CN102471346B - Jak的三环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)-(II)的新化合物的用途，其中变量R、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文的描述所定义，其抑制JAK并可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。

Description

JAK的三环抑制剂
本发明涉及新化合物的用途，这些新化合物是JAK抑制剂并且选择性地抑制JAK3，可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。
蛋白激酶构成了人最大的酶家族之一并且通过向蛋白加入磷酸基来调节许多不同的发信号过程；具体地讲，酪氨酸激酶磷酸化蛋白上酪氨酸残基的醇部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。已经表明在许多人类疾病中涉及激酶活性异常，所述疾病包括癌症、自身免疫性疾病和炎性疾病。因为蛋白激酶是细胞发信号的关键调节剂，因此，它们提供了一种用激酶活性的小分子抑制剂调节细胞功能的手段并因此构成了良好的药物设计靶点。除治疗激酶介导的疾病进程外，有效的选择性激酶活性抑制剂还可用于对细胞发信号过程进行研究和鉴定治疗学感兴趣的其它细胞靶点。
JAK(JAnus激酶)是胞质蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK各自优先与离散的细胞因子受体的胞质内蛋白结合(Annu.Rev.Immunol.16(7998)，第293-322页)。JAK在配体结合后被活化并通过磷酸化本身缺乏内在激酶活性的细胞因子受体来开始发信号。这种磷酸化在受体上产生了用于被称为STAT蛋白(信号传感器和转录活化剂)的其它分子的停泊位点并且被磷酸化了的JAK结合各种STAT蛋白。STAT蛋白或STAT是通过磷酸化酪氨酸残基而活化的DNA结合蛋白，发挥发信号分子和转录因子的功能，并且最终与存在于细胞因子响应基因的启动子中的特定DNA序列结合(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
已经表明JAK/STAT发信号介导许多异常的免疫应答如变态反应、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是可能互相纠结的许多信号转导途径的组成部分(Oncogene 19(2000)，第5662-5679页)，其表明难以在不干扰其它信号转导途径的情况下特异性靶向于JAK-STAT途径的一个单元。
包括JAK3在内的JAK激酶在得自患有急性成淋巴细胞性白血病(儿童期癌症的最常见形式)的儿童原代白血病细胞中大量表达，并且一些研究已经将某些细胞中的TAT活化与信号调节的细胞凋亡联系了起来(Demoulin等人，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等人，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等人，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等人，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还已知它们对淋巴细胞分化、淋巴细胞功能和存活也很重要。JAK3特别是在淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞的功能发挥中起着重要作用。鉴于这种JAK激酶的重要性，调控JAK途径的化合物，包括对JAK3有选择性的那些化合物可用于治疗其中涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或情况(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science302：875-878)。认为JAK途径的靶向作用或JAK激酶的调节具有治疗益处的情况包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如，胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主病)、自身免疫性疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘、变态反应)。在下面对可以从JAK3的抑制受益的情况进行了更详细的讨论。
然而，与JAK1、JAK2和Tyk2相对广泛的表达相反，JAK3具有更受限制和受调控的表达。虽然一些JAK(JAK1、JAK2、Tyk2)被许多细胞因子受体使用，JAK3仅被在其受体中包含γc的细胞因子使用。因此，JAK3在迄今为止表明使用常见的γ链的细胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子发信号中起作用。其中，JAK1与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。在某些细胞因子与其受体(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)结合时，发生受体低聚反应，导致缔合JAK激酶的胞质尾区被带到附近并促进JAK激酶上酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致了JAK激酶的活化。
动物研究已经表明JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起关键作用，而且JAK3还是维持T细胞功能的组成上的需要。证明通过这种新型机理对免疫活性进行的调节在T细胞增殖性疾病如移植排斥和自身免疫性疾病的治疗中是有用的。
特别是已经表明JAK3参与许多生物学过程。例如，已经表明IL-4和IL-9诱导的鼠科动物肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-发信号(Suzuki等人，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3也在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起重要作用(Malaviya等人，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制阻止了包括过敏反应在内的I型超敏反应(Malaviya等人，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还表明JAK3抑制导致了同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。还表明在类风湿性关节炎的早期和晚期(Muller-Ladner等人，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩性侧索硬化(Trieu等人，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等人，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样霉菌病(T-细胞淋巴瘤的一种形式)(Nielsen等人，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)和细胞生长异常(Yu等人，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等人，(1999)，Immunity 10：105-115)所涉及的机理中也涉及JAK3激酶。
JAK3抑制剂作为免疫抑制剂，是用于器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病、白血病和其中希望进行免疫抑制的其它适应症的有用治疗。
还已经报道了JAK3的非造血性表达，但是，这种表达的功能重要性仍待阐明(J.Immunol.168(2002)，第2475-2482页)。因为骨髓移植对于SCID是治愈性的(Blood 103(2004)，第2009-2018页)，因此似乎JAK3不太可能在其它组织或器官中具有必需的非多余的功能。因此，与免疫抑制药的其它靶点相反，JAK3的限制性分布令人很感兴趣。作用于仅限于在免疫系统进行表达的分子靶点的物质可产生最佳的效力：毒性比。因此，靶向于JAK3在理论上将在不会在这些细胞群(即积极参与免疫应答的细胞)之外产生任何影响的情况下在需要进行免疫抑制的地方提供免疫抑制。虽然已经在各种STAT-/-菌株中描述了有缺陷的免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，第304-311页；Curr.Opin.Cell Biol.9(1997)，第233-239页)，但是，STAT的广泛分布和这些分子缺乏可被小分子抑制剂靶向的酶活性的事实造成了没有选择它们作为免疫抑制的主要目标。
由于考虑到的可由涉及JAK途径调节的治疗获益的病症众多，调控JAK途径的新化合物和使用这些化合物的方法显然将为众多患者群提供重大的治疗益处。本文提供了用于治疗其中JAK途径的靶向作用或JAK激酶、特别是JAK3的抑制对于自身免疫性疾病和炎性疾病的治疗而言有治疗用处的病症的新化合物。
本文提供的新化合物选择性抑制了JAK3并且可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。本发明的化合物调控JAK途径并且是有用的治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的新化合物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可抑制JAK3，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3具有选择性并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。此外，本发明的化合物还可抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3有选择性，并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。类似地，本发明的化合物可抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对JAK激酶的JAK3有选择性，并且是用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病的有用的新化合物。
本发明提供了式I-II的化合物，
其中变量R、X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、Z1和Z2如本文的描述所定义，其抑制JAK并可用于治疗自身免疫性疾病和炎性疾病。
在一个方面，本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式II的化合物。
本申请提供了一种包含与至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I化合物的药物组合物。
本申请提供了一种包含与至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式II化合物的药物组合物。
本申请提供了式I的化合物或其可药用的盐
Figure BDA0000132379270000052
其中：
Z1是CH或N；
Z2是CH或N；
X1是CH或N；
X2是CH2、NS(＝O)2R1或NC(＝O)R1’；
R1是低级烷基；
R1’是H、氢基或R1”；
R1”是任选地被一个或多个R1”’取代的低级烷基；
R1”’是卤素、低级烷氧基、氰基或氨基；
X3是CHR2或S(＝O)2；
R2是H或低级烷基；
Y1是H、低级烷基、低级烷氧基、卤素或低级卤代烷基；
Y2是H或低级烷基；且
Y3是H、低级烷基、低级烷氧基、卤素或低级卤代烷基。
在式I的一个变型中，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，X1是CH。
在式I的一个变型中，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，X1是N。
