LC/MS m/z (M+Na)+ = 735.1。
步骤2： (S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 514312DEST_PATH_IMAGE236
在10℃将步骤1的甲硅烷基醚(131 mg, 0.18 mmol)在TFA (1.84 mL)中的混合物用Et3SIH (107 mg, 0.92 mmol)处理。搅拌3 h以后，将混合物浓缩，并将残余物用饱和Na2CO3水溶液调至碱性。将混合物用EtOAc (3 x 15 mL)萃取并将萃取物合并。将溶剂除去，并将残余物通过制备型HPLC (H2O： MeCN, 0.05% TFA)纯化以提供标题化合物(37 mg,45%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.62(ddd, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.37 (d, 1H), 3.23 (q, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H),3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.54 (dt, 2H), 2.36 (dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.17(d, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 453.3。
实施例16： (S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 404907DEST_PATH_IMAGE237
步骤1： (S)-N-乙基-N-(4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙 氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-吗啉代丙酰胺和(S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS, 5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲 唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 936383DEST_PATH_IMAGE238
在30℃将制备76a和76b (6.14 g, 10.48 mmol)和19 (1.46 g, 9.17 mmol)在吡啶(70 mL)中的混合物用EDCI (4.02 g, 21.0 mmol)处理。搅拌16 h以后，将溶剂除去并加入水(80 mL)。将混合物用EtOAc (2 x 80 mL)萃取并将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%)纯化以提供作为混合物的标题化 合物(5.13 g, 67%)。LC/MS m/z (M+H) = 727.4。
步骤2： (S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 279639DEST_PATH_IMAGE239
在0℃将步骤1的甲硅烷基醚(5.13 g, 7.06 mmol)在TFA (35 mL)中的混合物用Et3SiH (4.1 g, 35.3 mmol)处理。将混合物在30℃搅拌3 h。将混合物浓缩，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释。将混合物用EtOAc (2 x 100 mL)萃取并将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物色谱分离(硅胶，EtOAc/PE = 0-50%。 (2.66 g, 81%)。将混合物通过手性SFC (Daicel Chiralpak AD, 250 mm x 50 mm x 10µm；CO2/EtOH(0.1%NH4OH), 50% 等度)进一步纯化以提供标题化合物(1.72 g, 52%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.31 (bs, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.61 (ddd, 4H),3.38 (d, 1H), 3.14 (dt, 2H), 3.06 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.53 (dt, 2H), 2.35(dt, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 7H), 0.40 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1。
实施例17： (S)-N-(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 921973DEST_PATH_IMAGE240
步骤1： (S)-N-(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺和(S)-N-(5-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基- 1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1- ((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 401496DEST_PATH_IMAGE241
在15℃将制备80a和80b (170 mg, 0.29 mmol)在吡啶(4.95 mL)中的混合物用19(71 mg, 0.45 mmol)和EDCI (114 mg, 0.6 mmol)处理。将混合物搅拌2天，然后用水稀释，并用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。将有机萃取物收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩以提供作为混合物的标题化合物(180 mg, 85%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 713.5。
步骤2： (S)-N-(6-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 369452DEST_PATH_IMAGE242
在10℃将步骤1的甲硅烷基醚(180 mg, 0.25 mmol)在TFA (2.52 mL)中的混合物用Et3SiH (147 mg, 1.26 mmol)处理。将混合物搅拌3 h并浓缩。将混合物用饱和Na2CO3水溶液调至碱性，并用EtOAc (3 x 8 mL)萃取。将合并的萃取物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (YMC-Triart Prep C18 150 mm x 40 mm x 7µM, 42至62%的水(0.05% NH4OH)/MeCN历时10 min, 25 ml/min)纯化以提供标题化合物(38 mg, 34%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.72 - 7.39 (m, 2H), 3.69 - 3.50 (m, 4H), 3.39 (d, 1H), 3.30 (d, 3H), 3.27- 3.04 (m, 3H), 2.79 (d, 1H), 2.54 (dt, 1H), 2.41 (dd, 2H), 2.27 (ddd, 1H),1.31 (s, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 4H), 0.44 (dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 453.2。
实施例18： (S)-N-(6-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 200005DEST_PATH_IMAGE243
与实施例1类似地从5-氯-2-乙基-4-硝基苯胺制备实施例18以提供标题化合物(50 mg, 57%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 4H),3.38 (d, 1H), 3.27 (d, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 3H), 2.87 - 2.72 (m, 1H), 2.67(q, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.37 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.19(t, 2H), 1.11 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 2H), 0.44 (dd, 1H), 0.28 (d, J = 5.6 Hz,1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 463.4。
实施例19： (S)-N-(6-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 646030DEST_PATH_IMAGE244
步骤1： (S)-N-(6-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基- 2-吗啉代丙酰胺
Figure 245638DEST_PATH_IMAGE245
将制备84 (189 mg, 0.61 mmol)、Na2S2O5 (126 mg, 0.66 mmol)在DMF (7.3 mL)中的混合物用制备9 (157 mg, 0.51mmol)处理。将混合物在微波反应器中在150℃加热2 h并倒入3% LiCl水溶液(20 mL)和EtOAc (30 mL)中。分离各层，并将水层用EtOAc (30 mL)萃取。将有机层收集，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物色谱分离(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)以提供标题化合物(201 mg, 44%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 595.3。
