CN101952295B - 吡咯并吡嗪激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的新型吡咯并吡嗪衍生物的应用，其中变量Q1，R和X如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪衍生物抑制JAK和SYK，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。

Description

吡咯并吡嗪激酶抑制剂
本发明涉及新型的吡咯并吡嗪衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪衍生物是JAK和SYK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。
JAK(JAnus Kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录的活化剂)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.1 05：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000)，pp.5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向JAK-STAT路径的一个要素。
JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science302：875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的症状包括：白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。
但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些JAK(JAK1，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的γ链的细胞因子；IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAK1与细胞因子IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物研究提出：JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。
特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中：早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植，异种移植，狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆，白血病和其中免疫抑制是适宜的其它症状。
还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，第2009-2018页)，似乎不太可能JAK3在其它组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，第233-239页)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
SYK(脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase))是非受体酪氨酸激酶，它对于通过BCR信号传导的B-细胞活化是必需的。SYK通过结合到磷酸化BCR上而成为活化的，因此开始BCR活化之后的早期信号传导事件。缺乏SYK的小鼠在B-细胞发展中显示出早期阻断(Cheng等，Nature 378：303，1995；Turner等，Nature 378：298，1995)。因此，细胞中SYK酶活性的抑制被提议作为通过其在自身抗体生产上的作用对于自身免疫疾病的治疗。
除了SYK在BCR信号传导和B-细胞活化中的作用之外，它还在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，SYK牵涉于变态反应病症，包括哮喘(综述于Wong等，Expert Opin Investig Drugs13：743，2004)。SYK经由其SH2结构域而结合到FceRI的磷酸化γ链上并且对于下游信号传导是必需的(Taylor等，Mol.Cell.Biol.15：4149，1995)。SYK缺乏的肥大细胞显示出缺陷性脱粒，花生四烯酸和细胞因子分泌(Costello等，Oncogene 13：2595，1996)。这对于抑制肥大细胞中的SYK活性的药理试剂也已经表明(Yamamoto等，J Pharmacol Exp Ther306：1174，2003)。在哮喘的动物模型中，用SYK反义寡核苷酸的治疗抑制嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的抗原诱导浸润(Stenton等，J Immunol169：1028，2002)。SYK缺乏的嗜酸性粒细胞还显示出在对FcεR刺激的响应中的受损的活化(Lach-Trifilieffe等，Blood 96：2506，2000)。因此，SYK的小分子抑制剂将可用于治疗变态反应诱导的炎性疾病，包括哮喘。
考虑到预期受益于包括JAK和/或SYK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即明显的是调节JAK和/或SYK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪衍生物，其用于其中靶向JAK和/或SYK路径或抑制JAK或SYK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。
本文中提供的新型吡咯并吡嗪衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK和/或SYK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3和SYK，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪衍生物。
本申请提供式I化合物：
Figure BPA00001207418600051
其中：
R是R1，R2，R3，或R4；
R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
每个R1b独立地是卤素，氧代，羟基，或-CN；
每个R1c独立地是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)(R1e)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，-N(R1f)S(O)2(R1f)，-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
每个R1d独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级羟烷基，氨基，酰氨基，氰基，或低级卤代烷基；
每个R1e独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
每个R1f独立地是H，低级烷基，低级卤代烷基，低级烯基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是低级烷基，低级烷氧基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
每个R2d独立地是卤素，氧代，或羟基；
每个R2e独立地是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；
R3是-C(＝O)R3a；
R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；
每个R3b独立地是H或低级烷基；
R4是-O(R4a)；
R4a是H或R4b；
R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；
每个R4c独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q1是苯基或吲哚基，其任选被一个或多个Q1a取代；
每个Q1a独立地是Q1b或Q1c；
每个Q1b独立地是卤素，羟基，-CN，-S(Q1e)，-S(O)2(Q1e)，或-S(＝O)(Q1e)；
每个Q1c独立地是Q1d或Q1e；
每个Q1d独立地是-O(Q1e)，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)N(Q1e)2，-S(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)(Q1e)，-C(＝O)O(Q1e)，-N(Q1e)2，-N(Q1e)C(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)C(＝O)O(Q1e)，-Si(Q1e)3，或-N(Q1e)C(＝O)N(Q1e)2；
每个Q1e独立地是H或Q1e’；
每个Q1e’独立地是低级烷基，氨基，低级烯基，苯基，苄基，低级卤代烷基，低级硫代烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烷基亚烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1f取代；
每个Q1f独立地是Q1g或Q1h；
每个Q1g独立地是卤素，羟基，氧代，-(C(Q1h)2)mS(O)2(Q1h)，-(C(Q1h)2)mN(Q1h)(C(Q1h)2)mS(O)2(Q1h)，-(C(Q1h)2)mN(Q1h)2，-(C(Q1h)2)mC(＝O)(Q1h)，或-N(Q1h)C(＝O)(Q1h)；
每个m独立地是0，1，或2；
每个Q1h独立地是Q1i或Q1j；
每个Q1i独立地是H或羟基；
每个Q1j独立地是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级硫代烷基，氰基，氨基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1k取代；
每个Q1k独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，低级羟烷基，氨基，低级硫代烷基，低级烷氧基，或氰基；
X是X1或X2；
X1是H，卤素，或羟基；
X2是低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个X2’取代；
每个X2’独立地是羟基，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基；
或其药用盐。
在上述实施方案的一种变体中，X是H。
在上述实施方案的一种变体中，R是如本文中定义的R1。
在上述实施方案的一种变体中，R1是低级烷基。
在上述实施方案的一种变体中，R1是低级烷基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代。
在上述实施方案的一种变体中，R1是叔丁基。
在上述实施方案的另一种变体中，R1是叔丁基，Q1a是Q1c，Q1c是Q1e，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是吡咯烷。
在上述实施方案的另一种变体中，R1是-CHC(CH3)3。
在上述实施方案的另一种变体中，R1是异丁基。
在上述实施方案的另一种变体中，R1是异丙基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是杂环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是苄基。
在式I化合物的一个实施方案中，R1是苯基。
在式I化合物的一个实施方案中，R是如本文中定义的R2。
在式I化合物的一个实施方案中，R是R2并且R2是NH(R2a)，其中R2a如本文中定义。
在上述实施方案的一种变体中，R2a是如本文中定义的R2b。
在上述实施方案的一种变体中，R2b是低级烷基。
在上述实施方案的一种变体中，R2b是异丙基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是环烷基。
在式I化合物的一个实施方案中，R2b是杂环烷基亚烷基。
在上述实施方案的一种变体中，R2b是吡咯烷。
在上述实施方案的一种变体中，R2b是吡咯烷基亚甲基。
在上述实施方案的一种变体中，Q1a是如本文中定义的Q1c。
在上述实施方案的另一种变体中，Q1a是Q1c，Q1c是Q1e，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是杂环烷基。
在上述实施方案的再一种变体中，Q是Q1，Q1a是Q1c，Q1c是Q1e，Q1e是Q1e’，Q1e’是吡咯烷。
在上述实施方案的再一种变体中，Q是Q1，Q1a是Q1c，Q1c是Q1d，Q1d是-O(Q1e)，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是低级烷基。
在上述实施方案的再一种变体中，Q是Q1，Q1a是Q1c，Q1c是Q1d，Q1d是-O(Q1e)，Q1e是Q1e’，Q1e’是甲基。
在式I化合物的一个实施方案中，Q1a是如本文中定义的Q1b。
在上述实施方案的一种变体中，Q1b是卤素。
在上述实施方案的另一种变体中，Q1b是羟基。
在式I化合物的一个实施方案中，Q1a是如本文中定义的Q1c。
在上述实施方案的一种变体中，Q1c是Q1d，Q1d是-O(Q1e)，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是低级烷基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的一种变体中，Q1e’是甲基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的另一种变体中，Q1f是Q1h并且Q1h是杂环烷基。
在上述实施方案的一种变体中，Q1h是吗啉。
在式I化合物的一个实施方案中，Q1a是Q1c，Q1c是Q1e，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是杂环烷基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的一种变体中，Q1e’是吡咯烷，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的另一种变体中，Q1e’是哌嗪，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的再一种变体中，Q1e’是哌啶，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的再一种变体中，Q1e’是吗啉，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在上述实施方案的再一种变体中，Q1e’是吡咯烷酮，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I化合物的一个实施方案中，Q1a是Q1c，Q1c是Q1c，Q1d是-C(＝O)(Q1e)，Q1e是Q1e’，并且Q1e’是杂环烷基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I的一些实施方案中，主题化合物更具体地是式II化合物：
Figure BPA00001207418600101
其中：
R和Q1如本文中定义；
或其药用盐。
在式I的一些实施方案中，主题化合物更具体地是式II’化合物：
Figure BPA00001207418600111
其中：
R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
每个R1b独立地是卤素，氧代，羟基，或-CN；
每个R1c独立地是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)(R1e)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，-N(R1f)S(O)2(R1f)，-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
每个R1d独立地是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级羟烷基，氨基，酰氨基，氰基，或低级卤代烷基；
每个R1e独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
每个R1f独立地是H，低级烷基，低级卤代烷基，低级烯基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；和
Q1如本文中定义；
或其药用盐。
在式II’的一些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代。
在式II’的一些实施方案中，R1是环烷基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代。
在式I的一些实施方案中，主题化合物更具体地是式III化合物：
Figure BPA00001207418600121
其中R2b独立地是低级烷基，低级烷氧基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
每个R2d独立地是卤素，氧代，或羟基；
每个R2e独立地是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；和
Q1如本文中定义；
或其药用盐。
在式III的一些实施方案中，R2b是低级烷基，其任选被一个或多个如本文定义的R2c取代。
在式III的一些实施方案中，R2b是低级烷基，其任选被一个或多个如本文定义的R2d取代。优选R2d是羟基。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是苯基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1a取代。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是苯基，其任选被独立的以下基团中的一个或多个取代：低级烷基，氨基，低级烯基，苯基，苄基，低级卤代烷基，低级硫代烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烷基亚烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是任选被一个或多个低级烷基取代的苯基，所述低级烷基任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是任选被一个或多个杂环烷基取代的苯基，所述的杂环烷基任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是任选被一个或多个吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉或吡咯烷酮取代的苯基，所述吡咯烷，哌嗪，哌啶，吗啉或吡咯烷酮任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式I，II，II’或III的一些实施方案中，Q1是任选被一个或多个Q1e，-O(Q1e)或-C(＝O)(Q1e)取代的苯基，所述Q1e，-O(Q1e)或-C(＝O)(Q1e)任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式III的一些实施方案中，R2b是任选被一个或多个如本文定义的R2c取代的低级烷基，并且Q1是任选被一个或多个如本文定义的Q1a取代的苯基。
在式II’的一些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代，并且Q1是任选被一个或多个如本文定义的Q1a取代的苯基。
在式III的一些实施方案中，R2b是任选被一个或多个如本文定义的R2c取代的低级烷基，并且Q1是任选被一个或多个如本文定义的Q1a取代的苯基。
在式II’的一些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代，并且Q1是任选被一个或多个低级烷基取代的苯基，所述低级烷基任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在式II’的一些实施方案中，R1是低级烷基，优选叔丁基，其任选被一个或多个如本文定义的R1a取代，并且Q1是任选被一个或多个杂环烷基取代的苯基，所述杂环烷基任选被一个或多个如本文定义的Q1f取代。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在上述方法的一种变体中，上述方法还包括给药另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R1。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R2。
在上述方法的一种变体中，所述增殖病症是癌症。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑癣，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，早老性痴呆和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化(vascularized)或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药式I化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制SYK活性的方法，该方法包括给药式I化合物，其中该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在SYK活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将治疗有效量的消炎化合物与式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制药化合物与治疗有效量的式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将治疗有效量的免疫抑制药化合物与式I化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂混合的式I化合物。
在一种变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供式I，II，II’或III化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I，II，II’或III化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I，II，II’或III化合物，其用于治疗炎性病症或自身免疫病症。
本申请提供式IV化合物，
Figure BPA00001207418600161
其中：
R是R1，R2，R3，或R4；
R1是低级烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或环烷基烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1b或R1c；
R1b是卤素，氧代，羟基，或-CN；
R1c是-C(＝O)O(R1f)，-C(＝O)CH2(R1e)，-S(R1f)，-S(O)2(R1f)，或-S(＝O)(R1f)，低级烷基，低级烷氧基，氨基，酰氨基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，环烷基氧基，或杂环烷基氧基，其任选被一个或多个R1d取代；
R1d是H，卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
R1e是H，低级烷基，低级烷氧基，-CN，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R1f是H，低级烷基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，环烷基，或杂环烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是低级烷基，苯基，杂芳基，环烷基，杂环烷基，或杂环烷基亚烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
R2d是卤素，氧代，或羟基；
R2e是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，苯基，杂芳基，杂芳基氧基，环烷基，或杂环烷基，其任选被一个或多个R2f取代；
每个R2f独立地是H，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基；
每个R2g独立地是H，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或苯基；
R3是-C(＝O)R3a；
R3a是低级烷基，低级烷氧基，苯基，或N(R3b)2；
每个R3b独立地是H或低级烷基；
R4是-O(R4a)；
R4a是H或R4b；
R4b是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基，其任选被一个或多个R4c取代；
R4c是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q是Q1，Q2，Q3，或Q4；
Q1是苯基，其任选被一个或多个Q1a取代；
Q1a是Q1b或Q1c；
Q1b是卤素，羟基，-CN，-S(Q1e)，-S(O)2(Q1e)，或-S(＝O)(Q1e)；
Q1c是Q1d或Q1e；
或两个Q1a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q1b或Q1c取代；
Q1d是-O(Q1e)，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)N(Q1e)2，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)(Q1e)，-C(＝O)O(Q1e)，-N(Q1e)2；-N(Q1e)C(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)C(＝O)O(Q1e)，或-N(Q1e)C(＝O)N(Q1e)2；
每个Q1e独立地是H或Q1e’；
每个Q1e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1f取代；
Q1f是Q1g或Q1h；
Q1g是卤素，羟基，氧代，或-C(＝O)(Q1h)；
Q1h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q1i取代；
Q1i是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q2是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2a取代；
Q2a是Q2b或Q2c；
Q2b是卤素，氧代，羟基，-CN，-SCH3，-S(O)2CH3，或-S(＝O)CH3；
Q2c是Q2d或Q2e；
或两个Q2a集合形成双环体系，其任选被一个或多个Q2b或Q2c取代；
Q2d是-O(Q2e)，-S(＝O)2(Q2e)，-C(＝O)N(Q2e)2，-S(O)2(Q2e)，-C(＝O)(Q2e)，-C(＝O)O(Q2e)，-N(Q2e)2；-N(Q2e)C(＝O)(Q2e)，-N(Q2e)C(＝O)O(Q2e)，或-N(Q2e)C(＝O)N(Q2e)2；
每个Q2e独立地是H或Q2e’；
每个Q2e’独立地是低级烷基，苯基，苄基，低级卤代烷基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2f取代；
Q2f是Q2g或Q2h；
Q2g是卤素，羟基，氧代，或-C(＝O)(Q2h)；
Q2h是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，苯基，苄基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q2i取代；
Q2i是卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，或低级烷氧基；
Q3是-O-Q3a，-S-Q3a，-C(＝O)(Q3a)，-S(＝O)(Q3a)，-S(＝O)2(Q3a)，-N(Q3a)2，-NHC(＝O)(Q3a)，-C(＝O)N(Q3a)2，或-NHC(＝O)N(Q3a)2；
每个Q3a独立地是Q3b或Q3c；
Q3b是H；
Q3c是低级烷基，低级卤代烷基，苯基，环烷基，杂环烷基，或杂芳基，其任选被一个或多个Q3d取代；
Q3d是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级卤代烷基；
Q4是Q4a或Q4b；
Q4a是H或卤素；和
Q4b是低级烷基，低级烯基，低级炔基，或低级卤代烷基；
条件是当R是R4，R4是-O(R4a)，R4a是H，并且Q4是Q4a时，则Q4a不是H；
或其药用盐。
发明详述
如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
短语“如上文定义”是指如发明概述或最宽的权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当与短语″至少具有″或″至少包括″同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语″包含″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是″和/或″的″包括″意思，而不是″或/或″的″排它″意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，当任何变量(例如R，R’，或Q)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与其作为它的一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4，其中R4是
Figure BPA00001207418600211
或
Figure BPA00001207418600212
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
如本文中所用的短语“集合形成双环体系”是指结合形成双环体系，其中每个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子构成，并且可以是饱和的或不饱和的。
本文中使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文中使用术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。
本文中所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”，“环烷基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
式I化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇
Figure BPA00001207418600221
酰胺/亚氨基酸和脒
Figure BPA00001207418600223
Figure BPA00001207418600224
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语或″烷基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R，含6个碳原子。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是指其中R是苯基的″芳基羰基″。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的不分支链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳烷基(arylalkyl)”，“芳基烷基(aryl alkyl)”或″芳烷基(aralkyl)″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语″杂芳基烷基″或″杂芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“卤代烷基”表示如上定义的不分支链或支链烷基，其中一个，两个，三个或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中一个，两个，三个或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基，1-氯甲基，1-溴甲基，1-碘甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-碘乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氯乙基，3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文中所用的术语″亚烷基″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示具有如上面定义的″低级烷基″基团的烷氧基。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语″卤素″或″卤″是指氟，氯，溴或碘。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族”是指5至18个环原子的单环、双环或三环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑，异
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唑，噻唑，异噻唑，三唑啉，噻二唑和
Figure BPA00001207418600243
二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代基团，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
Figure BPA00001207418600244
唑，苯并异
Figure BPA00001207418600245
唑，苯并噻唑和苯并异噻唑。
如本文中所用的术语“杂环烷基”，″杂环基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选一至两个环或三个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N，O或S(＝O)0-2)，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选一个或两个或三个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氧代，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，卤代烷基，羟烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂
Figure BPA00001207418600246
基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，
Figure BPA00001207418600247
唑烷基，噻唑烷基，异
Figure BPA00001207418600248
唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。
短语“器官排斥”包括在脉管化和/或非脉管化(例如骨髓，胰岛细胞)移植物的设置中的急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮-二-异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙基氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲
Figure BPA00001207418600251
六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶
Figure BPA00001207418600252
(PCC)，重铬酸吡啶
Figure BPA00001207418600253
(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
Figure BPA00001207418600254
四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4S02-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC 1979 Pergamon Press，牛津)。
化合物和制备
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为其示例和代表。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I描述根据式I的示例化合物。
Figure BPA00001207418600261
Figure BPA00001207418600271
Figure BPA00001207418600281
Figure BPA00001207418600291
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可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，糖浆或混悬剂的形式。在其它给药途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外，肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透促进剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物动力学参数而存在于不同制剂中。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物动力学性质，所述药物动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药物动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，已酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿，预装注射器，小体积的输注液中或在具有加入的防腐剂的多剂量容器中存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。除了活性成分外，阴道栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从它们通过吸入器给药。
当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透促进剂例如月桂氮
Figure BPA00001207418600761
酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入皮下层中。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸中包封化合物。
在雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中描述了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易地通过较小的修饰(形成盐，酯化等)实现，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变具体化合物的给药途径和剂量方案从而使本发明化合物的药物动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。在每个具体病例中，将剂量调整至个体需要。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于给药给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明性和代表性的。
实施例
实施例1.
Figure BPA00001207418600781
2-溴-6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
于0℃，向装有20mL的无水N-甲基(meythl)吡咯烷的烧瓶中，加入60％NaH(840mg，21mmol)。在搅拌15min之后，慢慢地加入乙酰乙酸乙酯(2.73g，10.8mmol)。在搅拌另外20min之后，加入3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(5.04g，20mmol)。然后将反应容器从冰浴中移走，并且加热至140℃，历时3天。将深色混合物冷却至rt，并且用二乙醚和水稀释。将混合物过滤，然后分配。将有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，提供深红色油状物。此物质由硅胶色谱(4∶1己烷∶EtOAc)纯化，提供290mg的2-溴-6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯。
实施例2.
Figure BPA00001207418600782
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
向装有2-溴-6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(360mg，1.26mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(320mg，1.51 mMol)，Pd(dppf)Cl2(31mg，0.038mmol)的烧瓶中，加入K2CO3(520mg，3.75mmol)。将混合物加热至100℃过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并且用硅藻土(celite)过滤。将溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。急骤色谱提供105mg的6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯。
实施例3.
Figure BPA00001207418600791
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯
向6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(108mg)在3mL的DMF中的溶液中，加入60％NaH。在搅拌15分钟后，加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(108mg)，并且将混合物于rt搅拌14h。将混合物在水和二乙醚之间分配。将有机相浓缩并且由急骤色谱(9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化。得到110mg的6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯。
实施例4.
Figure BPA00001207418600792
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸
向6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸乙酯(110mg，0.22mmol)在1.0mL的THF中的溶液中，加入500uL的5.0M NaOH水溶液。加热至60℃，历时3天。用THF稀释，用1.0M HCl使其为酸性，并且分配到二氯甲烷中。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。收集107mg的6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，其对于下一步骤足够纯。
实施例5.
Figure BPA00001207418600801
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺
向6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(95mg)在1.5mL的DMF中的溶液中，加入PyBOP(128mg)，接着加入叔丁胺(70mg)。在搅拌2h之后，将混合物在水和二乙醚之间分配。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。急骤色谱(4∶1己烷∶乙酸乙酯)提供70mg的6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺。
实施例6.
Figure BPA00001207418600811
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺
向6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺(64mg)在0.5mL的THF中的溶液中，加入400uL的1.0M TBAF在THF中的溶液。加热混合物至60℃，历时14h。用二乙醚和水稀释并且分配。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。急骤纯化(95∶5二氯甲烷∶甲醇)提供12mg的6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基(tert-utyl)酰胺，为黄色固体。
实施例7.
Figure BPA00001207418600812
1-(3-溴-苯基)-吡咯烷-2-酮
在氩气气氛下，向装有Cs2CO3(4.74g)，溴化亚铜(I)(99mg)和乙基-2-环己酮-甲酸酯(248mg)的烧瓶中，加入3mL的DMSO。加入1-溴-3-碘苯(2.0g)，接着加入2-吡咯烷酮(715mg)在3mL的DMSO中的溶液。将反应混合物于rt搅拌16h，然后加热至90℃，历时24h。将混合物用硅藻土过滤，浓缩并且由急骤色谱(65∶35己烷∶乙酸乙酯)纯化，提供983mg的1-(3-溴-苯基)-吡咯烷-2-酮，为褐色固体。
实施例8.
Figure BPA00001207418600821
1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮
向装有1-(3-溴-苯基)-吡咯烷-2-酮(713mg)，双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.51g)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)配合物(121mg)和乙酸钾(874mg)的烧瓶中，加入10mL的DMSO，并且将得到的混合物于90℃搅拌16h。将反应混合物冷却并且用硅藻土过滤。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配，并且将有机相用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。由硅胶色谱(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)的纯化提供286mg的1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-2-酮。之后的步骤包括标准Suzuki偶联，碘化，和氨羰基化。
按照如在这些实施例中所述的通用程序，制备3，3-二甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷。
实施例9.
Figure BPA00001207418600822
在烧瓶中，装入芳基碘(1.0equiv)，乙酸钯0.1equiv，碳酸钾(2.0equiv)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.1equiv)，并且加入甲苯(浓度＝0.2M)。将混合物加热至70℃，然后使一氧化碳慢慢地鼓泡通过混合物2-3分钟。然后以滴加的方式慢慢地加入胺(4.0equiv)，保持一氧化碳的气氛。在70℃2h后，将混合物用硅藻土过滤，并且浓缩。色谱(二氯甲烷∶MeOH)提供需要的酰胺。
根据所述的，通过将芳基碘用2-(3-氯-5-氟-苯基)-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪代替并且将胺用异丙胺代替，制备2-(3-氯-5-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺：泡沫；MS m/z 333(M+H)。
实施例10
Figure BPA00001207418600831
将于0℃、在氩气气氛下的2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.62g，4mmol)在20mL二甲基甲酰胺中的溶液用氢氧化钾(0.47g，8.4mmol，压碎的)处理，并且分份地加入碘(1.03g，4mmol)。将混合物温热至环境温度，并且在该温度搅拌10m。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯洗涤四次，然后将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，以进行到下一实施例。
实施例11.
Figure BPA00001207418600832
2-氯-7-碘-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将在0℃、在氩气气氛下搅拌的来自前一步骤的2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪在30mL的四氢呋喃中的溶液用六甲基二硅叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilylazide)(6mL，1M己烷溶液，6mmol)处理，接着用三异丙基氯硅烷(1.1mL，5.2mmol)处理。于0℃30m后，将溶液温热至环境温度，并且用在己烷中的20％乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤两次，并且用盐水洗涤一次。在将有机层用硫酸镁干燥之后，过滤，接着去除溶剂，并且使用在己烷中的2.5％乙酸乙酯，将得到的剩余物进行急骤色谱，得到2-氯-7-碘-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.68g，经过两个步骤95％)。
实施例12.
Figure BPA00001207418600841
1-(2-氯-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-醇
将2-氯-7-碘-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.56g，1.28mmol)溶解于10mL的无水四氢呋喃中，并且在冷却至-78℃的情况下，在氩气下搅拌。经由注射器加入氯化异丙基镁与氯化锂的溶液(3mL，1M，3mmol)。在10m后，将纯的新戊醛(0.325mL，3mmol，蒸馏过的)全部一次加入。于-78℃ 1h后，将反应物通过加入饱和氯化铵水溶液而猝灭，然后用乙酸乙酯稀释，并且使其温热至环境温度。然后将有机层相继用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在用硫酸镁干燥后，将溶液过滤并且除去溶剂，并且直接进行到下一步骤。
实施例13.
Figure BPA00001207418600842
1-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
将来自前一实施例的剩余物溶解于30mL二氯甲烷中，并且用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(0.76g)处理。在10m后，将反应物用乙酸乙酯稀释，并且相继用饱和亚硫酸氢钠水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在用硫酸镁干燥，过滤，和溶剂去除后，将剩余物放入30mL的四氢呋喃中，并且用10滴各1M氢氧化钠和饱和碳酸氢钠水溶液处理。将混合物搅拌2h，然后用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次和用盐水洗涤一次。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。然后使用在己烷中的20％乙酸乙酯的急骤色谱得到需要的1-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.18g，对于该次序为59％)。物质是固体，m.p.209-210℃。
实施例14.
Figure BPA00001207418600851
1-[2-(3-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向容纳有搅拌棒的微波管形瓶(microwave vial)中，放置3-新戊酰基-5-氯吡咯并吡嗪(69mg)，3-二甲氨基苯基硼酸(73mg)，碳酸钾(164mg)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(1∶1)(20mg)。然后向固体中加入二
Figure BPA00001207418600852
烷(4mL)和水(1mL)。使氩气短暂地鼓泡通过搅拌的溶液，并且牢固地盖住微波管形瓶。然后将全部内容物在微波中、于150℃加热40m。完成后，将反应物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。在干燥和溶剂去除后，将剩余物进行使用从在己烷中的10％乙酸乙酯至在己烷中的30％乙酸乙酯的梯度的色谱。在使用热二氯甲烷和己烷将含有产物的级分重结晶后，得到36mg的产物(m.p.223.2-228.4℃)。
实施例15.
Figure BPA00001207418600853
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺
将7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(100mg，0.24mmol)，4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)(14mg，0.02mmol)，Pd(OAc)2(5.5mg，0.02mmol)和K2CO3(88mg，0.64mmol)在DMF(1mL)中的混合物加热至60℃，同时使CO鼓泡通过反应混合物。在单独的反应烧瓶中，将7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(100mg，0.24mmol)和Pd(OAc)2(5.5mg，0.02mmol)在DMF(1mL)中的混合物加热至60℃，同时使CO鼓泡通过反应混合物。对于每个反应烧瓶，将3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(50mg，0.49mmol)在DMF(1mL)中的溶液慢慢地加入到得到的溶液中，然后将其在CO气氛下、于60℃搅拌2h。对于每个反应烧瓶，将另外的3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-醇(75mg，0.74mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入到反应混合物中，然后将其在CO气氛下、于60℃搅拌1.5h，在75℃搅拌3h，并且在室温搅拌3d。将反应混合物合并，并且在饱和NH4Cl和CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到400mg的褐色油状物。粗制产物由使用在CH2Cl2中的用5％的浓NH4OH水溶液碱化的0-10％的MeOH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供160mg的粗制产物，其进一步由使用85∶14.25∶0.75 CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH水溶液作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供30mg的油状固体。此剩余物用MeOH和CH2Cl2处理并且收集得到的固体，然后将其用Et2O洗涤，得到26mg(13％)的2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，为淡黄色固体。MP 224-225℃，M+H 415。
实施例16.
Figure BPA00001207418600861
由2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和3，4-二甲氧基苯基硼酸开始制备2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(821mg，2.1mmol)在THF(20mL)中的0℃溶液中，分份地加入NaH(在矿物油中的55％分散液，168mg，3.85mmol)并且将得到的混合物搅拌15min，用TsCl(736mg，3.85mmol)处理，于室温搅拌过夜，并且倾倒入水和EtOAc中。黄色固体沉淀，并且将非均相双相混合物过滤，提供680mg(39％)的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-碘-5-(甲苯-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色固体。
Figure BPA00001207418600871
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-碘-5-(甲苯-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(380mg，0.71mmol)，CuCN(256，2.8mmol)，双(二亚苄基丙酮)合钯(0)[Pd2(dba)3](26mg，0.03mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(63mg，0.11mmol)在二
Figure BPA00001207418600872
烷(7mL)中的混合物于90℃搅拌过夜。将另外的CuCN(50，0.56mmol)，Pd2(dba)3(6mg，0.01mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(15mg，0.03mmol)加入到反应混合物中，然后将其于90℃搅拌4h，并且在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机相浓缩。将剩余物由使用40g的硅胶和在己烷中的0-70％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供60mg(20％)的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈，为白色固体，和50mg(16％)，为黄色固体。MP 233-234℃，M+H 435。
实施例17.
Figure BPA00001207418600873
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈
将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈(90mg，0.2mmol)和3M NaOH(0.2mL，0.6mmol)在MeOH(2mL)中的溶液于50℃搅拌30min，使其冷却至室温，并且在1N HCl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)并且浓缩，得到90mg的淡黄色固体。粗制产物由使用4g的硅胶和在CH2Cl2中的用5％浓NH4OH水溶液碱化的MeOH的梯度作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供40mg的茶色固体，将其用MeOH洗涤，接着用CH2Cl2和Et2O的混合物洗涤，提供2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈，为淡茶色固体。MP 284-285℃，M+H 281。
实施例18.
Figure BPA00001207418600881
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸酰胺
NaOMe的0.2M溶液由Na(80mg)在MeOH(18mL)中制备。将2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲腈(40mg，0.14mmol)，NaOMe(0.2M MeOH溶液，0.5mL，0.1mmol)和3M NaOH(0.3mL，1mmol)的混合物于150℃微波辐照30min，用NaOH(90mg，2.3mmol)处理，于150℃微波辐照另外45min，并且在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到36mg的淡黄色固体。将粗制产物用CH2Cl2和Et2O洗涤，提供25mg(60％)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸酰胺，为淡黄色固体。MP 290-292.4℃，M+H 299。
实施例19.
Figure BPA00001207418600891
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸
向7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.28g，2.25mmol)在THF(5.6mL)中的-78℃溶液中，滴加iPrMgCl-LiCl(1M THF溶液，5.6mL，5.6mmol)。将溶液搅拌10min，并且使CO2鼓泡到溶液中5min。在4h内使溶液慢慢地温热至～10℃，并且用10％柠檬酸水溶液处理，导致固体和凝胶物质沉淀。将非均相混合物在饱和10％柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。在萃取过程中大多数凝胶物质消散，但是多数固体仍然存在于合并的有机相中。过滤合并的有机相提供750mg(105％)的2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸，为黄色粉末。MP 237.8-238.4℃，M+H 330。
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸是按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例20.
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丁基-酰胺
将2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(70mg，0.2mmol)，异丁胺(44μL，0.42mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(56mg，0.41mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(84mg，0.44mmol)在DMF和CH2Cl2中的混合物于70℃搅拌过夜，并且在饱和NH4Cl和CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2萃取，且将合并的有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。将剩余物由使用90∶9.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH水溶液作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供42mg(50％)的2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丁基-酰胺，为淡黄色粉末。M+H 403。
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺，(M+H)+＝422是按照在这些实施例中所述的通用程序，其中加入2当量的三乙胺制备的。
使用此通用程序制备的其它化合物(由2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸和适宜的胺开始制备的)：
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺
实施例21.
使用此通用程序制备的其它化合物(由2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸和适宜的胺开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序但是其中加入三乙胺制备的)：
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺。
实施例22.
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺是由2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸和1-氨基-丙-2-醇开始，按照在这些实施例中所述的通用程序但是用DMF作为溶剂制备的。MP 201.9-202.6℃，M+H 387。
实施例23.
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺是由2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸和四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐开始，按照在这些实施例中所述的通用程序，但是加入三乙胺和DMAP制备的。MP 191-192℃，M+H 413。
实施例24.
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-丙基)-酰胺是由2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸和2-甲氧基-丙胺盐酸盐开始，按照在这些实施例中所述的通用程序，但是用1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲碘化物代替N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐并且采用三乙胺制备的。MP 199-200℃，M+H401。
实施例25.
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐(12mg，0.03mmol)在MeOH(0.5mL)中的混合物中，加入NaBH3CN(15mg，0.23mmol)。制备HOAc(1滴)在MeOH(1mL)中的溶液，并且将2滴此溶液加入到反应混合物中，使得pH～4。将CH2O水溶液(37％，25μL，0.34mmol)加入到反应混合物中，然后将其于室温搅拌2h，在饱和Na2CO3和CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)和浓缩，得到淡黄色固体。粗制产物用Et2O洗涤，提供11mg(100％)的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，为黄色粉末。MP 193-194℃，M+H 382。
实施例26.