在式I的一个变型中，X1是N，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，X3是S(＝O)2。
在式I的一个变型中，X3是S(＝O)2，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，X3是CH2。
在式I的一个变型中，X3是CH2，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，X2是NS(＝O)2CH2CH3。
在式I的一个变型中，X2是NS(＝O)2CH2CH3，X3是CH2，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，Y2是H且Y3是H。
在式I的一个变型中，Y2是H且Y3是H，X2是NS(＝O)2CH2CH3，X3是CH2，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，其中Y1是甲基。
在式I的一个变型中，其中Y1是甲基，Y2是H且Y3是H，X2是NS(＝O)2CH2CH3，X3是CH2，X1是CH，Z1是CH且Z2是CH。
在式I的一个变型中，Z1是N且Z2是N。
在式I的一个变型中，Y2是H且X3是CH2。
在式I的一个变型中，Y2是H，X3是CH2，Z1是N且Z2是N。
在式I的一个变型中，X2是NS(＝O)2CH2CH3。
在式I的一个变型中，X2是NS(＝O)2CH2CH3，Y2是H，X3是CH2，Z1是N且Z2是N。
在式I的一个变型中，Y1是甲基。
在式I的一个变型中，Y1是甲基，X2是NS(＝O)2CH2CH3，Y2是H，X3是CH2，Z1是N且Z2是N。
在式I的一个变型中，Y1是H且X2是CH2。
在式I的一个变型中，Y1是H，X2是CH2，Y2是H，X3是CH2，Z1是N且Z2是N。
在式I的一个变型中，Y3是甲基。
在式I的一个变型中，Y3是甲基，Y1是H，X2是CH2，Y2是H，X3是CH2，Z1是N且Z2是N。
本申请提供了选自下列的式I的化合物：
8-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省(as-indacene)；
8-环己基-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省；
8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省；
8-((3S，4S)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省；
8-((3S，4R)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省；
1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省；
1-((3R，4R)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省；
1-环己基-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省；
3-[(3S，4S)-4-甲基-3-(6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈；
1-环己基-6H-2，5，6，8b-四氮杂-不对称-引达省。
本申请提供了式II的化合物或其可药用的盐
Figure BDA0000132379270000081
其中：
Z1是CH或N；
Z2是CH或N；
R是任选地被一个或多个R1取代的低级烷基、低级烷氧基、氨基、环烷基或杂环烷基；且
R1是低级烷基、卤素，低级卤代烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基
或C(＝O)R2；
R2是H、氨基或R3；
R3是任选地被一个或多个R4取代的低级烷基；且
R4是卤素，低级烷氧基、氰基或氨基。
在式II的一个变型中，R是低级烷基。
在式II的一个变型中，R是低级烷氧基。
在式II的一个变型中，R是氨基。
在式II的一个变型中，R是环烷基。
在式II的一个变型中，R是杂环烷基。
在式II的一个变型中，R是杂环烷基，R1是C(＝O)R2，R2是R3，R3是低级烷基且R4是氰基。
在一个方面，本申请提供了一种治疗哮喘的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗类风湿性关节炎的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗炎性和/或自身免疫性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在上面方法的一个变型中，上面的方法进一步包括施用选自化疗或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的物质、用于治疗糖尿病的物质或用于治疗免疫缺陷病症的物质的另一种治疗剂。
在一个方面，本申请提供了一种治疗炎性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种抑制T-细胞增殖性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种抑制T-细胞增殖性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在上述方法的一个变型中，该增殖病症是癌症。
在一个方面，本申请提供了一种B-细胞增殖性病症的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗免疫病症，包括狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病、器官移植并发症、异种移植、糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺病症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、阿尔茨海默病和白血病的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种预防或治疗所有形式的器官排斥、包括血管化或非血管化移植物的急性同种异体移植或异种移植物排斥和慢性同种异体移植或异种移植物排斥的方法，其包括给需要其的患者施用治疗有效量的式I或式II的化合物。
在一个方面，本申请提供了一种抑制JAK3活性的方法，其包括施用式I或式II的化合物，其中所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中表现出50微摩尔或更低的IC50。
在上述方法的一个变型中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中表现出100纳摩尔或更低的IC50。
在上述方法的一个变型中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中表现出10纳摩尔或更低的IC50。
在一个方面，本申请提供了一种治疗炎性病症的方法，其包括给需要其的患者与治疗有效量的式I或式II的化合物一起共同施用抗炎化合物。
在一个方面，本申请提供了一种治疗免疫病症的方法，其包括给需要其的患者与治疗有效量的式I或式II的化合物一起共同施用免疫抑制化合物。
本申请提供了一种包含与至少一种可药用的载体、赋形剂或稀释剂混合的式I或式II化合物的药物组合物。
在一个变型中，上面的药物组合物进一步包含选自化疗或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的物质、用于治疗糖尿病的物质和用于治疗免疫缺陷病症的物质的另一种治疗剂。
在一个方面，本申请提供了式I或式II的化合物在制备治疗炎性病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供了式I或式II的化合物在制备治疗自身免疫性病症的药物中的应用。
在另一个方面，本申请提供了用于治疗炎性病症的式I或式II的化合物。
在另一个方面，本申请提供了用于治疗自身免疫性病症的式I或式II的化合物。
定义
本文所用的短语“一种”实体是指一个或多个实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。照此，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。
短语“如本文上面所定义”是指如在本发明概述或范围最大的权利要求中所提供的各基团的最广义的定义。在下面所提供的所有其它实施方案中，可存在于各实施方案中和没有进行明确定义的取代基保留本发明概述中所提供的最广义的定义。
如本说明书中所用的那样，不管是在过渡短语还是在权利要求中，术语“包含”都被解释为具有开放的含义。即，该术语被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用在一种方法中时，术语“包含”意指该方法至少包括所述步骤，但是也可包括其它步骤。当用在一种化合物或组合物中时，术语“包含”意指该化合物或组合物至少包括所述特征或组分，但是也可以包括其它特征或组分。
除非特别做出另外的指示，否则本文所用的措辞“或”具有“和/或”的“包含”意义而不是“二者之一/或”的“排他”意义。
本文所用的术语“独立地”表示一种变量在任何情况中都是在不考虑同一化合物中存在或不存在的具有相同或不同定义的变量的情况下进行应用的。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R″可以是都是碳、两个R″可以都是氮，或者一个R″可以是碳而另一个可以是氮。
当任何变量(例如，R、R’或Q)在描绘和描述本发明所用或所要保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义都独立于其在每次另外出现时的定义。同样地，取代基和/或变量的组合仅在该类化合物产生稳定化合物时才被允许。
位于键末端的符号“＊”或者所画的穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的剩余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
Figure BDA0000132379270000121
或
画入环系中的键(与位于不同顶点上的连接不同)表示该键可连接到任何适宜的环原子上。
本文所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生但是不是必需发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情况和不发生的情况。例如，“被任选地取代的”意指被任选地取代的部分可以结合氢或取代基。
本文所用的短语“一起形成一种二环环系”意指连接形成一种二环环系，其中各环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子组成，并且可以是饱和或不饱和的。
本文所用的术语“约”是指大约、在一定范围内、大概或......左右。当术语“约”与数字范围联用时，其通过上下扩展所述数值的边界来对该范围进行修改。本文所用的术语“约”一般通过20％的偏差来上下修改所述值的数字值。
本文所述的定义可以联用以形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”、“环烷基烷基”等。当术语“烷基”用在另一个术语后作为后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，其意指被一至两个选自明确命名的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基基团，并且因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一或两个烷基氨基取代基的烷基基团。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，本文所用的术语“羟基烷基”被用来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基基团。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基基团。
