CN102232076B - 吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物的应用，其中变量R1，R2，R3，R4和R5如本文所述定义，所述吡咯并吡嗪基脲衍生物抑制JAK并且可用于治疗自身免疫和炎性疾病。

Description

吡咯并吡嗪基脲激酶抑制剂
本发明涉及新型的吡咯并吡嗪基脲衍生物的应用，所述吡咯并吡嗪基脲衍生物是JAK抑制剂且选择性抑制JAK3，并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。
蛋白激酶构成人类酶中的最大家族之一，并且通过将磷酸基团加成到蛋白上而调节许多不同的信号传导过程；特别是酪氨酸激酶在酪氨酸残基的醇部分上将蛋白磷酸化。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经牵涉于多种人类疾病中，所述的疾病包括癌症、自身免疫和炎性疾病。由于蛋白激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，因此它们提供用小分子激酶活性抑制剂调节细胞功能的手段，并因此成为良好的药物设计靶。除了治疗激酶-介导的疾病过程之外，选择性和有效的激酶活性抑制剂也可以用于研究细胞信号传导过程和识别具有治疗意义的其它细胞靶。
JAK(JAnus Kinase)是细胞质蛋白酪氨酸激酶的家族，包括JAK1，JAK2，JAK3和TYK2。每种JAK优先与离散的细胞因子受体的胞质内部分缔合(Annu.Rev.Immunol.16(1998)，pp.293-322)。JAK在配体结合后被活化，并且通过将细胞因子受体磷酸化而开始信号传导，所述细胞因子受体本身缺乏内在激酶活性。此磷酸化在受体上产生用于称作STAT蛋白(信号转导蛋白和转录激活因子)的其它分子的停靠位，并且磷酸化的JAK结合多种STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通过酪氨酸残基磷酸化而活化的DNA结合蛋白，并且同时起到信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合到在细胞因子-应答基因的启动子中存在的特异性DNA序列上(Leonard等，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。
JAK/STAT信号传导已经牵涉于许多异常免疫应答如变态反应，哮喘，自身免疫疾病如移植(同种异体移植物)排斥，类风湿性关节炎，肌萎缩侧索硬化和多发性硬化的介导中，以及牵涉于实体和血液癌如白血病和淋巴瘤。
因此，JAK和STAT是多种潜在缠结的信号-转导路径的成分(Oncogene 19(2000)，pp.5662-5679)，这表明在不干扰其它信号转导路径的情况下难以特异性靶向JAK-STAT路径的一个要素。
JAK激酶，包括JAK3，在患有急性淋巴母细胞白血病的小儿的初级白血病细胞中被充足表达，所述急性淋巴母细胞白血病是小儿癌的最常见形式，并且研究已经将某些细胞中的STAT活化与信号调节编程性细胞死亡相关联(Demoulin等，(1996)，Mol.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander等，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko等，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；和Nakamura等，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。还知道它们对于淋巴细胞分化、功能和存活是重要的。JAK3特别是在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着基本作用。考虑到此JAK激酶的重要性，调节JAK路径的化合物，包括对于JAK3选择性的那些化合物，可以用于治疗涉及淋巴细胞，巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或症状(Kudlacz等，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science302：875-878)。其中预期JAK路径的靶向或JAK激酶(特别是JAK3)的调节在治疗上是有用的症状包括：白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如，胰岛移植排斥，骨髓移植应用(例如，移植物抗宿主疾病)，自身免疫疾病(例如，糖尿病)和炎症(例如，哮喘，变态反应)。下面更详细地论述对于JAK3抑制可以受益的症状。
但是，与JAK1，JAK2和Tyk2的相对普遍存在的表达相反，JAK3具有更受到限制和调节的表达。尽管一些JAK(JAK1，JAK2，Tyk2)被各种细胞因子受体使用，但是JAK3仅被在它们的受体中含有γc的细胞因子使用。因此，对于迄今显示其受体使用普通的γ链的细胞因子；IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21，JAK3在细胞因子信号传导中起作用。其中JAK1与细胞因子IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-21的受体相互作用，而其中JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。通过某些细胞因子结合到它们的受体上(例如，IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15和IL-21)，发生受体低聚，导致缔合的JAK激酶的胞质尾区开始接近并且有利于在JAK激酶上的酪氨酸残基的磷酸根转移。此磷酸根转移导致JAK激酶的活化。
动物研究提出：JAK3不仅在B和T淋巴细胞成熟中起着关键作用，而且JAK3对于保持T细胞功能在构成上是需要的。免疫活性通过此新机理的调节可以证明在治疗T细胞增殖病症如移植排斥和自身免疫疾病中是有用的。
特别是，JAK3已经牵涉于多种生物过程中。例如，已经表明由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3-和γ链-信号传导(Suzuki等，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3还在IgE受体-介导的肥大细胞脱粒响应中起关键作用(Malaviya等，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经表明JAK3激酶的抑制防止I型超敏性反应，包括过敏反应(Malaviya等，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。还表明JAK3抑制导致同种异体移植物排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还牵涉于涉及以下疾病的机理中：早期和晚期的类风湿性关节炎(Muller-Ladner等，(2000)，J.Immunal.164：3894-3901)；家族性肌萎缩侧索硬化(Trieu等，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck等，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿病，T-细胞淋巴瘤的一种形式(Nielsen等，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)；和异常细胞生长(Yu等，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone等，(1999)，Immunity 10：105-115)。
JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植，异种移植，狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病和来自糖尿病的并发症，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，阿尔茨海默病，白血病和其中免疫抑制是适宜的其它症状。
还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚(J.Immunol.168(2002)，pp.2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有疗效的(Blood 103(2004)，pp.2009-2018)，似乎不太可能JAK3在其它组织或器官中具有必要的非丰余性功能。因此，与免疫抑制药物的其它靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系统的表达的分子靶的试剂可能导致最佳的药效：毒性比。因此，在理论上，靶向JAK3将在需要它的情况下(即，对主动参与免疫应答的细胞)提供免疫抑制，而不导致在这些细胞群体之外的任何效果。尽管在多种STAT-/-菌株中已经描述了缺陷性免疫应答(J.Investig.Med.44(1996)，pp.304-311；Curr.Opin.CellBiol.9(1997)，pp.233-239)，但是STAT的普遍分布和这些分子缺乏可以用小分子抑制剂靶向的酶活性的事实已经促成它们作为用于免疫抑制的关键靶的非选择性。
考虑到预期受益于包括JAK路径的调节在内的治疗的大量症状，立即明显的是调节JAK路径的新化合物和使用这些化合物的方法应当对各种各样的病人提供实质的治疗上的益处。本文中提供的是新型吡咯并吡嗪基脲衍生物，其用于其中靶向JAK路径或抑制JAK激酶(特别是JAK3)的病症治疗，并且在治疗上可用于治疗自身免疫和炎性疾病。
本文中提供的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物选择性抑制JAK3并且可以用于治疗自身免疫和炎性疾病。本发明的化合物调节JAK路径并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物，其中优选的化合物选择性抑制JAK3。例如，本发明的化合物可以抑制JAK3，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。此外，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK2，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。类似地，本发明的化合物可以抑制JAK3和JAK1，其中优选的化合物对于JAK激酶中的JAK3具有选择性，并且是用于治疗自身免疫和炎性疾病的有用的新型吡咯并吡嗪基脲衍生物。
本申请提供式I的化合物，
其中：
R1是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，杂芳基，或杂芳基低级烷基，其任选被一个或多个R1’取代；
R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基；
每个R1a是H或R1b；
R1b是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级亚烷基，羟基低级烷基，氰基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，螺环烷基，螺环烷基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基低级烷基，其任选被一个或多个R1b’取代；
R1b’是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或羟基低级烷基；
R2是H或低级烷基；并且
R3，R4和R5独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组；
或其药用盐。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物
其中：
R1是低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，苯基，苯基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，杂芳基，杂芳基低级烷基或螺环烷基，其任选被一个或多个R1’取代；
R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基；
每个R1a是H或R1b；
R1b是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级亚烷基，羟基低级烷基，氰基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，螺环烷基，螺环烷基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基低级烷基，其任选被一个或多个R1b’取代；
R1b’是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或羟基低级烷基；
R2是H或低级烷基；并且
R3，R4和R5独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组；
或其药用盐。
在式I的一个变体中，R2是H。
在式I的一个变体中，R3是H。
在式I的一个变体中，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R4是H。
在式I的一个变体中，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R5是H。
在式I的一个变体中，R5是H，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R1是环烷基。
在式I的一个变体中，R1是环烷基，R5是H，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R1是环己基。
在式I的一个变体中，R1是环己基，R5是H，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R1’是低级烷基。
在式I的一个变体中，R1’是甲基。
在式I的一个变体中，R1’是低级烷基，R1是环己基，R5是H，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R1’是甲基，R1是环己基，R5是H，R4是H，R2是H并且R3是H。
在式I的一个变体中，R2是H并且R1是环烷基。
在式I的一个变体中，R2是H，R3是H，并且R1是环烷基。
在式I的一个变体中，R4是H，R2是H，R3是H，并且R1是环烷基。
在式I的一个变体中，R5是H，R4是H，R2是H，R3是H，并且R1是环烷基。
在式I的一个变体中，R1是环烷基低级烷基。
在式I的一个变体中，R1是苯基低级烷基。
在式I的一个变体中，R1是苯基乙基。
在式I的一个变体中，R5是H，R4是H，R2是H，R3是H，并且R1是环烷基低级烷基。
在式I的一个变体中，R5是H，R4是H，R2是H，R3是H，并且R1是苯基低级烷基。
在式I的一个变体中，R5是H，R4是H，R2是H，R3是H，并且R1是苯基乙基。
本申请提供式II化合物
其中：
R1是环烷基，环烷基低级烷基，杂环烷基，或杂环烷基低级烷基，其任选被一个或多个R1’取代；
R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基；
每个R1a是H或R1b；
R1b是低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级亚烷基，羟基低级烷基，氰基低级烷基，环烷基，环烷基低级烷基，螺环烷基，螺环烷基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基低级烷基，其任选被一个或多个R1b’取代；
R1b’是卤素，羟基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，或羟基低级烷基；
R2是H或低级烷基；并且
R3，R4和R5中的每一个独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组；
或其药用盐。
在式II的一个变体中，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1是杂环烷基。
在式II的一个变体中，R1是杂环烷基，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1是哌啶。
在式II的一个变体中，R1是哌啶，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1’是-S(＝O)2(R1a)。
在式II的一个变体中，R1’是-S(＝O)2(R1a)，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1a是低级烷基。
在式II的一个变体中，R1a是低级烷基，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1是吡咯烷并且R1’是-S(＝O)2(R1a)。
在式II的一个变体中，R1是吡咯烷并且R1’是-S(＝O)2(R1a)，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1是杂环烷基低级烷基。
在式II的一个变体中，R1是杂环烷基低级烷基，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II的一个变体中，R1是吡咯烷基亚甲基并且R1’是-S(＝O)2(R1a)。
在式II的一个变体中，R1是吡咯烷基亚甲基并且R1’是-S(＝O)2(R1a)，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
本申请提供选自由以下化合物组成的组的化合物：
1-环己基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-苯基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-环戊基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-环庚基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-苄基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-环己基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1S，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(2-氯-苯基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-苯乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-邻甲苯基-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲；
1-乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-叔丁基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-异丙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙酸乙酯；
N-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙酰胺；
(S)-3-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-丁酸甲酯；
(S)-3，N-二甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-丁酰胺；
1-((3S，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((1S，2R)-2，5，5-三甲基-环己基)-脲；
1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(3，3-二甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(3-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-螺[2.5]辛-5-基-脲；
3-环己基-1-甲基-1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-脲；
1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-脲；
1-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯；
1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-环己基-3-(6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-环己基-3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-((3S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-环丙磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((5R，6S)-6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((5S，6R)-6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-吡啶-2-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-吡啶-3-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(2-异丙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1S，2R)-2-甲基-环庚基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1R，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1S，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；
1-(2-乙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-甲基-4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯；
1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1S，3S)-3-羟甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-环己基-脲；
1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((R)-1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((R)-1-三氟甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯；
1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(3-甲基-丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-脲；
1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
4-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯；
1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-((1S，3S)-3-甲氧基甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
4-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(S)-1-(1-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-脲；
1-环己基-3-(7-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[(S)-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
4-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-脲；
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环己烷甲酸二甲基酰胺；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-脲；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-乙基}-脲；
3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯；
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-脲；
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸甲基酰胺；和
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸乙基酰胺。
本申请提供一种用于治疗炎性或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供上述方法，其还包括：给药另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于治疗哮喘的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于治疗关节炎的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供上述方法，其中所述增殖病症是癌症。
本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，阿尔茨海默病和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于预防或治疗脉管化(vascularized)或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药式I化合物或式II化合物。
本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I化合物或式II化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一种变体中，该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将治疗有效量的消炎化合物与式I化合物或式II化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将治疗有效量的免疫抑制药化合物与式I化合物或式II化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂混合的式I化合物或式II化合物。
本申请提供上述药物组合物，其还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
本申请提供式I化合物或式II化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
本申请提供式I化合物或式II化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