Figure BPA00001207418600921
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺
向2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐(8mg，0.02mmol)在DMF(0.1mL)和CH2Cl2(0.1mL)中的混合物中，相继加入三乙胺(3.2μL，0.02mmol)和乙酸酐(1.5μL，0.02mmol)。将反应混合物搅拌，用另外的三乙胺(10μL，0.07mmol)和乙酸酐(1.5μL，0.02mmol)处理，并且在饱和NH4Cl和CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2萃取，且将合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩。将剩余物用MeOH∶饱和Na2CO3的1∶1溶液处理过夜。将反应物在饱和NH4Cl和CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，并且浓缩，得到8mg的油状物，其通过用MeOH处理沉淀。将固体收集且用CH2Cl2和Et2O洗涤，提供6mg(75％)的2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺，为奶油色固体。MP 211-212℃，M+H 410。
实施例27.
(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺是由2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸哌啶-4-基酰胺开始，使用与前一实施例类似的程序制备的。M+H 424。
实施例28.
Figure BPA00001207418600931
2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺和2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺
步骤1.将在氧化铝上的氟化钾(40％，25.5g，Sigma-Aldrich Co.)，Pd2(dba)3(297mg，0.3mmol)和rac-BINAP(405mg，0.65mmol)合并，并且根据SynLett 2005，1275-1278处理。在混合物仍然温热的同时，将其用rac-2-甲氧甲基吡咯烷(1.86g，16.2mmol)和1，3-二溴苯(4.0mL，32.2mmol)处理，并且将得到的混合物加热至85摄氏度3小时。在冷却后，将其进行硅胶色谱(SGC)，其中需要的物质用在己烷中的5至20％乙酸乙酯洗脱。需要的物质(A，2.93g)显示出与提出的结构一致的光谱性质。
将3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(500mg，3.6mmol，Matrix Co.)，N，N-二甲基乙酰胺(4mL)，K2CO3(1.26g，9.1mmol)，1，3-二溴苯(1.1mL，9.1mmol)和Cu(I)Br二甲基硫醚(148mg，0.72mmol)合并并且根据Bioorg.Med.Chem.2006，14，6807处理。将混合物加热至120摄氏度，历时5小时。在冷却后，将其倾倒入水中，并且用己烷∶Et2O的1∶1混合物萃取。在无水硫酸钠上贮存后，将其进行硅胶色谱(SGC)，其中需要的物质用在己烷中的10至20％乙酸乙酯洗脱。油状物质(B，340mg)显示出与提出的结构一致的光谱性质。
步骤2.在氩气下，将溴化物(B，450mg，1.8mmol)，KOAc(620mg，6.3mmol)和双(新戊二醇根合)二硼(425mg，1.9mmol)在1，4-二
Figure BPA00001207418600941
烷(10mL)中合并。将混合物立即用钯(dPPf)氯化物(74mg，0.09mmol)处理，并且加热至回流。在3小时后，将深色溶液冷却，并且用5-溴吡咯并吡嗪(C，360mg，1.8mmol)，碳酸铯(880mg，2.7mmol)，水(1mL)和[Ph3P]4Pd(0)(105mg，0.09mmol)处理，且恢复回流。在44小时后，将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。除去挥发物，且将剩余物进行SGC。需要的物质(D，350mg)用在己烷中的40至90％乙酸乙酯洗脱，并且显示出与提出的结构一致的光谱性质。
Figure BPA00001207418600942
步骤3.将吡咯并吡嗪D(350mg，1.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且冷却至0摄氏度。顺序加入粉末状的氢氧化钾(170mg，3mmol)和碘(320mg，1.25mmol)，在0摄氏度30分钟后得到茶色溶液。将溶液用水处理，用10％硫代硫酸钠水溶液脱色且将得到的沉淀物过滤。将滤饼用淡水洗涤，且在真空中，于50摄氏度贮存过夜。茶色粉末(E，240mg)显示出与提出的结构一致的光谱性质。
步骤4.将3-碘底物(E，95mg，0.23mmol)用XantPhos(13mg，0.023mmol，Strem Co.)和叔丁胺(0.04mL，0.4mmol)在甲苯(5mL)中处理，并且使一氧化碳鼓泡通过悬浮液60至90秒。加入乙酸钯(5.1mg，0.023mmol)，并且在1atm的CO下，将混合物加热至65摄氏度。在21小时后，将混合物冷却，并且进行SGC。需要的酰胺I(11mg)用在乙酸乙酯中的0至5％乙醇洗脱和得到，为泡沫：ESMS m/z 394(M+1)，对于393的MW。
需要的酰胺II是根据步骤4，用E(130mg，0.31mmol)，通过将胺用S-1-甲氧基-2-丙胺(0.05mL，0.54mmol)代替而制备。得到它，为泡沫(55mg)：ESMS m/z 410(M+1)，对于409的MW。
2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺是按照在这些实施例中所述的通用程序制备的，并且是通过在步骤2中提供2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷且在步骤4中将叔丁胺用2-丙胺代替而得到的：m.p.215-216℃；MS m/z417(M+1)。
2-[3-(2-甲氧甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺是按照在这些实施例中所述的通用程序制备的，并且是通过在步骤2中提供2-甲氧甲基-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷且在步骤4中将叔丁胺用2-丙胺代替而得到的：m.p.187-190℃；MS m/z 394(M+1)。
实施例29.
2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。将1.5g的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(7.57mmol，1eq)溶解于20ml的N，N-二甲基甲酰胺中。然后加入1.27g的压碎的氢氧化钾颗粒(22.7mmol，3eq)，并且将混合物搅拌10min。将反应烧瓶在冰浴中冷却，并且将1.92g的碘(7.57mmol，1eq)分几份在1hr内加入。再过30min后，反应完成，并且加入约10ml 1M硫代硫酸钠溶液，水和乙酸乙酯。进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在过滤和溶剂蒸发后，得到2.4g的固体(97％)，并且将其直接用于下一反应。
实施例30.
Figure BPA00001207418600961
2-溴-7-碘-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。将2.4g的2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(7.4mmol，1eq)溶解于74ml的四氢呋喃中。将反应烧瓶在冰浴中冷却，并且滴加8ml双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M己烷溶液，8mmol，1.08eq)。将反应溶液于室温搅拌20min。将反应物在冰浴中冷却，然后慢慢地加入1.7ml三异丙基氯硅烷(7.94mmol，1.07eq)。于室温1hr.后，加入更多的双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(0.4ml，0.4mmol，0.05eq)和三异丙基氯硅烷(0.2ml，0.9mmol，0.12eq)。再过1hr.后，反应完成。将反应烧瓶在冰浴中冷却，并且加入乙酸乙酯，水和碳酸氢钠溶液。进行层分离，且将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。粗制剩余物由硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.3g(64％)的产物和0.84g的原料(35％)。
实施例31.
Figure BPA00001207418600971
1-(2-溴-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-醇。将2.05g的2-溴-7-碘-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(4.28mmol，1eq)溶解于60ml的无水四氢呋喃中。在氩气下，将溶液在干冰/丙酮浴中冷却。加入1.91ml的丁基锂(2.13M己烷溶液，4.07mmol，0.95eq)。在30sec.后，快速加入1.16ml的三甲基乙醛(蒸馏过的，10.71mmol，2.5eq)。将混合物于-78C搅拌30min.，然后通过加入氯化铵溶液而猝灭，然后搅拌至室温。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中，并且进行层分离。将水层再用乙酸乙酯萃取一次，并且将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。粗制剩余物由硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.39g(20％)的产物和0.64g的产物缩醛(27％)。将两种化合物都带入下一反应。
实施例32.
1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。将0.4g的1-(2-溴-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-醇(0.9mmol，1eq)溶解于9ml的四氢呋喃中。加入1.8ml的氟化四丁铵(1MTHF溶液，1.8mmol，2eq)，并且将反应物于室温搅拌。在2小时后，反应完成，并且加入水，碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯。进行层分离，且将水层再用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，且蒸发至剩余物。
将来自2.2mmol原料化合物的脱保护的剩余物溶解于22ml的二氯甲烷中。加入1.02g戴斯-马丁氧化剂(2.4mmol，1.1eq)，并且将混合物于室温搅拌。在1小时后，将反应物通过加入水，碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯而后处理。进行层分离，并且将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。粗制剩余物由硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.53g(85％)的产物。
实施例33.
Figure BPA00001207418600981
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。在微波反应管形瓶中，将90mg的1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.32mmol，1eq)溶解于3.2ml的4∶1 1，4-二烷∶水中。将溶液用氩气流吹扫。加入84mg的3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸(0.335mmol，1.05eq)，21mg的1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(1∶1二氯甲烷配合物，0.025mmol，0.08eq)，然后加入110mg的碳酸钾(0.78mmol，2.5eq)。将管形瓶密封，放置于微波反应器中，并且于150C运行30min。将反应物通过加入水，乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液而后处理。进行层分离并且将水层再用乙酸乙酯萃取一次。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。在过滤和蒸发后，粗制剩余物由硅胶色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，然后从二氯甲烷/甲醇/己烷中重结晶。得到46mg(55％)的产物。(mp 262-264.2C；MS：(M+H)+＝349。
按照上述通用程序，合成下列化合物：
4-氨基-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1-甲基-1H-吲哚-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺：(M+H)+＝517；MP＝281-282℃；
4-氨基-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-N-甲基-苯磺酰胺：(M+H)+＝503；MP＝272-274℃；
2，2-二甲基-1-[2-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；：(M+H)+＝334；1H NMR(DMSO)：δ9.07(s)，8.51(s)，2.58(s)ppm；只使用如在实施例35中制备的Sem-保护的原料，之后是如下所述的脱保护。
[2-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；(M+H)+＝359；1H NMR(DMSO)：δ8.95(s)，8.47(s)，1.62(s)ppm；只使用如按照在这些实施例中所述的通用程序制备的Sem-保护的原料，之后是如下所述的脱保护。
1-(2-呋喃-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮是根据由上述通用程序制备的，并且是通过将3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸用3-呋喃硼酸代替而得到的：m.p.256-258℃；MS m/z 270(M+H)。
按照上述通用程序，合成下列化合物：
1-[2-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝350；MP＝234.9-236.1℃
1-(2-联苯-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝356；MP＝219.9-221.1℃
1-[2-(3-叔丁氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝366；MP＝202.0-203.0℃
1-[2-(3-异丙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝322；MP＝197.0-198.0℃
1-{2-[3-(3，5-二甲基-异
Figure BPA00001207418600991
唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝375；
2，2-二甲基-1-(2-喹啉-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮
(M+H)+＝331；MP＝251.0-252.0℃
1-[2-(3-溴-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝358；
1-(2-环戊-1-烯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝270；MP＝252.0-253.0℃
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝360；
1-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝332；MP＝233.0-234.0℃
1-[2-(1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝320；MP＞300℃
2，2-二甲基-1-[2-(2’-甲基-联苯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝370
1-[2-(3-羟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝310；MP＝208.0-210.0℃
1-[2-(1H-吲唑-5-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝320；MP＝286.0-287.0℃
1-[2-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(在此情况下，产物是通过在Suzuki反应过程中由水从苯并吡喃-4-酮硼酸酯中除去碳而形成的。)
(M+H)+＝338；MP＝237.9-242.1℃
2，2-二甲基-1-(2-喹啉-6-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮
(M+H)+＝331
2，2-二甲基-1-[2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝352
1-(2-联苯-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝356；MP＝275.0-277.0℃
2，2-二甲基-1-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001207418601001
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝362；MP＞300℃
2，2-二甲基-1-[2-(4-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝352；MP＝233.0-235.0℃
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝407；MP＝207.0-208.0℃
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-乙基-苯甲酰胺
(M+H)+＝351；MP＝232.0-233.0℃
2，2-二甲基-1-[2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝334；MP＝255.0-256.0℃
在由相应的溴化合物，按照这些实施例中所述的通用程序合成硼酸酯后，制备下列化合物：
1-{2-[3-(3H-咪唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝346；MP＝287.0-288.0℃
2，2-二甲基-1-[2-(3-唑-5-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝347；MP＝259.0-260.0℃
3-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-氧代-丙腈
在此情况下，在硼酸酯的形成过程中，5-(3-溴-苯基)-异
Figure BPA00001207418601012
唑的异
Figure BPA00001207418601013
唑环被打开。(M+H)+＝347。
1-{2-[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝346；MP＞300℃
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮
(M+H)+＝363；MP＝260.0-262.0℃
1-(2-环戊氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-环戊氧基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.017g，0.041mmol)在1mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中的溶液搅拌5h，然后浓缩成黄色油状物。硅胶色谱(0-＞40％ EtOAc/己烷)提供0.012g的白色固体。1H NMR谱指示此中间体是需要的产物的甲醛加合物。将此固体溶解于1mL的乙醇中，并且将溶液用三水合乙酸钠(0.064g，0.47mmol)处理。将无色混合物搅拌5h，然后浓缩。将剩余物在5mL的乙酸乙酯和5mL的水之间分配。有机层相继用5mL的水和5mL的饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成0.007g(57％)的1-(2-环戊氧基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮，为稍微不纯的白色固体。
实施例34.
Figure BPA00001207418601022
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。将1.5g的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(7.57mmol，1eq)和1.76g的3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(8.32mmol，1.1eq)部分地溶解于47ml的4∶1 1，4-二
Figure BPA00001207418601023
烷∶水中。将混合物用氩气吹扫。加入0.49g的1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(1∶1二氯甲烷配合物，0.6mmol，0.08eq)，然后加入2.6g的碳酸钾(18.9mmol，2.5eq)。将反应混合物于80C搅拌18hr。将反应物通过加入乙酸乙酯，通过硅藻土过滤，然后向滤液中加入水和碳酸氢钠溶液而处理。进行层分离并且将水层再用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯层用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。在过滤和蒸发后，粗制剩余物由硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后从热乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到1.75g(81％)的产物。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
1-[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝267.0-268.0，(M+H)+＝459；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，MP＝198.4-202.7，(M+H)+＝409；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，MP＝152.9-154.7，(M+H)+＝409，(硼酸酯由3-羟基苯基硼酸，频哪醇酯和N-(2-羟基乙基)-吗啉的Mitsunobu反应制备)；
4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MP＝241-247，(M+H)+＝464；
4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，MP＝215.2-215.8，(M+H)+＝464；
1-[2-(1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(M+H)+＝319，(由1-[2-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，通过用氢氧化钠水溶液处理而制备)；
2，2-二甲基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，MP＝234-246，(M+H)+＝364，(分别由4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，通过用HCl/二烷处理而制备)；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，MP＝216-222，(M+H)+＝364，(分别由4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，通过用HCl/二
Figure BPA00001207418601032
烷处理而制备)；
2，2-二甲基-1-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure BPA00001207418601033
嗪-7-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，MP＝233.0-234.0，(M+H)+＝351，
1-{2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝257.0-260.0，(M+H)+＝407；
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝266.0-267.0，(M+H)+＝406，(分别由4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，通过与乙酸酐/DMF在0C反应而制备)；
1-{2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝238.0-239.0，(M+H)+＝406，(分别由4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，通过与乙酸酐/DMF在0C反应而制备)；和
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝188-198，(M+H)+＝288，(从1-(2-溴-5-三异丙基硅烷基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-醇中分离。
实施例35.
Figure BPA00001207418601041
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮
在N2下，将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(104mg，0.53mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的悬浮液冷却至0℃。快速加入氯化二乙基铝(1M己烷溶液，1.57ml，1.57mmol)，并且将反应混合物搅拌30分钟。滴加1-甲基-环己烷碳酰氯(844mg，5.3mmol)，并且将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至0℃，并且用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将双相溶液浓缩，并且将剩余的水溶液用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到淡绿色的油状物。将剩余物由使用在己烷中的20-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供144mg(85％)的(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮，为浅黄色固体。MP198-199℃，M+H＝322。
实施例36.
Figure BPA00001207418601051
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
在微波管中，装入(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮(95mg，0.29mmol)，3-吡咯烷基苯基硼酸(62mg，0.32mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ll)(19mg，0.02mmol)和新磨碎的K2CO3(102mg，0.74mmol)。加入二
Figure BPA00001207418601052
烷(3ml)和水(0.7ml)，并且将反应混合物于150℃微波辐照30分钟。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色固体。将剩余物由使用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供70mg(61％)的(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为黄色固体。MP 243-245.4℃，M+H＝389。
按照上述通用程序，合成下列化合物：
(1-甲基-环己基)-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮
(M+H)+＝447；MP＝180.0-182.0℃
类似地制备下列化合物：
1-[2-(3-氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1425(使用1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮代替1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮并且于110℃加热10分钟制备)
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-2-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮M+1286，M.P.282-283℃(于110℃加热10分钟)
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯M+1 369，M.P.198-199℃(于110℃加热10分钟)。使用在本文中所述的程序，将此化合物转化成2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮M+1269，M.P.269-271℃
2，2-二甲基-1-(2-噻吩-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮M+1286，M.P.268.8-272.9℃(于110℃加热10分钟)
2，2-二甲基-1-(2-
Figure BPA00001207418601061
唑-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮M+1271，(使用4当量的5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
Figure BPA00001207418601062
唑并且于130℃加热30分钟)
2-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-吡咯-1-甲酸叔丁酯M+1 370和2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
M+1270，M.P.＞300℃都是从与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯并且于110℃加热10分钟的反应中分离的
1-[2-(3-羟基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1 426(于110℃加热10分钟)
2，2-二甲基-1-[2-(2H-吡唑-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮M+1 270，M.P.290-291℃
[1-[2-(3-氨基-4-甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1 309(于120℃加热40分钟)
[2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(于110℃加热10分钟，加入另外3当量的tips保护的硼酸和3.5当量的碳酸钾，并且于120℃加热20分钟，将TIPS保护基团于室温使用如在这些实施例中所述的通用程序除去)M+1269，m.p.286-287℃
实施例37.
Figure BPA00001207418601071
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。在烧瓶中，装入2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(9.5g，48mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(13.22，62mmol)和K2CO3(19.9，144mmol)。加入二
Figure BPA00001207418601072
烷(213ml)和水(71ml)，并且将溶液在氩气下真空脱气。加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ll)(3.92g，4.8mmol)，并且将反应混合物回流(110℃)过夜。使用二氯甲烷将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液浓缩，得到黑色油状物。将油状物由使用在己烷中的5％-60％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供12.12g(89％)的2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。
实施例38.
7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
向2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.4g，8.4mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的0℃混合物中，加入KOH(2g，36mmol)。20min后，在10min内分份地加入碘(3.2g，13mmol)，并且将反应混合物搅拌4h，且倾倒入0℃饱和硫代硫酸钠水溶液(～300mL)中。加入冰冷的水(～100mL)，且将得到的沉淀物收集，用水洗涤，并且在真空中，于60℃干燥，提供3.1g(89％)的7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为褐色固体。MP 230-232℃，M+H＝412。
实施例39.
7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
将7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(6.7g，16.29mmol)在无水四氢呋喃(150ml)中的溶液冷却至0℃且用双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(0.5M甲苯溶液，35.85ml，17.9mmol)滴加处理。在完全加入后，将反应混合物于室温搅拌1小时，用氯-三异丙基-硅烷(3.9ml，18.4mmol)滴加处理，并且将其于室温搅拌16小时。加入氯-三异丙基-硅烷(1.0ml，4.7mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌16小时，然后于60℃搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc/饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深色固体。将剩余物由使用在己烷中的3-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供7.4g(80％)的7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为白色固体。MP 156.5-157.2，M+H＝568。
实施例40.
(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(247mg，0.435mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液冷却至-78℃，并且用iPrMgCl-LiCl(1M四氢呋喃溶液，0.87ml，0.87mmol)滴加处理。将反应混合物搅拌20分钟，然后快速地加入1-甲基-环己烷甲醛(219mg，1.74mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后于室温搅拌1小时。将反应混合物在EtOAc/饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用在己烷中的15-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供81mg(45％)的(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇，为淡黄色固体。M+H＝412。
实施例41.
(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。将(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇(81mg，0.196mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中，加入戴斯-马丁氧化剂(125mg，0.295mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2∶1饱和NaHCO3水溶液∶10％Na2S2O3水溶液之间分配。将有机层收集，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用在己烷中的20-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供18mg(22％)的(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为灰白色固体。MP 246-247℃，M+H＝439。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
2-甲基-2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮：(M+H)+＝5432；MP＝252-254℃；
实施例42.
4-甲基-四氢-噻喃-4-甲腈
4-甲基-四氢-噻喃-4-甲腈。将四氢-噻喃-4-甲腈(3.05g，24mmol)在无水四氢呋喃(60ml)中的溶液冷却至-78℃，并且用双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(1M四氢呋喃溶液，26.4ml，26.4mmol)滴加处理。在搅拌30分钟之后，滴加碘代甲烷(1.8ml，29mmol)。移走冷却浴，并且将反应混合物慢慢地升至室温且搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到橙色油状物。将油状物由使用在己烷中的5-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供1.81g(53％)的4-甲基-四氢-噻喃-4-甲腈，为无色油状物。
实施例43.
4-甲基-四氢-噻喃-4-甲醛
将4-甲基-四氢-噻喃-4-甲腈(893mg，6.3mmol)在无水二氯甲烷(44ml)中的溶液冷却至-40℃，并且用氢化二异丁基铝(2.25ml，12.6mmol)滴加处理。将反应混合物于-40℃搅拌2小时，然后放置在冰箱中过夜。将反应混合物在二氯甲烷/1N HCl之间分配。将有机层收集，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，得到无色油状物。将油状物由使用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供610mg(67％)的4-甲基-四氢-噻喃-4-甲醛，为无色油状物。
实施例44.
(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(400mg，0.7mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液冷却至-78℃，并且用nBuLi(2.23M己烷溶液，0.42ml，0.94mmol)滴加处理。将反应混合物搅拌30秒，然后用4-甲基-四氢-噻喃-4-甲醛(0.305mg，2.1mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液滴加处理。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。将反应混合物在EtOAc/饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到发黄的油状物。将油状物由使用在己烷中的3-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供97mg(32％)的(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇，为淡黄色固体。M+H＝430。
实施例45.
(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇开始，按照与实施例37-41相同的通用程序制备的。M+H＝428。
实施例46.
Figure BPA00001207418601101
(4-甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(9mg，0.02mmol)在乙腈(0.4ml)，MeOH(0.4ml)和水(0.2ml)中的悬浮液用过硫酸氢钾制剂(26mg，0.04mmol)处理，并且于室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供6mg(62％)的(4-甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为灰白色固体。M+H＝460。
实施例47.
Figure BPA00001207418601111
2-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
2-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和2-甲酰基-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.72(15)，5608-5617，2007)开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例48.
2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯是由2-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-2-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始，按照与实施例37-41相同的通用程序制备的。M+H＝497。
实施例49.
Figure BPA00001207418601121
(2-甲基-吡咯烷-2-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
向2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(18mg，0.04mmol)在无水二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中，滴加三氟乙酸(1.0ml，13.5mmol)。将反应混合物搅拌2天。将反应混合物在EtOAc/饱和Na2CO3水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用0.5∶9.5∶90浓NH4OH水溶液∶MeOH∶二氯甲烷作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供10mg(70％)的(2-甲基-吡咯烷-2-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为浅黄色固体。M+H＝397。
实施例50.
Figure BPA00001207418601122
1-{2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮
将(2-甲基-吡咯烷-2-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(8mg，0.02mmol)在无水二氯甲烷(0.3ml)中的溶液冷却至0℃，并且用乙酸酐(2mg，0.02mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，然后将其温热至室温且搅拌3小时。将反应混合物在EtOAc/饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到带褐色的油状物。将剩余物由使用在己烷中的50％EtOAc作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供2mg(17％)的1-{2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮，为浅黄色固体。M+H＝439。
实施例51.
Figure BPA00001207418601131
(1-甲基-环丙基)-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(116mg，0.2mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至-78℃，并且用nBuLi(2.13M己烷溶液，0.13ml，0.27mmol)滴加处理。将溶液搅拌30秒，并且将1-甲基-环丙烷羧酸甲氧基-甲基-酰胺(88mg，0.61mmol)以一份加入。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHSO4水溶液猝灭，然后在EtOAc/盐水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色油状物。将油状物由使用在己烷中的2-30％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供20mg(19％)的(1-甲基-环丙基)-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。
实施例52.
(1-甲基-环丙基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将(1-甲基-环丙基)-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(20mg，0.4mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液用氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液，0.1ml，0.1mmol)滴加处理。将反应混合物于室温搅拌10分钟，然后在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色固体。将剩余物由使用在己烷中的70％EtOAc作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供10mg(71％)的(1-甲基-环丙基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为白色固体。M+H＝368。
实施例53.
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(200mg，0.35mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至-78℃且用nBuLi(2.13M己烷溶液，0.19ml，0.39mmol)滴加处理。将溶液搅拌30秒，且将3-甲基-氧杂环丁烷-3-甲醛(106mg，1.1mmol)以一份加入。于-78℃搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭，且在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色油状物。
将粗制油状物在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液用氟化四丁铵(1M四氢呋喃溶液，0.7ml，0.7mmol)处理，且于室温搅拌15分钟。将反应混合物在EtOAc/水之间分配并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。
将粗制产物溶解于二氯甲烷(10ml)中，用戴斯-马丁氧化剂(300mg，0.7mmol)处理，并且搅拌2小时。将反应混合物通过过滤漏斗过滤，并且将滤液收集并且浓缩，得到固体。将剩余物由使用在己烷中的70％EtOAc作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供7mg(5％)的(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为灰白色固体。M+H＝384。
实施例54.
4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸
将4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲酯(3.64g，23mmol)在四氢呋喃(136ml)中的溶液用氢氧化锂(4.83g，115mmol)在去离子水(27ml)中的溶液处理。将反应混合物加热至50℃过夜，然后在EtOAc/水之间分配。将水相收集，然后在EtOAc/冰冷的1N HCl之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，提供3克(90％)的4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸。
实施例55.
4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
将4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸在二氯甲烷(30ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液冷却至0℃，并且用草酰氯(0.97ml，11mmol)滴加处理。搅拌2小时后，将反应混合物在真空中浓缩，得到黄色半固体。
将黄色半固体悬浮于无水四氢呋喃中，冷却至0℃，并且用O，N-二甲基-羟胺盐酸盐(1.45g，15mmol)以一份处理，接着滴加三乙胺(3.1ml，22mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，盐水处理，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到油状物。将油状物由使用在己烷中的40-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供900mg(65％)的4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺。
实施例56.
(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和4-甲基-四氢-吡喃-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺开始，按照如在这些实施例66中所述的通用程序制备的，提供淡黄色固体。M+H＝412。
类似地制备下列化合物：
2，2-二甲基-1-[2-(1H-吡咯-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(由从乙腈中简单重结晶代替分配和色谱进行纯化)M+1 269m.p.269-271℃。
实施例57.
[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(2，2，5-三甲基-[1，3]二
Figure BPA00001207418601162
烷-5-基)-甲酮
[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(2，2，5-三甲基-[1，3]二
Figure BPA00001207418601163
烷-5-基)-甲酮是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备，但是Dess-Martin氧化在氟化四丁铵脱保护之前进行。M+H＝442。
实施例58.
Figure BPA00001207418601171
3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(2，2，5-三甲基-[1，3]二
Figure BPA00001207418601172
烷-5-基)-甲酮(30mg，0.7mmol)在四氢呋喃(5ml)和MeOH(4ml)中的悬浮液使用空气加热枪加热，直到实现均一性。将反应混合物用1M HCl(1.0ml，1.0mmol)处理，且搅拌1小时。将反应混合物浓缩至3mL的溶剂，然后在EtOAc/饱和NaHCO3水溶液之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，提供20mg(73％)的3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为淡黄色固体。MP 222-223℃，M+H＝402。
实施例59.
Figure BPA00001207418601173
3-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
3-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和3-甲酰基-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(WO 2002024679)开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例60.
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯是由3-{羟基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，按照与实施例37-41相同的通用程序制备的。M+H 511。
实施例61.
Figure BPA00001207418601181
(3-甲基-哌啶-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(3-甲基-哌啶-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝411。
实施例62.
Figure BPA00001207418601182
3-{3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈
将(3-甲基-哌啶-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(11mg，0.27mmol)，苯并三唑-1-醇(4.0mg，0.03mmol)，2-氰基乙酸(3mg，0.04mmol)和(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(6.0mg，0.03mmol)在无水二氯甲烷中的溶液用三乙胺(0.01ml，0.08mmol)处理，并且将其于室温搅拌过夜。将反应混合物在二氯甲烷/水之间分配，并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用0.25∶4.75∶95浓NH4OH水溶液∶MeOH∶二氯甲烷作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供5mg(42％)的3-{3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为浅黄色固体。M+H 578。
实施例63.
Figure BPA00001207418601191
3-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮
步骤1
在20ml微波管形瓶中，将氯化铝(333mg，2.5mmol)悬浮于7.5mL的二氯乙烷中。在加热和声波处理的帮助下，将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(100mg，0.5mmol)溶解于12.5mL的二氯乙烷中，并且加入到氯化铝悬浮液中。将管形瓶盖住，并且置于氮气下，且将混合物于室温搅拌1小时。滴加3-甲基-丁酰氯(302mg，2.5mmol)。将管形瓶在微波反应器中于120℃加热1.5小时，然后于150℃加热另外1.5小时。滴加甲醇(2.5ml)，并且使用旋转蒸发器蒸发溶剂。粗制剩余物由制备型薄层色谱纯化，得到57mg的1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-丁-1-酮和1-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-丁-1-酮的混合物。MS：(M-H)-＝280和(M-H)-＝236。
步骤2
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-丁-1-酮和1-(2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-丁-1-酮(55mg)，碳酸钾(95mg，0.69mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(47mg，0.22mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(16mg，0.02mmol)的混合物放置在5ml微波管形瓶中。将管形瓶盖住并且用氮气吹扫。加入溶剂(2mL的20％二
Figure BPA00001207418601201
烷水溶液)，并且将管形瓶再次用氮气吹扫。将反应混合物在微波反应器中于150℃加热30min。蒸发溶剂，且粗制产物由使用在己烷中的20％乙酸乙酯至50％的梯度的急骤色谱纯化，得到30mg的3-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮。MS：(M+H)+＝370，MP＝210.0-211.4℃。
使用此通用程序制备的其它化合物：
苯基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，(M+H)+＝390；
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮，(M+H)+＝328；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3-甲基-丁-1-酮(M+H)+＝340，MP＝212.0-213.0；
1-(5-苯并[b]噻吩-2-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-3-甲基-丁-1-酮，(M+H)+＝335；
1-[2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3-甲基-丁-1-酮，(M+H)+＝328 MP＝186.0-187.0；
3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，(M+H)+＝349 MP＝260.0-261.0；
4-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺，(M+H)+＝323；3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺，(M+H)+＝323；
N-甲基-3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺，(M+H)+＝337 MP＝243.0-244.0；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-4-甲基-戊-1-酮，(M+H)+＝354；N，N-二甲基-3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺，(M+H)+＝351；
3-甲基-1-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丁-1-酮，(M+H)+＝280；1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3-甲基-丁-1-酮，(M+H)+＝338；
1-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-3-甲基-丁-1-酮，(M+H)+＝324。
实施例64.
Figure BPA00001207418601211
2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮
步骤1
将7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(500mg，1.22mmol)，PdCl2(PPh3)2(43mg，0.061mmol)和碘化亚铜(6mg，0.031mmol)加入到20ml微波管形瓶中。将管形瓶盖住且用氮气吹扫。通过隔膜加入乙炔基苯(0.4ml，3.6mmol)，三乙胺(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并且将管形瓶再次用氮气吹扫。将混合物在微波反应器中于70℃加热30分钟。将粗制混合物用乙酸乙酯稀释，且用稀盐酸和水/盐水洗涤。将有机层通过硅藻土过滤并且浓缩。将剩余物与乙酸乙酯和己烷的混合物一起研磨且过滤，用己烷洗涤，并且干燥，得到427mg的7-苯基乙炔基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。MS：(M+H)+＝386。
步骤2
将7-苯基乙炔基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(405mg，1.05mmol)和一水合对甲苯磺酸(40mg，0.21mmol)放置于具有14mL的甲醇和丙酮的2∶1混合物的20ml微波管形瓶中。将反应物在微波反应器中于100℃加热1.5小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和水洗涤两次，干燥并且浓缩。将剩余物与乙酸乙酯和己烷一起研磨，过滤，并且干燥，得到175mg的2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮。MS：(M+H)+＝404。MP＝226.0-227.0℃。
使用此通用程序制备的其它化合物：
3，3-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，(M+H)+＝379；
3，3-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，(M+H)+＝363；
3，3-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，(M+H)+＝393；
3，3-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，(M+H)+＝384
实施例65.