式I的化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或多种可互相转化的物质形式存在。质子型互变异构体是由两个原子之间共价结合的氢原子的迁移产生的。互变异构体通常以平衡形式存在，并且试图分离各互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮，如乙醛中，酮形式占优势，而在苯酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子型互变异构体包括酮/烯醇
Figure BDA0000132379270000131
酰胺/亚氨酸
Figure BDA0000132379270000132
和脒
Figure BDA0000132379270000133
互变异构体。后两种互变异构体在杂芳基和杂环中特别常见，并且本发明包括所述化合物所有的互变异构形式。
除非特别定义，否则本文所用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法学和材料。陈述了药理学一般原则的标准参考著作包括Goodman和Gilman的“治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)”，第10版，McGraw Hill Companies Inc.，纽约(2001)。在实施本发明时可以使用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别表明，否则在下面说明书和实施例中涉及的材料、试剂等可得自商业来源。
本文所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。本文所用的术语“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。术语C1-6酰基是指包含6个碳原子的-C(＝O)R基团。本文所用的术语“芳基羰基”是指其中R是芳基的式C(＝O)R的基团；本文所用的术语“苯甲酰基”表示其中R是苯基的“芳基羰基”基团。
本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和单价烃残基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。本文所用的术语“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”用作另一个术语后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自明确命名的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基且R″是如本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，苯基烷基部分的连接点将位于亚烷基基团上。芳基烷基的实例包括但不限于苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”、“芳基-烷基”、或“芳烷基”被类似解释，只是R′是芳基。术语“杂芳基-烷基”或“杂芳基烷基”被类似解释，只是R′任选地是芳基或杂芳基。
本文所用的术语“卤代烷基”表示其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替代的如上面所定义的直链或支链烷基。术语“低级卤代烷基”表示其中1、2、3或更多个氢原子被卤素替代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃残基。实例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
除非特别说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的饱和的直链二价烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的饱和的支链二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除在亚甲基的情况中外，亚烷基的开放价键不与同一个原子相连。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1，1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”意指其中烷基如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有之前所定义的“低级烷基”的烷氧基基团。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
本文所用的术语“羟基烷基”表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟基代替的如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“环烷基”表示包含3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。本文所用的“C3-7环烷基”是指在碳环中由3至7个碳组成的环烷基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指5至12个环原子的单环或二环基团，该基团具有至少一个芳族环，每个环包含四至八个原子，其中混有一个或多个N、O或S杂原子，剩余的环原子是碳，应当清楚的是，该杂芳基的连接点位于芳族环上。如本领域技术人员众所周知的那样，杂芳基环具有比其全碳的对应物低的芳族特性。因此，对于本发明的目的而言，杂芳基仅需要一定程度的芳族特征。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA0000132379270000151
唑、异
Figure BDA0000132379270000152
唑、噻唑、异噻唑、三唑啉、噻二唑和
Figure BDA0000132379270000153
二唑啉，它们可任选地被一个或多个，优选一个或两个选自羟基、氰基、烷基、烷氧基、巯基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基和氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基的取代基取代。二环部分的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000132379270000154
唑、苯并异
Figure BDA0000132379270000155
唑、苯并噻唑和苯并异噻唑。二环部分可任选地在两个环的任何一个上被取代；然而，连接点位于包含杂原子的环上。
除非特别说明，否则本文所用的术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”表示由一个或多个环，优选一至两个环组成的饱和的单价环状基团，每个环由三至八个原子组成，混有一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N、O或S(＝O)0-2)，其中连接点可通过碳原子或杂原子，并且其可任选地独立地被一个或多个，优选一或二或三个选自羟基、氧代、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基的取代基取代。杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、六氢氮杂卓基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、
Figure BDA0000132379270000161
唑烷基、噻唑烷基、异
Figure BDA0000132379270000162
唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、奎宁环基和咪唑啉基。
短语“器官排斥”包括血管化和/或非血管化(例如骨髓、胰岛细胞)移植物的急性同种异体移植或异种移植物排斥和慢性同种异体移植或异种移植物排斥。
对于上面给出了其定义的化学基团而言，优选的基团是实施例中具体列举的那些基团。
常用缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮基-二-异丁酰腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧基羰基(Boc)，二碳酸二叔丁酯或boc酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙基氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙基胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1，1′-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-二-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异-丙醇(IPA)，六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)，叔丁基二甲基硅烷基或叔-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸酯或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-二-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲基硅烷基或Me3Si(TMS)，对甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n-)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney，有机化学命名法(Nomenclature in Organic Chemistry)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津大学)。
在下表中提供了本发明所包括和落在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供以下实施例和制备例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不对本发明的范围构成限制，而仅仅是本发明的说明和代表。
一般而言，本申请中所用的命名法是以AUTONOMTM v.4.0(一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统)为基础的。如果所示结构和给出的该结构的名称之间不一致，则认为所示结构的权重更高。此外，如果结构的立体化学或结构的一部分未用例如粗线或虚线表示，则该结构或结构部分被解释为包括其所有的立体异构体。
表I描述了示例性的式I化合物。
表I.
Figure BDA0000132379270000181
流程图1
Figure BDA0000132379270000201
在上面的流程图1中，X1可以是CH或N，X2可以是CH2、NS(＝O)2R1或NC(＝O)R1’，R1可以是低级烷基，R1’可以是H、氨基或R1”，R1”可以是任选地被一个或多个R1”’取代的低级烷基，R1”’可以是卤素、低级烷氧基、氰基或氨基，X3可以是CHR2或S(＝O)2，R2是H或低级烷基，Y1可以是H、低级烷基、低级烷氧基、卤素或低级卤代烷基，Y2可以是H或低级烷基，并且Y3可以是H、低级烷基、低级烷氧基、卤素或低级卤代烷基。
本发明的化合物可以被配制在许多口服施用剂型和载体中。口服施用可以以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式进行。当通过其它施用途径施用(包括连续(静脉内滴注)局部胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(其可包括渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂施用)时，本发明的化合物是有效的。优选的施用方式通常是使用方便的每日给药方案的口服施用，可以根据痛苦程度和患者对活性成分的反应来对该给药方案进行调整。
