KR102411479B1 - 벤즈아마이드 유도체 화합물 및 우레아제 억제제로서의 용도 - Google Patents

벤즈아마이드 유도체 화합물 및 우레아제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명에 따른 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성 억제에 우수한 효과를 통해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등의 다양한 질환의 치료 및 예방에 우수한 효과를 보인다.

Description

벤즈아마이드 유도체 화합물 및 우레아제 억제제로서의 용도 {BENZAMIDE DERIVATIVES COMPOUNDS AND THEIR USE AS UREASE INHIBITORS}
본 발명은 우레아제를 억제하는 벤즈아마이드 유도체 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
우레아제(Urease)는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 미촉매반응에 비해 1014배의 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시키고 인간의 건강과 농업을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 의학적으로도 중요하다. 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증, 신우 신염 및 간성 뇌증과 같은 질병이 세균성 우레아제와 관련이 있다.
최근, 만성 위염, 위ㆍ십이지장 궤양 등의 위장 질환의 발병에 헬리코박터ㆍ필로리균(Helicobacter pylori)이 생산하는 우레아제가 깊이 관여한다는 것이 밝혀졌다. 관련된 우레아제에 의한 위점막 장애 메카니즘은 다음과 같이 생각된다. 즉, 위벽으로부터 분비된 요소는 우레아제에 의해 가수분해되어, 암모니아와 이산화탄소가 생성된다. 당해 암모니아는 강한 점막 장애 작용을 가져, 위점막 혈류 장애를 야기시킴과 동시에 위산을 중화하여, 강한 산성 환경인 위내에서 헬리 코박터ㆍ필로리균의 생식을 가능하게 한다. 한편, 헬리코박터ㆍ필로리균이 위점막에 점착하면, 위점막 상피 세포는 사이토킨의 일종인 인터류킨-8(IL-8)을 생산하고, 당해 IL-8은 호중구에 작용하여, 이를 유주화 및 활성화시킨다. 이러한 활성화된 호중구는 빈식(貧食) 및 빈식 공포를 형성함과 동시에, 활성 산소의 생성 및 탈과립을 일으킨다. 생성된 활성 산소는 그 자체가 점막 장애를 일으킴과 동시에, 위내에 존재하는 염소와 미엘로퍼옥시다제의 작용에 의해 차아염 소산으로 유도되고, 또한 상기 암모니아에 의해 모노클로라민으로 변환되고, 이렇게 하여 세포 장애를 일으킨다. 또한, 상기 암모니아는 활성 산소의 소거제인 환원 글루타치온을 감소시켜, 활성 산소의 생성을 항진시킨다고도 생각된다.
상기 위점막 장애 등의 위장 질환의 발병의 예방 내지 치료에는 헬리코박터ㆍ필로리균이 생산하는 우레아제의 활성을 저해하는 작용을 갖는 물질, 즉 우레아제 활성 저해제가 효과적이며, 관련된 우레아제 활성 저해제가 계속 주목받고 있 다. 이의 예로는, 예를 들면, 아세토하이드록삼산(A), 벤조하이드록삼산(B), 니코틴하이드록삼산(C) 등의 하이드록삼 산류; 2,2'-디피리딜 디설파이드, 시스틴, 디설피람 등의 디설파이드류; 하이드로키논, p-니트로페놀, p-아미노페놀 등의 페놀류를 들 수 있다. 상기 하이드록삼산류(A) 내지 (C)는 고바야시 등에 의한 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Act a.,65, 380-383(1962)] 및 상기 문헌[참조: K. Kobayashi et al., Biochem. Biophys. Acta., 227, 429-441(19 71)]에 보고되어 있다. 디설파이드류는 노리스 등에 의한 문헌[참조: R. Norris et al., Biochem. J., 159, 245-257(1976)] 및 토드 등에 의한 문헌[참조: Matthew J. Todd, Robert P. Hausinger, J. Biol. Chem., 266, 10260-10267(1991)]에 보고되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 상술한 헬리코박터ㆍ필로리균의 우레아제 활성 저해 작용에서 여전히 불충분한 점이 있어, 이들 대신에 신규한 우레아제 저해 작용을 갖는 물질의 연구, 개발이 당업계에서 요망되고 있다. 본 발명의 목적은 당업계에서 요망되는 우레아제 활성 저해 작용을 갖는 물질을 제공하는데 있다.
티아졸은 헤테로 고리 화학에서 중요한 스캐폴드이고 1,3-티아졸 고리는 많은 약리학적 활성 물질에 존재한다. 티아졸 고리를 함유하는 화합물은 히스타민 H3 길항제, 제초제, 항염증제, 항종양 및 선택적 카디오-억제제 활성으로 알려져있다. 일부 치환된 티아졸의 항균 활성은 (S-C)=N) 독성 물질을 가지고 있기 때문에 잘 확립되어 있다. 티아졸은 친수성으로 지질 용해도를 향상시킨다. 또한, 티아졸은 통상 인 생화학적 반응에 의해 쉽게 대사되고 본질적으로 비-발암 성이다. 아미노티아졸 및 관련 헤테로고리는 시험관 내에서 인간의 유방, 백혈병, 폐, 결장, 중추신경계, 슥색종, 난소, 신장 및 전립선 세포주에 대한 나노몰 억제 활성을 보여 새로운 종류의 강력하고 선택적인 항종양제이다. 아미노티아 졸, 특히 2- 아미노티아졸 유도체가 항바이러스제, 항균제, 항염증제 및 결핵 방지제로서 보고되었다. 또한 2- 아미노티아졸 유사체는 신경 질환의 치료를위한 잠재적인 신경 보호제 및 헌팅턴병의 치료를 위한 전사 억제제의 조절제로 보고되었다. 1,3,4-옥사디아졸은 중요한 헤테로 고리이고 이의 상이한 유도체는 항바이러스, 항박테리아, 항종양, 항결핵증, 진통제, 항염증제, 항경련제, 항HIV 및 항알츠하이머 활성과 같은 광범위한 약리학적 스펙트럼을 갖는다.
Shahid R., et al(2016), 52(3).
본 발명의 하나의 목적은, 우레아제 억제제로서의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
화학식 I의 화합물
본 발명은 전술한 기술적 과제를 해결하기 위해, 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019058023293-pat00001
상기 화학식 1에서,
R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
상기 -C1-C4알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 sec-부톡시이다.
바람직하게 상기 아릴은 페닐이다.