Figure BPA00001207418601221
1-苯基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙-1，2-二酮
步骤1
将7-碘-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(371mg，0.9mmol)悬浮于5mL的THF中，并且在冰浴中冷却至0℃。加入氢化钠，在矿物油中的60％分散液(43mg，1.08mmol)，并且将悬浮液搅拌20分钟。加入4-甲基-苯磺酰氯(189mg，0.99mmol)，移走冰浴，并且将反应物于室温搅拌3小时。在旋转蒸发器上蒸发溶剂。将剩余物与1M氢氧化钾一起研磨。将固体过滤，用水洗涤，并且干燥，得到480mg的7-碘-5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，其在没有进一步纯化的情况下使用。
步骤2
将7-碘-5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(275mg，0.49mmol)，PdCl2(PPh3)2(17mg，0.02mmol)和碘化亚铜(5mg，0.02mmol)放置于5ml微波管形瓶中。将管形瓶盖住且用氮气吹扫。通过隔膜加入三乙胺(0.35ml，2.45mmol)和2.5mL的DMF，并且将烧瓶再用氮气吹扫三次。加入乙炔基-苯(0.19ml，1.75mmol)，并且将反应物在微波反应器中于100℃加热30分钟。将粗制反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，干燥并且浓缩。将混合物由使用在己烷中的0％乙酸乙酯至30％的梯度的急骤色谱纯化，得到195mg的7-苯基乙炔基-5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。MS：(M+H)+＝540。
步骤3
将7-苯基乙炔基-5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(154mg，0.29mmol)，硫酸汞(II)(127mg，0.43mmol)，浓硫酸(0.031ml，0.58mmol)和3mL的丙酮和水的3∶1混合物加入到5ml微波管形瓶中。将反应物在微波反应器中于110℃加热1小时。蒸发溶剂，并且将乙酸乙酯和碳酸钠水溶液加入到剩余物中。使用分液漏斗将水层除去，有机层用水洗涤两次，然后干燥并且浓缩。将剩余物由使用在己烷中的0％乙酸乙酯至30％的梯度的急骤色谱纯化，得到100mg的1-苯基-2-[5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮，为主要产物。MS：(M+H)+＝558。
步骤4
将1-苯基-2-[5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮(100mg，0.18mmol)悬浮于4mL的THF和甲醇的1∶1混合物中，并且滴加5N氢氧化钾(0.180ml，0.9mmol)。将反应物于40℃加热2小时。使用旋转蒸发器蒸发溶剂。将乙酸乙酯和1M盐酸加入到剩余物中，且进行层分离。有机层用水洗涤，干燥并且浓缩。粗制反应混合物由制备型薄层色谱(在己烷中的50％乙酸乙酯)和急骤色谱纯化，得到4mg的1-苯基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙-1，2-二酮。MS：(M+H)+＝418。
使用此通用程序制备的另一种化合物：
2-环己基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮
实施例66.
Figure BPA00001207418601241
2-环己基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮
步骤1
7-环己基乙炔基-5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪是如实施例65，步骤2中，使用乙炔基-环己烷代替乙炔基-苯制备的。
步骤2
2-环己基-1-[5-(甲苯-4-磺酰基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮是如在实施例65，步骤3中制备的。
步骤3
2-环己基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮是如在实施例65，步骤4中制备的。MS：(M+H)+＝410。
使用在本文中所述iPr-MgCl/LiCl格利雅路线，之后是标准Suzuki偶联方法，制备的化合物：
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡唑-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，(M+H)+＝346  MP＝219.3-221.1℃；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001207418601251
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，(M+H)+＝362  MP＝260.9-264.4℃；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，(M+H)+＝346  MP＝277.0-278.0℃；
1-[2-(3-异丙烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(M+H)+＝320。
使用在本文中所述的氯化二乙基铝弗瑞德-克来福特路线，使用1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮中间体，之后是标准Suzuki偶联方法，制备的化合物)：
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺，(M+H)+＝336  MP＝257.0-258.0℃；
1-[2-(3-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(M+H)+＝324  MP＝143.0-144.0℃；
1-[2-(4-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(M+H)+＝324  MP＝191.0-192.0℃；
N-环戊基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺，(M+H)+＝391  MP＝227.0-228.5℃；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸，(M+H)+＝324；1-[2-(3-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(M+H)+＝296  MP＝267.0-268.0℃。
实施例67.
Figure BPA00001207418601252
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
使用实施例40和41的通用程序，其中使用2，2-二甲基-丙醛代替1-甲基-环己烷甲醛。MS：370M+1，M.P.240-241℃。
实施例68.
Figure BPA00001207418601261
2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
使用实施例40和41的通用程序，其中使用2-甲基-丙醛代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝356，M.P.189-190℃。
实施例69.
Figure BPA00001207418601262
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮
使用实施例37-41的通用程序，其中使用3，4-二甲氧基苯基硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基硼酸并且用3，3-二甲基-丁醛代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝354。
实施例70.
Figure BPA00001207418601271
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
使用实施例37-41的通用程序，其中使用3，4-二甲氧基苯基硼酸代替3，4，5-三甲氧基苯基硼酸并且使用2，2-二甲基-丙醛代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝340。
实施例71.
Figure BPA00001207418601272
吡咯烷-3-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮三氟乙酸盐
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪0.057gm，0.1mM放置于烘箱干燥的烧瓶中，并且加入1ml无水THF。将烧瓶在丙酮-干冰浆液中急冷，并且抽空且用氮气再充满三次。经由注射器，加入0.061mL的2.13M Buli在己烷中溶液(0.13mM，1.3eq)，并且将现在的黄色混合物搅拌30秒，然后通过注射器加入在最少量THF中的3-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，0.052gm，0.2mM，2eq.)。将混合物搅拌30分钟，从干冰-丙酮浴中移走，并且立即用饱和氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，并且将有机萃取物用硫酸镁干燥。在过滤和浓缩后，将油状物再溶解于THF中，并且加入0.2mL的1M氟化四丁铵的THF溶液。在5分钟后，将混合物浓缩并且在制备型薄层色谱板(乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯溶解于3mL的二氯甲烷中，加入0.4ml三氟乙酸且搅拌过夜。将溶液浓缩并且将固体在2托，在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到0.012gm的吡咯烷-3-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮三氟乙酸盐。(M+H)+＝383。
实施例72.
Figure BPA00001207418601281
2，2-二乙氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
使用实施例40和41的通用程序，其中使用2，2-二乙氧基-丙醛(JACS126(9)2660(2004))代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝430，M.P.198.2-201℃。
实施例73.
Figure BPA00001207418601282
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1，2-二酮
将2，2-二乙氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.027mg，0.06mM)溶解于3ml二氯甲烷中，并且加入0.3gm硅胶，之后加入0.03ml 10％柠檬酸水溶液。在搅拌过夜后，加入0.03ml三氟乙酸，并且再次搅拌过夜。向橙色混合物中，加入碳酸氢钠水溶液，将混合物过滤，并且将硅胶用甲醇/二氯甲烷混合物(20/80)漂洗。将漂洗液浓缩，并且将油状物在用甲醇/二氯甲烷(4/96)洗脱的制备型薄层色谱板上纯化。将产物溶解于乙腈中，以引起结晶，汽提(stripped)并且于2托、在真空烘箱中于60℃干燥过夜，得到1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1，2-二酮。(M+H)+＝356。
实施例74.
Figure BPA00001207418601291
N，N-二甲基-2-氧代-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酰胺
使用实施例37-41的通用程序，其中使用N，N-二甲基-2-氧代-乙酰胺(WO 9005721)代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝385，M.P.227-228℃
实施例75.
Figure BPA00001207418601292
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸苯基酰胺
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪0.057gm，0.1mM放置于烘箱干燥的烧瓶中，并且加入1ml无水THF。将烧瓶在丙酮-干冰浆液中急冷，抽空并且用氮气再充满三次。经由注射器，加入0.065mL的2.13M Buli在己烷中溶液(0.14mM，1.4eq)，并且将现在的黄色混合物搅拌30秒，然后加入异氰酸苯酯，0.027ml，0.25mM，2.5eq.)。将混合物搅拌30分钟，从干冰-丙酮浴中移走，且立即用饱和氯化铵水溶液猝灭。加入乙酸乙酯，并且将不溶性物质通过过滤除去且弃掉。将混合物分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用0.1MHCl漂洗三次并且用硫酸镁干燥。将溶液浓缩并且在硅胶柱(乙酸乙酯/己烷梯度)上纯化。将产物从乙腈中重结晶，并且于2托、在60℃真空烘箱中干燥过夜，得到2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸苯基酰胺。(M+H)+＝405。
实施例76.
Figure BPA00001207418601301
2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
使用实施例37-41的通用程序，其中使用2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙醛(JOC 42(24)3846(1977))代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝456。
实施例77.
Figure BPA00001207418601302
2-羟基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，0.012gm与0.8ml乙酸，0.4ml THF和0.2ml水混合，并且在50℃油浴中加热90分钟。将混合物浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，过滤且汽提，并且将固体于2托、在80℃真空烘箱中干燥过夜，得到2-羟基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。(M+H)+＝372。
实施例78.
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮
使用实施例37-41的通用程序，其中使用2，2-二甲基-丁醛代替1-甲基-环己烷甲醛。(M+H)+＝384。
实施例79.
Figure BPA00001207418601312
3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪0.057gm，0.1mM放置于烘箱干燥的烧瓶中，并且加入1ml无水THF。将烧瓶在丙酮-干冰浆液中急冷，抽空并且用氮气再充满三次。经由注射器加入氯化异丙基镁氯化锂复合物，1.3M，0.23ml，0.3mM，3eq，并且将混合物搅拌30分钟。加入3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙醛，0.1gm，0.52ml，5.2eq，并且将混合物在干冰-丙酮浴中搅拌另外30分钟，然后在冰浴中搅拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将其用硫酸镁干燥，并且汽提成油状物，0.077gm。
将油状物与戴斯-马丁氧化剂，0.085gm，0.2mM一起加入到2ml二氯甲烷中，并且于室温搅拌过夜。将混合物浓缩，加入2ml甲醇，2ml THF和1ml水，并且加热至60℃，历时20分钟。将溶液浓缩并且剩余物由色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，且将产物在2托、在75℃真空烘箱中干燥过夜，得到3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。(M+H)+＝478。
实施例80.
Figure BPA00001207418601321
3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙醛：
将3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙-1-醇，1gm，5.1mM和戴斯-马丁氧化剂，4.3gm，10.2mM，2eq.加入到10mL的1，1，1，3四氯乙烷中，并且将混合物搅拌数小时。加上短程蒸馏头，并且将接收烧瓶在干冰-丙酮浴中冷却。将混合物加热至100℃，并且将压力降低至180托。需要的产物3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-丙醛在接收烧瓶中冷凝，并且在没有进一步纯化的情况下用于上述反应。
方案A
Figure BPA00001207418601331
实施例81.
制备C：
将含有0.563g(2mM)的溴吡嗪A，0.45g(3mM)的硼酸B，3ml(6mM)的2M碳酸钠水溶液和0.141g(0.2mM)的二氯化双三苯膦合钯的在10mL的脱气THF中的反应混合物于150oC在微波反应器中加热30min。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物用硫酸钠干燥，且在减压下除去溶剂。与EtOAc-己烷(1∶3)一起研磨得到需要的产物C，为浅橙色固体(0.429g，70％)mp 219-2200C。
用于制备D的通用程序：
(使用3-氨基-boc-吡咯烷(pyrolidine)的实施例)
向含有0.461g(1.5mM)的醛C，0.419g(2.25mM)的N-甲基哌嗪，约300mg的新活化4A分子筛，1滴乙酸的在6mL氯仿中的反应混合物中，加入0.508mg(1.8mM)的氰基硼氢化四丁铵，并且将得到的混合物于室温搅拌约12hr。将反应混合物用氯仿稀释，并且相继用5％碳酸钠溶液，水和盐水洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，且在减压下除去溶剂。将剩余物在硅胶(10-50％60∶10∶l CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)上进行色谱，得到0.357g(50％)的需要的胺D，mp 179-180℃。
用于制备E的通用程序：
(使用3-氨基-boc-吡咯烷产物D的实施例)
将0.293g(0.613mM)在10mL的六氟异丙醇中的溶液在微波反应器中、于150oC加热2hr。将反应混合物在减压下浓缩并且将剩余物在硅胶柱(20-60％60∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)上进行色谱。从EtOAc-己烷中结晶得到E，为白色固体(0.129g，56％)，mp 135-138℃。
使用上述程序合成下列化合物。
Figure BPA00001207418601341
方案B
Figure BPA00001207418601351
实施例82.
F的通用制备：
(使用3-甲氨基-苯硼酸的实施例)
将含有0.563g(2mM)的溴吡嗪A，0.45g(2.4mM)的3-甲氨基(methylaminon)-苯硼酸HCl盐F，0.697g(6mM)的K2CO3和0.163g(0.2mM)的Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2的在15mL的脱气二
Figure BPA00001207418601352
烷和3mL的水中的反应混合物于150℃、在微波反应器中加热30min。将反应混合物冷却且用EtOAc稀释，并且用水和盐水洗涤。将EtOAc萃取物用硫酸钠干燥且在减压下除去溶剂，并且将深褐色剩余物在硅胶柱(2-10％MeOH-CH2Cl2)上进行色谱。产物与甲苯一起研磨得到褐色粉末(0.310g，50％)。将此化合物用于下一步骤。
H的通用制备：
(使用甲磺酰氯的实施例
将含有100mg(0.32mM)的氨基吡嗪G和0.17ml(1.2mM)三乙胺的在5ml二氯甲烷中的混合物在冰浴中搅拌。向其中，滴加0.025ml(0.32mM)甲磺酰氯，并且冷搅拌3小时，接着加入水。将反应混合物用水稀释，并且萃取到二氯甲烷中，然后将有机物用盐水洗涤。将有机层干燥并且将溶剂在减压下除去，且粗制产物由硅胶色谱(0-50％60∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)纯化，得到H，为白色固体(71mg，57％)。
使用上述程序制备下列化合物：
Figure BPA00001207418601361
实施例83.
制备I：
将含有0.307g(1mM)的醛C，0.158g(2mM)的碳酸氢铵，0.145g(1mM)的40％乙二醛水溶液的在4mL的THF和1mL的MeOH中的混合物于室温搅拌过夜。LCMS指示向需要的产物的转化率仅12％。加入另外的0.158g的碳酸氢铵和0.145g的乙二醛溶液，且继续搅拌另外24hrs。将反应混合物用EtOAc稀释并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥，且在减压下除去溶剂，并且粗制产物由硅胶色谱(0-50％60∶10∶1  CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)纯化，得到53mg的I，为浅黄色固体。Mp 287-290℃，346(M+1)。
方案D
Figure BPA00001207418601371
实施例84.
制备J：
在氩气下，将含有100mg(0.32mM)的氨基吡嗪G和40mg(0.38mM)的2-氯-2-咪唑啉的在2ml异丙醇中的反应混合物于室温搅拌24小时。加入另外的在1ml异丙醇中的40mg(0.38mM)的2-氯-2-咪唑啉，并且将反应混合物搅拌另外3天，然后将温度升高至800C并且继续搅拌24小时。使反应物冷却，并且在减压下除去溶剂。将剩余物在硅胶(10-50％60∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)上进行色谱，得到55mg(46％)的需要的胺J，为浅褐色固体。
使用上述程序合成下列化合物：
Figure BPA00001207418601372
方案E
实施例85.
将335mg(0.89mM)哌嗪K，(如在方案I中制备)和0.37ml(2.7mM)三乙胺在10ml二氯甲烷中的反应混合物在冰浴中搅拌，然后用4.6ml(1.1mM)的L在二氯甲烷中的0.24M溶液(通过将氰基乙酸用草酰氯处理制备)处理。将上述反应混合物在冰浴中搅拌3小时，然后用水稀释。将反应混合物用二氯甲烷萃取，并且将有机萃取物用盐水洗涤。将二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥且在减压下除去溶剂，然后在硅胶柱(0-50％ 60∶10∶1CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH-CH2Cl2)上进行色谱。得到M，为白色固体(210mg，53％)。
使用上述程序合成下列化合物：
Figure BPA00001207418601381
实施例86.TBAF脱保护
Figure BPA00001207418601382
1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：
向1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(270mg，0.599mmol)在7mL的THF中的溶液中，加入5.99mL(5.99mmol)的1.0M TBAF的THF溶液。加热混合物至85℃，历时2h。反应物用5mL丙酮和15ml的饱和NaHCO3水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯和水稀释并且分配。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。从二氯甲烷中重结晶提供153.3mg(80％收率)的1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为白色固体。
实施例87.TFA/NaOAc脱保护
Figure BPA00001207418601391
1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：
将1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.2562g，0.535mmol)在2mL的二氯甲烷和2mL的三氟乙酸中的溶液搅拌5h，然后浓缩成黄色油状物。将油状物溶解于2mL的乙醇中，并且将溶液用三水合乙酸钠(01.3g，9.55mmol)处理。硅胶色谱(0-＞50％ 60∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/二氯甲烷)提供0.1626g(87％收率)的1-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，为黄色固体。
实施例88.TFA/KOH脱保护
1-[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：
将1-[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1781g，0.361mmol)在1ml的二氯甲烷和1ml的三氟乙酸中的溶液搅拌3h，然后浓缩成黄色油状物。将油状物溶解于1mL的甲醇中并且将溶液用氢氧化钾(0.24g，4.34mmol)处理。制备型薄层色谱(50％ 60∶10∶1  CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/二氯甲烷)提供0.070g(53％收率)的1-[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。
实施例89.CuI/脯氨酸偶联
proline＝脯氨酸
Figure BPA00001207418601401
1-[2-(3-异丙基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将DMSO(1.5mL)加入到碘化铜(10.6mg；0.056mmol)，d，l-脯氨酸(12.8mg；0.11mmol)，碳酸钾(113mg；0.81mmol)和1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(150mg；0.37mmol)的混合物中。加入异丙胺(0.315mL；0.219g，3.7mmol)，并且将得到的混合物于110℃(油浴)搅拌24hrs。将反应混合物用水猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且浓缩，得到黄色油状物。制备型HPLC提供6.1mg(5％收率)的1-[2-(3-异丙基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。
实施例90.EDCI/HOBT偶联
Figure BPA00001207418601402
3-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈
在氩气下，将二氯甲烷(1mL)加入到EDCI(0.181g，0.945mmol)，一水合HOBT(0.128g，0.945mmol)，氰基乙酸(0.060g，0.71mmol)和2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.1718g，0.473mmol)的混合物中。随后加入二异丙基乙胺(DIPEA，0.41mL；0.304g，2.36mmol)，并且将反应物于环境温度搅拌过夜。将反应物用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且真空中浓缩。制备型薄层色谱提供0.0402g(20％收率)的3-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈，为灰白色固体。
最终化合物的表征数据
1-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
分离产物，为白色固体，0.0204g，57％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：10.95(s，1H)，8.67(s，1H)，8.39(d，1H，J＝3.1Hz)，8.06(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36(d，1H，J＝7.6Hz)，4.11(t，2H，J＝5.4Hz)，3.93(s，2H)，3.83(s，2H)，2.97(t，2H，J＝5.6Hz)，1.46ppm(s，9H)。MS(E/I)：484(M+H)
1-{2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为白色固体，0.0245g，43％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.06(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.7Hz)，7.50(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，4.12(t，2H，J＝5.5Hz)，3.96(s，2H)，3.88(s，2H)，2.99(t，2H，J＝5.4Hz)，1.56ppm(s，9H)。MS(E/I)：416(M+H)
2，2-二甲基-1-{2-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
分离产物，为灰白色固体，0.0141g，31％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.86(s，1H)，8.77(s，1H)，8.43(d，1H，J＝3.2Hz)，8.13(d，1H，J＝8.3Hz)，4.18(t，2H，J＝5.5Hz)，3.98(s，2H)，3.87(s，2H)，3.02(t，2H，J＝5.3Hz)，1.57ppm(s，9H)。MS(E/I)：484(M+H)
4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-1，5-二甲基-哌嗪-2-酮
分离产物，为白色固体，0.0096g，33％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.77(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝8.0Hz)，6.92(t，1H，J＝8.8Hz)，4.15(m，1H)，3.87(m，2H)，3.06(s，2H)，1.57(s，9H)，1.43(d，2H，6.3Hz)，1.26ppm(d，3H，6.2Hz)。MS(E/I)：406(M+H)
[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
分离产物，为黄色固体，0.0275g，80％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：10.21(s，1H)，8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，7.47(m，1H)，7.30(t，1H，J＝7.9Hz)，6.69(m，1H)，3.92(五重峰，1H，J＝6.3Hz)，2.56(m，2H)，2.10(m，2H)，1.8-1.2(m，14H)，1.57(s，3H)。13C-NMR(CDCl3，76MHz)：203.3，149.7，149.4，141.7，139.5，138.0，136.3，135.7，130.8，118.4，116.5，115.6，112.1，55.9，48.8，35.9，34.7，27.3，25.1，24.4，24.3ppm。MS(E/I)：403(M+H)。MP＝190-192℃。
{2-[3-(环戊基-甲基-氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
分离产物，为黄色固体，0.0097g，84％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.74(s，1H)，8.80(s，1H)，8.41(s，1H)，7.77(s，1H)，7.38(m，2H)，6.93(m，1H)，4.34(五重峰，1H，J＝8Hz)，2.91(s，3H)，2.56(m，2H)，1.96(m，2H)，1.8-1.2(m，13H)，1.57(s，3H)。MS(E/I)：417(M+H)。
1-[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.070g，53％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.79(s，1H)，8.47(s，1H)，7.50(m，1H)，7.38(m，1H)，7.27(t，1H，J＝7.7Hz)，6.69(m，1H)，3.88(m，1H)，2.11(m，2H)，1.9-1.4(m，6H)，1.59(s，9H)。MS(E/I)：363(M+H)。MP＝207-209℃
1-{2-[3-(2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体和非对映异构体的混合物，0.0232g，37％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.45(s，1H)，7.37(m，1H)，7.26(m，1H)，6.71(m，1H)，4.17(m，1H)，3.75(m，1H)，2.34(m，1H)，2.06(m，1H)，1.95-1.4(m，6H)，1.54ppm(s，9H)。IR(KBr)：3412，2961，2871，1636，1606，1384，1089cm-1。MS(E/I)：379(M+H)。MP＝178-180℃
3-甲基-4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-2-酮
分离产物，为浅黄色固体，0.018g，85％收率。1H-NMR(MeOD，400MHz)：8.62(s，2H)，7.86(s，1H)，7.55(d，1H，J＝7.9Hz)，7.37(t，1H，J＝7.89Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.13，2.46Hz)，4.45(q，1H，J＝6.9Hz)，3.8-3.35(m，4H)，2.61(m，2H)，1.8-1.2(m，8H)，1.57(s，3H)，1.43ppm(d，3H，J＝7.0Hz)。MS(E/I)：432(M+H)。
1-(2-{3-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为白色固体，0.0056g，20％收率。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：8.82(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，7.89(s，1H)，7.63(m，1H)，7.40(m，1H)，7.10(m，1H)，4.30(s，2H)，3.81(m，2H)，3.65(m，2H)，3.26(m，2H)，3.02(m，2H)，1.56(s，9H)。MS(E/I)：422(M+H)
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
分离产物，为白色固体，0.0562g，61％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.85(s，1H)，8.37(s，1H)，7.49(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(s，1H)，7.32(t，1H，J＝7.9Hz)，6.62(d，1H，J＝7.4Hz)，4.33(s，1H)，3.34(m，2H)，2.77(m，1H)，2.63(m，3H)，2.6-2.5(m，2H)，2.02(m，1H)，1.55ppm(s，9H)。MS(E/I)：378(M+H)。MP＝223-225℃。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.054g，83％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.84(s，1H)，8.50(s，1H)，7.49(m，1H)，7.36(m，1H)，6.73(m，1H)，4.50(m，1H)，4.29(m，1H)，4.12(m，1H)，3.98(m，1H)，2.41(m，1H)，2.07(m，1H)，1.62ppm(s，1H)。MS(E/I)：365(M+H)。MP＝212-214oC
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.017g，20％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.72(br s，1H)，8.74(s，1H)，8.40(s，1H)，8.09(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.9Hz)，4.25(d，2H，J＝4.4Hz)，3.89(t，2H，J＝4.9Hz)，3.49(t，2H，J＝4.6Hz)，3.32(m，4H)，2.82(br s，1H)，1.57ppm(s，9H)。IR(KBr)：3432，1653，1559，1521，1457，1385，1229，1086，528，518，507，495，485，474，462，409cm-1。MS(E/I)：422(M+H)。
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0137g，30％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.73(s，1H)，8.39(s，1H)，8.06(d，2H，J＝8.9Hz)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，3.70(t，2H，J＝5.4Hz)，3.34(t，2H，J＝5.1Hz)，2.72(t，2H，J＝4.9Hz)，2.65(t，2H，J＝5.2Hz)，1.58ppm(s，9H)。IR(KBr)：3431，2926，1653，1636，1540，1521，1457，1385，1228，1087，467，426，415cm-1。MS(E/I)：408(M+H)。MP＝211-213℃。
1-[2-(3-异丙基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0061g，5％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.79(s，1H)，8.42(s，1H)，7.49(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，6.69(m，1H)，3.76(m，1H)，1.59(s，9H)，1.29ppm(d，6H，J＝6.1Hz)。MS(E/I)：337(M+H)。
1-{2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0186g，26％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.80(s，1H)，8.42(s，1H)，7.86(m，1H)，7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(t，1H，J＝8.0Hz)，7.04(m，1H)，3.44(m，8H)，2.86(s，3H)，1.58ppm(s，9H)。MS(E/I)：442(M+H)。MP＝243-245℃。
1-{2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0186g，24％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.73(s，1H)，8.36(s，1H)，8.08(d，2H，J＝8.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，3.49(m，8H)，2.85(s，3H)，1.56ppm(s，9H)。IR(KBr)：3427，2868，1644，1609，1521，1455，1417，1397，1385，1324，1233，1159，1120，957，779，517cm-1。MS(E/I)：442(M+H)。MP＝288-290℃。
1-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0234g，48％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.78(s，1H)，8.46(s，1H)，7.82(m，1H)，7.54(m，1H)，7.39(m，1H)，7.02(m，1H)，3.73(t，2H，J＝5.3Hz)，3.34(m，4H)，2.75(m，4H)，2.66(t，2H，J＝4.6Hz)，1.58ppm(s，9H)。MS(E/I)：408(M+H)。MP＝103-105℃。
1-{2-[3-((顺式)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0158g，32％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.76(s，1H)，8.42(s，1H)，7.55(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.3Hz)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，6.77(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.74(br s，1H)，2.2-1.6(m，6H)，1.57ppm(s，9H)。MS(E/I)：379(M+H)。MP＝115-117oC。
1-{2-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0087g，26％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.77(s，1H)，8.39(s，1H)，7.5-7.4(m，2H)，7.33(t，1H，J＝7.7Hz)，6.70(d，1H，J＝8.0Hz)，3.81(m，2H)，3.73(m，1H)，3.43(s，1H)，2.97(m，2H)，2.84(s，3H)，2.26(m，2H)，1.66(m，2H)，1.57ppm(s，9H)。MS(E/I)：456(M+H)。MP＝264-266℃。
3-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈
分离产物，为灰白色固体，0.0402g，20％收率。1H-NMR(d-DMSO，300MHz)：8.99(s，1H)，8.52(s，1H)，7.82(m，1H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，7.08(m，1H)，4.12(s，2H)，3.7-3.2(m，8H)，1.50ppm(s，9H)。MS(E/I)：431(M+H)。MP＝240-242oC。
1-{2-[3-((反式)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
分离产物，为黄色固体，0.0236g，47％收率。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.70(s，1H)，8.40(s，1H)，7.44(m，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，1H)，6.70(m，1H)，4.19(m，1H)，3.88(br s，1H)，3.75(s，1H)，2.37(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95-1.65(m，4H)，1.54ppm(s，9H)。MS(E/I)：379(M+H)。MP＝103-105oC。
(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸
分离产物，为灰白色固体，0.082g，75％收率。1H-NMR(CD3OD，400MHz)：8.83(s，1H)，8.35(s，1H)，7.71(s，1H)，7.51(m，1H)，7.27(m，1H)，6.99(m，1H)，3.65(s，2H)，3.55-3.4(m，8H)，1.43ppm(s，9H)。MS(E/I)：422(M+H)。MP＝188-190oC。
实施例91.制备苄基三唑并吡嗪
Figure BPA00001207418601461
1-[2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲醛(0.150g，0.3428mmol)和5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.064g，0.514mmol)在1.2ml的二氯乙烷中的溶液中，加入1.2mL乙酸和0.109g的三乙酰氧基硼氢化钠(0.514mmol)。将反应物于室温搅拌过夜，之后用饱和Na2CO3水溶液猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且真空中浓缩。硅胶色谱(在30分钟内0-＞100％ EtOAc/己烷，接着用100％甲醇冲洗)提供0.0744g(40％收率)的1-[2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为白色固体。MS(E/I)：546(M+H)
2，2-二甲基-1-[2-[3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。MS(E/I)：614(M+H)
2，2-二甲基-1-[2-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。MS(E/I)：614(M+H)
实施例92.
Figure BPA00001207418601471
制备[2-[3-(环戊基-甲基-氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
向[2-(3-环戊基氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮在二甲基甲酰胺中的溶液中，在氩气下加入氢化钠(矿物油中的60％分散液，9mg，0.218mmol)。将反应混合物于室温搅拌15分钟，之后经由注射器加入甲基碘。将反应物搅拌14h，之后用水猝灭，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空中浓缩。制备型薄层色谱(25％EtOAc/己烷)提供0.0152g(15％收率)的[2-[3-(环戊基-甲基-氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮，为黄色油状物。MS(E/I)：547(M+H)
实施例93
Figure BPA00001207418601481
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。用于选择性BOC脱保护的程序
将4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1226g，0.206mmol)在4ml的六氟异丙醇中的溶液于150oC、在微波辐照下搅拌1h。将反应混合物真空中浓缩。硅胶色谱(在20分钟内0-＞40％60∶10∶1  CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/二氯甲烷)提供0.0704g(69％收率)的2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为灰白色固体。MS(E/I)：494(M+H)
2，2-二甲基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。MS(E/I)：494(M+H)
实施例94.
Figure BPA00001207418601491
制备(2-羟基乙基)-哌嗪类。1-[2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。
在氩气下，向2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.10g，0.203mmol)在2mL二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.088ml的二异丙基乙胺(0.066g，0.508mmol)和0.036ml的2-溴乙醇(0.0635g，0.508mmol)。将反应物于室温搅拌过夜，之后用水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空中浓缩。硅胶色谱(在30分钟内0-＞40％ 60∶10∶1 CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/二氯甲烷)提供0.0648g(59％收率)的1-[2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色油状物。MS(E/I)：538(M+H)
1-[2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。MS(E/I)：538(M+H)
实施例95.
Figure BPA00001207418601492
(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸叔丁酯。
向2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.233g，0.473mmol)在2ml的二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0.074ml的二异丙基乙胺(0.055g，0.425mmol)和0.629ml的溴乙酸叔丁酯(0.083g，0.425mmol)。将反应物于室温搅拌过夜，之后用水猝灭，并且用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且真空中浓缩。硅胶色谱(在30分钟内10-＞60％EtOAc/己烷)提供0.1582g(61％收率)的(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸叔丁酯，为黄色油状物。MS(E/I)：608(M+H)。
1-[2-{3-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和1-[2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮的制备。见程序E(EDCI/HOBT偶联)
1-[2-{3-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。MS(E/I)：552(M+H)。
1-[2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。MS(E/I)：552(M+H)。
实施例96.
1-[2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮：
向2，2-二甲基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(0.10g，0.203mmol)在二氯甲烷中的溶液中，加入0.042ml的二异丙基乙胺(0.031g，0.244mmol)，随后将反应混合物冷却至0oC。经由注射器加入甲磺酰氯(0.019mL；0.028g，0.244mmol)，并且将反应物慢慢地温热至室温且搅拌过夜。将反应物用水猝灭，且用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤且真空中浓缩。硅胶色谱(在30分钟内15-＞65％EtOAc/己烷)提供0.1014g(87％收率)的1-[2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色油状物。MS(E/I)：572(M+H)。
1-[2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮MS(E/I)：572(M+H)。
根据在这些实施例中所述的通用程序制备：
1-[2-(1H-吲哚-4-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。吲哚4-硼酸代替3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸。MP＝257-258C，(M+H)+＝319。1-[2-(1H-吲哚-6-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。吲哚6-硼酸代替3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸。MP＝＞300C，(M+H)+＝319。1-[2-(1H-吲哚-5-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。5-吲哚硼酸代替3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸。MP＝296-297C，(M+H)＝319。
实施例97.
Figure BPA00001207418601511
1-[2-(3，5-二吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(3-氯-5-吡咯烷基苯基)-吡咯烷(0.15g，0.6mmol，由5-氯-间苯二胺通过在Synthesis，1999(1)，74中发现的方法制备)溶解于2.5ml 1，4-二
Figure BPA00001207418601512
烷中。将溶液用氩气吹扫并且加入双(频哪醇根合)二硼(0.17g，0.66mmol)，接着加入三(亚苄基二丙酮)合二钯(11mg，0.012mmol)，二环己基-(2′，6′-二甲氧基-联苯-2-基)-磷烷(phosphane)(25mg，0.06mmol)和乙酸钾(118mg，1.2mmol)。将反应密封并且在微波反应器上于150C运行2hr。然后将反应混合物倾倒入乙酸乙酯和水中，并且进行层分离。将水层再用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。在过滤和蒸发后，得到290mg的固体产物，并且将其代替3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸使用，使用在这些实施例中所述的通用程序，得到39％收率的产物。MP＝291-303C，(M+H)+＝418。
实施例98.
Figure BPA00001207418601521
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(60mg，0.21mmol)，4-甲氧基苯基硼酸(33mg，0.22mmol)，碳酸钾(69mg，0.5mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(13mg，0.016mmol)，1.7mL二烷和0.4mL水的混合物于150℃、在微波中搅拌30min。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到深褐色固体。粗制产物由使用90∶9.5∶0.5  CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化。将得到的褐色固体用乙醚洗涤，提供31mg(50％)的1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为褐色固体。MP 207-208℃，M+H 310。
使用此通用程序制备的其它化合物(从1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和适宜的硼酸开始制备，但是将最终产物用CH2Cl2，Et2O和己烷的组合洗涤)：
1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP 199.5-200.7℃，M+H 310；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP 197.4-198.8℃，M+H 310。
实施例99.