可以将本发明的化合物或化合物组合以及其可药用的盐和一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起做成药物组合物和单位剂量形式。该药物组合物和单位剂型可以由常规比例的常规成分构成，其中含或不含其它活性化合物或成分，并且该单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。该药物组合物可以以用于口服应用的固体例如片剂或填充的胶囊、半固体、粉末、缓释制剂、或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充的胶囊形式；或用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或用于胃肠外应用的可注射的无菌溶液形式使用。典型的制剂将包含约5％至约95％的活性化合物或化合物组合(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意指包括活性化合物的固体和液体制剂，并且本领域技术人员将意识到，根据目标器官或组织和所需剂量和药动学参数，活性成分可存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全、无毒的，并且在生物学或其它方面不会不受欢迎，并且包括兽医应用以及人类药应用可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独使用，但是通常将与一种或多种根据所需施用途径和标准药学实践进行选择的适宜药用赋形剂、稀释剂或载体混合在一起进行施用。
“可药用的”是指其可用于制备通常安全、无毒和在生物学或其它方面不会不受欢迎的药物组合物，并且包括其对于兽医应用和人类药用而言可接受的含义。
活性成分的“可药用的盐”形式首先也可为活性成分提供可取的其非盐形式所不存在的药动学性质，并且甚至可在体内治疗活性方面对活性成分的药效学产生积极影响。短语化合物的“可药用的盐”是指药学可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。该类盐包括：(1)用无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替换时形成的盐；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位形成的盐。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、混悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中，载体通常是一种分割得很细的固体，其与分割得很细的活性组分形成混合物。在片剂中，通常将活性组分与具有所需结合能力的载体以适宜比例混合并将其压制成所需形状和大小。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。除活性成分外，固体形式的制剂还可包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
也适用于口服施用的液体制剂包括液体制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、含水溶液、含水混悬液。这些制剂包括用于在临使用前被转换成液体形式的制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如含水的丙二醇溶液中制备或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。含水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。含水混悬液可以通过将分割得很细的活性组分分散于含有粘性材料的水中来进行制备，所述的粘性材料如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其它众所周知的助悬剂。
本发明的化合物可被配制为用于胃肠外施用(例如，通过注射，例如推注或连续输注来进行施用)并且可以以位于安瓿、预装注射器、小容量输液中的单位剂型形式存在或者可以位于添加了防腐剂的多剂量容器中。该组合物可采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液或乳剂的该类形式，例如为位于含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可包含制剂物质如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌固体的无菌分离获得的或通过由溶液冷冻干燥获得的、用于在使用前用适宜基质如无菌无热源的水组建的粉末形式。
本发明的化合物可以被配制为用于以软膏、乳膏或洗剂形式或以经皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制并且一般还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于局部施用于口腔的制剂包括包含位于进行了矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂的锭剂；包含位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制为以栓剂形式进行施用。首先，将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可豆脂熔化并将活性成分均匀分散，例如通过搅拌来进行分散。然后，将该熔化了的均匀混合物倾倒到大小合宜的模具中，使其冷却和固化。
本发明的化合物可被配制为用于阴道施用。本领域已知除活性成分外还包含该类载体的阴道栓、塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制为用于鼻施用。用常规工具，例如滴管、吸液管或喷雾器将溶液或混悬液直接应用到鼻腔。该制剂可以以单剂量或多剂量形式被提供。在滴管或吸液管的多剂量形式中，可以通过由患者施用预定的适宜体积的溶液或混悬液来完成施用。在喷雾的情况中，例如可以凭借计量雾化喷雾泵来完成施用。
本发明的化合物可被配制为用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内施用。所述化合物通常具有例如五(5)微米或更低的小粒度。该类粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化来获得。活性成分在具有适宜推进剂的加压包装中被提供，所述适宜推进剂如氯氟碳化合物(CFC)，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。该气雾剂还可方便地包含表面活性剂如卵磷脂。可以用计量阀来控制药物剂量。或者，活性成分可以以干粉形式，例如位于适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式被提供。该粉末载体在鼻腔中将形成一种凝胶。该粉末组合物可以以单位剂型形式存在，例如位于例如明胶的胶囊或药筒或水疱包装中，可以通过吸入器由其施用所述粉末。
当需要时，可以用适于活性成分的持续或受控施用的肠包衣来对这些制剂进行制备。例如，本发明的化合物可以被配制到经皮或皮下药物传递装置中。当需要化合物持续释放和患者的顺从性对治疗方案很关键时，这些传递系统是有利的。位于经皮传递系统中的化合物常常被附加到一种皮肤粘附剂固体支撑物上。也可以将本发明化合物与渗透促进剂如氮酮(1-月桂基氮杂-环庚烷-2-酮)合并。通过手术或注射将持续释放的传递系统皮下插入到皮下层。该皮下植入物将所述化合物包封在脂溶性膜例如硅酮橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania中描述了适宜的制剂与药用载体、稀释剂和赋形剂。熟练的制剂工作者能在说明书给出的教导下对制剂进行修改，从而在不会使得本发明组合物不稳定或治疗活性受到损害的情况下得到大量用于特定施用途径的制剂。
例如，可通过微小的修饰(成盐，酯化等)来容易地完成使本发明化合物在水或其它基质中更易溶的修饰，其在本领域普通技术人员的充分掌握中。改变特定化合物的施用途径和剂量方案以控制本发明化合物的药动学从而使其在患者体内发挥最大益处也在本领域普通技术人员的充分掌握中。
本文所用的术语“治疗有效量”意指降低个体疾病症状所需的数量。剂量将根据各特定情况中个体的需求进行调整。该剂量可根据许多因素在很宽的限度内变化，所述因素如所治疗疾病的严重程度、患者的年龄和一般健康情况、所治疗患者所使用的其它药物和施用形式以及所涉及医学从业者的偏好和经验。对于口服施用而言，在单一疗法和/或联合治疗中，每天约0.01至约1000mg/kg体重的日剂量应是适宜的。优选的日剂量为每天约0.1至约500mg/kg体重，更优选每天0.1至约100mg/kg体重并且最优选每天1.0至约10mg/kg体重。因此，对于给70kg的人进行的施用而言，剂量范围将为每天约7mg至0.7g。该日剂量可以以单剂量或分割剂量的形式施用，典型地为每天1至5个剂量。通常用低于化合物最佳剂量的较小剂量开始。其后，用小增量增加剂量直至获得各患者的最佳作用。治疗本文所述疾病的普通技术人员将能在不进行过度实验的情况下，依赖个人知识、经验和本申请公开的内容来确定本发明化合物对给定疾病和患者的治疗有效量。
该药物制剂优选地为单位剂型形式。就该类形式而言，制剂被再分成包含适宜数量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是包装了的制剂，该包装包含离散数量的制剂，如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉剂。该单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是进行了包装形式的适宜数目的这些剂型中的任何一种。
用下面的实施例来举例说明落在本发明范围内的化合物的制备和生物学评估。提供下面的这些实施例和制备例以使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们仅仅是本发明的说明和代表，不能将它们看作是对本发明范围的限制。
实施例
实施例1.
8-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省的制备8-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3-(3-三甲基硅烷基-丙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
向烧瓶中加入位于无水二甲基乙酰胺(3mL)中的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(295mg，0.9mmol)、4-炔丙基-硫代吗啉-1，1-二氧化物(可购买到，156mg，0.9mmol)、碘化亚铜(17mg，0.09mmol)、二氯二-(三苯基膦)钯(II)(13mg，0.018mmol)和DBU(0.4mL，2.7mmol)。将该混合物真空脱气并氩气下加热至80℃。在1.5小时后，将该物质加温至120℃并搅拌12小时。将该混合物冷却至环境温度并通过加入水(45ml)和乙酸乙酯(45ml)终止反应。将该物质在分液漏斗中振摇，收集乙酸乙酯相。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X40ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将残余物用制备型TLC进行纯化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂，从而以暗褐色油状物形式得到232mg8-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3-(3-三甲基硅烷基-丙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝421。
实施例2
(+/-)-8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省的制备(2-乙磺酰基-乙基)-甲基-(3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省-8-基)-胺