步骤2： (S)-N-(6-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 118916DEST_PATH_IMAGE246
在0-5℃将步骤1的甲硅烷基醚(201 mg, 0.338 mmol)在TFA (3.38 mL)中的溶液用Et3SiH (196 mg, 1.69 mmol)处理。将混合物在室温搅拌2 h并浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液调至碱性。将混合物用EtOAc (2 x 20 mL)萃取并将萃取物浓缩。将残余物通过制备型HPLC (YMC Triart C18 150 mm x 30 mm x 7µM, 25至75%的水(0.05% NH4OH)/MeCN历时10 min, 25 ml/min)纯化以提供标题化合物(87 mg, 55%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.56 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.94 (d, 3H), 3.63 (tq, 4H), 3.41 - 3.34(m, 1H), 3.23 (d, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (d,1H), 2.54 (dt, 1H), 2.44 (dt, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.26 - 1.10 (m, 4H), 0.43(dd, 1H), 0.27 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 465.2。
实施例20： (S)-N-(6-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 436765DEST_PATH_IMAGE247
在0℃将制备85 (100 mg, 0.155 mmol)在TFA (5.0 mL)中的溶液用Et3SiH(90.3 mg, 0.77 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并浓缩。将残余物溶解在MeOH (10 mL)中并用浓NH4OH (1 mL)处理。将混合物在室温搅拌1 h并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5µm, H2O/MeCN (0.05% NH4OH) 10 - 70% 历时10min)纯化以提供标题化合物(61 mg, 76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 - 12.65(m, 2H), 7.99-7.63 (m, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 5H), 3.18 - 3.09 (m, 3H), 3.08 -2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 1.91 (m, 2H),1.24 (s, 3H), 1.17 - 0.90 (m, 4H), 0.37 (dd, 1H), 0.15 (t, 1H).；LC/MS m/z (M+H)+ = 513.3/515.5 (79Br, 81Br)。
实施例21. (S)-N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 686481DEST_PATH_IMAGE248
在0℃将制备87a和87b (150 mg, 0.21 mmol)在TFA (5 mL)中的混合物用Et3SiH(121 mg, 1.04 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并浓缩。将残余物溶解在MeOH (10 mL)中并加入浓NH4OH (1 mL)。将混合物搅拌1 h并将混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Boston Prime C18, 150 x 30 mm x 5µm；H2O/MeCN (0.2%FA), 23-45% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(34 mg, 35%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.22-13.05 (m,2H), 8.35 - 7.36 (m, 2H), 3.58 - 3.25 (m, 5H), 3.22 (d, 3H), 3.01 (dd, 2H),2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.90 (m, 2H), 1.25 (s, 3H),1.18 - 0.95 (m, 34H), 0.38 (dd, 1H), 0.16 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 460.2。
实施例22： (S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺；和
实施例23： (R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺
Figure 140596DEST_PATH_IMAGE249
步骤1：N-(4-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺和N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲 基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)- 1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代) 丙酰胺
Figure 916267DEST_PATH_IMAGE250
在25℃将制备74a和74b (150 mg, 0.26 mmol)和制备26 (54.5 mg, 0.32 mmol)在吡啶(3.75 mL)中的混合物用EDCI (101 mg, 0.53 mmol)处理。将混合物搅拌48h并用水(20 mL)稀释。将混合物用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥并浓缩以得到作为混合物的标题化合物(60 mg, 31%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 727.3。
步骤2： (S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺和(R)-N-(7-氟-2- ((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)-N-甲基-2-(3-氧代吗啉代)丙酰胺
Figure 986991DEST_PATH_IMAGE251
在5℃将步骤1的甲硅烷基烯醇醚(85.0 mg, 0.12 mmol)在TFA (1.2 mL)中的混合物用Et3SiH (68.0 mg, 0.58 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并浓缩。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用EtOAc (3 x 8 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18, 75 x 30 mm x 3µm MeCN/H2O(0.225% FA), 29 - 49% 历时10 min)纯化。将混合物通过手性SFC (Daicel ChiralPakAD, 250 mm x 30 mm x 10µm, CO2/EtOH(0.1% NH4OH), 55% 等度)分离以提供标题化合 物，其具有任意定义的在C-2甲基处的绝对立体化学。
实施例22： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.44 - 7.40 (m 1H), 7.08 (d, 1H),5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 3H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.44(m, 1H), 3.38 -3.25 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29(s, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1。
实施例23： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.13 -5.08 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H),3.39 - 3.24 (m, 4H), 3.14 (dd, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 1.29 (s, 3H),1.25 (d, 3H), 1.16 (dt, 1H), 0.41 (dd, 1H), 0.25 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ =467.1。
实施例24： (S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 774818DEST_PATH_IMAGE252