Figure BPA00001207418601531
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷
向5-溴-2-甲氧基-苯胺(3.6g，17.8mmoL)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的10℃溶液中，经由加料漏斗，在15min内慢慢地加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(3mL，23mmol)和2.5M H2SO4(17.8mL，44.5mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应物冷却至0℃，并且将NaBH4(2.7g，71mmol)在30min内分份地加入。将反应混合物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，用水(30mL)稀释，在用冰浴冷却的同时用NaOH(～5g)碱化，直到pH～10，并且用Et2O萃取。合并的有机萃取物用6N HCl(40mL)萃取。将水相用Et2O洗涤，用NaOH(～10g)碱化，直到pH～10，并且用Et2O萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到2.8g的褐色油状物。粗制产物由使用40g的硅胶和在己烷中的0-80％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供2g的1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷。MP 47-48℃，M+H 256/258。
实施例100.
1-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷
向1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡咯烷(270mg，1.1mmol)在THF(17mL)中的-78℃溶液中，滴加t-BuLi溶液(1.3mL，1.7M在戊烷中的溶液，2.2mmol)。将得到的黄色溶液搅拌30min，用另外的t-BuLi(1.3mL，1.7M在戊烷中的溶液，2.2mmol)处理，搅拌45min，并且用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.8mL，4.4mmol)滴加处理。使反应物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，并且在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将合并的有机相用Na2SO4干燥且浓缩，得到茶色油状物。粗制产物由使用25g的硅胶和在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供120mg(35％)的1-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷，为白色固体。M+H 304。
实施例101.
1-[2-(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(50mg，0.18mmol)，1-[2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷(60mg，0.2mmol)，碳酸钾(63mg，0.46mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(11mg，0.013mmol)，1.4mL二
Figure BPA00001207418601541
烷和0.3mL水的混合物于150℃、在微波中搅拌30min。将得到的混合物用另外的Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2mg，0.002mmol)处理，于160℃在微波中搅拌10min，并且在乙酸乙酯和水之间分配。合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到深褐色剩余物。粗制产物由使用140∶9.5∶0.5  CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化。将得到的褐色固体用CH2Cl2和乙醚洗涤，提供20mg(29％)的1-[2-(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP 211-213℃，M+H 379。
实施例102.
1-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷
向吡咯烷(4mL，48mmol)在THF(15mL)中的-78℃溶液中，慢慢地加入n-BuLi溶液(21mL，2.3M在己烷中的溶液，48mmol)。将反应物于-78℃搅拌15min，并且使其慢慢地温热至0℃。向1，3-二溴-5-甲氧基-苯(6.5g，24mmoL)和LiBr(1.74g，20mmol)在THF(30mL)中的-78℃溶液中，经由注射器慢慢地加入吡咯烷基氨基锂的溶液。使反应物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，并且用饱和NH4Cl猝灭。将水层用1N HCl酸化，直到pH～5，并且用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥且浓缩，得到褐色油状物。将油状物用己烷和Et2O处理，以沉淀杂质。在滗析溶剂后，将褐色固体用Et2O洗涤，并且滗析溶剂。将有机洗涤液合并，并且将更多得到的沉淀物通过过滤分离。将母液浓缩，提供4.5g的中等褐色油状物。粗制产物由使用90g的硅胶和在己烷中的0-80％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供3.25g(53％)的1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-吡咯烷∶1-(3-甲氧基-苯基)-吡咯烷的3∶1混合物，为无色油状物。M+H256/258，178。
向来自上面的不纯的1-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-吡咯烷(0.5g)在THF(30mL)中的-10℃溶液中，滴加t-BuLi溶液(3.5mL，1.7M在戊烷中的溶液，6mmol)。得到的黄色溶液搅拌30min，并且用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.2mL，6.6mmol)滴加处理。使反应物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，加热至回流6h，使其冷却至室温，并且在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。合并的有机相用Na2SO4干燥且浓缩，得到1.5g的褐色油状物。粗制产物由使用40g的硅胶和在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供135mg的1-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷，为油状物，其变成白色固体。M+H 304。
实施例103.
1-[2-(3-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(55mg，0.2mmol)，1-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷(67mg，0.22mmol)，碳酸钾(70mg，0.51mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(12mg，0.015mmol)，1.5mL二
Figure BPA00001207418601551
烷和0.3mL水的混合物于160℃、在微波中搅拌30min。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到深褐色剩余物。粗制产物由使用140∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化。将得到的褐色固体用乙醚洗涤，提供18mg(24％)的1-[2-(3-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP 245-256℃，M+H 379。
实施例104.
Figure BPA00001207418601561
1-(5-氯-2-甲硫基-苯基)-吡咯烷
向5-氯-2-甲硫基-苯胺(5.4g，31mmoL)在THF(35mL)和MeOH(35mL)中的茶色溶液中，经由加料漏斗在1h内滴加2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(5.3mL，40mmol)和2.5M H2SO4(31mL，78mmol)在THF(45mL)中的溶液。将反应物冷却至0℃，并且在强力搅拌的情况下，在1h内将NaBH4(4.7g，124mmol)分份加入。使反应混合物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，用水(60mL)稀释，于室温搅拌过夜，在用冰浴冷却的同时慢慢地用NaOH(～7g)碱化，直到pH～10，并且用Et2O萃取。合并的有机萃取物用6N HCl(100mL)萃取。将水相用NaOH(～30g，0.75mmol)碱化，直到pH～10，并且用Et2O萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥且浓缩，得到2g的粗制产物。粗制产物由使用40g的硅胶和在己烷中的5-50％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.55g的1-(5-氯-2-甲硫基-苯基)-吡咯烷。M+H 228。
实施例105.
1-[2-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷
将1-(5-氯-2-甲硫基-苯基)-吡咯烷(192mg，0.84mmol)，Pd2(dba)3(17mg，0.02mmol)，双(频哪醇根合)二硼(208mg，0.82mmol)，KOAc(166mg，1.7mmol)和二环己基-(2′，6′-二甲氧基-联苯-2-基)-磷烷(33mg，0.08mmol)在二
Figure BPA00001207418601571
烷(3.3mL)中的混合物于150℃、在微波中搅拌2h。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到褐色油状物。粗制产物由使用12g的硅胶和在己烷中的0-40％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.14g(50％)的1-[2-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷，为茶色油状物。M+H 320。
实施例106.
2，2-二甲基-1-[2-(4-甲硫基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(125mg，0.44mmol)，1-[2-甲硫基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷(140mg，0.4mmol)，碳酸钾(138mg，1mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(28mg，0.03mmol)在二
Figure BPA00001207418601572
烷(3.4mL)和水(0.8mL)中的混合物于160℃、在微波中搅拌30min。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到280mg的深褐色油状固体。粗制产物由使用12g的硅胶和在CH2Cl2中的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.22g的不纯产物。由使用95∶4.75∶0.25  CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化提供60mg(30％)的2，2-二甲基-1-[2-(4-甲硫基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为褐色油状物。M+H 395。
实施例107.
Figure BPA00001207418601573
1-[2-(4-甲亚磺酰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向2，2-二甲基-1-[2-(4-甲硫基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(54mg，0.14mmol)在CH2Cl2(1mL)中的褐色溶液中，加入mCPBA(30mg，0.13mmol)。如由使用95∶4.75∶0.25  CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的TLC确定的，反应完成后，将其在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩，得到80mg的褐色油状物。粗制产物由使用93∶6.65∶0.35  CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供31mg(60％)的1-[2-(4-甲亚磺酰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色玻璃状物。MP 150-152℃，M+H 411。
实施例108.
Figure BPA00001207418601581
1-[2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯(120mg，0.17mmol)，3-甲磺酰基-吡咯烷(～40mg，0.26mmol)，Pd2(dba)3(8mg，0.009mmol)，Xantphos(11mg，0.02mmol)和K3PO4(72mg，0.34mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物在密封管中，在氩气下于115℃搅拌过夜。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且浓缩。粗制产物由使用4g的硅胶和在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.08g不纯的1-[2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。M+Na 579。
实施例109.
1-{2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
按照在这些实施例中所述的通用程序，将来自上面的1-[2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮脱保护。粗制产物由使用150∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供淡黄色固体。将黄色固体用Et2O洗涤，提供9mg(12％，经过两个步骤)的1-{2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为奶油色固体。MP 223-225℃，M+H 427。
实施例110.
Figure BPA00001207418601591
1-[2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(107mg，0.2mmol)，3-甲氧基-氮杂环丁烷(175mg，2mmol)，碳酸钾(61mg，0.44mmol)，CuI(6mg，0.03mmol)和外消旋脯氨酸(7mg，0.06mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物在氩气下，于95℃在密封管中搅拌过夜。得到的混合物用另外的在DMSO(0.5mL)中的3-甲氧基-氮杂环丁烷(130mg，1.5mmol)，碳酸钾(60mg，0.44mmol)，CuI(4mg，0.02mmol)和外消旋脯氨酸(5mg，0.04mmol)处理，并且于100℃、在密封管中搅拌过夜。使得到的混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到100mg的褐色油状物。粗制产物由使用4g的硅胶和在CH2Cl2中的0-50％的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.08g(80％)的1-[2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色油状物，其固化。M+H 495。
实施例111.
1-{2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
按照在这些实施例中所述的通用程序，将来自上面的1-[2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮脱保护。粗制产物由使用95∶4.75∶0.25CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供42mg的淡黄色固体。将黄色固体用CH2Cl2和Et2O洗涤，提供18mg(25％，经过2个步骤)的1-{2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为固体。MP 196-198℃，M+H 365。
实施例112.
Figure BPA00001207418601601
4-甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基-哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯(5g，20.6mmol)在THF(70mL)中的0℃溶液中，在20min内滴加BH3·THF(31mL，1M在THF中的溶液，31mmol)。使得到的反应物慢慢地温热至室温，于室温搅拌过夜，在回流下搅拌4.5h，使其冷却至室温，用另外的BH3·THF(30mL，1M在THF中的溶液，30mmol)处理，并且于室温搅拌过夜。将反应物分成两批，并且将每批用饱和NaHCO3猝灭，且用EtOAc萃取，并且将有机相用Na2SO4干燥并且浓缩。将来自一批的粗制产物由使用110g的硅胶和在CH2Cl2中的0-50％的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供2.4g的4-羟甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物。
向(COCl)2(1mL，11.5mmol)在CH2Cl2(36mL)中的-78℃溶液中，在20min内滴加DMSO(1.4mL，19.7mmol)。将反应物于-78℃搅拌20min，并且慢慢地加入在CH2Cl2(22mL)中的来自上面的4-羟甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.4g，10mmol)。将反应物于-78℃搅拌30min，用三乙胺(4.2mL，30mmol)处理，于-78℃搅拌另外20min，并且使其慢慢地温热至室温。将得到的浑浊混合物在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配，并且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到2.44g的黄色油状物。粗制产物由使用80g的硅胶和在CH2Cl2中的0-30％的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.83g(36％)需要的4-甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为无色油状物，和1.5g(68％)需要的4-甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯∶原料4-羟甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的2∶1混合物，为粘性油状物。
实施例113.
4-{羟基-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(680mg，1.2mmol)在THF(4mL)中的-78℃溶液中，沿着烧瓶的壁滴加iPrMgCl·LiCl(2.7mL，1.3M在THF中的溶液，3.5mmol)。将反应物于-78℃搅拌10min，并且沿着烧瓶的壁慢慢地加入4-甲酰基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，3.1mmol)在THF(4mL)中的溶液。使反应物慢慢地温热至室温，搅拌过夜，并且在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到黄色油状物。粗制产物由使用40g的硅胶和在CH2Cl2中的0-50％的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供950mg不纯的4-{羟基-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。M+Na 691。
实施例114.
4-甲基-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向来自上面的4-{羟基-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲基}-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(950mg，～1.4mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，分份地加入戴斯-马丁氧化剂(900mg，2.1mmol)。将得到的橙色悬浮液搅拌1h，并且在1∶1饱和Na2S2O3∶饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到茶色固体。粗制产物由使用25g的硅胶和在CH2Cl2中的0-30％的9.5∶0.5MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供150mg不纯的4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，M+Na 533，和0.24g不纯的4-甲基-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，M+Na 689。
实施例115.
(4-甲基-哌啶-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
向来自上面的不纯的4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg)在MeOH(1mL)中的溶液中，分份地加入AcCl(42uL)，并且在5d内加入MeOH(3mL)，其中在第2和3天于40℃加热。将反应物浓缩并且在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到70mg的粗制产物，为黄色油状物。
向来自上面的不纯的4-甲基-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg)在MeOH(3mL)中的溶液中，加入AcCl(30uM)。将得到的黄色悬浮液于40℃搅拌1h，用另外的AcCl(30uL)处理，并且于40℃搅拌过夜。将反应物浓缩并且在饱和Na2CO3和CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到100mg的粗制产物。
合并的批次的粗制产物由使用10g的C-18和在具有0.1％TFA的水中的10-90％的MeOH与0.1％TFA作为洗脱剂的反相色谱纯化，接着由使用14g Thomson Instrument Amine Column和在CH2Cl2中的0-50％的9.5∶0.5 MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供60mg的(4-甲基-哌啶-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。M+H 411。
实施例116.
顺式-和反式-(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己烷羧酸乙酯(14.7g，51.3mmol)(Breitenbucher，J.Guy；Lee-Dutra，Alice；Neff，Danielle K.，US2006004039)在无水THF(155ml)中的溶液于-78℃用LDA(2M在己烷/THF/乙苯中的溶液，38.5ml，77mmol)滴加处理。将反应混合物搅拌1.5小时，此时滴加MeI(6.42ml，102.6mmol)。于室温搅拌约2小时后，将反应混合物在EtOAc/饱和NH4Cl之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的10-60％DCM作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供5.71g(37％)的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己烷羧酸乙酯的主要∶次要非对映异构体为2∶1的混合物，为无色油状物，和3.0g(19％)的主要非对映异构体，为无色油状物。
向来自上面的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己烷羧酸乙酯的主要∶次要非对映异构体为2∶1混合物(2.9g，10mmol)在Et2O(100mL)中的0℃溶液中，在5min内分份地加入LiAlH4(380mg，10mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌1h，在强力搅拌的同时，用水(0.38mL)，15％NaOH(1.14mL)，然后用水(0.38mL)慢慢地处理，将其温热至室温，并且强力搅拌40min。将得到的白色粒状固体过滤掉，并且将母液浓缩，提供2.7g的无色油状物。粗制产物由使用80g的硅胶和在己烷中的0-50％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供700mg的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-甲醇的主要∶次要非对映异构体为9∶1的混合物，1.43g的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-甲醇的主要∶次要非对映异构体为3∶1的不纯的混合物，和600mg的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-甲醇的主要∶次要非对映异构体为1∶2的不纯的混合物(94％总收率)。
向(COCl)2(0.9mL，10.4mmol)在CH2Cl2(30mL)中的-78℃溶液中，慢慢地加入DMSO(1.5mL，21mmol)。将反应物于-78℃搅拌15min，并且在15min内慢慢地加入在CH2Cl2(24mL)中的来自上面的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-甲醇的主要∶次要非对映异构体为3∶1的不纯的混合物(1.43g，5.54mmol)。将反应物于-78℃搅拌1h，用三乙胺(5.8mL，41mmol)处理，并且将其慢慢地温热至室温。将反应物在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配，并且将水相用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩。粗制产物由使用40g的硅胶和在己烷中的0-20％EtOAc作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供0.8g(56％)的4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己烷甲醛的非对映异构体的不纯4∶1混合物。
向7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(640mg，1.1mmol)在THF(3.2mL)中的-78℃溶液中，沿着烧瓶的壁滴加iPrMgCl·LiCl(2.4mL，1.3M THF溶液，3.1mmol)。将反应物于-78℃搅拌10min，并且沿着烧瓶的壁慢慢地加入4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己烷甲醛的非对映异构体的不纯4∶1混合物(800mg，3.1mmol)在THF(3mL)中的溶液。使反应物慢慢地温热至室温，搅拌过夜，并且在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将水相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到1.4g的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇的非对映异构体的粗制混合物，为黄色油状物，将其放到下一步骤中。M+H 698。
向来自上面的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲醇的非对映异构体的粗制混合物(1.4g)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中，分份地加入戴斯-马丁氧化剂(300mg，0.7mmol)。将得到的悬浮液搅拌3d，并且在1∶1饱和Na2S2O3∶饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩。粗制产物由使用40g的硅胶和在CH2Cl2中的0-50％的9.5∶0.5 MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的急骤色谱纯化，提供600mg的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮的非对映异构体的不纯混合物，M+H 696，和[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，M-H 538，为含有固体的黄色油状物，和324mg的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮的非对映异构体的不纯5∶2混合物，为茶色玻璃状泡沫，M+H 540。
向来自上面的[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-环己基]-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮的非对映异构体的不纯5∶2混合物(320mg)在MeOH(2mL)中的悬浮液中，加入AcCl(7.5uL)。将悬浮液搅拌2d，浓缩并且在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将水相用CH2Cl2萃取，并且将合并的有机相用Na2SO4干燥并且浓缩，得到200mg的粗制产物，为黄色固体。粗制产物由使用90∶9.5∶0.5CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供52mg的(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮的1种非对映异构体，M+H 426，和70mg的(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮的另一种非对映异构体，M+H 426。
实施例117.
Figure BPA00001207418601661
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈
步骤1：向氰基-二甲基-乙酸(3.89g，34.4mmol)和两小滴DMF在无水DCM(20mL)中的溶液中，于0℃加入草酰氯(3.62mL，41.3mmol)。移走用于冷却的冰浴。将反应混合物于室温搅拌1.5h并且在减压下浓缩。将剩余物用无水DCM稀释，并且再浓缩。将此程序再重复一次，得到油状物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤2：按照在这些实施例中所述的通用程序，只是不进行硅胶色谱。将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS[M+H]+：293。
步骤3：按照在这些实施例中所述的通用程序，只是将3-吡咯烷基苯基硼酸用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸代替。产物首先由在硅胶上采用28％氢氧化铵水溶液∶甲醇∶DCM(1∶10∶60)在DCM中的混合物(20％至50％梯度，30min内)的急骤柱色谱纯化，接着是HPLC纯化，得到2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈，为灰白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.88(s，1H)，7.64(s，2H)，3.92(s，6H)，3.74(s，3H)，1.86(s，6H)；MS[M+H]+：381。
实施例118.
Figure BPA00001207418601671
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈
按照在这些实施例中所述的通用程序。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.0(s，1H)，8.7(s，1H)，7.5(s，1H)，7.4(d，J＝8Hz，1H)，7.3(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝2.3，8.1Hz，1H)，3.35(m，4H)，2.02-1.98(m，4H)，1.88(s，6H)；MS[M+H]+：360。
实施例119.
Figure BPA00001207418601672
1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-3-苯基-丙-1-酮。
2，2-二甲基-3-苯基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
按照在这些实施例中所述的通用程序，只是在步骤1中将1-甲基-环己烷碳酰氯用2，2-二甲基-3-苯基-丙酰氯代替。中间体的表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.63(s，1H)，8.42(s，1H)，8.40(d，J＝3.3Hz，1H)，7.63-7.18(m，5H)，3.39(s，2H)，1.38(s，6H)；MS[M+H]+：358。产物的表征：1H NMR(CDCl3)：δ8.84(s，1H)，8.49(d，J＝3.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.15-7.10(m，5H)，6.71-6.66(m，1H)，3.64(s，2H)，3.38-3.34(m，4H)，2.04-2.01(m，4H)，1.52(s，6H)；MS[M+H]+：425。
实施例120.
Figure BPA00001207418601681
1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环己烷甲腈。
按照在这些实施例中所述的通用程序，只是在步骤1中将氰基-二甲基-乙酸用1-氰基-环己烷羧酸代替，并且在步骤3中将3，4，5-三甲氧基苯基硼酸用3-吡咯烷基苯基硼酸代替。1H NMR(CDCl3)：δ9.32(m，1H)，8.81(s，1H)，8.45(s，1H)，7.49(s，1H)，7.42-7.32(m，2H)，6.70-6.64(m，1H)，3.48-3.37(m，4H)，2.68(br s，2H)，2.08-1.76(m，12H)；MS[M+H]+：400。
实施例121.
Figure BPA00001207418601682
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈
步骤1：按照在这些实施例中所述的通用程序，只是将3-吡咯烷基苯基硼酸用4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替。MS[M+H]+：475。
步骤2：将来自步骤1的4-{3-[7-(2-氰基-2，2-二甲基-乙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在六氟异丙醇中的溶液于150℃、在微波炉中加热45min。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将剩余物由采用28％氢氧化铵水溶液∶甲醇∶DCM(1∶10∶60)在DCM中的混合物(20％至80％梯度，30min内)的硅胶上的急骤柱色谱纯化，得到39mg的需要的产物，为黄色粉末。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.81(s，1H)，8.50(s，1H)，7.91(s，1H)，7.60-7.54(m，1H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08-7.04(m，1H)，3.35(t，J＝4Hz，2H)，3.14(t，J＝4Hz，2H)，1.92(s，6H)；MS[M+H]+：375。
实施例122.
Figure BPA00001207418601691
1-{2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
步骤1：将1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯(0.175g，0.25mmol，参见下面的实验制备此化合物)，5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(0.061g，0.5mmol)，Pd2(dba)3(0.041g，0.41mmol)，XANPHOS(0.046g，0.08mmol)和K3PO4在甲苯(2mL)中的混合物在微波炉中，在氩气气氛下于115℃加热1h。在冷却至室温之后，将反应混合物直接由采用28％氢氧化铵水溶液∶甲醇∶DCM(1∶10∶60)在DCM中的混合物(20％至80％梯度，30min内)的硅胶上的急骤柱色谱纯化，得到20mg的需要的产物，为黄色泡沫。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.84(s，1H)，8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.77(s，2H)，4.30(t，J＝5.3Hz，2H)，3.88(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65(t，J＝8.2Hz，2H)，1.62(s，9H)，0(s，9H)；MS[M+H]+：532。
步骤2：按照在这些实施例中所述的通用程序。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.71(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.91(br s，1H)，7，67(d，J＝8.0Hz，1H)7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.5，8.1Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.28(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85(t，J＝5.5Hz，2H)，1.59(s，9H)；MS[M+H]+：402。
实施例123.
Figure BPA00001207418601701
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
步骤1：将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.083g，0.16mmol)，3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪盐酸盐(0.05g，0.24mmol)，Pd(PPh3)4(0.023g，0.02mmol)和叔丁醇钠(0.046g，0.48mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在氩气气氛下，在微波炉中于90℃加热1h。在冷却至室温之后，将反应混合物直接由采用28％氢氧化铵水溶液∶甲醇∶DCM(1∶10∶60)在DCM中的混合物(20％至80％梯度，30min内)的硅胶上的急骤柱色谱纯化，得到25mg的需要的产物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.84(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.80(s，2H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，3.91(t，J＝5.4Hz，2H)，3.66(dd，J＝8.2Hz，2H)，1.62(s，9H)，0(s，9H)；MS[M+H]+：600。
步骤2：按照在这些实施例中所述的通用程序。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.46(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.91(t，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，3.87(t，J＝5.6Hz，2H)，1.59(s，9H)；MS[M+H]+：455。
实施例124.
Figure BPA00001207418601711
N-烯丙基-N-{2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙基}-苯磺酰胺
步骤1：向1(5.4g，根据参考文献Maibaum，J.等，Journal ofMedicinal Chemistry(2007)，50(20)，4832-4844制备，为甲酯和乙酯的1∶1混合物)在DCM(40mL)中的溶液中，于0℃加入三乙胺(10.4mL，75mmol)，接着加入苯磺酰氯(4.77mL，37.2mmol)。移走冰浴，并且将反应物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO3水溶液中，并且用DCM(3x)萃取。将合并的DCM萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供2(10.9g)，为油状物。
步骤2：向2(10.9g)在DMF(30mL)中的溶液中，于0℃加入NaH(1.84g，在矿物油中的60％，46mmol)。将反应于0℃搅拌1h，之后加入烯丙基碘(3.8mL，42mmol)。移走冰浴。将反应混合物于室温搅拌2h，倾倒入1∶1盐水∶H2O中，并且用DCM(3x)萃取。将合并的DCM层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到3(8.75g)，为油状物。
步骤3：向KOH(6g，108mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，于室温加入3(8.75g)在甲醇(20mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将剩余物用H2O稀释。在用Et2O(2x)萃取后，将水层用6M HCl酸化至PH 2并且用Et2O萃取(4x)。将合并的Et2O层干燥(MgSO4)，过滤浓缩，得到酸4(7.7g)，为清澈油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.82-7.80(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.49(m，2H)，5.46-5.30(m，1H)，5.08-5.04(m，2H)，3.79(d，J＝6.5Hz，2H)，3.80(s，2H)，1.29(s，6H)。
步骤4：按照在这些实施例中所述的通用程序。将粗制酰基氯在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
步骤5：按照在这些实施例中所述的通用程序，只是将1-甲基-环己烷碳酰氯用3-(烯丙基-苯磺酰基-氨基)-2，2-二甲基-丙酰氯代替。得到0.2g产物。MS[M+H]+：477。
步骤6：按照在这些实施例中所述的通用程序。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.0(s，1H)，8.80(s，1H)，8.44(d，J＝12.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝0.812.0Hz，2H)，7.44-7.23(m，6H)，6.72-6.69(m，2H)，5.35-5.25(m，1H)，4.80-4.74(m，2H)，4.25(s，2H)，3.78(d，J＝6.3Hz，2H)，3.39-3.36(m，4H)，2.09-2.05(m，4H)，1.61(s，6H)；MS[M+H]+：544。
实施例125.
Figure BPA00001207418601721
N-烯丙基-N-{2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙基}-苯磺酰胺。
按照在这些实施例中所述的通用程序，只是将3-吡咯烷基苯基硼酸用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸代替。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9-39(s，1H)，8.79(s，1H)，8.41(d，J＝3.2Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，5.38-5.27(m，1H)，4.87-4.80(m，2H)，4.18(s，2H)，3.97(s，6H)，3.96(s，3H)，3.80(d，J＝6.4Hz，2H)，1.58(s，6H)；MS[M+H]+：565。
实施例126.
Figure BPA00001207418601731
1-[6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2，6-双(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
步骤1：将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(1g，3.55mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.82g，4.6mmol)在CCl4中的混合物于140℃加热14h。在冷却至室温之后，将反应混合物由采用在己烷中的EtOAc(20％至80％梯度，30min内)的急骤柱色谱纯化，得到需要的产物5和原料，为不可分离的(inseperable)混合物(0.36g)。[M+H]+：358，360，362。
步骤2：按照在这些实施例中所述的通用程序。中间体的表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.2(br s，1H)，8.78(s，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.26(m，2H)，6.68(d，J＝5.7Hz，1H)，3.41-3.37(m，4H)，2.08-2.05(m，4H)，1.54(s，9H)；[M+H]+：427，429。产物的表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.95(s，1H)，8.66(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.28(m，3H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.68-6.64(m 2H)，3.41-3.37(m，4H)，3.34-3.31(m，4H)，2.07-2.03(m，4H)，2.01-1.98(m，4H)，1.45(s，9H)；[M+H]+：494。
实施例127.
Figure BPA00001207418601741
1-[6-氯-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
按照在这些实施例中所述的通用程序，只是在步骤1中将N-溴琥珀酰亚胺用N-氯琥珀酰亚胺代替。产物的表征：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.73(s，1H)，8.95(s，1H)，7.39-7.26(m，3H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，3.43-3.39(m 4H)，2.07-2.04(m，4H)，1.56(s，9H)；[M+H]+：383，385。
实施例128.
Figure BPA00001207418601742
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-炔-1-酮
步骤1：向2，2-二甲基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔酸乙酯(5.6g，24.8mmol，根据参考文献Trost，B.M.等，Journal of the American ChemicalSociety(2006)，128(20)，6745-6754制备)在DCM(50mL)中的溶液中，于-78℃经由套管加入DIBAL-H(1M甲苯溶液，冷却至-78℃，30mL，30mmol)。将反应物于-78℃搅拌1h，并且经由套管用冷(-78℃)MeOH猝灭。于-78℃搅拌另外5min之后，加入饱和罗谢尔盐水溶液(60mL)。移走干冰-丙酮浴。将混合物于室温搅拌3h并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。将剩余物由在采用在己烷中的EtOAc(1％至10％梯度，25min内)的硅胶上的急骤柱色谱纯化，提供醛6(2.4g)，为清澈油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.40(s，1H)，2.22(s，2H)，1.01(s，6H)，0(s，9H)。
步骤2：按照在这些实施例中所述的通用程序，只是将1-甲基-环己烷甲醛用2，2-二甲基-5-三甲基硅烷基-戊-4-炔醛(pent-4-ynal)6代替。1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ8.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.25(s，2H)，4.98(d，J＝8.7Hz，1H)，4.51(d，J＝8.7Hz，1H)，3.97(s，6H)，3.92(s，3H)，2.37(d，J＝16.8Hz，1H)，2.23(d，J＝16.8Hz，1H)，1.94-1.78(m，3H)，1.16(s，18H)，1.13(s，6H)，0.18(s，9H)。
步骤3：向化合物7(0.63g，1mmol)和NaHCO3(0.2g，2.4mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中，于0℃加入戴斯-马丁氧化剂(0.51g，1.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2∶1饱和NaHCO3水溶液∶10％Na2S2O3水溶液之间分配。将有机层收集，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物由使用在己烷中的5％-10％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供酮8(0.6g，95％收率)，为白色泡沫。
步骤4：将酮8(0.22g，0.35mmol)和K2CO3(0.29g，2.1mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液于室温搅拌过夜。在减压下除去MeOH。将剩余物用H2O稀释，并且用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到RO5426752(50mg，36％收率)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.02(s，1H)，9.07(s，1H)，8.54(s，1H)，7.54(s，2H)，3.91(s，6H)，3.73(s，3H)，3.09(d，J＝2.7Hz，2H)，2.73(t，J＝2.5Hz，1H)，1.52(s，6H)；[M+H]+：394。
实施例129.
Figure BPA00001207418601761
4-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮
4-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和4-甲氧基-戊醛(Berichte der Deutschen ChemischenGesellschaft[Abteilung]B：Abhandlungen(1919)，52B 1800-12)开始，按照如在这些实施例66中所述的通用程序制备的，提供褐色固体。MP150-151℃，M+H＝400。
实施例130.
Figure BPA00001207418601762
2，N-二甲氧基-2，N-二甲基-丙酰胺
将2-甲氧基-2-甲基-丙酸(1.0g，8.46mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液用DCC(1M DCM溶液，10.16ml，10.16mmol)，O，N-二甲基-羟基胺(991mg，10.16mmol)，DMAP(103mg，0.843mmol)和TEA(1.42ml，l0.16mmol)慢慢地处理。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物在DCM/1N HCl之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的5-60％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供200mg(14.66％)的2，N-二甲氧基-2，N-二甲基-丙酰胺，为无色油状物。
实施例131.
2-甲氧基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(233mg，0.410mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至-78℃并且用nBuLi(2.29M己烷溶液，0.25ml，0.57mmol)滴加处理。将溶液搅拌30秒，然后滴加溶解于THF(5ml)中的2，N-二甲氧基-2，N-二甲基-丙酰胺(198mg，1.23mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHSO4水溶液猝灭，然后在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到褐色油状物。将油状物由使用在己烷中的10-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供14mg(9％)的2-甲氧基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为黄色固体。MP 237.8-239.1℃，M+H＝386。
实施例132.
2-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮
2-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和2，N-二甲氧基-N-甲基-乙酰胺(Joumal of Medicinal Chemistry，47(10)，2405-2408；2004)开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的，提供淡黄色固体。MP 229-230℃，M+H＝358。
实施例133.
Figure BPA00001207418601781
3，N-二甲氧基-2，2，N-三甲基-丙酰胺
将3-甲氧基-2，2-二甲基-丙酸(1.0g，7.6mmol)在亚硫酰二氯(5ml)中的溶液加热至50℃，历时16小时。将反应混合物浓缩成黄色剩余物，然后溶解于DCM(15ml)中。加入O，N-二甲基-羟基胺-盐酸盐(886mg，9.1mmol)和粉末状K2CO3(2.2g，16mmol)，并且将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物通过过滤漏斗过滤，并且将滤液收集并且浓缩，得到白色半固体。粗制产物由使用在己烷中的20-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供260mg(20％)的3，N-二甲氧基-2，2，N-三甲基-丙酰胺，为无色油状物。
实施例134.
3-甲氧基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
3-甲氧基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是由7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和3，N-二甲氧基-2，2，N-三甲基-丙酰胺开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的，提供淡黄色固体。M+H＝400。
实施例135.
Figure BPA00001207418601782
1-[2-(3-苄氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基丙-1-酮
在微波管中，装入1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(157mg，0.56mmol)，3-[(苯基甲基)氧基]苯基]硼酸(140mg，0.61mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(36mg，0.040mmol)和K2CO3(192mg，1.39mmol)。加入二烷(4ml)和水(1ml)，并且将该管于130℃和150℃各微波辐照30min。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色固体。粗制产物由使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供50mg(23％)的1-[2-(3-苄氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，为黄色固体。MP 184-185℃，M+H＝385。
实施例136.
Figure BPA00001207418601792
1-[2-(3-乙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
在微波管中，装入1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(146mg，0.52mmol)，3-乙氧基苯硼酸(94mg，0.57mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(34mg，0.041mmol)和K2CO3(179mg，1.30mmol)。加入二
Figure BPA00001207418601793
烷(4ml)和水(1ml)，并且将该管于150℃微波辐照30min。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色固体。粗制产物由(70％EtOAc/己烷)作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供120mg(72％)的1-[2-(3-乙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP 195-196℃，M+H＝324。
实施例137.
1-[2-(3-异丁氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(3-异丁氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-异丁氧基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的30-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供170mg(94％)的淡黄色固体。MP 177-178℃，M+H＝351。
实施例138.
