プロテインキナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの1つを構成し、そしてタンパク質にリン酸基を付加する(特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分でタンパク質をリン酸化する)ことにより、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、遊走、及び分化を制御するメンバーを包含する。異常キナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を包含する、種々のヒトの疾患に関与している。プロテインキナーゼは、細胞シグナル伝達の重要なレギュレーターの1つであるため、これらは、キナーゼ活性の低分子阻害薬で細胞機能を調節するための手段を提供し、ひいては薬物設計の良い標的となる。キナーゼ介在性疾患の経過の処置のほかに、キナーゼ活性の選択的かつ有効な阻害薬はまた、細胞シグナル伝達過程の調査や、治療的に興味深い他の細胞標的の同定にも有用である。
JAK類(ヤヌスキナーゼ(JAnus Kinases))は、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2を包含する細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。JAK類のそれぞれは、個別のサイトカイン受容体の細胞質内部分と優先的に結合する(Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322)。JAK類は、リガンド結合により活性化されて、サイトカイン受容体(それ自体は、内因性のキナーゼ活性を欠いている)をリン酸化することによりシグナル伝達を開始する。このリン酸化は、受容体上にSTAT(シグナル伝達兼転写活性化因子)タンパク質として知られている他の分子のドッキング部位を作り出し、そしてリン酸化JAK類は、種々のSTATタンパク質を結合させる。STATタンパク質、又はSTAT類は、チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質であり、そしてシグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、そして最終的にはサイトカイン応答性遺伝子のプロモーターに存在する特異的DNA配列に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888)。
JAK/STATシグナル伝達は、アレルギー、喘息、自己免疫疾患(移植(同種移植)拒絶など)、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症のような多くの異常免疫応答の仲介に、更には充実性悪性腫瘍並びに白血病及びリンパ腫のような血液系悪性腫瘍に関与している。
即ち、JAK類及びSTAT類は、多数の潜在的な絡み合ったシグナル伝達経路の成分であり(Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679)、そしてこのことは、他のシグナル伝達経路に干渉することなく、JAK−STAT経路の1つの要素を特異的に標的にすることの困難さを示している。
JAK3を包含するJAKキナーゼ類は、小児癌の最も一般的な形である、急性リンパ芽球性白血病の小児からの原発性白血病細胞において豊富に発現し、そして研究により、ある種の細胞におけるSTAT活性化は、アポトーシスを調節するシグナルと相互に関連付けられている(Demoulin et al, (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlander et al, (1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193;及びNakamura et al., (1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8)。これらはまた、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることが知られている。JAK3は、特にリンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能において必須の役割を演じる。このJAKキナーゼの重要性を考慮すると、JAK3に対して選択的なものを包含する、JAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ、又は肥満細胞の機能が関与する疾患又は症状を処置するのに有用であろう(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878)。JAK経路を標的とすること、又はJAKキナーゼ、特にJAK3の調節が、治療的に有用であると予期される症状は、白血病、リンパ腫、移植拒絶(例えば、膵島移植拒絶、骨髄移植適用(例えば、移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば、糖尿病)、及び炎症(例えば、喘息、アレルギー反応)を包含する。JAK3の阻害に有益であろう症状は、以下に、より詳細に考察される。
しかしながら、JAK1、JAK2及びTyk2の比較的ありふれた発現とは対照的に、JAK3は、発現がより制限及び調節されている。幾つかのJAK類(JAK1、JAK2、Tyk2)は、種々のサイトカイン受容体により利用される一方で、JAK3は、その受容体にγcを含有するサイトカインによってのみ利用される。よってJAK3は、その受容体が、共通γ鎖を利用することがこれまでに立証されたサイトカイン類(IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15及びIL−21)のためのサイトカインシグナル伝達においてある役割を演じる。JAK1は、とりわけ、サイトカイン:IL−2、IL−4、IL−7、IL−9及びIL−21に対する受容体と相互作用するが、一方JAK2は、とりわけ、IL−9及びTNF−αに対する受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがその受容体に結合すると(例えば、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15及びIL−21)、受容体オリゴマー化が起こり、その結果、結合JAKキナーゼの細胞質尾部が近接して、JAKキナーゼ上のチロシン残基のリン酸基転移を促進する。このリン酸基転移によって、JAKキナーゼの活性化が生じる。
動物試験によって、JAK3は、B及びTリンパ球の成熟においてのみ不可欠な役割を演じるだけでなく、JAK3は、T細胞機能を維持するために構成的に必要とされることが示唆されている。この新規な機序による免疫活性の調節は、移植拒絶及び自己免疫疾患のようなT細胞増殖性疾患の処置に有用であることが判明するかもしれない。
特に、JAK3は、種々の生物学的過程に関与している。例えば、IL−4及びIL−9により誘導されるネズミ肥満細胞の増殖及び生存は、JAK3−及びγ鎖−シグナル伝達に依存することが証明されている(Suzuki et al, (2000), Blood 96:2172-2180)。JAK3はまた、IgE受容体介在性の肥満細胞脱顆粒反応において決定的に重要な役割を演じ(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813)、そしてJAK3キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを包含するI型過敏性反応を予防することが証明されている(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038)。JAK3阻害はまた、同種移植拒絶に対する免疫抑制をもたらすことが証明されている(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270)。JAK3キナーゼはまた、早期及び後期の関節リウマチ(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunal. 164:3894-3901);家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25);白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582);一種のT細胞リンパ腫である、菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769);及び異常細胞増殖(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115)に関わる機序にも関係している。
JAK3阻害薬は、臓器移植、異種移植、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病及び免疫抑制が望まれる他の適応症のための免疫抑制剤として有用な治療法である。
JAK3の非造血系発現もまた報告されているが、この機能的な意義は未だ解明されていない(J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482)。SCIDの骨髄移植は治癒効果があるため(Blood 103 (2004), pp. 2009-2018)、JAK3が他の組織又は臓器において必要な非冗長機能を有するとは考えられない。よって、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、JAK3の分布の制限は目立つ。免疫系に限定された発現により分子標的に作用する物質は、最適な有効性/毒性比につながるかもしれない。よって、JAK3を標的とすることは、必要ならば(即ち、免疫応答に積極的に関与している細胞上では)、これらの細胞集団の外では何の影響ももたらすことなく、理論的には免疫抑制を提示するだろう。免疫応答の不全は、種々のSTAT−/−系統で報告されている(J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239)が、STAT類のありふれた分布、及びこれらの分子が低分子阻害薬で標的にできる酵素活性を欠いているという事実は、免疫抑制のための重要な標的としてこれらを選択しない一因となっていた。
JAK経路の調節を伴う処置により役立つことが予期される多数の症状を考慮すれば、JAK経路を調節する新しい化合物及びこれらの化合物を使用する方法が、多種多様な患者に実質的な治療的有用性を提供するはずであることは直ぐに分かる。本明細書に提供されるのは、JAK経路を標的とすること、又はJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が、自己免疫性及び炎症性疾患の処置に治療的に有用である症状の処置に使用するための、新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。
本明細書に提供される新規なピロロピラジニル尿素誘導体は、選択的にJAK3を阻害し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である。本発明の化合物は、JAK経路を調節し、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である(ここで、好ましい化合物は、選択的にJAK3を阻害する)。例えば、本発明の化合物は、JAK3を阻害することができ(ここで、好ましい化合物は、JAKキナーゼ類のうちのJAK3に対して選択的である)、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。更には、本発明の化合物は、JAK3及びJAK2を阻害することができ(ここで、好ましい化合物は、JAKキナーゼ類のうちのJAK3に対して選択的である)、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。同様に、本発明の化合物は、JAK3及びJAK1を阻害することができ(ここで、好ましい化合物は、JAKキナーゼ類のうちのJAK3に対して選択的である)、そして自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための有用で新規なピロロピラジニル尿素誘導体である。
本出願は、式(I):
[式中、
R
1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1’で置換されている);
R
1’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−C(=O)N(R
1a)
2、−C(=O)O(R
1a)、−C(=O)(R
1a)、−S(=O)
2(R
1a)、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり;
各R
1aは、H又はR
1bであり;
R
1bは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1b’で置換されている);
R
1b’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R
2は、H又は低級アルキルであり;そして
R
3、R
4、及びR
5は、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式(I):
[式中、
R
1は、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール低級アルキル又はスピロシクロアルキルであり(場合により、1個以上のR
1’で置換されている);
R
1’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−C(=O)N(R
1a)
2、−C(=O)O(R
1a)、−C(=O)(R
1a)、−S(=O)
2(R
1a)、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり;
各R
1aは、H又はR
1bであり;
R
1bは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1b’で置換されている);
R
1b’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R
2は、H又は低級アルキルであり;そして
R
3、R
4、及びR
5は、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
式(I)の1つの変形態様において、R2はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R4はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はシクロアルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はシクロアルキルであり、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はシクロヘキシルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はシクロヘキシルであり、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R1’は低級アルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1’はメチルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1’は低級アルキルであり、R1はシクロヘキシルであり、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R1’はメチルであり、R1はシクロヘキシルであり、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I)の1つの変形態様において、R2はHであり、そしてR1はシクロアルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はシクロアルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R4はHであり、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はシクロアルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はシクロアルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はシクロアルキル低級アルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はフェニル低級アルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R1はフェニルエチルである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はシクロアルキル低級アルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はフェニル低級アルキルである。
式(I)の1つの変形態様において、R5はHであり、R4はHであり、R2はHであり、R3はHであり、そしてR1はフェニルエチルである。
本出願は、式(II):
[式中、
R
1は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1’で置換されている);
R
1’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、−C(=O)N(R
1a)
2、−C(=O)O(R
1a)、−C(=O)(R
1a)、−S(=O)
2(R
1a)、オキソ、シアノ、スルホンアミド、シクロアルキル、又はスピロシクロアルキルであり;
各R
1aは、H又はR
1bであり;
R
1bは、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキレン、ヒドロキシ低級アルキル、シアノ低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、スピロシクロアルキル、スピロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、スピロヘテロシクロアルキル、又はスピロヘテロシクロアルキル低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1b’で置換されている);
R
1b’は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はヒドロキシ低級アルキルであり;
R
2は、H又は低級アルキルであり;そして
R
3、R
4、及びR
5のそれぞれは、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
式(II)の1つの変形態様において、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はヘテロシクロアルキルである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はヘテロシクロアルキルであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピペリジンである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピペリジンであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1’は−S(=O)2(R1a)である。
式(II)の1つの変形態様において、R1’は−S(=O)2(R1a)であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1aは低級アルキルである。
式(II)の1つの変形態様において、R1aは低級アルキルであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピロリジンであり、そしてR1’は−S(=O)2(R1a)である。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピロリジンであり、R1’は−S(=O)2(R1a)であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はヘテロシクロアルキル低級アルキルである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はヘテロシクロアルキル低級アルキルであり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピロリジニルメチレンであり、そしてR1’は−S(=O)2(R1a)である。
式(II)の1つの変形態様において、R1はピロリジニルメチレンであり、R1’は−S(=O)2(R1a)であり、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
本出願は、下記よりなる群から選択される化合物を提供する:
1−シクロヘキシル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−フェニル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−シクロペンチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−シクロヘプチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−ベンジル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−シクロヘキシルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(2−クロロ−フェニル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((R)−1−フェニル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−フェネチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((S)−1−フェニル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−o−トリル−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;
1−エチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−tert−ブチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−イソプロピル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−酢酸エチルエステル;
N−メチル−2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アセトアミド;
(S)−3−メチル−2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−酪酸メチルエステル;
(S)−3,N−ジメチル−2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ブチルアミド;
1−((3S,4S)−3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−((1S,2R)−2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−ウレア;
1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(3−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−ウレア;
3−シクロヘキシル−1−メチル−1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(2−シアノ−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−((S)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1R,3R)−3−アミノ−シクロペンチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレア;
1−((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
1−(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−シクロヘキシル−3−(6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−シクロヘキシル−3−(7−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
(S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−((3S,5S)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((5R,6S)−6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((5S,6R)−6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−ピリジン−2−イルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−ピリジン−3−イルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(2−イソプロピル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1S,2R)−2−メチル−シクロヘプチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1R,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1S,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
(R)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−((R)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−(1−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレア;
1−(2−エチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−メチル−4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−アセチル−アゼパン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(ブタン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1R,2R,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1R,2S,4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1S,3S)−3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−ウレア;
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((R)−1−エタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(R)−1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−((R)−1−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
2−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−アセチル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[(R)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−ウレア;
1−((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
4−メチル−5−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−アセチル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
2−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
2−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−((1S,3S)−3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−アセチル−5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
4−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
2−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[(S)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレア;
1−シクロヘキシル−3−(7−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[(S)−1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