本申请提供式I’的化合物，
其中：
R1是环烷基，环烷基低级烷基，苯基低级烷基，杂环烷基，杂环烷基低级烷基，杂芳基，或杂芳基低级烷基，其任选被一个或多个R1’取代；
R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，酰氨基，氧代，氰基，磺酰氨基，或环烷基；并且
R2是H或低级烷基；
R3，R4和R5中的每一个独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组；
或其药用盐。
在式I’的某些实施方案中，R2是H。
在式I’的某些实施方案中，R3是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，并且R3是H。
在式I’的某些实施方案中，R4是H。
在式I的某些实施方案中，R2是H，并且R4是H。
在式I’的某些实施方案中，R3是H，并且R4是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，并且R4是H。
在式I’的某些实施方案中，R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R3是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R4是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，R4是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在上述实施方案中任何一个的某些变体中，R1是环烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是环己基。
在上述实施方案的一个变体中，R1’是低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1’是甲基。
在式I的某些实施方案中，R2是H。
在上述实施方案的一个变体中，R1是环烷基低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基乙基。
在式I’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在上述实施方案的一个变体中，R1是环烷基低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基乙基。
本申请提供式II’的化合物，
其中：
R1是低级烷基或苯基，其任选被一个或多个R1’取代；
R1’是卤素，低级烷基，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，氨基，酰氨基，氧代，氰基，磺酰氨基，或环烷基；并且
R2是H或低级烷基；
R3，R4和R5中的每一个独立地选自由H，低级烷基，卤素，羟基，低级羟烷基，低级烷氧基和低级卤代烷基组成的组；
或其药用盐。
在式II’的某些实施方案中，R2是H。
在式II’的某些实施方案中，R3是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，并且R3是H。
在式II’的某些实施方案中，R4是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，并且R4是H。
在式II’的某些实施方案中，R3是H，并且R4是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，并且R4是H。
在式II’的某些实施方案中，R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，并且R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R3是H，并且R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R4是H，并且R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，并且R5是H。
在式I的某些实施方案中，R2是H，R4是H，并且R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在式II’的某些实施方案中，R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。
在上述实施方案中任何一个的某些变体中，R1是苯基或低级烷基。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基并且R1’是卤素。
在上述实施方案的一个变体中，R1是苯基并且R1’是低级卤代烷基。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在上述方法的一个变体中，上述方法还包括给药另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I化合物，其中R是R2。
在上述方法的一个变体中，所述增殖病症是癌症。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，阿尔茨海默病和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合物与治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制药化合物与治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂混合的式I’化合物或式II’化合物。
在一个变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供式I’化合物或式II’化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I’化合物或式II’化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在上述方法的一个变体中，上述方法还包括给药另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自：化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，或用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物，其中R是R1。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制T-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物，其中R是R2。
在上述方法的一个变体中，所述增殖病症是癌症。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗B-细胞增殖病症的方法，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，所述免疫病症包括狼疮，多发性硬化，类风湿性关节炎，银屑病，I型糖尿病，来自器官移植的并发症，异种移植，糖尿病，癌症，哮喘，特应性皮炎，自身免疫甲状腺病症，溃疡性结肠炎，局限性肠炎，阿尔茨海默病和白血病，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于预防或治疗脉管化或非脉管化移植物的所有形式的器官排斥的方法，所述的器官排斥包括急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥，该方法包括向需要其的患者给药治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物。
在一个方面，本申请提供一种用于抑制JAK3活性的方法，该方法包括给药式I’化合物或式II’化合物，其中该化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出50微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。
在上述方法的一个变体中，所述化合物在JAK3活性的体外生物化学测定中显示出10毫微摩尔浓度以下的IC50。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗炎性症状的方法，该方法包括将消炎化合物与治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物组合地向需要其的患者共同给药。
在一个方面，本申请提供一种用于治疗免疫病症的方法，该方法包括将免疫抑制药化合物与治疗有效量的式I’化合物或式II’化合物组合地向需要其的患者共同给药。
本申请提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含与至少一种药用载体，赋形剂或稀释剂混合的式I’化合物或式II’化合物。
在一个变体中，上述药物组合物还包含另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂，消炎剂，免疫调节或免疫抑制剂，神经营养因子，用于治疗心血管疾病的药剂，用于治疗糖尿病的药剂，和用于治疗免疫缺陷病症的药剂。
在一个方面，本申请提供式I’化合物或式II’化合物在制备用于治疗炎性病症的药物中的应用。
在一个方面，本申请提供式I’化合物或式II’化合物在制备用于治疗自身免疫病症的药物中的应用。
如本文使用的，短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换地使用。
短语“如上文定义”是指如发明概述或最宽的权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在发明概述中提供的最宽定义。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语“包括”和“包含”应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词“或”的使用是“和/或”的“包括”意思，而不是“或/或”的“排它”意思。
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R″可以都是碳，两个R″可以都是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，当任何变量(例如R，R’，或Q)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号“*”或划过键的“……”分别是指官能团或其它化学部分与其作为它的一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
如本文中所用的短语“集合形成双环体系”是指结合形成双环体系，其中每个环可以由4-7个碳原子或4-7个碳和杂原子构成，并且可以是饱和的或不饱和的。
本文中使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。通常，本文中使用术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。
本文中所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”，“环烷基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
式I化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚氨基酸和脒 互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语或“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R，含6个碳原子。如本文中所用的术语“芳基羰基”表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的不分支链或支链饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基(arylalkyl)”，“芳基烷基(aryl alkyl)”或″芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语“杂芳基烷基(heteroaryl alkyl)”或“杂芳基烷基(heteroarylalkyl)”被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“卤代烷基”表示如上定义的不分支链或支链烷基，其中1，2，3或更多个氢原子被卤素取代。术语“低级卤代烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其中1，2，3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基，1-氯甲基，1-溴甲基，1-碘甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-碘乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氯乙基，3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
如本文中所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的开放价态不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的“低级烷氧基”表示具有如上面定义的“低级烷基”基团的烷氧基。如本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
如本文中所用的术语“羟烷基”表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，双环庚基或环辛基。如本文中所用的“C3-7环烷基”是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。
如本文中所用的术语“螺环烷基”是指如上所述的环烷基，其中环烷基的环碳原子中的一个是第二个环的环碳原子，所述第二个环是环烷基，优选该第二个环是环丙基。优选螺环烷基是螺[2，5]辛基。
如本文中所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟，氯，溴或碘。
如本文中所用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑，异唑，噻唑，异噻唑，三唑啉，噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选一个或两个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并唑，苯并异唑，苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以任选在任一个环上被取代；但是连接点位于含杂原子的环上。
如本文中所用的术语“杂环烷基”，“杂环基”或“杂环”表示由一个或多个环，优选1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环碳原子和一个或多个环杂原子(选自N，O或S(＝O)0-2)，其中连接点可以通过碳原子或杂原子，并且其可以任选独立地被一个或多个，优选1个或2个或3个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氧代，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤代，卤代烷基，羟烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，唑烷基，氮杂环庚烷基，噻唑烷基，异唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。
短语“器官排斥”包括在脉管化和/或非脉管化(例如骨髓，胰岛细胞)移植物的设置中的急性同种异体移植物或异种移植物排斥和慢性同种异体移植物或异种移植物排斥。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮二异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙基氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二乙醚(Et2O)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，重铬酸吡啶(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，三甲基硅烷基-乙氧基甲基(SEM)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC 1979Pergamon Press，牛津)。
化合物和制备
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为其示例和代表。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化的系统。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I描述根据式I的示例化合物。
表I.
剂量与给药
可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳剂，糖浆或混悬剂的形式。在其它给药途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外，肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透促进剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规日服剂量方案进行口服，所述日服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式使用；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式使用。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员将理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物动力学参数而存在于不同制剂中。
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物动力学性质，所述药物动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药物动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，已酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。
液体制剂也适合于口服施用，包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂。这些包括预期在即将使用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如卵磷脂，去水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型在安瓿，预装注射器，小体积的输注液中或在具有加入的防腐剂的多剂量容器中存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口剂，其在适宜液体载体中包含活性成分。
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜尺寸的模具(sized molds)中，使其冷却并且固化。
可以将本发明的化合物配制用于阴道施用。阴道栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量雾化喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从它们通过吸入器给药。
当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送系统是有利的。在经皮递送系统中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送系统通过外科手术或注射而皮下插入皮下层中。皮下植入物在脂溶性膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸(polyactic acid)中包封化合物。
在雷明顿：药物科学和实践(Remington ：The Science and Practice ofPharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州中描述了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易地通过较小的修饰(形成盐，酯化等)实现，这都在本领域普通技能的范围内。也在本领域普通技能范围内的是，改变具体化合物的给药途径和剂量方案从而使本发明化合物的药物动力学在患者中获得最大的有益效果。
用于本文时，术语“治疗有效量”是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。在每个具体病例中，将剂量调整至个体需要。取决于多种因素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在每天约0.01和约1000mg/kg体重之间的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在每天约0.1和约500mg/kg体重之间，更优选在每天0.1和约100mg/kg体重之间，最优选在每天1.0和约10mg/kg体重之间。因此，对于给药给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到对个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域普通技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明性和代表性的。
实施例
方案1.
实施例1.表1中化合物的合成的代表性实施例。
步骤1.
将氢化钠(60％，在矿物油中，0.800g，20mmol)用己烷洗涤然后置于30mL的N，N-二甲基甲酰胺中并且冷却到0-5℃。加入2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.0g，15mmol)，然后加入SEMCl(3.5mL，20mmol)。将混合物在室温搅拌3h，然后浓缩。柱色谱法提供3.25g(65％)的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪。
步骤2.
将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(3.25g，10mmol)叔丁醇钠(0.600g，6.25mmol)和BINAP(0.170g，0.27mmol)在120mL甲苯中的混合物用氮气吹扫约20min。加入Pd2(dba)3(0.080g，0.077mmol)和二苯甲酮亚胺(2.16mL，12.9mmol)，并且将混合物在130℃搅拌12h。将混合物通过硅藻土(Celite)过滤并且浓缩。将所得残余物溶解在50mL的甲醇中。加入乙酸钠(4.93g，36mmol)和羟胺盐酸盐(2.09g，30mmol)，并且将混合物搅拌45min.，然后浓缩。所得残余物在0.1M NaOH溶液和二氯甲烷之间分配，并且将有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩得到残余物。柱色谱法提供3.0g(75％)的5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺。
步骤3.
将5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(0.260g，0.98mmol)在15mL二氯甲烷中的溶液冷却到-30℃。加入异氰酸苯乙酯(0.21g，1.5mmol)，并且将所得溶液在室温搅拌14h，然后浓缩得到残余物。柱色谱法提供0.220g(55％)的1-苯乙基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
步骤4.
将1-苯乙基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.22g，0.53mmoL)，氟化四丁基铵(1M，在THF中，3mL，3mmol)和乙二胺(0.3mL，5mmol)在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在80℃搅拌14h，然后浓缩。所得残余物用甲醇研磨然后用乙醚研磨，得到0.040g(26％)的1-苯乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为灰白色固体。
以与用于1-苯乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲类似的方式制备以下化合物：
1-环己基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-苯基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-环戊基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-环庚基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-苄基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-环己基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-(2-氯-苯基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-邻甲苯基-脲
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲
1-乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-叔丁基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
1-异丙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲
实施例2.
步骤1.
将光气(约20％，在甲苯中，0.9mL)加入到5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(0.300g，1.1mmol)和二异丙基乙胺(0.6mL，3.4mmol)在10mL二氯甲烷中的0℃溶液中。将混合物搅拌10min.，然后将顺式-2-甲基环己胺盐酸盐(使用外消旋α-甲基苄胺，如Knupp，G.Chem.Ber.1984，117(6)，2076-98中制备)(0.249g，1.6mmol)以在2mL二氯甲烷(其中加入几滴二异丙基乙胺)中的溶液形式加入。将混合物搅拌40min.，然后浓缩得到残余物。柱色谱法提供0.25g(55％)的1-(顺式-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
步骤2.
将1-(顺式-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.3g，0.7mmol)，氟化四丁基铵(1M，在THF中，4.6mL，4.6mmol)和乙二胺(0.46mL，4.2mmol)在5mL的N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在80℃搅拌20h，然后浓缩。将所得残余物在甲醇中研磨，并且通过过滤分离固体，用乙醚洗涤并且干燥，得到0.060g(30％)的1-(顺式-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为灰白色固体。
实施例3.