상기 R은 바람직하게 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시로 치환된 페닐이다.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나일 수 있다:
Figure 112019058023293-pat00002
,
Figure 112019058023293-pat00003
,
Figure 112019058023293-pat00004
,
Figure 112019058023293-pat00005
,
Figure 112019058023293-pat00006
,
Figure 112019058023293-pat00007
,
Figure 112019058023293-pat00008
,
Figure 112019058023293-pat00009
,
Figure 112019058023293-pat00010
,
Figure 112019058023293-pat00011
,
Figure 112019058023293-pat00012
, 및
Figure 112019058023293-pat00013
.
또한, 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
Figure 112019058023293-pat00014
Figure 112019058023293-pat00015
Figure 112019058023293-pat00016
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용되는염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 반응식 1의 반응 경로를 통해 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112019058023293-pat00017
반응 1에서 1의 벤조일 클로라이드를 2의 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트를 반응시켜, 3의 에틸 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일] 아세테이트를 생성한다. 이에 히드라진 수화물을 첨가하여 4의 N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드를 생성한후, 이에 KOH를 첨가하여 5의 N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드를 얻는다. 6의 비치환/치환된 아닐린에 7의 3-브로모프로파노일 클로라이드를 첨가하여 8의 3-브로모-N-(비치환/치환된-페닐)프로판아마이드를 합성한다. N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드(5)에 3-브로모-N-(비치환/치환된-페닐)프로판아마이드(8)을 첨가하여 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화합물 3, 4, 5, 8 및 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물의 합성경로는 상기 반응식에 기재된 순서에 따라 제조될 수 있으나, 이에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 하기 반응식의 순서로 제한되지 않는다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법과 유사한 방법으로 제조되는 것일 수 있다.
상기 방법으로 제조된 벤즈아마이드 유도체 화합물 또는 중간체의 단리 및 정제는, 제약업계에서 사용되는 적합한 분리 또는 정제 절차, 예를 들어 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피, 후막 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 달성될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112019058023293-pat00018
상기 화학식 1에서,
R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.
상기 -C1-C4알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 sec-부틸이다.
상기 -C1-C4알콕시는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 또는 sec-부톡시이다.
바람직하게 상기 아릴은 페닐이다.
상기 R은 바람직하게 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시로 치환된 페닐이다.
구체적 실시양태에 따르면, R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나일 수 있다:
Figure 112019058023293-pat00019
,
Figure 112019058023293-pat00020
,
Figure 112019058023293-pat00021
,
Figure 112019058023293-pat00022
,
Figure 112019058023293-pat00023
,
Figure 112019058023293-pat00024
,
Figure 112019058023293-pat00025
,
Figure 112019058023293-pat00026
,
Figure 112019058023293-pat00027
,
Figure 112019058023293-pat00028
,
Figure 112019058023293-pat00029
, 및
Figure 112019058023293-pat00030
.
본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 우레아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
우레아제는 식물, 박테리아, 진균류, 조류 및 무척추동물에 널리 분포하는 니켈을 함유하고 있는 금속 효소이다. 이는 생체 촉매이고, 요소를 암모니아와 이산화탄소로 가수분해하여 pH를 증가시켜 건강을 악화시킨다. NH3의 축적에 의한 pH의 증가 때문에 우레아제는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염과 같은 질병과 관계있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 위궤양 또는 위암은 의학적으로 위궤양 또는 위암의 범주에 해당하는 한 구체적인 질환명이 특별히 제한되지 않으나, 상기 위궤양 또는 위암은 바람직하게는 헬리코박테 파일로리에 의한 위궤양 또는 위암일 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 요로 결석증 또는 신우 신염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제 활성 억제 등을 통해 질환의 치료에 우수한 효과를 보인다. 따라서 우레아제 활성 억제를 통해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염의 치료 및 예방에 이용될 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암(Helicobacter pylori의 경우), 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 것 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 필요한 경우, 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있으며, 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물의 전체의 중량을 기준으로 0.00001중량％ 내지 99.99중량％ 로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1중량% 내지 90중량%, 보다 바람직하게는 0.1중량% 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 0.1중량% 내지 50중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 약학적 조성물의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여를 위한 적합하고 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 이용한 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 비경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있으며, 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 연고, 크림, 도포용 파우더, 오일, 피부 외용제 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물의 일일 투여량은 0.01 내지 1000mg/kg이고, 바람직하게는 0.1 내지 100mg/kg이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한, 특별한 제한 없이 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 비경구 투여 방법으로는, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있으며, 상기 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환을 예방 또는 치료하기 위하여 추가적으로 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명은 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 조성물의 투여로 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나의 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "식품학적으로 허용되는 염"은, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 있어서, 벤즈아마이드 유도체 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 투여 대상의 상태, 구체적인 병증의 종류, 진행 정도 등에 따라 다양하게 변경될 수 있다. 필요한 경우, 식품의 전체 함량으로도 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물, 용도, 치료방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우레아제를 억제함으로써 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등과 같은 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염 등의 예방 또는 개선용 식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명에 있어서, 분석용 등급 용매와 마찬가지로 모든 화학 물질은 Sigma Aldrich, Alfa Aesar (독일) 또는 현지 공급자를 통해 Merck에서 구입하였다. 예비 코팅된 실리카겔 Al-플레이트를 용매계로 에틸 아세테이트와 n-헥산 (30:70)을 사용하면서 TLC에 사용하였다. UV254에 의해 스팟을 감지하였다. Gallonkamp 장치는 모세관에서 용융점을 검출하는데 사용하였다. Jasco-320-A 분광광도계에서 KBr 펠렛 방법으로 IR 스펙트럼 (ν/cm-1)을 기록하였다. BBO 탐침을 사용하는 Bruker Advance III 600 Ascend 분광기를 사용하여 DMSO-d6에서 600 MHz (13C-NMR 스펙트럼, 150 MHz)에서 1H-NMR 스펙트럼 (δ, ppm)을 기록하였다. EI-MS 스펙트럼은 데이터 처리 시스템을 갖춘 JEOL JMS600 H 기기에서 측정하였다. 커플링 상수 (J)는 Hz 단위로 나타내며 화학적 이동 (δ)은 ppm 단위로 표시한다. 1H NMR 스펙트럼의 해석에 사용된 약어는 다음과 같다 : s, singlet; d, doublet; dd, doublet of doublets; t, triplet; br.t, broad triplet; q, quartet; quint, quintet; sex, sextet; sep, septet; m, multiplet; dist., distorted.