4−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
3−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ウレア;
(1S,3S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルメチル]−ウレア;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−エチル}−ウレア;
3−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−エチル}−ウレア;
(1S,3S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド;及び
(1S,3S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミド。
本出願は、炎症性又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、上記方法であって、更に化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、喘息の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、関節炎の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、関節リウマチの処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、T細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、増殖性疾患が癌である、上記方法を提供する。
本出願は、B細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式(I)の化合物又は式(II)の化合物を投与することを含む、JAK3活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物はJAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて50マイクロモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す。
本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の抗炎症性化合物を式(I)の化合物又は式(II)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の免疫抑制化合物を式(I)の化合物又は式(II)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
本出願は、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式(I)の化合物又は式(II)の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
本出願は、上記医薬組成物であって、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む組成物を提供する。
本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式(I)の化合物又は式(II)の化合物の使用を提供する。
本出願は、自己免疫疾患の処置用医薬の製造における、式(I)の化合物又は式(II)の化合物の使用を提供する。
本出願は、式(I’):
[式中、
R
1は、シクロアルキル、シクロアルキル低級アルキル、フェニル低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル低級アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール低級アルキルであり(場合により、1個以上のR
1’で置換されている);
R
1’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり;
R
2は、H又は低級アルキルであり;そして
R
3、R
4、及びR
5のそれぞれは、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
式(I’)のある実施態様において、R2はHである。
式(I’)のある実施態様において、R3はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(I’)のある実施態様において、R4はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR4はHである。
式(I’)のある実施態様において、R3はHであり、そしてR4はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、そしてR4はHである。
式(I’)のある実施態様において、R5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R3はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
上記実施態様のいずれかのある変形態様において、R1はシクロアルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はシクロヘキシルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1’は低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1’はメチルである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はシクロアルキル低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニル低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニルエチルである。
式(I’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はシクロアルキル低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニル低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニルエチルである。
本出願は、式(II’):
[式中、
R
1は、低級アルキル又はフェニルであり(場合により、1個以上のR
1’で置換されている);
R
1’は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、アミノ、アミド、オキソ、シアノ、スルホンアミド、又はシクロアルキルであり;
R
2は、H又は低級アルキルであり;そして
R
3、R
4、及びR
5のそれぞれは、H、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、及び低級ハロアルキルよりなる群から独立に選択される]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
式(II’)のある実施態様において、R2はHである。
式(II’)のある実施態様において、R3はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR3はHである。
式(II’)のある実施態様において、R4はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR4はHである。
式(II’)のある実施態様において、R3はHであり、そしてR4はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、そしてR4はHである。
式(II’)のある実施態様において、R5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、そしてR5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R3はHであり、そしてR5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、そしてR5はHである。
式(I)のある実施態様において、R2はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
式(II’)のある実施態様において、R2はHであり、R3はHであり、R4はHであり、そしてR5はHである。
上記実施態様のいずれかのある変形態様において、R1は、フェニル又は低級アルキルである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニルであり、そしてR1’はハロゲンである。
上記実施態様の1つの変形態様において、R1はフェニルであり、そしてR1’は低級ハロアルキルである。
1つの態様において、本出願は、炎症性及び/又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記方法の1つの変形態様において、上記方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。
1つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、T細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、T細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I)(ここで、RはR2である)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記方法の1つの変形態様において、増殖性疾患は癌である。
1つの態様において、本出願は、B細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、JAK3活性を阻害する方法であって、治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて50マイクロモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す。
1つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
本出願は、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
1つの変形態様において、上記医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む。
1つの態様において、本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物の使用を提供する。
1つの態様において、本出願は、自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物の使用を提供する。
1つの態様において、本出願は、炎症性及び/又は自己免疫性症状の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記方法の1つの変形態様において、上記方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、又は免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を投与することを更に含む。
1つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)(ここで、RはR1である)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、T細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、T細胞増殖性疾患を阻害する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)(ここで、RはR2である)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
上記方法の1つの変形態様において、増殖性疾患は癌である。
1つの態様において、本出願は、B細胞増殖性疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、ループス、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び白血病を包含する、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、血管付又は非血管付移植の、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する、あらゆる形態の臓器拒絶を予防又は処置する方法であって、これを必要とする患者に治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を投与することを含む、JAK3活性を阻害する方法を提供するが、ここで、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて50マイクロモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて100ナノモル以下のIC50を示す。
上記方法の1つの変形態様において、この化合物は、JAK3活性のインビトロ生化学アッセイにおいて10ナノモル以下のIC50を示す。
1つの態様において、本出願は、炎症状態の処置方法であって、これを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
1つの態様において、本出願は、免疫疾患の処置方法であって、これを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物との併用で同時投与することを含む方法を提供する。
本出願は、少なくとも1種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
1つの変形態様において、上記医薬組成物は、化学療法剤又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全症の治療剤から選択される追加の治療剤を更に含む。
1つの態様において、本出願は、炎症性疾患の処置用医薬の製造における、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物の使用を提供する。
1つの態様において、本出願は、自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、式(I’)の化合物又は式(II’)の化合物の使用を提供する。
「a」又は「an」実体という句は、本明細書において使用されるとき、1つ以上のその実体のことをいう;例えば、a compoundは、1種以上の化合物又は少なくとも1種の化合物のことをいう。そのため、「a」(又は「an」)、「1つ(1種)以上(one or more)」、及び「少なくとも1つ(1種)」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
「本明細書に上記と同義の」という句は、発明の要約又は最も広い請求の範囲に与えられる、各基に関して最も広い定義のことをいう。後述の他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、そして明確に定義されていない置換基は、発明の要約に与えられる最も広い定義を留保する。
本明細書において使用されるとき、移行句中であろうと請求の範囲の本文であろうと、「含む(comprise(s))」及び「含んでいる(comprising)」という用語は、制約のない意味を有するものと解釈すべきである。即ち、この用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」という句と同義語として解釈すべきである。製造法の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その製造法が、少なくとも記述された工程を包含するが、追加の工程を包含してもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈において使用されるとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも記述された特徴又は成分を包含するが、また追加の特徴又は成分も包含してよいことを意味する。
本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、「又は(or)」という単語は、「及び/又は」の「包含的」な意味で使用されるのであり、「いずれか一方(either/or)」の「排他的」な意味で使用されるのではない。
「独立に」という用語は、本明細書において、ある可変基が、同じ化合物内のそれと同じか又は異なる定義を有する可変基が存在するかしないかに関係なく、いずれか1つの場合に当てはまることを示すために使用される。即ち、R”が2回出現し、そして「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物では、両方のR”が炭素であっても、両方のR”が窒素であっても、又は一方のR”が炭素で、もう一方が窒素であってもよい。
任意の可変基(例えば、R、R’、又はQ)が、本発明において利用又は特許請求される化合物を描写及び記述する任意の残基又は式中に2回以上現れるとき、出現毎のその定義は、他のあらゆる出現でのその定義とは独立している。また、置換基及び/又は可変基の組合せは、そのような化合物が安定な化合物となる場合に限り許容される。
結合の末端の「*」又は結合にそって描かれる「-----」という記号は、それぞれ官能基又は他の化学基の、それが一部となっている分子の残部への結合点を意味する。即ち、例えば、下記式:
(明らかな頂点で結ばれるのとは対照的に)環系の中へと描かれる結合は、この結合が、適切な環原子のいずれかに結合してよいことを示す。
「オプションの」又は「場合により」という用語は、本明細書において使用されるとき、次に記述される事象又は状況が、存在してもよいが存在しなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が存在する場合と存在しない場合とを包含することを意味する。例えば、「場合により置換されている」とは、その場合により置換されている部分には、水素又は置換基を組み込んでよいことを意味する。
「一緒になって二環式環系を形成する」という句は、本明細書において使用されるとき、各環が、4〜7個の炭素原子又は4〜7個の炭素及びヘテロ原子からできていてよく、そして飽和であっても不飽和であってもよい、二環式環系を形成するための結合を意味する。
「約」という用語は、本明細書において、およそ、ほぼ、大体、又は前後を意味するのに使用される。「約」という用語が、数値範囲と併せて使用されるとき、これは、記載された数値の上下に境界を延長することにより、その範囲に修正を加えている。一般に、「約」という用語は、本明細書において、表示値の上下20%の変動で数値に修正を加えるために使用される。
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」などのような、化学的に関連する組合せを形成するために付加してもよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に命名される基から選択される1〜2個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」とは、1〜2個のフェニル置換基を有するアルキル基のことをいい、よってベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを包含する。「アルキルアミノアルキル」は、1〜2個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシブチル、2−(ヒドロキシメチル)、3−ヒドロキシプロピルなどを包含する。したがって、本明細書において使用されるとき、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。−(ar)アルキルという用語は、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかのことをいう。(ヘテロ)アリール又は(het)アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかのことをいう。
式(I)の化合物は、互変異性を示してもよい。互変異性化合物は、2つ以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、2つの原子間の共有結合した水素原子の移動に由来する。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようという試みは、通常、その化学的性質及び物性が化合物の混合物と一致する混合物の生成に終わる。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占めるが、一方フェノール類では、エノール型が優位を占める。普通のプロトトロピック互変異性体は、ケト/エノール(−C(=O)−CH− ←→ −C(−OH)=CH−)、アミド/イミド酸(−C(=O)−NH− ←→ −C(−OH)=N−)及びアミジン(−C(=NR)−NH− ←→ −C(−NHR)=N−)互変異性体を包含する。後の2つは、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性型を包含する。
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義されない限り、本発明が関係する分野の当業者により通常理解されている意味を有する。本明細書では、当業者には知られている種々の方法及び材料について述べる。薬理学の一般原理を説明する標準的な参考文献は、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を包含する。当業者に知られている任意の適切な材料及び/又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法は記載される。以下の説明及び実施例において述べられる材料、試薬などは、特に断りない限り、市販のものを入手できる。
「アシル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式:−C(=O)R(式中、Rは、水素又は本明細書中と同義の低級アルキルである)の基を意味する。「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式:C(=O)R(式中、Rは、本明細書中と同義のアルキルである)の基を意味する。C1−6アシルという用語は、1〜6個の炭素原子を含有する−C(=O)R基のことをいう。「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において使用されるとき、式:C(=O)R(式中、Rは、アリール基である)の基を意味し;「ベンゾイル」という用語は、本明細書において使用されるとき、Rがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、1〜10個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和の一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。「C1−10アルキル」は、本明細書において使用されるとき、1〜10個の炭素からなるアルキルのことをいう。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを包含する低級アルキル基;ヘプチル、及びオクチルを包含する。
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、他の具体的に指名された基から選択される1〜2個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、R’R”−基(ここで、R’は、フェニル基であり、そしてR”は、本明細書中と同義のアルキレン基である)を意味する(ただし、このフェニルアルキル部分の結合点は、このアルキレン基上にあるという了解のもとで)。アリールアルキル基の例は、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、3−フェニルプロピルを包含する。「アリールアルキル」、「アリール アルキル」、又は「アラルキル」という用語は、R’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。「ヘテロアリール アルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、R’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
「ハロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、1個、2個、3個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、上記と同義の非分岐又は分岐鎖アルキル基を意味する。「低級ハロアルキル」という用語は、1個、2個、3個又はそれ以上の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。例には、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−ヨードエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピル又は2,2,2−トリフルオロエチルがある。
「アルキレン」という用語は、本明細書において使用されるとき、特に断りない限り、1〜10個の炭素原子の二価の飽和鎖状炭化水素基(例えば、(CH2)n)、又は2〜10個の炭素原子の二価の飽和分岐炭化水素基(例えば、−CHMe−又は−CH2CH(i−Pr)CH2−)を意味する。メチレンの場合を除いて、アルキレン基のオープンな結合価は、同じ原子に属していない。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチル−1−プロピレン、1,1−ジメチル−エチレン、ブチレン、2−エチルブチレンを包含する。
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用されるとき、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ(これらの異性体を包含する)のような、−O−アルキル基(ここで、アルキルは、上記と同義である)を意味する。「低級アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、前記と同義の「低級アルキル」を持つアルコキシ基を意味する。「C1−10アルコキシ」は、本明細書において使用されるとき、アルキルがC1−10である、−O−アルキルのことをいう。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、異なる炭素原子上の1〜3個の水素原子が、ヒドロキシル基により置換されている、本明細書中と同義のアルキル基を意味する。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、3〜8個の炭素原子を含有する飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル又はシクロオクチルのことをいう。「C3−7シクロアルキル」とは、本明細書において使用されるとき、炭素環内の3〜7個の炭素からなるシクロアルキルのことをいう。
「スピロシクロアルキル」という用語は、本明細書において使用されるとき、シクロアルキルの環炭素原子の1つが、シクロアルキルである第2の環の環炭素原子である、上記のシクロアルキルのことをいい、好ましくはこの第2の環は、シクロプロピルである。好ましくはスピロシクロアルキルは、スピロ[2,5]オクチルである。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、本明細書において使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり4〜8個の原子を含有し、1個以上のN、O又はSヘテロ原子を組み込み、残りの環原子が炭素である、少なくとも1個の芳香環を有する、5〜12個の環原子の単環式又は二環式基(ただし、このヘテロアリール基の結合点は、芳香環上にあるという了解のもとで)を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、その全炭素の対応物よりも芳香族性が小さい。よって本発明の目的には、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか必要としない。ヘテロアリール部分の例は、5〜6個の環原子及び1〜3個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を包含し、そして特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリン(これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される1個以上、好ましくは1個又は2個の置換基で場合により置換されていてもよい)を包含する。二環式部分の例は、特に限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールを包含する。二環式部分は、場合によりいずれかの環上で置換されていてもよい;しかし結合点は、ヘテロ原子を含有する環上である。