在0℃将制备95a和95b (3.26 g, 4.47 mmol)在TFA (45 mL)中的混合物用Et3SiH (2.60 g, 22.3 mmol)处理。将混合物搅拌5 h并浓缩。将混合物用饱和NaHCO3水溶液处理，并用DCM (3 x 30 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩。将残余物色谱分离(硅胶，MeOH/EtOAc = 0-7%)并将分离的物质溶解在MeOH (30 mL)/H2O (50 mL)中。通过冻干法将溶剂除去以提供标题化合物(1.56 g, 69%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56- 7.30 (m, 1H), 3.67 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.22 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m,1H), 3.06 (d, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.58 - 2.29 (m, 3H), 2.19 (ddd, 1H), 1.29(s, 3H), 1.15 (dd, 4H), 0.42 (dd, 1H), 0.24 (t, 1H).；19F NMR (377 MHz, CD3OD)δ -153.83。
实施例25： (S)-N-(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 349019DEST_PATH_IMAGE253
在5℃将制备96a和96b (120 mg, 0.16 mmol)在TFA (1.6 mL)中的混合物用Et3SiH (93.6 mg, 0.81 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)稀释，并用EtOAc (3 x 8 mL)萃取，将有机萃取物收集，干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (YMC Triart, 30 x 150 mm x 7µm, CH3CN/H2O (0.05% NH4OH), 46-66% 历时10 min)纯化以提供标题化合物(7.2 mg, 9%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ7.41-7.26 (m，1H), 3.90 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.44 - 3.32 (m,1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.56 - 2.41 (m, 2H),2.38 - 2.19 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.42 (dd, 1H), 0.25(t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 485.1。
实施例26： 2-((S)-2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a- 甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 564100DEST_PATH_IMAGE254
步骤1： 2-((S)-2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲 基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)- 1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 856541DEST_PATH_IMAGE255
将制备98 (130 mg, 0.20 mmol)和(S)-吗啉-2-基甲醇(26 mg, 0.22 mmol)在MeCN (5 mL)中的溶液用NaI (40 mg, 0.27 mmol)和K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol)处理。将混合物在80℃加热16 h。将混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =0-100%, 然后MeOH/EtOAc = 0-20%)纯化以提供标题化合物(108 mg, 74%)。1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.71 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.22 - 6.07 (m, 1H), 6.09 - 5.93(m, 1H), 5.42 (q, 2H), 3.94 - 3.73 (m, 4H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.26 (s,3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.68 (m, 4H), 2.34 (s, 4H), 1.38 - 1.27 (m,3H), 1.17 - 1.01 (m, 2H), 0.91 (t, 2H), 0.87 - 0.73 (m, 2H), 0.40 (s, 1H),0.26 (d, 1H), -0.02 (s, 9H), -0.11 (t, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 725.4。
步骤2： 2-((S)-2-(羟甲基)吗啉代)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲 基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺
Figure 182480DEST_PATH_IMAGE256
在15℃将步骤1的甲硅烷基醚(108 mg, 0.149 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液用TFA (1.5 mL)处理。将混合物在15℃搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH (5 mL)中并用浓NH4OH (2 mL)处理。将混合物在室温搅拌2 h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Welch Xtimate 75 mm x 40 mm x 3µm, 16至56% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN,25 mL/min, 10 min)纯化以提供标题化合物(16 mg, 23%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.68 - 7.39 (m, 2H), 3.77 (d, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H),3.40 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.86 - 2.59 (m, 4H),2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (dt, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 - 1.05(m, 1H), 0.42 (dt, 1H), 0.24 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 465.3。
通过在实施例18中描述的程序或与其类似的程序(通过采用DIPEA+K2CO3/NaI)，从适当的胺和2-氯-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙酰胺(制备98)制备下表中的标题化合物。
Figure 611187DEST_PATH_IMAGE257
Figure 262748DEST_PATH_IMAGE258
Figure 776906DEST_PATH_IMAGE259
制备型HPLC条件： 方法1： Welch Xtimate C18 100 mm x 40 mm x 3µm, 22至52% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10 min；方法2 Welch Xtimate C18 100mm x 40 mm x 3µm, 32至52%的在0.05 NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10 min；方法3：YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5µm, 42至62% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 35 mL/min, 10 min；方法4： YMC-Actus Triart C18 100 mm x 30 mm x 5µm, 38至48% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 35 mL/min, 10 min；方法5： YMC-Actus TriartC18 100 mm x 30 mm x 5µm, 40至60%的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 35 mL/min, 10min；方法6：Welch Xtimate C18 150 mm x 40 mm x 10µm, 21-61%的在0.225%的甲酸/水中的MeCN, 60 mL/min, 10 min。
通过关于实施例3描述的程序，从适当的酸和制备46，制备下表中的标题化合物。
Figure 906536DEST_PATH_IMAGE260
制备型HPLC条件：方法7：Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5µm, 19至59% 的在MeCN中的0.05% NH4OH/水，30 mL/min, 10 min。方法8： YMC-Actus Triart C18100 mm x 30 mm x 5µm, 40至60% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 35 mL/min, 10 min。方法9： Agela Durashell C18 150 mm x 25 mm x 5µm, i5至55% 的0.225% 的在MeCN中的甲酸/水，35 mL/min, 8 min梯度。