外消旋顺式3-甲基-四氢-吡喃-4-基胺盐酸盐的合成：
步骤1：在烘干的装备有温度计的烧瓶中，将四氢-4H-吡喃-4-酮(6mL，64.97mmol)溶解在THF(150mL)中并且冷却到-65℃。缓慢加入LDA(2M，39mL，78mmol)，同时保持温度低于-60℃。在加完后，在-50℃继续搅拌1小时。加入碘甲烷(16mL，25.7mmol)并且使反应混合物变暖过夜。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用Et2O萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且大多数蒸发(30℃浴，100mbar)。剩余物用SiO2色谱(200g SiO2，己烷/Et2O 0至30％Et2O)纯化，得到1g的外消旋3-甲基-四氢-吡喃-4-酮，为淡黄色液体(13％收率)。
步骤2：将外消旋3-甲基-四氢-吡喃-4-酮(1g，8.761mmol)溶解在DCM中。加入苄胺(1.5mL，13.75mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(95％，3.3g，14.89mmol)并且将所得悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的黄色液体用SiO2色谱(120g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)92％DCM)纯化，得到1.8g的外消旋顺式苄基-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-胺，为淡黄色油状物(＞95％收率)。
步骤3：将外消旋顺式苄基-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-胺(1.8g，8.768mmol)溶解在3M HCl(4.4mL，13.2mmol)中。加入Pd(OH)220wt％(0.6g)和EtOH(50mL)并且将反应混合物在帕尔振荡器中于55psi H2下氢化过周末。滤出钯。加入4M的HCl二噁烷溶液并且蒸发溶剂。将剩余的绿色油状物吸附在SiO2上并且用SiO2色谱(100g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100-55％DCM)纯化。将含产物的级分合并并加入4M的HCl二噁烷溶液。NH4Cl析出(crashed out)。蒸发溶剂。将剩余的白色半固体置于MeOH/Et2O中，滤出盐并且用Et2O洗涤。蒸发滤液。将剩余的油状物置于DCM中并且再次蒸发，得到0.58的外消旋顺式3-甲基-四氢-吡喃-4-基胺盐酸盐，为淡黄色固体(43％收率)。
以相同的方式由外消旋1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-酮制备外消旋顺式1-(4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮。在此情况下，使用1atm H2代替55psi，并且省略HCl处理。
以相同的方式由外消旋苄基-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-胺制备外消旋顺式1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基-胺。在此情况下，使用1atm H2代替55psi，并且省略HCl处理。
以相同的方式由外消旋顺式4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋顺式4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，使用1atmH2代替55psi，并且省略HCl处理。
以相同的方式由外消旋顺式苄基-(2-甲基-环庚基)-胺制备外消旋顺式2-甲基-环庚基胺。在此情况下，使用1atm H2代替55psi，并且省略HCl处理。
以相同的方式由外消旋顺式1-(4-苄基氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酮制备外消旋顺式1-(4-氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酮。在此情况下，使用1atm H2代替55psi，使用Pd/C代替Pd(OH)2/C，使用EtOAc代替EtOH，并且省略HCl处理。
以相同的方式由外消旋顺式4-苄基氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋顺式4-氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。在此情况下，使用1atm H2代替55psi，使用Pd/C代替Pd(OH)2/C，使用EtOAc代替EtOH，并且省略HCl处理。
实施例4.
外消旋顺式2-乙基-环己胺的合成：
将化合物2-乙基-苯胺在无水乙醇中的溶液用氩气充分吹扫20min。加入载5％Rh的氧化铝(100％w/w)并且将反应混合物在60℃和100psi进行氢化20h。TLC(20％己烷/EtOAc 20％EtOAc)显示原料的完全消耗。将反应混合物通过硅藻土过滤并且蒸发滤液，得到外消旋顺式2-乙基-环己胺(40％收率)，将其不加工地用于下一步骤。
使用2-异丙基-苯胺作为原料以相同的方式制备外消旋顺式2-异丙基-环己胺。
实施例5.
(1R，2S)-2-甲基-环己胺盐酸盐的合成：
步骤1：将2-甲基环己酮(4mL，32.98mmol)和(R)-1-苯基乙胺(4.4mL，34.63mmol)溶解在苯(25mL)中，并且在连续除去H2O的同时在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到RT并且蒸发溶剂。将亚胺中间体溶解在DCM(150mL)中并且冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，8.83g，39.58mmol)和乙酸(2.1mL，36.3mmol)。约20分钟后，除去冰浴并且将悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并加入NaHCO3饱和水溶液。分离各层并且用DCM萃取水层。将有机层合并，用NaHCO3洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将6.5g的黄色油状物用SiO2色谱(400g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)87％魔(magic)DCM)纯化。通过TLC仅看到一个主要点。蒸发第一和最后的级分，并且NMR显示反式异构体在第一级分中出现。每次蒸发3级分，直至获得0.66g的顺式(2-甲基-环己基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺，为白色软晶体。NMR显示存在约5％的反式异构体。另一未识别的杂质无法分开。
以相同的方式由外消旋1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-酮制备外消旋顺式1-(4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
以相同的方式由外消旋1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-酮制备外消旋顺式苄基-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-胺。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
以相同的方式由外消旋3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋顺式4-苄基氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
以相同的方式由外消旋2-甲基-环庚酮制备外消旋顺式苄基-(2-甲基-环庚基)-胺。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
以相同的方式由外消旋1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-酮制备外消旋1-(4-苄基氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酮。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
以相同的方式由外消旋4-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋4-苄基氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。在此情况下，使用苄胺代替(R)-1-苯基乙胺。
步骤2：向顺式(2-甲基-环己基)-((R)-1-苯基-乙基)-胺(0.65g，2.99mmol)中加入碳载Pd(OH)220wt％(0.3g)和EtOH(10mL)并且将反应混合物于RT、在1atm的H2搅拌过夜。滤出钯并且蒸发溶剂(要小心，游离胺升华)。剩余物用SiO2色谱(40g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100-71％DCM)纯化。TLC显示只有一个主要点。每次蒸发10个级分。在运行NMR后，将第一个20合并并且蒸发。将残余物溶解在DCM中并且用4M HCl的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，剩余的固体在高真空下干燥，得到0.075g的(1R，2S)-2-甲基-环己胺盐酸盐，为灰白色固体(16％收率)。NMR显示存在约5％的反式异构体。
实施例6.
(1S，2R)-2-甲基-环己胺盐酸盐的合成：
步骤1：将2-甲基环己酮(4mL，32.98mmol)和(S)-1-苯基乙胺(4.4mL，34.63mmol)溶解在苯(25mL)中并且在连续除去H2O的同时在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到RT并且蒸发溶剂。将亚胺中间体溶解在DCM(150mL)中并且冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，8.83g，39.58mmol)和乙酸(2.1mL，36.3mmol)。约20分钟后，除去冰浴并且将悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，加入饱和NaHCO3水溶液。分离各层并且用DCM萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液再洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将6.4g的黄色油状物用SiO2色谱(400g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)87％DCM)纯化。通过TLC仅看到一个主要点。将第一和最后级分蒸发，NMR显示反式在第一级分中出现。将级分每次蒸发3个，直至获得1g的(2-甲基-环己基)-((S)-1-苯基-乙基)-胺，为淡黄色油状物。NMR显示存在约5％的反式异构体。其它杂质无法分离。
步骤2：向顺式(2-甲基-环己基)-((S)-1-苯基-乙基)-胺(1g，4.601mmol)中加入碳载Pd(OH)220wt％(0.5g)和EtOH(20mL)，并且将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌过夜。滤出钯并且蒸发溶剂。要小心，游离胺升华。将剩余的浅棕色油状物用SiO2色谱(50g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100-65％DCM)纯化。蒸发含产物的级分。将残余物溶解在DCM中并且用4M HCl的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，剩余的固体在高真空下干燥，得到0.26g的(1S，2R)-2-甲基-环己胺盐酸盐，为灰白色固体(37％收率)。NMR显示存在约5％的反式异构体。
实施例7.
3，3-二甲基-环己胺盐酸盐的合成：
步骤1：将3，3-二甲基环己酮(3g，23.77mmol)和苄胺(2.73mL，24.96mmol)溶解在苯(20mL)中并且在连续除去H2O的同时在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到RT并且蒸发溶剂。将亚胺中间体溶解在DCM(100mL)中并且冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，6.36g，28.53mmol)和乙酸(1.5mL，26.15mmol)。约20分钟后，除去冰浴，将悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并且加入饱和NaHCO3水溶液。分离各层并且用DCM萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液再洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的黄色油状物(5g)用SiO2色谱(300gSiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100至87％DCM)纯化，得到1g的外消旋苄基-(3，3-二甲基-环己基)-胺，为淡黄色油状物(19％收率)。
步骤2：向外消旋苄基-(3，3-二甲基-环己基)-胺(1g，4.601mmol)中加入碳载Pd(OH)220wt％(0.5g)和EtOH(20mL)，并且将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌过夜。滤出钯并且蒸发溶剂。要小心，游离胺升华。剩余的浅棕色油状物用SiO2色谱(50g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH60∶10∶1)100至65％DCM)纯化。蒸发含产物的级分。将残余物溶解在DCM中并且用4M HCl的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，剩余的固体在高真空下干燥，得到0.17g的外消旋3，3-二甲基-环己胺盐酸盐，为白色固体(22％收率)。
实施例8.
外消旋螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐的合成：
步骤1：将1，3-环己二酮(10g，89.18mmol)溶解在MeOH(50mL)中并且加入浓H2SO4(0.5mL)。将所得橙色/棕色溶液在回流下搅拌过夜。将反应物冷却到RT，之后通过一次一个地加入片状NaOH而中和。蒸发溶剂，将剩余的油状物在Et2O和H2O之间分配。水层用Et2O萃取2次。合并的有机层用H2O洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将剩余的油状物在高真空下干燥过夜，得到7.87g的3-甲氧基-环己-2-烯酮，为橙色油状物，收率(70％收率)。
步骤2：将3-甲氧基-环己-2-烯酮(7.8g，61.83mmol)溶解在Et2O(100mL)中并且加入四异丙醇钛(20.1mL，68.01mmol)。向所得棕色溶液中滴加溴化乙基镁溶液(3M，60mL，180mmol)，历时70分钟。在加入过程中形成沉淀。在RT下2小时后，将现在暗棕色/黑色的反应混合物小心地用饱和NH4Cl水溶液猝灭。暗灰色沉淀物形成并且通过硅藻土滤除。水层用Et2O萃取2次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物置于Et2O(100mL)中并且加入一水合对甲苯磺酸(0.588g，3.091mmol)。所得棕色溶液在RT搅拌过周末之后蒸发。剩余的棕色油状物用SiO2色谱(330g SiO2，己烷/EtOAc 0至7％EtOAc)纯化，得到2.5g的螺[2.5]辛-5-酮，为淡黄色液体(32％收率)。
步骤3：将螺[2.5]辛-5-酮(0.875g，7.046mmol)和苄胺(0.81mL，7.4mmol)溶解在苯(5mL)中并且在连续除去H2O的同时在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到RT并且蒸发溶剂。将亚胺中间体溶解在DCM(35mL)中并且冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，1.9g，8.455mmol)和乙酸(0.52mL，9.16mmol)。约20分钟后，除去冰浴并且将悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并且通过加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭。水层用DCM萃取。合并的有机层再用饱和NaHCO3洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。剩余的黄色油状物用SiO2色谱(100g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100至85％DCM)纯化，得到1.1g的外消旋顺式苄基-螺[2.5]辛-5-基-胺，为淡棕色油状物(72％收率)。
步骤4：向外消旋顺式苄基-螺[2.5]辛-5-基-胺(1.1g，5.108mmol)中加入碳载Pd(OH)220wt％(0.55g)和EtOH(20mL)，并且将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌过夜。滤出钯，向滤液中加入4M的HCl二噁烷溶液并且蒸发溶剂。剩余的浅棕色固体用SiO2色谱(50g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100-65％DCM)纯化。蒸发含产物的级分。将残余物溶解在DCM中并且用4M HCl的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂并将剩余的固体在高真空下干燥，得到0.19g的外消旋顺式螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐，为灰白色固体(23％收率)。
实施例9.
外消旋顺式6-甲基-螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐的合成：
步骤1：将螺[2.5]辛-5-酮(2.4g，19.32mmol)溶解在THF(100mL)中并且冷却到-75℃。在此温度滴加1M LHMS在THF中的溶液(24mL，24mmol)，历时15分钟。所得浅黄色溶液在-75℃搅拌1小时。加入碘甲烷(1.3mL，21.26mmol)并且在-75℃继续搅拌另外1小时，之后让混合物升温至RT。通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。分离各层并且用Et2O萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的黄色油状物用SiO2色谱(330g SiO2，己烷/EtOAc 0至3％EtOAc)纯化，得到0.93g的外消旋6-甲基-螺[2.5]辛-5-酮，为无色液体(35％收率)。
步骤2：将外消旋6-甲基-螺[2.5]辛-5-酮(0.92g，6.656mmol)和苄胺(0.76mL，6.989mmol)溶解在苯(6mL)中并且在连续除去H2O的同时在回流下搅拌3小时。将反应混合物冷却到RT并用DCM(30mL)稀释。将黄色溶液冷却到0℃。加入三乙酰氧基硼氢化钠(95％，1.78g，7.988mmol)和乙酸(0.5mL，8.65mmol)。在约20分钟后，除去冰浴并且将悬浮液在RT搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃并且通过加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭。分离各层并且用DCM萃取水层。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液再洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的黄色油状物用SiO2色谱(100gSiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100至85％DCM)纯化，得到0.92g的外消旋顺式苄基-(6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-胺，为淡棕色油状物(收率60％)。
步骤3：向外消旋顺式苄基-(6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-胺(1.03g，4.491mmol)中加入碳载Pd(OH)220wt％(0.25g)和EtOH(20mL)，并且将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌过夜。滤出钯，加入4M的HCl二噁烷溶液并且蒸发溶剂。剩余的浅棕色固体用SiO2色谱(50g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100-57％DCM)纯化。蒸发含产物的级分。将残余物溶解在DCM中并且用4M HCl的二噁烷溶液处理。蒸发溶剂，剩余的固体在高真空下干燥，得到0.4g的外消旋顺式6-甲基-螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐，为淡棕色固体(50％收率)。NMR显示约18％的反式异构体。
实施例10.