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、本明細書において使用されるとき、環あたり3〜8個の原子の、1個以上の環炭素原子と1個以上の環ヘテロ原子(N、O又はS(=O)0−2から選択される)とを組み込んだ、1個以上の環、好ましくは1〜2個の環よりなる、一価飽和環式基を意味するが、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介してよく、そしてこれは、特に断りない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される1個以上、好ましくは1個又は2個又は3個の置換基で独立に置換されていてもよい。複素環基の例は、特に限定されないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、アゼパニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを包含する。
「臓器拒絶」という句は、血管付及び/又は非血管付(例えば、骨髄、膵島細胞)移植の状況での、急性同種移植又は異種移植拒絶及び慢性同種移植又は異種移植拒絶を包含する。
共通に使用される略語は、以下を包含する:アセチル(Ac)、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル(AIBN)、大気圧(Atm)、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN又はBBN)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はboc無水物(BOC2O)、ベンジル(Bn)、ブチル(Bu)、ケミカルアブストラクト登録番号(CASRN)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ又はZ)、カルボニルジイミダゾール(CDI)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)、ジベンジリデンアセトン(dba)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,2−ジクロロエタン(DCE)、ジクロロメタン(DCM)、アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル(DIAD)、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム(DIBAL又はDIBAL−H)、ジ−イソ−プロピルエチルアミン(DIPEA)、N,N−ジメチルアセトアミド(DMA)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)エタン(dppe)、1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)、エチル(Et)、酢酸エチル(EtOAc)、エタノール(EtOH)、2−エトキシ−2H−キノリン−1−カルボン酸エチルエステル(EEDQ)、ジエチルエーテル(Et2O)、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)、酢酸(HOAc)、1−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、イソ−プロパノール(IPA)、リチウムヘキサメチルジシラザン(LiHMDS)、メタノール(MeOH)、融点(mp)、MeSO2−(メシル又はMs)、メチル(Me)、アセトニトリル(MeCN)、m−クロロ過安息香酸(MCPBA)、質量スペクトル(ms)、メチル−t−ブチルエーテル(MTBE)、N−ブロモスクシンイミド(NBS)、N−カルボキシ無水物(NCA)、N−クロロスクシンイミド(NCS)、N−メチルモルホリン(NMM)、N−メチルピロリドン(NMP)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、二クロム酸ピリジニウム(PDC)、フェニル(Ph)、プロピル(Pr)、イソ−プロピル(i−Pr)、ポンド/平方インチ(psi)、ピリジン(pyr)、室温(rt又はRT)、トリメチルシラニル−エトキシメチル(SEM)、tert−ブチルジメチルシリル又はt−BuMe2Si(TBDMS)、トリエチルアミン(TEA又はEt3N)、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)、トリフラート又はCF3SO2−(Tf)、トリフルオロ酢酸(TFA)、1,1’−ビス−2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−2,6−ジオン(TMHD)、テトラフルオロホウ酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(TBTU)、薄層クロマトグラフィー(TLC)、テトラヒドロフラン(THF)、トリメチルシリル又はMe3Si(TMS)、p−トルエンスルホン酸一水和物(TsOH又はpTsOH)、4−Me−C6H4SO2−又はトシル(Ts)、N−ウレタン−N−カルボキシ無水物(UNCA)。接頭辞のnormal(n)、iso(i−)、secondary(sec−)、tertiary(tert−)及びneoを包含する従来の命名法は、アルキル部分と共に使用されるとき、その通常の意味を有する。(J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford)。
化合物及び調製法
本発明に包含され、本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に与えられる。これらの後述の実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。
一般に、本出願において使用される命名は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOMTM v.4.0に基づく。描かれる構造とこの構造に与えられる名称の間に矛盾が存在するならば、描かれる構造を重視すべきである。更に、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
表Iは、式(I)の例示化合物を表す。
用量及び投与法
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に及び担体中に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形にしてよい。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも特に、持続(点滴静注)局所の非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(浸透増強剤を包含してもよい)、口腔、鼻内、吸入及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されるとき有効である。好ましい投与方法は、一般に便利な1日当りの投薬レジメンを用いる経口投与であり、そしてこの投薬レジメンは、病気の程度及び活性成分に対する患者の応答性により調整することができる。
本発明の化合物、並びにその薬学的に使用しうる塩は、1種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与の形態にしてもよい。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を含むか又は含まずに、従来の割合の従来の成分よりなっていてよく、そして単位投与剤形は、使用すべき所期の1日用量範囲に相応しい任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。本医薬組成物は、経口使用用の錠剤又は充填カプセル剤のような固体、半固体、粉剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤のような液体又は充填カプセル剤として;あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で;あるいは非経口使用用の無菌注射液の剤形で使用してもよい。典型的な製剤は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含有するだろう。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体調剤の両方を包含するものであり、そして当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織に応じて、並びに必要用量及び薬物動態パラメーターに応じて様々な製剤として存在しうることを正しく理解するであろう。
「賦形剤」という用語は、本明細書において使用されるとき、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的医薬品実務に照らして選択される、1種以上の適切な製剤賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
「薬学的に許容しうる」とは、一般に安全で無毒であり、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そしてヒトの医薬としての使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうることを包含する。
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、最初に、非塩形には存在しなかった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして活性成分の薬力学に対して、体内でのその治療活性に関してプラスに影響を及ぼすことさえある。ある化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであって、かつ親化合物の望ましい薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を包含する:(1)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成される酸付加塩;又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩;あるいは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるときか;又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときのいずれかで形成される塩。
固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用しうる、1種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、一般には微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。固体製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
液体製剤もまた、経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤をはじめとする液体製剤を包含する。これらは、使用の直前に液体製剤に変換することを目的とした固体製剤を包含する。乳剤は、溶液中に、例えば、水性プロピレングリコール溶液中に調製するか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴムのような粘性物質、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水に微粉化活性成分を分散させることにより調製することができる。
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による)用に処方してもよく、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液として単位投与剤形で、あるいは保存料を加えた多回投与用容器に入れて提供されうる。本組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような剤形、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)、及び注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)を包含し、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤のような製剤助剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含の水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌的単離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末剤形であってよい。
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方してもよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤を加えた水性又は油性基剤と共に処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができるが、一般にはまた1種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有するだろう。口内の局所投与に適した製剤は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤;ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含むパスティーユ剤;並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液を包含する。
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に融解して、例えば、撹拌により、活性成分を均質に分散させる。融解した均質混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却して凝固させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に処方してもよい。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー。
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方してもよい。この液剤又は懸濁剤は、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで直接鼻腔内に適用される。本製剤は、単回又は多回投与剤形として提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合に、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成できる。スプレーの場合に、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
本発明の化合物は、特に気管への、そして経鼻投与を包含する、エーロゾル投与用に処方してもよい。本化合物は一般に、例えば、5ミクロン以下というオーダーの小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン(CFC)(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン)、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような適切な噴射剤と共に加圧パックに入れて提供される。エーロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン(PVP)のような適切な粉末基剤中の本化合物の粉末混合物の形で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位投与剤形として、例えば、吸入器を用いてそこから粉末を投与する、例えば、ゼラチンのカプセル若しくはカートリッジとして、又はブリスターパックとして提供されうる。
必要に応じて、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に合わせた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、本化合物の徐放が必要であるとき、及び治療レジメンの患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone(1−ドデシルアザシクロヘプタン−2−オン)と合わせることができる。徐放性送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
適切な製剤は、製剤の担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者であれば、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はその治療活性を落とすことなく、特定の投与経路用の多数の製剤を提供するために本明細書の教示に含まれる製剤を修飾することができる。
例えば、本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、若干の修飾(塩形成、エステル化など)により容易に達成できようが、これらは充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。また、患者の最大の有益な効果を目指して本化合物の薬物動態を操るために、特定化合物の投与経路及び投薬レジメンを修飾することもまた、充分に当該分野における通常の技能の範囲内である。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用されるとき、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。用量は、各特定症例における個々の要求に調整される。この用量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び剤形、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて広い限界内で変化させることができる。経口投与には、1日に約0.01〜約1000mg/kg体重の間の1日用量が単剤療法及び/又は併用療法において適切であろう。好ましい1日用量は、1日に約0.1〜約500mg/kg体重、更に好ましくは0.1〜約100mg/kg体重、そして最も好ましくは1.0〜約10mg/kg体重の間である。よって、70kgのヒトへの投与には、用量範囲は、1日に約7mg〜0.7gであろう。1日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には1日に1〜5回の用量の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない低用量で開始する。その後、用量は、個々の患者の最適効果に到達するまで少しずつ増加させる。本明細書に記載される疾患の処置における当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人の知識、経験及び本出願の開示に信頼をおいて、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
本製剤は、好ましくは単位投与剤形である。このような剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、個別分量の製剤を含有する。また、この単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいは適切な数のこれらのいずれかが包装された形であってもよい。
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきでなく、単に本発明の例示及び代表例と考えるべきである。
実施例
実施例1 表Iにおける化合物の合成の代表例
工程1
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.800g、20mmol)をヘキサンで洗浄し、次にN,N−ジメチルホルムアミド30mLに取り、0〜5℃に冷却した。2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(3.0g、15mmol)を加え、次にSEMCl(3.5mL、20mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、次に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン3.25g(65%)を得た。
工程2.
トルエン120mL中の2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(3.25g、10mmol)、ナトリウム t−ブトキシド(0.600g、6.25mmol)、及びBINAP(0.170g、0.27mmol)の混合物を、窒素で約20分間パージし、Pd2(dba)3(0.080g、0.077mmol)及びベンゾフェノンイミン(2.16mL、12.9mmol)を加え、そして混合物を130℃で12時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。得られた残留物を、メタノール50mLに溶解した。酢酸ナトリウム(4.93g、36mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(2.09g、30mmol)を加え、混合物を45分間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を0.1M NaOH溶液とジクロロメタンに分配し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン3.0g(75%)を得た。
工程3
ジクロロメタン15mL中の5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(0.260g、0.98mmol)の溶液を、−30℃に冷却した。フェネチルイソシアナート(0.21g、1.5mmol)を加え、得られた溶液を室温で14時間撹拌し、次に濃縮して残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、1−フェネチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.220g(55%)を得た。
工程4
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の1−フェネチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.22g、0.53mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、3mL、3mmol)及びエチレンジアミン(0.3mL、5mmol)の溶液を、80℃で14時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノールで、次にエーテルでトリチュレートして、1−フェネチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.040g(26%)をオフホワイトの固体として得た。
以下の化合物を、1−フェネチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアに関するものと同様の方法で調製した:
1−シクロヘキシル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−フェニル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−シクロペンチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−シクロヘプチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−ベンジル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−シクロヘキシルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−(2−クロロ−フェニル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−((R)−1−フェニル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−((S)−1−フェニル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−o−トリル−ウレア
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア
1−エチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−tert−ブチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
1−イソプロピル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア
実施例2
工程1
ホスゲン(トルエン中約20%、0.9mL)を、ジクロロメタン10mL中の5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(0.300g、1.1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.4mmol)の0℃溶液に加えた。混合物を10分間撹拌し、次にcis−2−メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩(ラセミのα−メチルベンジルアミンを使用して、Knupp, G. Chem. Ber. 1984, 117(6), 2076-98のように調製した)(0.249g、1.6mmol)を、ジイソプロピルエチルアミンを数滴滴下したジクロロメタン2mL中の溶液として加えた。混合物を40分間撹拌し、次に残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、1−(cis−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.25g(55%)を得た。
工程2
N,N−ジメチルホルムアミド5mL中の1−(cis−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.3g、0.7mmol)、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1M、4.6mL、4.6mmol)及びエチレンジアミン(0.46mL、4.2mmol)の混合物を、80℃で20時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物をメタノール中でトリチュレートし、固体を濾過により単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、1−(cis−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.060g(30%)をオフホワイトの固体として得た。
実施例3
ラセミのcis 3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 温度計を備えたオーブン乾燥フラスコ中で、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(6mL、64.97mmol)をTHF(150mL)に溶解し、−65℃に冷却した。LDA(2M、39mL、78mmol)を、温度を−60℃未満に保持しながらゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を−50℃で1時間続けた。ヨードメタン(16mL、25.7mmol)を加え、反応混合物を一晩温めた。反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして大部分を蒸発させた(30℃浴、100mbar)。残留物質を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 200g、ヘキサン/Et2O 0〜30% Et2O)により精製して、ラセミの3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オン1gを明黄色の液体として得た(収率13%)。
工程2: ラセミの3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−オン(1g、8.761mmol)をDCMに溶解した。ベンジルアミン(1.5mL、13.75mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、3.3g、14.89mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の液体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 120g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)92% DCM)により精製して、ラセミのcis ベンジル−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン1.8gを明黄色の油状物として得た(収率>95%)。