1-[2-(3-异丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。
1-[2-(3-异丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-异丙氧基苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的30-70％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供140mg(82％)的黄色固体。MP 149-150℃，M+H＝338
实施例139.
2，2-二甲基-1-[2-(3-丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。
2，2-二甲基-1-[2-(3-丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-丙基氧基苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的30-70％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供56mg(38％)的黄色固体。MP 179-180℃，M+H＝338。
实施例140.
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺。
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和4-(氨基磺酰基)苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 277-278℃，M+H＝359。
实施例141.
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-甲基氨磺酰基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 245-247℃，M+H＝373。
实施例142.
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺。
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和4-甲基氨磺酰基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 278-280℃，M+H＝373。
实施例143.
1-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-(3-羟基丙基)苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供80mg(48％)的黄色固体。MP 170-171℃，M+H＝338。
实施例144.
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和(3-氨基磺酰基苯基)硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供60mg(37％)的淡黄色固体。MP 275-277℃，M+H＝359。
实施例145.
Figure BPA00001207418601821
1-[2-(3-乙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
在微波管中，装入1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(152mg，0.54mmol)，3-乙基苯基硼酸(89mg，0.59mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(35mg，0.042mmol)和K2CO3(186mg，1.34mmol)。加入二
Figure BPA00001207418601822
烷(4ml)和水(1ml)，并且将该管于150℃微波辐照45min。将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液收集并且在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色固体。粗制产物由使用在己烷中的20-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供82mg(50％)的1-[2-(3-乙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP 199-200.1℃，M+H＝308。
实施例146.
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和(3，5-二甲氧基苯基)硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供90mg(52％)的黄色固体。MP 206.9-207.7℃，M+H＝340。
实施例147.
(1-甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1-甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的2-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到淡褐色固体，将其用1∶1 Et2O/己烷洗涤提供10mg(7.7％)的灰白色固体。MP244-246℃，M+H＝396。
实施例148.
1-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。
1-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-(2-羟基乙基)苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供69mg(41％)的黄色固体。MP 202-203℃，M+H＝324。
实施例149.
1-[2-(3-氨甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(3-氨甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和(3-氨甲基苯基)硼酸盐酸盐开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用0-20％[5％NH4OH∶MeOH]/DCM作为洗脱剂的硅胶色谱得到褐色固体，将其用1∶2 Et2O/己烷洗涤，提供75mg(48％)的淡褐色固体。MP 176-178℃，M+H＝309。
实施例150.
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-(哌啶-1-基甲基)苯基硼酸盐酸盐开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用0-20％[5％NH4OH∶MeOH]/DCM作为洗脱剂的硅胶色谱得到褐色固体，将其用1∶2 Et2O/己烷洗涤，提供70mg(36％)的淡褐色固体。MP 176-177℃，M+H＝377。
实施例151.
1-[2-(2-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(2-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-氟苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到褐色固体，将其用1∶1Et2O/己烷洗涤，提供10mg(12％)的淡黄色固体。M+H＝298。
实施例152.
1-[2-(2-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-(2-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和2-羟基苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用在己烷中的5-70％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到53mg(28％)的黄色固体。MP282-283℃，M+H＝296。
实施例153.
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 208-209℃，M+H＝405。
实施例154.
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮和4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]吗啉开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝391。
实施例155.
(1-甲基-环己基)-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001207418601851
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮。
(1-甲基-环己基)-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure BPA00001207418601852
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和3-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001207418601853
二唑-2-基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 234-236℃，M+H＝402。
实施例156.
{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和3-(3-羟基丙基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 80-83℃，M+H＝378。
实施例157.
[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和3-甲氧基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP173-175℃，M+H＝350。
实施例158.
[2-(4-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
[2-(4-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-(二甲氨基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP272-274℃，M+H＝363。
实施例159.
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸是由1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮和4-羧基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。使用50-100％[5％AcOH∶EtOAc]/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱得到10mg(6％)的淡褐色固体。M+H＝324。
Figure BPA00001207418601861
1-甲基-环庚烷碳酰氯
将1-甲基-环庚烷羧酸(156mg，0.998mmol)(Joumal of OrganicChemistry(1982)，47(17)，3242-7)在亚硫酰二氯(5ml)中的溶液于室温搅拌2天，然后高真空浓缩，得到174mg(99％)的1-甲基-环庚烷碳酰氯，为黄色油状物。
实施例160.
(1-甲基-环庚基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。
(1-甲基-环庚基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环庚基)-甲酮和3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 192-193℃，M+H＝403。
Figure BPA00001207418601871
实施例161.
金刚烷-1-基-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮
金刚烷-1-基-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮是由2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和金刚烷-1-碳酰氯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 279-280℃，M+H＝360。
实施例162.
金刚烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
金刚烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由金刚烷-1-基-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮和3，4，5-三甲氧基苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP267-268℃，M+H＝448。
实施例163.
Figure BPA00001207418601872
2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸
将溶解于ACN(14ml)，CCl4(14ml)和水(22ml)中的2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙-1-醇(1.39g，5.34mmol)(Journal of the AmericanChemical Society，123(39)，9687-9688；2001)的溶液用高碘酸钠(4.57g，21.4mmol)处理，然后用RuCl3-H2O(33mg，0.16mmol)处理。于室温搅拌约2小时后，将反应混合物在DCM/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黑色油状物。使用在己烷中的0-30％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供1.23mg(84％)的2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸。M-H＝569。
实施例164.
N-甲氧基-2，2，N-三甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酰胺
将2，2-二甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酸在无水二氯甲烷(13ml)中的溶液用EDCI(1.03g，5.38mmol)慢慢地处理，接着用N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(525mg，5.4mmol)，DMAP(55mg，0.045mmol)和TEA(0.75ml，5.38mmol)慢慢地处理。于室温搅拌过夜之后，将反应混合物在DCM/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到淡绿色的油状物。使用在己烷中的10-60％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱提供1.13mg(79％)的N-甲氧基-2，2，N-三甲基-3-三异丙基硅烷基氧基-丙酰胺，为无色油状物。M+H＝318。
实施例165.
2-甲氧基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(233mg，0.410mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液冷却至-78℃，并且用nBuLi(2.29M己烷溶液，0.25ml，0.57mmol)滴加处理。将溶液搅拌30秒，然后滴加溶解于THF(5ml)中的2，N-二甲氧基-2，N-二甲基-丙酰胺(198mg，1.23mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后于室温搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHSO4水溶液猝灭，然后在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到褐色油状物。将油状物由使用在己烷中的10-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供黄色固体。将黄色固体溶解于THF(5ml)中，并且用TBAF(1M THF溶液，5.3ml，5.3mmol)处理，且回流6小时。将反应混合物在EtOAc/1N HCl之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色固体。粗制产物由使用10％[5％NH4OH∶MeOH]/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供30mg(11％)的3-羟基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，为淡黄色固体。MP 227-229℃，M+H＝386。
实施例166.
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮是由2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和1-甲基-环戊烷碳酰氯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 206.9-207.9℃，M+H＝308。
实施例167.
甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮。
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮和3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 242-243℃，M+H＝375。
实施例168.
Figure BPA00001207418601892
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1，3-二甲基-环己基)-甲酮
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1，3-二甲基-环己基)-甲酮是由2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪和1，3-二甲基环己烷碳酰氯(Joumal of OrganicChemistry(1951)，16920-9)开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝336。
实施例169.
(1，3-二甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1，3-二甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1，3-二甲基-环己基)-甲酮和3，4，5-三甲氧基苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 229-231℃，M+H＝424。
实施例170.
(1-甲基-环己基)-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮。
(1-甲基-环己基)-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 225-226℃，M+H＝418。
实施例171.
[2-(4-甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
[2-(4-甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和甲基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-胺开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 273-275℃，M+H＝349。
实施例172.
(1-甲基-环己基)-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1-甲基-环己基)-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-吗啉-4-基-苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP233-235℃，M+H＝405。
实施例173.
[2-(4-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮
[2-(4-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-(二乙氨基)苯基硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP211-213℃，M+H＝391。
实施例174.
(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌啶-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌啶-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌啶开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 234-236℃，M+H＝403。
实施例175.
Figure BPA00001207418601911
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP212-213℃，M+H＝504。
实施例176.
(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(134mg，0.266mmol)在DCM(10ml)中的溶液用TFA(1.0ml，13.4mmol)处理，并且将其搅拌16小时。将反应混合物浓缩至干燥，并且将得到的剩余物在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色固体。将黄色固体通过瓷漏斗过滤，并且用1∶2Et2O/Hex洗涤，提供66mg(61％)的(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为淡黄色固体。M+H＝404。
Figure BPA00001207418601921
实施例177.
1-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
将(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(24mg，0.06mmol)在DMF(1ml)中的0℃溶液用乙酸酐(0.01ml，0.06mmol)处理。将反应混合物从冰浴中移走，并且于室温搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc/饱和NaHCO3之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到白色固体，将其通过瓷漏斗过滤，并且用Et2O和己烷洗涤，提供黄色固体。将黄色固体溶解于THF(2ml)中，并且用1N NaOH(0.05ml，0.05mmol)处理。于室温搅拌16小时后，将反应混合物在1N HCl和EtOAc之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到淡褐色油状物。将油状物与Et2O一起研磨，提供4mg(15％)的1-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮，为淡褐色固体。M+H＝446。
Figure BPA00001207418601931
实施例178.
3-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈
将(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(130mg，0.32mmol)，苯并三唑-1-醇(52mg，0.38mmol)，氰基-乙酸(74mg，0.39mmol)和3-(3-二甲氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺盐酸盐(74mg，0.39mmol)在DCM(35ml)中的溶液用TEA(0.13ml，0.97mmol)处理。于室温搅拌16小时后，将反应混合物在DCM和水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。得到的固体与1∶1Et2O/Hex一起研磨提供85mg(56％)的3-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈，为灰白色固体。MP214-216℃，M+H＝471。
实施例179.
4-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯是由(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮和哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝615。
实施例180.
(1-甲基-环己基)-(2-{3-[4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮
甲基-环己基)-(2-{3-[4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮是按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP＞300℃，M+H＝515。
实施例181.
Figure BPA00001207418601941
{2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮
将(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(135mg，0.33mmol)在吡啶(3ml)中的溶液于0℃用甲磺酰氯(0.03ml，0.367mmol)处理。将反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后于室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒到冰冷的1N HCl中，并且用DCM萃取。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，得到黄色膜。粗制产物由使用3％[5％NH4OH∶MeOH]/DCM作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供36mg(22％)的{2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮，为灰白色固体。MP 230-231℃，M+H＝482。
实施例182.
Figure BPA00001207418601951
氨基甲酸，N-[4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰基]-，1，1-二甲基乙酯
将氯磺酰异氰酸酯(0.07ml，0.77mmol)在DCM(5ml)中的溶液于0℃用2-甲基-丙-2-醇(0.07ml，0.77mmol)滴加处理。搅拌30分钟后，加入TEA(0.36ml，2.58mmol)，接着加入(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(260mg，0.644mmol)在1∶1DCM/DMF(5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌16小时，然后在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的20-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供193mg(51％)的氨基甲酸，N-[4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰基]-，1，1-二甲基乙酯，为淡黄色固体。M+H＝583。
实施例183.
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰胺
将氨基甲酸，N-[4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰基]-，1，1-二甲基乙酯(180mg，0.309mmol)在DCM(5ml)中的溶液于0℃用TFA(1.0ml，13.4mmol)处理。然后将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物在饱和Na2CO3和DCM之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色固体。将黄色固体通过瓷漏斗过滤，并且用1∶1Et2O/Hex洗涤，提供98mg(66％)的4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰胺，为灰白色固体。MP 233-235℃，M+H＝483。
实施例184.
Figure BPA00001207418601961
4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯是由(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮和4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝504。
实施例185.
(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.069mmol)在DCM(5ml)中的溶液于0℃用TFA(0.15ml，2.01mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌16小时，然后回流1.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，并且将得到的剩余物在饱和NaHCO3和EtOAc之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，提供25mg(89％)的(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为黄色固体。MP 214-216℃，M+H＝404。
实施例186.
Figure BPA00001207418601962
1-(4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮
1-(4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮是按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP278-284.9℃，M+H＝446。
实施例187.
Figure BPA00001207418601971
4-苄氧基-1-甲基-环己烷羧酸
向LDA的溶液(通过于-78℃，在THF中，滴加nBuLi(2.38M，13.45ml，32.01mmol)至二异丙胺(4.5ml，32.0mmol)在THF(160ml)中的-78℃溶液中制备)中，加入溶解于THF(24ml)中的4-苄氧基-环己烷羧酸(3.75g，16.0mmol)(欧洲专利申请(1984)，33pp.EP 123238A2)。在完成加入后，将反应混合物于50℃搅拌约2小时。将反应混合物冷却至室温，并且将MeI(通过碱性氧化铝过滤)滴加到反应混合物中。于室温搅拌过夜后，将反应混合物用含乙醚的冰水猝灭，并且收集水层。将有机层用水洗涤一次，并且将该水层与之前的水层合并。合并的水层用2N HCl酸化(pH＝1)，并且用乙醚萃取四次。将乙醚萃取物盐化，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到3.3g(83％)的4-苄氧基-1-甲基-环己烷羧酸，为灰白色固体。M-H＝247。
实施例188.
4-苄氧基-1-甲基-环己烷碳酰氯
将4-苄氧基-1-甲基-环己烷羧酸(1.71g，6.89mmol)在亚硫酰二氯(10ml)中的溶液回流2小时。将反应混合物高真空浓缩，得到1.84g(99％)的4-苄氧基-1-甲基-环己烷碳酰氯，为黄色油状物。
实施例189.
(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮
将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(531mg，2.68mmol)和4-苄氧基-1-甲基-环己烷碳酰氯(2.15g，8.05mmol)在无水甲苯(16ml)中的溶液用Et2AlCl(1M己烷溶液，5.36ml，5.36mmol)滴加处理。将反应混合物于90℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3猝灭，并且用乙酸乙酯(3x)萃取。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩，得到深褐色油状物。使用在DCM中的0-50％Et2O作为洗脱剂的硅胶色谱提供205mg(18％)的(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮，为淡黄色固体。M-H＝426。
实施例190.
(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是由(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮和3，4，5-三甲氧基苯硼酸开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝516。
实施例191.
(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将(4-苄氧基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(36mg，0.070mmol)和10％Pd/C(10mg)在THF(10ml)和EtOH(8ml)中的溶液在60psi H2气氛下氢化5天。将反应混合物用氩气(3x)真空吹扫，并且使用THF和DCM通过硅藻土塞过滤。将滤液浓缩，得到不透明的油状物，将其由使用在EtOAc中的0-10％MeOH作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供39mg(36％)的(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为淡黄色固体。MP 242-244℃ M+H＝426。
实施例192.
甲酸4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环己酯
将(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮(19mg，0.045mmol)，三苯膦(23mg，0.088mmol)和甲酸(0.003ml，0.087mmol)在THF(0.4ml)中的溶液用偶氮二羧酸二乙酯(0.01ml，0.092mmol)处理。于室温搅拌2天后，将反应混合物由使用在己烷中的70％EtOAc作为洗脱剂的制备型薄层色谱纯化，提供12mg(59％)的甲酸4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环己酯，为白色固体。M+H＝454。
实施例193.
(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮
将甲酸4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环己酯(12mg，0.026mmol)在MeOH(1ml)中的溶液用2N NaOH水溶液(0.2ml，0.4mmol)处理，并且将其于50℃搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc/饱和NH4Cl水溶液之间分配，并且将有机层收集并且浓缩。使用在DCM中的0-10％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到10mg(89％)的(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为白色固体。M+H＝426。
实施例194.
Figure BPA00001207418602001
1-{2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(321mg，0.59mmol)，CuI(17mg，0.089mmol)，脯氨酸(21mg，0.18mmol)，K2CO3(182mg，1.3mmol)和2，8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500mg，2.1mmol)在DMSO(3ml)中的溶液在密封管中，于100℃搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在己烷中的10-70％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到406mg(100％)的橙色油状物，将其溶解于DCM(5ml)中，并且用TFA(1.2ml，16mmol)处理3小时。将反应混合物汽提(stripped down)，并且在EtOAc/饱和Na2CO3之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物溶解于THF(10ml)中并且用1N NaOH水溶液处理(直到pH＝12)。于室温搅拌过夜后，通过加入1N HCl使反应混合物成为酸性，然后在EtOAc/饱和NaHCO3之间分配(3x)。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的0-10％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到62mg(26％)的1-{2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为褐色固体。M+H＝418。
实施例195.
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2，7-二氮杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝418。
实施例196.
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝404。
实施例197.
1-[2-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2，2-二甲基-丙胺开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝387。
实施例198.
Figure BPA00001207418602011
1-{2-[3-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(447mg，0.83mmol)，CuI(43mg，0.23mmol)，脯氨酸(52mg，0.45mmol)，K2CO3(340mg，2.5mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.1mmol)在DMSO(3.8ml)中的溶液在密封管中，于100℃搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在己烷中的10-70％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到295mg(58％)的橙色油状物，将其溶解于DCM(5ml)中，并且用TFA(5ml，66mmol)处理16小时。将反应混合物汽提，并且在EtOAc/饱和Na2CO3之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的3-20％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到固体，将其与1∶1Et2O/Hex一起研磨，提供85mg(27％)的1-{2-[3-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为淡黄色固体。M+H＝378。
实施例199.
1-{2-[3-(3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[3-(3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和吡咯烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝378。
实施例200.
1-{2-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-{2-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2，2-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝392。
实施例211.
Figure BPA00001207418602031
1-{2-[3-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(500mg，0.93mmol)，CuI(35mg，0.18mmol)，脯氨酸(43mg，0.37mmol)，K2CO3(515mg，3.7mmol)和氮杂环丁烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(1.364g，7.9mmol)在DMSO(8.5ml)中的溶液在密封管中，于100℃搅拌2天。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在己烷中的10-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到283mg(52％)的黄色固体，将其溶解于DCM(4ml)中，并且用TFA(4ml，53mmol)处理16小时。将反应混合物汽提，并且在EtOAc/饱和Na2CO3之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗制物质溶解于EtOH(9ml)中，且用NaOAc(1.271g，9.3mmol)处理过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的0-20％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到固体，将其与1∶1Et2O/Hex一起研磨，提供8mg(2.4％)的1-{2-[3-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为淡黄色固体。M+H＝350。
实施例202.
Figure BPA00001207418602041
1-{2-[3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(285mg，0.53mmol)，CuI(40mg，0.21mmol)，脯氨酸(49mg，0.43mmol)，K2CO3(367mg，2.7mmol)和二甲基-吡咯烷-3-基-胺(608mg，5.3mmol)在DMSO(1.0ml)中的溶液在密封管中，于100℃搅拌2天。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在己烷中的6-100％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到221mg(79％)的黄色固体，将其溶解于DCM(4ml)中，并且用TFA(4ml，53mmol)处理16小时。将反应混合物汽提，并且在EtOAc/饱和Na2CO3之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将粗制物质溶解于EtOH(5ml)中，并且用NaOAc(724mg，5.3mmol)处理过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的0-20％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱提供97mg(47％)的1-{2-[3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮黄色固体。MP 204-206℃，M+H＝392。
实施例203.
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝378。
实施例204.
1-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(294mg，0.55mmol)，CuI(42mg，0.22mmol)，脯氨酸(51mg，0.44mmol)，K2CO3(379mg，2.7mmol)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(489mg，5.5mmol)在DMSO(1ml)中的溶液在密封管中，于100℃搅拌16小时。将反应混合物在EtOAc/水之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在己烷中的6-50％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱得到265mg(97％)的橙色油状物，将其溶解于THF(10ml)中，并且用TBAF(1M THF溶液，3ml，3mmol)处理16小时。将反应混合物汽提并且在EtOAc/饱和NH4Cl之间分配。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将得到的油状物溶解于EtOH(5ml)中，并且用乙酸钠(724mg，8.8mmol)处理，且将其搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配，并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的0-10％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到107mg(53％)的1-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。M+H＝367。
实施例205.
Figure BPA00001207418602061
1-[2-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
1-[2-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐开始，按照RO5364753的相同程序制备的。M+H＝481。
实施例206.
1-{2-[3-(3-氯-2-羟基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-[2-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(36mg，0.075mmol)在MeOH(1ml)中的溶液用18.5％HCl水溶液(1.75ml)处理。将反应混合物盖住，并且加热至90℃，历时1.5小时。将反应混合物浓缩至干燥，并且将得到的剩余物放入10mL的EtOAc和5mL的饱和NaHCO3水溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，然后萃取到EtOAc中。将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。使用在EtOAc中的0-10％MeOH作为洗脱剂的硅胶色谱得到10mg(35％)的1-{2-[3-(3-氯-2-羟基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。M+H＝387。
实施例207.
Figure BPA00001207418602071
1-{2-[3-(4-乙酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将1-{2-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮(28mg，0.07mmol)在DCM(5ml)中的溶液用吡啶(来自巴氏吸管的5滴)处理，接着用乙酸酐(来自巴氏吸管的4滴)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc/水之间分配，并且将有机层收集，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将剩余物溶解于THF(5ml)中，并且用1N NaOH(0.3ml，0.3mmol)处理。在搅拌约3小时后，将反应混合物在EtOAc/1N HCl之间分配，并且将有机层收集，用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。使用在DCM中的0-10％{5％NH4OH∶MeOH}作为洗脱剂的硅胶色谱得到22mg(72％)的1-{2-[3-(4-乙酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。M+H＝434。
实施例208.
Figure BPA00001207418602072
1-{2-[3-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是通过如下得到的：将1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和3-乙氨基吡咯烷(TCI-US)与15mol％碘化亚铜(I)，30mol％脯氨酸和过量的碳酸钾在二甲亚砜中加热，并且由硅胶色谱(洗脱剂：在乙酸乙酯中的0至10％乙醇)纯化：m.p.200-202℃；MS m/z 392(M+H)。
实施例209.
Figure BPA00001207418602081
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯是根据刚在上面所述的铜催化方法，通过将3-乙氨基吡咯烷用3-甲基吡咯烷3-甲酸甲酯代替得到的：m.p.198-200℃；MSm/z 421(M+H)。
实施例210.
Figure BPA00001207418602082
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺是通过如下制备的：将1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯(190mg，0.3mmol)用甲醇(3mL)和氢氧化钾(2mL，0.5M水溶液)处理。在将混合物在10％乙酸水溶液和乙酸乙酯之间分配后，将需要的酸(110mg，0.27mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且用羰基二咪唑(46mg，0.28mmol)处理，且加热至65℃，历时2小时。将甲胺(2mL)于-20℃，在厚壁容器中冷凝。加入上述混合物，并且将容器立即密封，且加热至50℃，历时5天。冷却后，将挥发物在真空中除去，并且将剩余物在2％乙酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用无水硫酸钠陈化。硅胶色谱(洗脱剂：40至100％乙酸乙酯-己烷)之后得到标题化合物，为粉末(26mg)：m.p.252-254℃；MS m/z 419(M+H)。
实施例211.
Figure BPA00001207418602091
步骤1：(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄酯是通过如下得到的：将1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(按照在这些实施例中所述的通用程序，105mg，0.26mmol)用叠氮化磷酸二苯酯(0.06mL，0.27mmol)在甲苯(5mL)和三乙胺(0.07mL，0.52mmol)中处理。将得到的溶液加热至70℃，历时18小时。
步骤2：然后将溶液用苄醇(0.5mL)处理，并且加热至回流20小时。将混合物直接负载到硅胶上。将标题化合物用50至80％乙酸乙酯-己烷洗脱(20mg，为泡沫)：MS m/z 512(M+H)。
实施例212.
1-{2-[3-(3-氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是通过如下得到的：用旋转蒸发器从步骤1中除去挥发物，并且以下列方式进行步骤2：将来自步骤1的剩余物(约0.4mmol)溶解于1，4-二
Figure BPA00001207418602093
烷(7mL)中，并且加入到回流的35％盐酸水溶液(7mL)中。40分钟后冷却，并且除去挥发物。将剩余物在pH 9缓冲液和乙酸乙酯(5X25mL)之间分配。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠上贮存，然后除去挥发物。由硅胶色谱(洗脱剂：在乙酸乙酯中的0.1％异丙胺，0至5％乙醇梯度)分离标题化合物(36mg，粉末)：m.p.216-218℃；MS m/z378(M+H)。
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸乙酯(21mg，泡沫)是通过在步骤2中将苄醇用乙醇代替得到的：MS m/z 450(M+H)。
Figure BPA00001207418602102
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸乙酯是由用来制备1-{2-[3-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮的通用胺化程序，通过将3-乙氨基吡咯烷用4，4-二甲基吡咯烷3-甲酸(Tyger)代替并且由硅胶色谱(洗脱剂：25至100％乙酸乙酯-己烷)纯化而制备的。得到的酸代替上面步骤1中的1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸，并且乙醇代替上面步骤2中的苄醇。得到标题化合物(11mg)，为泡沫：m.p.118-120℃；MS m/z 464(M+H)。
实施例213.
Figure BPA00001207418602111
2，8，8-三甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷-2-甲醛。
步骤1：将8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸(3.5g，16.4mmol，德国申请DE 4312832)溶解于四氢呋喃(20mL)中，并且加入到二乙基氨基锂的0℃溶液(36mmol，在100mL的四氢呋喃中)中，然后温热至50℃，历时2小时。使得到的溶液冷却至环境温度，并且用碘代甲烷(1.1mL，18.2mmol)处理。在搅拌4小时后，将混合物倾倒入氯化铵(2.2g，溶解于50mL的水)和甲苯中。将混合物用乙酸乙酯(2X100mL)萃取，并且将合并的有机层在无水硫酸钠上贮存。粗制的酸通过过滤且除去挥发物得到，并且将其直接用于下一步骤。
步骤2：将该酸(约15mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，并且在氮气气氛下冷却至0℃。滴加氢化铝锂(11mL，44mmol，4M乙醚溶液)，并且将混合物加热至回流20小时。在冷却至0oC后，将混合物用Glouber盐(约10g)处理，然后用水(30mL)处理，并且加入氢氧化钠水溶液(30mL，30mmol，1M)。将混合物温热至rt，并且通过硅藻土过滤。将滤饼用THF-甲苯洗涤，并且与滤液合并。将该混合物用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，并且将合并的有机萃取物在无水硫酸钠上贮存。油状物(480mg)由硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的25至75％乙酸乙酯)纯化，并且光谱性质与需要的醇一致(480mg)。
步骤3：将二甲亚砜(无水，0.34mL，4.4mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且冷却至-70℃。滴加草酰氯(1.44mL，2.9mmol，2M二氯甲烷)，并且将鼓泡溶液搅拌10分钟。然后将上述醇(475mg，2.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入到该-70℃试剂中。20分钟后，迅速地加入三乙胺(0.76mL，5.5mmol)，并且移走冷却浴。在总计45分钟后，将混合物用碳酸氢钾水溶液猝灭，并且强力搅拌10分钟。将混合物用二氯甲烷(3X30mL)萃取，并且将合并的有机层在无水硫酸钠上贮存。通过除去挥发物得到油状物(550mg，2.2mmol，含有DMSO不纯的)，并且光谱性质与需要的醛一致。
Figure BPA00001207418602121
(3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-甲酸是根据此实施例，通过在步骤1中将8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸烷-2-甲酸用(3aS，6aS)-八氢-并环戊二烯-1-甲酸(Tetrahedron 1964，20，1843)代替并且不进行步骤2和3而得到的。
实施例214.
Figure BPA00001207418602122
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环戊酮是由下列步骤制备的：
步骤1：将7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(830mg，1.47mmol)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中，并且冷却至-70℃。滴加氯化异丙基镁-氯化锂复合物(3.5mL，4.5mmol，1.3M四氢呋喃)溶液，在从加入开始10分钟之后，然后迅速加入上面制备的醛(550mg，2.2mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。1小时后，将金色溶液温热至0℃，并且于0℃保持另外1小时。然后将其用碳酸氢钾水溶液和甲苯猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3X50mL)萃取，并且在无水硫酸钠上贮存。除去挥发物得到油状物，并且LCMS表明主要产物是需要的MW(醇)并且失去TIPS(醇)。
步骤2：将醇的混合物(约1.47mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，并且用碳酸氢钠(380mg，4.5mmol)处理。在强力搅拌的情况下，将戴斯-马丁氧化剂(685mg，1.6mmol，Aldrich)以一份加入，并且继续搅拌40分钟。将混合物倾倒入水(10mL)和5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)中。将混合物用二氯甲烷(3X25mL)萃取并且在无水硫酸钠上贮存。
步骤3：于环境温度将该氧化的混合物溶解于丙酮(3mL)中，并且用盐酸水溶液(1.5mL，1.5mmol，1M)处理。黄色溶液在5分钟后得到沉淀物，并且将搅拌继续16小时。将混合物用碳酸氢钾水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯(3X30mL)萃取。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠上贮存。标题化合物(153mg)由硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的10至90％乙酸乙酯)分离，为白色粉末：m.p.238-240℃；MS m/z 410(M+H)。
实施例215.
Figure BPA00001207418602141
((3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮通过如下制备：
步骤1：于环境温度将(3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-甲酸(315mg，1.9mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3mL)中，并且用草酰氯(1.9mL，2M二氯甲烷溶液)处理，接着用1滴N，N-二甲基甲酰胺处理。将鼓泡溶液加热至50℃，历时2小时，然后在真空下除去挥发物。将粗制酰氯在没有延误的情况下使用。
步骤2：将该酰氯通过在氩气下溶解于1，2-二氯乙烷(3mL)中而直接使用。将溶液用2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(45mg，0.23mmol)和氯化二乙基铝(0.7mL，0.7mmol，1M己烷)处理。混合物通过加热至85℃得到溶液。24小时后，将其冷却，并且在2M磷酸氢二钾和二氯甲烷(4X20mL)之间分配。合并的有机萃取物在无水硫酸钠上贮存。需要的酮由硅胶色谱(洗脱剂：在己烷中的10至40％乙酸乙酯)纯化并且得到，为粉末(55mg)。该茶色粉末具有与需要的酮一致的光谱性质。
步骤3：在微波反应管形瓶中，将该酮(45mg，0.10mmol)溶解于1，4-二
Figure BPA00001207418602151
烷(2mL)和碳酸钾(38mg，0.3mmol，溶解于0.2mL的水)中。将溶液用氩气流吹扫。加入3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸(30mg，0.15mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁)二氯化钯(1∶1二氯甲烷配合物，85mg，0.10mmol)。将管形瓶密封，放置于微波反应器中，并且于150℃运行30min。将反应混合物冷却，并且直接负载到硅胶柱上。得到需要的联苯(27mg，洗脱剂：在己烷中的40至80％乙酸乙酯)，为黄色固体：m.p.200-202℃；MS m/z 415(M+H)。
Figure BPA00001207418602152
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-((3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-基)-甲酮是按照上述实施例的步骤2并且不进行步骤3而得到的：m.p.泡沫；MS m/z 348(M+H)和350(M+H)。
(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(顺式-1，2-二甲基-环戊基)-甲酮是作为外消旋物，根据上述实施例，通过在步骤1中将(3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-甲酸用外消旋的顺式-1，2-二甲基-环戊烷羧酸(520mg，3.7mmol，J.Org.Chem.1969，34，1103)代替并且不进行步骤3而制备的：m.p.178-180℃；MS m/z 322(M+H)和324(M+H)。
Figure BPA00001207418602161
(顺式-1，2-二甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮根据上述实施例，通过在步骤1中将(3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-甲酸用外消旋的顺式-1，2-二甲基-环戊烷羧酸(J.Org.Chem.1969，34，1103)代替：m.p.泡沫；MS m/z 389(M+H)。
Figure BPA00001207418602162
(顺式-1，2-二甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮根据上述实施例，通过在步骤1中将(3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-甲酸用外消旋的顺式-1，2-二甲基-环戊烷羧酸(J.Org.Chem.1969，34，1103)代替并且在步骤3中将3-(1-吡咯烷基)苯基硼酸用3，4，5-三甲氧基苯基硼酸代替：m.p.234-236℃；MS m/z 450(M+H)。
实施例216.