实施例37：(S)-N-(7-溴-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 455329DEST_PATH_IMAGE261
在0℃将Et3SiH (117 mg, 1.01 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液用制备102 (130mg, 0.202 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH中，冷却至0℃并用浓NH4OH (1 mL)处理。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Boston PrimeC18 150 mm x 30 mm x 5µm, 35至55% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10min)纯化以提供标题化合物(38 mg, 36%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.05 (s,1H), 12.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.48 (d, 5H), 3.31 - 3.23 (m,1H), 3.19 (s, 3H), 3.16 (d, 1H), 3.00 (td, 2H), 2.74 (d, 1H), 2.47 - 2.36 (m,1H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (dt, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.38(dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 514.9 (81Br)。
实施例38：(S)-N-(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 12213DEST_PATH_IMAGE262
步骤1： (S)-N-(4-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 279246DEST_PATH_IMAGE263
将制备103 (160 mg, 0.207 mmol)在NMP (10 mL)中的溶液用Pd(Ph3P)4 (24 m,0.021 mmol)和Zn(CN)2 (121 mg, 1.03 mmol)处理。将混合物在微波反应器中在160℃加热1 h。将混合物冷却至室温，并在水(10 mL)和EtOAc (50 mL)之间分配。将有机层分离并将水层用另外的EtOAc (50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供标题化合物(120 mg,81%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 720.4。
步骤2：(S)-N-(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 212567DEST_PATH_IMAGE264
在0℃将Et3SiH (81 mg, 0.694 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液用步骤1的甲硅烷基醚(100 mg, 0.139 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH中并冷却至0℃。加入NH4OH (1 mL)。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (BostonPrime C18 150 mm x 30 mm x 5µm, 22至47%的在0.2%甲酸/水中的MeCN, 25 mL/min, 10min)纯化以提供标题化合物(27 mg, 42%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s,1H), 13.09 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 3.14 (d,1H), 3.02 (d, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.37 (dd, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.26 (s, 3H),1.14 (s, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.38 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ =460.2。
实施例39： (S)-N-(7-羟基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 615866DEST_PATH_IMAGE265
在0℃将Et3SiH (196 mg, 1.69 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液用制备105 (120mg, 0.169 mmol)处理。将混合物在20℃搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH中，冷却至0℃并用浓NH4OH (1 mL)处理。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Boston PrimeC18 150 mm x 30 mm x 5µm, 25至45%的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10min)纯化以提供标题化合物(28 mg, 37%)。分析型手性SFC柱： Chiralpak AS-3 100 mm x4.6 mm x 3µm；流动相： A/B： CO2/EtOH (0.05% Et2NH)；梯度： 在4 min内5%至40%的B并保持40%持续2.5 min, 然后5%的B持续1.5 min；流速： 2.8mL/min柱温：35℃；保留时间=2.760 min；LC/MS m/z (M+H)+ = 451.2。
实施例40： (S)-N-(7-甲氧基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 343651DEST_PATH_IMAGE266
在0℃将Et3SiH (120 mg, 1.03 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液用制备106 (150mg, 0.207 mmol)处理。将混合物在0℃搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH中并冷却至0℃。将混合物用浓NH4OH (1 mL)处理，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Boston PrimeC18 150 mm x 30 mm x 5µm, 32至55% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10min)纯化以提供标题化合物(11.4 mg, 12%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.84 (s,1H), 12.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.49 (d, 5H),3.39 (d, 0H), 3.29 (td, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.10 - 2.89(m, 2H), 2.73 (d, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.16- 1.04 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.37 (dd, 1H), 0.16 (s, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ =465.1。
实施例41： (S)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 832401DEST_PATH_IMAGE267
在0℃将Et3SiH (183 mg, 1.57 mmol)在TFA (5 mL)中的溶液用制备112 (120mg, 0.157 mmol)处理。将混合物在室温搅拌2 h并浓缩。将残余物吸纳入MeOH中并冷却至0℃。将混合物用浓NH4OH (1 mL)处理，浓缩，并将残余物通过制备型HPLC (Boston PrimeC18 150 mm x 30 mm x 5µm, 43至65%的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10min)纯化以提供标题化合物(50 mg, 63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.23 (s,1H), 13.02 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 4H), 3.30 (s,2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (q, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.75 (d, 1H), 2.45 -2.30 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.12 (dd, 1H), 0.97 (d, 3H),0.37 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 503.1。