将(2-乙磺酰基-乙基)-甲基-[3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省-8-基]-胺(68mg，0.16mmol)吸收于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2mL)中，轻轻盖上盖子并搅拌2小时。在旋转蒸发器上除去挥发物并将残余物吸收于CH2Cl2(25mL)中。除去挥发物并将残余物在干燥泵上放置30分钟。将该物质吸收于二氯甲烷(2mL)和乙二胺(2mL)中并搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯(40ml)和盐水(40mL)并将该物质在分液漏斗中振摇。收集乙酸乙酯相并用等体积的盐水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X30ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品用制备型TLC进行纯化，用7％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，从而以绿-黑色结晶固体形式得到49mg 8-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝291。
Figure BDA0000132379270000271
(+/-)-2-甲基-1-丙-2-炔基-哌啶
在氮气气氛下，向烧瓶中加入位于无水甲醇(21mL)中的炔丙基氯(17.27g，0.232mol，70wt％的甲苯溶液)。历经30分钟向其中滴加位于无水甲醇(43mL)中的(+/-)-2-甲基-哌啶(55mL，0.46mol)。将该物质搅拌一夜。将该混合物放在旋转蒸发器上并除去约一半体积的甲醇产生沉淀。通过过滤除去该固体沉淀，用醚(150mL)对其进行洗涤。将滤液放在旋转蒸发器上并对其进行浓缩。通过过滤除去另一些少量的沉淀。通过蒸馏对剩余的油状产物进行纯化，以澄清的可流动的油状物形式得到7.23g(bp＝180-185℃)(+/-)-2-甲基-1-丙-2-炔基-哌啶。
(+/-)-2-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
向烧瓶中加入位于无水二甲基乙酰胺(3mL)中的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(250mg，0.76mmol)、2-炔丙基-1-甲基-哌啶(105mg，0.76mmol)、碘化亚铜(15mg，0.076mmol)、二氯二-(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.02mmol)和DBU(0.34mL，2.28mmol)。将该混合物真空脱气。加热至120℃并搅拌10小时。将该混合物冷却至环境温度并通过加入水(45ml)和乙酸乙酯(45ml)终止反应。将该物质在分液漏斗中振摇并收集乙酸乙酯相。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X40ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将残余物用制备型TLC进行纯化，用15％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。将该板依次用40％和60％乙酸乙酯的己烷溶液再次展开。收集产物带，从而以金黄色油状物形式得到185mg(+/-)-2-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。MS(M+H)+＝385
(+/-)-8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
向包含(+/-)-2-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(185mg，0.48mmol)的烧瓶中加入位于无水二甲基乙酰胺(1mL)中的碘化亚铜(37mg，0.19mmol)和DBU(0.34mL，2.28mmol)。将该混合物真空脱气，加热至130℃并搅拌3小时。将该混合物冷却至环境温度并通过加入水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)来终止反应。将该物质在分液漏斗中振摇并收集乙酸乙酯相。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X25ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将残余物用制备型TLC进行纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂。收集产物带，从而以褐色-黑色油状物形式得到36mg(+/-)-8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。还回收到起始材料(90mg)。将该物质用与上面相同的反应条件进行处理(只是加热一夜)，从而额外得到12mg产物。MS(M+H)+＝385。
(+/-)-8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
将(+/-)-8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省(48mg，0.12mmol)用上面实施例2所述的操作进行SEM脱保护，从而得到一种粗品。将该物质用制备型TLC进行纯化，用6％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，从而得到半纯品。将该物质重新用制备型TLC进行处理，用8％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，从而以墨绿色固体形式得到15mg(+/-)-甲基-(1-甲基-戊基)-(3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省-8-基)-胺。MS(M+H)+＝255。
实施例3
8-环己基-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省的制备
Figure BDA0000132379270000291
2-(3-环己基-丙-1-炔基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
使2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(402mg，1.22mmol)和3-环己基-1-丙炔(745mg，6.1mmol)在上面实施例4所述的相同条件下进行反应。将该粗品吸附到硅胶上(1.5g)并用硅胶色谱进行纯化，用5％至20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而以淡褐色半流动油状物形式得到395mg 2-(3-环己基-丙-1-炔基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。MS(M+H)+＝370。
8-环己基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
使2-(3-环己基-丙-1-炔基)-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(395mg，1.07mmol)在上面实施例5所述的相同条件下进行反应，从而得到一种粗品。将该物质用制备型TLC进行纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而以墨绿色-黄色半固体形式得到220mg 8-环己基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝370。
8-环己基-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
将8-环己基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省(220mg，0.6mmol)用实施例2所述的相同条件进行SEM-脱保护，从而得到一种粗品。将该物质用制备型TLC进行纯化，用4.5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱。将该半纯品用热二氯甲烷(包含少量甲醇)进行结晶，从而以淡绿色-灰色固体形式得到89mg 8-(1-甲基-己基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝240。
实施例4
反式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省的制备
Figure BDA0000132379270000311
[0109-a]4-甲基烟酸乙酯：向包含溶解于干燥的无水乙醇(120mL)中的4-甲基烟酸1.5盐酸盐(9.6g，55.3mmol)的烧瓶中滴加浓硫酸(6mL)。将该物质加热至回流温度并搅拌一夜。将该烧瓶冷却至环境温度并在旋转蒸发器上除去约85％的溶剂。加入乙酸乙酯(40mL)并通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液来将该物质碱化。加入乙酸乙酯(40ml)和水(20mL)并将该物质在分液漏斗中振摇。收集乙酸乙酯相并用盐水(60mL)洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X50mL)，将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，以褐色流动的油状物形式得到4-甲基烟酸乙酯。MS(M+H)+＝166。
(+/-)-4-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯
向Parr烧瓶中加入4-甲基烟酸乙酯(5.01g，30.32mmol)、L-(+)-酒石酸(4.67g，31.2mmol)和氧化铂(亚当斯催化剂，827mg)。将该物质吸收于无水乙醇(100ml)中并将其在氢气气氛(50psi)下在PARR上振摇一夜。将该物质用硅藻土塞过滤，将滤液在旋转蒸发器上浓缩从而除去约85％的溶剂。将残余物吸收于乙酸乙酯(120ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(120ml)中并将其在分液漏斗中振摇。收集乙酸乙酯相。将水相用2N氢氧化钠溶液(25ml)处理并与乙酸乙酯(100mL)一起振摇。收集乙酸乙酯相并将水相用乙酸乙酯反萃取(100mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂，从而以流动的黄色油状物形式得到4.7g(+/--)-4-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯。MS(M+H)+＝172。
(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
向(+/-)-4-甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(4.69g，27.4mmol)和二碳酸二-叔丁酯(6.58g，30.1mmol)在无水四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(135mg，分成3份)。将该混合物在氮气气氛下搅拌48小时。在旋转蒸发器上除去溶剂并将该粗品用硅胶色谱进行纯化，用1％至20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而以澄清的半流动油状物形式得到7.08g(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯。MS(M+Na)+＝294。
(+/-)-3-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下，将包含位于无水四氢呋喃(40mL)中的(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(5.96g，21.94mmol)的烧瓶冷却至0℃(冰浴)。缓慢滴加氢化铝锂溶液(19.4mL，1M的四氢呋喃溶液)。将冷却了的混合物搅拌2小时。缓慢滴加1M盐酸溶液(23mL)。在10分钟后，加入硫酸镁粉末，然后加入乙酸乙酯(80mL)。将该混合物用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯充分冲洗。将滤液除去溶剂，以澄清的半流动油状物形式得到5.08g(+/-)-3-羟基甲基-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(M+Na)+＝252。