Figure BPA00001207418602163
步骤1-在氩气下，将4.4mL的脱气2M K2CO3水溶液(8.8mmol)加入到1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(1.2g，2.91mmol)，3-三甲代甲硅烷基苯基硼酸(0.85g，4.379mmol)和四(三苯膦)合钯(0.5g，0.433mmol)在25mL的脱气1，4-二
Figure BPA00001207418602171
烷中的混合物中。将得到的黄色溶液于80℃搅拌过夜，之后冷却至RT，通过Varian Chem Elut滤筒过滤。将滤筒用1，4-二
Figure BPA00001207418602172
烷淋洗两次，并且将滤液蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/[己烷/甲苯/EtOAc6/3.8/0.2]100-0％己烷)纯化，得到1.15g的1(82％收率)
甲基-环戊基)-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是按照相同的程序，但使用(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环戊基)-甲酮作为原料制备的。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-5％ EtOAc)纯化后，以93％收率分离产物。
甲基-环己基)-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮是按照相同的程序，但使用(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-(1-甲基-环己基)-甲酮作为原料制备的。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-5％EtOAc)纯化后，以52％收率分离产物。
步骤2-将一氯化碘1M的DCM溶液(9mL，9mmol)于0℃并且在氩气下滴加到1(1.1g，2.283mmol)和K2CO3(1.26g，9.116mmol)在50mL的脱气DCM中的混合物中。将得到的混合物于0℃至RT搅拌2小时，之后通过加入10％硫代硫酸钠水溶液而猝灭。将水相用DCM反萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/[己烷/甲苯/EtOAc 6/3.8/0.2]10/0至0/10)纯化，得到1.2g的2(＞95％收率)。
[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮是按照相同的程序，但使用(1-甲基-环戊基)-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮作为原料制备的。由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-10％EtOAc)以11％收率分离产物，一起的还有50％的[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮。
[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是按照相同的程序，但使用(1-甲基-环己基)-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮作为原料制备的。由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-7％EtOAc)以70％收率分离产物。
步骤3-方法a：将2(0.1g，0.187mmol)，3(0.032g，0.374mol)，碘化铜(0.004g，18.67μmol)，DL-脯氨酸(0.004g，37.35μmol)和K2CO3(0.052g，0.374mmol)在0.5mL的DMSO中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气5分钟。将所得到的于90℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且在H2O和Et2O之间分配。将水层用Et2O反萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到0.075g的4(61％收率)
1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用(1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷而制备的(26％收率)。
1-[2-[(3aR，6aS)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用商购3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐而制备的(44％收率)。
1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2和(1S，5R，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷而制备的(28％收率)。
1-[2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2和商购哌啶-4-醇而制备的。
1-[2-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用2和商购4-甲基-哌啶-4-醇盐酸盐而制备的(69％收率)。在此反应中，使用6当量的K2CO3代替2当量。
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺是以相同的方式，使用2和N-(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺而制备的(57％收率)。在此反应中，使用3当量的胺，0.2当量的碘化铜和0.4当量的DL-脯氨酸。
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺是按照相同的程序，使用2和N-(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺而制备的(40％收率)。在此反应中，使用3当量的胺，0.2当量的碘化铜和0.4当量的DL-脯氨酸。
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯是按照相同的程序，使用2和(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯而制备的(42％收率)。在此反应中，使用3当量的胺，0.2当量的碘化铜和0.4当量的DL-脯氨酸。
乙酸1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲酯是按照相同的程序，但使用乙酸3-甲基-吡咯烷-3-基甲酯作为胺而制备的(40％收率)。
1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是使用类似的程序，使用2和(1S，5R，6R)-1-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-甲醇而制备的(47％收率)。在此反应中，不使用配体，并且使用乙酸铯(2.25当量)代替K2CO3
(1S，5R，6R)-1-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-MeOH是根据在欧洲专利0413455B1中所述的合成制备的。
[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮是按照相同的程序，但使用[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮和(1S，5R，6R)-1-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-MeOH作为原料制备的。在此反应中，将反应混合物于90℃搅拌72小时。由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)以43％收率得到产物。
[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮是按照相同的程序，但使用[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮和(1S，5R，6R)-1-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-MeOH作为原料制备的。在此反应中，将反应混合物于90℃搅拌24小时，之后冷却至RT。加入2.2当量的K2CO3，3当量的胺，0.15当量的CuI和0.3当量的DL-脯氨酸，并且将得到的混合物于120℃搅拌过夜。由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)以15％收率得到产物。
步骤3-方法b：将1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.13g，0.243mmol)，商购(±)-1-苯基氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，xantphos(0.028g，49μmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.022g，2.4μmol)在1.3mL的甲苯中的混合物于80℃搅拌3小时，之后冷却至RT，通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并且将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-10％EtOAc)纯化，得到0.065g的5(47％收率)。
1-[2-[3-(3，3-二乙基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用商购3，3-二乙基-吡咯烷作为原料制备的。在由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-10％ EtOAc)纯化后，以69％收率得到产物。
1-[2-[3-(3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照类似的程序，但是由3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷单盐酸盐开始而制备的。在此情形下，将反应混合物于70℃搅拌2小时，之后后处理。在SiO2色谱(己烷/EtOAc 15％EtOAc)后以70％收率得到产物。
1-[2-[(1S，5R)-3-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用(1S，5R)-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷单盐酸盐作为原料制备的。
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯是按照相同的程序，但使用(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料制备的。在SiO2色谱(己烷/EtOAc 20％EtOAc)后以62％收率得到产物。
步骤4-将4(0.075g，0.152mmol)在3mL的DCM和三氟乙酸的2/1混合物中的溶液于RT搅拌过夜，之后蒸发并且与甲苯一起共蒸发。将剩余物放入1.5mL的EtOH中，加入KOAc(0.12g，1.218mmol)，并且将得到的混合物于RT搅拌24小时，之后蒸发。将剩余物放入H2O中，并且将不溶性黄色物质过滤且用H2O彻底漂洗。剩余物(吸附到二氧化硅上)由SiO2色谱(己烷/EtOAc 6/4)纯化两次，得到0.02g的5：2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮(36％收率)
1-{2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(39％收率)。
1-{2-[(3aR，6aS)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[(3aR，6aS)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(31％收率)。
1-{2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(73％收率)。
1-{2-[3-(3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-(3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的。由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-5％MeOH)以50％收率得到产物。
1-{2-[(1S，5R)-3-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[(1S，5R)-3-(3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的。
1-{2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(54％收率)。
1-{2-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(54％收率)。
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺是按照相同的程序，使用N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺作为原料制备的(63％收率)。
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺是按照相同的程序，使用N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺作为原料制备的(59％收率)。
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯是按照相同的程序，使用(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯作为原料制备的(75％收率)。
1-{2-[3-(3-羟甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照类似的程序，但使用乙酸1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲酯作为原料制备的。在此反应中，将该乙酸酯在SEM水解的第二步骤的相同时间，通过将水解中间体在MeOH，H2O和Et3N的8/1/1混合物中加热回流过周末而水解。在SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)后以15％收率得到产物。
1-{2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，使用1-[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的(38％收率)。
{2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环戊基)-甲酮是按照相同的程序，但使用[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环戊基)-甲酮作为原料制备的。在由SiO2制备型TLC(DCM/MeOH 7％MeOH)纯化后，以69％收率得到产物。
{2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮是按照相同的程序，但使用[2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮作为原料制备的。在由SiO2制备型TLC(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]50％DCM)纯化后，以35％收率得到产物。
外消旋2，2-二甲基-1-{2-[3-((1S，5R)-1-苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用外消旋2，2-二甲基-1-[2-[3-((1S，5R)-1-苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化，接着由SiO2制备型TLC(DCM/MeOH 5％MeOH)纯化后，以32％收率得到产物。
1-{2-[3-(3，3-二乙基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用1-[2-[3-(3，3-二乙基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮作为原料制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH0-4％MeOH)两次纯化后，以69％收率得到产物。
1-{2-[3-(3-氨甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照类似的程序，但使用(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料而制备的。在此情形下，将原料放入MeOH和乙酰氯的4/1混合物中，并且将反应混合物于RT搅拌2小时，之后蒸发。将剩余物放入2mL的浓HCl中并且于RT搅拌1小时，之后用H2O稀释，并且通过加入固体NaOH而中和。在SiO2色谱(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]100-60％DCM)后，以44％收率得到产物。
实施例217.
Figure BPA00001207418602241
步骤1-将吡咯烷(0.62mL，7.424mmol)加入到商购4-溴-2-氟苄腈(1g，5mmol)和K2CO3(0.76g，5.5mmol)在3mL的DMSO中的混合物中。将得到的混合物于100℃搅拌4小时，之后冷却至RT。加入10mL的H2O，并且将形成的白色沉淀物过滤，且用H2O彻底漂洗，之后干燥，得到1.2g的1(＞95％收率)
步骤2-将1(0.25g，0.996mmol)，双(频哪醇根合)二硼(0.28g，1.103mmol)，KOAc(0.29g，2.955mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)DCM配合物(0.081g，95.55μmol)在4mL的DMSO中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气15分钟，之后于80℃搅拌1小时，之后冷却至RT，用H2O稀释，并且用Et2O反萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到粗制2，将其在没有纯化的情况下用于步骤3。
步骤3-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.1g，0.354mmol)，2(理论上，0.996mmol)，K2CO3(0.150g，1.085mmol)和[1，1′-双(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM配合物(0.030g，36.74μmol)在3mL的1，4-二
Figure BPA00001207418602251
烷和H2O的4/1混合物中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气20分钟。将得到的混合物在微波辐照下，于120℃搅拌50分钟，之后冷却至RT。将有机层分离并且将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 30％EtOAc)纯化，接着由第二色谱(DCM/丙酮9/1)纯化，得到0.03g的3：4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-吡咯烷-1-基-苄腈(23％收率)。
实施例218.
Figure BPA00001207418602252
步骤1-将商购3-氨基-5-氯苄腈(0.7g，4.588mmol)，1，4-二溴丁烷(0.57mL，4.817mmol)和K2CO3(0.697g，5.046mmol)在20mL的H2O中的混合物于120℃、在微波辐照下搅拌40分钟，之后冷却至RT，并且用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-8％EtOAc)纯化，得到0.295g的1(31％收率)。
步骤2-将1(0.43g，2.081mmol)，双(频哪醇根合)二硼(1.057g，4.161mmol)，KOAc(0.613g，6.242mmol)，XPhos(0.099g，0.208mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.095g，0.104mmol)在5mL的1，4-二
Figure BPA00001207418602253
烷中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气。然后将其于120℃、在微波辐照下搅拌2小时，之后冷却至RT，通过硅藻土过滤，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将2在没有纯化的情况下用于下一反应。
3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈是按照相同的程序，但使用商购3，3-二甲基-吡咯烷作为原料制备的。在此反应中，将反应混合物于120℃、没有微波辐照的情况下搅拌2小时。将产物在没有纯化的情况下用于下一反应。
步骤3-将1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.3g，1.063mmol)，2(理论上，2.081mmol)，K2CO3(0.441g，3.19mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.123g，0.106mmol)在8mL的1，4-二烷和2mL的H2O中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气。然后将其于120℃、在微波辐照下搅拌40分钟，之后冷却至RT，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物吸附到SiO2上，并且由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-40％EtOAc，甲苯/EtOAc 0-50％EtOAc，和最后DCM/MeOH 0-2％MeOH)纯化三次，得到0.035g的3：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苄腈(9％收率)
3-[3-(2，2-二甲基-丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苄腈是按照相同的程序，但使用3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄腈作为原料制备的。在此反应中，将DCM和MeOH的3/1混合物用作溶剂，并且将反应混合物于110℃、在微波辐照下搅拌25分钟，之后后处理。由SiO2色谱(己烷/EtOAc0-40％，接着是DCM/MeOH 0-3％MeOH)两次纯化后，以14％收率得到产物。
步骤4-将LiOH.H2O(0.007g，0.161mmol)在0.3mL的H2O和0.02mL的H2O2(30wt％在H2O中)中的溶液加入到3(0.02g，54μmol)在0.8mL的THF中的悬浮液中。将得到的清澈溶液于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物放入H2O中。在声波处理后，将不溶物过滤，用H2O漂洗，并且真空下干燥，得到0.01g的4：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(47％收率)。
3-[3-(2，2-二甲基-丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺是按照相同的程序，但使用3-[3-(2，2-二甲基-丙酰基)-1H-吲哚-5-基]-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苄腈作为原料制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化后，以11％收率得到产物。
实施例219.
Figure BPA00001207418602271
步骤1-将(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷2M在Et2O中的溶液(8.13mL，16.259mmol)滴加到商购3-溴-5-硝基苯甲酸(2g，8.129mmol)在40mL的DCM和40mL的MeOH中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌1小时，之后蒸发，定量得到1：3-溴-5-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤2-将NH4Cl(4.348g，81.29mmol)，之后是铁粉(2.179g，39.019mmol)加入到1(2.11g，8.129mmol)在40mL的MeOH和40mL的H2O中的溶液中。将得到的混合物在回流下搅拌过夜，之后冷却至RT，通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，并且将剩余物在H2O和DCM之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层用1M HCl洗涤两次。将合并的酸性水层通过加入固体NaOH而碱化至pH10。将沉淀物过滤，用H2O洗涤并且真空下干燥，得到1.02g的2：3-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(55％收率)。
步骤3-在微波辐照下，将2(0.9g，3.912mmol)，K2CO3(0.595g，4.303mmol)和1，4-二溴丁烷(0.49mL，4.108mmol)在14mL的CH3CN和1mL的H2O中的混合物于110℃搅拌30分钟，之后冷却至RT。再加入0.5当量的1，4-二溴丁烷，并且在微波辐照下，第二次将得到的混合物于110℃搅拌30分钟，之后冷却至RT。将反应混合物用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-8％EtOAc)纯化，得到0.25g的3：3-溴-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸甲酯(22％收率)。
步骤4-将3(0.25g，0.88mmol)，双(频哪醇根合)二硼(0.268g，1.056mmol)，KOAc(0.259g，2.639mmol)和[1，1′-双(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM配合物(0.072g，88μmol)在5mL的DMSO中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气，之后于90℃搅拌4小时，之后冷却至RT。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将硼酸酯4：3-吡咯烷-1-基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯粗制地用于下一反应。
步骤5-将(1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(0.15g，0.364mmol)，4(理论上，0.88mmol)，K2CO3(0.151g，1.091mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.042g，36μmol)在2.8mL的1，4-二烷和0.7mL的H2O中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气，之后在微波辐照下，于120℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却至RT，并且在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到0.205g的5：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸甲酯(84％收率)。
步骤6-将0.6mL的1M LiOH.H2O(0.6mmol)于RT加入到5(0.2g，0.298mmol)在3mL的THF中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌4天，之后在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到6：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸。产物在没有纯化的情况下用于下一反应。
步骤7-将商购2-氨基乙基甲基砜盐酸盐(0.039g，0.244mmol)，EDCI(0.041g，0.215mmol)和HOBt.H2O(0.029g，0.215mmol)加入到6(0.075g，0.143mmol)在1.5mL的DCM和0.09mL的DIPEA中的溶液中。将得到的混合物于45℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且在H2O和DCM之间分配。将有机层用饱和NH4Cl洗涤。将水层用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH0-2％MeOH)纯化，得到0.057g的7：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(63％收率)。
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺是按照相同的程序，但使用乙醇胺作为胺制备的。在此反应中，于45℃2天后，再次加入再1当量的每种试剂和3当量的胺。由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-2％MeOH)以30％收率得到产物。
2，2-二甲基-1-[2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用1-甲基哌嗪作为胺制备的。在此反应中，于45℃2天后，再次加入再1当量的每种试剂和3当量的胺。由SiO2色谱(DCM/MeOH0-2％MeOH)以18％收率得到产物。
步骤8-将0.4mL的TFA于RT加入到7(0.055g，88μmol)在0.6mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌2小时，之后蒸发，并且与甲苯一起共蒸发两次。将剩余物放入1mL的EtOH中，并且加入NaOAc(0.072g，0.876mmol)。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物放入H2O中。在声波处理后，将不溶物过滤，用H2O漂洗，并且真空下干燥。将剩余物吸附到SiO2上，并且由SiO2色谱(DCM/MeOH0-3％MeOH)纯化，得到0.037g的8：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺(85％收率)。
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺是按照相同的程序，但使用3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺作为原料制备的。在SiO2色谱(DCM/MeOH 0-5％MeOH)之后，以83％收率得到产物。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用2，2-二甲基-1-[2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮作为原料制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化后，以71％收率得到产物。
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸是按照相同的程序，但使用6：3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸作为原料制备的。在由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化后，以12％收率得到产物。
实施例220.
Figure BPA00001207418602301
步骤1-将商购3，5-二溴苄腈(1.3g，4.982mmol)，吡咯烷(0.42mL，4.982mmol)，NaOtBu(0.575g，5.979mmol)，外消旋BINAP(0.621g，0.966mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.456g，0.498mmol)在25mL的甲苯中的混合物于89℃搅拌1小时，之后冷却至RT。将反应混合物原样由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-8％EtOAc)纯化，得到0.689g的1(55％收率)。
步骤2-将1(0.685g，2.728mmol)，双(频哪醇根合)二硼(1.039g，4.092mmol)，KOAc(0.803g，8.183mmol)和[1，1′-双(二苯膦)二茂铁]二氯化钯(II)DCM配合物(0.223g，0.273mmol)在25mL的脱气DMSO中的混合物于90℃搅拌2小时，之后冷却至RT。加入H2O，并且过滤不溶性物质。将余下的固体用EtOAc从过滤器上洗出。将滤液干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，得到2。将剩余物在没有纯化的情况下用于下一反应。
步骤3-将2-溴-7-(2-叔丁基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.8g，1.753mmol)，2(理论上，2.728mmol)，K2CO3(0.727g，5.258mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.203g，0.175mmol)在15mL的MeOH和5mL的DCM中的混合物通过使氩气鼓泡通过混合物而脱气。然后将反应混合物于110℃搅拌25分钟，之后冷却至RT，并且通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，将剩余物在H2O和DCM之间分配。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)纯化，得到0.64g的3(67％收率)。
步骤4-将DIBAL-H 1M DCM溶液(1.17mL，1.17mmol)于-78℃滴加到3(0.32g，0.584mmol)在5mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于-78℃搅拌2小时，之后通过加入饱和罗谢尔盐而猝灭。将水层用DCM反萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到4。
步骤5-将NaBH(OAc)3(0.055g，0.248mmol)于RT加入到4(0.105g，0.191mmol)，N-甲基哌嗪(0.02mL，0.229mmol)和3A分子筛在2mL的DCM中的混合物中。将得到的混合物于RT搅拌3小时，之后用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3洗涤。将水层用DCM反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH0-6％MeOH)纯化，得到0.069g的5(57％收率)。
{3-[7-(2-叔丁基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苄基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺是按照相同的程序，但使用2-甲磺酰基-乙胺作为胺制备的。
步骤6-将0.2mL的乙酰氯于0℃滴加到5(0.065g，0.102mmol)在0.8mL的MeOH中的溶液中。使得到的混合物达到RT，之后于40℃搅拌2小时，冷却至RT，并且蒸发。将该程序重复三次，之后TLC(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]80％DCM)表明原料完全消耗。将最后的反应混合物冷却至RT并且蒸发。将剩余物放在1mL的MeOH，H2O和Et3N的8/1/1混合物中，并且将得到的混合物于RT搅拌1小时，之后蒸发。将剩余物由SiO2色谱(DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化，然后由SiO2制备型TLC(DCM/[DCM/MeOH/NH4OH 60/10/1]80％DCM)纯化，得到0.025g的6：2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮(53％收率)。
1-(2-{3-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-5-吡咯烷-1-基-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮是按照相同的程序，但使用{3-[7-(2-叔丁基-[1，3]二氧杂环戊烷-2-基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苄基}-(2-甲磺酰基-乙基)-胺作为原料制备的。
实施例221.
Figure BPA00001207418602321
步骤1-将在5mL的DCM中的三氟乙酸(0.08mL，1.035mmol)于0℃滴加到甲基丙烯酸甲酯(8.8g，82.27mmol)和苄基-甲氧基甲基-三甲基硅烷基甲基-胺(21mL，82.26mmol)在100mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于0℃至RT搅拌过夜，之后用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用DCM反萃取一次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)纯化，得到15.72g的1(82％收率)
苄基-3-甲基-吡咯烷-3-甲腈是使用相同的程序，但是使用甲基丙烯腈作为亲偶极体(dipolarophile)制备的(82％收率)。
步骤2-将1(5g，21.43mmol)，BOC2O(5.6g，25.66mmol)和2.5g的在碳上的Pd(OH)220wt％在50mL的EtOH中的混合物在氢气(1atm)下搅拌24小时，之后过滤。将滤饼用MeOH漂洗，且将滤液蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)纯化，得到4.66g的2(89％收率)
步骤3-将氢化二异丁基铝1M的DCM溶液(17mL，17mmol)于-78℃滴加到2(2g，8.22mmol)在50mL的DCM中的溶液中。在6小时内，将得到的混合物于-78℃至0℃搅拌，之后于0℃通过加入15％NaOH水溶液而猝灭。将反应混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 50％EtOAc)纯化，得到1.4g的3(79％收率)
步骤4-将在油中的NaH 60％分散液(0.19g，2.322mmol)于0℃加入到3(0.5g，2.322mmol)和碘代甲烷(0.36mL，5.784mmol)在10mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于0℃至RT搅拌过夜，之后通过加入H2O而猝灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 20％EtOAc)纯化，得到0.38g的4(71％收率)
步骤5-将2mL的HCl 4M在1，4-二
Figure BPA00001207418602331
烷中的溶液于RT加入到4(0.4g，1.858mmol)在2mL的Et2O中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发。将剩余物放入Et2O中几次，并且蒸发，得到0.274g的5，为单盐酸盐。
步骤6-将乙酸酐(0.21mL，2.224mmol)于RT加入到3(0.31g，1.44mmol)和吡啶(0.23mL，2.844mmol)在5mL的DCM中的混合物中。将得到的混合物于RT搅拌24小时，之后用MeOH猝灭。将反应混合物于RT搅拌1小时，之后蒸发并且与甲苯一起共蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 20％EtOAc)纯化，得到0.3g的8(81％收率)。
步骤7-将2mL的HCl 4M在1，4-二
Figure BPA00001207418602332
烷中的溶液于RT加入到8(0.3g，1.166mmol)在2mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌过夜，之后蒸发并且与甲苯一起共蒸发，定量得到9：3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷，为单盐酸盐。
乙酸3-甲基-吡咯烷-3-基甲酯单盐酸盐是按照相同的程序，但使用3-乙酰氧基甲基-3-甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为原料制备的。
实施例222.
步骤1-将LAH 1M在THF中的溶液(10mL，10mmol)于RT加入到1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-甲腈(2g，9.99mmol)在50mL的THF中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌6小时，之后于0℃通过相继加入0.38mL的H2O，0.38mL的15％NaOH，最后是1.14mL的H2O而猝灭。加入两勺硅藻土，并且将浆液过滤。在将不溶性物质用THF漂洗后，将滤液蒸发，定量得到1。
步骤2-将乙酸酐(0.7mL，7.405mmol)于RT加入到1(1g，4.894mmol)和吡啶(0.8mL，9.886mmol)在25mL的DCM中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌4小时，之后通过加入10mL的MeOH而猝灭。将反应混合物于RT搅拌1小时，之后蒸发并且与甲苯一起共蒸发。将剩余物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到2。
N-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺是按照相同的程序，但使用MsCl作为亲电子试剂而制备的。
苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯是按照相同的程序，但使用氯甲酸甲酯作为亲电子试剂而制备的。
步骤3-将2(0.260g，1.059mmol)和在碳上的Pd(OH)220％(0.125g)在50mL的EtOH中的混合物在氢气气氛(1atm)下搅拌过夜，之后过滤。将滤液蒸发，定量得到3：N-(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺。
N-(3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺是按照相同的程序，但使用N-(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺作为原料制备的。
甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯是按照相同的程序，但使用(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯作为原料制备的。
甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯是按照相同的程序，但使用(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯作为原料制备的。在SiO2色谱(DCM/MeOH 50％MeOH)后，以82％收率得到产物。
步骤4-将BOC2O(1.18g，5.407mmol)于RT加入到1(1g，4.894mmol)和K2CO3(0.8g，5.788mmol)在25mL的THF中的混合物中。将得到的混合物于RT搅拌过周末，之后过滤。将滤液蒸发并且将剩余物纯化(己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)，得到1g的4：(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(67％收率)。
实施例223.
Figure BPA00001207418602351
步骤1-将吡啶(0.5mL，6.167mmol)，接着将MsCl(0.24mL，3.033mmol)于0℃加入到(1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(0.5g，2.022mmol)在15mL的DCM中的溶液中。使得到的混合物达到RT过夜，之后在NH4Cl饱和水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 0至60％EtOAc)纯化，得到0.345g的1(52％收率)。
(1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯是根据在Synlett 1996，11，1097-1099中的程序制备的。
步骤2-将硫代甲醇钠(sodium thiomethoxide)(0.111g，1.498mmol)于RT加入到1(0.375g，1.152mmol)在10mL的DMF中的溶液中。将得到的混合物于50℃搅拌过夜，之后冷却至RT，并且在H2O和Et2O之间分配。将水层用Et2O反萃取两次。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，得到0.283g的2(89％收率)，将其在没有纯化的情况下用于下一步骤。
步骤3-将过硫酸氢钾制剂(0.465g，0.757mmol)于RT加入到2(0.14g，0.505mmol)在5mL的MeOH和0.5mL的H2O中的溶液中。将得到的混合物于RT搅拌3小时，之后蒸发。将剩余物在NaOH水溶液和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发，定量得到3。
步骤4-将3(0.155g，0.501mmol)和在碳上的Pd 10wt％(0.02g)在5mL的EtOH中的悬浮液在氢气气氛(1atm)下搅拌1小时，之后过滤。将滤液蒸发，定量得到4：(1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷。
实施例224.
Figure BPA00001207418602361
步骤1-将(1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷-3-甲酸苄酯(0.4g，1.617mmol)在2.5mL的DMF中的溶液于0℃加入到在油中的NaH 60％分散液(0.078g，1.941mmol)的悬浮液中。将得到的混合物于0℃搅拌40分钟，之后加入碘代甲烷(0.11mL，1.779mmol)。使反应混合物达到RT过夜，之后蒸发。将剩余物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc反萃取两次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且蒸发。将剩余物由SiO2色谱(己烷/EtOAc 30％EtOAc)纯化，得到0.3g的1(71％收率)。
步骤2-将1(0.3g，1.148mmol)，甲酸铵(0.289g，4.592mmol)和在碳上的Pd 10wt％(0.07g)的悬浮液于65℃搅拌2小时，之后冷却至RT并且过滤。将滤液蒸发，得到0.11g的2：(1S，5R，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己烷(75％收率)。
实施例225.
Figure BPA00001207418602371
步骤1-将LAH 1M在THF中的溶液于RT加入到商购3-苄基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-2，4-二酮(5g，24.85mmol)在100mL的THF中的溶液中。将得到的混合物搅拌回流过夜，之后冷却至0℃，并且通过相继加入1.5mL的H2O，1.5mL的15％NaOH和最后是4.5mL的H2O而猝灭。加入5g的硅藻土，将反应混合物过滤，并且将滤液蒸发，定量得到1。
步骤2-将1(1.35g，4.434mmol)和在碳上的Pd(OH)220wt％(1g)在50mL的EtOH中的混合物在氢气(1atm)下搅拌24小时，之后过滤。将滤饼用MeOH漂洗。将10mL的浓HCl加入到滤液中，并且将滤液蒸发并且与甲苯一起共蒸发。将结晶的粉红色剩余物与冷iPrOH一起研磨，并且将不溶性剩余物过滤，用丙酮漂洗，并且在真空下干燥，得到1.35g的2(45％收率，为单盐酸盐。
实施例226.
Figure BPA00001207418602372
1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向微波管形瓶中，加入0.032gm(0.075mM)1-[2-(3-氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，接着加入0.75mL的1M氟化四丁铵在THF中的溶液。将管形瓶密封，并且在80℃油浴中放置2小时，然后于室温搅拌过夜。将混合物用10ml乙酸乙酯稀释，用(3x50ml)水漂洗，用硫酸镁干燥，过滤并且在旋转蒸发器上浓缩。在制备型硅胶薄层色谱板(5/95 MeOH/CH2Cl2)上纯化得到0.014gm(64％收率)的1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，M+1295，M.P.239-241℃。
实施例227.
Figure BPA00001207418602381
1-[2-(3-乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
向微波管形瓶中，将0.050gm(0.118mM)1-[2-(3-氨基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮与2.0ml水，0.2ml(1.88mM)甲磺酸乙酯(ethyl mesylate)和0.138gm(1.0mM)碳酸钾一起加入，并且将混合物密封且加热至100℃，历时10分钟。经另外五次加入甲磺酸乙酯和碳酸钾，接着加热，总计加入1.8ml(17mM)甲磺酸乙酯和1.38gm(10.0mM)碳酸钾。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，用硫酸镁干燥，并且由柱色谱纯化，得到单和二乙基化合物。使用在这些实施例中描述的通用程序除去SEM保护基，得到1-[2-(3-乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1323，M.P.189-191℃和1-[2-(3-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，M+1351，M.P.216-217℃。
实施例228.
Figure BPA00001207418602382
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-乙酰胺
在管形瓶中，加入0.030gm(0.071mM)1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，0.2ml THF，0.008ml(0.1mM)吡啶和0.008ml(0.085mM)乙酸酐。于室温搅拌过夜后，将混合物浓缩并且在制备型TLC板上纯化，得到0.028gm(0.060mM)的乙酰基衍生物。如上所述除去SEM保护基，得到N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-乙酰胺，M+1337，M.P.249-250℃
实施例229.
Figure BPA00001207418602391
1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯
在烧瓶中，加入0.11gm(0.259mM)1-[2-(3-羟基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，5ml二氯甲烷，0.055ml(0.316mM)二异丙基乙胺和0.0015gm(0.012mM)4-二甲氨基吡啶。将混合物在冰浴中急冷，并且加入0.087ml(0.285mM)九氟丁磺酸酐。使混合物温热至室温且搅拌过夜。将混合物用另外的二氯甲烷稀释，用水漂洗两次，用硫酸镁干燥，且由柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到0.15gm(0.21mM，82％收率)1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯 M+1 708。
实施例230.
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
在微波管形瓶中，加入0.12gm(0.17mM)1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯，1.5ml甲苯，0.035gm(0.26mM)硫代吗啉1，1-二氧化物，0.0039gm(0.0085mM)三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，0.0108gm(0.019mM)9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨和0.072gm(0.34mM)磷酸钾。将管形瓶密封，抽空，并且用氩气再充满三次，然后在115℃油浴中加热43小时。将混合物冷却至室温，过滤，将固体用乙酸乙酯漂洗，并且将滤液和漂洗液浓缩，且由柱色谱(乙酸乙酯/己烷纯化，得到0.062gm(0.114mM，67％收率)的加合物。使用在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基，得到0.033gm(0.080mM)的1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1413，M.P.279-280℃。
使用此程序，制备下列化合物：
1-{2-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，M+1 365，M.P.245-248℃
1-[2-(3-氮杂环丁烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1 413，M.P.279-280℃
1-{2-[3-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1 401，m.p.205-206℃
5-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-八氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-
Figure BPA00001207418602401
三氟-乙酸盐(使用在实施例49中的程序，除去Boc保护基)M+1390
实施例231.
Figure BPA00001207418602402
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
向烧瓶中，加入2，2-二甲基-1-[2-(3-硫代吗啉-4-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(使用在这些实施例中所述的通用程序制备的)0.030gm(0.059mM)，3-氯过苯甲酸(77％)0.015gm(0.067mM)，二氯甲烷，搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液漂洗，并且在制备型TLC板(3∶1乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到0.019gm(0.036mM，61％收率)的亚砜。按照如在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基，得到2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，0.0025gm，(0.006mM)M+1397。
实施例232.
Figure BPA00001207418602411
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
向微波管形瓶中，加入1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯酯0.20gm(0.28mM)，吡咯0.048ml(0.69mM)，2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯0.011gm(0.028mM)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)0.010gm(0.022mM)，磷酸钾0.120gm(0.565mM)和0.8ml甲苯。将管形瓶密封，抽空并且用氩气再充满三次，且在90℃油浴中放置16小时。将管形瓶冷却至室温，过滤，将固体用乙酸乙酯漂洗。将滤液和漂洗液浓缩并且由柱色谱纯化，得到偶联产物0.034gm(0.072mM，26％收率)。使用在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基，得到2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮0.012gm(0.035mM，经过两个步骤的收率为12％)M+1345，m.p.220-222℃。
实施例233.
1-{2-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
向微波管形瓶中，加入1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮0.060gm(0.112mM)，(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇0.034gm(0.336mM)，碘化亚铜(1)0.0021gm(0.011mM)，磷酸钾0.0476gm(o.224mM)和0.3ml 2-二甲氨基乙醇。将管形瓶密封，抽空并且用氩气再充满三次，且在80℃油浴中放置35小时。将管形瓶冷却至室温，加入10ml水，并且将混合物用三个10ml份的乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥，过滤，汽提并且由柱色谱纯化，得到加合物0.030gm(0.059mM，53％收率。使用在这些实施例中所述的通用程序除去SEM保护基，得到1-{2-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1379。
采用此程序，还制备：
1-{2-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，M+1 379。
1-{2-[3-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮M+1 379m.p.237-239。
实施例234.
Figure BPA00001207418602431
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺
向烧瓶中，加入1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮0.027gm(0.092mM)，1ml二氯甲烷，二异丙基乙胺0.040ml(0.23mM)和苯磺酰氯0.026ml(0.204mM)。将混合物搅拌过夜。加入另外的苯磺酰氯0.0095ml(0.074mM)和二异丙基乙胺0.015ml(0.086mM)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩，加入10ml水和几滴1M盐酸，并且将其用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。将乙酸乙酯用硫酸镁干燥，汽提并且在制备型TLC板(35∶65乙酸乙酯/己烷)上纯化，得到二元加合物0.035gm(0.061mM，66％收率)。将二元加合物溶解于3mlTHF和6ml MeCN的混合物中。向其中，加入0.4ml 3M氢氧化钠水溶液，并且将混合物加热至55℃，历时4小时。向其中加入50ml水，并且在旋转蒸发器上浓缩，以除去THF和MeCN。向混合物中，加入1M盐酸，直到中性(固体形式)，并且用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将溶液用硫酸镁干燥，并且由制备型TLC(50∶50乙酸乙酯/己烷)纯化，得到N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺0.015gm(0.035mM，38％总收率)M+1435，m.p.217-219℃。
使用此程序，制备下列化合物：
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-甲磺酰胺M+1 373m.p.216-218℃
N-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺M+1 492m.p.226-228℃。
N-(4-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺M+1 506m.p.274-276℃。
实施例235.
Figure BPA00001207418602441
4-氨基-N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺
在烧瓶中，加入N-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺0.034gm(0.069mM)，1ml水和10滴3M氢氧化钠水溶液，并且将混合物加热至100℃，历时2小时。加入水(20ml)，并且将pH用盐酸调节至8，并且形成很多固体。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯用硫酸镁干燥，得到4-氨基-N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺0.023gm(0.051mM，74％收率)M+1 450m.p.285-286℃
使用此程序，制备下列化合物：
4-氨基-N-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯磺酰胺M+1 464，m.p.264-266℃。
实施例236.