실시예 1. 벤즈아마이드 유도체 화합물의 제조
이의 구체적 반응은 반응식 1에서 설명으로 나타내었다.
에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (2; 0.05 mol)를 500 mL RB 플라스크 내의 2 % 수성 Na2CO3 용액 (200 mL)에 넣고 벤조일 클로라이드 (1; 0.05 mol)을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 고형의 접착 페이스트가 되었다. 분쇄된 얼음 (약 10 g)을 플라스크의 내용물에 넣고 유리 막대로 잘 저어주었다. 걸쭉한 반응 혼합물은 수상에서 교반하는 동안 미량의 벤조일 클로라이드가 점진적으로 분산됨으로써 점차 부드러워졌고, 마지막으로 상층액의 수층이 투명해졌다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (6:4)를 사용하여 TLC로 관찰하였다. 5시간 교반 및 서서히 가열한 후, 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물로 세척하여 임의의 부착된 미반응한 물질이 제거되도록 하였다. 건조시킨 후, 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트 (3)를 결정성 고체로서 얻었다.
500 mL RB 플라스크 내의 메탄올 (200 mL)에 에틸 2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세테이트 (3, 0.05 mol)를 넣고, 히드라진 수화물 (0.05 mol)을 적가하고 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (4:6)를 사용하여 TLC로 관찰하였다. 반응이 종결된 후, 혼합물을 실온에서 냉각시켜 생성물인 N-[4-(2-히드라지노-2-옥소에틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드 (4)의 백색 침전물을 얻었다. 이를 여과하고 메탄올로 세척하였다.
4의 벤즈아마이드 0.025 mol을 28℃에서 250 mL RB 플라스크의 C2H5OH (20 mL)에 넣고 이어서 고체 KOH (0.024 mol)를 첨가하였다. 내용물을 환류하에 용해시켰다. 이황화탄소 (0.05 mol)를 반응 혼합물에 28℃에서 적가하고, 용액을 다시 10시간 동안 환류시켰다. 반응 진행은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (7:3)를 사용하여 TLC로 나타냈다. 반응이 종결된 후, 과량의 에탄올을 증발시키고 충분히 아주 차가운 증류수를 첨가한 후 4 내지 5의 pH로 일정해질 때까지 묽은 HCl을 첨가하였다. 밝은 복숭아색의 침전물인 N-{4-[(5-설파닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 (5)를 여과하고 증류수로 세척하였다.
비치환/치환된 아닐린 (6; 0.01 mol)을 먼저 물 (20 mL)에 현탁시키고 수성 Na2CO3 (10 %, 4 내지 5 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 요오드 플라스크 (250 mL)에서 제조하였다. 손으로 격렬하게 교반하면서 3-브로모프로파노일 클로라이드 (7)를 작은 핀치로 첨가하였다. 혼합물을 자기 교반기로 2 내지 3시간 동안 교반하도록 설정하였다. 합성된 친전자체인 프로판아미드 유도체 (8)를 여과를 통해 수집한 후 물로 세척하고 다음 단계를 위해 건조시켰다.
5의 벤즈아마이드 유도체 (0.47 mmol)를 100 mL RB 플라스크에서 N,N-디메틸 포름아미드 (DMF, 5 내지 10 mL)에 용해시켰다. 고체 LiH (0.005 g)를 첨가하고, 5의 벤즈아마이드 유도체의 활성화를 위해 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 각각의 반응에서 새로 합성된 친전자체인 프로판아미드 유도체 (8)를 등몰비로 첨가하였고, 혼합물을 3 내지 5시간 동안 추가로 교반하였다. 반응은 n-헥산 및 에틸 아세테이트 용매계 (8:2)를 사용하여 TLC로 모니터하였다. 완료 후, 차가운 증류수를 반응 플라스크에 첨가하였다. 여과 또는 용매 추출에 의해 실시예 1 내지 12의 화합물을 얻었다.
1. N-[4-({5-[(3-아닐리노-3-옥소프로필)설파닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드 [N-[4-({5-[(3-Anilino-3-oxopropyl)sulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl}methyl)-1,3-thiazol-2-yl]benzamide]
황백색 고체; 수율: 84%; m.p.: 207-208℃; Mol. Formula: C22H19N5O3S2; Mol. Mass: 465 g mol-1; IR: 3340 (N-H stretching), 3045 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1658 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.91 (s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00031
), 8.08 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.5 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.38 (br.d, 2H, J = 7.9 Hz, H-2
Figure 112019058023293-pat00032
′ & H-6
Figure 112019058023293-pat00033
′), 7.33 (br.t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00034
′ & H-5
Figure 112019058023293-pat00035
′), 7.16 (br.t, 1H, J = 7.3 Hz, H-4
Figure 112019058023293-pat00036
′), 6.82 (s, 1H, H-5′), 4.33 (br.s, CH2, H-6′), 3.48 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00037
), 2.90 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00038
);
13C NMR: 168.68 (C-3
Figure 112019058023293-pat00039
), 165.68 (C-7), 165.04 (C-2″), 163.40 (C-2′), 159.64 (C-5″), 143.94 (C-4′), 138.38 (C-1
Figure 112019058023293-pat00040
′), 132.54 (C-4), 131.82 (C-1), 128.68 (C-3
Figure 112019058023293-pat00041
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00042
′), 128.50 (C-2 & C-6), 128.08 (C-3 & C-5), 123.22 (C-4
Figure 112019058023293-pat00043
′), 119.05 (C-2
Figure 112019058023293-pat00044
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00045
′), 111.17 (C-5′), 35.66 (C-6′), 27.68 (C-2
Figure 112019058023293-pat00046
), 27.52 (C-1
Figure 112019058023293-pat00047
); Anal. Calc. for C22H19N5O3S2 (465.09): C, 56.76; H, 4.11; N, 15.04. Found: C, 56.82; H, 4.16; N, 14.88; EI-MS: m/z 465 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O]+, 77 [C6H5]+.
2. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(2-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(2-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
황백색 고체; 수율: 81%; m.p.: 245-246℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3050 (C-H of aromatic ring), 2940 (-CH2- stretching), 1674 (C=O stretching), 1655 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.66 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.92 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00048
), 8.07 (br.d, J = 7.5 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.62 (br.t, J = 7.5 Hz, 1H, H-4), 7.52 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.43 (br.d, J = 7.5 Hz, 1H, H-6
Figure 112019058023293-pat00049
′), 7.40 (s, 1H, H-5′), 7.27 (br.d, J = 7.9 Hz, 1H, H-3
Figure 112019058023293-pat00050
′), 7.09 (br.t, J = 7.3 Hz, 1H, H-5
Figure 112019058023293-pat00051
′), 6.93 (br.t, J = 7.5 Hz, 1H, H-4
Figure 112019058023293-pat00052
′), 4.32 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.46 (br.t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00053
), 2.87 (br.t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00054
), 2.26 (br.s, 3H, 2
Figure 112019058023293-pat00055
′-CH3);
13C NMR: 168.65 (C-3
Figure 112019058023293-pat00056
), 165.48 (C-7), 165.07 (C-2″), 163.64 (C-2′), 158.82 (C-5″), 143.44 (C-4′), 138.48 (C-1
Figure 112019058023293-pat00057
′), 137.22 (C-2
Figure 112019058023293-pat00058
′), 132.54 (C-4), 131.86 (C-1), 130.16 (C-6
Figure 112019058023293-pat00059
′), 128.50 (C-2 & C-6), 128.09 (C-3 & C-5), 127.82 (C-5
Figure 112019058023293-pat00060
′), 125.79 (C-3
Figure 112019058023293-pat00061
′), 125.13 (C-4
Figure 112019058023293-pat00062
′), 111.07 (C-5′), 35.64 (C-6′), 27.75 (C-2
Figure 112019058023293-pat00063
), 27.41 (C-1
Figure 112019058023293-pat00064
), 21.14 (2
Figure 112019058023293-pat00065
′-CH3); Anal.Calc.for C23H21N5O3S2 (479.11): C, 57.60; H, 4.41; N, 14.60. Found: C, 57.52; H, 4.48; N, 14.50; EI-MS: (m/z) 479 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
3. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(3-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(3-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 79%; m.p.: 177-178℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3052 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1657 (C=N stretching), 1576 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.95 (br.s, 2H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00066
), 8.08 (br.d, J = 7.5 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.62 (br.t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4), 7.52 (br.t, J = 7.5 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.41 (s, 1H, H-5′), 7.34 (br.d, J = 7.9 Hz, 1H, H-6
Figure 112019058023293-pat00067
′), 7.17 (br.s, merged, 1H, H-2
Figure 112019058023293-pat00068
′), 7.16 (br.t, merged, J = 7.8 Hz, 1H, H-5
Figure 112019058023293-pat00069
′), 6.85 (br.d, J = 7.3 Hz, 1H, H-4
Figure 112019058023293-pat00070
′), 4.33 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.46 (br.t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00071
), 2.87 (br.t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00072
), 2.26 (br.s, 3H, 3
Figure 112019058023293-pat00073
′-CH3);
13C NMR: 168.57 (C-3
Figure 112019058023293-pat00074
), 165.48 (C-7), 165.07 (C-2″), 163.64 (C-2′), 158.79 (C-5″), 143.44 (C-4′), 138.80 (C-1
Figure 112019058023293-pat00075
′), 137.84 (C-3
Figure 112019058023293-pat00076
′), 132.54 (C-4), 131.98 (C-1), 128.50 (merged, C-2, C-6 & C-5
Figure 112019058023293-pat00077
′), 128.09 (C-3 & C-5), 123.92 (C-4
Figure 112019058023293-pat00078
′), 119.60 (C-6
Figure 112019058023293-pat00079
″), 116.26 (C-2
Figure 112019058023293-pat00080
′), 111.07 (C-5′), 35.64 (C-6′), 27.75 (C-2
Figure 112019058023293-pat00081
), 27.41 (C-1
Figure 112019058023293-pat00082
), 21.14 (3
Figure 112019058023293-pat00083
′-CH3); Anal. Calc. for C23H21N5O3S2 (479.11): C, 57.60; H, 4.41; N, 14.60. Found: C, 57.48; H, 4.53; N, 14.46; EI-MS: (m/z) 479 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
4. N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(4-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-Oxo-3-(4-toluidino)propyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
황백색 고체; 수율: 89%; m.p.: 203-204℃; Mol. Formula: C23H21N5O3S2; Mol. Mass: 479 g mol-1; IR: 3367 (N-H stretching), 3059 (C-H of aromatic ring), 2926 (-CH2- stretching), 1672 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.04 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00084
), 8.08 (br.d, J = 7.4 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.5 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.46 (br.d, J = 6.4 Hz, 2H, H-2
Figure 112019058023293-pat00085
′ & H-6
Figure 112019058023293-pat00086
′), 7.11 (br.d, J = 6.4 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00087
′ & H-5
Figure 112019058023293-pat00088
′), 7.40 (s, 1H, H-5′), 4.33 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.46 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00089
), 2.86 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00090
), 2.25 (s, 3H, 4
Figure 112019058023293-pat00091
′-CH3);
13C NMR: 168.59 (C-3
Figure 112019058023293-pat00092
), 165.66 (C-7), 165.07 (C-2″), 163.61 (C-2′), 158.78 (C-5″), 143.46 (C-4′), 136.39 (C-1
Figure 112019058023293-pat00093
′), 132.59 (C-4), 132.02 (C-1), 138.78 (C-1
Figure 112019058023293-pat00094
′), 132.10 (C-4
Figure 112019058023293-pat00095
′), 129.05 (C-3
Figure 112019058023293-pat00096
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00097
′), 128.50 (C-2 & C-6), 128.09 (C-3 & C-5), 119.06 (C-2
Figure 112019058023293-pat00098
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00099
′), 111.05 (C-5′), 35.62 (C-6′), 27.74 (C-2
Figure 112019058023293-pat00100
), 27.42 (C-1
Figure 112019058023293-pat00101
), 20.39 (4
Figure 112019058023293-pat00102