(+/-)-4-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向烧瓶中加入位于无水吡啶(30ml)中的(+/-)-4-甲基-3-甲醇-N-叔丁氧基羰基-哌啶(5.08g，推定为21.5mmol)并将其在氮气气氛下冷却至0℃(冰浴)。历经5分钟，分两份向冷却了的该混合物中加入4-甲苯磺酰基氯(4.51g，23.65mmol)。将该混合物搅拌并将其加温至环境温度过夜。再将该混合物冷却至0℃并再加入一些4-甲苯磺酰氯(1.2g)。将该混合物搅拌并历经24小时加温至环境温度。在旋转蒸发器上除去吡啶。将残余物吸收于乙酸乙酯(80ml)和水(80ml)中并将其在分液漏斗中振摇。收集乙酸乙酯相并用等体积盐水洗涤。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X60mL)。将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品吸收于二氯甲烷中并吸附到25g粉状硅胶上。将该物质用硅胶色谱进行纯化，用3％至25％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，以澄清的半流动油状物形式得到6.91g(+/-)-4-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(M+Na)+＝406。
(+/-)-4-甲基-3-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向包含乙炔锂乙二胺复合物(3.82g，37.4mmol)的烧瓶中加入无水DMSO(50ml)并在氩气气氛下冷却至约8℃(稀冰浴)。向冷却了的该混合物中缓慢滴加(+/-)-4-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.91g，17.79mmol)在无水DMSO(40mL)中的溶液。将该深褐色-黑色混合物剧烈搅拌4.5小时至环境温度。通过加入饱和氯化铵水溶液(60mL)、然后加入乙醚(120ml)和水(50mL)来小心地将该反应淬熄。将该混合物转移到一个分液漏斗中并振摇。收集醚相并将其与等体积的水一起振摇。将水相用乙醚(2X100mL)反萃取。将该粗品吸收于二氯甲烷(40ml)中并吸附到25g硅胶上。除去溶剂并将该粗品用硅胶色谱进行纯化，用4％至20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，以澄清的流动油状物形式得到2.21g(+/-)-4-甲基-3-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(M+Na)+＝260。(+/-)-4-甲基-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.67g，5.09mmol)和(+/-)-4-甲基-3-丙-2-炔基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.21g，5.09mmol)在上面实施例4所述的条件下进行反应。将粗品吸附到硅胶上(10g)并用硅胶色谱进行纯化，用5％至30％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，从而以黄色的粘性油状物形式得到2.11g(+/-)-4-甲基-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(M+H)+＝485。
(+/-)-2-[3-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
向包含(+/-)-4-甲基-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-丙-2-炔基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(505mg，1.04mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液的烧瓶中加入25％的无水HCl的二恶烷溶液(3mL)。将该混合物轻轻盖上并搅拌45分钟。在旋转蒸发器上除去溶剂，将残余物吸收于二氯甲烷(15ml)中并除去溶剂。将其再重复一次，从而得到一种黄色泡沫状固体。将该粗品吸收于无水二氯甲烷中并将其在氩气气氛下冷却至0℃(冰浴)。加入乙基二异丙基胺并将该物质搅拌5分钟。通过注射器缓慢加入乙磺酰氯(0.1mL，1.1mmol)并将该物质搅拌10分钟。除去冷却浴并将其继续搅拌1.5小时。将该粗品混合物吸收于水(40ml)和二氯甲烷(40ml)并将其在分液漏斗中振摇。收集有机相并将水相用二氯甲烷反萃取(2X30ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将残余物用制备型TLC进行纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。收集产物带，以粘性黄色油状物形式得到395mg(+/-)-2-[3-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。MS(M+H)+＝477。
(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
向包含(+/-)-2-[3-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-丙-1-炔基]-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(395mg，0.83mmol)的烧瓶中加入位于无水二甲基乙酰胺(4mL)中的碘化亚铜(79mg，0.41mmol)和DBU(0.57mL，3.8mmol)。将该混合物真空脱气，将该烧瓶用锡箔包裹(保护避光)，加热至130℃并搅拌5小时。再加入一些碘化亚铜(110mg)并将该混合物再搅拌6小时，然后在搅拌过夜的情况下冷却至环境温度。将该物质吸收于水(30ml)和乙酸乙酯(30mL)中，转移到一个分液漏斗中并振摇。收集有机相并将其与等体积盐水一起振摇。将水相用乙酸乙酯反萃取(2X25ml)，将有机物合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将残余物用制备型TLC进行纯化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱(在黑暗中对这些板进行展开)。收集极性较低的组分，得到23mg反式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省半纯品。MS(M+H)+＝477。还收集到17mg极性较高的顺式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省产物。MS(M+H)+＝477。
反式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
将反式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省(23mg，0.05mmol)用实施例2所述的条件进行SEM-脱保护(只是需要避光)，从而得到一种粗品。将该物质用使用5％甲醇的二氯甲烷溶液的制备型TLC进行纯化(在黑暗中进行)。收集产物带，从而以淡绿色-褐色固体形式得到5mg反式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝347。
实施例5
顺式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省的制备
顺式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省
将顺式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省(17mg，0.04mmol)用实施例2所述的条件进行SEM-脱保护(但是避光)，从而得到一种粗品。将该物质用制备型TLC进行纯化(在黑暗中进行)，用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱。收集产物带，从而以绿-褐色固体形式得到6mg顺式-(+/-)-8-(1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3，4，8a-三氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝347。
实施例6
(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省的制备
Figure BDA0000132379270000361
N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼-1，2-二-(甲酸叔丁酯)
在氩气气氛下，向烧瓶中加入二-叔丁基-亚肼基二甲酸酯(924mg，3.97mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(182mg，0.2mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(330mg，0.6mmol)和碳酸铯(1.62g，4.96mmol)。向该混合物中加入2-溴-5-(2-二甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.5g，4.57mmol)在无水甲苯(30mL)中的溶液。将该混合物在氩气下真空脱气并加热至100℃达4小时。再加入一些三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(55mg)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(99mg)并将其继续加热10小时。将该物质冷却至环境温度。加入水(80ml)和二氯甲烷(80mL)并将该混合物在分液漏斗中振摇。收集有机相并将水相用二氯甲烷反萃取(2X60mL)。将二氯甲烷相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品剩余物用硅胶色谱进行纯化，用5至45％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，从而以白-黄色固体形式得到1.37g N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼-1，2-二-(甲酸叔丁酯)。MS(M+Na)+＝502
[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼盐酸盐
向N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼-1，2-二-(甲酸叔丁酯)(854mg，1.78mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入无水的12％盐酸在乙酸乙酯中的溶液(4mL)。将该物质轻轻盖上并搅拌3.5小时。除去溶剂并将残余物放在高真空/旋转蒸发器上约2小时，以黄色固体产物形式得到554mg[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼盐酸盐。MS(M+H)+＝280。
(+/-)-2-甲基-环己烷甲酸-N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼
在氮气气氛下将包含位于无水二氯甲烷(11mL)中的[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼盐酸盐(336mg，1.06mmol)和(+/-)-2-甲基-1-环己烷-甲酸(0.18mL，1.22mmol)混合物的烧瓶冷却至0℃(冰浴)。向冷却的混合物中加入三乙胺(0.31mL，2.1mmol)和EDCI(278mg，1.45mmol)。在30分钟后，除去冷却浴并将该物质搅拌3小时。加入5％碳酸氢钠水溶液(40ml)和二氯甲烷(30mL)并将该混合物在分液漏斗中振摇。收集有机相并用盐水(40mL)洗涤。将水相用二氯甲烷反萃取(2X30mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品剩余物用制备型TLC进行纯化，用45％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。收集产物带，以金褐色油状物形式得到152mg(+/-)-2-甲基-环己烷甲酸-N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼，其在静置时固化。MS(M+H)+＝404。