工程3: ラセミのcis ベンジル−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン(1.8g、8.768mmol)を、3M HCl(4.4mL、13.2mmol)に溶解した。Pd(OH)2 20wt%(0.6g)及びEtOH(50mL)を加え、反応混合物を、Parr振とう器中で55psiの水素で週末にかけて水素化した。パラジウムを濾別した。ジオキサン中の4M HClを加え、溶媒を蒸発させた。残留した緑色の油状物をSiO2に吸着させ、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 100g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜55% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、ジオキサン中の4M HClを加えた。NH4Clを粉砕した。溶媒を蒸発させた。残留した白色の半固体をMeOH/Et2Oに取り、塩を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を蒸発させた。残留した油状物をDCMに取り、再び蒸発させて、ラセミのcis 3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミン塩酸塩0.58gを明黄色の固体として得た(収率43%)。
ラセミのcis 1−(4−アミノ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノンを、ラセミの1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−オンから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、HCl処理を省略した。
ラセミのcis 1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル−アミンを、ラセミのベンジル−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、HCl処理を省略した。
ラセミのcis 4−ベンジルアミノ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis 4−ベンジルアミノ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、HCl処理を省略した。
ラセミのcis 2−メチル−シクロヘプチルアミンを、ラセミのcis ベンジル−(2−メチル−シクロヘプチル)−アミンから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、HCl処理を省略した。
ラセミのcis 1−(4−アミノ−5−メチル−アゼパン−1−イル)−エタノンを、ラセミのcis 1−(4−ベンジルアミノ−5−メチル−アゼパン−1−イル)−エタノンから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、Pd(OH)2/Cの代わりにPd/Cを使用し、EtOHの代わりにEtOAcを使用し、そしてHCl処理を省略した。
ラセミのcis 4−アミノ−5−メチル−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミのcis 4−ベンジルアミノ−5−メチル−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、55psiの代わりに1気圧の水素を使用し、Pd(OH)2/Cの代わりにPd/Cを使用し、EtOHの代わりにEtOAcを使用し、そしてHCl処理を省略した。
実施例4
ラセミのcis 2−エチル−シクロヘキシルアミンの合成:
無水エタノール中の化合物 2−エチル−フェニルアミンの溶液を、アルゴンで20分間十分にパージした。5% Rh担持アルミナ(100%w/w)を加え、反応混合物を、60℃、及び100psiで20時間水素化に付した。TLC(20% ヘキサン/EtOAc 20% EtOAc)は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を蒸発させて、ラセミのcis 2−エチル−シクロヘキシルアミン(収率40%)を得、これを次の工程でそのまま使用した。
ラセミのcis 2−イソプロピル−シクロヘキシルアミンを、出発物質として2−イソプロピル−フェニルアミンを使用して、同様の方法で調製した。
実施例5
(1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 2−メチルシクロヘキサノン(4mL、32.98mmol)及び(R)−1−フェニルエチルアミン(4.4mL、34.63mmol)をベンゼン(25mL)に溶解し、H2Oの除去を続けながら還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をDCM(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、8.83g、39.58mmol)及び酢酸(2.1mL、36.3mmol)を加えた。約20分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。有機層を合わせ、NaHCO3で再度洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物6.5gを、SiO2クロマトグラフィー(400g SiO2、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)87% マジックDCM)により精製した。TLCにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、NMRは、トランス異性体が最初の画分中から離れたことを示した。3画分を一度に蒸発させ、白色の軟結晶としてcis(2−メチル−シクロヘキシル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン0.66gを得た。NMRは、トランス異性体の約5%の存在を示した。別の未確認の不純物は、分離することができなかった。
ラセミのcis 1−(4−ベンジルアミノ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノンを、ラセミの1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−オンから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
ラセミのcis ベンジル−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミンを、ラセミの1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−オンから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
ラセミのcis 4−ベンジルアミノ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
ラセミのcis ベンジル−(2−メチル−シクロヘプチル)−アミンを、ラセミの2−メチル−シクロヘプタノンから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
ラセミの1−(4−ベンジルアミノ−5−メチル−アゼパン−1−イル)−エタノンを、ラセミの1−アセチル−5−メチル−アゼパン−4−オンから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
ラセミの4−ベンジルアミノ−5−メチル−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ラセミの4−メチル−5−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、(R)−1−フェニルエチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用した。
工程2: cis(2−メチル−シクロヘキシル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(0.65g、2.99mmol)に、Pd(OH)2担持炭20wt%(0.3g)及びEtOH(10mL)を加え、反応混合物を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた(遊離アミンの昇華に注意すること)。残留物質を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 40g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜71% DCM)により精製した。TLCは一つだけ主要なスポットを示した。10画分を一度に蒸発させた。NMR実施後、最初の20を合わせ、蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、(1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩0.075gをオフホワイトの固体として得た(収率16%)。NMRは、トランス異性体の約5%の存在を示した。
実施例6
(1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 2−メチルシクロヘキサノン(4mL、32.98mmol)及び(S)−1−フェニルエチルアミン(4.4mL、34.63mmol)をベンゼン(25mL)に溶解し、H2Oの除去を続けながら還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷して、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をDCM(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、8.83g、39.58mmol)及び酢酸(2.1mL、36.3mmol)を加えた。約20分間後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で再度洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。黄色の油状物6.4gを、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 400g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)87% DCM)により精製した。TLCにより、一つだけ主要なスポットが見えた。最初と最後の画分を蒸発させ、NMRは、トランスが最初の画分中から離れたことを示した。3つの画分を一度に蒸発させ、(2−メチル−シクロヘキシル)−((S)−1−フェニル−エチル)−アミン1gを明黄色の油状物として得た。NMRは、トランス異性体の約5%の存在を示した。他の不純物は分離することができなかった。
工程2: cis(2−メチル−シクロヘキシル)−((S)−1−フェニル−エチル)−アミン(1g、4.601mmol)に、Pd(OH)2担持炭20wt%(0.5g)及びEtOH(20mL)を加え、反応混合物を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 50g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜65% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、(1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩0.26gをオフホワイトの固体として得た(収率37%)。NMRは、トランス異性体の約5%の存在を示した。
実施例7
3,3−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 3,3−ジメチルシクロヘキサノン(3g、23.77mmol)及びベンジルアミン(2.73mL、24.96mmol)をベンゼン(20mL)に溶解し、H2Oの除去を続けながら還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をDCM(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、6.36g、28.53mmol)及び酢酸(1.5mL、26.15mmol)を加えた。約20分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で再度洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物(5g)を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 300g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜87% DCM)により精製して、ラセミのベンジル−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミン1gを明黄色の油状物として得た(収率19%)。
工程2: ラセミのベンジル−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−アミン(1g、4.601mmol)に、Pd(OH)2担持炭20wt%(0.5g)及びEtOH(20mL)を加え、反応混合物を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。遊離アミンの昇華に注意すること。残留した淡褐色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 50g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜65% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミの3,3−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩0.17gを白色の固体として得た(収率22%)。
実施例8
ラセミのスピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 1,3−シクロヘキサジオン(10g、89.18mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、濃H2SO4(0.5mL)を加えた。得られた橙色の/褐色の溶液を、還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に放冷した後、NaOHペレットを一度に添加することにより中和した。溶媒を蒸発させ、残留した油状物をEt2OとH2Oに分配した。水層をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をH2Oで、次にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で一晩乾燥させて、3−メトキシ−シクロヘキサ−2−エノン7.87gを橙色の油状物、収率(収率70%)として得た。
工程2: 3−メトキシ−シクロヘキサ−2−エノン(7.8g、61.83mmol)をEt2O(100mL)に溶解し、チタニウムテトライソプロポキシド(20.1mL、68.01mmol)を加えた。得られた褐色の溶液に、エチルマグネシウムブロミド溶液(3M、60mL、180mmol)を70分間かけて滴下した。沈殿物が添加の過程で形成した。室温で2時間後、すぐに暗褐色の/黒色の反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液で注意深くクエンチした。暗灰色の沈殿物が形成され、Celiteで濾別した。水層をEt2Oで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物をEt2O(100mL)に取り、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.588g、3.091mmol)を加えた。得られた褐色の溶液を室温で週末にかけて撹拌した後、蒸発させた。残留した褐色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 330g、ヘキサン/EtOAc 0〜7% EtOAc)により精製して、スピロ[2.5]オクタン−5−オン2.5gを明黄色の液体として得た(収率32%)。
工程3: スピロ[2.5]オクタン−5−オン(0.875g、7.046mmol)及びベンジルアミン(0.81mL、7.4mmol)をベンゼン(5mL)に溶解し、H2Oの除去を続けながら還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、溶媒を蒸発させた。イミン中間体をDCM(35mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、1.9g、8.455mmol)及び酢酸(0.52mL、9.16mmol)を加えた。約20分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で再度洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 100g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜85% DCM)により精製して、ラセミのcis ベンジル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−アミン1.1gを明褐色の油状物として得た(収率72%)。
工程4: ラセミのcis ベンジル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−アミン(1.1g、5.108mmol)に、Pd(OH)2担持炭20wt%(0.55g)及びEtOH(20mL)を加え、反応混合物を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中の4M HClを濾液に加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 50g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜65% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩0.19gをオフホワイトの固体として得た(収率23%)。
実施例9
ラセミのcis 6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩の合成:
工程1: スピロ[2.5]オクタン−5−オン(2.4g、19.32mmol)をTHF(100mL)に溶解し、−75℃に冷却した。その温度で、THF中の1M LHMDS(24mL、24mmol)を、15分間かけて滴下した。得られた淡黄色の溶液を、−75℃で1時間撹拌した。ヨードメタン(1.3mL、21.26mmol)を加え、撹拌を−75℃でさらに1時間続けた後、混合物を室温に温めた。反応を、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 330g、ヘキサン/EtOAc 0〜3% EtOAc)により精製して、ラセミの6−メチル−スピロ[2.5]オクタン−5−オン0.93gを無色の液体として得た(収率35%)。
工程2: ラセミの6−メチル−スピロ[2.5]オクタン−5−オン(0.92g、6.656mmol)及びベンジルアミン(0.76mL、6.989mmol)をベンゼン(6mL)に溶解し、H2Oの除去を続けながら還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、DCM(30mL)で希釈した。黄色の溶液を0℃に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95%、1.78g、7.988mmol)及び酢酸(0.5mL、8.65mmol)を加えた。約20分後、氷浴を取り外し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で再度洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 100g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜85% DCM)により精製して、ラセミのcis ベンジル−(6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−アミン0.92gを明褐色の油状物として得た(収率60%)。
工程3: ラセミのcis ベンジル−(6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−アミン(1.03g、4.491mmol)に、Pd(OH)2担持炭20wt%(0.25g)及びEtOH(20mL)を加え、反応混合物を1気圧の水素下、室温で一晩撹拌した。パラジウムを濾別し、ジオキサン中のHCl 4Mを加え、そして溶媒を蒸発させた。残留した淡褐色の固体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 50g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜57% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HClで処理した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させて、ラセミのcis 6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩0.4gを明褐色の固体として得た(50%収率)。NMRは、約18%のトランス異性体を示した。
実施例10
1−((3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩の合成:
工程1: ((3R,5R)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO2004014893に記載のように調製した)(0.6g、1.971mmol)に、Pd(OH)2担持炭(0.1g)及びEtOH(10mL)を加え、反応混合物を、1気圧の水素下、室温で撹拌した。2時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させて、((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.45gを無色の油状物として得た(収率>95%)。
工程2: ((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.422g、1.971mmol)をDCMに溶解した。ピリジン(0.2mL、2.56mmol)を加え、続いて無水酢酸(0.24mL、2.56mmol)を加えた。得られた無色の溶液を室温で一晩撹拌した。MeOH 1mLを加え、混合物を約30分間撹拌した後、蒸発させた。残留物をEtOAcと1M HCl水溶液に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.51gをオフホワイトの固体として得た(収率>95%)。
工程3: ((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、1.971mmol)をDCM(15)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(2.5mL、10mmol)を加えた。得られた無色の溶液を、固体の沈殿を観察するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させて、1−((3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノン塩酸塩0.45gをオフホワイトの固体として得た(収率>95%)。
実施例11
(3S,5S)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の合成:
工程1: ((3R,5R)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO2004014893に記載のように調製した)(4.6g、15.11mmol)に、Pd(OH)2担持炭(0.46g)及びEtOH(80mL)を加え、反応混合物1気圧の水素下、室温で撹拌した。3時間後、パラジウムを濾別し、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を高真空下で乾燥させて、((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル2.9gをオフホワイトの結晶質固体として得た(収率89%)。
((3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、((3S,5S)−1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
工程2: ((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.9g、13.53mmol)を、ジオキサンとH2Oの1:1 混合物70mLに溶解し、NaHCO3(4.55g、54.13mmol)を加えた。得られた懸濁液に、クロロギ酸ベンジル(2.2mL、14.2mmol)をゆっくり加えた。2時間後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 150g、ヘキサン/EtOAc 0〜20% EtOAc)により精製して、(3R,5R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル3.6gを無色の油状物として得た(収率76%)。
(3S,5S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、((3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
工程3: (3R,5R)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.25g、9.327mmol)をDCM(50mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl(20mL、80mmol)を加えた。得られた無色の溶液を室温で4時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、(3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩2.89gを白色の泡状物として得た(収率>95%)。
(3S,5S)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩を、(3S,5S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。
実施例12
ラセミのtrans 酢酸 3−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルの合成:
工程1: ラセミのtrans 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1g、4.11mmol)をTHF(30mL)に溶解し、THF中の2Mボランジメチルスルフィド(3mL、6mmol)をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を、40℃で撹拌した。4時間、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans 3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.905gを無色の油状物として得た(収率>95%)。
工程2: 無水酢酸(0.85mL、9.012mmol)を、DCM 20mL中のラセミのtrans 3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.69g、7.37mmol)とピリジン(0.78mL、9.646mmol)の混合物に0℃で加えた。得られた混合物を0℃から室温に一晩撹拌し、次に50℃で4時間撹拌した後、室温に冷まし、DCMと1M HCl水溶液に分配した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル2g(収率>95%)を得た。
工程3: ジオキサン中の4M HCl(5mL)を、DCM 10mL中のラセミのtrans 酢酸 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルメチルエステル(理論的には7.37mmol)の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した後、蒸発させて、ラセミのtrans 酢酸−3−アミノ−シクロヘキシルメチルエステル塩酸塩1.5gを得た(収率>95%)。
実施例13
ラセミのtrans−3−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンの合成:
工程1: ラセミのtrans 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1g、4.11mmol)をTHF(30mL)に溶解し、THF中の2Mボランジメチルスルフィド(3mL、6mmol)をゆっくり加えた。得られた無色の溶液を40℃で撹拌した。4時間後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチし、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、粗ラセミのtrans 3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.905gを無色の油状物として得た(収率>95%)。
工程2: ラセミのtrans 3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.9g、3.925mmol)をDCMに溶解し、ジオキサン中の4M HCl(9.8mL)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した後、蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、粗ラセミのtrans−3−アミノ−シクロヘキシル−メタノール0.65gを白色の泡状物として得た(収率>95%)。