1-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基)-乙酮盐酸盐的合成：
步骤1：向((3R，5R)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(如WO2004014893中所述制备)(0.6g，1.971mmol)中加入碳载Pd(OH)2(0.1g)和EtOH(10mL)，并且将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌。在2小时后，滤除钯并且蒸发溶剂，得到0.45g的((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(＞95％收率)。
步骤2：将((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.422g，1.971mmol)溶解在DCM中。加入吡啶(0.2mL，2.56mmol)，接着加入乙酸酐(0.24mL，2.56mmol)。所得无色溶液在RT搅拌过夜。加入1mL的MeOH，将混合物搅拌约30分钟之后蒸发。将残余物在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的油状物在高真空下干燥，得到0.51g的((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(＞95％收率)。
步骤3：将((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.971mmol)溶解在DCM(15)中并且加入4M的HCl二噁烷溶液(2.5mL，10mmol)。所得无色溶液在RT搅拌直至观察到固体的沉淀。蒸发溶剂并将残余物在高真空下干燥，得到0.45g的1-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基)-乙酮盐酸盐，为灰白色固体(＞95％收率)。
实施例11.
(3S，5S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐的合成：
步骤1：向((3R，5R)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(如WO2004014893中所述制备)(4.6g，15.11mmol)中加入碳载Pd(OH)2(0.46g)和EtOH(80mL)，将反应混合物于RT、在1atm的H2下搅拌。在3小时后，滤除钯并且蒸发溶剂。剩余的油状物在高真空下干燥，得到2.9g的((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色结晶固体(89％收率)。
以相同的方式由((3S，5S)-1-苄基-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备((3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：将((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.9g，13.53mmol)溶解在70mL的二噁烷和H2O的1∶1混合物中，并且加入NaHCO3(4.55g，54.13mmol)。向所得悬浮液缓慢加入氯甲酸苄酯(2.2mL，14.2mmol)。在2小时后用EtOAc萃取反应混合物。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的油状物用SiO2色谱(150gSiO2，己烷/EtOAc 0至20％EtOAc)纯化，得到3.6g的(3R，5R)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯，为无色油状物(76％收率)。
以相同的方式由((3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-基)-氨基甲酸叔丁酯制备(3S，5S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯。
步骤3：将(3R，5R)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯(3.25g，9.327mmol)溶解在DCM(50mL)中并且加入4M的HCl二噁烷溶液(20mL，80mmol)。将所得无色溶液在RT搅拌4小时之后蒸发。将残余物在高真空下干燥过夜，得到2.89g的(3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐，为白色泡沫(＞95％收率)。
以相同的方式由(3S，5S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯制备(3S，5S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐。
实施例12.
外消旋反式乙酸3-氨基-环己基甲酯的合成：
步骤1：将外消旋反式3-叔丁氧羰基氨基-环己烷甲酸(1g，4.11mmol)溶解在THF(30mL)中并且缓慢加入2M的硼烷二甲基硫醚在THF中的溶液(3mL，6mmol)。所得无色溶液在40℃搅拌。4小时后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.905g粗制的外消旋反式3-羟甲基-环己基-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(＞95％收率)。
步骤2：将乙酸酐(0.85mL，9.012mmol)在0℃加入到外消旋反式3-羟甲基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(1.69g，7.37mmol)和吡啶(0.78mL，9.646mmol)在20mL的DCM中的混合物中。将所得混合物在0℃至RT搅拌过夜然后在50℃搅拌4小时，之后冷却到RT，并且在DCM和1M HCl水溶液之间分配。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到2g的外消旋反式乙酸3-叔丁氧羰基氨基-环己基甲酯(＞95％收率)。
步骤3：将4M的HCl二噁烷溶液(5mL)在RT加入到外消旋反式乙酸3-叔丁氧羰基氨基-环己基甲酯(理论上7.37mmol)在10mL的DCM中的溶液中。所得混合物在RT搅拌4小时之后蒸发，得到1.5g的外消旋反式乙酸-3-氨基-环己基甲酯盐酸盐(＞95％收率)。
实施例13.
外消旋反式-3-甲氧基甲基-环己胺的合成：
反式，外消旋
步骤1：将外消旋反式3-叔丁氧羰基氨基-环己烷甲酸(1g，4.11mmol)溶解在THF(30mL)中并且缓慢加入2M硼烷二甲基硫醚的THF溶液(3mL，6mmol)。在40℃搅拌所得无色溶液。4小时后，将反应混合物冷却到0℃，通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭，并且用EtOAc萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.905g的粗制的外消旋反式3-羟甲基-环己基-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(＞95％收率)。
步骤2：将外消旋反式3-羟甲基-环己基-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，3.925mmol)溶解在DCM中并且加入4M HCl的二噁烷溶液(9.8mL)。所得混合物在RT搅拌4小时之后蒸发。将残余物在高真空下干燥，得到0.65g的粗制的外消旋反式-3-氨基-环己基-甲醇，为白色泡沫(＞95％收率)。
步骤3：将外消旋反式3-氨基-环己基-甲醇(0.65g，3.925mmol)置于甲苯(25mL)和三乙胺(1.6mL，11.5mmol)中。加入邻苯二甲酸酐(0.581g，3.925mmol)并且将所得混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却到RT，之后用H2O洗涤。用EtOAc萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的固体用SiO2色谱(40g SiO2，己烷/EtOAc0至40％)纯化，得到0.749g的外消旋反式-2-(3-羟甲基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体(73％收率)。
步骤4：将外消旋反式2-(3-羟甲基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(0.37g，1.427mmol)溶解在DMF(7mL)中并且冷却到0℃。在此温度，加入NaH(60％，0.136g，3.424mmol)，接着在约10分钟后加入碘甲烷(0.54mL，8.676mmol)。在另一10分钟后，除去冰浴并且将反应混合物加热到38℃。3小时后，加入另外的6当量碘甲烷，将反应混合物在38℃搅拌过夜，之后冷却，通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用Et2O萃取数次。将有机层合并，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。剩余的橙色油状物用SiO2色谱(24g SiO2，己烷/EtOAc 0至10％EtOAc)纯化，得到0.21g的外消旋反式2-(3-甲氧基甲基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色结晶固体(54％收率)。
步骤5：将外消旋反式-2-(3-甲氧基甲基-环己基)-异吲哚-1，3-二酮(0.205g，0.75mmol)悬浮在EtOH(5mL)中并且加入肼(0.07mL，2.25mmol)。所得无色混合物在50℃搅拌3小时，之后冷却到RT。将沉淀的固体滤出并且用EtOH洗涤。蒸发滤液，得到0.235g的外消旋反式-3-甲氧基甲基-环己胺，为白色固体(50％纯度，通过NMR)。
实施例14.
外消旋顺式2，5，5-三甲基-环己胺盐酸盐的合成：
步骤1：将3，3-二甲基环己酮(4g，31.7mmol)在-78℃滴加到1M LHMS的THF溶液(35mL，35mmol)在100mL的THF中的溶液中。将所得混合物在-78℃搅拌1小时，之后加入碘甲烷(2.2mL，35.33mmol)。将反应物在-78℃至RT搅拌过夜，之后通过加入饱和NH4Cl水溶液猝灭，并且用Et2O萃取3次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗制的外消旋2，5，5-三甲基-环己酮不经纯化地用于下一步骤。
步骤2：将粗制外消旋2，5，5-三甲基-环己酮(理论上31.7mmol)和苄胺(3.8mL，34.79mmol)在50mL甲苯中的混合物在连续除去H2O的同时在回流下搅拌45分钟。将反应混合物冷却到RT并且蒸发。将残余物置于50mL的DCM中并且加入三乙酰氧基硼氢化钠(8.1g，38.22mmol)，接着加入乙酸(2mL，34.94mmol)。所得混合物在RT搅拌过夜，之后用DCM稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物纯化(DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1]90％DCM)，得到3.84g的外消旋苄基-(2，5，5-三甲基-环己基)-胺。NMR显示存在约5％的反式异构体。
步骤3：
将外消旋顺式苄基-(2，5，5-三甲基-环己基)-胺(1.9g，8.211mmol)和碳载Pd(OH)220wt％(0.9g)在50mL的EtOH中的混合物在氢气气氛(1atm)下于RT搅拌过夜之后过滤。滤饼用MeOH充分冲洗并且蒸发滤液。将残余物用SiO2色谱(DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶150％DCM)纯化。蒸发含产物的级分。将残余物置于4mL的DCM和4M HCl的二噁烷溶液的1∶1混合物中。蒸发混合物，得到0.61g的外消旋顺式2，5，5-三甲基-环己胺盐酸盐(42％收率)。
实施例15.
外消旋1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基胺盐酸盐的合成：
步骤1：将三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-乙酯(0.42g，1.8mmol)溶解在1.5mLEtOAc和1.5mL含0.95g的NaHCO3(7.5mmol)的H2O的混合物中。将所得悬浮液温热到50C。滴加外消旋哌啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，1.5mmol)在1mL的EtOAc中的溶液，历时30分钟时间。将反应混合物在50℃继续搅拌1小时，之后冷却到RT。分离有机相，并且用EtOAc反萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到0.38g的外消旋[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。
步骤2：将[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.380g，1.3mmol)溶解在3mL二噁烷中。加入HCl在二噁烷中的4M溶液(3.3mL，13.3mmol)，并且将所得混合物在RT搅拌过夜之后蒸发，得到外消旋1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基胺盐酸盐。
实施例15.
外消旋1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-酮的合成：
步骤1：向0℃的外消旋3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯在无水DCM中的溶液中，缓慢加入HCl乙醇溶液并且将反应混合物在25℃搅拌3h。TLC(己烷/EtOAc 40％EtOAc)显示原料完全消耗。将反应混合物蒸发，得到外消旋3-甲基-哌啶-4-酮盐酸盐，将其不加工地用于下一反应。
步骤2：向0℃的步骤1的产物在DCM中的悬浮液中缓慢加入DIPEA(4eqv)并且在25℃搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却到0℃并且缓慢加入乙酰氯(1.1eqv)。将所得混合物在25℃搅拌16hr之后通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭。水层用DCM反萃取3次。将合并的有机物用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱纯化，得到外消旋1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-酮(经两步94％)。
以相同的方式由外消旋3-甲基-哌啶-4-酮盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-酮。
以相同的方式由外消旋3-甲基-哌啶-4-酮盐酸盐和氯甲酸甲酯制备外消旋3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸甲酯。
实施例16.
2-甲基-环庚酮的合成：
在0℃将n-BuLi(2M溶液)(35.86mmol，17.93mL)缓慢加入到DIPEA(5mL，35.86mmol)在THF(45mL)中的溶液中。在0℃搅拌30min后，将溶液冷却到-78℃。滴加环庚酮(4.0gms，4.2mL，35.66mmol，1.0eqv)并且将所得混合物在-78℃搅拌30min，之后加入甲基碘(2.96mL，47.4mmol，1.33eq)。除去冷却浴，使溶液达到环境温度并且在RT搅拌15小时，之后用饱和NH4Cl水溶液猝灭。将混合物用DCM萃取。有机层用0.1M HCl水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。残余物通过短路蒸馏纯化，得到2.8g的2-甲基-环庚酮(62％收率)。
实施例17.
外消旋1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-酮的合成：
步骤1：将化合物外消旋5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2.5g，8.77mmole)在10mL的DMF中的溶液在0℃加入到NaH在油中的60％分散体(355mg，8.77mmole)在10mL的DMF中的悬浮液中。将反应混合物在RT搅拌1小时，之后冷却到0℃。缓慢加入甲基碘(1.37mL，21.92mmole，2.5eqv)并且将反应混合物在RT搅拌3h，之后倾倒入冷H2O中并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发，得到2.5g的所需化合物4-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(95％收率)。
步骤2：在25℃向化合物4-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-乙酯(2.5g，8.36mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入2M KOH水溶液(20mL)。所得溶液在100℃搅拌24小时，之后冷却到RT并且用EtOAC萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到1.8g的4-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(95％收率)。
步骤3：将4-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，3.083mmol)的溶液溶解于在DCM(30mL)中的10％TFA中并且在RT搅拌6小时，之后蒸发，得到0.74g的5-甲基-氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐。
步骤4：在0℃向5-甲基-氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(0.740g，3.08mmol)在DCM(20mL)和吡啶(0.25mL，3.08mmol)中的溶液中加入乙酸酐(0.437mL，4.62mmol)。将反应混合物在RT搅拌8小时，之后在DCM和H2O之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。粗制的残余物用SiO2色谱(100％EtOAc)纯化，得到0.220g的1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-酮(42％收率)。
实施例18.
(1S，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐的合成：
在0℃向100mL的MeOH滴加乙酰氯(3.5mL，49.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌5分钟，之后加入(1S，3S)-3-叔丁氧羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯(1.192g，5.2mmol)。将反应混合物温热到RT并且搅拌48h，之后蒸发，得到粗制的(1S，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐，其原样用于以下步骤。
实施例19.
3-氨基-环己烷甲酸二甲基酰胺盐酸盐的合成：
步骤1：将DIPEA (1.8mL，10.3mmol)在RT加入到外消旋反式3-叔丁氧羰基氨基-环己烷甲酸(1.00g，4.109mmol)，二甲基胺盐酸盐(0.0.503g，6.17mmol)和EDCI(1.182g，6.17mmol)在13mL的DCM中的混合物中。所得混合物在RT搅拌16小时，之后在H2O和DCM之间分配。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱(DCM/MeOH 0至5％MeOH)纯化，得到0.438g(39％)的外消旋反式3-二甲基氨基甲酰基-环己基氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：将外消旋反式3-二甲基氨基甲酰基-环己基氨基甲酸叔丁酯(0.437g，1.62mmol)溶解在50mL的MeOH中并且冷却到20℃。滴加乙酰氯(1.2mL，16.9mmol)，并且在加入完成时将反应混合物温热到RT并搅拌16h。在真空下除去溶剂浓缩至干燥，得到外消旋反式3-氨基-环己烷甲酸二甲基酰胺盐酸盐，其原样用于以下步骤。
实施例20.