(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省
将(+/-)-2-甲基-环己烷甲酸-N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼(115mg，0.29mmol)在四氢呋喃(3.7ml)和四氯化碳(2.8mL)中的溶液在氩气气氛下冷却至0℃(冰浴)。加入N，N-二异丙基乙基胺(0.4mL，2.3mmol)，然后历经2分钟缓慢滴加三乙基膦溶液(0.87mL，1M的THF溶液)。将该混合物搅拌一夜至环境温度。加入水(40ml)和乙酸乙酯(40mL)并将该混合物剧烈搅拌10分钟。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取(2X30mL)。将所合并的有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品剩余物用制备型TLC进行纯化，用33％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。用50％乙酸乙酯的己烷溶液对板进行第二次展开。收集极性较低的谱带，得到32mg半纯品。极性较高的级分包含23mg黄-褐色半固体形式的纯品(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝386。
(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省
将(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省(23mg，0.06mmol)在实施例2所述条件下脱保护，从而得到一种粗品。将该物质用制备型TLC进行纯化，用4％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，并用6％甲醇的二氯甲烷溶液第二次洗脱。收集不纯的产物并重新用制备型TLC进行纯化，首先用80％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，最后用100％乙酸乙酯作为洗脱剂。收集产物带，从而以黄-褐色固体形式得到13mg(+/-)-1-(2-甲基-环己基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝256。
实施例7
(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省的制备
Figure BDA0000132379270000391
反式-(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯：
向包含(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙基酯(1.12g，4.1mmol；得自上面的实施例8)的烧瓶中加入四氢呋喃(12ml)和甲醇(3ml)并将其冷却至0℃(冰浴)。加入氢氧化锂(4.5mL，1M)并将该混合物历经3小时加温至环境温度。再加入一些甲醇(2mL)并将该物质加热至60℃(油浴)达5.5小时。将该混合物冷却至环境温度并在剧烈搅拌下用1N盐酸溶液(4.7mL)进行处理。除去溶剂并将残余物在高真空下干燥数小时，以米白色固体形式得到1.06g主要的反式-(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯。MS(M-H)-＝242。
(+/-)-3-{N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼基羰基}-反式-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
使[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼盐酸盐(510mg，1.6mmol，得自实施例15)和反式-(+/-)-4-甲基-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁酯(480mg，1.9mmol)的混合物在与实施例16所述的条件类似的条件下反应，从而得到一种粗品。用制备型TLC进行纯化，用55％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱，以褐色粘性油状物形式得到200mg(+/-)-3-{N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼基羰基}-反式-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS(M+H)+＝505。
(+/-)-1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-甲酸N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼
使(+/-)-3-{N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼基羰基}-反式-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)在与上面实施例17所述的条件类似的条件下进行反应。将该粗品用制备型TLC进行纯化，以黄色粘性油状物形式得到107mg(+/-)-1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-甲酸N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼。MS(M+H)+＝497。
(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省
用与上面实施例17所述的条件类似的条件将(+/-)-1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-甲酸N′-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-酰肼(107mg，0.22mmol)环化成三唑并-三环产物[但是，在搅拌一夜后，再额外加入4当量N，N-二异丙基乙基胺和3当量三乙基膦并在后处理前，再将该混合物额外搅拌6小时]。将该粗品用制备型TLC进行纯化，用90％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱。收集该不纯的产物并再次用制备型TLC进行纯化，首先用3.75％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，然后用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行第二次洗脱。收集产物带，从而以淡黄色-白色粉末形式得到41mg(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝479。
(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省
将(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省(41mg，0.09mmol)在与上面实施例2所述的条件相似的条件下进行SEM脱保护。将该粗品用制备型TLC进行纯化，首先用5％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，然后用7％甲醇的二氯甲烷溶液重新展开，从而以淡黄色-白色粉末形式得到25mg(+/-)-1-(1-乙磺酰基-反式-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2，3，5，6，8b-五氮杂-不对称-引达省。MS(M+H)+＝349。
实施例8
Figure BDA0000132379270000421
将SEM吡咯并吡嗪(269mg，0.534mmol)在7mL THF和5.5mL四氯化碳中的溶液冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(950μL，5.34mmol)，然后历经5分钟缓慢加入三乙基膦(3.2mL，3.2mmol，1M的THF溶液)。在加温至室温后，将该反应混合物搅拌40小时。LCMS表明转化率为92％。在0℃下，加入二异丙基乙基胺(316μL，1.78mmol)，然后缓慢加入三乙基膦(1.06mL，1.06mmol，1M的THF溶液)。将该反应混合物倾倒到60mL水和60mL EtOAc中并搅拌20分钟。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取(2×30mL)。将所合并的有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品残余物用SiO2色谱进行纯化，用25-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，从而以褐色油状物形式得到130mg(50％)化合物X。MS(M+H)+＝357。
在室温下，将SEM保护的吡咯并吡嗪(130mg，0.267mmol)在THF(12mL)中的溶液用TBAF(0.8mL，1M的THF溶液)处理。在将其在室温下搅拌24小时后，加入TBAF(0.4mL，1M的THF溶液)并将该混合物在60℃下再搅拌24小时。加入水和乙酸乙酯。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取(2×30mL)。将所合并的有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。减压除去挥发物。将残余物溶解于DCM(6ml)并在室温下用HCl(4.8mL，1M二恶烷溶液)处理。在将其在室温下搅拌90min后，将该反应混合物浓缩，得到78mg(90％)褐色油。将该物质溶解于甲醇(2ml)中，从而得到一种褐色溶液。然后，加入DBU(61.0mg，60.4μl，401μmol)，然后加入2-氰基乙酸乙酯(60.4mg，56.8μl，534μmol)。将该反应混合物加热至40℃并搅拌18小时。将该反应混合物浓缩并用制备型TLC进行纯化，用10％甲醇和0.5％氢氧化铵的DCM溶液进行洗脱，从而以淡褐色油状物形式得到2mg(2％)所需化合物。MS(M+H)+＝324。
实施例9
Figure BDA0000132379270000431
将在无水二氯甲烷(22mL)中包含[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-肼盐酸盐(1.1g，3.48mmol)和环己烷甲酸(412mg，3.22mmol)的混合物的烧瓶在氮气气氛下冷却至0℃(冰浴)。向冷却的混合物中加入三乙胺(0.9mL，7.27mmol)和EDCI(703mg，3.68mmol)。在30分钟后，除去冷却浴并将该物质在室温下搅拌一夜。加入碳酸氢钠的饱和水溶液(40ml)和二氯甲烷(40mL)并将该混合物在分液漏斗中振摇。收集有机相并用盐水洗涤(40mL)。将水相用二氯甲烷反萃取(2X30mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品残余物用SiO2色谱进行纯化，用35-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，从而以黄色固体形式得到584mg(54％)化合物X。MS(M+H)+＝390。
将酰肼(578mg，1.48mmol)在四氢呋喃(21ml)和四氯化碳(17mL)中的溶液在氩气气氛下冷却至0℃(冰浴)。加入N，N-二异丙基乙基胺(2.6mL，14.8mmol)，然后历经5分钟缓慢滴加三乙基乙基溶液(8.9mL，1M的THF溶液)。将该混合物搅拌一夜至环境温度。在将其在室温下搅拌24小时后，将该反应冷却至0℃(冰浴)并用二异丙基乙基胺(2.3mL，7.4mmol)、然后用三乙基乙基溶液(4.45mL，1M的THF溶液)处理。加入水(40ml)和乙酸乙酯(40mL)并将该混合物剧烈搅拌10分钟。收集有机相并将水相用乙酸乙酯反萃取(2×30mL)。将所合并的有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并除去溶剂。将该粗品残余物用SiO2色谱进行纯化，用35-60％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，从而以褐色油状物形式得到450mg(82％)化合物。MS(M+H)+＝372。