工程3: ラセミのtrans 3−アミノ−シクロヘキシル−メタノール(0.65g、3.925mmol)を、トルエン(25mL)及びトリエチルアミン(1.6mL、11.5mmol)に取った。無水フタル酸(0.581g、3.925mmol)を加え、得られた混合物を還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、H2Oで洗浄した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサン/EtOAc 0〜40%)により精製して、ラセミのtrans−2−(3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−イソインドール−1,3−ジオン0.749gを白色の固体として得た(収率73%)。
工程4: ラセミのtrans 2−(3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.37g、1.427mmol)をDMF(7mL)に溶解し、0℃に冷却した。その温度で、NaH(60%、0.136g、3.424mmol)を加え、続いて約10分後にヨードメタン(0.54mL、8.676mmol)を加えた。さらに10分後、氷浴を取り外し、反応混合物を38℃に加熱した。3時間後、さらにヨードメタン6当量を加え、反応混合物を38℃で一晩撹拌した後、冷却し、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、Et2Oで数回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留した橙色の油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、ヘキサン/EtOAc 0〜10% EtOAc)により精製して、ラセミのtrans 2−(3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−イソインドール−1,3−ジオン0.21gを白色の結晶質固体として得た(収率54%)。
工程5: ラセミのtrans−2−(3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−イソインドール−1,3−ジオン(0.205g、0.75mmol)をEtOH(5mL)に懸濁し、ヒドラジン(0.07mL、2.25mmol)を加えた。得られた無色の混合物を、50℃で3時間撹拌した後、室温に冷ました。沈殿した固体を濾別し、EtOHで洗浄した。濾液を蒸発させて、ラセミのtrans−3−メトキシメチル−シクロヘキシルアミン0.235gを白色の固体として得た(NMRにより50%純度)。
実施例14
ラセミのcis 2,5,5−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩の合成:
工程1: 3,3−ジメチルシクロヘキサノン(4g、31.7mmol)を、THF 100mL中のTHF中の1M LHMDSの溶液(35mL、35mmol)に−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(2.2mL、35.33mmol)を加えた。反応物を−78℃から室温に一晩撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えることによりクエンチし、Et2Oで3回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗ラセミの2,5,5−トリメチル−シクロヘキサノンを、精製することなしに次の工程に使用した。
工程2: トルエン50mL中の粗ラセミの2,5,5−トリメチル−シクロヘキサノン(理論的には31.7mmol)とベンジルアミン(3.8mL、34.79mmol)の混合物を、H2Oの除去を続けながら還流下で45分間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物をDCM 50mLに取り、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.1g、38.22mmol)を加え、続いて酢酸(2mL、34.94mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、DCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、(DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1]90% DCM)により精製して、ラセミのベンジル−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミン3.84gを得た。NMRは、トランス異性体の約5%の存在を示した。
工程3: EtOH 50mL中のラセミのcis ベンジル−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−アミン(1.9g、8.211mmol)とPd(OH)2 20wt%担持炭(0.9g)の混合物を、水素雰囲気(1気圧)下、室温で一晩撹拌した後、濾過した。ケークをMeOHで十分にすすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、SiO2クロマトグラフィー(DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1 50% DCM)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。残留物を、DCMとジオキサン中の4M HClの1:1混合物4mLに取った。混合物を蒸発させて、ラセミのcis 2,5,5−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩0.61gを得た(収率42%)。
実施例15
ラセミの1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルアミン塩酸塩の合成:
工程1: トリフルオロ−メタンスルホン酸 2,2,2−トリフルオロ−エチルエステル(0.42g、1.8mmol)を、EtOAc 1.5mLとNaHCO3 0.95g(7.5mmol)を含有するH2O 1.5mLの混合物に溶解した。得られた懸濁液を50℃に温めた。EtOAc 1mL中のラセミのピペリジン−3−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.30g、1.5mmol)の溶液を、30分間かけて滴下した。反応混合物を50℃で1時間撹拌し続けた後、室温に冷ました。有機相を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、ラセミの[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル0.38gを無色の油状物として得、これを精製することなしに次の工程に使用した。
工程2: [1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.380g、1.3mmol)を、ジオキサン3mLに溶解した。ジオキサン中の4M HClの溶液(3.3mL、13.3mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させて、ラセミの1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルアミン塩酸塩を得た。
実施例15
ラセミの1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−オンの合成:
工程1: 無水DCM中のラセミの3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に、エタノール性HClを0℃でゆっくり加え、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。TLC(ヘキサン/EtOAc 40% EtOAc)は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を蒸発させて、ラセミの3−メチル−ピペリジン−4−オン塩酸塩を得、これを次の反応にそのまま使用した。
工程2: DCM中の工程1の生成物の懸濁液に、DIPEA(4当量)を0℃でゆっくり加え、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に再び冷却し、アセチルクロリド(1.1当量)をゆっくり加えた。得られた混合物を25℃で16時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液を加えることによりクエンチした。水層をDCMで3回逆抽出した。合わせた有機物をH2Oで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−オンを得た(2工程で94%)。
ラセミの1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−オンを、ラセミの3−メチル−ピペリジン−4−オン塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの3−メチル−4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの3−メチル−ピペリジン−4−オン塩酸塩及びクロロギ酸メチルから、同様の方法で調製した。
実施例16
2−メチル−シクロヘプタノンの合成
n−BuLi(2M溶液)(35.86mmol、17.93mL)を、THF(45mL)中のDIPEA(5mL、35.86mmol)の溶液に、0℃でゆっくり加えた。0℃で30分間撹拌した後、溶液を−78℃に冷却した。シクロヘプタノン(4.0gms、4.2mL、35.66mmol、1.0当量)を滴下し、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(2.96mL、47.4mmol、1.33当量)を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度にし、室温で15時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。混合物をDCMで抽出した。有機層を0.1M HCl水溶液及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、短経路蒸留により精製して、2−メチル−シクロヘプタノン2.8gを得た(収率62%)。
実施例17
ラセミの1−アセチル−5−メチル−アゼパン−4−オンの合成:
工程1: DMF 10mL中のラセミの5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(2.5g、8.77mmole)の化合物の溶液を、DMF 10mL中のNaH(60%油中分散)(355mg、8.77mmole)の撹拌した懸濁液に0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、0℃に冷却した。ヨウ化メチル(1.37mL、21.92mmole、2.5当量)をゆっくり加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、冷H2Oに注ぎ、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、4−メチル−5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル2.5gを所望の化合物として得た(収率95%)。
工程2: ジオキサン(20mL)中の化合物 4−メチル−5−オキソ−アゼパン−1,4−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 4−エチルエステル(2.5g、8.36mmol)の溶液に、2M KOH水溶液(20mL)を25℃で加えた。得られた溶液を100℃で24時間撹拌した後、室温に冷まし、EtOACで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、4−メチル−5−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル1.8gを得た(収率95%)。
工程3: 4−メチル−5−オキソ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(700mg、3.083mmol)の溶液をDCM(30mL)中の10% TFAに溶解し、室温で6時間撹拌した後、蒸発させて、5−メチル−アゼパン−4−オン塩酸塩0.74gを得た。
工程4: 無水酢酸(0.437mL、4.62mmol)を、DCM(20mL)及びピリジン(0.25mL、3.08mmol)中の5−メチル−アゼパン−4−オン塩酸塩(0.740g、3.08mmol)の溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した後、DCMとH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。粗残留物を、SiO2クロマトグラフィー(100% EtOAc)により精製して、1−アセチル−5−メチル−アゼパン−4−オン 0.220gを得た(収率42%)。
実施例18
(1S,3S)−3−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成:
アセチルクロリド(3.5mL、49.3mmol)を、MeOH 100mLに0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した後、(1S,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル(1.192g、5.2mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、48時間撹拌した後、蒸発させて、粗(1S,3S)−3−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
実施例19
3−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の合成:
工程1: DIPEA(1.8mL、10.3mmol)を、DCM 13mL中のラセミのtrans 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(1.00g、4.109mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(0.503g、6.17mmol)及びEDCI(1.182g、6.17mmol)の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、H2OとDCMに分配した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、ラセミのtrans 3−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル0.438g(39%)を得た。
工程2: ラセミのtrans 3−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.437g、1.62mmol)をMeOH 50mLに溶解し、20℃に冷却した。アセチルクロリド(1.2mL、16.9mmol)を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、濃縮乾固して、ラセミのtrans 3−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミド塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
実施例20
trans−3−(5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチルアミンの合成:
工程1: 丸底フラスコに、trans 3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンタノール(1.0g、4.62mmol、WO2008065021から調製した)、トリフェニルホスフィン(1.52g、5.76mmol)及び2−メチルテトラヒドロフラン(120mL)を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.23mL、6.25mmol)を、シリンジを介して2分間かけて加え、続いて4,5−ジクロロフタルイミド(1.35g、6.25mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、蒸発させた。反応を繰り返し、合わせた物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2 160g、ヘキサン中のEtOAc)により精製して、cis 2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオン、黄色を帯びた固体を得た(2.0gm、収率52%)
工程2: HCl(37%、5mL)及びメタノール(155mL)を入れたフラスコに、cis 2−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロペンチル]−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオン(1.7g、4.1mmol)を加えた。混合物を、固体の全てが溶解するまで超音波浴に置き(15分間)、次に蒸発させて、cis 5,6−ジクロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオールを得た(1.172g、収率95%)。
工程3: フラスコに、DCM(40mL)、DIPEA(2.0mL、11.48mmol)、cis 5,6−ジクロロ−2−(3−ヒドロキシ−シクロペンチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1,3−ジオール(1.071g、3.57mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.6mL、7.72mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(100mL)及びH2O(100mL)を加え、不溶物を濾別し、分離し、そしてEtOAc(50mL)で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、cis メタンスルホン酸 3−(5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチルエステルを黄褐色の固体として得た(1.5g、収率>100%として不純)。
工程4: フラスコ中、cis メタンスルホン酸 3−(5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロキシ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチルエステル(1.32g、3.49mmol)を、DMF(15mL)及びアジ化ナトリウム(0.24g、3.7mmol)に加え、室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、ジエチルエーテル(3×100mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、黄褐色の固体(1.6g)を得た。固体を、カラムクロマトグラフィー(2×ヘキサン中のEtOAc、2×ヘキサン/ジクロロメタン中のEtOAc)により4回、続いて分取TLC(ヘキサン中のEtOAc)により精製し、次にヘキサン中のジクロロメタンから再結晶化して、trans 2−(3−アジド−シクロペンチル)−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオンを得た(0.727g、収率64%)。
工程5: Trans 2−(3−アジド−シクロペンチル)−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオン(0.727g、2.24mmol)及びリンドラー触媒(0.36g)を、エタノールとジクロロメタンの混合物に加え、水素バルーン下で一晩置いた。混合物を濾過し、固体をジクロロメタンですすいだ。有機層を真空下で濃縮し、メタノールに溶解し、そしてアセトニトリルで希釈した。固体を濾過により除去し、濾液を分取TLC(ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン)により精製した。固体及びTLCからの物質を、MeCN/MeOHから再結晶化して、trans 2−(3−アミノ−シクロペンチル)−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオンをオフホワイトの固体として得た(0.145g、trans 2−(3−アミノ−シクロペンチル)−5−クロロ−イソインドール−1,3−ジオンも含む)。
実施例21
シクロプロピル−アセチルクロリドの合成:
オキサリルクロリド(1.14mL、1.0mmol)を、DCM 6.0mL中のシクロプロピル酢酸(1.0g、10.0mmol)の溶液に加えた。数滴のDMFを加え、反応混合物を、室温で一晩撹拌し続けた後、蒸発させて、シクロプロピル−アセチルクロリド1.2gを得た。
実施例22
2−メトキシ−エタンスルホニルクロリドの合成:
工程1: 2−クロロエチルメチルエーテル(10g、0.106mol)を、H2O 30mL中の亜硫酸ナトリウム(13.35g、0.106mol)の懸濁液に室温で加えた。得られた二相性混合物を、還流下で48時間撹拌した後、室温に冷まし(清澄な単相性溶液)、蒸発させた。白色の残留物が粉末になり、次にEt2Oとトルエンの8/2 混合物100mLで洗浄した後、乾燥させて、ナトリウム 2−メトキシ−エタンスルホナート22gを得た(収率129%、過剰量の亜硫酸ナトリウムが混入)。工程2のように使用した。
工程2: オキシ塩化リン16mL中のナトリウム 2−メトキシ−エタンスルホナート(5g、30.84mmol)の懸濁液を、還流下で8時間撹拌した後、室温に冷まし、室温で一晩撹拌した後、DCMで希釈し、そして濾過した。濾液を部分的に蒸発させ、EtOAcで希釈し、そして砕氷に注いだ。氷が融解するまで撹拌した後、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、2−メトキシ−エタンスルホニルクロリド4.88gを得た(収率>95%)。
実施例23
(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メタンスルホニルクロリドの合成:
工程1: THF中の2Mボランジメチルスルフィド50mLを、添加漏斗を通してTHF 100mL中の1−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸(10g、64.90mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた清澄な溶液を40℃で24時間撹拌した後、0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。二相性スラリーを、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、水層をAcOEtで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させて、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メタノール7gを得た(77%収率)。次の工程のように使用した。
工程2: p−トルエンスルホニルクロリド(9.6g、50.35mmol)を、DCM 100mL中の(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メタノール(7g、49.96mmol)、トリエチルアミン(7.7mL、55.24mmol)及びDMAP(0.61g、4.996mmol)の混合物に0℃で加えた。得られた混合物を0℃から室温に一晩撹拌した後、1M HCl水溶液で洗浄した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 120g、ヘキサン/[ヘキサン/Et2O 8/2]100〜0%ヘキサン)により精製して、トルエン−4−スルホン酸 1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル7.26gを得た(収率49%)。
工程3: EtOH 5mL中のトルエン−4−スルホン酸 1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチルエステル(2g、6.796mmol)とチオウレア(0.52g、6.831mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した後、室温に冷まし、蒸発させて、2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−イソチオウレア p−トルエンスルホン酸塩2.5gを得た(収率>95%)。
工程4: 塩素を、H2O 10mL及びTHF 2.5mL中の2−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメチル)−イソチオウレア p−トルエンスルホン酸塩(理論的には6.796mmol)の懸濁液を通して0℃で5分間泡立てた。得られた明緑色の混合物を室温に温め、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メタンスルホニルクロリド0.67gを得た(収率44%)。
実施例24
(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メタンスルホニルクロリドの合成:
工程1: EtOH 30mL中の3−クロロメチル−3−メチル−オキセタン(5g、41.47mmol)、チオウレア(3.16g、41.51mmol)及びヨウ化カリウムの混合物を、90℃で3時間撹拌した後、室温に冷まし、そして蒸発させた。残留物を次の工程のように使用した。
工程2: 塩素を、H2O 30mL中の工程1の粗生成物(理論的には41.47mmol)の溶液を通して0℃で5分間泡立てた。得られた暗褐色の混合物を室温に温め、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メタンスルホニルクロリド0.75gを得、これはNMRにより50%純度であった。それを次の工程のように使用した。
実施例25
3−シクロヘキシル−1−メチル−1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアの合成:
工程1: 2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.98g、10.0mmol)をDMF(33mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(60%、0.480g、12.0mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を0℃で30分間続けた。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(2.1mL、12.0mmol)を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をH2Oでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 150g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン2.81gを黄色の液体として得た(収率86%)。
工程2: 2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.328g、1.00mmol)をDMSO(2.5mL)に溶解した。メチルアミン(EtOH中33wt%、2.5mL、20mmol)の溶液を加え、得られた溶液を、密閉した管中で150℃にて一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をEtOAcとH2Oに分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、不純なメチル−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミンの混合物を得、これを1,2−ジクロロエタン(3mL)に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート(0.38mL、3.00mmol)を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、3−シクロヘキシル−1−メチル−1−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア 0.110gを黄色の固体として得た(収率27%)。
工程3: 3−シクロヘキシル−1−メチル−1−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.110g、0.273mmol)をDCM(3mL)に溶解した。TFA(1.0mL)を加え、得られた溶液を室温で6時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をEtOH(2mL)に溶解し、NaOAc 3H2O(0.371g、2.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製し、続いてMeOH:H2O:TEA(8:1:1)の混合物で洗浄して、3−シクロヘキシル−1−メチル−1−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア 48mgを黄色の固体として得た(収率64%)。
実施例26
1−シクロヘキシル−3−(6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアの合成:
工程1: 3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(1.70g、6.70mmol)、TEA(1.1mL、8.04mmol)、PdCl2(PPh3)4(28mg、0.040mmol)及びCuI(15mg、0.080mmol)をTHF(17mL)に溶解し、室温に冷まし、トリメチル−プロパ−2−イニル−シラン(1.0mL、6.7mmol)を0℃で加え、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O及び飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 80g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、5−ブロモ−3−(3−トリメチルシラニル−プロパ−1−イニル)−ピラジン−2−イルアミン1.66gを出発物質が混入した黄色の半固体として得た(収率87%、純度66%)。
工程2: THF 25mL中の5−ブロモ−3−(3−トリメチルシラニル−プロパ−1−イニル)−ピラジン−2−イルアミン(1.66g、純度66%、5.84mmol)の溶液に、THF中のtBuOKの溶液(1M、11.7mL、11.7mmol)を室温でゆっくり加えた。反応混合物を2日間加熱還流し、次に室温に冷まし、EtOAcで希釈し、H2Oでクエンチし、セライトパッドを通して濾過し、そしてH2O及びEtOAcで洗浄した。有機層を分離し、H2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、2−ブロモ−6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン598mgを褐色の固体として得た(収率48%)。
工程3: 2−ブロモ−6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.300g、1.41mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(60%、68mg、1.70mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を0℃で30分間続けた。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.30mL、1.70mmol)を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をH2Oでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン340mgを黄色の液体として得た(収率70%)。
工程4: 2−ブロモ−6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.340g、0.993mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(0.18mL、1.09mmol)、Cs2CO3(648mg、1.99mmol)、Pd(OAc)2(22mg、0.099mmol)及びBINAP(62mg、0.099mmol)を、THF(10mL)に溶解し、100℃で64時間加熱し、室温に冷まし、EtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、ベンズヒドリリデン−[6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン158mgを黄色の液体として得た(収率36%)。
工程5: ベンズヒドリリデン−[6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン(0.158g、0.357mmol)、NaOAc(70mg、0.857mmol)及びNH2OH HCl(45mg、0.643mmol)をMeOH(4mL)に溶解し、室温で一晩撹拌し、EtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、ヘキサン/EtOAc 0〜90% EtOAc)により精製して、6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン58mgを黄色の固体として得た(収率58%)。
工程6: 6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(58mg、0.208mmol)を1,2−ジクロロエタン(2.1mL)に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート(0.54mL、4.16mmol)を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサン/EtOAc 0〜50% EtOAc)により精製して、1−シクロヘキシル−3−[6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア80mgを黄色の固体として得た(収率95%)。
工程7: 1−シクロヘキシル−3−[6−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(56mg、0.139mmol)をAcOH中のHClの溶液(1M、2.8mL)に溶解し、密閉した管中で50℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、MeOH:H2O:Et3N 8:1:1 1.5mLに溶解し、そしてエチレンジアミン(93ul、1.39mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、1−シクロヘキシル−3−(6−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア12mgを白色の固体として得た(収率32%)。
実施例27
1−シクロヘキシル−3−(7−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアの合成:
工程1: THF 100mL中の3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イルアミン(5.06g、20.00mmol)の溶液に、THF中のLiHMDSの溶液(1M、24mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に臭化アリル(3.5mL、40mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 200g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、アリル−(3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イル)−アミン3.51gを黄色の油状物として得た(収率60%)。
工程2: DMF 24mL中のアリル−(3,5−ジブロモ−ピラジン−2−イル)−アミン(3.51g、12.0mmol)、TEA(4mL、28.8mmol)、ギ酸ナトリウム(204mg、3.00mmol)、Bu4NH4Br(580mg、1.80mmol)及びPd(OAc)2(269mg、1.20mmol)の混合物を、50℃で一晩加熱し、次に室温に冷ました。反応混合物をEtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 120g、ヘキサン/EtOAc 0〜70% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−7−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン0.279gを得た(収率11%)。
工程3: 2−ブロモ−7−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.279g、1.32l)をDMF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(60%、63mg、1.58mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を0℃で30分間続けた。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(0.28mL、1.58mmol)を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をH2Oでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン340mgを黄色の液体として得た(収率77%)。
工程4: 2−ブロモ−7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(0.346g、1.01mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(0.19mL、1.11mmol)、Cs2CO3(658mg、2.02mmol)、Pd(OAc)2(23mg、0.101mmol)及びBINAP(63mg、0.101mmol)をTHF(10mL)に溶解し、100℃で63時間加熱し、室温に冷まし、EtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 40g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、ベンズヒドリリデン−[7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン158mgを黄色の液体として得た(収率20%)。
工程5: ベンズヒドリリデン−[7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン(91mg、0.206mmol)、NaOAc(41mg、0.494mmol)及びNH2OH HCl(26mg、0.371mmol)をMeOH(2mL)に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてEtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、ヘキサン/EtOAc 0〜90% EtOAc)により精製して、7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン41mgを黄色の固体として得た(収率71%)。
工程6: 7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(41mg、0.147mmol)を、1,2−ジクロロエタン(1.5mL)に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート(0.19mL、1.47mmol)を加え、反応混合物を64時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、ヘキサン/EtOAc 0〜50% EtOAc)により精製して、1−シクロヘキシル−3−[7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア38mgを白色の固体として得た(収率64%)。
工程7: 1−シクロヘキシル−3−[7−メチル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(38mg、0.094mmol)をAcOH中のHClの溶液(1M、1.9mL)に溶解し、密閉した管中で50℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、MeOH:H2O:Et3N 8:1:1 1mLに溶解し、そしてエチレンジアミン(63ul、0.94mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、1−シクロヘキシル−3−(7−メチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア7mgを白色の固体として得た(収率27%)。
実施例28
1−(7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−ウレアの合成:
工程1: DCM 18mL及びDMF 18mL中の2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.8g、9.09mmol)の溶液に、NCS(1.46g、10.9mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にEtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、不純な2−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン2.98gを黄色の油状物として得、これをいかなる精製もすることなしに次の工程に使用した。
工程2: 不純な2−ブロモ−7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを、DMF(30mL)に溶解した。NaH(60%、436mg、10.9mmol)をゆっくり加えた。添加が完了した後、撹拌を室温で30分間続けた。(2−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(1.9mL、10.9mmol)を加え、反応混合物を一晩温めた。反応をH2Oでクエンチした。水層をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、ヘキサン/EtOAc 0〜35% EtOAc)により精製して、2−ブロモ−7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン2.62gを黄色の液体として得た(2工程で収率79%)。
工程3: 2−ブロモ−7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(1.31g、3.61mmol)、ベンズヒドリリデンアミン(0.67mL、3.97mmol)、Cs2CO3(2.35g、7.22mmol)、Pd(OAc)2(81mg、0.361mmol)及びBINAP(225mg、0.361mmol)をTHF(36mL)に溶解し、100℃で一晩加熱し、室温に冷まし、EtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 150g、ヘキサン/EtOAc 0〜25% EtOAc)により精製して、ベンズヒドリリデン−[7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン992mgを黄色の液体として得た(収率59%)。
工程4: ベンズヒドリリデン−[7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミン(992mg、2.14mmol)、NaOAc(421mg、5.14mmol)及びNH2OH HCl(268mg、3.85mmol)をMeOH(21mL)に溶解し、室温で一晩撹拌し、そしてEtOAcとH2Oに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 150g、ヘキサン/EtOAc 0〜50% EtOAc)により精製して、7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン202mgを白色の固体として得た(収率32%)。
工程5: 7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(100mg、0.335mmol)を、1,2−ジクロロエタン(3.4mL)に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート(0.43mL、3.35mmol)を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、室温に冷まし、そして濃縮した。残留物をトルエン3mLに分散させ、シクロヘキシルイソシアナート(0.86mL、6.70mmol)を加え、反応混合物を一晩加熱還流し、そして0℃に冷却した。沈殿物を濾過し、トルエンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、1−シクロヘキシル−3−[7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア44mgを白色の固体として得た(収率31%)。
工程6: 1−シクロヘキシル−3−[7−クロロ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(44mg、0.104mmol)をAcOH中のHClの溶液(1M、2.1mL)に溶解し、密閉した管中で50℃にて一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、MeOH:H2O:Et3N 8:1:1 1mLに溶解し、そしてエチレンジアミン(69ul、1.04mmol)を加えた。反応混合物を5日間撹拌し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、DCM/MeOH 0〜10% MeOH)により精製して、1−シクロヘキシル−3−(7−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア5mgを白色の固体として得た(収率16%)。
実施例29
1−(7−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−シクロヘキシル−ウレアの合成:
工程1: 5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(1.32g、4.99mmol)をトルエン(50mL)に溶解した。シクロヘキシルイソシアナート(6.4mL、49.9mmol)を加え、反応混合物を88時間加熱還流し、室温に冷まし、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 150g、DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、不純な1−シクロヘキシル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア2.67gを黄色の固体として得た(収率31%)。
工程2: アセトン12mL中の1−シクロヘキシル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(2.67g)とNIS(742mg、3.30mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌し、濾過し、そして少量のアセトンで洗浄した。固体を高真空下で乾燥させて、1−シクロヘキシル−3−[7−ヨード−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア701mgをオフホワイトの固体として得た(2工程で収率45%)。
工程3: 1−シクロヘキシル−3−[7−ヨード−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(300mg、0.582mmol)、2−イソプロペニル−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(0.33mL、1.75mmol)、Cs2CO3(948mg、2.91mmol)及びPd(dppf)Cl2 DCM錯体(47mg、0.058mmol)を、THF(2.3mL)及びH2O(0.7mL)に溶解した。混合物を、マイクロ波を使用して100℃で1時間照射し、室温に冷まし、EtOAcとブラインに分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、DCM/MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、不純な1−シクロヘキシル−3−[7−イソプロペニル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア131mgをオフホワイトの固体として得た(収率52%)。
工程4: MeOH(1.6mL)中の1−シクロヘキシル−3−[7−イソプロペニル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(70mg、0.163mmol)とPd/C(17mg、0.016mmol)の混合物を、50psiの水素雰囲気下で一晩振とうし、セライトパッドを通して濾過し、そしてMeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、粗1−シクロヘキシル−3−[7−イソプロピル−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを得、これをAcOH中のHClの溶液(1M、1.6mL)に溶解した。反応混合物を密閉した管中で50℃にて2時間加熱し、濃縮乾固し、MeOH:H2O:Et3N 8:1:1 2mLに溶解し、そしてエチレンジアミン(0.11mL、1.63mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、濃縮し、そしてSiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、DCM/MeOH 0〜10% MeOH)により精製して、1−シクロヘキシル−3−(7−イソプロピル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア9mgを淡黄色の固体として得た(収率18%)。
実施例30
工程1:
変法A
(S)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.1g、0.378mmol)を、DCM(3mL)に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23mL、1.324mmol)を加え、得られた明黄色の溶液をNaCl/氷浴により冷却した。約20分後、トルエン中の20%ホスゲン(0.24mL、0.454mmol)を加えた。約20分後、(1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩(0.068g、0.454mmol)を加えた。得られた混合物をNaCl/氷浴中で1時間撹拌した。MeOH 1mLを加え、混合物を室温に温めた後、蒸発させた。残留した油状物をDCMとH2Oに分配した。水層をDCMで2回抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 24g、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)100〜83% DCM)により精製して、1−((1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.1gを明褐色の固体として得た(収率65%)。
1−((1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3,3−ジメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのスピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(3−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミの3−メチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 1−(6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのcis 6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 1−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのcis 2,5,5−トリメチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミの1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。
(3R,5R)−3−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2,2−ジメチル−シクロペンチルアミン(J. Med. Chem. 2001, 44, 3764に従って調製した)から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
Endo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びendo ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
Exo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びexo ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
1−(1−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び1−メチル−シクロヘキシルアミン塩酸塩から、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(R)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
ラセミのtrans 1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのtrans 2−(3−アミノ−シクロペンチル)−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオンから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミの3−アミノ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応を−78℃で行った。
実施例31
変法B:
THFを溶媒として使用し、反応を−78℃で行った。
(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(R)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(S)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
実施例33
変法C:
外部塩基を使用せず、反応を−78℃で行った。
ラセミのcis 1−(2−エチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−エチル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 1−(2−イソプロピル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−イソプロピル−シクロヘキシルアミンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 1−(1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び1−(4−アミノ−3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 1−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イルアミンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 3−メチル−4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−アミノ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミのcis 1−(2−メチル−シクロヘプチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−メチル−シクロヘプチルアミンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 1−(1−アセチル−5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び1−(4−アミノ−5−メチル−アゼパン−1−イル)−エタノンから、この方法で調製した。
ラセミのcis 4−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−アミノ−5−メチル−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ピリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びピリジン−2−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。
ピリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びピリジン−3−イル−メチルアミンから、この方法で調製した。
1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−ピリジン−2−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。
1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−ピリジン−3−イル−エチルアミンから、この方法で調製した。
ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの3−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−アミノメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