反式-3-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊基胺的合成：
步骤1：向圆底烧瓶中加入反式3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊醇(1.0g，4.62mmol，由WO2008065021制备)，三苯膦(1.52g，5.76mmol)和2-甲基四氢呋喃(120mL)。经由注射器在2分钟内加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.23mL，6.25mmol)，接着加入4，5-二氯邻苯二甲酰亚胺(1.35g，6.25mmol)。将反应物搅拌过夜并且蒸发。重复反应并且将合并的物质用柱色谱(160g SiO2，在己烷中的EtOAc)纯化，得到顺式2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮，带黄色的固体(2.0gm，52％收率)
步骤2：向容纳HCl (37％，5mL)和甲醇(155mL)的烧瓶中加入顺式2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环戊基]-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮(1.7g，4.1mmol)。将混合物置于超声浴中直至所有固体溶解(15分钟)，然后蒸发，得到顺式5，6-二氯-2-(3-羟基-环戊基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二醇(1.172g，95％收率)。
步骤3：向烧瓶中加入DCM(40mL)，DIPEA(2.0mL，11.48mmol)，顺式5，6-二氯-2-(3-羟基-环戊基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二醇1.071g，3.57mmol)和甲磺酰氯(0.6mL，7.72mmol)并且将混合物在RT搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，加入EtOAc(100mL)和H2O(100mL)，滤除不溶物，分离并用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到顺式甲磺酸3-(5，6-二氯-1，3-二羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊酯，为茶色固体(1.5g，不纯，因为收率＞100％)。
步骤4：在烧瓶中将顺式甲磺酸3-(5，6-二氯-1，3-二羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊酯(1.32g，3.49mmol)加入到DMF(15mL)和叠氮化钠(0.24g，3.7mmol)中并且在RT搅拌过夜。将混合物用H2O(100mL)稀释并且用二乙醚(3x 100mL)萃取，将有机层干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩，得到茶色固体(1.6g)。该固体用柱色谱纯化4次(2x在己烷中的EtOAc，2x在己烷中的EtOAc/二氯甲烷)，接着用制备型TLC(在己烷中的EtOAc)纯化，然后从在己烷中的二氯甲烷重结晶，得到反式2-(3-叠氮-环戊基)-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮(0.727g，64％收率)。
步骤5：将反式2-(3-叠氮-环戊基)-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮(0.727g，2.24mmol)和lindlar催化剂(0.36g)加入到乙醇和二氯甲烷的混合物中并且在氢气球下放置过夜。过滤混合物并且用二氯甲烷冲洗固体。将有机层在真空中浓缩，溶解在甲醇中并且用乙腈稀释。通过过滤除去固体并且用制备型TLC(二氯甲烷/甲醇/三乙胺)纯化滤液。将来自TLC的固体和物质从MeCN/MeOH重结晶，得到反式2-(3-氨基-环戊基)-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮，为灰白色固体(0.145g，也含反式2-(3-氨基-环戊基)-5-氯-异吲哚-1，3-二酮)。
实施例21.
环丙基-乙酰氯的合成：
将草酰氯(1.14mL，1.0mmol)加入到环丙基乙酸(1.0g，10.0mmol)在6.0mL的DCM中的溶液中。加入几滴DMF并且将反应混合物在RT继续搅拌过夜之后蒸发，得到1.2g的环丙基-乙酰氯。
实施例22.
2-甲氧基-乙磺酰氯的合成：
步骤1：在RT将2-氯乙基甲基醚(10g，0.106mol)加入到亚硫酸钠(13.35g，0.106mol)在30mL的H2O中的悬浮液中。将所得两相混合物在回流下搅拌48小时，之后冷却到RT(澄清的单相溶液)，并且蒸发。白色残余物变成粉末，然后用100mL的Et2O和甲苯的8/2混合物洗涤，之后干燥，得到22g 2-甲氧基-乙磺酸钠(129％收率，被过量的亚硫酸钠污染)。原样用于步骤2。
步骤2：将2-甲氧基-乙磺酸钠(5g，30.84mmol)在16mL的三氯氧化磷中的悬浮液在回流下搅拌8小时，之后冷却到RT，并且在RT搅拌过夜，之后用DCM稀释并且过滤。将滤液部分蒸发，用EtOAc稀释并且倾倒入碎冰中。搅拌直至冰融化之后，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到4.88g的2-甲氧基-乙磺酰氯(＞95％收率)。
实施例23.
(1-三氟甲基-环丙基)-甲磺酰氯的合成：
步骤1：在RT经由加料漏斗向1-三氟甲基-环丙烷甲酸(10g，64.90mmol)在100mL的THF中的溶液滴加50mL的2M硼烷二甲基硫醚的THF溶液。将所得澄清溶液在40℃搅拌24小时，之后冷却到0℃并通过缓慢加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。将该两相浆液通过硅藻土过滤。分离有机层，水层用AcOEt反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到7g的(1-三氟甲基-环丙基)-甲醇(77％收率)。如下一步骤中使用。
步骤2：在0℃向(1-三氟甲基-环丙基)-甲醇(7g，49.96mmol)，三乙胺(7.7mL，55.24mmol)和DMAP(0.61g，4.996mmol)在100mL的DCM中的混合物中加入对甲苯磺酰氯(9.6g，50.35mmol)。将所得混合物在0℃至RT搅拌过夜，之后用1M HCl水溶液洗涤。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱(120gSiO2，己烷/[己烷/Et2O 8/2]100至0％己烷)纯化，得到7.26g的甲苯-4-磺酸1-三氟甲基-环丙基甲酯(49％收率)。
步骤3：将甲苯-4-磺酸1-三氟甲基-环丙基甲酯(2g，6.796mmol)和硫脲(0.52g，6.831mmol)在5mL的EtOH中的混合物在90℃搅拌3小时，之后冷却到RT并且蒸发，得到2.5g的2-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-异硫脲对甲苯磺酸盐(＞95％收率)。
步骤4：在0℃将氯气鼓泡通过2-(1-三氟甲基-环丙基甲基)-异硫脲对甲苯磺酸盐(理论上6.796mmol)在10mL的H2O和2.5mL的THF中的悬浮液5分钟。所得淡绿色混合物温热到RT并用DCM萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.67g的(1-三氟甲基-环丙基)-甲磺酰氯(44％收率)。
实施例24.
(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲磺酰氯的合成：
步骤1：将3-氯甲基-3-甲基-氧杂环丁烷(5g，41.47mmol)，硫脲(3.16g，41.51mmol)和碘化钾在30mL的EtOH中的混合物在90℃搅拌3小时，之后冷却到RT并且蒸发。将残余物原样用于下一步骤。
步骤2：在0℃将氯气鼓泡通过来自步骤1的粗制产物(理论上41.47mmol)在30mL的H2O中的溶液5分钟。将所得暗棕色混合物温热到RT并用DCM萃取2次。将合并的有机层用10％硫代硫酸钠(Na2S2O3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，得到0.75g的(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲磺酰氯，其通过NMR为纯度50％。将其原样用于下一步骤。
实施例25.
3-环己基-1-甲基-1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲的合成：
步骤1：将2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.98g，10.0mmol)溶解在DMF(33mL)中并且冷却到0℃。缓慢加入NaH(60％，0.480g，12.0mmol)。在加完后在0℃继续搅拌30分钟。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(2.1mL，12.0mmol)，并且将反应混合物温热过夜。用H2O猝灭反应。水层用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(150g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到2.81g的2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色液体(86％收率)。
步骤2：将2-溴-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.328g，1.00mmol)溶解在DMSO(2.5mL)中。加入甲胺的溶液(在EtOH中的33wt％溶液，2.5mL，20mmol)，将所得溶液于150℃在密封管中加热过夜，然后冷却到RT。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到不纯的甲基-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺的混合物，将其溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中。加入异氰酸环己酯(0.38mL，3.00mmol)并且将反应混合物加热到回流过夜，冷却到RT，浓缩，用SiO2色谱(12g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到0.110g的3-环己基-1-甲基-1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为黄色固体(27％收率)。
步骤3：将3-环己基-1-甲基-1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.110g，0.273mmol)溶解在DCM(3mL)中。加入TFA(1.0mL)并且将所得溶液在RT搅拌6小时，然后浓缩。将残余物溶解在EtOH(2mL)中，并且加入NaOAc 3H2O(0.371g，2.73mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，浓缩并且用SiO2色谱(12g SiO2，DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化，接着用MeOH∶H2O∶TEA(8∶1∶1)的混合物洗涤，得到48mg的3-环己基-1-甲基-1-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为黄色固体(64％收率)。
实施例26.
1-环己基-3-(6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲的合成：
步骤1：将3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(1.70g，6.70mmol)，TEA (1.1mL，8.04mmol)，PdCl2(PPh3)4(28mg，0.040mmol)，和CuI(15mg，0.080mmol)溶解在THF(17mL)中，冷却到RT，并且在0℃加入三甲基-丙-2-炔基-硅烷(1.0mL，6.7mmol)，将其温热到RT并且搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，并且用SiO2色谱(80g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到1.66g的5-溴-3-(3-三甲基硅烷基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基胺，为被原料污染的黄色半固体(87％收率，66％纯度)。
步骤2：在RT向5-溴-3-(3-三甲基硅烷基-丙-1-炔基)-吡嗪-2-基胺(1.66g，66％纯度，5.84mmol)在25mL的THF中的溶液中缓慢加入tBuOK在THF中的溶液(1M，11.7mL，11.7mmol)。将反应混合物加热至回流2天，然后冷却到RT，用EtOAc稀释，用H2O猝灭，通过硅藻土垫过滤并且用H2O和EtOAc洗涤。将有机层分离，用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且浓缩，得到598mg的2-溴-6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为棕色固体(48％收率)。
步骤3：将2-溴-6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.300g，1.41mmol)溶解在DMF(5mL)中并且冷却到0℃。缓慢加入NaH(60％，68mg，1.70mmol)。在加完后，在0℃继续搅拌30分钟。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.30mL，1.70mmol)并且将反应混合物温热过夜。用H2O猝灭反应。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(40gSiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到340mg的2-溴-6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色液体(70％收率)。
步骤4：将2-溴-6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.340g，0.993mmol)，二苯亚甲基胺(0.18mL，1.09mmol)，Cs2CO3(648mg，1.99mmol)，Pd(OAc)2(22mg，0.099mmol)和BINAP(62mg，0.099mmol)溶解在THF(10mL)中并且在100℃加热64hr，冷却到RT，在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到158mg的二苯亚甲基-[6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺，为黄色液体(36％收率)。
步骤5：将二苯亚甲基-[6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺(0.158g，0.357mmol)，NaOAc(70mg，0.857mmol)和NH2OH HCl(45mg，0.643mmol)溶解在MeOH(4mL)中，在RT搅拌过夜，并且在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(24g SiO2，己烷/EtOAc 0-90％EtOAc)纯化，得到58mg的6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺，为黄色固体(58％收率)。
步骤6：将6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(58mg，0.208mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2.1mL)中。加入异氰酸环己酯(0.54mL，4.16mmol)并且将反应混合物加热到回流过夜，冷却到RT，浓缩，用SiO2色谱(12g SiO2，己烷/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化，得到80mg的1-环己基-3-[6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为黄色固体(95％收率)。
步骤7：将1-环己基-3-[6-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(56mg，0.139mmol)溶解在HCl的AcOH溶液(1M，2.8mL)中，并且于50℃在密封管中加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥，溶解在1.5mL的MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且加入乙二胺(93ul，1.39mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩并且用SiO2色谱(8g SiO2，DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化，得到12mg的1-环己基-3-(6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为白色固体(32％收率)。
实施例27.
1-环己基-3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲的合成：
步骤1：在RT向3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(5.06g，20.00mmol)在100mL的THF中的溶液中加入LiHMDS在THF中的溶液(1M，24mL)。将反应混合物在RT搅拌2hr，然后加入烯丙基溴(3.5mL，40mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，用饱和NH4Cl溶液猝灭并且用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩并且用SiO2色谱(200g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到3.51g的烯丙基-(3，5-二溴-吡嗪-2-基)-胺，为黄色油状物(60％收率)。
步骤2：将烯丙基-(3，5-二溴-吡嗪-2-基)-胺(3.51g，12.0mmol)，TEA(4mL，28.8mmol)，甲酸钠(204mg，3.00mmol)，Bu4NH4Br(580mg，1.80mmol)和Pd(OAc)2(269mg，1.20mmol)在24mL的DMF中的混合物在50℃加热过夜，然后冷却到RT。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩并且用SiO2色谱(120g SiO2，己烷/EtOAc 0-70％EtOAc)纯化，得到0.279g的2-溴-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(11％收率)。
步骤3：将2-溴-7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.279g，1.321)溶解在DMF(5mL)中并且冷却到0℃。缓慢加入NaH(60％，63mg，1.58mmol)。在加完后，在0℃继续搅拌30分钟。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.28mL，1.58mmol)并且将反应混合物温热过夜。用H2O猝灭反应。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(24g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到340mg的2-溴-7甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色液体(77％收率)。
步骤4：将2-溴-7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(0.346g，1.01mmol)，二苯亚甲基胺(0.19mL，1.11mmol)，Cs2CO3(658mg，2.02mmol)，Pd(OAc)2(23mg，0.101mmol)和BINAP(63mg，0.101mmol)溶解在THF(10mL)中并且在100℃加热63hr，冷却到RT，在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到158mg的二苯亚甲基-[7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺，为黄色液体(20％收率)。
步骤5：将二苯亚甲基-[7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺(91mg，0.206mmol)，NaOAc(41mg，0.494mmol)和NH2OH HCl(26mg，0.371mmol)溶解在MeOH(2mL)中并且在RT搅拌过夜，在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(12g SiO2，己烷/EtOAc 0-90％EtOAc)纯化，得到41mg的7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺，为黄色固体(71％收率)。
步骤6：将7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(41mg，0.147mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。加入异氰酸环己酯(0.19mL，1.47mmol)并且将反应混合物加热至回流64hr，冷却到RT，浓缩，用SiO2色谱(8g SiO2，己烷/EtOAc 0-50％EtOAc)纯化，得到38mg的1-环己基-3-[7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为白色固体(64％收率)。
步骤7：将1-环己基-3-[7-甲基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(38mg，0.094mmol)溶解在HCl在AcOH中的溶液(1M，1.9mL)中，并且于50℃在密封管中加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥，溶解在1mL的MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且加入乙二胺(63ul，0.94mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩并且用SiO2色谱(8g SiO2，DCM/MeOH 0-5％MeOH)纯化，得到7mg的1-环己基-3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为白色固体(27％收率)。
实施例28.