Figure BPA00001207418602442
制备E：
在密封管中，将D(1.41g，5mmol)和3-氨基苯硼酸水合物(1.03g，7.5mmol)在无水1，4-二
Figure BPA00001207418602443
烷(10ml)和2摩尔浓度碳酸钠水溶液(7.5ml)中的搅拌溶液用氩气吹扫2min.，然后加入二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.35g，0.5mmol)，并且将反应混合物再次脱氧，并且于150摄氏度进行微波辐照1hr。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将剩余的油状物与乙醚一起加热，将形成的固体过滤，用乙醚洗涤，干燥，得到E，为淡褐色粉末(1.45g，98％收率)mp 215-218℃
制备1-{2-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮：
将硫酸氯脒(0.62g，3.1mmol)溶解于冷水(10ml)中，在处于0摄氏度的同时，用10％NaOH水溶液碱化，迅速用DCM萃取，用碳酸钾干燥，并且过滤到4(0.3g，1.02mmol)在异丙醇(15ml)中的溶液中。真空中除去多于一半的溶剂，并且加入另外的5mL的异丙醇，且将反应混合物于100摄氏度、在回流下加热1hr。在冷却后，真空中除去溶剂。将剩余物负载在硅胶柱上，并且用2.5％甲醇-二氯甲烷洗脱，提供需要的产物1-{2-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为浅黄色粉末(0.088g，24％收率)mp 228-230℃。
实施例237.
Figure BPA00001207418602451
制备3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄腈：
在密封管中，将D(0.28g，1mmol)和3-氰基苯基硼酸(0.22g，1.5mmol)在无水1，4-二
Figure BPA00001207418602452
烷(4ml)和2摩尔浓度碳酸钠水溶液(1.5ml)中的搅拌溶液用氩气吹扫2min.，然后加入二氯双(三苯膦)合钯(II)(0.07g，0.1mmol)，且将反应混合物再次脱氧，并且于150摄氏度进行微波辐照45min。将冷却的混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将剩余的油状物负载在硅胶柱上，并且用DCM：1％NH4OH-MeOH(10∶0.25)洗脱，提供需要的产物3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄腈，为浅黄色粉末(0.228g，75％)mp248-249℃。
实施例238.
Figure BPA00001207418602461
制备G：
在无水条件下，向F(0.27g，0.89mmol)于0摄氏度在Et2O(10ml)和无水EtOH(5ml)中的冷却悬浮液中，使HCl气体温和鼓泡1hr。真空中除去溶剂得到浅黄色粉末G(0.24g，71％)mp 173-175℃
实施例239.
用于制备环脒的通用程序：
向于室温搅拌的G(0.08g，o.21mmol)在EtOH(5ml)中的悬浮液中，加入乙二胺(0.2g，0.31mmol)。在搅拌30min.后，反应混合物变清澈。真空中除去溶剂，将剩余的浅黄色固体负载在硅胶柱上，且用DCM∶1％NH4OH-MeOH(4∶1)洗脱，提供RO 5322319，为白色粉末(0.065g，89％)mp240-242℃。
使用上述程序合成下列化合物。
Figure BPA00001207418602462
实施例240.
Figure BPA00001207418602471
制备I：
向H(2.0g，7mmol)在DMF(25ml)中的冷却溶液中，加入KOH颗粒，并且于0摄氏度搅拌30min.，然后在20min内滴加碘(2.66g，10.5mmol)在DMF中的溶液。将得到的反应混合物于0摄氏度搅拌1hr。将反应混合物倾倒入冰冷的饱和Na2S2O3水溶液中。将另外的冰冷水加入，以使产物破碎(crash out)，将形成的淡褐色固体过滤，干燥，得到I(2.51g，87％)mp 244-246℃。
制备J：
于0摄氏度，向I(0.3g，0.73mmol)在无水THF(10ml)中的悬浮液中，在氩气下加入LiHMDS在THF中的1摩尔浓度溶液(0.8ml)，并且将其于室温搅拌30min。将冰浴放回原处，然后于0摄氏度加入TIPSCl(0.15g，0.8mmol)，加入后，移走冰浴，并且将反应混合物于室温搅拌30min。于室温真空中除去溶剂，得到淡褐色固体，将其与己烷一起研磨，过滤且用己烷洗涤，干燥，得到J，为淡褐色粉末(0.38g，92％)mp 154-156℃
制备K：
向J(1.12g，1.97mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中，于-780C，在氩气下，滴加i-PrMgCl-LiCl复合物在THF中的1.3摩尔浓度溶液(4.55ml，5.92mmol)，搅拌10min.，然后使CO2气体于-780C鼓泡，在CO2气氛下的同时使其于室温温热。在搅拌的同时，将反应混合物用1摩尔浓度柠檬酸水溶液猝灭，将形成的浅黄色固体过滤，用水洗涤，干燥，得到K(0.51g，79％)mp 236-237℃。
制备吡咯烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮：
向D(0.15g，0.45mmol)在THF 910ml)中的悬浮液中，加入BOP(0.3g，0.68mmol)和DIEA(0.09g，0.68mmol)，接着加入吡咯烷(0.049g，0.68mmol)。将反应混合物于室温搅拌16hrs。真空中除去溶剂，将剩余物在水和DCM之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将剩余的油状物负载在硅胶柱上并且用DCM∶1％NH4OH-MeOH(10∶0.25)洗脱，提供吡咯烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为浅黄色粉末(0.079g，36％)mp210-212℃。
制备(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮：
向D(0.15g，0.45mmol)在THF 910ml)中的悬浮液中，加入BOP(0.3g，0.68mmol)和DIEA(0.09g，0.68mmol)，接着加入3，3-二甲基吡咯烷(0.067g，0.68mmol)。将反应混合物于室温搅拌16hrs。真空中除去溶剂，将剩余物在水和DCM之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将剩余的油状物负载在硅胶柱上并且用DCM∶1％NH4OH-MeOH(10∶0.25)洗脱，提供(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮，为灰白色粉末(0.144g，78％％)mp 228-230℃。
实施例241.
Figure BPA00001207418602481
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮；2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮；2，2-二甲基-4-吗啉-4-基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮
将草酰氯(5.1mL，58mmol)加入到2，2-二甲基-4-戊烯酸(5.00g，39.0mmol)在25mL的二氯甲烷中的0-5℃溶液中。将混合物搅拌3h，然后浓缩，提供粗制2，2-二甲基-4-戊烯酰氯，将其溶解于10mL的二氯甲烷中用于下一步骤。
将氯化二乙基铝(1.0M CH2Cl2溶液，23.4mL，23.4mmol)加入到在密封管中的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.55g，7.80mmol)和30mL的二氯甲烷的0-5℃混合物中，并且将混合物于0-5℃搅拌20min。滴加在前一步骤中制备的粗制2，2-二甲基-4-戊烯酰氯的溶液。将得到的混合物于60℃搅拌64h，然后冷却至0-5℃。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，并且将混合物用三个100mL份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供1.033g(43％)的不纯的1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-戊-4-烯-1-酮，为褐色固体，将其在没有进一步纯化的情况下使用。主要杂质是原料(s.m.)(典型地，混合物的15-30％)。
实施例242.
Figure BPA00001207418602491
将氢化钠(60％，在矿物油中，0.161g，4.02mmol)加入到不纯的1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-戊-4-烯-1-酮(1.03g，“3.35mmol”)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中的0-5℃溶液中。将混合物搅拌30min.，然后加入SEMCl(0.71mL，4.02mmol)。将混合物温热至RT并且搅拌19h，然后用100mL的水猝灭。将混合物用三个100mL份的乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞20％EtOAc/己烷)提供1.38g(69％)的不纯的1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-戊-4-烯-1-酮，其在没有进一步纯化的情况下使用。主要杂质是3-H化合物，来自通过前一反应带来的杂质的SEM保护。
实施例243.
Figure BPA00001207418602501
将不纯的1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-戊-4-烯-1-酮(0.900g，“2.05mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(0.479g，2.26mmol)，碳酸钾(0.850g，6.15mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.171g，0.21mmol)在15mL的1，4-二
Figure BPA00001207418602502
烷和4mL的水中的混合物于120℃、在微波中搅拌1h。将得到的混合物在300mL的乙酸乙酯和200mL的水之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞35％EtOAc/己烷)提供0.777g(29％，对于从2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪开始的三个步骤)的2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮。
实施例244.
Figure BPA00001207418602503
将2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮(0.127g，0.242mmol)在4mL的二氯甲烷和1mL的三氟乙酸中的溶液搅拌3h，然后浓缩。将剩余物放入2mL的乙醇中(不是都溶解)，并且用三水合乙酸钠(0.329g，2.42mmol)处理。将混合物搅拌4d，然后浓缩至剩余物。柱色谱(0-＞5％MeOH/CH2Cl2)提供0.048g(50％)的2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮，为白色固体。
实施例245.
Figure BPA00001207418602504
将2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮(0.036g，0.091mmol)，3mL的乙醇(还加入少量甲醇以帮助溶解性)和10％Pd/C(10mg)的混合物在氢气气氛(气球)下搅拌3d，然后通过硅藻土(Celite)过滤并且浓缩，提供0.019g(53％)的2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮，为黄色固体。
实施例246.
Figure BPA00001207418602511
将四氧化锇(2.5％水溶液，0.18mL，0.017mmol)，然后将高碘酸钠(0.932g，4.36mmol)加入到2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮(0.458g，0.871mmol)在18mL的叔丁醇和9mL的水中的溶液中。将混合物搅拌18h，然后在100mL的水和100mL的乙酸乙酯之间分配。有机层相继用饱和NaHCO3水溶液，水和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成0.444g(99％)的粗制3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁醛，为褐色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例247.
Figure BPA00001207418602512
将粗制3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁醛(0.161g，0.305mmol)，吗啉(0.029mL，0.34mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.610mmol)在3mL的1，2-二氯乙烷中的混合物搅拌15h。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并且将混合物搅拌10min。进行层分离，并且将水层用两个20mL份的乙酸乙酯萃取。将三个合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩至剩余物。柱色谱(0-＞10％MeOH/CH2Cl2)提供0.024g(13％)的2，2-二甲基-4-吗啉-4-基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，为褐色油状物。
实施例248
将2，2-二甲基-4-吗啉-4-基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮(0.024g，0.040mmol)在1mL的二氯甲烷和0.5mL的三氟乙酸中的溶液搅拌3h，然后浓缩。将得到的剩余物溶解于1mL的乙醇中，并且用三水合乙酸钠(0.054g，0.40mmol)处理。将混合物搅拌16h，然后浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞10％MeOH/CH2Cl2)提供0.014g(75％)的2，2-二甲基-4-吗啉-4-基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮，为褐色固体。
实施例249.
Figure BPA00001207418602522
5，5-二甲基-6-氧代-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-己腈
Figure BPA00001207418602523
将5-氰基-2，2-二甲基-戊酸甲酯(4.50g，27mmol)和2M LiOH水溶液(40mL，80mmol)在30mL的3∶2∶1四氢呋喃/甲醇/水溶液中的混合物快速搅拌过夜，然后浓缩至约一半体积。将混合物用乙酸乙酯萃取，然后用浓HCl溶液酸化，并且用乙酸乙酯萃取三次。将最后的三个有机层合并，并且相继用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供2.77g(67％)的5-氰基-2，2-二甲基-戊酸，为褐色油状物，其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例250.
Figure BPA00001207418602531
将草酰氯(0.39mL，4.5mmol)加入到5-氰基-2，2-二甲基-戊酸(0.462g，2.98mmol)在3mL的二氯甲烷中的0-5℃溶液中，并且将混合物搅拌3h，然后浓缩，提供粗制5-氰基-2，2-二甲基-戊酰氯，为黄色油状物，将其立即用于下一步骤。
实施例251.
Figure BPA00001207418602532
将氯化二乙基铝(1.0M CH2Cl2溶液，3.6mL，3.6mmol)加入到在密封管中的2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.237g，1.20mmol)和5mL的二氯甲烷的0-5℃混合物中，并且将混合物于0-5℃搅拌30min。加入溶解于3mL的二氯甲烷中的来自前一步骤的粗制5-氰基-2，2-二甲基-戊酰氯(“2.98mmol”)，并且将混合物于60℃搅拌16h。小心地加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，接着加入50mL的乙酸乙酯。将混合物通过硅藻土过滤，并且层分离。将水层用50mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞80％EtOAc/己烷)提供0.079g(20％)的6-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5，5-二甲基-6-氧代-己腈，为黄色液体。
实施例252.
Figure BPA00001207418602541
将6-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-5，5-二甲基-6-氧代-己腈(0.079g，0.236mmol)，3，4，5-三甲氧基苯基硼酸(0.055g，0.26mmol)，碳酸钾(0.098g，0.71mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.019g，0.024mmol)在2.4mL的1，4-二
Figure BPA00001207418602542
烷和0.4mL的水中的混合物于120℃、在微波中搅拌1h，然后于130℃、在微波中搅拌1h。将得到的混合物在50mL的乙酸乙酯和25mL的水之间分配。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞100％EtOAc/己烷)提供0.004g(4％)的5，5-二甲基-6-氧代-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-己腈，为白色固体。
实施例253.
Figure BPA00001207418602543
3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈
将3-氯-2，2-二甲基-1-丙醇(1.23g，10mmol)和氰化钠(0.980g，20mmol)在4mL的二甲亚砜中的混合物于140℃搅拌63h，使其冷却，用100mL稀释，并且用浓HCl溶液酸化至pH 3。将混合物用两个100mL份的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩，提供0.670g(59％)的粗制4-羟基-3，3-二甲基-丁腈，为褐色油状物，将其在没有进一步纯化的情况下使用。
实施例254.
Figure BPA00001207418602551
将粗制4-羟基-3，3-二甲基-丁腈(0.444g，3.92mmol)和戴斯-马丁氧化剂(2.16g，5.1mmol)在39mL的二氯甲烷中的混合物搅拌4h，然后用饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用50mL的二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成黄色固体。将固体放入20mL的二氯甲烷中，并且通过过滤除去不溶性杂质。将滤液浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞60％EtOAc/己烷)提供0.241g(55％)的3，3-二甲基-4-氧代-丁腈，为无色油状物。
实施例255.
Figure BPA00001207418602552
将氯化丙基镁氯化锂(1.3M在THF中的溶液，1.7mL，2.2mmol)加入到冷却至-78℃的3mL的四氢呋喃中。慢慢地加入7-碘-5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.250g，0.440mmol)在2mL的四氢呋喃中的溶液，并且将混合物于-78℃搅拌2h。滴加3，3-二甲基-4-氧代-丁腈(0.241g，2.17mmol)在2mL的四氢呋喃中的溶液，并且将混合物搅拌，使其慢慢地温热至RT，历时19h，然后用100mL的饱和NaHCO3水溶液猝灭。将得到的混合物用100mL的乙酸乙酯萃取，并且将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供0.152g(62％)的4-羟基-3，3-二甲基-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈，为黄色油状物。
实施例256.
Figure BPA00001207418602553
将戴斯-马丁氧化剂(0.122g，0.289mmol)加入到4-羟基-3，3-二甲基-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈(0.152g，0.275mmol)在2mL的二氯甲烷中的0-5℃溶液中。将混合物于0-5℃搅拌3h，然后用水和饱和NaHCO3水溶液猝灭，且用30mL的二氯甲烷萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞50％EtOAc/己烷)提供0.093g(61％)的3，3-二甲基-4-氧代-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈，为白色固体。
实施例257.
将3，3-二甲基-4-氧代-4-[5-三异丙基硅烷基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈(0.093g，0.17mmol)和0.3mL的三氟乙酸在2mL的二氯甲烷中的溶液搅拌15h，然后浓缩。将得到的剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且浓缩成剩余物。柱色谱(0-＞100％EtOAc/己烷)提供0.006g(9％)的3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈，为白色固体。
以与3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈类似的方式制备的化合物：
4，4-二甲基-5-氧代-5-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊腈
Figure BPA00001207418602571
实施例258.
1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯。在烧瓶中，装入在无水DMF(30ml)中的氢化钠(953mg，23.8mmol，60％，在油中)，并且在氮气气氛下冷却至0℃(冰浴)。在10分钟内将3，5-二溴苯酚(5g，19.9mmol)以4等份加入。在完全加入后，移走冷却浴，并且使混合物在20分钟内温热至环境温度。经由注射器在约5分钟内慢慢地加入氯甲基甲基醚(1.8ml，21.8mmol)。将混合物搅拌过夜。将物质经由加入饱和NH4Cl水溶液(20ml)而猝灭，并且汽提全部挥发物(旋转蒸发(rotovap)/机械泵)。将余下的物质放入水(80ml)和乙酸乙酯(80ml)中，并且将物质在分液漏斗中摇动。将乙酸乙酯相收集，并且用等体积的盐水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯(2X50ml)反萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并且汽提，提供粗制的油状物。油状物由使用在己烷中的4％-6％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供5.74g的1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯，为浅黄色油状物。
实施例259.
1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-吡咯烷。在氩气气氛下，将吡咯烷(1.66g，23.27mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液冷却至-78℃。经由在5分钟内的慢慢滴加，加入n-BuLi溶液(15.5ml，1.5M己烷溶液)。在完全加入后，移走冷却浴，并且使混合物在30分钟内温热至冰浴温度。在第二个烘箱干燥的烧瓶中，装入1，3-二溴-5-甲氧基甲氧基-苯(5.74g，19.4mmol)和溴化锂(1.68g，19.4mmol)，并且放入无水四氢呋喃(10ml)中。然后在氩气下将此烧瓶冷却至-78℃。将第一烧瓶的内容物(含有吡咯烷锂(lithio)盐的浆液)放入具有宽孔针的注射器中，并且经由滴加而加入到第二烧瓶中(10分钟内)。将混合物慢慢地温热至环境温度过夜。将混合物经由加入1N HCl(23ml)，饱和NH4Cl水溶液(34ml)和水(40ml)而猝灭。加入乙酸乙酯(80ml)，并且将物质在分液漏斗中摇动。将乙酸乙酯相收集，并且用等体积的50％稀盐水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯(2X50ml)反萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供黄色余下物。将油状物由使用在己烷中的4％-8％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供930mg的1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-吡咯烷，为浅黄色流性油状物。
实施例260.
1-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-吡咯烷。在烧瓶中，装入1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-吡咯烷(206mg，0.72mmol)，并且加入氯化氢的10％乙醇溶液(5ml，无水)。将烧瓶盖住并且搅拌45分钟。将挥发性物质汽提(旋转蒸发)并且加入二氯甲烷(10ml)。将其再次汽提。将余下物放入二氯甲烷(10ml)中。向此搅拌物质中，加入氢氧化铵在甲醇中的5％溶液(20滴)。将此物质汽提，并且将此程序再重复一次。将汽提的余下物放入无水DMF(3ml)中，并且加入K2CO3(348mg，2.52mmol)。加入乙基碘(0.07ml，0.9mmol)，并且将混合物盖住且搅拌2.5小时。加入另外的乙基碘(0.15ml，1.9mmol)，并且将此物质盖住且加热(60℃)过夜。再次加入乙基碘(0.15ml，1.9mmol)，并且将混合物盖住且加热(100℃)12小时。将挥发物除去(旋转蒸发/泵)，并且将余下物放入水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)中，且将物质在分液漏斗中摇动。将有机相收集，并且将水相用乙酸乙酯(2X20ml)反萃取，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供粗制油状物。将油状物由使用在己烷中的7％EtOAc作为洗脱剂的制备型TLC纯化，提供86mg的1-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-吡咯烷，为金褐色半粘性油状物。
实施例261.
1-[3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷。在烧瓶中，装入1-(3-溴-5-乙氧基-苯基)-吡咯烷(86mg，0.32mmol)，双(频哪醇根合)二硼(97mg，0.38mmol)和KOAc(94mg，0.96mmol)。加入DMSO(2ml)，并且将溶液在氩气下真空脱气。加入双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ll)二氯甲烷配合物(8mg，0.01mmol)，并且将反应混合物在油浴中加热(80℃)4小时。使用乙酸乙酯将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液转移至分液漏斗，并且与水(25ml)一起摇动。将有机相收集，并且将水相用乙酸乙酯(2X20ml)反萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提，提供粗制的油状物。将此物质由用在己烷中的17％乙酸乙酯洗脱的制备型TLC纯化，提供54mg的1-[3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷，为淡紫色粘性油状物。
实施例262.
1-[2-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。在微波烧瓶中，装入1-(2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮(48mg，0.17mmol)，1-[3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷(54mg，0.17mmol)和K2CO3(59mg，0.43mmol)。加入二
Figure BPA00001207418602591
烷(2.1ml)和水(0.5ml)，并且将溶液在氩气下真空脱气。加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ll)二氯甲烷配合物(14mg，0.02mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中加热(150℃)45分钟。使用乙酸乙酯将反应混合物通过硅藻土塞过滤。将滤液转移至分液漏斗，并且与水(20ml)一起摇动。将有机相收集，并且将水相用乙酸乙酯(2X15ml)反萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并且汽提，提供粘性半固体。将此物质由用在二氯甲烷中的4.8％甲醇洗脱的制备型TLC纯化，提供31mg的1-[2-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色粉末。MP 236-237℃，M+H＝393。
使用此通用程序制备的其它化合物：
Figure BPA00001207418602601
1-[2-(3-甲氧基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝229-230，(M+H)+＝409。
1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。(在最后步骤中经由标准MOM脱保护制备)，MP＞300，(M+H)+＝365。
1-[2-(3-异丙氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。(分别地，按照在这些实施例中所述的通用程序，由1-(3-溴-5-异丙基氧基-苯基)-吡咯烷制备，1-(3-溴-5-异丙基氧基-苯基)-吡咯烷是经由Mitsunobu化学由1-(3-溴-5-羟基-苯基)-吡咯烷合成的，MP＝233-235，(M+H)+＝407。
1-[3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯基]-吡咯烷由1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-吡咯烷制备。按照在这些实施例中所述的通用程序。
1-[2-(3-甲氧基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。在微波烧瓶中，装入1-[2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(705mg，1.71mmol，按照在这些实施例中所述的通用程序)，1-[3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷(570mg，1.71mmol)和K2CO3(591mg，4.28mmol)。加入二
Figure BPA00001207418602611
烷(13ml)和水(3.2ml)，并且将溶液在氩气下真空脱气。加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ll)二氯甲烷配合物(140mg，0.17mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中加热(150℃)45分钟。使用乙酸乙酯将反应混合物通过硅藻士塞过滤。将滤液转移至分液漏斗，并且与水(60ml)一起摇动。将有机相收集，并且将水相用乙酸乙酯(2X50ml)反萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提，提供粘性半固体。将此物质由用在己烷中的24％乙酸乙酯洗脱的制备型TLC纯化，提供492mg的1-[2-(3-甲氧基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为红褐色粘性油状物。
实施例264.
1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。向1-[2-(3-甲氧基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(492mg，0.91mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中，加入氯化氢的10％乙醇溶液(4ml，无水)。将烧瓶盖住并且搅拌2.5小时。将挥发性物质汽提(旋转蒸发)。加入乙酸乙酯(25ml)和5％Na2CO3水溶液(25ml)，并且将2相体系强力搅拌3分钟。将物质分配，并且将有机相收集且用盐水(25ml)洗涤。将水相用EtOAc(2X20ml)反萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供粗制半固体。将物质由用在己烷中的38％乙酸乙酯洗脱的制备型TLC纯化，提供326mg的1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄褐色固体。
实施例265.
2，2-二甲基-1-[2-[3-(2-甲硫基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮。在烧瓶中，装入1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(140mg，0.28mmol)，2-甲硫基-乙醇(试剂A，0.03ml，0.34mmol)，三苯膦(试剂B，89mg，0.34mmol)。加入THF(1.5ml)，并且将混合物在氮气气氛下冷却(冰浴)。将偶氮二羧酸二异丙酯(试剂C，0.07ml，0.34mmol)经由注射器加入，并且将物质温热至环境温度。在1小时后，再加入各1.2当量的试剂A，B和C。在2小时后，重复。将混合物搅拌过夜。将粗制物负载到2块制备型TLC板上，用在己烷中的20％EtOAc洗脱。将产物带收集，提供2，2-二甲基-1-[2-[3-(2-甲硫基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，82mg，为黄色粘性油状物。
实施例266.
1-[2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。向2，2-二甲基-1-[2-[3-(2-甲硫基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(82mg，0.14mmol)在20％水/丙酮(3ml)中的溶液中，加入4-甲基吗啉n-氧化物(50mg，0.43mmol)，接着加入OsO4水溶液(0.01ml，催化的)。在搅拌8小时后，加入5％亚硫酸氢钠水溶液(25ml)，接着加入CH2Cl2(25ml)。将物质分配，并且将有机相收集，然后用盐水(25ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(2X 25ml)反萃取，将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供粗制余下物。将该物质负载到1块制备型TLC板上，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱。将产物带收集，提供75mg的1-[2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色粘性油状物。
实施例267.
1-{2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。向容纳有1-[2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(75mg，0.13mmol)的烧瓶中，加入甲醇(1ml)和6N HCl水溶液(1.5ml)。将烧瓶盖住并且放置于加热油浴(90℃)中。在搅拌50分钟后，将混合物冷却至环境温度，并且将挥发物汽提(旋转蒸发/泵)。将余下物放入EtOAc(15ml)和5％NaHCO3水溶液(15ml)中，并且搅拌5分钟。将物质分配，并且将有机相收集且用盐水(15ml)洗涤。将水相用EtOAc(2X15ml)反萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供粗制半固体。将该物质由从热CH2Cl2/己烷(含4滴甲醇)结晶而纯化，提供38mg的1-{2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。MP230-232℃，M+H＝471。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
Figure BPA00001207418602631
1-{2-[3-(3-甲磺酰基-丙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，(经由如下制备：“1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮”的“苯酚钠”衍生物用“1-氯-3-甲磺酰基-丙烷”的烷基化[代替Mitsunobu烷基化-作为关键步骤]MP＝232-233，(M+H)+＝485。
1-[2-(3-甲磺酰基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，(经由如下制备：“1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮”的“苯酚钠”衍生物用“氯甲基甲基硫醚”的烷基化[代替Mitsunobu烷基化-作为关键步骤]，并且随后经由与上述类似的程序氧化成砜(M+H)+＝587。
4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉。此物质是由1，3-二溴-5-甲氧基-苯开始，按照在这些实施例中所述的通用程序，但是使用硫代吗啉代替吡咯烷制备的。
实施例268.
4-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-硫代吗啉。在氩气下，将4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉(785mg，2.72mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液冷却至-78℃。将t-BuLi溶液(4ml，1.5M戊烷溶液)经由慢慢地滴加而加入。在搅拌15分钟后，将2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.1ml，5.44mmol)经由注射器加入。将该物质在3小时内慢慢地温热至环境温度。将混合物经由加入氯化铵饱和水溶液(20ml)，接着加入水(60ml)而猝灭。加入乙酸乙酯(75ml)，并且将该物质在分液漏斗中摇动。将有机相收集且用等体积的盐水洗涤。将水相用乙酸乙酯(2X50ml)反萃取，并且将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提，提供粗制余下物。将此物质由用在己烷中的18％乙酸乙酯洗脱的制备型TLC纯化，提供456mg的4-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-硫代吗啉，为淡粉红色粘性油状物。
1-[2-(3-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；此物质是由4-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-硫代吗啉开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例269.
1-{2-[3-甲氧基-5-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。
向1-[2-(3-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(80mg，0.195mmol)在二氯甲烷(5ml)和甲醇(5滴)中的溶液中，加入m-CPBA(44mg，0.195mmol)。在1小时后，将粗制物质负载到2块制备型TLC板上，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱。将产物带收集，提供61mg的1-{2-[3-甲氧基-5-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，为淡黄褐色固体。MP 259-260℃，M+H＝427。
Figure BPA00001207418602651
实施例270.
4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉1，1-二氧化物。向4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉(239mg，0.83mmol)在二氯甲烷(10ml)和甲醇(5滴)中的混合物中，加入m-CPBA(409mg，1.83mmol)。在1小时后，加入甲醇(10滴)以提高溶解度。将混合物搅拌另外3小时。加入二氯甲烷(25ml)和焦亚硫酸钠10％水溶液(35ml)，并且将该物质在分液漏斗中摇动。将有机相收集，并且相继用等体积的5％碳酸氢钠水溶液和然后的盐水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷(2X25ml)反萃取，将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提成粗制剩余物。将该物质负载到2块制备型TLC板上，用在己烷中的40％乙酸乙酯洗脱。将产物带收集，提供76mg的4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉1，1-二氧化物，为灰白色固体。
4-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-硫代吗啉1，1-二氧化物。此物质是由4-(3-溴-5-甲氧基-苯基)-硫代吗啉1，1-二氧化物开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；此物质是由4-[3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-硫代吗啉1，1-二氧化物开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP 275-277℃，M+H＝443。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
Figure BPA00001207418602661
[2-(3-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮。MP＝212-214，(M+H)+＝451；{2-[3-甲氧基-5-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮。MP＝270-271，(M+H)+＝467；{2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮。MP＝245-247，(M+H)+＝483。
Figure BPA00001207418602662
1-[2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基甲氧基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是经由与如上所述的类似的Suzuki偶联方案，但是使用“5-硫代吗啉-二氧化物”代替“5-吡咯烷”制备的。
1-[2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-羟基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基甲氧基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，经由“MOM”保护基断裂，根据在这些实施例中所述的通用程序制备的。
1-[2-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-羟基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，经由与如上所述的类似的Mitsunobu型烷基化，但使用“(2，2-二甲基-[1，3]二二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇”代替“2-甲硫基-乙醇”制备的。
1-{2-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-5-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。M+H＝503。
使用此通用程序制备的其它化合物：
1-{2-[(2E，4E)-5-(2-二甲氨基-乙氧基)-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-庚-2，4，6-三烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮，MP＝225-227，(M+H)+＝500；1-{2-[(2E，4E)-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-庚-2，4，6-三烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。(外消旋)，MP＝137-139，(M+H)+＝487；1-{2-[(2E，4E)-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-庚-2，4，6-三烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。(外消旋)。MP＝260-262，(M+H)+＝512；1-{2-[(2E，4E)-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-庚-2，4，6-三烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。MP＝250-252，(M+H)+＝526；1-{2-[(2E，4E)-3-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-庚-2，4，6-三烯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。(M+H)+＝503。
Figure BPA00001207418602691
实施例271.
3-氨基-5-溴-苯酚。向3-溴-5-硝基-苯酚(16.9g，77.52mmol，可商购[CAS 116632-23-6{Specs}])在乙醇(300ml)和水(100ml)中的溶液中，加入固体氯化铵(16.59g，310mmol)，然后加入粉末状电解铁(34.4g，698mmol)。将物质从环境温度加热至回流温度(油浴)。将该物质回流3小时，然后通过硅藻土塞热过滤，用几个体积的热EtOAc很好地洗涤。汽提溶剂，并且将余下物放入EtOAc(150ml)和水(150ml)中，且将物质摇动。将有机相收集，且用盐水(150ml)洗涤。将水相用EtOAc(2X100ml)反萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤和汽提，提供粗制油状物。将该物质吸附到二氧化硅(50g)上，且由用在己烷中的15％至50％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，提供10.35g的3-氨基-5-溴-苯酚，为深金褐色粘性油状物。
实施例272
3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯胺。在氮气下，将3-氨基-5-溴-苯酚(3.0g，15.96mmol)在无水DMF(35ml)中的溶液冷却(冰浴)。将氢化钠(732g，18.36mmol，60％，在油中)在5分钟内以2等份加入。在搅拌10分钟后，将该物质温热至环境温度。将氯甲基甲基醚(1.38ml，18.4mmol)经由注射器慢慢地加入。将该物质搅拌2小时。汽提溶剂(旋转蒸发/泵)，提供粗制的余下物，将其用饱和NH4Cl水溶液(25ml)，水(35ml)和乙酸乙酯(60ml)处理。将该物质在分液漏斗中摇动，且将有机相收集并且用等体积的盐水洗涤。将水相用乙酸乙酯(2X50ml)反萃取，并且将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提，提供粘性油状物。粗制物由使用在己烷中的4％-30％EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化，提供3.50g的3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯胺，为浅黄色流性油状物。
实施例273.
1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮。向3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯胺(1.0g，4.31mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中，加入2，2-二甲基琥珀酸酐(580mg，0.195mmol)。将混合物加热至50℃(油浴)，历时1小时，然后于环境温度搅拌过夜，此时形成大量的沉淀物。加入羰基二咪唑(839mg，5.17mmol)，并且在2分钟内，得到均匀溶液。将该物质搅拌过夜，然后将粗制物吸附到硅胶(12g)上。由用在己烷中的6％-45％EtOAc洗脱的硅胶色谱纯化，提供1.57g的1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮，为粘性黄-白色油状物。
实施例274.