3−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−(2−アミノ−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−アミノメチル−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
ラセミの2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び2−(2−アミノ−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、この方法で調製した。
実施例34
変法D:
DCM:THFの1:1 混合物を溶媒として使用し、反応を−40℃で行った。
1−((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び1−((3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−イル)−エタノンから、同様の方法で調製した。
4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミのtrans 酢酸−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロヘキシルメチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのtrans 酢酸 3−アミノ−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。
(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(S)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び3−アミノ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
(3S,5S)−3−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(3S,5S)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
(3R,5R)−3−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(3R,5R)−3−アミノ−5−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び4−アミノ−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミのtrans−1−(3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのtrans−3−メトキシメチル−シクロヘキシルアミンから、同様の方法で調製した。
(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及び(1S,3S)−3−アミノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミのtrans 3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロヘキサンカルボン酸 ジメチルアミドを、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン及びラセミのtrans 3−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸 ジメチルアミド塩酸塩から、同様の方法で調製した。
工程2, Boc−脱保護:
(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.238g、0.49mmol)をMeOH 2.5mLに溶解し、0℃に冷却した。アセチルクロリド(0.69mL、9.7mmol)を滴下し、添加が完了したとき、反応混合物を室温に温め、そして2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで処理し、そして濃縮乾固した。このプロセスをさらに2回繰り返し、最後にフラスコを高真空下で放置して、1−(R)−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を得、これを以下の工程のように使用した。
1−(S)−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ピペリジン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
1−(S)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
アゼパン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 1−(4−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、4−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、2時間の代わりに16時間撹拌した。
ラセミの1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、2時間の代わりに16時間撹拌した。
ラセミの1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの3−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ピペリジン−4−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、2時間の代わりに4時間撹拌した。
1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、4−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−ピロリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、2時間の代わりに6時間撹拌した。
ラセミの1−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、ラセミの2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、室温で、2時間の代わりに6時間撹拌した。
1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩を、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから、同様の方法で調製した。
工程2、Cbz脱保護:
EtOH 20mL中の(3R,5R)−3−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.04g、1.93mmol)と水酸化パラジウム20%担持炭(0.15g)の混合物を、水素(1気圧)下、室温で2時間撹拌した後、濾過した。暗褐色の濾液を蒸発させて、1−((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.76gを得た(>95%)。
1−((3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(3S,5S)−3−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルから、同様の方法で調製した。
工程3、アシル化:
実施例35
変法A:
ピペリジン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩(0.073g、0.158mmol)をDCM(1mL)に懸濁し、ピリジン(0.045mL、0.55mmol)を加えた。無水酢酸(0.018mL、0.19mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、DCM:MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.053gをオフホワイトの泡状物として得た(収率78%)。
1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−(1−アセチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(S)−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(S)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−((3R,5R)−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−4−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
実施例36
変法B:
ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.150g、0.38mmol)をDCM 2mLに溶解し、ピリジンを加えた(0.120mL/1.54mmol)。プロピオニルクロリド(0.05mL、5.4mmol)を溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液を加えることによりクエンチした。水層をDCMで1回抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、DCM/(DCM:MeOH:NH4OH; 60:10:1)75% DCM)を使用するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、1−(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.130gを得た(収率76%)。
1−(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びイソブチリルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びイソバレリルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びシクロプロパンカルボニルクロリドから、同様の方法で調製した。DIPEAを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。
1−[1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−アセチルクロリドから、同様の方法で調製した。DIPEAを、ピリジンの代わりに塩基として使用した。
ラセミの1−(1−アセチル−アゼパン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びアセチルクロリドから、同様の方法で調製した。
実施例37
変法C:
DIPEA(0.082mL、0.47mmol)を、DCM 1mL中の1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩(0.066g、0.142mmol)、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(0.015mL、0.171mmol)、EDCI(0.033g、0.171mmol)、HOBt一水和物(0.026g、0.171mmol)の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で24時間撹拌した後、H2OとDCMに分配した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1]80% DCM)により精製して、1−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.04gを得た(収率56%)。
1−[1−(2−シアノ−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びシアノ酢酸から、同様の方法で調製した。
実施例38
工程3 アルコキシアシル化:
ピペリジン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩(0.07g、0.151mmol)をDCM(1.5mL)に懸濁し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.6mmol)を加えた。クロロギ酸メチル(0.018mL、0.227mmol)を加え、得られた溶液を室温で撹拌した。4時間後、溶媒を蒸発させた。残留した油状物を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 11g、DCM/MeOH 0〜4% MeOH)により精製した。4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル0.052gを明褐色の泡状物として得た(収率76%)。
3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−アゼパン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
(S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−(S)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア三塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 4−メチル−5−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis 1−(5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−ピペリジン−4−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
4−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−ピロリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
実施例39
工程3 スルホニル化:
ピペリジン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩(0.073g、0.158mmol)をDCM(1mL)に懸濁し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.55mmol)を加えた。メタンスルホニルクロリド(0.015mL、0.19mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留した半固体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、DCM/MeOH 0〜4% MeOH)により精製した。1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.065gをオフホワイトの固体として得た(収率88%)。
1−[(1−メタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(1−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(1−プロパンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(2−プロパンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピル−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びシクロプロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びn−プロピルスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(ブタン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びブタン−2−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び(3−メチル−オキセタン−3−イル)−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メトキシ−エタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−メタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(S)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(3S,5S)−5−メチル−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−アゼパン−4−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び3−メチル−ブタン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、(S)−1−ピペリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニルから、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 1−(1−メタンスルホニル−5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミのcis 1−(5−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−(2−ピペリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−4−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−2−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピロリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−2−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(メタンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(トリフルオロメタンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びトリフルオロメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(エタンスルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びエタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びプロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(R)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、ラセミの1−アゼパン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩及びメタンスルホニルクロリドから、同様の方法で調製した。
実施例40
工程3 アルキル化:
DIPEA(0.13mL、0.732mmol)を、DCM 10mL中の1−ピペリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩(0.080g、0.198mmol)の懸濁液に0℃で加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、2,2,2−トリフルオロエチルトリフラート(0.056mL、0.396mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミの1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア0.053mgを得た(収率55%)。
ラセミの1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−エチル}−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピペリジン−3−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−ピペリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
ラセミの1−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−エチル}−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを、1−(2−ピロリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア二塩酸塩から、同様の方法で調製した。
工程4:
実施例41
変法A:
1−[(S)−1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.045g、0.086mmol)を酢酸中の1M HCl(0.9mL)に溶解し、60℃で撹拌した。1.5時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。残留した油状物をMeOH:H2O:EtN 8:1:1(0.9mL)に取り、エチレンジアミン(0.029mL、0.429mmol)を加えた。黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をSiO2クロマトグラフィー(SiO2 8g、DCM:MeOH 0〜5% MeOH)により精製して、1−[(S)−1−(2,2−ジメチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.025gをオフホワイトの固体として得た(収率74%)。
ラセミの1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアを、1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−アセチル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルを、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから、同様の方法で調製した。
(S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、1−(S)−ピロリジン−3−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((S)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(3S,5S)−5−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−アゼパン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((S)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((S)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
1−[1−(ブタン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(ブタン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(1−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(1−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((3S,5S)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((3S,5S)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
ラセミのtrans 1−(3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのtrans 1−(3−メトキシメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((1S,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。少量のトランス異性体 1−((1R,2R)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、Berger MultiGram II(TharSFC)Chiralcel OD-H分取SFCカラム(30mm×250mm ID、5ミクロン 充填)、70mL/分の流速で70% CO2/30% MeOHで実施する分取超臨界流体クロマトグラフィーにより、主要なシス異性体から分離した。物質を、100% MeOHに溶解し、20mg/mLの概算濃度とした。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−ウレアを、1−スピロ[2.5]オクタ−5−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
Trans 1−(3−ヒドロキシメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、trans 酢酸 3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロヘキシルメチルエステルから、同様の方法で調製した。工程4の最終工程の間に、反応混合物を45℃に一晩加熱して、アセタートを完全に加水分解した。
1−[(S)−1−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(2−メトキシ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((S)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((S)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((R)−1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−プロピオニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−イソブチリル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(3−メチル−ブチリル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−(1−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−ウレアを、1−(1−トリフルオロメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアを、1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(2−シクロプロピル−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((R)−1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((3R,5R)−1−アセチル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[1−(メタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアを、1−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアを、1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。エチレンジアミンを、第二工程で省略した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの2−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−ウレアを、1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの2−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、2−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの3−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルメチル]−ウレアを、ラセミの1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの3−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの2−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(1−アセチル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−エチル}−ウレアを、ラセミの1−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピロリジン−2−イル]−エチル}−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