1-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-环己基-脲的合成：
步骤1：在RT向2-溴-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.8g，9.09mmol)在18mL的DCM和18mL的DMF中的溶液中加入NCS(1.46g，10.9mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到2.98g不纯的2-溴-7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色油状物，其不经任何纯化地用于下一步骤。
步骤2：将不纯的2-溴-7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪溶解在DMF(30mL)中。缓慢加入NaH(60％，436mg，10.9mmol)。在加完后，在RT继续搅拌30分钟。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.9mL，10.9mmol)并且将反应混合物温热过夜。用H2O猝灭反应。水层用EtOAc萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(24g SiO2，己烷/EtOAc 0-35％EtOAc)纯化，得到2.62g的2-溴-7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪，为黄色液体(对于两步为79％)。
步骤3：将2-溴-7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(1.31g，3.61mmo)，二苯亚甲基胺(0.67mL，3.97mmol)，Cs2CO3(2.35g，7.22mmol)，Pd(OAc)2(81mg，0.361mmol)和BINAP(225mg，0.361mmol)溶解在THF(36mL)中并且在100℃加热过夜，冷却到RT，在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(150gSiO2，己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)纯化，得到992mg的二苯亚甲基-[7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺，为黄色液体(59％收率)。
步骤4：将二苯亚甲基-[7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-胺(992mg，2.14mmol)，NaOAc(421mg，5.14mmol)和NH2OH HCl(268mg，3.85mmol)溶解在MeOH(21mL)中并且在RT搅拌过夜，在EtOAc和H2O之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(150g SiO2，己烷/EtOAc 0至50％EtOAc)纯化，得到202mg的7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺，为白色固体(32％收率)。
步骤5：将7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(100mg，0.335mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.4mL)中。加入异氰酸环己酯(0.43mL，3.35mmol)并且将反应混合物加热至回流过夜，冷却到RT，并且浓缩。将残余物分散在3mL甲苯中，加入异氰酸环己酯(0.86mL，6.70mmol)，并且将反应混合物加热至回流过夜，并且冷却到0℃。将沉淀物过滤，用甲苯洗涤并在高真空下干燥，得到44mg的1-环己基-3-[7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为白色固体(31％收率)。
步骤6：将1-环己基-3-[7-氯-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(44mg，0.104mmol)溶解在HCl在AcOH中的溶液(1M，2.1mL)中，并且于50℃在密封管中加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥，溶解在1mL的MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且加入乙二胺(69ul，1.04mmol)。将反应混合物搅拌5天，浓缩并且用SiO2色谱(8g SiO2，DCM/MeOH 0至10％MeOH)纯化，得到5mg的1-环己基-3-(7-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为白色固体(16％收率)。
实施例29.
1-(7-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-环己基-脲的合成：
步骤1：将5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(1.32g，4.99mmol)溶解在甲苯(50mL)中。加入异氰酸环己酯(6.4mL，49.9mmol)并且将反应混合物加热至回流88hr，冷却到RT，浓缩，并且用SiO2色谱(150g SiO2，DCM/MeOH 0至5％MeOH)纯化，得到2.67g的不纯的1-环己基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为黄色固体(31％收率)。
步骤2：将1-环己基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(2.67g)和NIS(742mg，3.30mmol)在12mL丙酮中的混合物在RT搅拌4hr，过滤并且用少量丙酮洗涤。将固体在高真空下干燥，得到701mg的1-环己基-3-[7-碘-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为灰白色固体(对于两步45％收率)。
步骤3：将1-环己基-3-[7-碘-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(300mg，0.582mmol)，2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(0.33mL，1.75mmol)，Cs2CO3(948mg，2.91mmol)，和Pd(dppf)Cl2DCM配合物(47mg，0.058mmol)溶解在THF(2.3mL)和H2O(0.7mL)中。将混合物在100℃使用微波辐照1hr，冷却到RT，在EtOAc和盐水之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且用SiO2色谱(24g SiO2，DCM/MeOH 0至5％MeOH)纯化，得到131mg不纯的1-环己基-3-[7-异丙烯基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为灰白色固体(52％收率)。
步骤4：将1-环己基-3-[7-异丙烯基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(70mg，0.163mmol)和Pd/C(17mg，0.016mmol)在MeOH (1.6mL)中的混合物在50psi的H2气氛下振荡过夜，通过硅藻土垫过滤，并且用MeOH洗涤。将滤液浓缩，得到粗制的1-环己基-3-[7-异丙基-5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，将其溶解在HCl在AcOH中的溶液(1M，1.6mL)中。将反应混合物于50℃在密封管中加热2hr，浓缩至干燥，溶解在2mL的MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且加入乙二胺(0.11mL，1.63mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩并且用SiO2色谱(8g SiO2，DCM/MeOH 0至10％MeOH)纯化，得到9mg的1-环己基-3-(7-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为浅黄色固体(18％收率)。
实施例30.
R1＝保护的氮杂环取代基
R12＝脱保护的氮杂环取代基
R13＝烷基化的、酰化的、烷氧酰化的或磺酰化的氮杂环取代基
R2＝非氮杂环取代基
步骤1：
变体A
将(S)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.378mmol)溶解在DCM(3mL)中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.23mL，1.324mmol)并且将所得淡黄色溶液用NaCl/冰浴冷却。约20分钟后，加入20％光气的甲苯溶液(0.24mL，0.454mmol)。在约20分钟后，加入(1R，2S)-2-甲基-环己胺盐酸盐(0.068g，0.454mmol)。将所得混合物在NaCl/冰浴中搅拌1小时。加入1mL的MeOH并将混合物温热到RT之后蒸发。剩余的油状物在DCM和H2O之间分配。水层用DCM萃取2次，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2色谱(24g SiO2，DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)100至83％DCM)纯化，得到0.1g的1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为淡棕色固体(65％收率)。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(1S，2R)-2-甲基-环己胺盐酸盐制备1-((1S，2R)-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3，3-二甲基-环己胺盐酸盐制备外消旋1-(3，3-二甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐制备外消旋1-螺[2.5]辛-5-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋3-甲基-环己胺制备外消旋1-(3-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋顺式6-甲基-螺[2.5]辛-5-基胺盐酸盐制备外消旋顺式1-(6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋顺式2，5，5-三甲基-环己胺盐酸盐制备外消旋顺式1-(2，5，5-三甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基胺盐酸盐制备1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯二盐酸盐制备(3R，5R)-3-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸苄酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2，2-二甲基-环戊基胺(按照J.Med.Chem.2001，44，3764制备)制备1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和内双环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐制备内1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外双环[2.2.1]庚-2-基胺盐酸盐制备外1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和1-甲基-环己胺盐酸盐制备1-(1-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋反式2-(3-氨基-环戊基)-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮制备外消旋反式1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。在此情况下，反应在-78℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋3-氨基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。在此情况下，反应在-78℃进行。
实施例31.
变体B：
使用THF作为溶剂并且反应在-78℃进行。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(R)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(S)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例33.
变体C：
不使用外加的碱并且反应在-78℃进行。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-乙基-环己胺制备外消旋顺式1-(2-乙基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-异丙基-环己胺制备外消旋顺式1-(2-异丙基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和1-(4-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮制备外消旋顺式1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基胺制备外消旋顺式1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-氨基-3-甲基-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋顺式3-甲基-4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-甲基-环庚胺制备外消旋顺式1-(2-甲基-环庚基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和1-(4-氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-基)-乙酮制备外消旋顺式1-(1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-氨基-5-甲基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋顺式4-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和吡啶-2-基-甲基胺制备吡啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和吡啶-3-基-甲基胺制备吡啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-吡啶-2-基-乙胺制备1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-吡啶-3-基-乙胺制备1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋3-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备3-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
以此方式从5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和2-(2-氨基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
实施例34.
变体D：
使用DCM∶THF的1∶1混合物作为溶剂并且反应在-40℃进行。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和1-((3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-基)-乙酮制备1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋反式乙酸3-氨基-环己基甲酯制备外消旋反式乙酸-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环己基甲酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(S)-3-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和3-氨基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(3S，5S)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐制备(3S，5S)-3-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸苄酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(3R，5R)-3-氨基-5-甲基-哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐制备(3R，5R)-3-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸苄酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和4-氨基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋反式-3-甲氧基甲基-环己胺制备外消旋反式-1-(3-甲氧基甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和(1S，3S)-3-氨基-环戊烷甲酸甲酯盐酸盐制备(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸甲酯。
以相同的方式由5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺和外消旋反式3-氨基-环己烷甲酸二甲基酰胺盐酸盐制备外消旋反式3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环己烷甲酸二甲基酰胺。
步骤2，Boc-脱保护：
将(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.238g，0.49mmolL)溶解在2.5mL的MeOH中并且冷却到0℃。滴加乙酰氯(0.69mL，9.7mmol)，并且当加入完成时将反应混合物温热到RT并且搅拌2h。在真空下除去溶剂，将残余物用甲苯处理并且浓缩至干燥。再重复该程序两次并且最后将烧瓶置于高真空下，得到1-(R)-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐，其原样用于以下步骤。
以相同的方式由(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备1-(S)-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备哌啶-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备1-(S)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备氮杂环庚烷-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由4-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋顺式1-(4-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。在此情况下，将反应混合物在RT搅拌16小时而不是2小时。
以相同的方式由外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。在此情况下，将反应混合物在RT搅拌16小时而不是2小时。
以相同的方式由外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由外消旋3-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-(2-哌啶-3-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备哌啶-4-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。在此情况下，将反应混合物在RT搅拌4小时而不是2小时。
以相同的方式由4-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备1-(2-哌啶-4-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-吡咯烷-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。在此情况下，将反应混合物在RT搅拌6小时而不是2小时。
以相同的方式由外消旋2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。在此情况下，将反应混合物在RT搅拌6小时而不是2小时。
以相同的方式由(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备外消旋1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐。
步骤2，Cbz脱保护：
将(3R，5R)-3-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸苄酯(1.04g，1.93mmol)和碳载20％氢氧化钯(0.15g)在20mL的EtOH中的混合物于RT、在氢气(1atm)下搅拌2小时，之后过滤。蒸发暗棕色滤液，得到0.76g的1-((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(＞95％)。
以相同的方式由(3S，5S)-3-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸苄酯制备1-((3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
步骤3，酰化：
实施例35.
变体A：
将哌啶-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐(0.073g，0.158mmol)悬浮在DCM(1mL)中并且加入吡啶(0.045mL，0.55mmol)。加入乙酸酐(0.018mL，0.19mmol)并且将所得溶液在RT搅拌过夜。蒸发溶剂。剩余的油状物用SiO2色谱(12g SiO2，DCM∶MeOH 0至5％MeOH)纯化，得到0.053g的1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为灰白色泡沫(78％收率)。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(S)-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(S)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-((3R，5R)-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由外消旋1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由外消旋1-(2-哌啶-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-4-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(2-哌啶-4-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
实施例36.
变体B：
将哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.150g，0.38mmol)溶解在2mL的DCM中并且加入吡啶(0.120mL/1.54mmol)。向溶液中滴加丙酰氯(0.05mL，5.4mmol)并且将所得混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释并且通过加入NaHCO3的饱和溶液猝灭。水层用DCM萃取一次并且将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。将粗制物通过使用DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH；60∶10∶1)75％DCM)的SiO2色谱纯化，得到0.130g的
1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(76％收率)。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和异丁酰氯制备1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和异戊酰氯制备1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和环丙羰基氯制备1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。使用DIPEA作为碱代替吡啶。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和环丙基-乙酰氯制备1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。使用DIPEA作为碱代替吡啶。
以相同的方式由外消旋1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙酰氯制备外消旋1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙酰氯制备1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
实施例37.
变体C：
在RT将DIPEA(0.082mL，0.47mmol)加入到1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐(0.066g，0.142mmol)，3，3，3-三氟丙酸(0.015mL，0.171mmol)，EDCI(0.033g，0.171mmol)，一水合HOBt(0.026g，0.171mmol)在1mL的DCM中的混合物中。将所得混合物在RT搅拌24小时，之后在H2O和DCM之间分配。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱(DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1]80％DCM)纯化，得到0.04g的1-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(56％收率)。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和氰基乙酸制备1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
实施例38.