′-CH3); Anal. Calc. for C23H21N5O3S2 (479.11): C, 57.60; H, 4.41; N, 14.60. Found: C, 57.69; H, 4.36; N, 14.55; EI-MS: (m/z) 479 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
5. N-{4-[(5-{[3-(2,3-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,3-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 87%; m.p.: 187-188℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3055 (C-H of aromatic ring), 2930 (-CH2- stretching), 1668 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1545 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.68 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.46 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00103
), 8.08 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.62 (br.t, J = 7.3 Hz, 1H, H-4), 7.52 (br.t, J = 7.5 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.17 (s, 1H, H-5′), 7.10 (br.d, J = 7.6 Hz, 1H, H-6
Figure 112019058023293-pat00104
′), 7.02 (br.t, J = 7.6 Hz, 1H H-5
Figure 112019058023293-pat00105
′), 6.98 (br.d, J = 7.1 Hz, 1H, H-4
Figure 112019058023293-pat00106
′), 4.34 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.47 (br.t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00107
), 2.88 (br.t, 2H, J = 6.6 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00108
), 2.22 (br.s, 3H, 2
Figure 112019058023293-pat00109
′-CH3), 2.03 (br.s, 3H, 3
Figure 112019058023293-pat00110
′-CH3);
13C NMR: 168.60 (C-3
Figure 112019058023293-pat00111
), 165.41 (C-7), 165.08 (C-2″), 163.58 (C-2′), 158.77 (C-5″), 143.47 (C-4′), 136.80 (C-1
Figure 112019058023293-pat00112
′), 135.74 (C-3
Figure 112019058023293-pat00113
′) 132.44 (C-4), 132.01 (C-1), 131.96 (C-2
Figure 112019058023293-pat00114
′) 128.42 (C-2 & C-6), 128.01 (C-3 & C-5), 126.87 (C-4
Figure 112019058023293-pat00115
′), 125.02 (C-5
Figure 112019058023293-pat00116
′), 123.43 (C-6
Figure 112019058023293-pat00117
′), 111.13 (C-5′), 34.92 (C-6′), 27.95 (C-2
Figure 112019058023293-pat00118
), 27.36 (C-1
Figure 112019058023293-pat00119
), 20.02 (3
Figure 112019058023293-pat00120
′-CH3), 13.92 (2
Figure 112019058023293-pat00121
′-CH3); Anal.Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.51; H, 4.79; N, 14.02; EI-MS: (m/z) 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
6. N-{4-[(5-{[3-(2,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
탁한 백색 고체; 수율: 88%; m.p.: 177-178℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3355 (N-H stretching), 3060 (C-H of aromatic ring), 2925 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1649 (C=N stretching), 1546 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.95 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00122
), 8.08 (br.d, J = 7.7 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.7 Hz, 1H, H-4), 7.59 (dist. s, 1H, H-6
Figure 112019058023293-pat00123
′), 7.53 (br.t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.30 (br.d, J = 7.1 Hz, 1H, H-3
Figure 112019058023293-pat00124
′), 7.17 (s, 1H, H-5′), 7.06 (br.d, J = 7.3, 1H, H-4
Figure 112019058023293-pat00125
′), 4.34 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.48 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00126
), 2.89 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00127
), 2.18 (br.s, 3H, 5
Figure 112019058023293-pat00128
′-CH3), 2.16 (br.s, 3H, 2
Figure 112019058023293-pat00129
′-CH3);
13C NMR: 168.71 (C-3
Figure 112019058023293-pat00130
), 165.41 (C-7), 165.15 (C-2″), 163.41 (C-2′), 158.78 (C-5″), 143.94 (C-4′), 137.99 (C-1
Figure 112019058023293-pat00131
′), 132.59 (C-4), 132.02 (C-1), 131.62 (5
Figure 112019058023293-pat00132
′), 130.60 (C-2
Figure 112019058023293-pat00133
′), 128.50 (C-2 & C-6), 128.09 (C-3 & C-5), 126.63 (C-5
Figure 112019058023293-pat00134
′), 123.22 (C-4
Figure 112019058023293-pat00135
′), 119.05 (C-6
Figure 112019058023293-pat00136
′), 111.17 (C-5′), 35.66 (C-6′), 27.68 (C-2
Figure 112019058023293-pat00137
), 27.52 (C-1
Figure 112019058023293-pat00138
), 19.59 (5
Figure 112019058023293-pat00139
′-CH3), 18.79 (2
Figure 112019058023293-pat00140
′-CH3); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.55; H, 4.76; N, 14.08; EI-MS: (m/z) 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
7. N-{4-[(5-{[3-(2,6-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2,6-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 81%; m.p.: 188-189℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3368 (N-H stretching), 3029 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1660 (C=O stretching), 1642 (C=N stretching), 1588 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.01 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00141
), 8.08 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.30 (br.d, J = 8.1 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00142
′ & H-5
Figure 112019058023293-pat00143
′), 7.17 (s, 1H, H-5′), 7.06 (br.t, J = 8.1, H-4
Figure 112019058023293-pat00144
′), 4.35 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.48 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00145
), 2.89 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00146
), 2.18 (br.s, 6H, 2
Figure 112019058023293-pat00147
′-CH3 & 6
Figure 112019058023293-pat00148
′-CH3);
13C NMR: 168.68 (C-3
Figure 112019058023293-pat00149
), 165.46 (C-7), 165.04 (C-2″), 163.59 (C-2′), 158.78 (C-5″), 143.49 (C-4′), 137.88 (C-1
Figure 112019058023293-pat00150
′), 135.71 (C-2
Figure 112019058023293-pat00151
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00152
′), 132.49 (C-4), 132.01 (C-1), 128.63 (C-3
Figure 112019058023293-pat00153
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00154
′), 128.46 (C-2 & C-6), 128.03 (C-3 & C-5), 127.94 (C-3
Figure 112019058023293-pat00155
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00156
′), 126.05 (C-4
Figure 112019058023293-pat00157
′), 111.15 (C-5′), 3.96 (C-6′), 27.98 (C-2
Figure 112019058023293-pat00158
), 27.35 (C-1
Figure 112019058023293-pat00159
), 18.79 (2
Figure 112019058023293-pat00160
′-CH3 & 6
Figure 112019058023293-pat00161