将化合物(225mg，0.606mmol)在与上面实施例2所述的条件相似的条件下进行SEM脱保护。将该粗品残余物用SiO2色谱进行纯化，用3-6％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，从而以黄色固体形式得到110mg(76％)化合物。MS(M+H)+＝242。
实施例10
将吡咯并吡嗪(1.66g，5.06mmol)、CuI(342mg，1.8mmol)、K4[Fe(CN)6](433mg，1.17mmol)在1-甲基-咪唑(5mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。将该反应冷却至室温并用醚(60ml)和水(140mL)进行处理。将有机相分离出来，将水相用醚(40mL)萃取。将所合并的有机提取物用水洗涤(3×100mL)，用Na2SO4干燥并将其减压浓缩，从而以淡褐色固体形式得到所需化合物1.33g(96％)。MS(M+H)+＝275。
将氰基吡嗪(1.32g，4.8mmol)在THF(20mL)中的溶液冷却至0℃。缓慢加入氢化铝锂(7.2mL，1M THF溶液)。将该反应混合物加温至室温并将其在该温度下搅拌2小时。将该反应冷却至0℃并用醚稀释。将该反应用水(1ml)和15％NaOH水溶液(0.28mL)处理。将该反应在室温下搅拌15分钟。通过过滤除去固体并用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压蒸发，从而得到560mg(42％)所需化合物。MS(M+H)+＝278。
将在无水二氯甲烷(17mL)中包含胺(560mg，2.01mmol)和环己烷甲酸(2.28μL，2.02mmol)的混合物的烧瓶在氮气气氛下冷却至0℃(冰浴)。向冷却的混合物中加入三乙胺(0.58mL，3.6mmol)、HOBT(361mg，2.65mmol)和EDCI(499mg，2.34mmol)。在30分钟后，除去冷却浴并将该物质在室温下搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和二氯甲烷(40mL)并将该混合物在分液漏斗中振摇。收集有机相并用盐水(40mL)进行洗涤。将水相用二氯甲烷反萃取(2×30mL)。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，从而得到820mg(54％)所需物质。将该粗品混合物在不进行纯化的情况下用于下一步。MS(M+H)+＝389。
将SEM吡咯并吡嗪(820mg，0.464mmol)在15mL THF和9mL四氯化碳中的溶液冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(811μL，4.64mmol)，然后历经5分钟缓慢加入三乙基膦(2.79mL，2.79mmol)。在加温至室温后，将该反应混合物搅拌一个周末。将该反应混合物倾倒到90mL水和90mLEtOAc中并搅拌20分钟。分离并将水相用乙酸乙酯萃取，合并，用硫酸钠干燥，浓缩。LC/MS表明所需物质的纯度为～17％。将该粗品物质在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。将该粗品物质用TBAF(8mL，1MTHF溶液)处理并将其在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并对其进行浓缩。将该粗品用制备型TLC进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，从而以淡褐色油状物形式得到3mg(2％)所需产物。MS(M+H)+＝241。
JAK测定信息
Janus激酶(JAK)抑制的IC50的测定：
所用的酶和肽底物如下所述：
JAK1：得自Invitrogen(Cat#PV4774)的重组人激酶结构域
JAK3：得自Millipore(Cat#14-629)的重组人激酶结构域
JAK2：得自Millipore(Cat#14-640)的重组人激酶结构域
底物：得自具有生物素-KAIETDKEYYTVKD的肽底物序列的
JAK1的活化回路的N-末端生物素化的14肽
所用的测定条件如下所述：
测定缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mMMgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。在该缓冲液中进行测定。
测定格式：使用放射性的终点测定并使用痕量33p-ATP来测量这三种JAK激酶的激酶活性。该测定是在96-孔聚丙烯板中进行的。
实验方法：
所有的浓度都是反应混合物中的终浓度并且所有的培养都是在室温下进行的。测定步骤如下所述：
将化合物用100％DMSO连续稀释，通常以1mM的10倍起始浓度进行。DMSO在反应中的终浓度为10％。
将化合物用酶(0.5nM JAK3，1nM JAK2，5nM JAK1)预培养10分钟。
通过加入两种底物(在所述JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)的混合物来开始反应。在JAK2/JAK3测定中，ATP和肽分别是以1.5uM和50uM的浓度使用的。JAK1测定是在10uM的ATP浓度和50uM的肽浓度下进行的。
对JAK2和JAK3而言，测定的持续时间为20分钟。JAK1测定进行40分钟。对于这三种酶而言，都通过加入0.5M EDTA至100mM的终浓度来终止反应。
将25ul被终止的反应液转移到位于96-孔1.2um MultiScreen-BV滤板中的150ul 7.5％(v/v)抗生物蛋白链菌素涂布的琼脂糖小珠在包含50mM EDTA的无MgCl2和CaCl2的1倍磷酸盐缓冲的生理盐水中的浆液中。
在培养30分钟后，将这些小珠在真空下用下面的缓冲液洗涤：
用200ul 2M NaCl洗涤3至4次。
用200ul 2M NaCl加1％(v/v)磷酸洗涤3至4次。
用水洗涤1次。
将洗过的板在60C的烘箱中干燥1至2小时。
向滤板的各孔中加入70ul Microscint 20闪烁液，在培养至少30分钟后，在Perkinelmer微量板闪烁计数器中测量放射性计数。
在下面的表II中给出了典型的IC50值：
表II
Figure BDA0000132379270000481
为了阐明和理解，已经通过说明书和实施例对上述本发明进行了一定程度的详细描述。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求书的范围内进行变化和修改。因此，应当理解的是，上面的描述是为了进行说明，而不是为了进行限制。因此，本发明的范围不应由上面的说明书确定，而是由下面所附的权利要求书来确定，同时该权利要求书的所有等同物也具有与权利要求书一样的权利。
对于所有目的而言，本申请中所引用的所有专利、专利申请和公开物都在与各专利、专利申请或公开物被单独指明的程度一样的程度上被全部引入作为参考。

Claims (23)

1.式I的化合物或其可药用的盐
Figure FDA0000457507650000011
其中:
Z1是CH或N;
Z2是CH或N;
X1是CH或N;
X2是CH2、NS(=O)2R1或NC(=O)R1’;
R1是C1-6烷基;
R1’是H、氨基或R1’’;
R1’’是任选地被一个多个R1’’’取代的C1-6烷基;
R1’’’是卤素、C1-6烷氧基、氰基或氨基;
X3是CHR2或S(=O)2;
R2是H或C1-6烷基;
Y1是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或C1-6卤代烷基;
Y2是H或C1-6烷基;且
Y3是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或C1-6卤代烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Z1是CH且Z2是CH。
3.权利要求1或2的化合物，其中X1是CH。
4.权利要求1或2的化合物，其中X1是N。
5.权利要求1或2的化合物，其中X3是S(=O)2。
6.权利要求1或2的化合物，其中X3是CH2。
7.权利要求1或2的化合物，其中X2是NS(=O)2CH2CH3。
8.权利要求1或2的化合物，其中Y2是H且Y3是H。
9.权利要求1或2的化合物，其中Y1是甲基。
10.权利要求1的化合物，其中Z1是N且Z2是N。
11.权利要求1或10的化合物，其中Y2是H且X3是CH2。
12.权利要求10的化合物，其中X2是NS(=O)2CH2CH3。
13.权利要求10的化合物，其中Y1是甲基。
14.权利要求10的化合物，其中Y1是H且X2是CH2。
15.权利要求10的化合物，其中Y3是甲基。
16.权利要求1的化合物，其选自:
8-(1,1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)-3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省;
8-环己基-3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省;
8-(2-甲基-哌啶-1-基)-3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省;
8-((3S,4S)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省;
8-((3S,4R)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-3H-3,4,8a-三氮杂-不对称-引达省;
1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-6H-2,3,5,6,8b-五氮杂-不对称-引达省;
1-((3R,4R)-1-乙磺酰基-4-甲基-哌啶-3-基)-6H-2,3,5,6,8b-五氮杂-不对称-引达省;
1-环己基-6H-2,3,5,6,8b-五氮杂-不对称-引达省;
3-[(3S,4S)-4-甲基-3-(6H-2,3,5,6,8b-五氮杂-不对称-引达省-1-基)-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈;
1-环己基-6H-2,5,6,8b-四氮杂-不对称-引达省。
17.式II的化合物或其可药用的盐
Figure FDA0000457507650000031
其中:
Z1是CH或N;
Z2是CH或N;
R是环己基、哌啶基或硫代吗啉基，其任选地被一个或多个R1取代;且
R1是C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或C(=O)R3;
R3是任选地被一个或多个氰基取代的C1-6烷基。
18.权利要求1至17中任意一项的化合物在生产用于治疗炎性或自身免疫性病症的药物中的用途。
19.权利要求1至17中任意一项的化合物与另一种选自化疗或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的物质、用于治疗糖尿病的物质或用于治疗免疫缺陷病症的物质的治疗剂组合在生产用于治疗炎性或自身免疫性病症的药物中的用途。
20.权利要求1至17中任意一项的化合物在生产用于治疗哮喘的药物中的用途。
21.权利要求1至17中任意一项的化合物在生产用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途。
22.一种药物组合物，其包含与至少一种可药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1至17中任意一项的化合物。
23.权利要求22的药物组合物，其进一步包含另一种选自化疗或抗增殖剂、抗炎药、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的物质、用于治疗糖尿病的物质和用于治疗免疫缺陷病症的物质的治疗剂。
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