实施例42： (S)-N-(7-(甲氧基甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 303834DEST_PATH_IMAGE268
在室温将制备117 (61 mg, 0.083 mmol)在DCE (0.7 mL)中的溶液用TFA (0.6mL)处理。将混合物搅拌16 h并浓缩。将残余物吸纳入EtOH (0.7 mL)中并冷却至0℃。将混合物用浓NH4OH (0.2 mL)逐滴处理，并将混合物在室温搅拌4 h。将混合物用水稀释，并用85：15% 异丙醇/DCM (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Xbridge C18 19 mm x 100 mm x 5µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/水,8.5 min, 在95%保持1.5 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(23 mg, 59%)。保留时间= 1.74 min；LC/MS m/z (M+H)+ = 479.5。
实施例43： (S)-N-(7-氯-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 561640DEST_PATH_IMAGE269
将制备122 (42 mg, 0.085 mmol)在TFA (0.6 mL)和DCE (0.5 mL)中的溶液在室温搅拌2 h并用Et3SiH (0.046 mL, 0.29 mmol)处理。将混合物在室温搅拌另外2 h。将混合物浓缩并将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释。将混合物用EtOAc (x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗制物质通过制备型HPLC (Xbridge C18 19 mm x100 mm x 5µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/水, 8.5 min, 在95%保持1.5 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(17.3 mg, 63%)。保留时间= 2.04 min；LC/MS m/z (M+H)+ =469.6。
实施例44： (S)-N-(7-乙基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 725905DEST_PATH_IMAGE270
在室温将制备126 (45 mg, 0.062 mmol)在DCE (0.5 mL)中的溶液用TFA (0.2mL)和Et3SiH (24 mg, 0.21 mmol)处理。将混合物搅拌16 h并浓缩。将残余物吸纳入DCM和饱和NaHCO3水溶液中。分离各层，并将水层用EtOAc (x 2)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Xbridge C18 19 mm x 100 mm x 5µm,5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/水, 8.5 min, 在95%保持1.5 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(6.1 mg, 21%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 463.6；保留时间1.78 min。
实施例45： (S)-N-(7-(羟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环 丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 701951DEST_PATH_IMAGE271
在0℃将制备132 (20 mg, 0.028 mmol)在DCE (0.3 mL)中的溶液用TFA (157mg, 1.38 mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌20 h。将混合物浓缩，并吸纳入EtOH中，冷却至0℃，用浓NH4OH (0.2 mL)处理并将混合物搅拌3 h。将混合物用水稀释，并用DCM (x4)和15% 异丙醇/DCM (x 3)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Xbridge C18 19 mm x 100 mm x 5µm, 5-95% MeCN (0.03% NH4OH)/水,8.5 min, 在95%保持1.5 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(4.9 mg, 38%)。保留时间= 1.59；LC/MS m/z (M+H)+ = 465.6。
实施例46： (S)-N-(7-氟-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 711495DEST_PATH_IMAGE272
与实施例1类似地从138 (2.1 g, 3.52 mmol)制备标题化合物，并通过制备型HPLC (Chiralpak AD-3 50 mm x 6 mm x 3µm, 40% 等度(0.05%的在EtOH中的二乙胺/CO2(g)中) 4 mL/min, 柱温= 35℃)纯化以提供标题化合物(1.3g, 79%)。保留时间= 0.38min和1.46 min；LC/MS m/z (M+H)+ = 467.1。
实施例47： (S)-N-(6-氟-7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 89387DEST_PATH_IMAGE273
与实施例41类似地从5-溴-4-氟-3-甲基苯-1,2-二胺制备标题化合物。通过制备型HPLC条件： Welch Xtimate 75 mm x 40 mm x 3µm, 42至62% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10 min)纯化以提供标题化合物(234 mg, 74%)。分析型SFC(Chiralpak AS-3 100 mm x 4.6 mm x 3µm, A：CO2(g)；B： 0.05%的在EtOH中的二乙胺；梯度5至40% B历时4 min，保持40% B持续2.5 min, 5% B持续1.5 min；2.8 mL/min, 柱温=35℃), 保留时间= 2.70 min；LC/MS m/z (M+H)+ = 467.2。
实施例48： (S)-N-(7-(二氟甲基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢 环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 158974DEST_PATH_IMAGE274
将制备144 (72 mg, 0.097 mmol)在DCE (0.6 mL)中的溶液用TFA (0.37 mL)处理。将混合物在室温搅拌20 h。将混合物浓缩，并将得到的残余物溶解在EtOH (1 mL)中，冷却至0℃并用浓NH4OH (0.7 mL)处理。将混合物在室温搅拌3 h。将混合物用水稀释，并用DCM (x 4)萃取，随后用15% 异丙醇/DCM (x 3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Xbridge C18 19 mm x 100 mm x 5µm, 5-95% MeCN(0.03% NH4OH)/水, 8.5 min, 在95%保持1.5 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(27 mg, 57%)。保留时间= 2.16 min；LC/MS m/z (M+H)+ = 485.6。
实施例49： (S)-N-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a, 6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 622317DEST_PATH_IMAGE275
在5℃将制备152 (160 mg, 0.25 mmol)在TFA (2.5 mL)中的溶液用Et3SiH (146mg, 1.25 mmol)处理。将混合物搅拌2 h并将混合物浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并用EtOAc (3 x 8 mL)萃取。将有机萃取物合并，干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Phenomenex Gemini, NX-C18, 75 x 30 mm x 3µm, 水/CH3CN (0.05% NH4OH),10 -50% 历时11 min)纯化以提供标题化合物(2.5 mg, 2%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.67 - 7.16 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.65 - 357 (m,4H), 3.40 (s, 3H), 3.24 (d, 3H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (d, 1H), 2.57 -2.36 (m, 4H), 1.30 (s, 3H), 1.27 - 1.08 (m, 3H), 0.42 (dd, 1H), 0.25 (t,1H).；LC/MS m/z (M+H)+ = 509.3。
实施例50： (S)-N-甲基-N-(7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六 氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 435552DEST_PATH_IMAGE276