′-CH3); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.31; H, 4.66; N, 14.03; EI-MS: (m/z) 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
8. N-{4-[(5-{[3-(3,4-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(3,4-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 84%; m.p.: 188-189℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3052 (C-H of aromatic ring), 2923 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1570 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00162
), 7.99 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.59 (br.t, J = 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.51 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.28 (br.d, 1H, J = 2.1 Hz, H-2
Figure 112019058023293-pat00163
′), 7.23 (dd, 1H, J = 2.2, 8.1 Hz, H-5
Figure 112019058023293-pat00164
′), 7.17 (s, 1H, H-5′), 7.05 (br.d, 1H, J = 8.1 Hz, H-6
Figure 112019058023293-pat00165
′), 4.34 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.46 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00166
), 2.87 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00167
), 2.21 (br.s, 3H, 4
Figure 112019058023293-pat00168
′-CH3), 2.19 (br.s, 3H, 3
Figure 112019058023293-pat00169
′-CH3);
13C NMR: 168.71 (C-3
Figure 112019058023293-pat00170
), 165.56 (C-7), 165.06 (C-2″), 163.51 (C-2′), 158.77 (C-5″), 143.49 (C-4′), 136.62 (C-1
Figure 112019058023293-pat00171
′), 136.22 (C-3
Figure 112019058023293-pat00172
′), 132.49 (C-4), 132.02 (C-1), 130.91 (C-4
Figure 112019058023293-pat00173
′), 128.44 (C-2 & C-6), 128.03 (C-3 & C-5), 125.50 (C-5
Figure 112019058023293-pat00174
′), 123.30 (C-2
Figure 112019058023293-pat00175
′), 121.60 (C-6
Figure 112019058023293-pat00176
′), 111.14 (C-5′), 34.94 (C-6′), 27.97 (C-2
Figure 112019058023293-pat00177
), 27.39 (C-1
Figure 112019058023293-pat00178
), 19.58 (3
Figure 112019058023293-pat00179
′-CH3), 18.73 (4
Figure 112019058023293-pat00180
′-CH3); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.37; H, 4.77; N, 14.23; EI-MS: (m/z) 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
9. N-{4-[(5-{[3-(3,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(3,5-Dimethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 77%; m.p.: 201-202℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3350 (N-H stretching), 3050 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1670 (C=O stretching), 1647 (C=N stretching), 1580 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.49 (br.s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00181
), 8.08 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.17 (s, 1H, H-5′), 6.89 (br.d, J = 1.3 Hz, 2H, H-2
Figure 112019058023293-pat00182
′ & H-6
Figure 112019058023293-pat00183
′), 6.66 (br.d, J = 1.3, H-4
Figure 112019058023293-pat00184
′), 4.35 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.48 (br.t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00185
), 2.89 (br.t, J = 6.9 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00186
), 2.26 (br.s, 6H, 3
Figure 112019058023293-pat00187
′-CH3 & 5
Figure 112019058023293-pat00188
′-CH3);
13C NMR: 168.62 (C-3
Figure 112019058023293-pat00189
), 165.46 (C-7), 165.12 (C-2″), 163.57 (C-2′), 158.76 (C-5″), 143.48 (C-4′), 139.24 (C-1
Figure 112019058023293-pat00190
′), 137.55 (C-3
Figure 112019058023293-pat00191
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00192
′), 132.46 (C-4), 132.02 (C-1), 128.44 (C-2 & C-6), 128.01 (C-3 & C-5), 127.62 (4
Figure 112019058023293-pat00193
′), 124.34 (C-2
Figure 112019058023293-pat00194
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00195
′), 111.17 (C-5′), 34.96 (C-6′), 27.97 (C-2
Figure 112019058023293-pat00196
), 27.37 (C-1
Figure 112019058023293-pat00197
), 21.59 (3
Figure 112019058023293-pat00198
′-CH3 & 5
Figure 112019058023293-pat00199
′-CH3); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.53; H, 4.77; N, 14.11; EI-MS: (m/z) 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 91 [C7H7]+, 77 [C6H5]+.
10. N-{4-[(5-{[3-(2-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(2-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 83%; m.p.: 239-240℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3355 (N-H stretching), 3070 (C-H of aromatic ring), 2935 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1644 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (br.s, 2H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00200
), 8.08 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.63 (br.t, J = 7.5 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.27 (br.d, 1H, J = 7.3 Hz, H-6
Figure 112019058023293-pat00201
′), 7.22 (br.d, J = 7.2 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00202
′), 7.18 (s, 1H, H-5′), 7.15-7.14 (m, 1H, H-5
Figure 112019058023293-pat00203
′), 7.18 (s, 1H, H-5′), 7.12-7.10 (m, 1H, H-4
Figure 112019058023293-pat00204
′), 4.34 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.47 (br.t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00205
), 2.86 (br.t, J = 6.7 Hz, CH2-2″), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H, 2
Figure 112019058023293-pat00206
′-CH 2 -CH3), 1.09 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 2′-CH2-CH 3 );
13C NMR: 168.37 (C-3
Figure 112019058023293-pat00207
), 165.47 (C-7), 165.05 (C-2″), 163.63 (C-2′), 158.77 (C-5″), 143.44 (C-4′), 137.91 (C-1
Figure 112019058023293-pat00208
′), 135.30 (C-2
Figure 112019058023293-pat00209
′), 132.55 (C-4), 131.85 (C-1), 128.50 (C-2 & C-6), 128.48 (C-3
Figure 112019058023293-pat00210
′), 128.09 (C-3 & C-5), 126.03 (C-5
Figure 112019058023293-pat00211
′), 125.84 (C-4
Figure 112019058023293-pat00212
′), 125.71 (C-6
Figure 112019058023293-pat00213
′), 111.11 (C-5′), 35.58 (C-6′), 27.78 (C-2
Figure 112019058023293-pat00214
), 27.54 (2
Figure 112019058023293-pat00215
′-CH 2 -CH3), 27.42 (C-1
Figure 112019058023293-pat00216
), 15.61 (2
Figure 112019058023293-pat00217
′-CH2-CH 3 ); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.49; H, 4.78; N, 14.11; EI-MS: m/z 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 77 [C6H5]+.