ラセミの1−(1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−エタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5.5時間実施した。
ラセミの1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5.5時間実施した。
ラセミの1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5.5時間実施した。
ラセミの1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−2−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5.5時間実施した。
(1S,3S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドを、(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに3時間実施した。
(1S,3S)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに3時間実施した。
ラセミのtrans 3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドを、ラセミのtrans 3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロヘキサンカルボン酸ジメチルアミドから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに3時間実施した。
1−(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(2,2−ジメチル−シクロペンチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−(プロパン−2−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−((R)−1−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−ウレアを、1−((R)−1−トリフルオロメタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−エタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((R)−1−エタンスルホニル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[(R)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−ウレアを、1−[(R)−1−(3,3,3−トリフルオロ−プロパン−1−スルホニル)−ピロリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
(R)−3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、(R)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピロリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
1−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((R)−1−アセチル−ピロリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−アセチル−アゼパン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(1−アセチル−アゼパン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
ラセミの3−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミの3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(1−メタンスルホニル−アゼパン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
Endo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、endo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
Exo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、exo 1−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−(1−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
実施例42
変法B:
1−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.065g、0.16mmol)をMeOHに懸濁し、0℃に冷却した。その温度で、アセチルクロリド(0.4mL)を加えた。添加が完了した後、橙色の溶液を温め、40℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を高真空下で乾燥させた。橙色の固体をMeOH:H2O:Et3N 8:1:1に取り、室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留したオフホワイトの固体をSiO2に吸収させ、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、DCM/マジック(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)0〜25%マジック)により精製した。cis−1−(3−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.023gをオフホワイトの固体として得た。収率:52%。
ラセミのcis 1−((1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−((1R,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー後、分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)を実施し、少量のトランス異性体 1−((1S,2S)−2−メチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアもまた単離した。精製を、Berger MultiGram II(TharSFC)Chiralcel OD-H 分取SFCカラム(30mm×250mm ID、5ミクロン 充填)、70mL/分の流速で70% CO2/30% MeOHで実施した。物質を、100% メタノールに溶解し、20mg/mLの概算濃度とした。
ラセミのcis 1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(2,5,5−トリメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから調製した。
ラセミの1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−エチル}−ウレアを、1−{2−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−3−イル]−エチル}−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
4−{[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−メチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイドメチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−ウレアを、1−[1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、脱保護の第一工程を、1.5時間の代わりに5時間実施した。
1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
4−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、4−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。
実施例43
変法C:
1−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.095g、0.227mmol)を酢酸中の1M HCl(2mL、2.04mmol)に溶解し、得られた黄色の溶液を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をH2O 2mLで希釈し、3M NaOHで塩基性化した。明黄色の沈殿物を形成した。溶媒を蒸発させた。黄色の固体をMeOH:H2O:Et3N 8:1:1に取り、室温で1時間撹拌した。混合物をSiO2に吸収させ、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 12g、DCM/マジック(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1)0〜35% マジック)により精製して、1−(3,3−ジメチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.023gをオフホワイトの固体として得た(収率35%)。
ラセミの1−(3−エチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(3−メチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。
ラセミのcis 1−(1−メタンスルホニル−4−メチル−アゼパン−5−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−3−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、3Mの代わりに1MのNaOH水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をEtOAcで抽出した。
ラセミのcis 4−メチル−5−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルを、3−メチル−4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−アゼパン−1−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、反応混合物を、3Mの代わりに1MのNaOH水溶液を使用して中和し、粗反応混合物をEtOAcで抽出した。
ラセミの1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−アセチル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を、1.5時間の代わりに5時間撹拌し、それを3Mの代わりに2MのNaOH水溶液を使用して中和し、EtOAcで抽出した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−3−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応混合物を1.5時間の代わりに5時間撹拌し、それを3Mの代わりに2MのNaOH水溶液を使用して中和し、EtOAcで抽出した。
実施例44
変法D:
1−(6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.1g、0.233mmol)をTHF中の1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(4.6mL、4.6mmol)に溶解し、エチレンジアミン(0.31mL、4.6mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で5時間撹拌した。溶媒を大部分蒸発させた。残留物をH2OとEtOAcに分配した。水層をEtOAcで2×抽出し:有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留した固体を、SiO2クロマトグラフィー(SiO2 23g、DCM:MeOH 0〜5% MeOH)により精製した。オフホワイトの泡状物のNMRは、約18%のトランス異性体を示した。主要なシス異性体を、分取TLC(DCM:MeOH 5% MeOH)によりトランス異性体から分離した。最後に、両方のシス鏡像異性体(収率51%)、cis 1−(6−メチル−スピロ[2.5]オクタ−5−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.018gを、Berger MultiGram II(TharSFC)Chiralcel OD-H分取SFCカラム(30mm×250mm ID、5ミクロン 充填)、70mL/分の流速で70% CO2/30% MeOHで実施した分取超臨界流体クロマトグラフィーにより単離した。物質を、100% メタノールに溶解し、20mg/mLの概算濃度とした。
1−(1−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−シクロプロピルメタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
1−(1−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−シクロプロピルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(R)−1−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
1−[(S)−1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[(S)−1−(3−メチル−オキセタン−3−イルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
1−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−3−[(S)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−ウレアを、1−[(S)−1−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピルメタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(2−エチル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(2−エチル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(2−イソプロピル−シクロヘキシル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(2−イソプロピル−シクロヘキシル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(1−アセチル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(1−メタンスルホニル−3−メチル−ピペリジン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 3−メチル−4−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、ラセミのcis 3−メチル−4−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(2−メチル−シクロヘプチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミのcis 1−(2−メチル−シクロヘプチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミのcis 1−(1−アセチル−4−メチル−アゼパン−5−イル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−アセチル−3−メチル−アゼパン−4−イル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ピリジン−2−イルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−ピリジン−2−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン/EtOAc 5% EtOAcで洗浄した。
ピリジン−3−イルメチル−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−ピリジン−3−イルメチル−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン/EtOAc 5% EtOAcで洗浄した。
1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン/EtOAc 5% EtOAcで洗浄した。
1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかったが、最終生成物をヘキサン/EtOAc 5% EtOAcで洗浄した。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、この方法で調製した。この場合、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミの1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−[2−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−エチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、5時間の代わりに16時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミの3−{2−[3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレイド]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを、3−(2−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−エチル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、5時間の代わりに16時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
ラセミの1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレアを、1−(1−メタンスルホニル−ピロリジン−2−イルメチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアから、同様の方法で調製した。この場合、反応物を、5時間の代わりに7.5時間撹拌し、精製の第二工程を実施しなかった。
実施例45
変法E:
アセトニトリルとH2Oの9/1 混合物2mL中の1−[1−(2−シアノ−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.09g、0.197mmol)とリチウムテトラフルオロボラート(0.184g、1.967mmol)の混合物を、85℃で24時間撹拌した後、室温に冷ました(ほとんど溶媒は残らなかった)。反応混合物をアセトニトリルとH2Oの9/1 混合物2mLに希釈し、エチレンジアミン(0.066mL、0.983mmol)を加え、そして得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。水層をEtOAcで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。かなりの不溶性残留物をシリカに吸着させ、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(DCM/(DCM:MeOH:NH4OH 60:10:1]90%〜0% DCM)により精製して、(1−[1−(2−シアノ−アセチル)−ピペリジン−3−イル]−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア0.008gを得た(収率14%)。
実施例46
(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸メチルアミドの合成:
工程1: THF 2mL、H2O 2mL及びMeOH 0.5mL中の(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸メチル(0.324g、0.75mmol)とLiOH(0.036g、0.91mmol)の混合物を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ロウ状の固体を得た。粗固体をH2Oでトリチュレートし、次に酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を濃縮乾固して、(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸を得、これを以下の工程のように使用した。
工程2: DIPEA(0.02mL、0.11mmol)を、DCM 1mL中の(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}シクロペンタンカルボン酸(0.075g、0.179mmol)、メチルアミン塩酸塩(0.024g、0.355mmol)及びEDCI(0.051g、0.266mmol)の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、H2OとDCMに分配した。水層をDCMで2回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 0〜10% MeOH)により精製して、(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸メチルアミド0.06gを得た(収率76%)。
(1S,3S)−3−{3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレイド}−シクロペンタンカルボン酸エチルアミドを、EDCIの代わりにHATUを、そしてDCMの代わりにDMFを使用して同様の方法で調製した。
実施例47
trans 1−(3−アミノ−シクロペンチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア トリフルオロ酢酸塩の合成:
工程1: オーブン乾燥させたフラスコ中に、5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イルアミン(0.118g、0.45mmol)、DIPEA(0.275mL、1.58mmol)及びDCM 5mLを加え、フラスコをドライアイスアセトン浴中でN2下で冷却した。トルエン中の20%ホスゲン溶液(0.284mL、0.54mmol)を加え、紫色を帯びた赤色の溶液を20分間撹拌し、次に−20℃に温めた。DMF 8mL中のtrans 2−(3−アミノ−シクロペンチル)−5,6−ジクロロ−イソインドール−1,3−ジオン(0.143g、見積り値0.5mmol、モノクロロ誘導体を有する混合物)の溶液を加え、60分間撹拌し、MeOHでクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をMeOHと混合し、濾過し、固体をMeOHですすぎ、真空下で乾燥させて、trans 1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを得た(0.196g、収率75%)。
工程2: Trans 1−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−シクロペンチル]−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.288g、0.50mmol)をDMF(10mL)に加熱しながら溶解し、45℃の油浴中に入れた。フラスコを排気し、窒素を3回補充した。ヒドラジン(0.16mL、5.1mmol)を、シリンジを介して加えた。30分後、AcOH(0.6mL)を加え、混合物をさらに30分間加熱した後、蒸発させた。MeOHを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。H2Oを加え、濾過し、そして濾液を蒸発させた。残留物を、逆相カラムクロマトグラフィー(0.1% AcOH水溶液中の20〜80% MeOH)により精製して、trans1−(3−アミノ−シクロペンチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレアを得た(0.134g、収率60%)。
工程3: フラスコ中、AcOH中の1M HCl(1.3mL)中のtrans1−(3−アミノ−シクロペンチル)−3−[5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア(0.057g、0.127mmol)を、65℃の油浴中で2時間加熱し、次に80℃で100分間、次に真空下で濃縮した。残留物に、MeOH(2mL)、H2O(1mL)及び2Mジメチルアミン水溶液(2mL)を加え、165分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー(MeOH/0.1 AcOH水溶液)で精製し、真空下で濃縮し、そして(MeOH/0.1 TFA水溶液)で再び精製して、trans 1−(3−アミノ−シクロペンチル)−3−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル)−ウレア トリフルオロ酢酸塩を得た(収率0.014g、29%)。
JAKアッセイの情報
ヤヌスキナーゼ(Janus Kinase)(JAK)阻害のIC50の測定:
使用する酵素及びペプチドは、以下に記載される:
JAK1:組換えヒトキナーゼドメイン(866〜1154) Invitrogen製(カタログ番号PV4774)
JAK3:組換えヒトキナーゼドメイン(810〜1124) Roche Palo Alto社内で作成
JAK2:組換えヒトキナーゼドメイン(808〜1132) Millipore製(カタログ番号14-640)
基質:ペプチド基質:ビオチン−KAIETDKEYYTVKDの配列を持つJAK1の活性化ループに由来するN−末端ビオチン化14量体ペプチド
使用するアッセイ条件は、以下に記載される:
アッセイ緩衝液:JAKキナーゼ緩衝液:50mMヘペス[pH7.2]、10mM MgCl2、1mM DTT、1mg/ml BSA。本アッセイは、この緩衝液中で行われる。
アッセイ形式:全3種のJAKキナーゼのキナーゼ活性は、放射性終点アッセイ法を微量の33P−ATPと共に利用して測定する。本アッセイは、96ウェルポリプロピレンプレート内で行われる。
実験方法:
全ての濃度は、反応混合物中の最終濃度であり、全てのインキュベーションは、室温で行われる。アッセイ工程は、以下に記載される:
化合物は、100% DMSO中に典型的には濃度1mMから開始して10×で連続希釈する。反応液中のDMSOの最終濃度は10%とする。化合物は、酵素(0.1nM JAK3、1nM JAK2、5nM JAK1)と共に10分間プレインキュベートする。
2種の基質のカクテル(JAKキナーゼ緩衝液中に前もって混合したATP及びペプチド)の添加により反応を開始する。JAK1/JAK2/JAK3アッセイにおいて、ATP及びペプチドは、それぞれ1.5μM及び50μMの濃度で使用する。JAK2及びJAK3のアッセイの時間は20分である。JAK1アッセイは45分間行われる。全3種の酵素で、最終濃度100mMまでの0.5M EDTAの添加により反応は終了させる。
終了した反応液25μlは、96ウェルの1.2μm MultiScreen-BVフィルタープレート中の50mMのEDTAを含有するMgCl2−及びCaCl2−不含の1×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジンで被覆したセファロースビーズの7.5%(v/v)スラリー150μlに移す。
30分のインキュベーション後、ビーズを真空下で下記の緩衝液で洗浄する:
2M NaCl 200μlで3〜4回洗浄。
2M NaCl + 1%(v/v)リン酸200μlで3〜4回洗浄。
水で1回洗浄。
洗浄プレートは、60℃のオーブンで1〜2時間乾燥する。
Microscint 20シンチレーション液70μlをフィルタープレートの各ウェルに加え、少なくとも30分のインキュベーション後、Perkinelmerマイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を計測する。
代表的なIC50結果を以下の表IIに示す:
前記発明は、明瞭さと理解を目的に、図と実例により幾分詳細に記述されている。当業者には自明であるように、添付の請求の範囲の範囲内で変更と修飾を加えることができる。したがって当然のことながら、上記の説明は、例証を目的とするものであり、制限を加えるものではない。よって本発明の範囲は、上記の説明に準拠して決定すべきでなく、代わりに、このような請求の範囲が基づく均等物の全容と共に、以下に添付される請求の範囲に準拠して決定すべきである。
本出願に引用される全特許、特許出願及び刊行物は、それぞれ個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に示されるのと同程度に、全ての目的について全体が引用例として本明細書に取り込まれる。