在室温将制备158 (380 mg, 0.54 mmol)在TFA (5.4 mL)中的溶液用Et3SiH(321 mg, 2.7 mmol)处理。将混合物在室温搅拌3 h并浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液调至碱性，并用EtOAc (3 x 15 mL)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过制备型HPLC(YMC Triart 150 mm x 30 mm x 5 μm, 27至67% 的在0.05% NH4OH/水中的MeCN, 25 mL/min, 10 min)纯化以提供标题化合物(108 mg, 45%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36(s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.62 (ddd, 4H), 3.36 (d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.26 -3.10 (m, 2H), 3.07 (d, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (dt, 2H), 2.38(dt, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 3H), 1.16 - 1.13 (m, 1H), 0.41 (dd,1H), 0.26 (t, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 448.9。
实施例51： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 667950DEST_PATH_IMAGE277
与实施例41类似地从5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺和制备17制备标题化合物。制备型HPLC条件： Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5µm, 24至64%的在0.05% NH4OH/水中的 MeCN, 25 mL/min, 9 min)以提供标题化合物(56 mg, 39%)。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.48 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 4H), 3.26- 3.19 (m, 1H), 3.14 (br d, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 5H), 2.46 -2.35 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.18 (d, 3H)；LC/MS m/z (M+H)+ =485.2。
实施例52： (S)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 174018DEST_PATH_IMAGE278
步骤1： 6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
Figure 859077DEST_PATH_IMAGE279
在15℃将制备66 (1.50 g, 3.22 mmol)在乙醇(20 mL)中的溶液用NaOH水溶液(10 M, 6.44 mL, 64.4 mmol)处理。将混合物在90℃搅拌18 h。将混合物浓缩，并将残余物用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。将合并的有机层浓缩并将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE =30-50%)纯化以提供标题化合物(984 g, 72%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 423.9。
步骤2： (S)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙 酰胺
Figure 476003DEST_PATH_IMAGE280
与实施例6步骤1类似地从制备16 (115 mg, 0.59 mmol)和步骤1的甲硅烷基醚(208 mg, 0.491 mmol)制备标题化合物，以提供标题化合物(216 mg, 78%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.62 - 9.51 (m, 1H), 8.41 - 7.62 (m, 1H), 5.42 - 5.35 (m, 2H),3.85 - 3.78 (m, 3 H), 3.59 - 3.55 (m, 2 H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.75 - 2.60(m, 9H), 2.44 - 2.40 (m, 2H), 1.40 - 1.15 (m, 8 H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.42- 0.38 (m, 1H), 0.01 - -0.08 (m, 9H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 565.1。
步骤3：(S)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并 [f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 562908DEST_PATH_IMAGE281
与实施例6步骤2类似地使用步骤2的甲硅烷基醚(0.216 g, 0.382 mmol)制备标 题化合物，并通过制备型HPLC (Phenomenex Gemini NX-C18 30 mm x 74 mm x 3µm, 17-57% MeCN (0.05% NH4OH)/水, 11 min, 25 mL/min)纯化以提供标题化合物(81 mg,49%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.45 (br. s, 1H), 3.85 - 3.78 (m,4H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.76 (m, 2H), 2.72 -2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.41 - 1.39 (m, 3H), 1.30 (m, 3H), 1.19 - 1.15(m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 1H), 0.26 - 0.24 (m, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 435.1。
实施例53： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙 烯并[f]吲唑-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 239877DEST_PATH_IMAGE282
步骤1： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)- N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 409303DEST_PATH_IMAGE283
将制备17 (260 mg, 0.75 mmol)和Na2S2O5 (65 mg, 0.34 mmol)的混合物用制备32 (200 mg, 0.68 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液处理。将混合物用DMSO (1 mL)处理并在110℃加热18 h。将混合物冷却至室温并倒入冰水中，并使用EtOAc萃取。分离各层，并将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩以得到步骤1标题化合物(550 mg)。LC/MS m/z (M+H)+ = 615.3。
步骤2： (S)-N-(2-((4aS,5aR)-5,5-二氟-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺
Figure 564340DEST_PATH_IMAGE284
向冷却至0℃的来自步骤1的甲硅烷基醚(0.55 g, 0.72 mmol)中加入TFA (10mL)，随后加入Et3SiH (0.83 mg, 7.16 mmol)。将混合物温热至室温并搅拌1.5 h。将混合物浓缩，使用饱和NaHCO3水溶液(20 mL)中和，然后使用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (Phenomenex Gemini C18, 250x 50 mm x 7µM, 30至50% 的水(0.05% NH4OH)/MeCN历时10 min, 35 ml/min)纯化以提供标题化合物(0.19 g, 55%)。SFC方法： Chiral Tech OD-3, 50 mm x 4.6 mm x 3µm, 5至40%的含有0.05% 二乙胺的EtOH/CO2(g)中, 4.0 mL/min, 柱温35℃, 保留时间= 1.58 min(43.1%)和1.65 min (56.8%), 100%ee。LC/MS m/z (M+H)+ = 485.3。
实施例54：N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f] 吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure 771331DEST_PATH_IMAGE285
步骤1：N-(5-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲 基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-苯并[d]咪唑-6-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺和N-(6-氰基-2-((4aS, 5aR)-5a-甲基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲 唑-3-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure 619201DEST_PATH_IMAGE286