11. N-{4-[(5-{[3-(4-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethylanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 81%; m.p.: 179-180℃; Mol. Formula: C24H23N5O3S2; Mol. Mass: 493 g mol-1; IR: 3340 (N-H stretching), 3060 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1665 (C=O stretching), 1653 (C=N stretching), 1575 (C=C stretching of aromatic ring);
1H NMR: 12.67 (br.s, 1H, -NH-CO-7), 9.94 (s, 1H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00218
), 8.08 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.62 (br.t, J = 7.4 Hz, 1H, H-4), 7.52 (br.t, J = 7.5 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.47 (br.d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2
Figure 112019058023293-pat00219
′ & H-6
Figure 112019058023293-pat00220
′), 7.18 (s, 1H, H-5′), 7.12 (br.d, J = 8.4 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00221
′ & H-5
Figure 112019058023293-pat00222
′), 4.33 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.46 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00223
), 2.86 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00224
), 2.54 (q, 2H, J = 7.5 Hz, 4
Figure 112019058023293-pat00225
′-CH 2 -CH3), 1.14 (t, 3H, J = 7.5 Hz, 4
Figure 112019058023293-pat00226
′-CH2-CH 3 );
13C NMR: 168.38 (C-3
Figure 112019058023293-pat00227
), 165.48 (C-7), 165.04 (C-2″), 163.65 (C-2′), 158.78 (C-5″), 143.45 (C-4′), 138.60 (C-1
Figure 112019058023293-pat00228
′), 136.56 (C-4
Figure 112019058023293-pat00229
′), 132.56 (C-4), 131.84 (C-1), 128.51 (C-2 & C-6), 128.09 (C-3 & C-5), 127.85 (C-3
Figure 112019058023293-pat00230
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00231
′), 119.15 (C-2
Figure 112019058023293-pat00232
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00233
′), 111.10 (C-5′), 35.58 (C-6′), 27.77 (C-2
Figure 112019058023293-pat00234
), 27.53 (4
Figure 112019058023293-pat00235
′-CH 2 -CH3), 27.41 (C-1
Figure 112019058023293-pat00236
), 15.63 (4
Figure 112019058023293-pat00237
′-CH2-CH 3 ); Anal. Calc. for C24H23N5O3S2 (493.12): C, 58.40; H, 4.70; N, 14.19. Found: C, 58.34; H, 4.76; N, 14.10; EI-MS: m/z 493 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 105 [C8H5O/C8H9]+, 77 [C6H5]+.
12. N-{4-[(5-{[3-(4-에톡시아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드 [N-{4-[(5-{[3-(4-Ethoxyanilino)-3-oxopropyl]sulfanyl}-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}benzamide]
연한 갈색 고체; 수율: 83%; m.p.: 191-192℃; Mol. Formula: C24H23N5O4S2; Mol. Mass: 509 g mol-1; IR: 3365 (N-H stretching), 3055 (C-H of aromatic ring), 2920 (-CH2- stretching), 1666 (C=O stretching), 1651 (C=N stretching), 1585 (C=C stretching of aromatic ring), 1520 (C=N stretching);
1H NMR: 12.67 (s, 1H, -NH-CO-7), 9.92 (br.s, 2H, -NH-CO-3
Figure 112019058023293-pat00238
), 8.06 (br.d, J = 7.8 Hz, 2H, H-2 & H-6), 7.64 (br.t, J = 7.6 Hz, 1H, H-4), 7.53 (br.t, J = 7.6 Hz, 2H, H-3 & H-5), 7.46 (br.d, J = 8.0 Hz, 2H, H-2
Figure 112019058023293-pat00239
′ & H-6
Figure 112019058023293-pat00240
′), 7.18 (s, 1H, H-5′), 6.89 (br.d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3
Figure 112019058023293-pat00241
′ & H-5
Figure 112019058023293-pat00242
′), 4.32 (br.s, 2H, CH2-6′), 3.98 (q, 2H, 4
Figure 112019058023293-pat00243
′-O-CH 2 -CH3), 3.45 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-1
Figure 112019058023293-pat00244
), 2.88 (br.t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-2
Figure 112019058023293-pat00245
), 1.28 (t, 3H, 4
Figure 112019058023293-pat00246
′-O-CH2-CH 3 );
13C NMR: 168.34 (C-3
Figure 112019058023293-pat00247
), 165.52 (C-7), 165.05 (C-2″), 163.43 (C-2′), 158.76 (C-5″), 155.42 (C-4
Figure 112019058023293-pat00248
′), 143.47 (C-4′), 133.09 (C-1
Figure 112019058023293-pat00249
′), 132.54 (C-4), 131.99 (C-1), 128.51 (C-2 & C-6), 128.09 (C-3 & C-5), 121.62 (C-2
Figure 112019058023293-pat00250
′ & C-6
Figure 112019058023293-pat00251
′), 114.67 (C-3
Figure 112019058023293-pat00252
′ & C-5
Figure 112019058023293-pat00253
′), 111.07 (C-5′), 63.56 (4
Figure 112019058023293-pat00254
′-O-CH 2 -CH3) 35.57 (C-6′), 27.78 (C-2
Figure 112019058023293-pat00255
), 27.54 (C-1
Figure 112019058023293-pat00256
), 14.92 (4
Figure 112019058023293-pat00257
′-O-CH2-CH 3 ); Anal. Calc. for C24H23N5O4S2 (509.12): C, 56.57; H, 4.55; N, 13.74. Found: C, 56.64; H, 4.64; N, 13.66; EI-MS: m/z 509 (M)+, 373 [C16H13N4O3S2], 318 [C13H10N4O2S2]+, 243 [C12H9N3OS]+, 121 [C8H9O]+, 105 [C8H5O]+, 77 [C6H5]+.
실시예 13. 우레아제 억제 분석
이 효소 분석은 일반적으로 알려진 Berthelot 분석의 맞춤형이다. pH 7.0의 인산 완충액 10 μL (96-웰 플레이트의 각 웰), 시료 용액 10 μL 및 25 μL의 효소 용액 (0.135 단위)을 함유하는 분석 혼합물 85 μL를 준비한다. 내용물을 37℃에서 5분간 미리 인큐베이션하였다. 40 μL의 요소 저장 용액 (20 mM)을 37℃에서 10분간 인큐베이션하여 각 웰에 첨가하였다. 이후 웰당 115 μL 페놀 하이포클로라이트 시약 (45 μL 페놀과 알칼리 70 μL을 혼합하여 새로 제조됨)을 각 웰에 첨가하였다. 발색을 위해, 37℃에서 10분간 더 인큐베이션하였다. 흡광도는 625 nm에서 측정하였다. 백분율 효소 억제 및 IC50 값은 하기 식을 사용하여 계산하였다 :
Figure 112019058023293-pat00258
여기서, 대조군은 억제제가 없는 상태에서의 총 효소 활성이며, 실험군은 시험 화합물의 존재 하에서의 활성을 나타낸다. IC50 값은 EZ-Fit Enzyme kinetics 소프트웨어 (Perrella Scientific Inc. Amherst, US)를 사용하여 계산하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112019058023293-pat00259
위 표 1에서 확인되는 바와 같이, 21.11 ± 0.12 μM의 IC50 값을 갖는 표준 억제제 싸이오요소와 비교하여 실시예 1, 7 및 10과 같은 유도체 화합물의 일부는 IC50 값이 각각 2.58 ± 0.02, 2.79 ± 0.04 및 2.95 ± 0.17 μM 인 우수한 우레아제 억제 잠재력을 나타냈으며 이는 표준인 싸이오요소의 몇 배이다.