步骤3.烷氧酰化：
将哌啶-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐(0.07g，0.151mmol)悬浮在DCM(1.5mL)中并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)。加入氯甲酸甲酯(0.018mL，0.227mmol)并且将所得溶液在RT搅拌。4小时后，蒸发溶剂。剩余的油状物用SiO2色谱(11g SiO2，DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化。获得0.052g的4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸甲酯，为淡棕色泡沫(76％收率)。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-氮杂环庚烷-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸乙酯。
以相同的方式由1-(S)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲三盐酸盐制备(S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋顺式1-(5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋顺式4-甲基-5-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-(2-哌啶-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-哌啶-4-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-(2-哌啶-4-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备4-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-吡咯烷-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由外消旋1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
实施例39.
步骤3.磺酰化：
将哌啶-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐(0.073g，0.158mmol)悬浮在DCM(1mL)中并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)。加入甲磺酰氯(0.015mL，0.19mmol)并且将所得溶液在RT搅拌过夜。蒸发溶剂。剩余的半固体用SiO2色谱(12g SiO2，DCM/MeOH 0-4％MeOH)纯化。获得0.065g的1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲，为灰白色固体(88％收率)。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-[(1-甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙磺酰氯制备1-[(1-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙磺酰氯制备1-[(1-丙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙磺酰氯制备1-[(2-丙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和环丙基-甲磺酰氯制备1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和环丙基磺酰氯制备1-(1-环丙基磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和正丙基磺酰氯制备1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和三氟甲磺酰氯制备1-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2，2，2-三氟-乙磺酰氯制备1-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丁-2-磺酰氯制备1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲磺酰氯制备1-[(S)-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲氧基-乙磺酰氯制备1-[(S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和(1-三氟甲基-环丙基)-甲磺酰氯制备1-[(S)-1-(1-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(S)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备1-[1-(丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(3S，5S)-5-甲基-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-氮杂环庚烷-4-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和3-甲基-丁-1-磺酰氯制备1-[1-(3-甲基-丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基制备1-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由(S)-1-哌啶-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2，2-二甲基-丙-1-磺酰基制备1-[(S)-1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由外消旋顺式1-(5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋顺式1-(1-甲磺酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由外消旋1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由外消旋1-(2-哌啶-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由外消旋1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-哌啶-4-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(2-哌啶-4-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-吡咯烷-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙磺酰氯制备外消旋1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-2-磺酰氯制备外消旋1-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备外消旋1-[1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-吡咯烷-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备外消旋1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-2-磺酰氯制备1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备1-[(R)-1-(甲磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和三氟甲磺酰氯制备1-[(R)-1-(三氟甲磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和3，3，3-三氟-丙-1-磺酰氯制备1-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和乙磺酰氯制备1-[(R)-1-(乙磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和丙-1-磺酰氯制备1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由1-(R)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和2-甲基-丙-1-磺酰氯制备1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同的方式由外消旋1-氮杂环庚烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐和甲磺酰氯制备外消旋1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
实施例40.
步骤3.烷基化：
在0℃将DIPEA(0.13mL，0.732mmol)加入到1-哌啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐(0.080g，0.198mmol)在10mL的DCM中的悬浮液中。将所得混合物在RT搅拌15分钟，之后加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.056mL，0.396mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜之后蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱纯化，得到0.053mg的外消旋1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(55％收率)。
以相同方式由1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(2-哌啶-3-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-乙基}-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-哌啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
以相同方式由1-(2-吡咯烷-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲二盐酸盐制备外消旋1-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲。
步骤4：
实施例41.
变体A：
将1-[(S)-1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.045g，0.086mmol)溶解在1M HCl的乙酸溶液(0.9mL)中并且在60℃搅拌。1.5小时后，蒸发溶剂并且将残余物在高真空下干燥。剩余的油状物置于MeOH∶H2O∶EtN 8∶1∶1(0.9mL)中并且加入乙二胺(0.029mL，0.429mmol)。将该黄色溶液在RT搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物用SiO2色谱(8g SiO2，DCM∶MeOH 0至5％MeOH)纯化，得到0.025g的1-[(S)-1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为灰白色固体(74％收率)。
以相同的方式由1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-脲制备外消旋1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-脲。
以相同的方式由1-[1-(3-甲基-丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(3-甲基-丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯制备4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸乙酯制备3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯。
以相同的方式由1-(S)-吡咯烷-3-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯制备4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯。
以相同的方式由1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(1-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(1-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((3S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((3S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由外消旋反式1-(3-甲氧基甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋反式1-(3-甲氧基甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((1S，2R)-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((1S，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。通过制备型超临界流体色谱法将较少的反式异构体1-((1R，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲与主要的顺式异构体分离，所述超临界流体色谱法在BergerMultiGram II(TharSFC)Chiralcel OD-H制备型SFC柱(30mm x 250mm ID，5微米填料)上进行，70％CO2/30％MeOH，流速70mL/min。将物质溶解在100％MeOH中至20mg/mL的估计浓度。
以相同的方式由1-螺[2.5]辛-5-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-螺[2.5]辛-5-基-脲。
以相同的方式由反式乙酸3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环己基甲酯制备反式1-(3-羟甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在步骤4的最后步骤中，将反应混合物加热到45℃过夜以完全水解乙酸酯。
以相同的方式由1-[(S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-脲。
以相同的方式由1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[1-甲磺酰基-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[1-(甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在第二步中省略乙二胺。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸甲酯制备3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯。在第二步中省略乙二胺。
以相同的方式由1-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-脲。在第二步中省略乙二胺。
以相同的方式由1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-脲。在第二步中省略乙二胺。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由2-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯制备外消旋3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯制备外消旋2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5.5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5.5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5.5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5.5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸甲基酰胺制备(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸甲基酰胺。在此情况下，脱保护的第一步进行3小时而不是1.5小时。
以相同的方式由(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸乙基酰胺制备(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸乙基酰胺。在此情况下，脱保护的第一步进行3小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋反式3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环己烷甲酸二甲基酰胺制备外消旋反式3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环己烷甲酸二甲基酰胺。在此情况下，脱保护的第一步进行3小时而不是1.5小时。
以相同的方式由外消旋1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-[(R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-((R)-1-三氟甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((R)-1-三氟甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-脲。
以相同方式由1-((R)-1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((R)-1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-脲。
以相同方式由(R)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯制备(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯。
以相同方式由1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由外消旋1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由外消旋3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯制备外消旋3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。
以相同方式由外消旋1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由内1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备内1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由外1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外1-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同方式由1-(1-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
实施例42.
变体B：
将1-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.065g，0.16mmol)悬浮在MeOH中并且冷却到0℃。在此温度加入乙酰氯(0.4mL)。在加完后，将橙色溶液温热并且在40℃搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余固体在高真空下干燥。将橙色固体置于MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且在RT搅拌1小时。蒸发溶剂。将剩余的灰白色固体吸附在SiO2上并且用SiO2色谱(12g SiO2，DCM/魔水(magic)(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)0-25％魔水)纯化。获得0.023g的顺式-1-(3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为灰白色固体，收率：52％。
以相同的方式由1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在SiO2急骤色谱后进行制备型超临界流体色谱(SFC)，并且还将较少的反式异构体1-((1S，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲分离。纯化在Berger MultiGramII(TharSFC)Chiralcel OD-H制备型SFC柱(30mm x 250mm ID，5微米填料)上进行，70％CO2/30％MeOH，流速为70mL/min。将物质溶解在100％甲醇中至20mg/mL的估计浓度。
由外消旋顺式1-(2，5，5-三甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(2，5，5-三甲基-环己基)-脲。
以相同的方式由1-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-乙基}-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-乙基}-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯制备4-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-脲。在此情况下，脱保护的第一步进行5小时而不是1.5小时。
以相同的方式由1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以相同的方式由4-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯制备4-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯。
实施例43.
变体C：
将1-(3，3-二甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.095g，0.227mmol)溶解在1M HCl的乙酸溶液(2mL，2.04mmol)中并且将所得黄色溶液在50℃搅拌1.5小时。将反应混合物用2mL的H2O稀释并且用3M NaOH碱化。形成淡黄色沉淀物。蒸发溶剂。将黄色固体置于MeOH∶H2O∶Et3N 8∶1∶1中并且在RT搅拌1小时。将混合物吸附在SiO2上并且用SiO2色谱(12g SiO2，DCM/魔水(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1)0-35％魔水)纯化，得到0.023g的1-(3，3-二甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲，为灰白色固体(35％收率)。
以相同的方式由1-(3-甲基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(3-乙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。
以此方式从1-(1-甲磺酰基-3-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(1-甲磺酰基-4-甲基-氮杂环庚烷-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，使用1M NaOH水溶液代替3M NaOH中和反应混合物并且将粗制反应混合物用EtOAc萃取。
以此方式从3-甲基-4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯制备外消旋顺式4-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯。在此情况下，使用1M NaOH水溶液代替3M NaOH中和反应混合物并且将粗制反应混合物用EtOAc萃取。
以相同的方式由1-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋11-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，将反应混合物搅拌5小时而不是1.5小时，使用2M NaOH水溶液代替3MNaOH将其中和，并且用EtOAc萃取。
以相同的方式由外消旋1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，将反应混合物搅拌5小时而不是1.5小时，使用2M NaOH水溶液代替3MNaOH将其中和，并且用EtOAc萃取。
实施例44.
变体D：
将1-(6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.1g，0.233mmol)溶解在1M氟化四丁基铵的THF溶液(4.6mL，4.6mmol)中并且加入乙二胺(0.31mL，4.6mmol)。将所得溶液在70℃搅拌5小时。蒸发大多数溶剂。将残余物在H2O和EtOAc之间分配。水层用EtOAc萃取2次；将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。剩余的固体用SiO2色谱(23g SiO2，DCM∶MeOH 0至5％MeOH)纯化。灰白色泡沫的NMR显示～18％的反式异构体。通过制备型TLC(DCM∶MeOH 5％MeOH)将主要的顺式异构体与反式异构体分离。最后，通过制备型超临界流体色谱法分离0.018g的顺式对映体(51％收率)，顺式1-(6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲两者，所述超临界流体色谱法在Berger MultiGram II(TharSFC)Chiralcel OD-H制备型SFC柱(30mm x 250mm ID，5微米填料)上进行，70％CO2/30％MeOH，流速为70mL/min。将物质溶解在100％甲醇中至20mg/mL的估计浓度。
以相同的方式由1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-(1-环丙基磺酰基-哌啶-3-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(1-环丙基磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-[(S)-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-[(S)-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-[(S)-1-(1-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(S)-1-(1-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式1-(2-乙基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(2-乙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式1-(2-异丙基-环己基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(2-异丙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式3-甲基-4-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋顺式3-甲基-4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从外消旋顺式1-(2-甲基-环庚基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(2-甲基-环庚基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从1-(1-乙酰基-3-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋顺式1-(1-乙酰基-4-甲基-氮杂环庚烷-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以此方式从1-吡啶-2-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备吡啶-2-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步，但是最终产物用己烷/EtOAc5％EtOAc洗涤。
以此方式从1-吡啶-3-基甲基-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备吡啶-3-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步，但是最终产物用己烷/EtOAc5％EtOAc洗涤。
以此方式从1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步，但是最终产物用己烷/EtOAc 5％EtOAc洗涤。
以此方式从1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步，但是最终产物用己烷/EtOAc 5％EtOAc洗涤。
以此方式从外消旋1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，将反应物搅拌16小时而不是5小时，并且不进行纯化的第二步。
以相同的方式由3-(2-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-乙基)-哌啶-1-甲酸甲酯制备外消旋3-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯。在此情况下，将反应物搅拌16小时而不是5小时，并且不进行纯化的第二步。
以相同的方式由1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲制备外消旋1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲。在此情况下，将反应物搅拌7.5小时而不是5小时，并且不进行纯化的第二步。
实施例45.
变体E：
将1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.09g，0.197mmol)和四氟硼酸锂(0.184g，1.967mmol)在2mL的乙腈和H2O 9/1混合物中的混合物在85℃搅拌24小时，之后冷却到RT(几乎不留下溶剂)。将反应混合物在2mL的乙腈和H2O的9/1混合物中稀释，加入乙二胺(0.066mL，0.983mmol)并且将所得混合物在RT搅拌3小时，之后蒸发。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。水层用EtOAc反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将几乎不溶的残余物吸附在二氧化硅上，用SiO2急骤色谱(DCM/(DCM∶MeOH∶NH4OH 60∶10∶1]90％至0％DCM)纯化，得到0.008g的(1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲(14％收率)。
实施例46.
(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸甲基酰胺的合成：
步骤1：将(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸甲基(0.324g，0.75mmol)和LiOH(0.036g，0.91mmol)在2mL的THF，2mL的H2O和0.5mL的MeOH中的混合物在RT搅拌24小时。将反应混合物蒸发，得到蜡状固体。将粗制固体用H2O研磨然后悬浮在乙酸乙酯中。将悬浮液浓缩至干燥，得到(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸，其原样用于以下步骤。
步骤2：在RT将DIPEA(0.02mL，0.11mmol)加入到(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}环戊烷甲酸(0.075g，0.179mmol)，甲胺盐酸盐(0.024g，0.355mmol)，和EDCI(0.051g，0.266mmol)在1mL的DCM中的混合物中。所得混合物在RT搅拌16小时，之后在H2O和DCM之间分配。水层用DCM反萃取2次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将残余物用SiO2急骤色谱(DCM/MeOH 0至10％MeOH)纯化，得到0.06g的(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸甲基酰胺(76％收率)。
使用HATU代替EDCI并且使用DMF代替DCM，以相同的方式制备(1S，3S)-3-{3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲基}-环戊烷甲酸乙基酰胺。
实施例47.