在室温向制备164 (100.0 mg, 0.1727 mmol)在DMF (5.0 mL)中的溶液中加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(25 mg 0.17 mmol)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(72.7 mg, 0.259 mmol)和N-甲基咪唑；(28.4 mg, 0.345 mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌16h。将反应混合物用3% LiCl水溶液(10 mL)处理，并用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL)洗涤并浓缩。将粗产物通过色谱(硅胶，EtOAc/PE = 0-100%)纯化以提供作为混合物的标题化合物(104 mg, 85%)。LC/MS m/z (M+H)+ = 705.3。
步骤2：N-(6-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲 唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺
Figure 278853DEST_PATH_IMAGE287
将来自步骤1的甲硅烷基醚(40 mg, 0.07 mmol)在TFA (2.0 mL)中的溶液冷却至0℃并加入Et3SiH (41 mg, 0.35 mmol)。将反应物在0℃搅拌2 h。将混合物浓缩，用浓NH4OH(20 mL)中和，并用EtOAc (x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC (Phenomenex Gemini NX, 75 x 30 mm x 3µM, 13至53% 的水(0.05% NH4OH)/MeCN历时9 min, 30 ml/min)纯化以提供标题化合物(14.86 mg,48%)。SFC方法： Chiral Tech OD-3, 50 mm x 4.6 mm x 3µm, 5至40%的含有0.05% 二乙胺的EtOH/CO2(g)中, 2.8 mL/min, 柱温35℃, 保留时间= 5.03 min (100%), 100%ee。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 8.27 (s, 0.5H), 8.13(s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.55 (0.5H), 3.83 (d, 5H), 3.31 (m, 1H), 3.03 (d,2H), 2.83 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.17 (s, 1H), 1.67 (d, 2H), 1.34 (qd, 2H),1.26 (s, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.13 (s, 1H), 0.42 - 0.35 (m, 1H), 0.18 (s, 1H)；LC/MS m/z (M+H)+ = 445.2。
实施例55： (R)-N-(7-氰基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯 并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure 503160DEST_PATH_IMAGE288
向冷却至0℃的制备173 (82 mg, 0.18 mmol)中加入TFA (5 mL)和Et3SiH (206mg, 1.77 mmol)的混合物。将混合物在室温搅拌15 h，并将溶剂除去。将残余物溶解在MeOH(10 mL)中并用NH4OH (1 mL)处理。将溶剂除去，并将粗制物质通过制备型HPLC (BostonPrime C-18 150 x 30 mm x 5µm，含有0.05% NH4OH的H2O/CH3CN, 40-65% 历时10 min, 25mL/min)纯化以提供标题化合物(35 mg, 68%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (bs,1H), 7.58 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.48 (d, 1H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.20 (s,4H), 3.02 (d, 2H), 2.76 (d, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.48(d, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 1H), 0.93 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H),0.39 (dd, 1H), 0.17 (t, 1H)。手性SFC (Chiralpak AD-3, 50 x 4.6 mm, 3µm, 含有0.05% Et2NH的CO2/iPrOH , 5至40% 2 min，保持1.2 min, 4 mL/min, T = 35℃) Rt =1.785 min (100% ee)。LC/MS m/z (M+H)+ = 459.1。
实施例56： (S)-N-(甲基-13 C-d 3)-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5, 5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺
Figure 299078DEST_PATH_IMAGE289
按照关于实施例1描述的程序用碘甲烷-13CD3替代碘甲烷制备实施例56，以得到550 mg的标题化合物。分析型HPLC方法： Eclipse XDB-C18 150 mm x 4.6 mm x 3.5µm；H2O/MeCN： 10-90% 历时10 min, 1.0 mL/min, 保留时间= 7.605 min (99.6%), LC/MSm/z (M+H)+ = 453.2。
生物学测定
体外研究
IL-2诱导型T-细胞激酶(ITK)活性，IC50 (nM)
通过在ITK酶测定中测量试验化合物的作用来确定ITK活性。
如下制备1.0 M HEPES缓冲液pH 7.5溶液：将238.3 g HEPES游离酸(Sigma)和800mL的水组合，并将混合物搅拌直至完全溶解。通过用5N NaOH滴定将pH调至7.5，并将体积调至1000mL。将溶液过滤并灭菌。
如下制备ITK测定缓冲液：将50 mL的HPLC级水用2 mL的1.0 M HEPES缓冲液、500µL的2% 明胶(Sigma)、1.0 mL的MgCl2水溶液(1.0 M)和1.0 mL的谷胱甘肽水溶液(0.5 M)处理，并将溶液混合。通过添加水使溶液在刻度量筒中达到99 mL，并通过0.2µm过滤器灭菌。加入0.1 mL的Brij-35TM Surfact-AmpsTM去污剂溶液(10% w/v水溶液, ThermoFisher)和1.0 mL的ATP (Teknova,100 mM)并混合溶液。
1.33X ITK酶溶液的制备如下：将49.99 mL的ITK测定缓冲液用4.1µL的ITK酶(ITKFL (N-Flag和C-His标记，~72kDa) Lake Pharma, 0.25 mg/ml，在含有25 mM Tris pH7.8、150 mM NaCl、10% 甘油和2 mM TCEP的缓冲液中)处理，并将混合物轻轻搅拌。将得到的溶液储存在冰上。在使用前30分钟，将酶溶液从冰中取出并通过在室温水浴中温育平衡至室温。
4X ITK底物溶液的制备如下：将50 mL的ITK测定缓冲液用100µL的BTK肽(ChinaPeptide Company, 在DMSO中的2 mM储备溶液)处理。给试管盖上盖子，通过轻轻颠倒试管进行混合，然后储存在冰上。在使用前30分钟，将底物溶液从冰中取出并通过在室温水浴中温育平衡至室温。
在测定时，将7.5µL的1.33X ITK酶溶液添加到含有0.1µL的在DMSO中的不同浓度的试验化合物的板孔中。将板在室温温育30分钟。将板孔各自用2.5uL的4X ITK底物溶液处理并密封板(TopSealTM, Perkin Elmer)。将板以1000 rpm旋转30秒，然后在室温温育60分钟。除去密封，并将每个孔用10µL的Stop/Detect缓冲液(20mM HEPES pH 7.5, 0.01% 明胶, 1 nM LANCE PT66 (Perkin Elmer), 16.5µg/ml Surelight APC (Perkin Elmer),10 mM EDTA, 250 mM NaCl)处理。将板再次盖上并以1000 rpm旋转30秒。使板在室温和封闭的载体中温育过夜以减少脱水。除去密封，用激发波长为665 nm、且发射波长为615 nm的板读数器读出荧光。绘制试验化合物的浓度和产生的效应值，并用四参数逻辑剂量响应方程式确定50%效应所需的化合物浓度(IC50)。
本发明的化合物的IC50 (uM)值呈现于下表中。
IL-2-抑制活性，IC50 (uM)
通过使用cisbio HTRF™技术测量试验化合物对活性的影响，确定来自活化的CD4+ 人T-细胞的上清液中的IL-2抑制活性。
将人CD4+ T细胞用CD3/CD28活化3天，并扩增另外4-6天（总共7至9天）。在第0天，将冷冻的CD4+ T细胞解冻，用CD3/CD28 Dynabeads处理，并在37℃/5%CO2温育。在第3天，取出珠子，并将细胞稀释至5x105个细胞/cm2，放入G-Rex10烧瓶中，并在37℃/5%CO2温育。在第7天至第9天，将细胞从G-Rex烧瓶中取出，计数并在标准组织培养瓶中稀释回1x106个细胞/ml。