관측된 활성은 분자 전체의 결과이지만, 제한된 구조-활성 관계 (SAR)는 억제 가능성에 대한 페닐 고리 (아릴 부분)에 부착된 다른 그룹 (알킬기 또는 알콕시기)의 효과를 분석함으로써 합리화하였다.
메틸 그룹이 올쏘 위치에 있을 때 효소와 보다 효과적인 상호 작용이 일어난다. 비교적 벌키한(bulky) 에틸기가 페닐 고리 상에 존재할 때, 보다 더 강하게 억제 활성의 유사한 경향이 관찰되었다. 2-에틸기를 갖는 실시예 10이 훨씬 우수한 잠재력 (IC50 = 2.58 ± 0.02 μM)을 나타냈다. 실시예 10이 모든 합성 유도체 중에서 가장 활성이 강한 화합물로 확인되었다. 이는 2-에틸페닐 고리와 효소의 활성 부위가 적절히 상호 작용하기 때문일 수 있다.
화합물이 올쏘 치환기를 지니더라도, 실시예 10의 메틸보다 상대적으로 벌키한 2-에틸 그룹의 존재는 실시예 10을 더욱 적합한 우레아제 효소 억제제로 만들었다. 이는 증가된 입체 인자가 분자에 보다 우수한 활성을 부여한다는 것을 의미한다.
디-메틸화된 분자 중에서 대칭형 디-올쏘 치환체를 가지는 실시예 7 (IC50 = 2.79 ± 0.04 μM)은 더욱 적절한 억제제였는데, 실시예 화합물들 중에서 두번째로 가장 활성이 강한 화합물이었다.
따라서 구조-활성 관계로부터 이 실시예 화합물들의 페닐 고리 (아릴 부분)의 올쏘 위치에 중소 규모의 치환기가 존재하는 경우 전반적으로 더 우수한 억제 잠재력이 부여된다는 것을 알 수 있다.
실시예 14. 합성된 화합물의 화학정보학적 특성 및 Lipinski의 법칙 (RO5)
실시예 1 내지 12를 화학 정보학 및 RO5에 기초하여 평가하였다. 여러 온라인 서버 (예 : Molinspiration (http://www.molinspiration.com/), 및 Molsoft (http://www.molsoft.com/)를 이러한 실시예 1 내지 12의 화학정보학 및 생물학적 특성을 확인하기 위해 사용하였다.
그 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112019058023293-pat00260
위 표 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 12가 분자량 (g/mol), 수소 결합 수용체 및 공여체, 몰 분배계수, 극성 표면적 (A2) 및 몰 부피 (A3)의 더 나은 예측된 값을 가진다. 실시예 1 내지 12의 생성된 값은 모든 선택된 특성의 표준값과 비교할만한 우수한 거동을 나타낸다. 또한, Lipinski의 5가지 법칙 (RO5)의 결과는 실시예 1 내지 12가 우수한 분자량 (g/mol), HBA 및 HBD 값을 가지며 약물 유사 거동을 크게 정당화하였음을 보여주었다. 실시예 1 내지 11의 분자량 (g/mol)은 범위값 (<500 g/mol) 내에 있었다. 실시예 1 내지 12의 HBA, HBD 및 몰 분배계수 값은 표준값으로 정당화할 수 있었다. 또한, 분자의 극성 표면적 (PSA)은 모든 극성 원자, 주로 산소 및 질소, 또한 이들에 부착된 수소 원자를 포함한 표면 총합으로 정의한다. PSA 파라미터는 일반적으로 세포를 투과할 수 있는 약물의 능력의 최적화에 사용한다. 사전 연구 결과는 PSA (<89 A2)의 표준 값을 나타냈다. 예측된 결과에 따르면 실시예 1 내지 11은 표준값 미만의 PSA 결과를 나타냈다.
약물-유사성 또는 drug score는 다양한 분자 특성 및 약물로서의 분자의 특정 거동을 결정하는 구조 특징의 복합 균형의 아말감이다. 기본 파라미터는 소수성, 전자 분포, 수소 결합 특성, 분자 크기 및 유연성이며, 물론 다양한 약작용 성 특징의 존재는 생체 이용률, 수송 특성, 단백질에 대한 친화력, 반응성, 독성, 신진 대사 안정성을 비롯한 살아있는 유기체 내의 분자의 작용에 영향을 미친다. 모든 실시예의 화합물이 우수한 약물 유사 거동을 묘사하는 우수한 drug score 값을 나타내었으며, 이 화합물들은 우레아제에 대한 적합한 약물 후보 물질로 간주할 수 있음을 보여주었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112019058023293-pat00261

    상기 화학식 1에서,
    R은 비치환되거나 하나 이상의 -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 치환된 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아릴은 페닐인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R은 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 또는 에톡시로 치환된 아릴인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R은 하기로 이루어진 그룹 중 선택되는 어느 하나인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112019058023293-pat00262
    ,
    Figure 112019058023293-pat00263
    ,
    Figure 112019058023293-pat00264
    ,
    Figure 112019058023293-pat00265
    ,
    Figure 112019058023293-pat00266
    ,
    Figure 112019058023293-pat00267
    ,
    Figure 112019058023293-pat00268
    ,
    Figure 112019058023293-pat00269
    ,
    Figure 112019058023293-pat00270
    ,
    Figure 112019058023293-pat00271
    ,
    Figure 112019058023293-pat00272
    , 및
    Figure 112019058023293-pat00273
    .
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화합물 중에서 선택되는 것인 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-[4-({5-[(3-아닐리노-3-옥소프로필)설파닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-일}메틸)-1,3-티아졸-2-일]벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(2-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(3-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-옥소-3-(4-톨루이디노)프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(2,3-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(2,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(2,6-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(3,4-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(3,5-디메틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(2-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(4-에틸아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드;
    N-{4-[(5-{[3-(4-에톡시아닐리노)-3-옥소프로필]설파닐}-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아마이드.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로부터 선택되는 어느 하나인 우레아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 벤즈아마이드 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 위궤양, 위 선암, 위 림프종, 위암, 요로 결석증 및 신우 신염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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