反式1-(3-氨基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲三氟乙酸盐的合成：
步骤1：在烘干的烧瓶中加入5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基胺(0.118g，0.45mmol)，DIPEA(0.275mL，1.58mmol)和5mL DCM，并且将烧瓶在N2下在干冰丙酮浴中冷却。加入20％光气的甲苯溶液(0.284mL，0.54mmol)，并且将紫红色溶液搅拌20分钟然后温热到-20℃。加入反式2-(3-氨基-环戊基)-5，6-二氯-异吲哚-1，3-二酮(0.143g，est0.5mmol，与一氯衍生物的混合物)在8mL DMF中的溶液并且搅拌60分钟，用MeOH猝灭并且在真空中浓缩。将残余物与MeOH混合，过滤，将固体用MeOH冲洗并且在真空中干燥，得到反式1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.196g，75％收率)。
步骤2：将反式1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环戊基]-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.288g，0.50mmol)在加热下溶解在DMF(10mL)中并且置于45℃油浴中。将烧瓶抽空并且用氮气重新填充3次。通过注射器加入肼(0.16mL，5.1mmol)。30分钟后，加入AcOH(0.6mL)并且将混合物再加热30分钟，之后蒸发。加入MeOH，过滤和蒸发滤液。加入H2O，过滤和蒸发滤液。将残余物用反相柱色谱(在0.1％AcOH水溶液中的20-80％MeOH)纯化，得到反式1-(3-氨基-环戊基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.134g，60％收率)。
步骤3：在烧瓶中将在1M HCl的AcOH溶液(1.3mL)中的反式1-(3-氨基-环戊基)-3-[5-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基]-脲(0.057g，0.127mmol)在65℃油浴中加热2小时，然后在80℃加热100分钟，然后在真空中浓缩。向残余物添加MeOH(2mL)，H2O(1mL)和2M二甲基胺水溶液(2mL)，搅拌165分钟并且在真空中浓缩。在反相柱色谱(MeOH/0.1AcOH水溶液)上纯化，在真空中浓缩并且再次用(MeOH/0.1TFA水溶液)纯化，得到反式1-(3-氨基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲三氟乙酸盐(0.014g，29％收率)。
JAK测定信息
詹纳斯激酶(Janus Kinase)(JAK)抑制IC50的确定：
下面描述使用的酶和肽底物：
JAK1：重组人激酶结构域(866-1154)，来自Invitrogen(目录#PV4774)
JAK3：重组人激酶结构域(810-1124)，Roche Palo Alto自制。
JAK2：重组人激酶结构域(808-1132)，来自Millipore(目录#14-640)
底物：N-末端生物素酰化的14-mer肽，衍生自JAK1的活化环(activation loop)，所述肽底物序列：Biotin-KAIETDKEYYTVKD。
下面描述使用的测定条件：
测定缓冲液：JAK激酶缓冲液：50mM Hepes[pH 7.2]，10mMMgCl2，1mM DTT，1mg/ml BSA。该测定在此缓冲液中进行。
测定形式：所有三种JAK激酶的激酶活性是使用放射性的终点测定并且采用痕量的33P-ATP测量的。该测定在96-孔聚丙烯板中进行。
实验方法：
所有浓度都是在反应混合物中的终浓度，并且全部温育都是在室温进行的。下面描述测定步骤：
将化合物在100％DMSO中，典型地以1mM起始浓度的10x系列稀释。DMSO在反应中的终浓度是10％。
将化合物用酶(0.1nM JAK3，1nM JAK2，5nM JAK1)预温育10分钟。
通过加入两种底物的混合物(在JAK激酶缓冲液中预混合的ATP和肽)，引发反应。在JAK1/JAK2/JAK3测定中，ATP和肽分别以1.5uM和50uM的浓度使用。
对于JAK2和JAK3的测定持续时间是20分钟。JAK1测定进行45分钟。在所有三种酶的情况下，通过加入0.5M EDTA至100mM的终浓度而终止反应。
将25ul终止的反应物转移至在96孔1.2um MultiScreen-BV过滤板中的、链霉抗生物素包衣的琼脂糖珠粒在含有50mM EDTA的无MgCl2和CaCl2的1x磷酸盐缓冲盐水中的150ul 7.5％(v/v)浆液中。
在30分钟温育后，将珠粒在真空下用下列缓冲液洗涤：
采用200ul的2M NaCl，三至四次洗涤。
采用200ul的2M NaCl加1％(v/v)磷酸，三至四次洗涤。
采用水，一次洗涤。
将经洗涤的板在60℃烘箱中干燥1至2小时之间。
将70ul的Microscint 20闪烁流体加入到过滤板的每个孔中，并且在温育至少30分钟后，在Perkinelmer微板闪烁计数器中测量放射性计数。
代表性IC50结果在下面的表II中：
表II.
已经通过举例说明和实施例的方式相当详细地描述了上述发明，以用于清楚和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明意在是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由这些权利要求授权的等价物的全部范围而确定。
本申请中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容为了全部目的通过引用并入本文到这样的程度，就如同每个单独的专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。

Claims (26)

1.一种式I的化合物 
其中： 
R1是(1)任选被一个或多个R1’取代的C1-6烷基，(2)任选被一个或多个R1’取代的环烷基，(3)任选被一个或多个R1’取代的环烷基C1-6烷基，(4)任选被一个或多个R1’取代的苯基，(5)任选被一个或多个R1’取代的苯基C1-6烷基，(6)任选被一个或多个R1’取代的杂环烷基，(7)任选被一个或多个R1’取代的杂环烷基C1-6烷基，(8)任选被一个或多个R1’取代的杂芳基，(9)杂芳基C1-6烷基，或(10)任选被一个或多个R1’取代的螺环烷基； 
R1’是卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基或环烷基，或螺环烷基； 
每个R1a是H或R1b； 
R1b是(1)任选被一个或多个R1b’取代的C1-6烷基，(2)任选被一个或多个R1b’取代的C1-6卤代烷基，(3)任选被一个或多个R1b’取代的C1-6烷氧基，(5)任选被一个或多个R1b’取代的羟基C1-6烷基，(6)任选被一个或多个R1b’取代的氰基C1-6烷基，(7)任选被一个或多个R1b’取代的环烷基，(8)任选被一个或多个R1b’取代的环烷基C1-6烷基，(9)任选被一个或多个R1b’取代的螺环烷基，(10)任选被一个或多个R1b’取代的螺环烷基C1-6烷基，(11)任选被一个或多个R1b’取代的杂环烷基，(12)任选被一个或多个R1b’取代的杂环烷基C1-6烷基，(13)任选被一个或多个R1b’取代的螺杂环 烷基，或(14)任选被一个或多个R1b’取代的螺杂环烷基C1-6烷基； 
R1b’是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，或羟基C1-6烷基； 
R2是H或C1-6烷基；并且 
R3，R4和R5独立地选自由H，C1-6烷基，卤素，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基组成的组； 
或其药用盐。 
2.权利要求1所述的化合物，其中 
R1是C1-6烷基，环烷基，环烷基C1-6烷基，苯基，苯基C1-6烷基，杂环烷基，杂环烷基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基，其任选被一个或多个R1’取代； 
R1’是卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基； 
每个R1a是H或R1b； 
R1b是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，环烷基，环烷基C1-6烷基，螺环烷基，螺环烷基C1-6烷基，杂环烷基，杂环烷基C1-6烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基C1-6烷基，其任选被一个或多个R1b’取代； 
R1b’是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，或羟基C1-6烷基； 
R2是H或C1-6烷基；并且 
R3，R4和R5独立地选自由H，C1-6烷基，卤素，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基组成的组； 
或其药用盐。 
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R2是H。 
4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R3是H。 
5.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R4是H。 
6.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R5是H。 
7.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是环烷基。 
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1是环己基。 
9.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1’是C1-6烷基。 
10.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1’是甲基。 
11.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是环烷基C1-6烷基。 
12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中R1是苯基C1-6烷基。 
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R1是苯基乙基。 
14.根据权利要求1的化合物，其具有式II 
其中： 
R1是环烷基，环烷基C1-6烷基，杂环烷基，或杂环烷基C1-6烷基，其任选被一个或多个R1’取代； 
R1’是卤素，C1-6烷基，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，氨基，-C(＝O)N(R1a)2，-C(＝O)O(R1a)，-C(＝O)(R1a)，-S(＝O)2(R1a)，氧代，氰基，磺酰氨基，环烷基，或螺环烷基； 
每个R1a是H或R1b； 
R1b是C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，环烷基，环烷基C1-6烷基，螺环烷基，螺环烷基C1-6烷基，杂环烷基，杂环烷基C1-6烷基，螺杂环烷基，或螺杂环烷基C1-6烷基，其任选被一个或多个R1b’取代； 
R1b’是卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6卤代烷基，或羟基C1-6烷基； 
R2是H或C1-6烷基；并且 R3，R4和R5中的每一个独立地选自由H，C1-6烷基，卤素，羟基，C1-6羟烷基，C1-6烷氧基和C1-6卤代烷基组成的组； 
或其药用盐。 
15.权利要求14所述的化合物，其中R2是H，R3是H，R4是H，并且R5是H。 
16.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中R1是杂环烷基。 
17.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中R1是哌啶。 
18.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中R1’是-S(＝O)2(R1a)。 
19.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中R1a是C1-6烷基。 
20.根据权利要求14至15中任一项所述的化合物，其中R1是吡咯烷并且R1’是-S(＝O)2(R1a)。 
21.根据权利要求14或15所述的化合物，其中R1是杂环烷基C1-6烷基。 
22.权利要求21所述的化合物，其中R1是吡咯烷基亚甲基并且R1’是-S(＝O)2(R1a)。 
23.根据权利要求1的化合物，其选自： 
1-环己基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-苯基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-环戊基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-环庚基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-苄基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-环己基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1S，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(2--苯基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((R)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-苯乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((S)-1-苯基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-邻甲苯基-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-脲； 
1-乙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-叔丁基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-异丙基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙酸乙酯； 
N-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙酰胺； 
(S)-3-甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-丁酸甲酯； 
(S)-3，N-二甲基-2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-丁酰胺； 
1-((3S，4S)-3-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((1S，2R)-2，5，5-三甲基-环己基)-脲； 
1-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(3，3-二甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(3-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1R，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-螺[2.5]辛-5-基-脲； 
3-环己基-1-甲基-1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(2-氰基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(2，2-二甲基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-脲； 
1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-((S)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1R，3R)-3-氨基-环戊基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-哌啶-3-基]-脲； 
1-((R)-1-乙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸乙酯； 
1-(1-丙酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-环己基-3-(6-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-环己基-3-(7-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((S)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
(S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 
1-((3S，5S)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-环丙磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((5R，6S)-6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((5S，6R)-6-甲基-螺[2.5]辛-5-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-吡啶-2-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-吡啶-3-基甲基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(2-吡啶-2-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(2-吡啶-3-基-乙基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(2-异丙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1S，2R)-2-甲基-环庚基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1R，2R)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1S，2S)-2-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
(R)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 
1-((R)-1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((R)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-环丙羰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-(1-三氟甲磺酰基-哌啶-3-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-脲； 
1-(2-乙基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-3-甲基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-甲基-4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(2-环丙基-乙酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯； 
1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丁-2-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((R)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-环丙基甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1S，3S)-3-羟甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((S)-1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(7--5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-环己基-脲； 
1-[(S)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-氮杂环庚烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(3S，5S)-5-甲基-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((R)-1-乙磺酰基-吡咯烷-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(R)-1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(R)-1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(R)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-((R)-1-三氟甲磺酰基-吡咯烷-3-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-甲磺酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 
4-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯； 
1-(1-甲磺酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1-乙酰基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(3-甲基-丁-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(R)-1-(3，3，3-三氟-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-3-基]-脲； 
1-((3R，5R)-1-乙酰基-5-甲基-哌啶-3-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(2，2-二甲基-丙-1-磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(2-甲氧基-乙磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
4-甲基-5-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-氮杂环庚烷-1-甲酸甲酯； 
1-(1-乙酰基-哌啶-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-[2-(1-乙酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
2-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-((1S，3S)-3-甲氧基甲基-环己基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙酰基-5-甲基-氮杂环庚烷-4-基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；1-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
4-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
2-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[(S)-1-(1-三氟甲基-环丙基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-脲； 
1-环己基-3-(7-异丙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[(S)-1-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲磺酰基)-哌啶-3-基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-甲磺酰基-哌啶-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-乙基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲；4-{2-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-乙基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1-乙磺酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(丙-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-哌啶-1-甲酸甲酯； 
1-(1-甲磺酰基-吡咯烷-3-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(1-乙酰基-吡咯烷-2-基甲基)-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-[1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-2-基甲基]-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基甲基]-脲； 
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环己烷甲酸二甲基酰胺； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基甲基]-脲； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-3-基]-乙基}-脲； 
3-{[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸甲酯； 
1-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-3-{2-[1-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯烷-2-基]-乙基}-脲； 
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸甲基酰胺；和 
(1S，3S)-3-[3-(5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基)-脲基]-环戊烷甲酸乙基酰胺。 
24.权利要求1至23中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于抑制T-细胞增殖病症。 
25.权利要求24的应用，其中所述增殖病症是癌症。 
26.权利要求1至23中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗炎性病症或自身免疫病症。 
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