将扩增的CD4+ T-细胞以300 x g离心10分钟并重新悬浮至每毫升50万个细胞(30,000个细胞/孔)。将每孔60µL的CD4+ T细胞加入到384孔板中，所述板含有0.1µL的在DMSO中的不同浓度的试验化合物。将板在37℃/5%CO2温育15分钟。将20µL的稀释的ImmunoCultTM（STEMCELL Technologies，1：12.5在T细胞测定培养基中）添加到板的所有孔中（1：50最终测定浓度）。将板在37℃/5% CO2温育另外20至24小时。将板以300 x g离心10分钟。取出16µL的上清液并与4µL的IL-2 HTRF Abs.（cisbio试剂盒）合并。将平板在室温温育3小时，并用EnVision板读数器在665 nm和615 nm波长读数。绘制试验化合物的浓度和产生的效应值，并用四参数逻辑剂量响应方程式确定50% 效应所需的化合物浓度(IC50)。
本发明的化合物的IC50 (uM)值呈现于下表中。
原肌球蛋白受体激酶A (TRKA)活性，% 抑制
测定TRKA活性的测定是本领域已知的；例如参见在以下文献中描述的那些：
● Skerratt SE, 等， J. Med. Chem. (2016), 59(22)：10084-10099
PMID： 27766865. DOI： 10.1021/acs.jmedchem.6b00850
● Bagal SK, 等，J. Med. Chem. (2018), 61(15)：6779-6800
PMID： 29944371. DOI： 10.1021/acs.jmedchem.8b00633。
通过使用基于ThermoFisher Z'-LYTE Assay荧光的偶联酶格式(www.thermofisher.com/selectscreen)测量试验化合物对NTRK1酶活性的影响，确定TRKA（也被称作神经营养性酪氨酸激酶受体1型（NTKR1））活性。在1 uM的固定浓度筛选试验化合物，并与在1 mM的固定ATP浓度的对照相比确定%抑制。将试验化合物的所得效应值与测定对照进行比较以确定% 抑制(%)。
本发明的化合物的%抑制(%)值呈现在下表中。
表：
体外研究数据
Figure 317850DEST_PATH_IMAGE290
Figure 464797DEST_PATH_IMAGE291
Figure 227217DEST_PATH_IMAGE292
符号说明：
1 ITK IC50值呈现为计数n的几何平均值
2 IL-2 IC50值呈现为计数n的几何平均值
3 TRKA%抑制值呈现为计数n的算术平均值
NT 意指未试验。
在上文中提及的所有参考文献通过引用整体并入。

Claims (30)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，
Figure 312542DEST_PATH_IMAGE001
其中：
每个R1独立地是H或F；
R2是H、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；
每个R3独立地是H、F、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基或被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；或两个R3与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C5)环烷基；
R4选自
Figure 450263DEST_PATH_IMAGE002
，其中每个杂环任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和被一、二或三个F取代的(C1-C4)烷基；和
R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1-C6)烷基；羟基(C1-C6)烷基；(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；或被(C1-C4)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R1是H。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是H或(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R2是甲基。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或(C1-C4)烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中每个R3独立地是H、F或甲基。
7.根据权利要求6所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中一个R3是H且另一个R3是甲基。
8.根据权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其具有式(Ia)：
Figure 443627DEST_PATH_IMAGE003
。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 463535DEST_PATH_IMAGE004
其任选地被一或二个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 151612DEST_PATH_IMAGE005
。
11.根据权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R4是
Figure 940576DEST_PATH_IMAGE006
。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5和R6独立地是H；卤素；OH；CN；(C1-C3)烷基；羟基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基；或被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷氧基。
13.根据权利要求12所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R5是H、卤素、CN、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或被(C1-C3)烷氧基取代的(C1-C3)烷氧基。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其中R6是H；卤素；OH；CN；(C1-C3)烷基；羟基(C1-C3)烷基；(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基；被一、二或三个F取代的(C1-C3)烷基；或(C1-C3)烷氧基。
15.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物，其选自：
(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
(R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
(S)-N-乙基-N-(7-氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺；
(S)-N-(6,7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；
(S)-N-(6.7-二氟-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-乙基-2-吗啉代丙酰胺；
(S)-N-(7-氟-6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-甲基-2-吗啉代丙酰胺；和
(S)-N-甲基-N-(7-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺。
16.根据权利要求15所述的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
17.根据权利要求15所述的化合物，其为(R)-N-甲基-N-(2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺、或其药学上可接受的盐、或所述化合物或所述盐的药学上可接受的溶剂化物。
18.根据权利要求16所述的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺、或其水合物。
19.根据权利要求18所述的化合物，其为(S)-N-甲基-N-(6-甲基-2-((4aS,5aR)-5a-甲基-1,4,4a,5,5a,6-六氢环丙烯并[f]吲唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-吗啉代丙酰胺, 二水合物。
20.根据权利要求16所述的化合物，其为
Figure 573683DEST_PATH_IMAGE007
。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
22.适合用于局部施用的根据权利要求21所述的药物组合物。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的药物组合物，其包括一种或多种额外的治疗剂。
24.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物，其用作药物。
25.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物，其用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍。
26.用于根据权利要求25所述的用途的化合物，其中所述适于用ITK抑制剂治疗的障碍是皮肤病学障碍。
27.用于根据权利要求26所述的用途的化合物，其中所述皮肤病学障碍是皮炎。
28.用于根据权利要求27所述的用途的化合物，其中所述皮炎是特应性皮炎。
29.根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍。
30.在人或动物中治疗适于用ITK抑制剂治疗的障碍的方法，包括给所述人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至20中的任一项所述的化合物。
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