1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷。向1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮(643mg，1.88mmol)在无水THF(8ml)中的溶液中(在氮气下)，将硼烷-二甲基硫醚配合物的溶液(1.7ml，16.9mmol，10.1M)经由慢慢滴加而加入。将该物质搅拌12小时。将混合物冷却(冰浴)，并且小心地经由慢慢地滴加水(10ml)而猝灭。加入二氯甲烷(60ml)和水(50ml)，且将该物质摇动。将有机相收集，并且用盐水(60ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(2X50ml)反萃取。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提，提供粗制的油状物。将该物质吸附到二氧化硅(12g)上，且由用在己烷中的5％至9％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，提供517mg的1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷，为清澈的油状物。
1-[3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基-吡咯烷。此物质是由1-(3-溴-5-甲氧基甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
1-[2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲氧基甲氧基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[3-甲氧基甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3，3-二甲基-吡咯烷开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
1-[2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-羟基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲氧基甲氧基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例275
1-[2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。在烧瓶中，装入1-[2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-甲氧基甲氧基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮(90mg，0.17mmol)，2-二甲氨基-乙醇(试剂A，0.04ml，0.34mmol)和三苯膦(试剂B，90mg，0.34mmol)。在氮气气氛下加入THF(2ml)。将偶氮二羧酸二异丙酯(试剂C，0.07ml，0.34mmol)经由注射器加入，并且将该物质搅拌。在1小时后，再加入各2当量的试剂A，B和C。将混合物搅拌过夜。将粗制物负载到2块制备型TLC板上，用在二氯甲烷中的3％MeOH洗脱。将板干燥并且用溶剂体系再展开。将此过程再重复一次，然后将产物带收集，提供1-[2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，56mg，为金黄色粘性油状物。
1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮开始，按照在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP＝240-242
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
Figure BPA00001207418602721
1-[2-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-羟基-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮开始，经由与上述类似的Mitsunobu型烷基化，但使用“(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-甲醇”代替“2-甲硫基-乙醇”制备的。
1-{2-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二二甲基-丙-1-酮。此物质是由1-[2-[3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮，经由与上述类似的程序制备的。M+H＝466。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
Figure BPA00001207418602722
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。
Figure BPA00001207418602731
实施例276.
7-(3-溴-苯基)-2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-6，8-二酮。采用适配的迪安-斯达克分水器，将3-溴-苯胺(1.0g，5.81mmol)和3-羧基甲基-四氢-噻吩-3-甲酸(1.15g，6.05mmol，[Rice，L.M.等；J.Med Chem；6；1963；388-402])在二甲苯(10ml)中的溶液加热2小时(油浴，180℃)，以除去水。将该物质冷却至环境温度，并且将二甲苯汽提(旋转蒸发/泵)。将该物质用无水CH2Cl2(10ml)覆盖。在强力搅拌的情况下，加入羰基二咪唑(1.18g，7.26mmol)，并且迅速得到均匀溶液。在搅拌过夜后，将该物质吸附到二氧化硅(12g)上。粗制物由在硅胶上用100％CH2Cl2至0.12％MeOH/CH2Cl2的梯度洗脱的色谱纯化，提供1.76g的7-(3-溴-苯基)-2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-6，8-二酮，为浅黄色固体。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮。此物质是由7-(3-溴-苯基)-2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-6，8-二酮开始，使用在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP＝239-241，(M+H)+＝421。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧代-2λ*4*-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮。此物质是由2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮开始，使用在这些实施例中所述的通用程序制备的。MP＝148-150，(M+H)+＝437。
1-{2-[3-(2，2-二氧代-2λ*6*-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧代-2λ*4*-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮开始，使用如上所述的通用程序制备的。MP＝237-239，(M+H)+＝453。
按照在这些实施例中所述的通用程序，合成下列化合物：
Figure BPA00001207418602741
实施例277.
1-(3-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮。向马来酸酐(1.71g，17.4mmol)在无水乙醚(25ml)中的溶液中，将3-溴-苯胺(3.0g，17.4mmol)在乙醚(5ml)中的溶液经由慢慢滴加而加入。将该物质于环境温度搅拌1小时，加入乙酸钠(721mg，8.8mmol)，然后加入乙酸酐(6ml，63mmol)，并且将混合物加热2小时(油浴，100℃)。将该物质冷却至环境温度，然后在冰浴中冷却。在强力搅拌的情况下，加入水(50ml)，并且将得到的沉淀物通过过滤收集。将沉淀物用几个体积的水和最后用己烷(30ml)洗涤。将该物质在真空烘箱中干燥过夜，提供2.84g的1-(3-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮，为淡黄-白色粉末。
实施例278.
(3S，3aS，6aR)-5-(3-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮。在烧瓶中，在氮气气氛下装入在无水DMF(3ml)中的1-(3-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮(800mg，3.17mmol)和溴-三甲基硅烷基-三甲基硅烷基甲硫基-甲烷(1.36g，4.76mmol，[文献化合物))。将该物质于110℃(油浴)加热2小时，然后冷却至环境温度。将溶剂汽提(旋转蒸发/泵)，并且将余下物放入苯(30ml)和盐水(30ml)中。将该物质摇动，并且将有机相收集。将水相用苯(2X20ml)反萃取，并且将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提。粗制物由在硅胶上用在己烷中的5％至40％EtOAc洗脱的色谱纯化，提供1.04g的(3S，3aS，6aR)-5-(3-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮，为淡白-黄色固体。
实施例279.
(3aR，6aS)-5-(3-溴-苯基)-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮。向(3S，3aS，6aR)-5-(3-溴-苯基)-3-三甲基硅烷基-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮(637mg，1.66mmol)在HMPA(5ml)和水(2滴)中的溶液中，加入粉末状氟化铯(254mg，1.66mmol)。将混合物加热(80℃，油浴)8小时，然后于环境温度搅拌过夜。加入水(50ml)和苯(60ml)，并且将该物质摇动。将有机相收集且用盐水(50ml)洗涤。将苯相收集，并且将水相用苯反萃取(2X40ml)。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤且汽提。余下物由用在己烷中的4％至45％乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱纯化，提供290mg的(3aR，6aS)-5-(3-溴-苯基)-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮，为褐-黄色固体。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮。此物质是由(3aR，6aS)-5-(3-溴-苯基)-四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-4，6-二酮开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧代-六氢-2λ*4*-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮。此物质是由2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮开始，按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。
1-{2-[3-(2，2-二氧代-六氢-2λ*6*-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮。此物质是由2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮开始，使用如上所述的通用程序制备的。
实施例280.
Figure BPA00001207418602761
将2，2-二甲基-1-[2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮(250mg，0.71mmol)悬浮于7mL的二氯甲烷中，并且加入碳酸钾(393mg，2.8mmol)。将烧瓶用铝箔缠绕，并且滴加一氯化碘(2.5mL的1M二氯甲烷溶液)。将混合物在黑暗中于室温搅拌1小时。将反应物用10％硫代硫酸钠水溶液猝灭，萃取到二氯甲烷中，并且用水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，浓缩，与乙醚一起研磨，过滤并且在真空烘箱中干燥，得到232mg(81％)的1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2，-二甲基-丙-1-酮，为黄色固体。(M+H)+＝406。
将该碘代中间体(150mg，0.37mmol)与碳酸钾(179mg，1.3mmol)，环戊烯-1-基硼酸(50mg，0.44mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(30mg，0.037mmol)在微波管形瓶中合并，将该微波管形瓶盖住且用氮气吹扫。加入溶剂(3.7mL的20％二
Figure BPA00001207418602762
烷水溶液)，并且将烧瓶再用氮气吹扫两次。将反应物在微波反应器中、于125℃加热30分钟。将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中并且进行层分离。将有机层用水和盐水洗涤并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的0％至30％乙酸乙酯的梯度的急骤色谱纯化，得到1-[2-(3-环戊-1-烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2，-二甲基-丙-1-酮(58mg，45％)，为白色固体。(M+H)+＝346。
使用此路线制备的其它化合物：
2，2-二甲基-1-{2-[3-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝414；
1-[2-(3-环己-1-烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝360；MP＝188.0-190.0℃；
2，2-二甲基-1-[2-(3-噻吩-2-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮
(M+H)+＝362；
1-[2-(3-环戊基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝348；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝346；MP＞300℃；不同之处在于将原料进行SEM-保护，并且通过将Suzuki产物用氟化四丁铵在THF中的1M溶液处理并且将溶液在75℃加热1小时而将SEM保护基除去。
按照上述通用程序，合成下列化合物：
2，2-二甲基-1-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M+H)+＝393；MP＞300℃
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮
(M-H)-＝391
实施例281.
Figure BPA00001207418602771
1-[2-(4-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2，-二甲基-丙-1-酮是由2，2-二甲基-1-[2-(4-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮，按照如在这些实施例中所述的通用程序合成的。(M+H)+＝406；MP＝262.0-263.0℃
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮是由该碘代中间体，按照如在这些实施例中所述的通用程序合成的。
(M+H)+＝360；MP＝257.0-258.0℃
使用此路线制备的其它化合物：
1-{2-[4-(3，5-二甲基-异
Figure BPA00001207418602781
唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝375；MP＝254.0-255.0℃
实施例282.
Figure BPA00001207418602782
将1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2，-二甲基-丙-1-酮(150mg，0.37mmol)，2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷的草酸盐(267mg，0.93mmol)，碳酸钾(255mg，1.85mmol)，碘化铜(14mg，0.074mmol)和d，l-脯氨酸(17mg，0.148mmol)加入到微波管形瓶中。将管形瓶盖住且用氮气吹扫。加入DMSO(3.7ml)，并且将管形瓶再次用氮气吹扫。将反应物在沙浴中、于100℃加热72小时。将反应物倾倒入冰水中，萃取到乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的30％至50％乙酸乙酯的梯度的急骤色谱纯化，得到35mg(25％)的2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮，为黄色固体。(M+H)+＝377；MP＝260.0-262.0℃。
使用此路线制备的其它化合物：
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}吡咯烷-3-甲腈
(M+H)+＝374
1-{2-[3-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝378
不同之处在于将原料进行SEM-保护，并且用TFA在DCM中将SEM保护基除去：
1-[2-(3-咪唑-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝346。
1-{2-[3-((R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝379。在TFA步骤后，NMR分析表明：部分SEM保护基已经转移至醇。使用氟化四丁铵(室温，1.5小时)以完成脱保护。
1-{2-[3-((S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝379。使用氟化四丁铵(80℃，1小时)以除去SEM基团。
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝377；MP＝233.0-235.0℃。使用1M NaOH在THF中的溶液代替乙酸钠以完成脱保护。
1-{2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝371。使用1M NaOH在THF中的溶液代替乙酸钠以完成脱保护。
1-{2-[3-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
(M+H)+＝363；MP＝227.0-229.0℃。使用1M NaOH在THF中的溶液代替乙酸钠以完成脱保护。
实施例283.
甲基-环己基)-[2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]甲酮是按照如在这些实施例中所述的通用程序制备的。
将此化合物按照如在这些实施例中所述的通用程序转化成[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮。
使用如在这些实施例中所述的通用程序，制备1-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮。(M+H)+＝403；MP＝215.0-217.0℃。
使用部分此路线制备的其它化合物：
甲基-环己基)-[2-(3-吡咯-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]甲酮，(M+H)+＝385，是由[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮，其用如上添加的SEM基团保护，使用上述的通用程序制备的。如上使用TFA进行脱保护，只是使用1M NaOH在THF中的溶液代替乙酸钠以完成脱保护。
实施例284.
Figure BPA00001207418602802
将2-氯-7-碘-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪按照如在这些实施例中所述的通用程序进行SEM保护。
2-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺是如下制备的：按照如在这些实施例中所述的通用程序，接着如上使用TFA进行SEM除去，只是使用1M NaOH在THF中的溶液代替乙酸钠以完成脱保护。
2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺是使用在这些实施例中所述的通用程序制备的。
2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺是使用在这些实施例中所述的通用程序制备的。
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺，(M+H)+＝378是使用在这些实施例中所述的通用程序制备的。
实施例285.
Figure BPA00001207418602811
将3-溴-苯胺(10.0g，58.1mmol)和3，3-二甲基-二氢-呋喃-2，5-二酮(8.2g，63.9mmol)悬浮于387mL的二氯甲烷中，并且于50℃加热3小时。将羰基二咪唑(11.3g，69.7mmol)分份加入，并且将反应物于50℃加热过夜。在旋转蒸发器上除去大部分溶剂。将固体剩余物与在己烷中的20％乙酸乙酯一起研磨，过滤并且干燥，得到15g(92％)的有些不纯的1-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮，其在没有进一步纯化的情况下使用。
将1-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷-2，5-二酮(2.5g，8.9mmol)悬浮于45mL的THF中。加入硼烷(7.9mL的在甲硫醚中的10.1M溶液)，并且将反应物于室温搅拌3小时。将反应物在冰浴中冷却至0℃，并且滴加20mL的甲醇，然后滴加60mL的水。将混合物转移至分液漏斗，并且加入二氯甲烷。将有机相用水和盐水洗涤，通过硅藻土过滤并且浓缩。粗制产物由使用在己烷中的0％至5％乙酸乙酯的梯度的急骤色谱纯化，得到1.7g(75％)的1-(3-溴-苯基)-3，3-二甲基-吡咯烷。
使用此路线制备的其它化合物：
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺(M+H)+＝392；MP＝205.0-207.0℃；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-丙基)-酰胺(M+H)+＝408；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5-H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺(M+H)+＝420；MP＝145.0-147.0℃。
实施例286.
1-{2-[3-(2-氮杂-双环[2.1.1]己-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮
将溶解于2mL的MeOH中的2-氮杂-双环[2.1.1]己烷-2-羧酸苄酯(1.2g，5.57mmol，如在：Krow，G.R.；Lin，G.；Rapolu，D.；Fang，Y.；Lester，W.S.；Herzon，S.B.；Sonnet，P.E.J.Org.Chem，2003，68，5292；Krow，G.R.；Lee，Y.B.；Lester；W.S.；Christian，H.；Shaw，D.A.；Yuan，J.J.Org.Chem，1998，63，8558中所述制备)加入到12mL的浓HCl中，并且加热回流1.5h。TLC分析(KMnO4)表明：没有剩余原料。将反应混合物真空中浓缩，然后从15mL的甲苯中浓缩两次，得到2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐，为深色固体(0.53g，79％；1HNMR(DMSO)：δ4.11(d，1H，J＝6.15hz)，3.15(m，2H)，2.84(五重峰，1H，J＝3.12hz)，1.98(s br，2H)，1.39(dd，2H，J＝2.16，5.50hz)，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
1-[2-[3-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-苯基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮是由1-[2-(3-碘-苯基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐如上所述制备的(34％；MS＝361 M+H)。
JAK测定信息
詹纳斯激酶(Janus Kinase)(JAK)抑制IC50的确定：
下面描述使用的酶和肽底物：
JAK1：重组人激酶结构域，来自Invitrogen(目录#PV4774)
JAK3：重组人激酶结构域，来自Millipore(目录#14-629)或制备的。
JAK2：重组人激酶结构域，来自Millipore(目录#14-640)
底物：N-末端生物素酰化的14-mer肽，衍生自JAK1的活化环(activation loop)，所述肽底物序列：Biotin-KAIETDKEYYTVKD下面描述使用的测定条件：
测定缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mMMgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。该测定在此缓冲液中进行。
测定形式：所有三种JAK激酶的激酶活性是使用放射性的终点测定并且采用痕量的33P-ATP测量的。该测定在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度是在反应混合物中的终浓度，并且全部温育都是在室温进行的。下面描述测定步骤：
将化合物在100％DMSO中，典型地以1mM起始浓度的10x系列稀释。DMSO在反应中的终浓度是10％。
将化合物用酶(0.5nM JAK3(商购)，0.2nM JAK3(制备的)，1nMJAK2，5nM JAK1)预温育10分钟。
通过加入两种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)，引发反应。在JAK2/JAK3测定中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。JAK1测定在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行。
对于JAK2和JAK3的测定持续时间是20分钟。JAK1测定进行40分钟。在所有三种酶的情况下，通过加入0.5M EDTA至100mM的终浓度而终止反应。
将25ul终止的反应物转移至在96孔1.2um MultiScreen-BV过滤板中的、链霉抗生物素包衣的琼脂糖珠粒在含有50mM EDTA的无MgCl2和CaCl2的1x磷酸盐缓冲盐水中的150ul 7.5％(v/v)浆液中。
在30-分钟温育后，将珠粒在真空下用下列缓冲液洗涤：
采用200ul的2M NaCl，三至四次洗涤。
采用200ul的2M NaCl加1％(v/v)磷酸，三至四次洗涤。
采用水，一次洗涤。
将洗涤的板在60℃干燥箱中干燥1至2小时之间。
将70ul的Microscint 20闪烁流体加入到过滤板的每个孔中，并且在温育至少30分钟后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性IC50结果在下面的表II中：
表II.
Figure BPA00001207418602841
SYK测定信息
脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase)(SYK)抑制IC50的确定：
SYK激酶测定是适于96孔板形式的标准激酶测定。此测定是以用于IC50确定的96-孔形式用8种样品进行的，所述8种样品表示10倍半对数稀释和40μL反应体积。该测定测量放射性同位素标记的33PγATP到N-末端生物素酰化肽底物中的结合，所述N-末端生物素酰化肽底物衍生自天生的磷酸受体(phosphoacceptor)共有序列(Biotin-11aa DY*E)。磷酸化产物通过用EDTA终止反应和添加链霉抗生物素包衣的珠粒而检测。代表性结果在上面的表II中。
测定板：96-孔MultiScreen 0.65um过滤板(Millipore目录号：MADVNOB10)
链霉抗生物素包衣的珠粒：链霉抗生物素琼脂糖TM(StreptavidinSepharose TM)，悬浮液5.0mL，在50mM EDTA/PBS中稀释的(1∶100)，(Amersham，目录号：17-5113-01)
化合物：10mM在100％二甲亚砜(DMSO)中的溶液，终浓度：化合物0.003-100uM在10％DMSO中
酶：SYK RPA纯化的，截断构造的Spleen Tyrosine Kinase aa360-635，储备溶液1mg/mL，MW：31.2KDa，终浓度：0.0005μM。
肽1：生物素酰化肽衍生自天生的磷酸受体共有序列(Biotin-EPEGDYEEVLE)，从QCB特别定购，储备溶液20mM，终浓度：5.0μM。
ATP：腺苷-5’三磷酸20mM，(ROCHE目录号：93202720)，终浓度：20μM
缓冲液：HEPES：2-羟乙基哌嗪-2-乙磺酸(Sigma，目录号：H-3375)
终浓度：50mM HEPES pH7.5
BSA：牛血清白蛋白级分V，无脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目录号9100221)稀释至0.1％的终浓度
EDTA：EDTA储备溶液500mM，(GIBCO，目录号：15575-038)终浓度：0.1mM
DTT：1，4-二硫苏糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目录号：197777)，终浓度：1mM
MgCl2x6H2O：MERCK，目录号：105833.1000，终浓度：10mM测定稀释缓冲液(ADB)：50mM HEPES，0.1mM EGTA，0.1mM钒酸钠，0.1mMβ-磷酸甘油，10mM MgCl2，1mM DTT，0,1％BSA，pH 7.5
珠粒洗涤缓冲液：10g/L PBS(磷酸盐缓冲的盐水)，含有2M NaCl+1％磷酸。
实验方法：
在40μL容积中，混合26μL的ADB稀释的纯化重组人SYK360-635[0.5nM]与4μL的10X浓度的测试化合物，[通常100μM-0.003μM]在[10％]DMSO中，并且将混合物于RT温育10min。
通过加入含有DYE肽底物[0或5μM]，ATP [20μM]和33PγATP[2μCi/rxn]的10μL 4x底物混合物，引发激酶反应。于30℃温育15min后，通过将25μL的反应样品转移至容纳200μL在PBS中的5mM EDTA和20％链霉抗生物素包衣珠粒的96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/板中而终止反应。
将未结合的放射性核苷酸在真空下用3x250μL 2M NaCl；2x250μL2M NaCl+1％磷酸；1x250μL H2O洗涤。在最后洗涤后，将膜/板转移至载模板(adaptor plate)，于60℃加热干燥15min，并且将50μL闪烁混合物加入到每个孔中，并且4h后，在顶部计数器中对放射性的量计数。
基于未抑制的酶比率计算抑制百分比：
％抑制＝100/(1+(IC50/抑制剂浓度)n)
用XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK)，采用非线性曲线拟合，计算IC50。
已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明，以用于清楚和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由这些权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
本申请中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容为了全部目的通过引用并入本文到这样的程度，就如同每个单独的专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。

Claims (14)

1.式I化合物：
Figure FDA00003523064700011
其中：
R是R1或R2；
R1是C1-6烷基，C3-8环烷基，或C3-8环烷基C1-10亚烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1c；
每个R1c独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或C3-8环烷基；
R2是N(R2a)2；
每个R2a独立地是H或R2b；
每个R2b独立地是C1-6烷基或C3-8环烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
每个R2d独立地是卤素，氧代，或羟基；
每个R2e独立地是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，C1-6烷氧基，或卤代C1-6烷基；
每个R2g独立地是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或卤代C1-6烷基；
Q1是苯基，其任选被一个或多个Q1a取代；
每个Q1a独立地是Q1b或Q1c；
每个Q1b独立地是卤素，羟基，-CN，-S(Q1e)，-S(O)2(Q1e)，或-S(＝O)(Q1e)；
每个Q1c独立地是Q1d或Q1e；
每个Q1d独立地是-O(Q1e)，-S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)N(Q1e)2，-S(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)S(＝O)2(Q1e)，-C(＝O)(Q1e)，-C(＝O)O(Q1e)，-N(Q1e)2，-N(Q1e)C(＝O)(Q1e)，-N(Q1e)C(＝O)O(Q1e)，-Si(Q1e)3，或-N(Q1e)C(＝O)N(Q1e)2；
每个Q1e独立地是H或Q1e’；
每个Q1e’独立地是C1-6烷基，杂环烷基，或杂环烷基C1-10亚烷基；
X是X1或X2；
X1是H；
X2是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C3-8环烷基，其任选被一个或多个X2’取代；
每个X2’独立地是羟基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，或C3-8环烷基；
其中“杂环烷基”表示由一至两个环或三个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个选自N，O或S(＝O)0-2的环杂原子，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是H。
3.权利要求2所述的化合物，其中R是R1。
4.权利要求3所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
5.权利要求2所述的化合物，其中R是R2，且R2是NH(R2a)，并且R2a是R2b。
6.权利要求5所述的化合物，其中R2b是C1-6烷基。
7.权利要求1所述的化合物，其中Q1a是Q1b。
8.权利要求1所述的化合物，其中Q1a是Q1c。
9.一种化合物，其选自：
苯基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
3-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3-甲基-丁-1-酮；
1-[2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3-甲基-丁-1-酮；
3-甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
4-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
N-甲基-3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-4-甲基-戊-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
N，N-二甲基-3-[7-(3-甲基-丁酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
3-甲基-1-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丁-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸吡咯烷-3-基酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸环丁基酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲氧甲基-乙基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基-甲基-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-3，3-二甲基-丁-1-酮；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-酰胺；
(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((1S，2R)-2-氨基甲酰基-环戊基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸哌啶-4-基酰胺；
6-甲基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-环己基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮；
2-(3-甲磺酰基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-(2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-苯基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙-1，2-二酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
4-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
吡咯烷-3-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；与三氟乙酸的复合物；
4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
2，2-二甲基-1-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮；
(1-甲基-环丙基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(2，2，5-三甲基-[1，3]二
Figure FDA00003523064700051
烷-5-基)-甲酮；
3-羟基-2-羟甲基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二乙氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
3，3-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
3，3-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-(2-氯-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1，2-二酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
2-(2-三氟甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
(3-甲基-哌啶-3-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸苯基酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸叔丁酯；
3-(7-异丙基氨基甲酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-苯甲酸叔丁酯；
3-{3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-丙基)-酰胺；
2-(2，5-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
3，3-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(4-甲基-四氢-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-(2，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
(4-甲基-1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-丙基)-酰胺；
2-({[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺；
2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(2-甲基-吡咯烷-2-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(4-羟基-环己基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1，1-二氧代-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；
3-({[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；
1-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-(3-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3，3-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
2-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丁基-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
1-{2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡唑-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3-氯-5-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003523064700091
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺；
2，2-二甲基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
1-[2-(3-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(4-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
N-环戊基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸；
1-[2-(3-异丙烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
4-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮；
(1-甲基-环庚基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(3-乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-甲氧基-5-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲氧基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-异丙氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-乙氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-羟基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
[2-(3-甲氧基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-甲氧基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[3-甲氧基-5-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-{2-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-甲磺酰基-丙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-(2-羟基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-5-(2-羟基-1-羟甲基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2，2-二氧代-2λ6-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧代-2λ4-硫杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-1，5-二甲基-哌嗪-2-酮；
[2-(3-环戊氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
{2-[3-(环戊基-甲基-氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-[2-(3-环戊氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-甲基-4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-2-酮；
1-(2-{3-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-呋喃-3-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-异丙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((1R，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈；
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈；
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈；
2，2-二甲基-3-苯基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环己烷甲腈；
2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙腈；
1-{2-[3-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
N-烯丙基-N-{2，2-二甲基-3-氧代-3-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙基}-苯磺酰胺；
2，2-二甲基-3-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[6-溴-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2，6-双(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[6-氯-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-炔-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-{2-苯磺酰基氨基-4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丁基-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-氨磺酰基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，3-二羟基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺；
1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(2-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(4-甲硫基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(4-甲亚磺酰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-甲磺酰基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(4-甲基-哌啶-4-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-(3-氯-5-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
2-[3-(2-甲氧甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-{2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-乙氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
((3aS，6aS)-1-甲基-八氢-并环戊二烯-1-基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄酯；
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲基酰胺；
[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
((1S，2S)-1，2-二甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-{2-[3-(3-氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸乙酯；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸乙酯；
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环戊酮；
1-{2-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-吡咯烷-1-基}-乙酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸；
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
4-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮；
(1-甲基-环庚基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-甲氧基-2-甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-甲氧基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-乙酮；
1-[2-(3-苄氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-乙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-异丁氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-异丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-丙氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
金刚烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
3-甲氧基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-乙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-氨甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-羟基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸；
(1-甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(1-甲基-环戊基)-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(2-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003523064700171
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
{2-[3-(3-羟基-丙基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[2-(3-甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-(4-{4-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-[2-(2-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
[2-(4-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
3-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈；
4-(4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰基氨基甲酸叔丁酯
{2-[3-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
4-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-磺酰胺；
(1-甲基-环己基)-(2-{3-[4-(哌啶-4-羰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-甲酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(4-哌啶-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
[2-(4-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
(1，3-二甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
[2-(4-甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-(1-甲基-环己基)-甲酮；
(4-羟基-1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯磺酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
1-{2-[3-(2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2，7-二氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-乙酰基-3，3-二甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-氯-2-羟基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2，2-二甲基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；(1-甲基-环己基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-[2-(3-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2，2-二甲基-1-(2-苯基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-4-烯-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊-1-酮；
2，2-二甲基-4-吗啉-4-基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
4，4-二甲基-5-氧代-5-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-戊腈；
5，5-二甲基-6-氧代-6-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-己腈；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡唑-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003523064700201
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
1-[2-(3-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(4-甲氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-环戊基-3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲酸；
1-[2-(3-异丙烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-叔丁基-5-甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-联苯-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-叔丁氧甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-异丙基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-溴-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(2′-甲基-联苯-3-基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-羟甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-环戊-1-烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-乙酰基-4-羟基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3H-咪唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-
Figure FDA00003523064700212
唑-5-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-氧代-丙腈；
1-[2-(3-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-[2-(3-环己-1-烯基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-噻吩-2-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-环戊基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-联苯-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-咪唑-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(5-甲基-[1，3，4]
Figure FDA00003523064700213
二唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(4-三甲基硅烷基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(4-碘-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[4-(3，5-二甲基-异
Figure FDA00003523064700221
唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[4-(3H-咪唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-乙基-苯甲酰胺；
1-{2-[3-((R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((S)-3-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-甲基-环己基)-{2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-甲酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
1-{3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸异丙基酰胺；
1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-甲腈；
1-{2-[3-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-丙基)-酰胺；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺；
2-甲基-2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3，5-二吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄腈；
3-[7-(1-甲基-环己烷羰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲醛；
(1-甲基-环己基)-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-{2-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
吡咯烷-1-基-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
3，3，3-三氟-2-甲基-2-三氟甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-二乙氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-乙酰胺；
1-{2-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-氮杂环丁烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[(3aS，6aR)-3-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；
N-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺；
4-氨基-N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-苯磺酰胺；
N-(4-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺；
4-氨基-N-{5-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-甲基-苯基}-苯磺酰胺；
1-{2-[3-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯甲醛；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-二甲氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-[2-(4-氨甲基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲硫基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((S)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((R)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-[2-(3-{[双(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-{[乙基-(4-羟基-丁基)-氨基]-甲基}-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(S)-1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
(R)-1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-吡咯烷-2-甲酸酰胺；
1-{2-[3-(4-羟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-羟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-苄基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺；
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-吡咯烷-3-基)-甲磺酰胺；
4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-2-吡咯烷-1-基-苄腈；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-甲氧甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[(1S，5R)-3-(3-氮杂-双环[31.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-哌啶-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-[2-(3-吗啉-4-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[3-((1S，5R，6R)-6-甲磺酰基甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苄腈；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-N-(2-羟基-乙基)-5-吡咯烷-1-基-苯甲酰胺；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[(3aS，6aR)-3-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-吡咯烷-1-基-苯甲酸；
3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰胺；
2，2-二甲基-1-{2-[3-((1S，5R)-1-苯基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二乙基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-5-吡咯烷-1-基-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
{2-[3-((1S，5R，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环己基)-甲酮；
1-{2-[3-((1R，5S，6R)-6-甲氧甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
{2-[3-((1R，5S，6R)-6-羟甲基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-(1-甲基-环戊基)-甲酮；
1-{2-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-羟甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-乙酰胺；
N-(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-甲磺酰胺；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-3-甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氮基甲酸甲酯；
2，2-二甲基-1-[2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-二甲氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-甲磺酰胺；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-C-苯基-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基酰胺；
N-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-苯磺酰胺；
N-{4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-C-苯基-甲磺酰胺；
环丙烷磺酸4-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基酰胺；
丙烷-1-磺酸3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基酰胺；
1-{2-[3-(2-叔丁基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{3-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-((S)-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{3-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((R)-2-甲氧甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{3-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
3-(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苄基}-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙腈；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-酰胺；
2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙基氨基甲酰基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(哌啶-4-基甲基)-酰胺；
2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[(3aR，6aS)-3-(四氢-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-((1S，2S)-2-羟基-环戊基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-(2-{3-[(2-甲磺酰基-乙基氨基)-甲基]-5-吡咯烷-1-基-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(3-氨甲基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-((3aR，6aS)-2，2-二氧代-六氢-2λ6-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-((3aR，6aS)-2-氧代-六氢-2λ4-噻吩并[3，4-c]吡咯-5-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2-氧代-2，3-二氢-苯并
Figure FDA00003523064700301
唑-6-磺酸{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-酰胺；
2-甲基-2-苯基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-{2-[3-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1H-吲唑-5-磺酸{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-酰胺；
(4-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-哌嗪-1-基)-乙酸；
4-氨基-3-氯-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-苯磺酰胺；
1-{2-[3-(2-甲氧基-2-甲基-丙基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸叔丁基酰胺；
3，3-二甲基-4-氧代-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁腈；
1-{2-[3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲磺酰基甲氧基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-3-甲氧基-苯磺酰胺；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-甲氧基-丙基)-酰胺；
(1-{3-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-苯基}-4，4-二甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸乙酯；
3-甲基-3-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-环戊酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(四氢-吡喃-3-基)-酰胺；
4-(4-羟基-哌啶-1-基)-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丁-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
3-氨基-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-苯磺酰胺；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸((S)-2-羟基-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
1-[2-(3-氟-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
(3-羟基-1-甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
4-氨基-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-3-氟-苯磺酰胺；
2-{4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-乙酰胺；
1-{4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-乙酮；
6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-磺酸{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-酰胺；
4-氨基-N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
N-{6-[7-(2，2-二甲基-丙酰基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-1H-吲哚-4-基}-4-羟基-苯磺酰胺；
((1S，3S)-3-羟基-1-甲基-环戊基)-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-{2-[3-(2-氮杂-双环[2.1.1]己-2-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
((1S，2R)-1，2-二甲基-环戊基)-[2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-甲酮；
1-{2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-5-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-{2-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氮基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸苯基酰胺；
2-[3-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；
2，2-二甲基-1-[2-(3-甲硫基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲亚磺酰基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
1-[2-(3-甲磺酰基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
1-{2-[3-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮；
2，2-二甲基-1-{2-[3-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基}-丙-1-酮；
{4-甲基-4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-羰基]-哌啶-1-基}-乙腈；
2，2-二甲基-3-甲硫基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3-甲亚磺酰基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
3-甲磺酰基-2，2-二甲基-1-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-丙-1-酮；
2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(3，3-二甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-甲酸(3-羟基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；
1-[2-(3-叔丁基氨基-苯基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基]-2，2-二甲基-丙-1-酮；
和
1-(2-{3-[3-(2，3-二羟基-丙基)-3-甲基-吡咯烷-1-基]-苯基}-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。
10.式II化合物：
Figure FDA00003523064700341
其中：
R和Q1根据权利要求1定义；
或其药用盐。
11.式II’化合物：
Figure FDA00003523064700342
其中：
R1是C1-6烷基，C3-8环烷基，或C3-8环烷基C1-10亚烷基，其任选被一个或多个R1a取代；
R1a是R1c；
每个R1c独立地是C1-6烷基，卤代C1-6烷基，或C3-8环烷基；
和
Q1根据权利要求1定义；
或其药用盐。
12.式III化合物：
Figure FDA00003523064700351
其中R2b独立地是C1-6烷基，或C3-8环烷基，其任选被一个或多个R2c取代；
R2c是R2d或R2e；
每个R2d独立地是卤素，氧代，或羟基；
每个R2e独立地是-N(R2g)2，-C(＝O)(R2g)，-C(＝O)O(R2g)，-C(＝O)N(R2g)2，-N(R2g)C(＝O)(R2g)，-S(＝O)2(R2g)，-S(O)2N(R2g)2，C1-6烷氧基，或卤代C1-6烷基；
每个R2g独立地是H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或卤代C1-6烷基；
和
Q1根据权利要求1定义；
或其药用盐。
13.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
14.权利要求1至9中任何一项所述的化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
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